TWI331151B - Esters in position 20 of camptothecins - Google Patents

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TWI331151B
TWI331151B TW092114165A TW92114165A TWI331151B TW I331151 B TWI331151 B TW I331151B TW 092114165 A TW092114165 A TW 092114165A TW 92114165 A TW92114165 A TW 92114165A TW I331151 B TWI331151 B TW I331151B
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Mauro Marzi
Domenico Alloatti
Claudio Pisano
Maria Ornella Tinti
Loredana Vesci
Franco Zunino
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
Ist Naz Stud Cura Dei Tumori
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Description

(2) (2)1331151 改變內酯環的同時也會損失治療活性。同時，在任何情況 中，也有著減低喜樹鹼典型毒性（特別是於腸道中）的問 題。07.08.1997印行，Stehlin Foundation的 W097/21865提 出喜樹鹼前驅藥用以延長內酯環安定性，其於活體內水 解，引發非活性毒性代謝。此處，內酯環的羥基被各種長 度的羧酸（鏈中視情況地帶有環氧基）所酯化。此文獻中 描述的化合物更具脂溶性，並因此與本發明背道而馳。 Conover C · D .等人，A n t i - C a n c e r D r u g D e s i gn ( 1 999 )， 14,499-506描述一種喜樹鹼一聚乙二醇水溶性巨分子傳輸 系統，其中，胺基酸本質的各式各樣間隔影響其藥動力和 抗腫瘤活性。於17.02.2000發佈的WO 00/0803 3，The University of Kansas描述具立體阻礙經基的水溶性前驅 藥，其被膦酸基—氧甲基所酯化。Singer J.W.,等人， Journal of Controlled Release，74 ( 200 1 ) ,243 -247，描述 喜樹鹼與聚麩胺酸-甘胺酸的水溶性共軛物。Matsumoto H.，等人，B i ο 〇 r g a n i c & M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e 11 e r s 1 1 ( 2001) ,605-609描述 HIV病毒保護酶抑制劑的水溶性 前驅藥（二胜肽本質，與喜樹鹼分子結構截然不同）及以 間隔部分和助溶部分使羥基末端官能化。間隔部分具二羧 酸’助溶部分具二胺。W0 0 1 /09 1 39，The Stehlin Foundation 08.02.2001發佈，描述20位置爲芳基酯類的喜 樹鹼’但非針對水溶性的問題，而是針對內酯環的毒性和 延長安定性。 但設計新藥會遭遇物化本質方面的各式各樣問題， -6 - (3) (3)1331151 如：分子於血漿中之安定性或其用於調配的水溶性’持續 尋求較佳的治療指標。 【發明內容】 〔發明槪述〕 現訝異地發現到，前述歐洲專利案ΕΡ1〇44977號中插 述之在喜樹鹼20位置爲酯類者（特別是位置7帶有聘_ 者）具有實質抗癌活性。這些化合物具有較佳治療指標。 因此，本發明的標的包含通式（I)化合物：
其中： A是飽和邱> Λ & 不飽和直鏈或支鏈Cl-C8烷基、（：3、(：1()環产 基、直鏈或支細 ^ 趣C3_Ci〇環院基-C]-C8院基；等於1 時，Y是飽和m ' 決不飽和直鏈或支鏈Ci-C8院基，其 NR, 2R】3 或 N + R, l2l^13R14取代，其中的1112、尺门和尺“可相同 或相異疋氣或直鏈或支鏈d-C4烷基，或者γ BCOOX，其中R 是 胺基酸殘基，X是η、直鏈或支鏈c^c k基本甲基我笨* ’其可資利用的位置經至少1基團 (进自c丨乂4烷氡基、鹵素、硝基、胺基、C丨-C4烷基）取 (4) 1331151 代’或者，如果η和m皆爲〇， Y是4_三甲基銨·3-羥基丁 可接受酸之陰離子的鹽形式， 前文之定義； ’逞內鹽形式和具藥用 或者 N + R12R13RM，此如 R,是氮或-c ( R5) 基團， 、 W ^ m r r ά 其 Φ R4是 M 或直鍵 >〇環院基，或直鏈或 院基，或C6-C14芳基， 烷基，或雜環狀 &基，該雜環狀基團含 3支鏈C丨-C 5烷基或c 1 - c 5烯基或c 3 c 支鏈（c3-c1())環烷基-(κ 或直鏈或支鏈（CVCM )芳基_ 基團或直鏈或支鏈雜環_ ( 有至少—個雜原子選自氮（其 代）和/或鐘in / 1 h況經（C^-Cs )烷基取 代）和/或氧和/或硫；該燒基 烷基、苌# ^ _ 砩基、環烷基、環烷基 γ 一 $ # Μ I a a雑瑨-烷基可視情況地 ^ π多個基團取代，其取代某坚 垸基、院氧基、1、 自_、經基、C〗-Cs R和R 1 本 氰基、硝基和-NR6R7，其中 6和7可相同或相異，是氫' 式、# 域或支鏈（C丨-c5)烷 基 -C00H基團或其藥用上可換 /、栄接受的 —； C〇NR8R9基團，其中R和尺可相 ^ , 和 日丨」或相巽，是氫、直鏈或 支鍵（C|-c5)院基；或者，r4是广 ^ 4疋（C6-C丨〇 )芳醯基或 ’其視情況地經—或多個基團所取 代，取代基選自_素、經基、直鏈或支鍵CI-C5院基直 鍵或支鍵C,-C5院氧基、苯基、氰基、硝基、_nRiqR|i， 一中Rio和RM可相同或相異’是氫、直鏈或支鏈Ci C5烷 基’或者’ R4是多胺基烷基；或者，R4是糖苷基：R5是 氯、直鍵或支鏈C|'c5烷基、直鏈或支鏈c,-c5烯基、c3- -8- (6) (6)1331151 直鏈或支鏈（C3-C1Q )環烷基-(C^C5 )烷基的例子 有環丙基甲基、2-環丙基乙基、卜環丙基乙基、3_環丙基 丙基、2-環丙基丙基' 1-環丙基丙基、環丁基甲基' 2-環 丁基乙基、1-環丁基乙基、3-環丁基丙基、2-環丁基丙 基、1·環丁基丙基、環己基甲基、2_環己基乙基、1-環己 基乙基、3·環己基丙基、2-環己基丙基、1-環己基丙基、 5·環己基戊基、3·環己基戊基、3·甲基-2-環己基丁基、卜 金剛基乙基、2-金剛基乙基、金剛基甲基。 直鏈或支鏈（C6-Cl4)芳基或（C6-C丨4)芳基_(Cl_ C5)烷基的例子有苯基、1-或2-萘基、蒽基、苯甲基、2-苯基乙基' 1-苯基乙基、3-苯基乙基、2-蒽基丙基、丨—蒽 基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基乙基、3-萘基丙 基、2-萘基丙基、1-萘基丙基、環己基甲基、5_苯基戊 基' 3-苯基戊基' 3-甲基-2-苯基丁基。 直鏈或支鏈雜環狀或雜環-(C^-C：5)烷基的例子有噻 嗯基、喹啉基、吡啶基、N -甲基哌啶基、5 -四嗤基、2 -(4,5-二羥噁唑基）、：1，2,4 -噁二唑啉-3-基-5-酮' 曝玲和 喷陡驗、如：尿嘧D定，其如前文一般定義地視情況經取 代。 (c6-c1Q)芳醯基的例子有苯甲醯基和萘醯基。 (C6-Ci〇)芳基磺醯基的例子有甲苯磺醯基和苯甲醯 基磺醯基。 所謂的鹵素是氟、氯、溴和碘。 經取代的基團的例子有五氟苯基' 4-苯基-苯甲基、 -10- (7) (7)1331151 2,4-二氟苯甲基、4-胺基丁基、4-羥基丁基、二甲基胺基 乙基、對-硝基苯甲醯基和對-氰基苯甲醯基。 多胺基烷基的例子有-(匚士）01^1112-((：112)[)-NRi3-(CH2) q-NH2，其中的m、p和q是2至6(含）的整 數，R12和R13是直鏈或支鏈烷基’如：4-胺基丁 基-2-胺基乙基、3-胺基-丙基·4-胺基丁基、3-胺基丙基-4-胺基丁基-3-胺基丙基。 糖苷的例子有6-D_半乳糖苷和6-D-葡糖苷。 所謂的胺基酸通指帶有至少一個羧基殘基和至少一個 胺殘基的有機化合物。胺基酸殘基的例子有天然胺基酸， 其可能是鏡像異構物形式；其中，較佳者是甘胺酸、精胺 酸、苯基丙胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、 天冬胺酸、賴胺酸、精胺酸、酪胺酸和γ-胺基丁胺酸；有 須要時，所有的胺基酸可以於自由羧基和/或游離鹼性基 團上以藥用可接受的鹼或酸加以鹽化。 藥用可接受的鹽的例子有，以鹼性本質的氮原子爲 例，是與藥用可接受的酸（無機和有機酸，如：氫氯酸、 硫酸、醋酸）的鹽類，或以酸基團（如：羧基）爲例，與 藥用可接受的鹼（有機和無機鹼，如：鹼和鹼土金屬氫氧 化物 '氫氧化銨）的鹽類，及胺（包括雜環狀胺）。如果 Υ是4 -三甲基-銨-3-羥基-丁醯基，那麼已經知道藥用可接 受的鹽並述於如W0 00/06 134。 第一類較佳化合物包含式（I )化合物中的〇和m等於1 者。 -11 - (10) (10)1331151
8) Ra = Rj s H. R, « CHNOCiCH,)» b> R, = Rj = R, β H z=w, CH,0 p = 1-8 嫻於此技術者相當瞭解此製程適用於式（I)涵蓋的 所有化合物，這是因爲用以得到起始化合物的方法詳盡述 於前述專利案EP 1 044997中之故。 通常，其η和m是0的式（I)化合物製法包含： -14- (11) (11)1331151 a ) 喜樹鹼（視情況經前面定義的R !、R2和R3基團取 代）與ω帶有離去基的羧酸反應，得到位置20爲酯者： b) 以Y基團取代離去基。 其η和m是1的式（I )化合物製法包含： a ) 喜樹鹼（視情況經前面定義的R !、R2和R3基團取 代）與具3至11個碳原子的二羧酸反應，得到位置20爲半 酯者； b ) 該半酯的自由羧基轉變成醯胺 -NH-Y。 一般程序 中間產物2a，b之製備 使喜樹鹼la,b溶解於非質子溶劑（如：DMF或鹵化的 其他溶劑）混合物中，在非水性有機或無機鹼（如：三級 胺或K2C03，其於反應溫度爲液體）存在時或在僅鹼（其 於反應溫度爲液體）存在時，反應溫度介於-10和+ 80 °c之 間，添加2至30當量各式各樣經活化的羧酸（ω位置皆帶有 離去基，如：OTs、Cl、Br或I )而進行反應，此製得合成 圖表中描述的產物。 中間產物3a，b之製備 使喜樹鹼la，b溶解於非質子溶劑（如：DMF或鹵化的 或醚溶劑）混合物中，在非水性有機或無機鹼（如：三級 胺或K2C03，其於反應溫度爲液體）存在時或在僅鹼（其 於反應溫度爲液體）存在時，反應溫度介於-10和+8(TC之 -15- (12) 1331151 間’添加2至3 0當量各式各樣經活化的羧酸（如：酸醯鹵 或酐或混合的酐或咪唑烷）。 於真空移除溶劑，產物藉層析法純化。 中間產物4a，b和5a,b之製備
欲製造此中間產物，產物2a，b溶解於非質子溶劑 (如：DMF或THF或鹵化的或醚溶劑）混合物中，在非水 性有機或無機鹼（如：三級胺或K2co3，其於反應溫度爲 液體）存在時或在僅鹼（其於反應溫度爲液體）存在時， 反應溫度介於+20和+ 80°c之間，添加2至30當量經適當取 代的烷基羧酸酯或經適當取代的NR12R13rmK，反應持續 1 5至3 6小時。 於真空移除溶劑，產物藉層析法或結晶法純化。 中間產物6a,b之製備
中間產物3 a, b (經活化成爲酸酿鹵或酐或混合的酐或 咪嗤院形式）溶解於非質子溶劑（如：DMF或THF或園化 的或醚溶劑）混合物中，在非水性有機或無機驗（如：三 級胺或K2C〇3’其於反應溫度爲液體）存在時或在僅驗 (其於反應溫度爲液體）存在時，反應溫度介於+20和+ 80 。(：之間’添加2至3 0當量經適當取代的烷基胺，反應持續 1 5至3 6小時。 於真空移除溶劑’產物藉層析法或結晶法純化。 -16- (14) (14)1331151 成份’其量得以製造顯著療效。本發明涵蓋的此組成物全 然爲習用者並可藉藥品工業一般實施的方法得到。根據施 用途徑’此組成物是固體或液體形式，適用於口服、非經 腸施用或靜脈施用。根據本發明之組成物含有活性成份、 至少一種藥用可接受的媒質或賦形劑。特別有用的是調合 輔助劑’如：助溶劑、分散劑、懸浮劑和乳化劑。其可爲 水性組成物。 式（I )化合物亦可與其他活性成份（如：其他抗腫 瘤藥或其他具抗寄生蟲或抗病毒活性的藥物）倂用，其爲 獨立形式或單一製劑形式。 根據本發明之化合物可作爲具抗腫瘤活性的藥物，例 如，用於肺癌（如：非紅血球增生的肺癌）或結腸直腸或 ***腫瘤或神經膠質瘤。 已使用抗增生活性試驗作爲評估細胞毒性潛能的方 法，於人體腫瘤細胞的細胞系統中分析根據本發明之化合 物的細胞毒性。 所用細胞線體是非細胞性肺腺癌，此爲所謂的NC1 H460，屬NSCLC (非小細胞肺癌）類型。 抗癌活性 欲評估根據本發明之化合物的效能，評估它們抵禦非 細胞增生肺癌細胞腺體（NCI-H460)的細胞毒性。得自 American Type Culture Collection (ATCC)的細胞以 5〇 微克/毫升濃度維持於含有10%牛胎盤血淸和其他黴素硫 -18- (15) 1331151 酸鹽的RPMI 1640 培養基（GIBCO)中。
細胞以25〇微升植於96槽盤中並於37 °C培養24小時。 隔天將硏究的化合物以1 μΜ至0.004μΜ濃度添加，細胞於 37°C、含5%C02的濕環境中再培養2小時。細胞淸洗3次， 每次翻轉盤並添加PBS。每個槽添加200微升含有10 %FCS 的PRMI 1 640培養基，每個盤再於37 t培養72小時。第5 天，翻轉此盤以移除生長介質，每個槽添加200微升 PBS 和50微升80%冷 TCA。盤於冰中培養至少1小時。翻轉以 移除TC A ;盤三度浸於蒸餾水中以達淸洗目的，先後於吸 墨紙上和以熱空氣乾燥。2 0 0微升 0 · 4 %硫氰胺B (於1。/。醋 酸）加至所有槽中。此盤再於室溫培養3 0分鐘。翻轉以移 除硫氰胺B ;盤三度浸於1 %醋酸中以便淸洗，之後於吸蓮 紙上和以熱空氣乾燥。200微升Tris base 10mM加至所有· 槽中’盤旋轉至少20分鐘。使用Multiskan分光光度計領|j 定於540nm處的光學密度。
附表1列出I C 5 〇値，即，能夠抑制5 〇 %細胞存活的擒 度，檢視各種化合物，使用ALL FIT軟體進行。 -19- (16)1331151 附表1 產物 NCI-H460 Ι05〇(μΜ) ST1451 0.15 ST1452 1 .6 ST1453 0.26 ST1454 0.16 ST1616 0.004 ST1617 0.029 ST1657 0.0 12 ST2200 0.0 17 ST2204 0.04 1 所列圖表。 下列實例進一步說明本發明，請參考前面 【實施方式】 實例1 4-溴）-丁醯 氧基亞胺基 冰浴中冷卻 :丁醯氯。3 析法於管柱 :2 · 1 m m ο 1 > (Ε) ·7·第三丁氧基亞胺基甲基-2〇·〇-( 基-喜樹鹼（2a ) ( ST2 5 99 ) 於遮光瓶中充塡2g ( 4.5mmol) 7 -第三丁 甲基-喜樹鹼（la)和25ml吡啶；此混合物於 並逐滴添加4.5ml ( 38.9mmo丨，8_6當量）4 -淳 小時之後，乾燥此反應混合物，之後以加壓層 (CH2C12 /丙酮 98: 2)上純化，得到l.26g -20- (20) (20)1331151 (d ，1 Η，CH ) ， 9.3 0 (s，1 Η - CH： > 〇 13C NMR ( 75 . 4MHz， DMSO ， δ ) :8 .1 ； 18.4 ；28.6 20.2 ；2 1.3 ；5 3 .6 ； 54.8 ； 65.4 ； 67 . 2 ； 77.3 79.0 82.1 ；96.5 ; 120.2 > 125.8 ； 126. 0 ； 128.0 ； 129.5 13 0. 1 ； 1 33 • 2 144.2 ；146.1 ； 147 .0 149.5 ； 153.0 ; 157. 9 ； 168. 0 ； 172.9° 實例 4 (E )-， 7_第三 [丁氧 基亞胺基甲基 -20 -0-半丁二 醯基- 喜 樹驗 (3a) 於遮光 瓶中 ，6 g ( 1 3.4 m m ο 1 ) 7- 第三丁氧基亞胺基 甲 基-喜樹鹼（ la ) 、26. 82g ( 268mmo 1 ) 丁二酸酐 和6 00 mg (4. 9 m m ο 1 ) 4- 二 甲基 按基吡啶溶解 於6 0 m 1無水吡啶中 > 藉此 得到的 此 混 合物 於6 0 °C攪拌， 蒸 除溶劑， 渣質 以 CH2C丨2萃取。有機相以HC1 0.5% ( 2x20ml )振盪並以 Na2S04乾燥。 反應粗產物藉層析法於矽膠上純化（CH2C12/CH30H 95:5 — 9:1)，得到 5.3g(9.7mmol，72.4%)產物。 MS ( IS ) ： [M + H] + = 5 4 8.3。 元素分析：計算値：C6 3.62，H5.30，N7.68 ;實驗値： C63.5 9 > H5.29，N7.67。 'H NMR ( 3 00MHz，CDC13，〇 ) : 0 9 5 - 1 .0 5 ( t，3 Η， CH3 ) ，1.50 ( s，9H，t-Bu ) ，2. 1 0-2.30 ( m > 4H > 2xCH2 ) ，2.90-3.10 ( m > 2H > CH2 ) ，5.3 5 -5.4 5 ( d > -24- (21) (21)1331151 2H，CH2 ) ，5.7 0- 5.8 0 ( d，2H，CH2 ) ，7.40 ( s，1H ’ CH ) ，7 · 6 5 - 7 · 7 5 ( d ’ 2H，2xCH ) ’ 8 · 1 0-8.2 0 ( d ’ 2H， 2xCH ) ，8.90 ( s，1 H，CH )。 13C NMR ( 75.4MHz > DMSO ' δ ) : 8.1 ； 28.0 ； 30.2 ； 32.0； 52.1； 67.0； 82.4； 120.6 > 122.1； 124.7； 125.5； 128.2 ； 129.1 ； 142.7 ； 144.0 ； 146.4 ； 147.3 ； 151.5 ； 156.8 ; 172.9 ; 174.4 。 13C NMR ( 75.4MHz，CDC13 ’ （5 ) ： 8.1 ； 28.0 ； 30.2 ； 32.0 ； 52.1 ； 67.0 ； 82.4 ； 120.6 ； 122.1; 124.7; 125.5 ； 128.2 ； 129.1 ； 142.7 ； 144.0 ； 146.4 ； 147.3 ； 151.5 ； 156.8 ; 167.2 ; 172.9 ; 174.4 。 實例5 (E) -7-第三丁氧基亞胺基甲基·20-Ο-[2-(二甲基胺 基）乙基胺基]-丁二醯基-喜樹鹸氯化氫（6a) (ST 1 65 7 ) 中間產物3a(3g，5.48mmol)溶解於60ml無水CH2C12 (60 ml)中。在此藉冰浴冷卻的溶液中添加22ml草醯氯。 添加完全時，移除冷卻浴，於室溫反應8小時。之後，移 除溶劑和過量乙二醯氯’之後淸洗，重覆添加和蒸發無水 CHzCh。（殘留的草酸全數分解）。 反應粗產物（紅色固體，3 . 1 g )以此形式未經任何純 化地用於下一反應。 在配備滴液漏斗的瓶中，3.4g ( 6mmol )前述粗製酸 -25- (22) (22)1331151 醯氯溶解於80ml無水dCh中。在所得溶液（維持〇°C ) 中，逐滴添加1ml N，N-二甲基乙二胺和1.25ml TEA於10ml CH2C12中之溶液。添力卩2小時之後’檢視反應。再添加 CH2C12以進行反應’之後以數份水振盪。所得有機相以無 水Na2S〇4乾燥並濃縮’得到4.6克紅色固體’其之後經純 化。於再溶解於CH2C12中的固體中添加溶解於THF中的 HC1氣體。溶液攪拌1〇分鐘之後’於R〇tavaP〇r上濃縮直到 移除所有溶劑和過量氫氯酸。粗反應產物溶解於少量 CH2C12中並過濾以移除任何分散的固體。 添加丙酮（1.5g粗產物），ST1657自溶液沉澱出來’ 得到lg沉澱固體。ST 1 65 7得自3 a的總產率是25%。
Rf=0.2 ( CH2C12/CH30H 8 : 2)。
Tdec = 230 °C MS ( IS ) : [Mion] + = 6 1 8。 元素分析：計算値：C60.60，H6.12，N10.71 ;實驗値： C60.56，H6.ll，N10.70。（ 2% H20)。 'H NMR ( 300MHz，DMSO，5 ) : 0.90,1 ·〇〇( t，3H ’ CH3 ) ，1.50 ( s，9H，t-Bu ) ，2.05 -2.2 0 ( q > 2H > CH2 ) ，2.40-2.50 ( q，2H，CH2 ) ，2.6 0 - 2 · 7 0 ( s ’ 6 H ’ 2xCH3) ，2.70-2.90 ( m，4H，2xCH2 ) ，3 · 00-3 · 1 0 ( q ’ 2H，CH2 ) ，5.30 ( s，2H，CH2 ) ，5.50 (s’ 2H ’ CH2 ) ，7.1 0 ( s，1H，CH ) ，7.7 0- 7.8 0 ( t，1H ’ CH ) ，7.8 5 - 7.95 ( t，1 H，CH ) ，8 . 1 5 - 8 · 2 0 ( d ’ 1 H ’ CH ) ，8，20·8·30 ( t，1Η，NH ) . 8.55-8.60 (d> 1H> -26- (23) (23)1331151 CH ) ，9.30 ( s，1H， CH )。 13C NMR ( 75 • 4MHz ，DMSO ，ο ) ： 8.3 ； 27.9 ；29.4 3 0.4 ；31.0 ； 34.6 ； 42.9 ； 53.2 ； 56.6 ； 66.9 ；7 1.0 76.6 ；81.3 ； 95.7 ；119.6 ；124.9 ； 125.7 ； 127.7 128. 9 ； 130.4 ；13 1. 2 ； 132. 5 ； 144.3 ； 146.4 ； 149.4 153. 1 ； 157.0； 168.0 ；171.8 ;1 72.2。 實例6 20-0-(苯甲基甘胺醯基）丁二醯基-喜樹鹼（7b) (ST1451) 500mg ( 1.44mmol)喜樹鹼（lb) 、4g ( 40mmol ’ 28 當量）丁二酸酐和催化量的二甲基胺基吡啶懸浮於5ml吡 D定中；混合物於5 0 °C攪泮4 8小時。反應完全時，添加5 0 m 1 HC1 6N，藉此得到的固體以MeOH再結晶，得到452mg (lmmol ; 70% )產物，其 Rf=〇.2 ( CH2Cl2/MeOH 95 : 5 ) 〇 在lmmol藉此得到的酸於l〇ml無水CH2C12中之懸浮液 (冷卻至〇°C)中添加1.27g(10mmol; 10當量）草醯氯。 使此混合物攪拌3小時，直到酸醯氯形成完全；乾燥反應 產物之後，以l〇ml無水CH2C12萃取，添力D 1.65g (lOmmol; 10當量）甘胺酸苯甲醋和1.5ml(15mmol; 15 當量）三乙胺。3小時之後，乾燥此混合物，渣質以 CH2C12萃取，藉此得到的有機相先後以 HC1 1N和H20萃 取。藉此得到的粗產物以Si02管柱以CH2Cl2/MeOH 95 : 5 -27- (24) (24)1331151 純化，得到400mg ( 0.67mmol ; 67% ) 所欲產物。 CH2Cl2/MeOH 92 : 8中，Rf=0.38。 Μ P . = 1 8 9 。。。 a d = -5.2° ( c = 0.44inCHC 13/MeOH 8 ： 2)。 MS ( IS ) ： [M+l] + = 5 9 7 ° 元素分析：計算値：C66.55，H4.87，N7.06;實驗値： C 66.5 2，H4.86，N7.05。 'Η NMR ( 3 00MHz，DMSO， （5 ) : Ο _ 9 5 -1 · Ο Ο ( t，3 Η， ch3 ) > 2.10-2.20 ( q > 2H，CH2 ) ，2 •40-2.60 (m，2H， ch2 ) ，2.65-2.85 ( m ， 2H > CH2 ) ，3 •90-4.10 (m，2H， ch2 ) ，5.00 ( s，2H ，CH2 ) > 5.30 (s，2H ，CH2 )， 5.50 ( s ， 2H ， CH2) ，7 · 1 0 ( s，1 H ，CH ) > 7.25-7.35 (m， 5H，Ph ) > 7.65 -7.80 ( m，2H， 2CH ) > 8.10-8.20 (q，2H，2CH ) ，8.4 0- 8.5 0 ( t，I H 1 H，CH )。 ，NH )， 8.70 ( s， 13C NMR ( 75.4MHz， DMSO > <5 )： 7.5 ； 28 .8 ； 29.4 ； 30.2 ； 40.6 ； 40.7 ； 5 0.0 ； 65.7 ； 66 • 1 ; 75 8 ； 95.3 ； 118.6 ；127.5 ； 127.7 ；127.8 ； 127.9 ；128.2 ；128.4 ； 128.9 ；129.6； 130.2 ；131.4； 135.7 ；145.4 ；145.7 ； 147.8 ；152.3 ； 156.4 ； 16 7.1 ； 169.7 ； 170.9； 1 7 1.1。 實例7 20-0-(第三丁基甘胺醯基）丁二醯基·喜樹鹼溴 (8b) ( ST 1 4 5 3 ) -28- (25) (25)1331151 500mg(1.44mmol)喜樹驗（lb) 4g ( 40mmol , 28 當量）丁二酸酐和催化量的二甲基胺基吡啶懸浮於5 m 1吡 啶中；此混合物於5 0 °C攪拌4 8小時。反應完全時’添加 5 0 m 1 H C1 6 N，藉此得到的固體以M e 0 H再結晶，得到 452mg ( lmmol ; 70%)產物，其於 CH2Cl2/MeOH 95 · 5的
Rf=0.2。 lmmol藉此得到的酸於1 〇ml無水CH2C12中之懸浮液 (冷卻至〇°C )中添加1 .27g ( 1 Ommol ; 1 〇當量）草醯氯。 使此混合物攪拌3小時，直到酸醯氯形成完全；乾燥反應 產物之後，以l〇ml無水CH2C12萃取’添加1.31g (lOmmol : 10當量）甘胺酸第三丁酯和Uml ( 15mmol ; 1 5當量）三乙胺。3小時之後，乾燥此混合物’渣質以 CH2C12萃取，藉此得到的有機相先後以 HC1 1N和H20萃 取。藉此得到的粗產物以Si02管柱以CH2Cl2/MeOH 95 : 5 純化，得到3 90mg ( 0.7mmol ; 7 0% ) 所欲產物 。 CH2Cl2/MeOH 92 : 8中，Rf=0.4。
Tdec = 213 〇C。 a 〇 = -52.1 0 ( c = 0.4 1 inCHC 13/MeOH 8:2)。 MS ( IS) ： [M+l ] + = 5 62 ； M + Na + = 5 84 ； [Μ-1]· = 5 60 » 元素分析：計算値：C64.17，H5.53，N7.49 ;實驗値： C64.12 « H5.51，N7.46。 NMR ( 3 00MHz，DMSO > 5 ) ： 0.90- 1 .00 ( t > 3H > CH3 ) ，1.40 ( s，9H，tBu ) ，2.10-2.20 ( q > 2H > CH2 ) ，2.35-2.55 (m，2H，CH2) ，2.60-2.85 (m，2H， -29- (26) (26)1331151 CH2 ) ，3.7 5 -4.00 ( m，2H，CH2 ) ，5.3 0 ( s，2H， CH2 ) ，5.50 ( s，2H，CH2 ) ，7.20 ( s，1H，CH )， 7.70-7.8 0 ( t，1H，CH ) > 7.8 5 -7.95 ( t > 1 H > CH )， 8.10-8.15 ( d ' 1 H > CH ) > 8.2 0- 8.2 5 ( d > 1 H - CH )， 8.3 0- 8.3 5 ( t > 1H > NH ) ，8.70(s，lH，CH)。 ,3C NMR ( 75.4MHz - DMSO > δ ) ： 7.5 ； 27.5 ； 28.9 ； 29.4 ； 30.2 ； 40.3 ； 41.2 ； 50.0 ； 66.1 ； 75.8 ； 80.4 ； 95.4； 118.6； 127.6； 127.9； 128.4； 128.9； 129.7； 130.2； 131.4； 145.4； 145.7； 147.8； 152.3； 156.5； 167.1 ； 169.0 ； 170.7 ； 171.2 〇 實例8 7-第三丁氧基亞胺基甲基-2 0-0-(第三丁基甘胺醯 基）丁二醯基-喜樹鹼（8a) ( ST1616 ) 3 8 7 m g ( 0.71mmol) 3a溶解於 100ml 無水 CH2CI2 中。 此溶液於冰浴中冷卻，之後添加3 ml草醯氯。添加完全之 後，移除冰浴，於室溫反應6小時。反應完全之後，使混 合物乾燥，以（：112(：12淸洗數次。在藉此得到的酸醯氯中添 加甘胺酸第三丁酯於CH2C12中之溶液（以NaOH 2N 1.6g (9.6mmol;相對於起始3a是13當量）釋出而得）和1.6ml 三乙胺。3小時之後，反應混合物以（：>12(^2稀釋並以HC1 IN、NaOH 2N和NaClsal淸洗。有機相於無水硫酸鈉上乾燥 並以製備型管柱純化（CH2Cl2/Me〇H 9: 1)，得到360mg (〇.54mmol ; 76%)產物。 -30- (27) 1331151
Rf=0.47 in CH2Cl2/MeOH 95 : 5。 Μ · P _ = 1 9 0 〇C。 [M_ 1 ]· = 6 5 9。 元素分析：計算値：C63.64，Η6.06 > Ν8.48 ； C63.67，Η6.09，Ν8.5 1。 'Η NMR ( 3 00MHz，DMSO > (5 ) ： 0.95-1.00
C Η 3 ) ，1.40 (s，9H，t Β υ ) ，1.50 (s，9 H 2.10-2.30 ( q，2H，CH2) ，2.40-2.60 ( m，2H 2.70-2.90 ( m，2H，CH2) ，3.70-4.00 ( m，2H 5.40 ( s，2H，CH2 ) ，5.50 ( s，2H，CH2 )， 1H，CH ) ，7.70- 7.8 0 ( t，1 H，CH ) ，7.90- 1H > CH ) ，8.20- 8.25 ( d，1 H，CH ) ，8.30- 1H，NH) ，8.60- 8.6 5 ( d，1 H > CH ) - 9.30 CH )。 l3C NMR ( 75.4MHz > DMSO - δ ) ： 8.3 ； 28. 2 9.6 ； 3 0.1 ： 3 1.0 ； 4 2.0 ； 5 3 .1 ； 66. ,9 ； 76. 8 1.3 ； 96.0 119.5 ；124.9 ； 125.7 ；127.2 130.5 ；13 1 0 ；132. 4 ； 144.3 ； ；146.1 ；146.2 153.1 ； :15 7. 0 ; 167.9 ；171.5； 1 7 1.2° 實例9 20-0-(甘胺醯基）丁二醯基-喜樹 (ST1452) 200mg ( 0.34mmol ) ST1451 溶解於 3ml 實驗値： (t ， 3H ， ，t B u )， ，CH2 )， > CH2 )， 7.20 ( s > 8.00 ( t ， 8.40 ( t， (s ， 1H ， 0 ； 2 8.3 ； .；81.2； ；128.9 ； ；149.4 ；
i ( 7b ) DMF/EtOH -31 - (28) (28)1331151 1 : 1混合物中；此溶液添加Pd-BaS04觸媒，於60psi進行 氫化反應。1小時之後，反應完全，形成產物，其於 CH2Cl2/MeOH 8 : 2 的 R f = 0 · 2。產物於 S i 0 2 管柱純化， C Η 2 C 12 / M e Ο Η 7 : 3，得到 1 5 7 m g ( 0 · 3 1 m m ο 1 ; 9 0 % )預定產 物。 Τ' d e c = 2 5 5 t。 a d = -62° ( c = 0.4 in CHCl3/MeOH 8 ： 2) MS ( IS ) : [M-l ]- = 5 04。 元素分析：計算値：C61.78，H4.87，N7.06;實驗値： C61 .74，H4.82，N7_ 1 0。 'H NMR ( 3 00MHz，DMSO，（5 ) : 0.90-1 _00 ( t，3H， CH3 ) ，2. 1 0-2.20 ( q，2H，CH2 ) ，2.3 5 -2.5 5 ( m，2H， CH2 ) ，2.65 -2.8 5 ( m，2H，CH2 ) ，3.7 5 -3.90 ( m，2H， CH2 ) ，5.30 ( s - 2H，CH2 ) ，5.50 ( s，2H，CH2 )， 7.20 ( s，1H，CH ) ，7.70- 7.8 0 ( t > 1 H > CH ) ，7.85- 7.95 ( t，1 H，CH ) > 8.10-8.15 ( d - 1 H > CH ) > 8.20- 8.25 ( d，1 H，CH ) > 8.2 5 - 8.3 0 ( t > 1H > NH ) ，8.70 (s，1 H，CH)。 l3C NMR ( 75.4MHz > DMSO - δ ) ： 8.5 ； 29.9 ； 30.4 ； 31.3 ； 51.1 ； 67.2 ； 76.8 ； 96.3 ； 119.7 ； 128.6 ； 128.9 ； 12 9.4 ； 130.0 ； 130.7 ； 131.2； 132.4 ； 146.8； 149.9； 15 3.3 ； 157.7 ； 168.1 ； 171.6 ； 172.2° 實例1 〇 -32- (29) (29)1331151 20-0- ( 2 -甲氧基苯基·甘胺醯基）丁二醯基-喜樹鹼 (8b) (ST1454) 5 5mg (7b) ST 1 4 5 2 溶解於 3ml CH2C12 中；添加 27mg ( 0.22mmol ; 1.8 當量）二甲基胺基耻0定 ' 150mg (1.2111111〇1;10當量）愈倉1_]木酣和15〇111呂（0.731111«〇1;7當 量）DCC。此混合物於室溫攪拌一夜。反應物以l〇ml CH2C12稀釋，以 HCl IN 淸洗，以Na2S04乾燥。粗產物 於製備型管柱以CH2Cl2/MeOH 98/2純化。得到49mg產物 (0.0 8 m m ο 1 ； 6 7 % )。
Tf=180 °C 。
a D=-41· 1 ° ( c = 0.4 1 in CHC 13/MeOH 8 ： 2 ) o MS ( IS ) ：[M+ 1 ] + = 6 1 2 ； M+N a + = 63 4 ; M + K + = 6 5 0 ° 元素分析：計算値 ： C64.8 1 ，H4.75，N6. 87 ； 實驗値 C64.8 7 > H4.79 > N6 .83。 'H nmr (3 00MHz ，DMS 0， δ ) : 0.90-1 • 00 ( t ， 3H ch3 )， 2.10-2.20 ( q，2H，CH2 ) ，2.40-2 60 ( m， 2H ch2 )， 2.65-2.85 (m，2 H， CH2 ) ，3. 70 ( s ， 3H ch3 )， 4.10-4.30 (m，2 H ’ CH2 ) ，5. 30 ( s ， 2H CH2 )， 5.50 ( s > 2H ， CH2 )，6.85-7.00 ( m ， 2H 2xCHar ) ，7.0 5 - 7.2 5 ( m，3H » 2xCHar + CH ο 1 e f ) ，7.60- 7.70 (t - 1 H，CH ) > 7.75-7. 85 (t，1 H， CH ) > 8.05- 8.10 (d， 1 H CH ) ，8.20-8. 25 (d > 1H ， CH ) > 8.45- 8.55 (t， 1 Η，NH ) ，8.70 ( s， 1 H，CH)。 ,3C NMR (75.4MHz > DMSO > (5 )：8.5 ； 25.4 ; 26.3 ； -33- (30) (30)1331151 29.8 ； 30. 4 ； 3 1.2 ； 34. 〇 » J ·， 48 .4 ； 51.1 ；5 2.7 ；6 7 .2 76.8 ； 96 勹 · .0 ， 113.9 ；1 19.7 ; 12 1.5 ； 123.5 ； 127. 9 128.6 ；128.9 ；129. 4 ； 130. 0 ； 130.7 ； 131.2 ； 132 • 4 146.4 ；146.8 ；148. 9 ； 15 1. 7 ； 153.4 ； 157.5 ； 169 3 171.9:172.2。 實例1 1 7-第三丁氧基亞胺基甲基- 20-0- ( 2-甲氧基-苯基-甘 胺醯基）丁二醯基喜樹鹼（8a) ( ST1617) 180mg ( 0.27mmol ) ST1616 溶解於 3ml 無水 CH2C12 中，溶液中添加1.5 ml三氟醋酸。於室溫3小時之後，反應 完全，乾燥此混合物，藉此得到的渣質經數度淸洗以去除 過量三氟醋酸。 之後將此產物溶解於6ml無水CH2C12中，0.82ml (7.5mmol ; 28當量）愈倉Ij 木酌、80mg ( 0.65mmol ; 2.4 當量）二甲基胺基吡啶和410mg(2mmol; 7.4當量）DCC 加至此溶液中。24小時之後，反應混合物濾經塞里塑料， 粗產物藉層析法於Si02管柱以CH2Cl2/MeOH 92:8純化，得 到 85mg(0.12mmol: 44%)黃色固體。其於 CH2Cl2/MeOH 95 :5 的 Rf=0.24。
Tdec=170 X：。 [M+ 1 ] + = 7 1 1 ； M + Na + = 73 3 ; 元素分析：計算値：C64.23，H5.35，N7.89 ;實驗値： 64.29，H5.39 > 7.84. -34- (31) 1331151
'H NMR ( 300MHz，DMSO > δ ) : 0.95-1.00 ( t，3H ch3 ) ϊ 1.50 (s， 9H，tB u )， 2. 10-2. 30 ( q > 2H ch2 ) ，2 .40- 2.65 ( m，2H， ch2 ) 9 2.70- 2.95 (m，2H ch2 ) 3.80 (s， 3H，CH 3 )， 4. 15-4. 35 ( m，2H ch2 ) ，5 .40 (s ， 2H ， CH2 ) ，5 . 60 (s， 2H ，CH2 ) 6.90-7 .05 (m，2H ，2xCH ) /.1 0-7.3 〇 ( m ， 3 H 2xCHa r + C H 〇 i e f ) > 7 .75-7.80 ( t ， 1 H ，CH )， 7.85-7. (t， 1 H， CH ) ，8 .30-8.35 ( d， 1 H ，CH )， 8.55-8. (m， 2H， CH+NH) > 9.30 ( s ，1 H > CH ) 0 13C NMR (75 • 4MHz ，DMSO 5 δ ) 8.3 ；25 . 1 ； 26.0 27.0 ； 28 .7 ； 29.6 ； 3 0.1 ； 3 1.0 ； 3 4.0 ； 48.2 i ； 56.4 76.6 ； 8 1 .3 ； 96.0 ；113.6 ; 119 .5 ；12 :1.2 ；123.3 124.9 ；125.7 ；127. 2 ； 127. 7 ；128. 9 ； 1 30.5 ；131.0 132.4 ；144.3 ；146. 2 ； 149. 4 ；15 1 . 4 ； 1 57.0 ；157.3 167.9 ；169.0 ；171.7 ；172.0 o 90 70

Claims (1)

1331151 拾、申請專利範圍 附件5A: 第92 1 1 4 1 65號專利申請案 中文申請專利範圍替換本「·. 民國99年丨6’朗.:29¾修正 、 / . y-ts--·»*__ ^ ^ * V 6、' 1.—種式（I)所示化合物： 一一一
OC-A-(CO)n-(NH)m-Y 其中： A是飽和或不飽和直鏈或支鏈C^-Cs烷基、C3-C1Q環 烷基、直鏈或支鏈C3-C1Q環烷基-Ci-Cs烷基； 當η和m等於1時，貝IJ Y是飽和或不飽和直鏈或支鏈 Ci-Cs烷基，其經 NR,2R13 或 N + R12R13R14 取代， 其中Ri2、R13和R14可相同或相異，是氫或直鏈或支 鏈CrQ烷基，或者 Y是BCOOX，其中 B是胺基酸殘基，且 X是H、直鏈或支鏈（^-(：4烷基、苯甲基或苯基，其 可資利用的位置經至少一個選自C , -C4烷氧基、鹵素、硝 1331151 基、胺基、或c,-c4烷基之基團取代，或者， 當η和m皆爲0時，Y是4-三甲基銨基-3-羥基丁醯 基，兩者皆是內鹽形式和具藥用可接受酸之陰離子的鹽形 式，或者 Y是如上所定義之n + r12r13r14; h是-C ( r5 ) =n-o-r4基團，其中 R4是氫或直鏈或支鏈Ci-Cs院基或C2-C5烯基，或 C3-Clc環烷基，或直鏈或支鏈（C6-C14)芳基-(C^-Cs) 烷基，或雜環狀基團或直鏈或支鏈雜環-(Ci-Cs)烷基； 或R4是多胺基烷基殘基；或者 R4是糖苷基殘基； R5是氫、直鏈或支鏈Ci-Cs烷基；它們的個別鏡像異 構物、它們的個別非鏡像異構物 '和它們的藥用可接受鹽 類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I) 中，η和in是1。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I ) 中，η和m是0。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自 溴化（2S)-4-[4-({(4S)-l 1-[(E)-(第三丁氧基亞胺基）甲 基]-4-乙基-3, 14-二酮基-3，4,12, Μ-四氫-1H_吡喃並 [3·，4’：6,7]吲哚並[1,2-b]喹啉-4-基}氧基）-4-酮基丁氧基]-2-羥基-N，N,N-三甲基-4-酮基-卜丁銨； 溴化（E) -7-第三丁氧基亞胺基甲基-2 〇-〇-(4-三甲 -2- 1331151 基-錢基）丁釀基-喜樹驗； (E) _7·第三丁氧基亞胺基甲基_2〇-〇-[2-(二甲基胺 基）乙基胺基]丁二醯基-喜樹鹼氯化氫： 7-第三丁氧基亞胺基甲基-2 0-0-(第三丁基甘胺醯基 )丁二醯基-喜樹鹼； 7-第三丁氧基亞胺基甲基- 2〇-〇- ( 2 -甲氧基苯基甘胺 醯基）丁二醯基-喜樹鹼。 5 · 一種製備如申請專利範圍第3項之化合物之方法 ’包含： a ) 喜樹鹼（可能經如申請專利範圍第1項所定義之 R>、R2和R3基團取代）與①帶有離去基的羧酸反應，分 別得到位置20爲醋者； b)以Y基團取代該離去基。 6 · 一種製備如申請專利範圍第2項之化合物之方法 ’其中η和m是1 ’係由包含下列步驟之方法得到的： a ) 喜樹驗（可能經如申請專利範圍第1項所定義之 Ri'R2和R3基團取代）與具3至11個碳原子的羧酸反 應，得到位置20爲半醋者； b)該半醋的自由羧基分別轉變成醯胺-NH-Y。 7- 如申請專利範圍第1至4項中任何一項之化合物 ，其係作爲藥物。 13.31151 8. —種用於抑制拓樸異構酶活性之藥學組成物’其 包含治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合 物與藥學上可接受的媒質和賦形劑。 9. 一種用於抑制拓樸異構酶活性之藥學組成物，其 包含治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合 物與藥學上可接受的媒質和賦形劑，及隨意地混合其他活 性成份，其中該其他活性成份是抗癌劑。 1〇_ —種如申請專利範圍第1至4項之化合物之用途 ’其用於製備具拓樸異構酶I抑制活性的藥物。 11.如申請專利範圍第10項之用途，其用於製備用 以治療腫瘤的藥物。
-4-
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