TWI330079B - Treatment for cancers - Google Patents
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Description
1330079 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域及先前技術】 現已有許多藥物可利用於治療癌症。然而, 仕δ千多個 案中癌症無法對抗-癌療法產生反應,或僅能減緩其生長 與擴散。因此,仍需要研發新穎之抗-癌劑。 甚至當腫瘤起初對抗癌療法產生縮減大 』选或開始減
緩的反應時,該腫瘤往往發展出對該藥物之抗性。藥物栌 性腫瘤特徵為在似乎已逐漸減緩後又再回復其生長及/戋 再現,而即使增加該抗癌藥物之投藥劑量亦無效。 S 马此,癌症學家常組合數種抗癌藥物投藥予患者。声 性腫瘤在面對多數不同藥物(各具有不同作用形式)時似 乎較不會發展出抗性。然而不幸地,許多腫瘤會發展出抗 性,甚至當其同時以許多不同抗癌藥物進行治療時。到= 此階段之癌症稱為“多重藥物抗性癌症,,,或簡稱為 癌症”。患者之癌症一旦轉變為多重藥物抗性後,便鮮少 能停止或延遲該疾病進一步惡化。因此’亟需能用於治療 多重藥物抗性之新穎藥物。 ' 【發明内容】 現已發現特定之雙[硫代-醯肼醯胺]化合物顯著對癌細 胞(包括已轉變為多重藥物抗性之癌細胞)具有毒性。例 如,化合物(1)分別對多重藥物抗性細胞系mes_sa/dx5、 HL-60/TX1000 及 B〇wes/〇V2 具有 ic5。值為 〇. 〇〇5、〇 〇5 及 〇.〇1 μΜ (參見實施例15)。抗癌藥物紫杉醇與長春新鹼 對相同細胞系之iCw值則高出二至三倍(參見實施例丨5) 1330079 。化合物(l)之結構式如下:
化合物(1) 此外’雙[硫代-醯肼醯胺]化合物(2)-(18)對多重藥物 抗性細胞系MES-SA/DX5之IC5Q值變化在0· 05至0. 005 μΜ 之間(參見實施例16)。化合物(2)-( 18)之結構式列示於 圖1。而且,於經雙[硫代-醯肼醯胺]化合物(16)處理之裸 鼠中具多重藥物抗性MES-SA/DX5腫瘤體積較僅以載劑處理 之裸鼠腫瘤體積顯著減小(參見實施例17)。化合物(16) 之結構式如下:
化合物(1 6 ) 亦已發現所揭示之化合物可增強其他抗癌劑 W 例如環 氧塞隆D(Epothiione D)之抗癌活活性(實施例18) 於此等結果,遂於本文揭示治療罹患癌症(包 " 多重藥物抗性之癌症)個體的方法。 1330079 本發明之一項具體實施態樣 〜m~療罹患多
癌症之個體的方法。該方法 垔樂物抗H 々古a含對該個體力茁 曰 構式(I )表示之化合物: 〃有效3T以、、Ό
Υ* Μ \^r2 r6 , w· Y為共價鍵或經取代或未經取代之直鏈M, 其所鍵結之兩個〉c=z基:或Y與 ^Am 〇 v ^ 巧丄取代或未經取代之芳 族基團較佳地,Y為共價鍵或-C(r7r8)_。 h-R4獨立地為-Η、脂族基 基或經取代之芳基,或者R s ^取代之脂族基團、芳 原子-起,及芬 3與彼等所鍵結之碳及氮 原 起及/或R2及R4與彼等所鍵社 形成-個視需要地盘芳環摘人“ 及氮原子一起 '、方衣稠合的非—芳族雜環。較佳地R 與R2為相同且R3與R4相同。 #佳也K】 尺5一只6獨立地為-f{、脂炫其前 Μ 圏、經取代之脂族基圓、芳 基或經取代之芳基。 W 7
«,I7二8::獨立地為-Η、脂族基團或經取代之脂族基 5 7 ’’·、且Rs為經取代或未經取代之芳基,或R 與R4-起A C2~C6經取代或未經取代之稀基。 2 Z為=〇或=s。 本發明之另一項具體實施 ^ 4 H L 。俅馮療罹患癌症之個體 的方法。遠方法包含對該個體 叔樂有效董以結構式(I)表示 ^330079 之化合物。該以結構式(I)表示之化合物係以單一療法(亦 :作為該唯-抗癌藥物投藥予個體)進行投藥。視需要地 :二種抗癌藥物共-投藥予個體’其條件為該第二種抗 :物不為紫杉醇或紫杉醇類似物。當個體為小鼠時,則化 ^OCH;
H3CO
OCH3
個體為人類個體。 所揭7JT之方法可當田i 4 用於治療癌症,包括已轉變為 樂物抗性之癌症。因此祕 斤揭示之方法可常用於治療其 他藥物療程已經失敗或變 、 更為無效之癌症。因為用於本
之化合物相對上較不且I 八毒性’故彼等只會引起最低副 而可於相對較高之劑量下使
12 1330079 於第一項較佳具體實施態樣中,結構式(
所鍵結之兩個>c=z基團一起為經取 H I、4衣經取代 基且該化合物係由結構式(II)表示:
Ri
S
/丫〜 r6 S (II).
構⑴)中之ϋ係如結構式⑴中所述。Ar為經: ’未經取代之芳基。較佳地,Ar為含氮之雜伸芳基。 例列示於下: 土
\
環A係經取代或未經取代。 於第二項較佳具體實施態樣中,結構式(I)中之Y為 價鰱、經取代或未經取代之直鏈烴基或為伸笨基。較佳 Y 為共價鍵、_C(R7R8)-、-(CH2CH2)-、反式-(;CH=CH卜' 式〜(CH=CH)-、-(CCM 伸苯基。以设8係如結構 (I)中所述。又更佳地,γ為共價鍵或一c(R7R8)__ 於一項更佳具體實施態樣中,結構式)中之γ為共價 鏠或-(XU)-且用於本發明方法之化合物係由結構式(111) 13 1330079
(ΠΙ).
Rl_Re係如結構式(I)中所述。Y,為共價鍵或-C(R7R8)-;且R?及Rs係相同或相異且為:i)各自獨立地_H、脂族或 經取代之脂族基團(較佳地為烷基,更佳地為甲基);i i) R?為-Η且Re為經取代或未經取代之脂族基團(較佳地為烷 基,更佳地為曱基)或經取代或未經取代之芳基(較佳地 為噻吩基、經取代之噻吩基、苯基、經取代之苯基、苄基 或經取代之苄基);或iU) ^與Rs 一起為C2_C6經取二 或未經取代之伸烷基(較佳地伸丙基或伸丁基)。 於另一項更佳具體實施態樣中,用於本發明方法之化 合物係由結構式(IV)表示:
於由結構式(IV)所代表之化合物中,Y,為共價鍵或 (:〇?71?8)-且R〗-R4& 1?718係如結構式(J)中所述。 於由結構式(IV)所代表之化合物的第一類實例中, 1330079 及R2各自為經取代或未經取代之芳基;R3 代或未經取代之脂族基團;HH;且 為么取 ^ 7々 且Κ8為-H、脂族基團 或經取代之脂族基團。較佳地於由結構式(Ιν)所代表之化 。物中’ R,及R2各自為經取代或未經取代之芳基;h及κ 各自為烷基;R«為‘Η、或甲基。又更佳丄,於4 ^結構式⑽所代表之化合物中,RiA 自為經取代或
未經取代之苯基U R4各自為甲基或乙基;而r為—H 且R8為-Η或甲基。對於由匕與1所代表芳基及由n 與^所代表烧基之適合取代基列述於下文關於芳基與3脂族4 基團之段落中。 於由結構式⑽所代表之化合物的第二類實例中,Ri 及者皆為苯基或經取代之苯基;1及R4二者 、乙基、苯基或噻吩基,且如於由結構式(竊 代表之化合物的第一類實例中所述者。當h及h二者皆 為苯基或經取代之苯基而1及R4二者皆為甲基二基: 苯基或噻吩基時,則較佳地U Κδ—起為伸丙基或:丁 基。 於由結構式(IV)所代表之化合物的第三類實例中,R1 及R2二者皆為經取代或未經取代之脂族基團(較佳地為經 取代或未經取代之垸基,包括經取代或未經取代之環烧基 例如經取代或未經取代之環丙基);匕及&二者皆芳基或 A取代之方基,且&及R8係'如於由結構式(IV)所代表之化 合物的第一類實例中所述者。 於由結構式(IV)所代表之化合物的另一類實例中, 15 1^30079 及r2二者皆為經取代或未經取代之脂族基團;及h二者 皆為低碳數烷基或經取代之低碳數烷基;且R?及係如 於由結構式(IV)所代表之化合物的第一類實例中所述者; 較佳地,R!及R2二者皆為經取代或未經取代之烷基(更佳 地為經取代或未經取代之環丙基),R3及R4二者皆為_H、 曱基或乙基,ί?7為-Η;且'或曱基。 於由結構式(IV)所代表之化合物的又另一類實例中, h及I二者皆為C3-C8環烷基且&及h二者皆為甲基、 乙基、苯基或噻吩基,而^及Re係如於由結構式(IV)所代 表之化合物的第-類實例中所述者(較佳地,R?及& :丄 )皆為曱基;2)-起而為伸丙基或伸丁基;或3) &為4 而Re為低碳數烧基、噻吩基、苯基或〒基)。 於由結構式(IV)所代表之化合物的又另一類實例中, 匕及R2二者皆為低碳數烷基或經取代之低碳數烷基,h及 匕二者皆為甲基、乙基或苯基,且叫係如於由結構式 (IV)所代表之化合物的第一類實例中所述者。 以下為由結構式⑽所代表之化合物的特別實例:R1 及匕二者皆為苯基七及h二者皆為甲基U-HU8 為乙基;二者皆為苯基;R3及者皆為苯基;且 二者皆為甲基u R2二者皆為2_噻吩基;R3及 R<二者皆為苯基;且^及R8二者皆為甲基;、及R2二者 皆為4-氰基苯基;1?3及二者皆為,基、為為 甲基U r2二者皆為苯基;&及匕二者皆為甲基;I為 刊且r8為甲基,·匕及κ2二者皆為苯基;匕及κ二者皆為 1330079
曱基;R7為-Η且R8為苄基;I及R2二者皆為苯基;R3及 R4二者皆為曱基;R7為-H且R8為乙基;R!及R2二者皆為 苯基;R3及R4二者皆為乙基;R7為-H且R8為正丁基;R! 及R2二者皆為2, 5-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為曱基; R7為-H且R8為甲基;h及R2二者皆為苯基;R3及R4二者 皆為曱基;R7為-H且R8為異丙基;h及R2二者皆為3-硝 基苯基;R3及R4二者皆為甲基;R7為-H且R8為甲基;I 及R2二者皆為4-氯苯基;R3及R4二者皆為甲基;R7為-H 且R8為甲基;h及R2二者皆為苯基;及h二者皆為曱 基;R7為-Η且R8為3-噻吩基;R!及R2二者皆為笨基;R3 及R4二者皆為曱基;R7與R8 —起而為伸丙基;K及R2二 者皆為2, 3-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為甲基;R7為-H 且R8為甲基;h及二者皆為2-氣-5-曱氧苯基;R3及R4 二者皆為甲基;R7為-Η且R8為甲基;h及R2二者皆為 2, 5-二氣苯基;R3及R4二者皆為甲基;R7為-H且R8為甲 基;h及R2二者皆為2, 6-二甲氧苯基;R3及R4二者皆為 曱基;R7為-Η且R8為曱基;R!及R2二者皆為2, 5-二曱氧 苯基;R3及R4二者皆為曱基;R7為-H且R8為曱基;I及 R2二者皆為2, 5-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為乙基;R7為 -H且R8為曱基;以及Ri及R2二者皆為2, 5-二乙氧苯基; R3及R4二者皆為曱基;R7為-H且R8為曱基;R!及R2二者 皆為環丙基;R3及R4二者皆為曱基;R7及R8二者皆為-H ; 心及R2二者皆為環丙基;R3及R4二者皆為乙基;R7及R8 二者皆為-Η ; h及R2二者皆為環丙基;R3及R4二者皆為甲 17 1330079
基;R7為甲基;R8為-Η ; h及R2二者皆為1-曱基環丙基; R3及R4二者皆為曱基;Y’為鍵結;Ri及R2二者皆為1-曱 基環丙基;R3及R4二者皆為甲基;R7及R8二者皆為-H ; Rj 及R2二者皆為1-曱基環丙基;R3及R4二者皆為曱基;R7 為曱基;R8為-Η ; h及R2二者皆為1-曱基環丙基;R3及R4 二者皆為甲基;R7為乙基且R8為-Η ;匕及R2二者皆為卜 曱基環丙基;R3及R4二者皆為甲基;R7為正丙基且R8為-H ;h及R2二者皆為1 -甲基環丙基;R3及R4二者皆為曱基 ;R7及R8二者皆為曱基;h及R2二者皆為· 1-甲基環丙基 ;R3及R4二者皆為乙基;R7及R8二者皆為-H ; h及R2二 者皆為1 -曱基環丙基;R3為甲基而R4為乙基;R7及R8二 者皆為-H ; h及R2二者皆為2-曱基環丙基;R3及R4二者 皆為甲基;R7及R8二者皆為-Η ; R!及R2二者皆為2-苯基 環丙基;R3及R4二者皆為甲基;R7及R8二者皆為-H ; h及 R2二者皆為1-苯基環丙基;R3及R4二者皆為甲基;r7及 R8二者皆為-H ; R,及R2二者皆為環丁基;R3及R4二者皆為 甲基;R7及R8二者皆為-H ; h及R2二者皆為環戊基;R3及 R4二者皆為甲基;R7及R8二者皆為-H ; h及R2二者皆為環 己基;R3及R4二者皆為甲基;R7及R8二者皆為-H ; R,及 R2二者皆為環己基;R3及R4二者皆為苯基;R7戽R8二者皆 為-H ; h及R2二者皆為曱基;R3及R4二者皆為曱基;R7及 R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為曱基;R3及R4二者皆為第 三-丁基;R7及R8二者皆為-Η ; I及R2二者皆為甲基;R3 及R4二者皆為苯基;R7及R8二者皆為-Η ; R,及R2二者皆 18 1330079
為第三-丁基;尺3及r4二者皆為甲基;R8二者皆為—H ;R!及h二者皆為乙基;h及h二者皆為甲基;h及h 二者皆為-Η; R丨及R2二者皆為正丙基;^及R4二者皆為曱 基;,R?及Re二者皆為-H。γ於此等實例中較佳地為_c(R7_ R8)-。 於另一項較佳具體實施態樣中,用於本發明方法之化 合物係由結構式(V)表示··
Ra ο 〇 R,
R 人 了 Ν γ,,
I H (V). 於由結構式(V),Ri-R4係如結構式(1)中所述。γ,,為共 價鍵或-CH2-。 、 於由結構式(V)所代表之化合物的第一類實例中,ι及 二者皆為經取代或未經取代之脂族基團,較佳地二者皆 為經取代或未經取代之烷基且更佳地二者皆為甲基或乙基 基團。當結構式(V)中之I及R(j二者皆為經取代或未經取 代之脂族基團時,則:D Rl及h二者較佳地皆為經取代 或未經取代之脂族基團(例如經取代或未經取代之烷基且 較佳地為C3-C8經取代或未經取代之環烷基如經取代或未 經取代之環丙基);或2)心及二者較佳地皆為經取代 或未經取代之芳基基團(例如經取代或未經取代之雜芳基 或經取代或未經取代之笨基);或3) &較佳地為經取代 1330079 或未經取代之脂族基團(較佳 q、'工取代或未經取代之環院 基如經取代或未經取代之環丙基). _ ),且R2較佳地為經取代 或未經取代之芳基基團(例如 ▲取代或未經取代之雜芳基 或經取代或未經取代之苯基)。
於由結構式⑺所代表之化合物的第二類實例中,^及 R4二者皆為經取代或未經取代之雜芳基基I t结構式(V、 中之.^4二者皆為經取代或未經取代之雜芳基基團時 則1) R, A R2 一者較佳地皆為經取代或未經取代之苯 基\ 2) R,及R2二者較佳地皆為經取代或未經取代之雜芳 基,3) R】及r2二者較佳地皆為經取代或未經取代之脂族 基團(較佳料經取代或未經取代之μ且更佳地為經取 代或未經取代之環烷基如經取代或未經取代之環丙基). 或4) Rl較佳地為經取代或未經取代之脂族基團佳為 經取代或未經取代之CH:8環烧基)2 &較佳地為經取代 或未經取代之芳基基團(例如經取代或未經取代之雜芳基 或經取代或未經取代之苯基)。
於由結構式(V)所代表之化合物的第三類實例中,&及 h二者皆為經取代或未經取代之苯基。當結構式(v)中3之 I及R4二者皆為經取代或未經取代之笨基時,則:〇 & 及Rz二者較佳地皆為經取代或未經取代之苯基;2) I及 I二者較佳地皆為經取代或未經取代之雜芳基;3) &及 h二者皆為經取代或未經取代之脂族基團(較佳地為經取 代f未經取代之烷基且更佳地為C3_C8經取代或未經取代 之裱脂族基團如經取代或未經取代之環丙基);或4) R 20 1330079 為、$取代或未經取代之脂族基團(較佳為經取代或未經取 代之裱烷基如環丙基);且為經取代或未經取代之芳基 基團(例如經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取 代之苯基)。 於由結構式(v)所代表之化合物的第四類實例中,&及 h二者皆為經取代或未經取代之芳基基團(例如經取代或 未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之苯基)^更佳地 ’ h及r4二者皆為曱基。 於由結構式(V)所代表之化合物的第五類實例中,&及 I二者皆為經取代或未經取代之脂族基團,幸交佳地皆為例 如經取代或未經取代之烷基,包# C3_C8環烷基視需要經 至少-個烷基(例如曱乙基、正丙基、正丁基、正戊 基、%丙基、卜甲基環丙基、2_甲基環丙基、環丁基、環 戊基或環己基)取代。當當結構式(V)中之R丨及R2二者皆 為脂族基團或經取代之脂族基團時’則R3及h二者較佳 地皆為:1)經取代或未經取代之芳基基團(例如經取代或 未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之苯基);或2)經 取代或未經取代之脂族基團(較佳為經取代或未經取代之 烷基)。 於由結構式(V)所代表之化合物的第六類實例中,^及 R2二者皆為經取代或未經取代之環燒基,較佳地皆為經取 代或未經取代之環丙基且RJR4係如結構式⑴中所述。 於由結構式(V)所代表之化合物的第七類實例中,匕為 經取代或未經取代之脂族基團’而R2為經取代或未經取代 21 1330079 之芳基且R3及R4係如結構式(I)中所述。
以下為由結構式(V )所代表之化合物的特別實例:R丨及 R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為鄰-CH3-苯基;R,及 R2二者皆為鄰-CH3C(0)0-苯基,且R3及R4二者皆為苯基; Ri及R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為曱基;匕及R2 二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為乙基;Ri及R2二者皆 為苯基,且R3及r4二者皆為正丙基;h及R2二者皆為對-氰基苯基,且R3及R4二者皆為甲基;及R2二者皆為對-硝基苯基,且R3及R4二者皆為甲基;h及R2二者皆為 2, 5-二曱氧苯基,且R3及R4二者皆為甲基;R!及R2二者 皆為苯基,且R3及R4二者皆為正丁基;h及R2二者皆為 對-氯苯基,且R3及R4二者皆為甲基;h及R2二者皆為3-硝基苯基,且R3及R4二者皆為甲基;R,及R2二者皆為3-氰基苯基,且R3及R4二者皆為甲基;h及R2二者皆為3-氟苯基,且R3及R4二者皆為曱基;R!及R2二者皆為2-呋 喃基,且R3及R4二者皆為苯基;Ri及二者皆為2-甲氧 苯基,且R3及R4二者皆為曱基;h及R2二者皆為3-甲氧 苯基,且R3及R4二者皆為曱基;Ri及R2二者皆為2, 3-二 曱氧苯基,且R3及R4二者皆為甲基;Ri及R2二者皆為2-甲氧.基-5-氣苯基,且R3及R4二者皆為乙基;I及R2二者 皆為2, 5-二氟苯基,且R3及R4二者皆為甲基;R!及R2二 者皆為2, 5-二氯苯基,且R3及R4二者皆為甲基;R!及R2 二者皆為2, 5-二曱基苯基,且R3及R4二者皆為甲基;R, 及R2二者皆為2-甲氧基-5-氣苯基,且R3及R4二者皆為曱 22 1330079 基;h及R2二者皆為3, 6-二曱氧苯基,且R3及R4二者皆 為曱基;I及R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為2-乙 基苯基;h及R2二者皆為2-甲基-5-毗啶基,且R3及R4二 者皆為甲基;或h及R2二者皆為2, 5-二曱氧苯基,且R3 及R4二者皆為甲基;Ri及R2二者皆為甲基,且R3及R4二 者皆為對-CF3-苯基;R!及R2二者皆為甲基,且R3及二 者皆為鄰-CH3-苯基;h及R2二者皆為-CH2)3C00H,且R3及 R4二者皆為苯基;h及R2二者皆為由下列結構式表示者:
且R3及R4二者皆為苯基;I及R2二者皆為正丁基,且R3 及R4二者皆為苯基;心及R2二者皆為正戊基,且R3及r4 二者皆為苯基;I及R2二者皆為曱基,且R3及R4二者皆 為2-毗啶基;R!及R2二者皆為環己基,且R3及R4二者皆 為苯基;h及R2二者皆為甲基,且R3及R4二者皆為2-乙 基苯基;h及R2二者皆為曱基,且R3及R4二者皆為2, 6-二氯苯基;h至R4皆為甲基;匕及R2二者皆為甲基,且 R3及R4二者皆為第三-丁基;匕及R2二者皆為乙基,且R3 及R4二者皆為曱基;Ri及R2二者皆為正丁基,且R3及R4 二者皆為甲基;h及R2二者皆為環丙基,且R3及h二者 皆為曱基;h及R2二者皆為環丙基,且R3及h二者皆為 乙基;h及R2二者皆為1-曱基環丙基,且R3及h二者皆 23 1330079 為甲基,Rl及R2二者皆為2-甲基環丙基,且R3及I二者 白為曱基’ R丨及r2二者皆為卜苯基環丙基,且R3及h二 者白b為甲基;Rl及R2二者皆為2-苯基環丙基,且&及R4 二者皆為甲基;以1?2二者皆為環丁基,且匕及r3二者4 皆為甲基;心及R2二者皆為環戍基,且匕及^二^皆為 甲基,Rl為環丙基’ R2為苯基’且R3及1?4二者皆為甲基。 於此等實例中,γ,,較佳為_CH2_。 土
於另—項較佳具體實施態樣中,用於本發明方法之化 合物係由結構式(VI)表示:
於由結構式(VI)之1咄6係如結構式⑴中所述。γ,,為共價 鍵或-CH2-。 ‘·" 、
於由結構式(VI)所代表之化合物的一類實例中,^及 r6二者皆為炫基(較佳為f基)或苯基。# 1及^二者皆 為烧基或苯基時,m u R2二者較佳地皆為苯基或經取 代之笨基且R3及h二者較佳地皆為燒基。 於由結構式⑼所代表之化合物的第二類實例中,Rs 及r6二者皆為烧基(較佳為甲基)或苯基。當h及^二 者皆為烷基或苯基時’則m二者較佳地皆為院:: 經取代之烧基且1及r4二者較佳地皆為苯基或經取代之 24 1330079 苯基。另供選擇地,當r5及r6二者皆為烷基或苯基時,h 及R2二者皆為烷基或經取代之烷基且R3及R4二者皆為烷 基或經取代之烷基。
以下為本發明化合物之更特別實例:R丨及R2二者皆為 苯基,且R3及R4二者皆為苯基,R5及R6二者皆為曱基, 且R7及R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為苯基,且R3及R4 二者皆為苯基,R5及R6二者皆為正己基,且R7及h二者 皆為-H ; h及R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為曱基 ,R5及R6二者皆為曱基,且R7及R8二者皆為-H ; R丨及R2 二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為曱基,R5及R6二者皆 為曱基,且R7為-H而R8為曱基;h及R2二者皆為苯基, 且R3及R4二者皆為-H,R5及R6二者皆為苯基,且R7為-Η 而R8為曱基;Ri及R2二者皆為4-氯苯基,且R3及R4二者 皆為曱基,R5及R6二者皆為曱基,且R7及Rs二者皆為 ;h及R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為苯基,R5及 R6二者皆為曱基,且R7及R8二者皆為-H ; h及R2二者皆 為苯基,且R3及R4二者皆為苯基,R5及R6二者皆為正己 基,且R7及R8二者皆為-H ; h及R2二者皆為苯基,且R3 及R4二者皆為甲基,R5及R6二者皆為甲基,且R7及R8二 者皆為-H ; R!及R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為甲 基,R5及R6二者皆為曱基,且R7為-H而R8為甲基;&及 R2二者皆為苯基,且R3及R4二者皆為-H,R5及R6二者皆 為苯基,且R7為-H而R8為曱基;尺丨及R2二者皆為4-氯苯 基,且R3及R4二者皆為甲基,R5及R6二者皆為甲基,且 25 1330079 及尺8 ' —者皆為-Η。 於結構式⑴-(VI)中,匕與^二者為相 /成r3與r4二者為相同或相異;且r s目^、’ 成相異。較佳地’ Rl與R2相 5相、6二者為相同 同。 卜、R4相同且匕與匕相 直鏈烴基” 4-種具有一或多 -日噔晷取徒η絲脚甘 m圭係指一個) 視々要取代以鍵聯基團之内部亞曱基 (ch2)x-)。叉為正整數(例如介於1至約1〇之間),較佳 地介於1至約6之間且更佳地為i或2。 一 才曰其可取代直鏈烴基中之亞曱基的官 土日J &月t*基。適宜之鍵聯基 團實例包括酮(-C(O)-)、烯、炔、伸笼其 狎本基、醚(-〇-)、硫醚 (-S-)或胺[-N(R4)]-,其中R4係定義 八丫 κ係疋義於下文。較佳之鍵聯 基團為-g(m8)-,其中R7& R8係如上所定義1於伸烧 基及烴基之適宜取代基為該等實f上不干擾所揭示化a物 之抗癌活性者。對於由丫或γ’所代表之伸院基或烴基,R? 及R8係較佳的取代基。 脂族基團直鏈、支鏈或環狀非_芳香性烴類,其為完 全飽和或含有一或多個未飽和單位。代表性地,直鏈或2 鏈脂族基團具有1至約20個碳原子,較佳地丨至約ι〇個 ,而環狀脂族基團具有3至約1 〇個碳原子,較佳地3至約 8個。脂族基團較佳為直鏈或支鏈烷基,例如甲基、乙基 、正-丙基、異-丙基、正-丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、 戊基、己基、庚基或辛基,或為具有3至約8個碳原子之 娘烷基。n-C20直鏈或支鏈烷基或C3_C8環烷基亦稱為“ 26 1330079 低碳數烷基”基團。 芳族基團包括碳環類芳香基團例如苯基、萘基與憩基 ’以及雜芳基例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、毗啶基、嘧 咬基、卩比喃基、吡唑基、吡咯基、毗啡基、噻唑基、與四 。坐基。 方族基團亦包括經稠合之多環類芳環系,其中碳環類 芳環或雜芳基環係與—或多個其他雜芳基環稍合。實例包 括苯:噻:基 '笨并呋°南基、_基、喹咐基、苯并噻唑 ,本开腭唑基、笨并咪唑基、唼啉基異喹咐基及異蚓 術語“伸芳基” 其餘部位連結之芳基 如下: 意指其藉由兩個其他鍵結與該分子之 。舉例而言,〗,4_伸笨基之結構列示 #八丞係如下文 非芳族雜環類if 、十^方基所述者。 衣顆%為於該環中包 '氧或硫之非芳族碳環類或夕個雜原子如 員。實例包括四氯呋喃,該%可為五、六、七或/ 咐基、毗略咬基、六氫四風噻吩基、嗎福咐基、硫 „位―困(包二氣心基及㈣基。 壞類或芳基(碳環類與雜土 、非方麴雜環基團、: ”基)上之適宜取代基為該等) 27 1330079 質上會不干擾所揭示化合物之抗癌活性者。當一具有取代 基之化合物與不具該取代基之化合物相較而其抗癌活性降 低超過約50%時,即表示該取代基實質上已干擾抗癌活性 。適且取代基之貫例包括_〇Η、鹵素(_βγ、、_ι與-f) 、-0Ra、-0-C0Ra、-C0Ra、_CN、_N〇2、_c_、_s〇3H、 、-NHRa、-N(RaRb)、_c〇〇Ra、_、_c_2、.,、_ C〇N(RaRb)、’CORa、'NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、- NHC0N(RaRb)、-NRcC〇NH2、-NRcC0NRaH、-NRcC0N(RaRb)、_ C(-NH) NH2 C(-NH)-NHRa ' ~C(=NH)-N(RaRb) ' -C(=NRC)-NH2、-C(=,)-N.、-C(=NRC)_N(RaRb)、_nh_c(=nh)_Nh2、 鲁C( = NH)醫、,-C( = NH)-N(Rf )、_NH_C(=NRC)_NH2、 -NH-C(=NRc)-NHRa > -NH-C(=NRC)-N(RaRb) . -NRdH-C(=NH)-NH2 > -NRd-C( = NH)-NHRa ^ -NRd-C( = NH)-N(RaRb) ^ -NRd-C(=Nr)-NH2 ^ -Nr-C( = NRe)-NHRa . -NRd-C(=Nr)-N(R^).-nhnh2、-_HRa、—醜aRb、—SMH2、隱a、、 CH-CHR、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、_CRe=CHRa、_CRC=CRaRb 、CCR、-SH、-S0kRa (k 為 〇、j 或 2)及 _nh_c(=nh) NH2。
Ra-Rd各獨立地為脂族、經取代之脂族、苄基、經取代之苄 基、芳基或經取代之芳基基團,較佳為烧基、千:基類或芳 基基團。料’ -N(RaRb)—起亦可形成經取代或未經取代 之非芳族雜環基團。非芳族雜環基團、苄基類基團或芳基 基®亦可具有㈣或經取代之腊族基團作為取代基。經取 代^旨族基團亦可具有非芳族雜環、經取代之非芳族雜環 、卞基、經取代之苄基、芳基或經取代之芳基基團作為取 28 1330079 團、非芳族雜環基:經取代之芳基 可具有多於一個取代基。對於由 代基。經取代之脂族基 、或經取代之苄基基團 卜RL”一起所代表基團《較佳取代基實例包括胺 基、烷胺基、二烷基胺基、胺基羰基H、烷基、烷胺 基㈣、二&胺基#基、㈣基縣氧基、燒氧基、氛基 、缓基'院氧Μ基、燒基幾基、經基、***氧基或鹵烧基
對於環烷基(包括由Rl及R2所代表環烷基)之較佳 取代基為烧基,例如甲基或乙基。
本發明亦包括本文所述化合物之醫藥上可接受鹽類。 本文所揭示之化合物其具有足夠酸性、足夠鹼性或兼具二 者之官能性基團,而因此可與任意有機或無機鹼類、與無 機及有機酸類反應形成鹽類。一般用於從具有鹼性基團之 化合物形成酸加成鹽的酸類為無機酸例如鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、磷酸等類,以及有機酸例如對-甲苯磺酸 、甲磺酸、草酸、對-溴苯基-磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬 酸、苯曱酸、乙酸等類。此等鹽類之實例包括硫酸鹽、焦 硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷 酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴 化物、埃化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯 酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反 丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽 '氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二 29 1330079 硝基苯甲酸鹽、羥基笨甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二 甲酸鹽、磺酸鹽、二笨甲磺酸鹽、苯乙酸鹽、$丙酸鹽' 苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、加馬_羥丁酸鹽、乙醇酸 鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘_卜磺酸鹽、萘— 2_磺酸鹽、扁桃酸鹽等類。 取 驗加成鹽包括該等衍生自無機驗類,例如錄或驗金屬 或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等類者。於是此
等可用於製備本發明鹽類之驗類包括氫氧化鈉、氫氧化卸 、氫氧化敍、碳酸鉀等。 “個體”為一種哺乳動物,較佳係指人類,但亦可為 有需要獸醫治療之動物,例如寵物(例如狗、貓等)、農 場動物(例如牛、綿羊、豬、馬等)及實驗動物(例如大 鼠、小鼠 '天竺鼠等)。
如上所述,本發明係指示用於治療罹患癌症之個體。 “治療罹患癌症之個體,,包括(部份或實質上)達到下述 或多項者:遏止癌症生長或擴散、縮減癌症範圍(例如 減少腫瘤體積或減少受影響部位之數量)、抑制腫瘤成長 速率、及改善或改良與癌症相關之臨床徵狀或指標病徵( 例如組織或血清組成份)。 可藉由本發明方法治療或預防之癌症包括(但不限定 於)肉瘤及癌症’例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟 骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋 巴官肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因腫瘤 平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵 30 jjuu/9 ;巢癌、^列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺 癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳突腺癌、囊腺癌、髓質癌、支 氣管源性癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原 細胞癌、胚胎癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、肺癌 J ’”田胞肺癌、膽囊癌、上皮細胞癌、神經膠質瘤、星形 、、田胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜細胞瘤、松 果體瘤、成血官細胞瘤、聲神經瘤、少突神經膠質細胞瘤 腦脊膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、成視網膜細胞瘤、 白血病例如急性淋巴細胞白血病與急性髓細胞白血病(原% 始粒細胞、前髓細胞、粒單核細胞型、單核細胞與白血病 )’慢性白血病(慢性髓細胞(粒細胞)性白血病與慢性 淋巴細胞白血病);及真性紅細胞增多症、淋巴瘤(霍奇 森病與非霍奇森病)、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球 蛋白症及重鍵疾病。 其他白血病貫例包括急性與/慢性白血病,例如淋巴 細胞白血病(如以p388 (鼠類)細胞系為例)、大顆粒淋 巴細胞白血病與成淋巴細胞白血病;T-細胞白血病例如T- ^ 細胞白血病(如以CEM、Jurkat、與HSB-2 (急性)、YAC-1 (鼠類)細胞系為例)、T-淋巴細胞白血病與成τ-淋巴 細胞白血病;B-細胞白血病(如以SB (急性)細胞系為例 )與B-淋巴細胞白血病;混合型細胞白血病,例如b與τ 細胞白血病及B與T淋巴細胞白血病;髓細胞型白血病例 如粒細胞白血病、髓細胞白jk病(如以HL-60 (前髓細胞 )細胞系為例)與髓細胞原白血病(如以K562 (慢性)細 3】 1330079 胞系為例);嗜中性細胞白血病;嗜酸性細胞白血病;單 核細胞白血病(如以ΤΗΡ—丨(急性)細胞系為例);骨髓 單核細胞白血病;内格利型髓細胞白血病;及非淋巴細胞 白血病。其他白血病實例係描述於允學療法濛典第6〇章, 麥可c.培利編著,威廉斯與威廉斯(1992)及彦廣弟罜癌症 夢#第五版之第36節,貝斯特等人編著,迪克股份有限公 司出版(2000)。前列參考文獻之完整教示内文係以引用方 式納入本文中。 於一項具體實施態樣争,所揭示之方法據相信在治療 % 罹患非固體腫瘤例如多發性骨髓瘤之個體方面特別有效。 於另一項具體實施態樣中,所揭示之方法據相信在對抗 細胞白血病(如以Jurkat與CEM細胞系為例);_ Β_細胞白 血病(如以SB細胞系為例);前髓細胞白血病(如以肌_ 60細胞系為例);子宮肉瘤(如以MES_SA細胞系為例) :單核細胞白血病(如以THP-丨(急性)細胞系為例); 及淋巴瘤(如以U937細胞系為例)方面特別有效;最佳地 本發明方法之此類實施態樣係使用化合物(丨)。 φ 所揭示方法在治療其癌症已轉變成“多重藥物抗性” 之個體時尤其有效。起初對抗癌藥物具有反應之癌症當該 抗癌藥物不再能有效治療罹患該癌症之個體時即變為對該 抗癌藥物具抗性。例如,許多腫瘤最初會對以抗癌藥物之 治療產生體積減小甚或開始減緩的反應時,便只會發展出 對該藥物之抗性。藥物抗性腫瘤之特徵為在似乎已逐漸減 緩後又再回復其生長及/或再現,而即使增加該抗癌藥物
L 32 1330079 藥J里亦無效。已發展出對二或多種抗癌藥物之抗性 的癌症稱A具多重藥物抗性”。例如,癌症-般變為對 三或多種抗癌劑,往往會對五或多種抗癌劑而有時對十或 多種抗癌劑具抗性。 有效量’’為其中當將該化合物投藥予罹患癌症之個 體叶可達到有助益之臨床結果的化合物量有助益之臨 床結果”包括腫瘤質量減小、腫瘤轉移情形減少、與該癌 症相關之病徵嚴重性減低及/或相較於未接受該項治療者 個體之壽命增加。所投藥予個體之確切化合物總量將視該 _ 疾病或病況之種類與嚴重性,及視該個體特徵例如一般健 康狀況、年齡、性別、體重與對藥物之耐受性而定。其亦 將取決於癌症之程度、嚴重性及種類。習於該項技藝人士 能夠依據此等及其他項因素而決定適當之劑量。所揭示化 合物之有效量代表性地範圍係介於約1毫克/mm2每天至約 10克/mm2每天’且較佳地係介於約1〇毫克/mm2每天至約5 克/mm2每天。 所揭示之化合物係藉由任意適宜之途徑投藥,其包括鲁 (例如)以膠囊、懸浮液或片劑之口服投藥或藉由非經腸 道投藥。非經腸道投藥可包括(例如)全身性投藥,例如 藉由肌肉内、靜脈内、皮下或腹膜内注射。化合物亦可經 口服(例如飲食服用)、局部、經由吸入(例如支氣管内 、鼻内、口部吸入或鼻内滴入)或經直腸進行投藥,其視 所欲治療之腫瘤種類而定。以口服或非經腸道之投藥為較 佳的投藥方式。 33 所揭不之化合物可命4、& „ A /、成為療癌症醫藥組合物之—ar 伤的醫藥上可接受載I*社人二』 ^ 戟體合而投藥予個體。所欲投筚化人 物之調配方式將依所選投藥 樂化σ 汀、技樂途徑而變化(例如呈溶液、$
二勝囊等卜適宜之醫藥載體可含有不與該化二交:L 二=性成份。可使用標準醫藥調製技術, ^於 氏醫藥科學,默克出版公司,依斯頓,PA者 k用於非經腸道投藥 載體包括(例如)滅菌水、 :::、抑菌食鹽水(含有約。,毫克/毫升苯甲醇 乳酸鹽等類二:=水、漢克氏溶液、林格氏、 聚糖 ,、,且&物(例如包封於硬明膠或環葡 : 、中)之方法為該項技藝所已知(貝克等人,“生 物活性劑之受控釋放,,,約翰威利父子出版,1986 )。 視需要地,所揭示化合物可與其他抗癌藥劑 亞法里亞霉素、更生霉素、博來霉素、長春新 、阿西維辛;阿柔比星;鹽酸阿考達哇;阿克羅 ㈣=阿地間白素;六甲蜜胺,·安波霉素;醋酸 -、恩2 ’胺魯米特;安口丫咬;阿那曲唾;安曲霉素;天 冬酿胺酶;曲林g素;阿扎崎;阿扎替派;阿佐霉素; 巴馬司他’苯佐替派;比卡魯胺;比生群鹽酸鹽,·雙柰法 德二曱續酸鹽;比折來新;博來霉素硫酸鹽;布奎那納; 邊匹立明;白消安,·放線菌f C;卡昔睾酮;卡醋胺;卡 貝替姆’卡# ’卡莫司;卡柔比星鹽酸鹽,·卡折來新,· ,地芬戈;苯丁酸氮芬;西羅霉素;克拉屈濱;屈納托甲 石頁酸鹽’·環磷醯胺’·阿糖料;達卡巴哄;柔紅霉素鹽酸 34 1330079
鹽;地西他濱;右奥馬鉑;地扎胍寧;地扎胍寧曱磺酸鹽 ;地口丫願;多柔比星;多柔比星鹽酸鹽;屈洛昔芬;屈洛 昔芬擰檬酸鹽;屈他雄酮丙酸鹽;阿佐霉素;依達曲沙; 依氟鳥胺酸鹽酸鹽;依沙蘆星;恩洛鉑;恩昔氨酯;依匹 呢啶;表柔比星鹽酸鹽;厄布洛唑;依索比星鹽酸鹽;雌 莫司’/丁,雌莫司汀碟酸鈉;依他硝。坐;依托泊普;依托泊 苷磷酸鹽;依托普林;法倔唑鹽酸鹽;法扎拉濱;芬維A 胺;氮尿苷;氟達拉濱磷酸鹽;氟尿嘧啶;氟西他濱;蝴 喹酮,福司曲星鈉,·吉西他濱,·吉西他濱鹽酸鹽,·羥基腿 :伊達比星鹽酸鹽;異環磷醯胺;伊莫福新;間白素丨ι ( 包括重組型間白素π或rIL2);干擾素阿伐_2&;干擾素 阿伐-2b;干擾素阿伐-nl ;干擾素阿伐_n3 ;干擾素貝他_ 干擾素加瑪-lb 丙鉑;伊立替康鹽酸鹽;藍瑞肽醋 夂風,來曲唑,亮丙瑞林醋酸鹽;利阿唑鹽酸鹽;洛美曲 索鈉;洛莫司汀:洛索蔥醌鹽酸鹽;馬索羅酚;美坦生; 氮芥鹽酸鹽 美諾立爾 美妥替呢 米托馬星
甲地孕酮醋酸鹽;美侖孕酮醋酸鹽;美法# 硫氫嘌呤;甲氨蝶呤 米丁度胺;米托卡新 絲裂霉素;米耗司培 :鹽;麥考盼酸· ’諾可達唾;去甲半乳霉素;奥::; 二舒命 '培門冬酶;培利霉素;奈莫司灯;培洛霉素硫 :卡:磷醯胺;哌泊溴烷;呢泊舒凡;毗羅蔥醌鹽酸鹽 :::素;普洛美坦;卜吩姆鈉;泊非霉素;潑尼莫司 巴肼鹽酸鹽;°票羅霉素卜票羅霉素鹽酸鹽;吡唾 曱氨蝶呤鈉;美托DJ 米托克明;米托洁才 米托坦;米托憩醌!
35 1330079 林;利波腺苷;羅谷亞胺;沙芬戈;沙 y分戈鹽酸鹽;司莫 司汀;辛曲秦;司巴磷酸鈉;司帕震去. 、 苴、 京’鹽酸鍺螺銨;螺 矣司>丁 ;螺翻;鏈黑霉素;鏈佐星; .^ t 只虱本腺;他利霉素 ,替可加侖鈉;替加氟;替洛憩醌鹽酸略. 尼泊苷;替羅昔隆·,睾内醋;硫米腺苷现炉、〉分,替 H坐呋林;替拉扎明;托瑞米芬=吟;噻替 舻_ . & 力掙才豕醆鹽;曲托龍醋 酉文鹽,曲西立濱磷酸鹽;三甲曲沙·一 .此* ’ —甲曲沙葡糖醛酸鹽 ,曲普瑞林;妥布氯唑鹽酸鹽;皂加曾 枚並· 馬拉莫司汀;烏瑞替派; 、w狀,維替’泊芬;長春驗硫酸鹽.堂矣此 .^ 皿,吊春新鹼硫酸鹽;長 =辛;長春地辛硫酸鹽;長春匹定硫酸鹽;長春甘醋硫 酉义鹽;長春羅新硫酸鹽;長春瑞濱酒石酸鹽;長春羅定硫 酸鹽;長春利定硫酸鹽;伏氯唾;折尼始;淨司…佐 柔比星鹽酸鹽。 其他抗癌藥物包括,但不限^於:m25_二經基 料素D3;5-乙块基尿㈣;阿比特龍;阿柔比星;阿昔 呋芬;阿德潘諾;阿多來新;阿地白介素;ALL-ΤΚ拮抗劑 ;六曱蜜胺;胺莫司奸;確胺異氧唾;胺鱗灯;3_胺基_丫 酮戍酸;胺柔比星;安口丫咬;阿那讀;阿那曲唾;穿心 蓮内酯;血管緊張抑制記;拮抗劑D ;拮抗劑G ;安他瑞里 ;反背側化形態發生蛋白-1 ;抗雄激素;冑列腺癌;抗雌 激素’抗癌肽類,&義寡核苦酸類;甘胺酸阿非迪霉素; 細I程序死亡基因調制劑;細胞程序死亡調節冑;脫嗓+ 核ara CDP DL~PTBA ;精胺酸脫胺酶;去硫羥苄基;阿 他美坦;P可莫司汀;axinastatin i ; axinastatin 2 ; 36 1330079 ax inas tat in 3;阿扎司瓊;氮雜毒素;氮雜色胺酸;漿果 赤霉素111衍生物;巴拉醇;巴馬司他;BCR/ABL拮抗劑 :苯并氣;苯曱醯基星形孢菌素;貝他内醯胺衍生物;貝 他-ale thine ;貝他克拉霉素B;樺木酸;bFGF抑制劑;比 卡魯胺;比生群;雙吖丙啶基精胺;雙奈法德; bistratene A ;比折來新;布雷非特;溴匹立明;布度鈦 ;丁硫因;磺醯亞胺;卡泊三醇;鈣感光蛋白C ;喜樹鹼 衍生物;金絲雀痘IL-2 ;卡培他濱;曱醯胺-胺基-***; CaRest M3 ; CARN 700 ;軟骨衍生之抑制劑;卡折來新;酪 蛋白激酶抑制劑(ICOS) ; castanospermine ;殺菌肽B ;西 曲瑞克;氯;氣喹腭咐磺醯胺;西卡前列素;順-卜咐; 克拉屈濱;氣米芬類似物;克霉唑;多粘菌素A ;多祐菌 素B,坎貝他>丁 A4.;坎貝他ί丁類似物;conagenin ; crambescidin 816 ; crisnatol ;苯唑法新 8 ;苯唑法新 A 衍生物;麻瘋樹毒蛋白A ;環喷托醌;環普拉坦;赛丕霉 素;阿糖胞苷;細胞溶解因子;細胞靜止素;達昔單抗; 地西他濱;去氫二迪明B ;地洛瑞林;***;右麟絲 胺,右雷佐生;右維拉帕米;地口丫醒;二迪明B ;迪索; 二乙基去甲精胺;二氫-5-疊氮胞嘧啶;9-地奥霉素;二笨 基螺氮芥;二十二碳烷醇;多拉司瓊;去氧氟尿苷;屈洛 昔芬;屈***酚;杜卡霉素SA ;依布硒;依考莫司彡丁 ;依 地福新;依決洛單抗;依氟鳥胺酸;欖香烯;乙嘧替氟; 表柔比星;依立雄胺;雌莫司汀類似物;***促動劑; 雖激素拮抗劑;依他硝唑;依托泊苷磷酸鹽;依西美坦; 37 1330079 法倔唑;法扎拉濱;芬瑞汀奈;非爾司定;非那利得;黃 哌啶;flezelastine ;氟紫苑酮;氟達拉濱;氟多諾霉素 鹽黾鹽,福酚美克;福美坦;福司曲星;福莫司汀;特沙 法林鎵;硝酸鎵;家洛他濱;加尼瑞克;明膠酶抑制劑; 吉西他濱;谷甘肽抑制劑;七硫法姆;海瑞谷林;六亞甲 雙乙醯胺;金絲桃素;伊班磷酸;伊達比星;艾多昔芬; 伊決孟酮;伊莫福新;伊洛馬司他;咪唑并吖啶酮丨咪喹 莫特;免疫刺激肽類;類胰島素生長因子_丨受體抑制劑; 干擾素促動劑;干擾素;間白素;碘苄胍;碘多比星; iP〇mean〇i,4-;伊羅普拉;伊索拉定;異苄加唑;異高函 康林 伊他司瓊;jasplakin〇Hde; kahalaUde f;片層 f-N三醋酸酯;藍瑞肽;來那霉素;來格司亭;硫酸香菇 夕糖,溴苯他汀;來曲唑;白血病抑制因子;白血球阿伐
干擾素;亮丙瑞林+***+孕激素;亮丙瑞林;左旋咪 :利阿唑;直鏈聚胺類似物;親脂性多糖肽;親脂性紹 合物;利索林胺7 ;洛銘;虫丘㈣脂;洛美曲索;氯尼$ 明;洛索憩醌;洛伐他;丁 ;洛索立賓;勒托替康;特沙》 林鋪;溶血非林;溶解肽類;美坦新;甘露斯汀A ;馬立 馬司他;馬索羅酚;馬司平;馬曲來新抑制劑;基質金肩 蛋白酶抑制劑;美諾立爾;采巴酮;”瑞林;甲硫胺靡 酗:甲氧氯普胺,· MIF抑制劑:米非司綱;米替福新;^ 立司亭;配錯雙股腿,· *托胍腙,·二漠衛茅醇;絲裂霉 素類似物;米托禁胺;米托毒素錢維細胞生長因子^ 草素;米托蔥醌;莫法羅汀;莫拉司亭;單株抗體 38 1330079 慢性促性腺素,·單磷醯基脂皙 曰貝A+刀枝才干鹵細胞壁sk ;莫呢 達醇,·多重藥物抗性基因抑 、 口仰制劑,多發性腫瘤壓制劑】_為 主之療法;芬子抗癌劑;過氧化碳霉B;分枝桿菌細胞壁 ^取物;"^咖隱;N-乙酿基二萘林H取代苯Μ :;奈法瑞林;nagreStip ;納洛酮+噴他佐新;奈呢因; 萘特平;那托司亭;奈達鉑;奈莫柔比星;奈立膦酸;中 性内肽酶;尼魯米特;尼沙霉素;一氧化_劑;硝基 氧化物抗氧化劑;nitruUyn ; 〇6_节基脈;奧曲狀; 〇kiCen〇ne’·寡核苷酸;奥那司酮; 服細胞因子誘導劑;奥馬銘;奥沙特隆;=新二 黴素;palauamine ;棕櫚醯根肼;帕米磷酸;人蔘三醇; 帕諾米芬;帕拉貝汀;帕折普汀;培門冬酶;—; 木聚硫鈉;噴司他丁;戊四氮;全氟溴烷;培磷醯胺;紫 蘇子醇;非那霉素;乙酸苯酯;磷酸酶抑制劑;溶鏈菌; 毛果芸香鹼鹽酸鹽,·毗柔比星;毗曲克辛;placetin A ; Placetin B;胞漿酶原活化物抑制劑;鉑錯合物;鉑化合 物;鉑-三胺錯合物;卜吩拇鈉;泊非霉素;潑尼松;丙 基雙-吖咬酮;地諾前列素J2 ;蛋白酶體抑制劑;蛋白a— 為主之免疫調制劑;蛋白質激酶C抑制劑;微鑛體;蛋白 質酪胺酸磷酸酶抑制劑;嘌呤核苷磷醯酶抑制劑;紅紫素 ;吡唑并吖啶;吡哆化血紅素聚氧乙烯共軛物;raf拮抗 劑;雷替曲塞;雷莫司瓊;ras法呢基蛋白質轉移酶抑制 劑;ras抑制劑;ras-GAP抑制劑;去甲基retelliptine ; 羥乙磷酸銖Re 186 ;根肼;核酶;Rll視黃醯胺;羅谷亞 39 1330079 胺;rohitukine ;羅莫肽;羅喹美克;ruMgin〇ne bi ; mboxyl;沙芬戈·,塞托平;SarCNU;剎可植醇A;沙格司 苧;Sdi 1模擬物;司莫司汀;衰老衍生之抑制劑j ;有義 寡核苷酸;訊號傳導抑制劑;訊號傳導調制劑;單鏈抗原 結合蛋白;西佐喃;索布佐生;硼卡鈉;苯基醋酸鈉; solverol ;生長肽激素結合蛋白;索納明;sparf〇sic acid,司卡霉素D ;螺莫司汀;Spienopent;海綿抑生長 素1 ;角鯊胺;幹細胞抑制劑;幹細胞***抑制劑;菌柄 醯胺;溶基質素抑制劑;苯磺諾辛;超活化血管活性腸狀 括抗劑’舒拉,舒拉明;swain son ine ;合成型糖胺聚糖; 他莫司丁;他莫昔芬曱碘化物;牛磺莫司汀;他扎羅汀; 太可加藍鈉;替加氟;碲毗喃鎗;端粒酶抑制劑;替莫泊 芬,替莫°坐胺;替尼泊替;十氧化四氯;四哇明;沙利司 /丁 ’ thiocoral ine ;金小板生成素;血小板生成素模擬物 ;胸腺法新;胸腺細胞生成素受體促動劑;胸腺曲南;促 曱狀腺激素;錫乙基本紅紫素;替拉扎明;二氣環戊二烯 欽;topsentin ;托瑞米芬;全能幹細胞因子;轉譯抑制劑 ;維酸A ;三乙醯基尿嘧啶;曲西立濱;三甲曲沙;三曱 若林;托烷司瓊;妥羅雄脲;酪胺酸激酶抑制劑;酪胺酸 磷酸化抑制劑;UBC抑制劑;烏苯美司;泌尿生殖竇衍生 之生長抑制因子;尿激酶受體拮抗劑;伐昔鈦;變曲霉素 B ;載體系統;紅細胞基因療法;維拉雷瑣;維拉胺; verdins ;維替泊芬;長春瑞濱;vinxaitine ;維他新;伏 氣唾’扎1¾特隆;折尼翻;亞节維C,及淨司他丁斯®曰。 1330079 較佳之額外抗癌藥物為5-氟尿嘧啶與甲醯四氫葉酸。 可使用之治療性抗體實例包括(但不限定於) HERCEPTIN® (拉舒單抗)(遺傳科技,加州)為一種用於治 療轉移性乳癌患者之人源化抗-HER2單株抗體;RE0PR0® ( 阿昔單抗)(Centocor)為一種用於預防凝塊形成之抗-血小 板表面糖蛋白Iib/IIIa受體;ZENAPAX® (達昔單抗) (Roche醫藥品公司,瑞士)為一種用於預防急性直腸同種 異體移植排斥之免疫壓制性人源化抗-CD25單株抗體; PAN0REX™為一種鼠類抗-17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體( 格蘭素威爾康/Centocor); BEC2為一種鼠類抗-獨特型(GD3 表位)IgG抗體(ImClone系統);IMC-C225為一種嵌合型 EGFR IgG抗體(ImClone系統);VITAINTM為一種人源化 ανβ3整聯蛋白抗體(應用分子演化/ MedImmune); Campath 1H/LDP-03 為一種人源化抗 CD52 IgGl 抗體(Leukosite); Smart M195為一種人源化抗CD33 IgG抗體(蛋白質設計實 驗室/佳麗寶);RITUXAN™為一種嵌合型抗-CD20 IgGl抗體 (IDEC 藥品/遺傳科技,R0Che/Zettyaku) ; LYMPH0CIDETMg 一種人源化抗-CD22 IgG抗體(免疫醫藥);LYMPHOCIDE™ Y-90 (免疫醫藥);Lymph〇scan (Tc-99m-標記;放射顯影 ’免疫醫藥);Nuvion (抗CD3 ;蛋白質設計實驗室)CM3 為一種人源化抗-ICAM3抗體(IC0S藥品);IDEC-114為一種 靈長類化抗-CD80抗體(IDEC藥品/三菱);ZEVALINTM為一 種經標定之鼠類抗_CD2〇抗體(n)EC/Schering AG); IDEC-131 為一種人源化抗_CD4〇l 抗體(IDEC/Eisai); IDEC-151 1330079
為一種靈長類化抗-CD4抗體(IDEC) ; IDEC-152為一種靈長 類化抗-CD23抗體(IDEC藥品/製藥學);SMART抗-CD3為一 種人源化抗-CD3 IgG (蛋白質設計實驗室);5G1. 1為一種 人源化抗-捕體因子5(05)抗體(八16乂1〇11藥品);02£7為一 種人源化抗-TNF-α抗體(CAT/BASF) ; CDP870為一種人源化 抗-TNF-α Fab片段(細胞科技);為一種人源化抗-TNF-α抗 體(CAT/BASF); IDEC-151 為一種靈長類化抗-CD4 IgGl 抗 體(IDEC藥品/史密斯克林貝契母);MDX-CD4為一種人類抗 -CD4 IgG 抗體(Medarex/Eisai/Genmab) ; CD20-鏈親霉素( +生物素-記90 ; NeoRx ) ; CDP571為一種人源化抗-TNF-a IgG4抗體(細胞科技);LDP-02為一種人源化抗—α4β7抗體 (Leukosite/遺傳科技);OrthoClone 0ΚΤ4Α 為一種人源化 抗-CD4 IgG抗體(Ortho生物科技);ANTOVA™為一種人源 化抗-CD40L IgG 抗體(Biogen) ; ANTEGREN™為一種人源化 抗- VLA-4 IgG 抗體(Elan);及 CAT-152 為一種人類抗-TGF- β2抗體(劍橋Ab科技)。
可用於本發明方法及組合物之化學治療劑包括(但不 限定於)烷化劑、抗代謝物、天然產物或激素。可用於本 發明方法或組合物中治療或預防了_細胞惡性腫瘤之烷化劑 實例包括但不限定於氮芥(例如氮芥、環磷醯胺、苯丁酸 氮芥等)、烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(卡 莫司汀、洛莫司汀等)或三啩類(達卡巴畊等)。可用於 本發明方法或組合物中治療或預防τ_細胞惡性腫瘤之抗代 謝物包括但不限定於葉酸類似物(例如曱氨蝶呤)或嘧啶 42 1330079 類似物(例如阿糖胞苷)、嗓呤類似物(例如硫氫嘌呤、 硫代胍、噴托他丁)。可用於本發明方法或組合物:治療 或預防τ~細胞惡性腫瘤之天然產物實例包括但不限定於長 春鹼類(例如長春鹼、常春新鹼)、表鬼臼毒素(例如俨 托泊苷)、抗生素類(例如柔紅霉素、多柔比星、博來霉 素)、酵素(例如L-冬天醯胺酶)或生物反應改性劑(例 如干擾素阿伐)。
可用於本發明方法或組合物令治療或預防癌症之烷4 :實:列包括但不限定於氮芥(例如氮芥、環磷醯胺、苯' 酸氮:、美法侖等)、乙烯亞胺與甲基蜜胺類(六甲基, 胺、基替派)、烧基確酸@旨類(例如白消安)、亞硝基用 (卡莫司;了、洛莫司、;丁、司莫司、;τ、鏈脲霉素等)或三^ 麵(達卡巴㈣)。可用於本發明方法或組合物中治療启 預防癌症之抗代謝物包括但不限定於葉酸類似物(例如^ 氨蝶呤)或㈣類似物(例如氟尿喷咬、說尿苷、_ 苷)、。票呤類似物(例如硫氫嗓吟、硫代胍、喷減丁) 可用於本發明方法或組合物中治療或預防癌症之天然產 物實例包括但不㈣於長春驗類(例如長春驗、常春新驗 )、表鬼臼毒素(例如伊托泊穿、替尼泊苦)、抗生素類 (例如放線菌h柔紅霉素、多柔比星、博來霉素、普卡 霉素、絲裂霉素)、酵素(例如L-冬天酿胺酶)或生物反 f改性劑(例如干擾素阿伐)。可用於本發明方法或組合 物中治療或預防癌症之激素與括抗劑實例包括但不限定於 促腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、黃體賴例如 43 1330079 孕酮己酸酯、曱地孕酮醋酸酯、甲羥孕酮醋酸酯)、雌激 素(例如一乙基己稀雌盼、块雌醇)、抗雖激素(例如他 莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟曱睾酮)、抗雄激 素(例如氟他胺)、促性腺素釋放激素類似物(例如亮丙 瑞林)°其他可用於本發明方法或組合物中治療或預防癌 症之藥劑包括但不限定於鉑配位錯合物(例如順鉑、卡鉑 )、替二嗣(例如米托憩醌)、經取代脲(例如羥基脲) 、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質壓制劑( 例如米托坦、氨魯米特)。 本發明所揭示之化合物據信當與其作用係由於穩定化 微管而將細胞限止於G2_階段之抗癌劑共—投藥時特別有效 。因此,所揭示之方法較佳地包括共同投藥藉由此項機制 作用之抗癌藥物。然而,紫杉醇與紫杉醇類似物係被排除 於本發明之範圍外,除非進行對象為多重藥物抗性癌症。 其作用係由於穩定化微管而將細胞限止於G2_階段之抗癌 劑實例包括但不限定於下列已上市及研發中藥物:厄布洛 坐(亦已知為R-55104)、多拉司汀(亦已知為DLS1〇與 NSC-376128 )、MiV〇bulin羥乙磺酸鹽(亦已知為c卜98〇 )長春新驗、NSC-639829、Discodermol ide (亦已知為 NVP-XX-A-296 )、ABT-751(亞培特,亦已知為 E_7〇1〇)、
Altorhyrtins (亦已知為 Alt〇rhyrtin a 與 Ait〇rhyrtin c )、海綿抑生長素(例如海綿抑生長素丨、海綿抑生長素2 、海緯抑生長素3、料抑生長素4、海綿抑生長素5、海 綿抑生長素6、海绵抑生長素7、海綿抑生長素8與海綿抑 44 1330079 生長素9)、頭抱猛多鹽酸越广介pi & τττ 少现&鹽(亦已知為LU-103793與 NSC-D-669356 )、環氧夷降 γ 也丨 1 I〇s @ &
虱基隆(例如壞氧塞隆A、環氧塞隆B )、環氧塞隆c(亦稱為去氧環氧塞隆mEpQA)、環氧 塞隆D(亦稱為齡862、dEpQB與去氧環氧塞隆B)、環 氧塞隆E'環氧塞隆f、N-氧化環氧塞隆B、N_氧化環氧塞 隆A、16-氮-環氧塞隆B、21_胺基環氧塞隆B (亦已知為 BMS-310705 ) 、2卜羥基環氧塞隆D(亦已知為去氧環氧塞 隆F與dEpoF) 、26-氟環氧塞隆、金瑞司汀pE (亦已知為 NSC-654663 )、索布利汀(亦已知為 TZT_1〇27) 、Ls_ 4559-P (法馬西亞,亦已知為LS_4577 ) 、LS_4578 (法馬 西亞,亦已知為LS-477-P ) 、LS-4477-P (法馬西亞)、 LS-4559 (法馬西亞)、rPR_112378 (Aventis)、長春新鹼 硫酸鹽、DZ-3358 (第一製藥)、fr-182877 (藤澤,亦已 知為 WS-9885B) 、GS-164 (武田)、GS-198 (武田)、 KAR-2 (匈牙利科學院)、BSF-223651 ( BASF,亦已知為 ILX-651 與 LU-223651) 、SAH-49960 (Lilly/ Novartis) 、SDZ-268970 ( Lilly/ Novartis)、AM-97 ( Armad/今日製 藥)、AM-132 ( Armad) 、AM138 ( Armad/今日製藥)、 IDN-5005 (英得納)、苯唑法新52(亦已知為LY-355703 )、AC-7739 (安本,亦已知為 AVE-8063A 與 CS-39. HC1 ) 、AC-7700 (安本,亦已知為 AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl 與 RPR-258062A)、Vitilevuamide、安布來 新 A、Canadensol、Centaureidin (亦已知為 NSC-106969 ) 、T-138067 ( Tularik 亦已知為 T-67 、 TL-138067 )、 45 ^1330079 COBRA-1 (派克胡格斯協會,亦已知為DDE 261與WHI_26l )、Η1〇 (堪薩斯州立大學)、H16 (堪薩斯州立大學)、 Oncocidin A1 (亦已知為 BT〇_956 與 DIME) 、DDE 313 (派 克胡格斯協會)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2 ( 派克胡格斯協會)' SPA—丨(派克胡格斯協會,亦已知為 SPIKET-P) 、3-IAABU (細胞骨架/席奈山醫學院,亦已知 為MF-569 )、那可辛(亦已知為ν%_5366) '那卡平、卜 24851 (阿斯塔醫藥)、A-105972 (亞培特)、
Hemiasterlin、3_Baabu (細胞骨架/席奈山醫學院,亦已 知為MF-191) 、TMPN (亞利桑那州立大學)、釩十二烯乙 醯丙酮、t-138026 (Tularik)、M〇n〇satr〇l、依那諾辛( 亦已知為NS"98666 )、3_聰(細胞骨架/席奈山醫學 院)、A-2〇4197(亞培特)、T_6()7(Tuiarik,亦已知為 T 90_7)、卿_1 15781 (Aventis)、依利羅濱(例如去 亞:依利羅濱、去乙醯依利羅濱、異依利羅濱八與z-依利 羅項)、卡立貝苦、卡立培林、Halich〇ndri β、Μ仙 (阿斯塔醫藥)、D_68144 (阿斯塔醫藥)、二1酿胺A、 1933620 (亞培特)、Npi_235Q(尼魯斯)、他卡諾來a ^UB-245 (Aventis)^ Α-259754 (^^#) . Diozostatin 苯基艾司汀(亦已知為NSCL,F〇37) "8咖( :斯塔醫藥)、D-68836 (阿斯塔醫藥)、心。咖_ b( ^利斯’亦已知為 D-81862 )、a_289〇99'a_3i83i5 (亞 。寺)、HTI286 (亦已知為spA_u〇、三亂乙酸鹽)(惠 、D-82317 (聖塔利斯)、D-82318 (聖塔利斯)、sc_ 46 1330079 12983 (NCI)、Resverastatin 磷酸鈉、BPR-0Y-007 (國家 健康研究學院)及SSR-25041 1 (Sanofi)。 紫杉醇(亦稱作紅豆杉醇)為已熟知之抗鹽藥物,其 作用在於抑制微管形成。已知許多紫杉醇之類似物,包括 紫杉特爾(亦稱作“docetaxol” )。其他紫杉醇類似物係 經揭示於同在申請中之美國專利序號1〇/193, 〇75與 1 〇/193, 639 ’二者標題皆為紫杉醇增效劑化合物並同列申 请曰為200年7月10曰’其完整内文係以引用方式納入本 文中。“紫杉醇類似物”於本文係定義為一種具有基本紫 % 杉烧骨架及由於穩定化微管而將細胞限止於G2_m階段之能 力的化合物。基本紫杉烧骨架係列示於下結構式(V11): 〇 〇
雙鍵已從該由結構式(VII )所代表之紫杉垸骨架中的環己烷 環省略。須了解,於該基本紫杉烷骨架之一或二環己烷環 中可包括零或-個雙鍵。此外’纟不有害地影響生物活性 之情況下該基本紫杉炫骨架可鍵聯各類不同的取代基。許 多原子亦已從結構式(VII)省略以指示其中於紫杉醇類似物 47 1330079 間所一般發生的結構差異之位置。例如,紫杉烷骨架上僅 · 以氧原子之取代表示羥基、醯基、烧氧基、或其他帶氧取 代基一般發現於該處。須了解,位於該紫杉烷骨架上之此 等及其他取代亦可在不喪失其增進並穩定化微管形成之能 力下進行。 所揭示之化合物可根據實施例1_14所述之方法,以及 根據於同在申請中之美國專利序號10/193 075與 10/193, 639 (標題為紫杉醇增效劑化合物,申請日為2〇〇 年7月10日)中所述之方法製備得。此申請案之完整内文 % 係以引用方式納入本文中。 顯示所揭示化合物功效之數據列示於實施例15_18中 。其他關於所揭7F化合物之抗癌數據經列示於同在申請中 之美國專利序號10/193, 075與1〇/193, 639 (二者標題皆為 紫杉醇增效劑化合物並同列申請曰為2〇〇年7月1〇曰)中 ’其完整内文係以引用方式納入本文中。 本發明以下列實施例做例舉說明,妯梦并&立 千"兄吶,彼等並無意以任何 方式限制本發明。 【實施方式】 貫施例1
48 1330079 硫代本甲酸N-曱基醯胼以先前技藝方法(Acta Chem.
Scand. 1961,1087-1096)之些微修飾製備得,產率為88% ;M NMR (CDC13) δ 3. 3 (s,3H),6·0 (s,2H),7.3-7·4 (m ’ 5Η) ; ESMS 計算值(C8H1()N2S) : 166.1 ;實驗值:167. 1 (M+H)+ 。 貫施例2
硫代環己酸N-苯基醯眺之贺備 將苯基醯肼(5.4克’ 50毫莫耳)溶入裝於250毫升 圓底燒瓶之乾燥二氯甲烷(50毫升)中。然後於〇。〇下將 二碳酸第二-三-丁酯(10.9克,50毫莫耳)伴隨攪拌加入 。然後將所成之溶液於迴流下攪拌3小時。於減壓下去除 揮發性組成而得一種無色固體’將其以己烷洗滌並於真空 中乾燥。獲得10克(產率96%)呈無色固體之產物,其可 未經進一步純化而用於下一步驟。將25克(12毫莫耳) 此物質溶解於乾燥毗啶(5毫升)中。然後將氣化環己羰 基(2.0毫升,15毫莫耳)於〇«c下緩慢地加入。將該紅 色溶液於0°C下攪拌半小時並將所成之黃色懸浮液於室溫 49 1330079
下授拌3小時然後倒入冰-ΙΟ ( 1 〇〇毫升)中。將沈澱產物 藉由過濾收集並以H2〇充分沖洗。待經一次從Et0H/H20再 結晶後,得到3 63克(95%)呈白色粉末之N-苯基-N-環 己基-N,-第三-丁氧基羰基醯肼;师14卜143°C ;NMR (CDC13) δ 0.9-2.3 (m ’ 11H),1· 4 (s,9H),6. 9 (br,1H) ’ 7.4 (m , 5H) ppm 。
於〇°C下將三氟乙酸(6毫升)於〇°c下加至N-苯基-N-環己基-ν’-第三-丁氧基羰基醯肼π〇.9克,5〇毫莫耳 )〉谷於二氣甲烷(6毫升)之溶液中。將所成之溶液於〇°C 下搜拌半小時。然後於減壓下去除揮發性組成而得一種漿 液,將其靜置而轉變成固體;將此物質於下粗略地與 冰2N NaOH ( 5毫升)混合數分鐘。然後將固體產物藉由過 濾收集並從己烷再結晶而得呈白色粉末之環己酸I苯基酿 肼(〇· 6 克,80%產率);NMR (DMS〇_d6) δ 〇 8_3 2 (jr
,1Η) ’ 5· 3 (s ’ 2Η) ’ 7. 0-7. 7 (m,5Η) ; ESMS 計算值 (C13H18N20) : 218. 3 ;實驗值:241. 1 (M+Na)+。 將含環己酸N-苯基醯肼(0·25克’ 115毫莫耳)與
Lawesson’s試劑(0.46克,1.15毫莫耳)存於乾燥甲苯^ 20毫升)之混合物於迴流下攪拌】小時。待冷卻至室溫後 ,將該混合物通過預先以笨洗滌之短矽石凝膠管柱(5克 )過遽。將苯除去而得呈固體之粗製產物,將其藉由於使 用己烧/議C (4:1 V/V)做為溶析劑之心凝膠i進行的 管柱層析術純化。獲得〇.15克⑽)呈灰白色固體之硫 代環己酸笨基醯肼;1H瞻(CDCl3) s 〇 Μ 4… 50 1330079 11H),5. 65 (br,1H),7. 1-7. 6 (m,5H) ; ESMS 計算值 (C13H18N2S) : 234. 1 ;實驗值:235. 1 (M+H)+。 實施例3
Lawesson's
h3c/N、nh2
h3C,、Nh2 Η /N、 h3c nh2 RCOOH; DCC; DMAP (cat) --^ CH2C12
〇0C 至 RT 基硫代苯甲酸N-茉基醯肼之製備:將DCC (4. 5克,21. 8毫莫耳)以一部份加至2, 5-二甲氧基笨曱 酸(3. 6克,20毫莫耳)、甲基肼(1· 2毫升,23毫莫耳 )與DMAP ( 30毫克,cat.)溶於CH2C12 ( 60毫升)並置於 冰浴冷卻之溶液中。將反應混合物於室溫下冷卻過夜。將 該漿液於-20°C下冷卻1小時並過濾❶將該CH2Cl2溶液蒸發 並將殘餘物於真空中乾燥。將所成之粗製產物溶解於甲苯 (50毫升)中。將Lawesson’s試劑(5.8克,14毫莫耳) 加入此浴液中。將混合物迴流4 〇分鐘,冷卻至室溫並直接 進行石夕石凝膠管柱層析術(溶析劑:25%至35%乙酸乙酯溶 於己烷)而得呈灰白色固體之2,5-二甲氧基環己酸N-笨基 醯肼(3. 7 克,產率:82%) ; lH NMR (3〇〇MHz,CDCl3) δ 6. 88-6. 80 (m ’ 3Η),5. 46 (s,2Η),3. 84 (s,3Η),3. 82 (s,3H),3· 28 (m,3H)。 51 1330079 實施例4 sR人N鳥 I Ri
DCC, DMF
方法A
H S N、N人 I Ri
R ^内二酿基二甲某-Ν’-(硫代芏甲醯某)醯肼]之 ㈣:將DCC ( 0. 22克,10. 7毫莫耳)於〇t下加至硫代 苯甲酸N_甲基肼(〇. 166克,10毫莫耳)、HOBt H2〇 ( 〇.15克,11毫莫耳)與丙二酸(0. 052克,5毫莫耳)溶 於DMF ( 2毫升)之溶液中。將所成之懸浮液於〇χ:下攪拌 1小時再於至溫下攪摔3小時。將沈澱物濾除並以Et〇Ac ( 3 X 15毫升)沖洗。接著將組合得之濾液與洗液依序以 (2X20毫升)、5%檸檬酸(20毫升)、10(20毫升)、 飽和NaHC〇3 ( 20毫升)及鹽水(20毫升)萃洗。待通過 NaJC»4乾燥後,將溶劑於減壓下去除而得呈黃色固體之粗 製產物’將其以溫EtOAc洗務。得到〇. 16克(產率) 呈黃色粉末之純產物。Rf 0.3 (己烷/EtOAc 1:1 ν/ν) ; ιΗ NMR.(CDC13) δ 3.1-3.8 (m,6H),3.4 (s,2H),7.1-7 45 (m ’ 10H) ’ 9.5-10.5 (m ’ 1H) ppm ; ESMS 計算值 (C19H2〇N402S2) : 400. 1 ;實驗值:399. 1 (M-H)+。 N-(2-曱基丙二醯基-雙{Ν’-甲某-Ν’-Γ(9Ί -一甲^ 硫代笨曱醯基1醯阱丨之製備: 52 1330079
將DCC (4克’19毫莫耳)於〇。匚 2,5-二曱氧基硫代苯曱酸N-甲基醯朋;(3 耳)與2 -曱基丙二酸(2克,17毫莫耳) 下伴隨攪拌加至 7克,16.4毫莫 溶於DMF ( 20毫 升)之溶液中。將反應混合物於室溫下攪# i小時。將該 漿液於-2G°C下冷卻1小時並過遽。將攄液以^.⑼q
毫升)稀釋,以水(50毫升X 3)萃洗,以
Na2S04 乾燥。 將該EtOAc溶液濃縮至最小體積,並進行矽石凝膠管柱層 析術(溶析劑:1:4至2:1,乙酸乙酯:己烷)而得呈黃二 粉末之標題產物(3. 5克’ 80% ) 。iH nMR (CDCl3) δ 10.12-9.14 (2Η),7.12-6.81 (m,6Η) 4.01-3.78 (m » 6H)’3.75-3.22 (m’6H)’2.82-2.62 (m,lH),1.12-〇. 11 (m ’ 3H) ; ESMS 計算值(C24H3QN4〇6s2) : 534· 16 ;實驗 值:535.1 (M+H)+ 。 2二£_基丙二酿棊:雙(2·-胺基-2,1二氮_墓㈤丨盹-·[-祐岬 @製備:
53 1330079
將溶於40亳升曱醇之2-羧基苯甲醛(150毫克,1毫 莫耳)與肼基甲酸(132毫克,1毫莫耳)於室溫下攪拌4 小時。將Pd/C (60毫克,含有50%H2〇)加入此溶液中,反 應於I大氣下進行3小時。將反應混合物過滤,並將溶劑 …、發將所件之殘餘物進行石夕石凝膠管柱層析術(溶析劑 .20%至50%,EtOAc於己烷中)而得到5〇毫克產物。lH NMR(300MHz,CDCl3)S8.7k7.45(m,4H),4.78(s, 2H),1. 61 (s,9H)。將所成之產物溶於Cf3C〇〇h ( 5毫升 鲁 )中,攪拌30分鐘。將cf/ooh蒸發,並將殘餘物進行矽 石凝膠管柱層析術(溶析劑:50%至〇%,己烷於Et〇Ac中 )而付呈白色固體之2 -胺基-2,3 -二氫-異口引[J朵網(26 毫克);NMR (300MHz,CDC13) δ 7· 85-7. 39 (m,4Η), 4.54 (s’2H)°MS:149 (Μ+Η)。接著於上述之條件下進行 Lawesson’s硫化反應及與2-曱基丙二酸之DCC偶合作用, 而得呈黃色粉末之2-甲基丙二醯基-雙(2_胺基_2 3_二氮_ 異吲哚-卜硫酮)。4 NMR (CDC13) δ 10.35 (s,2H), 籲 8· 21-7. 51 (m ’ 8Η) ’ 5. 15 (s,4H) ,1.62 (s,3H); ESMS 計算值(C2〇Hi8N4〇2S2): 410.09;實驗值:4ΐι· 1 (M+H) 54 1330079 實施例5 s R N ‘ I Ri R3 R2cVyc1 rJV 'r Rt 〇 0 Ri SA, ^ ii ^ y gj ^ )gj fl# ^ 75%)其與實 羞簠.將二乙胺(8.5毫升)與丙二醯氣(3.05毫升)依 序加至硫代苯甲酸N'甲基肼(1〇克)⑨(TC下授拌之溶液 令。將反應混合物攪拌1()分鐘,以水(3χ5()毫升)萃洗 ,通過硫義乾燥並濃縮。經由從二氯甲烧(35毫升)再 結晶純化而得呈淡黃色結晶之產物(9. 〇克, 施例6所得之產物相同。
實施例6 R
Ri Ο R, 二N -(硫代 將硫代笨甲龄~- 丙二酸二苯基餅(〇.166U毫莫耳)與 100真升)之J 30克’ 5_08毫莫耳)溶於乾燥THF ( 毛升)之攪掉溶液加埶 下將揮發性組成“ ”然後於減壓 去除。將粗製產物藉由於使用己烷與 55 1330079
EtOAc做為溶析劑(梯度從4 :1 v/v至1 :1 v/v)之石夕石凝膠 上進行的管柱層析術純化。獲得1. 07克(51%產率)呈黃 色粉末之純產物N-丙二醯基-雙[Ν’-甲基-N,-(硫代苯甲酿 基)縫肼]。物理性質與於實施例5中所得者相同。 實施例7 α ^nh2 dcc,dmf 1 Ο Ο I ΗΟ^Ο^ S Η
〇〆
H s〇、
1) TFA 2) DCC, DMF S
n^nh2 將含硫代苯甲酸N-甲基肼(1.0克,6毫莫耳)、丙 二酸單-第三-丁酯(丨.0毫升,6毫莫耳)、H〇Bt H2〇 ( φ 〇. 98克,7. 2毫莫耳)與DCC ( h 34克,6 5毫莫耳)存於 DMF ( 5毫升)之漿液於〇。〇下攪拌3小時然後再於室溫下 授拌3小時。將沈澱物濾除並以Et0Ac ( 3 X 2〇毫升)沖洗 。接著將組合得之濾液與洗液依序以H2〇 ( 2 X 20毫升)、 5%檸檬酸(20毫升)、M (2〇毫升)、飽和NaHC〇3 (2〇 毫升)及鹽水(20毫升)萃洗。待通過Na2S〇4乾燥後,將 溶劑於減壓下去除而得呈固體之粗製產物,將其以Et2〇洗 56 1330079 滌得到〇· 94克(產率51%)呈黃色粉末之純產物N,_曱 土 N石爪代笨甲酿基酿肼幾基-乙酸第三—丁酯。nmr (CDC13) δ 1. 6-1. 7 (ds,9H),3.卜4. 1 (m,5H),7. 3-7. 7 (m,5H),9.7-10.3 (ds,in) ppm ; ESMS 計算值 (Ci5H2{)N2〇3S) : 308 ;實驗值:307 (m_h)+。 將Ν’-甲基-N,-硫代苯甲醢基醯肼羰基-乙酸第三-丁酯 (〇. 19克,〇. 6毫莫耳)與TFA ( 〇 12毫升,丨6毫莫耳) /合於乾燥DCM ( 10毫升)之溶液於1〇_15<>c下攪拌丨2小時 (以TLC監測反應之進行)。於減壓下(浴溫低於5 〇c ) · 去除揮發性組成。待於真空中乾燥後,將DMF ( 3毫升)加 =隨後添加 DCC(0.13 克,0.6 毫莫耳)、H〇Bt h2〇(98 毫克〇. 7毫莫耳)與硫代-2, 5-二曱氧基苯甲酸N-甲基肼 (〇. 13克,〇· 57毫莫耳)^將所成之溶液於〇。〇下攪拌半 j時再於至/Jtt下授拌3小時。將沈;殿物濾除並以㈣ac (3 1 〇毫升)冲洗。接著將組合得之遽液與洗液依序以 (2X1G毫升)、5%摔檬酸(1G毫升)、H2G(2G毫升)、 飽和NaHC03 ( 20毫升)及鹽水(2〇毫升)萃洗。待通過着 ¥〇4乾燥後’將溶劑於減塵下去除而得呈油體之粗製產 物,將其以SGC (4:1己燒/EA至2:1施以己烧)純化。 知到〇· 14克(53%)呈黃色粉末之純產物。1H NMR (CDC13) δ 3. 1 3· 9 (m ’ 18H),6 7_7 4 (m,9H)卿;ESMS 計算值 (C2lH24N4〇4S2) : 460. 1 ;實驗值:461. 1 (M+H)、 57 1330079 貫施例8
二曱苯,迴流
2. Na2S; HCI
1.無水 HCI〇4 N-丙二醯基-雙「N,-莕篡_Ν,-Γ疏代乙硫某)酿眺1之製 備: SY" 〇 0 s 〇mNo 將含苯基肼(30毫升)與丙二酸乙酯(存於二曱苯) (1 5 0 .毫升)之混合物加熱至迴流過夜。將反應冷卻至室 溫。經由過濾收集沈澱物並以乙醇清洗而得呈白色固體( 14克)之丙二醯基-雙(N,_苯基胼)。將該肼(3.4克) 懸淨於醋酸針(30毫升)令並於冰浴中冷卻。將高氯酸( 57%心於水中,3毫升)逐滴加入其中。反應混合物最初轉 為澄清溶液然後怏# 无班迷固化。待靜置於室溫下1小時後,將 ***(50蒼升)Λ
σ入。將所得之漿液過濾並以***(2 X 58 1330079 00毫升)沖洗而得呈白色固體之高氣酸鹽(5.7克)《將 該鹽類置入丙酮中並以漿液形式歷時5分鐘加至Na2S ( 〇 e Μ溶於水,90毫升)中於室溫下攪拌。經30分鐘後,將反 應以HC1 (c)酸化而得黃色漿液。將沈澱物經由過遽收集並 以水(20宅升)及乙謎(2x25毫升)沖洗而得呈灰白色 固體(3.6克)之Ν-丙二醯基-雙[Ν,-笨基-Ν’-(硫代乙醯 基)肼]。4 NMR (MSO-d6) δ 11. 5 (m,2Η),7. 5 (οι, 10H) ’ 3. 2 (m,2H) ’ 2· 6 (s ’ 3H) ’ 2. 5 (s,3H)。MS 計算 值(400. 1 );實驗值:423. 1 (M+Na)+。 實施例9
Ri 〇 Ri
R
MeOH, DEAD 、又人
R N w
N R
Ri Ο O R, N-丙雙「N-甲基二苯基從Λ酼早、岬 肼1之製備: 將.DEAD (0.12毫升)溶於THF (3毫升)之溶液逐滴 加入N-丙二醯基-雙[N,-苯基-N,-(硫代乙醯基)肼](18〇 毫克,0_34毫莫耳)' Me0H (22微升)與三苯基膦(2〇〇 毫克,0.64毫莫耳)溶於乾燥THF (1〇毫升)之攪拌溶液 中。將所成之橙色溶液於室溫下攪拌12小時。待將揮發性 組成去除後,將粗製產物以SGC (3:1己烷/Et〇Ac)純化而 得98毫克(52%產率)呈糖漿狀之標題產物。lH nmr 59 1330079 8H) * 7.1-7.8 (m > 20H) ppm ; :552 ;實驗值:551 (M-H)+。 (CDC13) δ 3.3-4.5 (m , ESMS 計算值(c3ih28n4〇2s2) 實施例1 〇
Lawessen's PhH,迴^,1如寺
S Η H S S Η
Η S 將含Ν-丙二醯基-雙[Ν,_苯基-Ν,_(硫代乙醯基)肼]起 始物(0.1克’ 0.25毫莫耳)與Lawesson’s試劑(〇· 15克 ,0.37毫莫耳)存於乾燥苯(2〇毫升)之攪拌混合物加熱 至迴流達1小時。待冷卻至室溫後,將該混合物通過一層 石夕石凝膠過據,以THF (2X15毫升)沖洗。收錢液及洗 液並於減壓下濃縮。於矽石凝膠(己烷至4:1己烷/Et〇Ac 至2.1己院/ E tOAc )上進行之沖洗官柱層析術獲得呈澄清 糖漿狀之N-雙硫代丙二醯基—雙[N’_笨基_N、(硫代乙醯基) 肼](16 毫克 ’ 15%) ; iH NMR (CDC13) δ 3. 80-3. 95 (m, 8H),7.02-7.30 (m,10H) ; ESMS 計算值(Ci9H2〇N4S4): 432.06;實驗值:433 0 (m + h)+。 1330079 實施例11
nh2
s 將P2S5(G.2克’ 0.45毫莫耳)加至環己酸N_苯基餅 (〇. 1克,0.45毫莫耳)溶於乾燥苯(5毫升)之攪拌溶 液十。將所成之懸浮液加熱至迴流達3小時。待冷卻至室 溫後,將該混合物以苯(5㈣)稀釋並通過之短石夕 移管柱(2克)過遽’以苯及2:1己驗-(各15毫升 )洗務。將濾液與洗液組合並濃縮而得一種㈣。從己烷 結晶獲得呈灰白色固體之中間物硫代己酸N_苯基肼;: NMR (CDC13) δ 0.8-2.4 (m,11H),5.65 (br,1H),7 卜 7· 6 (m,5H) ; ESMS 計算值(C13H18N2S) : 234· 1 ;實驗值· 235.1 (M+H)+。 實施例12
將漠化環丙基(4.8克,40毫莫耳)加入5〇毫 鎂粉(1. 1克,45毫莫耳)之&欢 .··、水THF,谷液中,攪拌30分 61 1330079 鐘’並再另迴流30分鐘。待冷卻後,將該澄清溶液加入存 在〇C下之二硫化碳(4毫升,67毫莫耳)中,並於室溫 下授拌30分鐘。然後將所成之混合物加至存在下之曱 基肼(8毫升,150毫莫耳)中,並再另攪拌2小時。將水 (40毫升)加至此溶液中並以EtOAc ( 60毫升X 3)萃取 。將有機溶液濃縮至最小體積,並進行矽石凝膠管柱層析 術(1:1乙酸乙酯:己烷;乙酸乙酯)而得硫代環丙基羧 酸 Ν’-甲基肼(2. 8 克,55%)。卬 NMR (300MHz,CDC13) δ 5. 21 (br,2Η),3. 62 (s,3Η),1· 91 (m,1Η),1.25 (m, 2H) ’ 〇. 98 (m,2H) 〇 ESMS 計算值((:5Η1〇Μ) : 130. 1 ;實驗 值:131. 1 (M+H)+。將存在〇〇c下之丙二醯氣Et〇Ac溶液( 1·6克’ 11毫莫耳,4毫升)加至含有TEA (2. 2克,22毫 莫耳)之該肼EtOAc溶液(2. 8克,22毫莫耳,40毫升) 中並將反應混合物於室溫下授拌2〇分鐘。將20毫升水加 入以驟冷該反應,並將EtOAc層以水(20毫升X2)連續 萃洗兩次。將EtOAc溶液濃縮至最小體積,並進行矽石凝 膠管柱層析術(溶析劑:1:1 -1 : 2己烷:乙酸乙酯)而得 SBR-11-5685 ( 2.1 克’產率:6〇% ) 。iH NMr (3〇〇MHz, CDC13) δ 10. (H-8. 95 (m,2H),3.78-3.41 (m,6H), 2.34-0.82 (m,l〇H)。ESMS 計算值: 328. j ; 實驗值:327 (M-H)+。 實施例13 2-甲基丙二醯基-雙(2-胺基_2, 3-二氫-異吲D朵-1-硫酮 )之製備 62 1330079
將2-羧基笨甲醛(150毫克,1毫莫耳)與餅基甲酸 (132毫克,1毫莫耳)溶於40毫升甲醇於室溫下授拌$ 小時。將Pd/C ( 60毫克,含有50汕2〇)加至此溶液中,反 應於Hz大氣下進行3小時。將反應混合物過濾,並將溶劑 蒸發。將所得之殘餘物進行矽石凝膠管柱層析術(溶析劑 :20%至50%,EtOAc於己烷中)而得到50毫克產物。ιΗ NMR (300MHz > CDC13) δ 8.71-7.45 (m » 4Η) » 4.78 (s » 2H),1· 61 (s,9H)。將所成之產物溶於CF3C00H ( 5毫升 )中,攪拌30分鐘。將CFsCOOH蒸發,並將殘餘物進行石夕 石凝膠管柱層析術(溶析劑:50%至〇%,己烧於EtOAc中 )而得呈白色固體之2 -胺基-2,3 -二氫-異d引D朵-1-酮(26 毫克);4 NMR (300MHz,CDC13) δ 7. 85-7. 39 (m,4H), 4.54 (s’ 2H)°MS:149 (M+H)。接著於上述之條件下進行 Lawesson’s硫化反應及與2-曱基丙二酸之DCC偶合作用, 而得呈黃色粉末之2-甲基丙二醢基-雙(2-胺基-2,3-二氫- 異吲哚-卜硫酮)。NMR (CDC13) δ 10.35 (s,2H), 8. 21-7. 51 (m > 8H) ’ 5.15 (s,4H) ,1.62 (s,3H); ESMS 計算值(c2GHl8N402S2) : 410. 09 ;實驗值:411. i (m+H) 63
HN N.
1330079 貫施例14 以下所示之化合物係藉由上述製程製備得。提供關於 此等化合物之分析數據。
HN
4 NMR (CDC13) δ 3.卜3· 8 (m,6H),3.4 (s,2H), 7.1-7.45 (m,10H),9.5-10.5 (m,1H) ppm ; ESMS 計算值 (C19H2〇N402S2) : 400_ 1 ;實驗值:399. 1 (M-H)+。
NMR (CDC13) δ 1.0-1.35 (m,6H),3.0-4.3 (m, 6H),7. 05-7. 40 (m,10H),9· 1-10. 1 (m,2H) ; ESMS 計算 值(C21H24N402S2) : 428. 8 ;實驗值:427 (M-H)+。 C21H24N402S2 (428· 13)之分析 C,58. 85 ; Η,5. 64 ; N, 13.07 ; S,14.96。實驗值:C,58.73 ; H,5.62 ; N, 12. 97 ; S,14.96。
64 1330079 M NMR (CDC13) δ 0.7-1.0 (m,6H),1.4-1.9 (m, 4H),3.卜4. 2 (m,6H),7.卜7. 4 (m,10H),8. 9-10. 2 (m ,2H) ppm ; ESMS 計算值(C23H28N402S2) : 456· 1 ;實驗值: 455.1 (M-H)+ °
mp 141-143〇C ; !H NMR (CDC13) δ 0.6-1.05 (m » 6H) ,1.卜 1.9 (m,8H),3.0-4.2 (m,6H),7.0-7.35 (m, 10H),8. 9-11 (m,2H)。ESMS 計算值(C25H32N402S2) : 484· 2 ;實驗值:483. 1 (M-H)+。C25H32N402S2 (484. 2)之分析計算 值 C,61. 95 ; Η,6. 65 ; N,11. 56 ; S,13. 23。實驗值:C ,61. 98 ; Η,6. 52 ; N,11. 26 ; S,13. 16。
NMR (DMS0-d6) δ 0.4-0.9 (dd,3H,J=7),2.7 (q ,1H),3·卜3. 6 (m,6H),7.卜7. 5 (m,10H),10. 9 (br, 2H) ppm ; ESMS 計算值(C2〇H22N402S2) : 414 ;實驗值:413 (M-H)+。 65 1330079
4 NMR (CDC13) δ 0.5 (t , 3H , J=7) , 1.卜1.6 (m , 2H),2. 7 (t,1H,J = 7),3·1-3.3 (m,6H),7.0-7.3 (m, 10H),10. 25 (s,2H) ppm ; MS (C21H24N402S2) : 428. 1 ;實 驗值:427. 1 (M-H)+。
4 NMR (CDC13) δ 0.5 (d,6H,J = 7),0.9-1.2 (m, 1H),3. 0-4. 1 (m,7H),7. 1-7. 4 (m,10H),10. 3 (s,2H) ppm; ESMS (C22H3〇N402S2) : 422. 1 ;實驗值:441.1 (M-H) +
】H NMR (CDC13) δ 0.4-1.3 (m,5H),1.5-1.8 (m, 66 1330079 2H),3.0-3.7 (m,6H),7.卜7.5 (m,10H),11 (s,2H) ppm ; MS (C20H28N4O2S2) : 456. 1 ;實驗值:455. 1 (M-H)+。
NMR (CDC13) δ 2.1 (d , 2H , J=7) , 2.9 (t , 1H , J = 7),3· 1 -3· 5 (m,6H),6. 8-7. 4 (m,15H),11 (s,2H) ppm ; MS 計算值(C26H26N402S2) : 490.1 ;實驗值:489. 1 (M- H)+。
NMR (CDC13) δ 0.4 (d,3H,J = 7),1.0-1.4 (m, 6H),2. 75 (q,1H),3. 0-4. 3 (m,4H),7.卜7. 4 (m,10H) ,10.6 (s,2H) ; ESMS 計算值(C32H26N402S2) : 442. 1 ;實驗 值:441.1(1^1-1〇+。(:2211261^0252 (442.15)之分析計算值0 ,59. 70 ; Η,5. 92 ; N,12. 66 ; S,14. 49。實驗值·· C, 59· 64 ; Η,5· 92 ; N,12. 59 ; S,14. 47。 67 1330079
^ NMR (DMS0-d6) δ 0.9-1.8 (m,22H),3.1-3.5 (m ,2H),7.2-7.6 (m,10H),11.1-11.7 (ms,2H) ppm ; ESMS 計算值(C29H36N402S2): 536.3;實驗值:537.3 (M-H) +
NMR (DMSO-d6) δ 3.20 (br,2H),7.卜7.6 (m, 20H),11. 5 (s,2H) ppm ; ESMS 計算值(C29H24N402S2): 524. 1 ;實驗值:523. 1 (M-H)+。 s
s ]H NMR (CDC13) δ 3.0-4.3 (m,14H),6.6-7.5 (m, 8H),10.4 (s,2H) ppm ; ESMS 計算值(C21H24N402S2): 68 1330079 460. 2 ;實驗值:461. 2 (M+H)+。 ci
Cl !Η NMR (CDC13) δ 2· 65-3.60 (m , 8H) , 7· 2-7.4 (m , 8H),11· 1 (br,2H) ; ESMS 計算值(C19H18C12N402S2) : 468· 0 ;實驗值:467. 9 (M-H)+。
M NMR (CDC13) δ 0. 4 (d,3H,J = 7),2. 7 (q,1H, J = 7),3.0-3.8 (m,6H),7.2-8.2 (m,8H),10.5-10.7 (ms,2H) ppm ; ESMS 計算值(C2〇H2qC12N402S2) : 482. 0 ;實驗 值:481.0 (M-H)+ 。
4 NMR (CDC13) δ 2.9-3.8 (m,6H),7.3-7.7 (m, 69 1330079 4H),8.0-8.3 (m,4H),10· 9 (s,2H) ; ESMS 計算值 (C1()H18N606S2) : 490. 0 ;實驗值:489. 0 (M-H)+。
4 NMR (CDC13) δ 3.卜3. 9 (m,14H),6· 7-7. 8 (m, 8H),9. 0-10 (m,2H) ppm ; ESMS 計算值(C21H24N404S2): 460. 1 ;實驗值:459. 1 (M-H)+。
(SBR-11-5032) : !H NMR (CDC13) δ 3.0-3.9 (m » 14H) ,6. 7-7. 3 (m,8H),9. 0-10 (m,2H) ppm ; ESMS 計算值 (C21H24N404S2) : 460. 1 ;實驗值:459. 1 (M-H)+。
4 NMR (丙酮-d6) δ 3. 5 (s,2H),6· 45 (d,2H, 1330079 J = 5),6· 9 (d,2H,J = 5),7.2-7.6 (m,12H),10.6 (s ’ 2H) ppm ; ESMS 計算值(C25H2QN404S2) : 504. 1 ;實驗值: 503.1 (M-H)+ 。
4 NMR (DMS0-d6) δ 2.60 (s , 6H) , 3.05 (s , 6H), 3. 40 (s,2H),7. 15-7. 50 (m,8H) ppm ; ESMS 計算值 (C27H24C12N604S2) : 630. 1 ;實驗值:629. 1 (M-H)+。 、〇 s
H 5 〇
4 NMR (CDC13) δ 10.06-8.82 (2H),7.16-6.81 (m, 6H) , 4.01-3.81 (m , 6H) , 3·78-3.11 (m , 6H) , 2.8卜2.58 (m,2H) ; ESMS 計算值(C23H28N406S2) : 520. 1 5 ;實驗值: 521 (M+H)。 、〇 s
Η h s 〇 I〇〇 ,
71 1330079 !H NMR (CDC13) δ 10.38-9.01 (2H) > 7. 12-6. 82 (m > 6H),3_92-3.78 (m,12H),3.75-3_06(m,6H),2.61-2· 51 (m,2H) ; ESMS 計算值(C23H28N406S2) : 520. 1 5 ;實驗 值:521 (M+H)。
^ NMR (CDC13) δ 9.45-8.63 (2H),7. 18-6.81 (m, 6H),3. 24 (m,6H),2.62-2. 50 (m,1H),1.74-0.11 (m, 3H) ; ESMS 計算值(C24H3()N406S2) : 534· 16 ;實驗值:535 (M+H)。
NMR (CDC13) δ 10.19-8.61 (2H) , 7·26-6.52 (m , 6H),3· 8卜3. 08 (m,8H),3. (H-2. 88 (m,12H) ; ESMS 計 算值(C23H3〇N602S2) : 486· 19 ;實驗值:487 (M+H)。
72 1330079 NMR (CDC13) δ 9.92-8.80 (2H),7.4卜6· 72 (m, 6H),4. (Π-3. 81 (m,6H),3. 80-3. 15 (m,6H),2. 76-2. 42 (m,2H) ; ESMS 計算值(C21H22C12N404S2) : 528. 05 ;實驗值 :529 (M+H)。
^ NMR (CDC13) δ 10.21-9.02 (2H),7.60-6.81 (m, 6H) , 4.14-3.88 (m , 6H) , 3.87-3.18 (m , 6H) , 2.84-2.65 (m , 1H) , 1.10-0. 16 (m , 3H) ; ESMS 計算值 (C22H24C12N404S2) : 542· 06 ;實驗值:543 (M+H)。
Ή NMR (CDC13) δ 10.02-9.20 (2H) > 7.63-7.01 (m > 6H),4. 21-3. 22 (m,6H),1. 88-1· 36 (m,2H) ; ESMS 計算 值(C19H16F4N402S2) : 472. 07 ;實驗值:473 (M+H)。
73 1330079 NMR (CDC13) δ 7.93-7.61 (2H),7.40-6.92 (m, 6H),3. 98-3. 41 (m,6H),2. 19-0. 93 (m,4H) ; ESMS 計算 值(C2〇H18F4N402S2) : 486. 08 ;實驗值:487 (M+H)。
NMR (CDC13) δ 10·12-9.12 (2H) , 7.67-7.23 (m , 6H),3. 94-3. 22 (m,6H),2. 01-1. 21 (m,2H) ; ESMS 計算 值(C19H16C14N402S2) : 535· 95 ;實驗值:537 (M+H)。
^ NMR (CDC13) δ 7.78-7.23 (2H),4.56-3.10 (m, 6H),2. 34-1. 12 (m,4H) ; ESMS 計算值(C2QH18C14N402S2): 549. 96 ;實驗值:551 (M+H)。 74 1330079
!H NMR (CDClg) δ 9.92-9.01 (2H) > 7.38-7.15 (m « 3H),6.66-6.51(m,3H),3.98-3.75 (m,12H),3.72-3.21 (m,6H),2.0卜0.42 (m,4H) ; ESMS 計算值 (C24H3〇N406S2) : 534. 1 6 ;實驗值:535 (M+H)。
]H NMR (CDCI3) δ 10.51-9.82 (2H) > 7.42-6.80 (m > 6H),2. 60-1. 21 (m,14H) ; ESMS 計算值(C23H28N402S2): 456. 17 ;實驗值:457 (M+H)。
NMR (CDC13) δ 10.51-8.82 (2H),7. 11-6. 89 (m, 6H),3.81-3.02 (m,6H),2.40-1. 02 (m,16H) ; ESMS 計 75 1330079 算值(C24H3qN402S2) : 470_ 18 ;實驗值:471 (M+H)。
4 NMR (CDC13) δ 9·86-8.42 (2H) , 7·01-6.6 (m , 6H) ,4· 18-3· 51 (m,16Η),3. 22-2. 26 (2Η),1·40-1.04 (m, 6Η) ; ESMS 計算值(C25H32N406S2) : 548. 1 8 ;實驗值:547 (M-Η)。
!Η NMR (CDC13) δ 9.99-8.41 (2H),7.01-6.68 (m, 6H),4.18-3.56 (m,16H),1.40-0.02 (m,10H) ; ESMS 計 算值(C26H34N406S2) : 562. 1 9 ;實驗值:561 (M-H)。
76 1330079 NMR (CDC13) δ 10. 12-8. 82 (2H),7.03-6.62 (m, 6H) , 4.21-3.87 (m , 8H) , 3.84-3.01 (m , 6H) , 2.71-2.42 (m,2H),1· 56-1. 21 (m,12H) ; ESMS 計算值(C27H3〇N406S2) :576. 21 ;實驗值:577 (M+H)。
!H NMR (CDC13) δ 9.81-8.79 (2H) > 7.01-6.64 (m > 6H) , 4.21-3.81 (m , 8H) , 3.80-3.22 (m , 6H) , 1.54-1.20 (m,13H),1. (Π-0· 16 (m,3H) ; ESMS 計算值(C28H38N406S2) :590. 22 ;實驗值:591 (M+H)。
Η H U NMR (DMS〇-d6) δ 8.25 (d,J = 8.1 Hz,4H),7.50 (d,J = 8.1 Hz,4H),3.7-3.3 (m,8H) ; C19H18N606S2 之 ESMS 計算值:490. 1 ;實驗值:489. 0 (M-H)+。 77 1 1330079
NMR (CDC13) δ 3.6-3.4 (m,8H),2.7-2.5 (m, 6H) ; C9H1QN402S2 之 ESMS 計算值:276· 1 ;實驗值:274. 9 (Μ-H)。
CN i
NC
!H NMR (CDC13) δ 10.25 (m,2H),7.7-7.4 (m,8H) ,3. 7 (m,2H),3. 35 (m,6H) ; C21H18N602S2 之 ESMS 計算 值:450. 1 ;實驗值:449. 0 (M-H)。
NMR (CDC13) δ 8. 2 (s,2H),7· 7-7. 5 (m,4H), 3. 7-3. 4 (m,8H),2. 9-2. 8 (m,6H) ; C19H22N602S2 之 ESMS 計算值:430. 1 ;實驗值:431. 1 (M+H)。 78 1330079
!H NMR (CDC13) δ 10.0-9.2 (m , 2H) , 7·9-7.45 (m , 8H),4.0-3.4 (m,8H) ; C21H18N602S2 之 ESMS 計算值: 450. 1 ;實驗值:451. 0 (M + H)。
!H NMR (CDClg) δ 10.1-9.4 (2H) > 7.5-7.2 (m * 8H) ,3· 9-3. 3 (m,8H) ; C19H18F2N402S2 之 ESMS 計算值:436. 1 ;實驗值:437. 1 (M + H)。
79 1330079 4 NMR (CDC13) δ 3.3 (s,2H),3.6 (s,6H),5.25 (s,4H),7.05-7· 3 (m,16H),7. 6 (s,2H),7.9 (d,2H ,J = 6),10. 56 (s,2H)ppm ; ESMS 計算值(C37H34N602S2): 658· 2 ;實驗值:659. 2 (M+H)。
S 〇
S 〇 NMR (CDC13) δ 11.98 (2H) , 7.44-7.12 (m , 10H) ,3. 69-3. 14 (s,6H) ; ESMS 計算值(C18H18N402S2) : 386. 09 ;實驗值:387. 1 (M+H)。
S
-N s ^ NMR (CDC13) δ 9.48-8.55 (2H),7.56-7.20 (m, 10H),3.80-3.31 (m,6H),2.88-2.22 (m,4H)。ESMS 計 算值(C2〇H22N402S2) : 414. 12 ;實驗值:415. 1 (M+H)。 1330079
!H NMR (300 MHz > CDC13) δ 10.21-9.91 (m > 2H) > 8. 06-7. 32 (m,14H),3. 9卜3. 56 (m,6H) ; ESMS 計算值 (C24H22N402S2) : 462. 1 2 ;實驗值:463 (M+H)。
S
4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1 1.60-1 1.40 (m,2H) ,7. 48-6. 46 (m,12H),3_ 64-3. 30 (m,6H) ; ESMS 計算值 (C2QH2QN402S2) : 412· 10 ;實驗值:413 (M+H)。 s
s 4 NMR (300 MHz,CDC13) δ 7.58-7.20 (m,12H), 3. 68-3. 20 (m,6H)。ESMS 計算值(C20H2()N4O2S2) : 412.10 ; 實驗值:413 (M+H)。 81 1330079
JH NMR (300 MHz > CDC13) δ 9.65-8.70 (2H) » 8.01-7.21 (m,14H),3.84-3.40 (m,6H)。ESMS 計算值 (C24H22N402S2) : 462. 1 2 ;實驗值:463 (M+H)。
H I o o
4 NMR (CDC13) δ 2.63 (s,2H),2.18 (s,6H), 1. 25 (s,18H)。C15H28N402S2 之 MS 計算值:360. 2 ;實驗值 :383·1 (M+Na)。
4 NMR (CDC13) δ 7. 3 (m,10H),3. 2 (m,2H),2·45 (t,J = 7.4 Hz,4H),2. 21 (t,J = 7.4 Hz,4H),1. 90 (m, 82 1330079 8H)。C2 (M+Na) < 5H28N406S2 之 MS 計算值:544.15 ;實驗值:567.2 iH ,2. 5 ( 值:537 NMR (CDC13) δ 7.4-1 (m,18Η),3.3 (br s,2Η) br s,6H)。C3丨H28N403S 之 MS 計算值:536. 2 ;實驗 .2 (M+H)。
iH 2.4 (br 值:553 NMR (CDC13) δ 7.2 (m,18H),3·5 (br s,2H), s,6H)。C31H28N402S2 之 MS 計算值:552. 2 ;實驗 .2 (M+H)。
丫 (
ch3 83 1330079 4 NMR (CDC13) δ 7.8-7.4 (br s , 8H) , 3.75-3.5 (m ,2H),3.95-3.8 (m,4H),2. 58 (s,6H),1. 4 (m,6H)。 C23H28N402S2 之 ESMS 計算值:456.2 ;實驗值:479.2 (M+Na)。
4 NMR (CDC13) δ 7.5 (br s,18H),3.4 (br s,2H) ,2. 45 (s,6H)。C33H28N406S2 之 ESMS 計算值:640· 1 ;實 驗值:641 · 1 (M + H)。
NMR (DMS〇-d6) δ 8.3-8.05 (m,4H),7.75 (t, J = 8.0 Hz,2H),7. 1 (br s,2H),3. 74 (s,2H),2. 38 (s ,6H) ; C17H18N602S2 之 ESMS 計算值:402. 1 ;實驗值: 403.1 (M+H)。 84 1330079
Ή NMR (CDC13) δ 7.7-7.2 (m > 6Η) » 3. 2 (s > 2H) · 2. 58 (s,3H),2. 15 (s,3H)。CigH16Cl4N403S 之 ESMS 計算 值:519. 9 ;實驗值·· 520. 9 (M+H)。
NMR (CDC13-D20) δ 7.45-7.15 (m,20H),1.6 (br s,6H)。C31H28N402S2 之 ESMS 計算值:552. 21 ;實驗值: 553.2 (M+H)。
NMR (DMS〇-d6) δ 11. 3 (s,2H),7. 75 (d,J = 6.0 Hz,2H),7. 5-7· 4 (m,12H),6· 9 (m,2H) ; C27H24N402S4 之 ESMS 計算值:564. 1 ;實驗值:565. 2 (M+H)。 85 1330079 Ο 〇
Η H
S S M NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.18-8.60 (m,2H), 7·26-6.46 (m , 8H) , 3.80-3.02 (m , 6H) , 3.00-2.80 m , 12H),1. 78-1. 56(m,2H) ; ESMS 計算值(C23H3〇N402S2): 486. 19 ;實驗值:487 (M + H)。 .N. ^ NMR (300 MHz , DMSO) δ 10.90-10.81 (m , 2H), 7. 50-7. 21 (m,14H),3. 78-3. 36 (m,6H),2. 64-0. 50 (m ,:10H) ; ESMS 計算值(C2〇H28N402S2) : 456.1 7 ;實驗值:457 (M+H)。 86 1330079 s
I
s CN
^ NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.00-9.71 (m,2H), 7. 72-7. 21 (m,8H),3· 80-3. 26 (m,6H) ; ESMS 計算值 (C2〇H16N602S2) : 436. 08 ;實驗值:437 (M+H)。 s N. 0 K. rf r >1 \ 0 .0
4 NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.60-9.41 (m,2H), 7. 15-6.23 (m,6H),3.89-3. 28 (m,6H),3. 76 (s,12H) 。ESMS 計算值(C22H28N406S2) : 506. 13 ;實驗值:507 (M+H) 87 1330079
!Η NMR (300 MHz,DMS0) δ 7.40-7. 12 (m,10H),
3. 70-2. 80 (m,6H),1· 84-0. 72 (m,16H) ; ESMS 計算值 (C26H34N402S2) : 498. 21 ;實驗值:499 (M+H)。
F C H S .N.
N
S
^ NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.42-9.53 (m,2H), 7. 55-6· 87 (m,8H),3. 99-3· 28 (m,6H) ; ESMS 計算值 (C18H1()N4F202S2) : 422· 07 ;實驗值:423 (M+H)。
88 1330079 1HNMR(300 MHz,DMSO)S12.08(br,2H),8.27-7. 24 (m,8H),3.70-3. 15 (m,6H) ; ESMS 計算值 (C18H16N606S2) : 476. 06 ;實驗值:477 (M+H)。
S 〇 .〇
4 NMR (300 MHz , CDC13) δ 10.12-9.83 (m , 2H), 7· 15-6. 63 (m,6H),3. 99-2. 91 (m,6H) ; ESMS 計算值 (C22H26N406S2) : 506. 1 3 ;實驗值:507 (M+H)。
ο o
Η H
S S NMR (300 MHz,DMSO) δ 11.12-10.54 (m,2H), 8‘ 27-7. 18 (m,10H),4.26-3. 72 (m,2H),3.37-3.18 (m 89 1330079 ,2H) ; ESMS 計算值(C17Hi6N402S2) : 372· 07 ;實驗值:371 (M-H)。
4丽1?(300 1^2,題30)5 11.52(1^3,21〇,7.95- 7. 33 (m,10H),3·42-3.22 (m,6H),2. 48 (m,2H) ; ESMS 計算值(C23H2QN402S4) : 512.05 ;實驗值:513 (M+H)。
!H NMR (300 MHz > CDC13) δ 7.81-7.28 (m > 8H) > 3. 82 (s,6H)。ESMS 計算值(C22H18N402S2) : 498. 03 ;實驗 值:499 (M+H)。 90 1330079
^ NMR (300 MHz , CDC13) δ 10.02-9.11 (m , 2H), 8·16-7.28 (m , 8H) , 3.99-3.08 (m , 6H) , 2.90-1.20 (m , 2H) ; ESMS 計算值(C23H24N406S2) : 516. 11 ;實驗值:517 (M+H)。 〇 0 o NMR (300 MHz,DMSO) δ 7. 99 (m,8H),8. 16-7. 28 (m,8H),3.80-3. 14 (m,6H),1. 80-1. 21 (m,2H) ; ESMS 計算值(C21H2QN406S2) : 488.08 ;實驗值:487 (M-H)。 、ίί s s !H NMR (300 MHz > CDC13) δ 10.82-10.55 (m « 2H) > 7. 9卜7. 29 (m,10H),3. 64-3. 11 (m,6H),1. 90-1. 40 (m 1330079 ,2H) ; ESMS 計算值(C19H2〇N402S2) : 400. 1 9 ;實驗值:399 (M-H) 〇
M NMR (300 MHz,CDC13) δ 7· 38 (m,10H),2.40 (s ,6H),1. 5-1. 6 (6H) ; C21H24N402S2 之 ESMS 計算值:564. 1 ;實驗值:565. 2 (M+H)。
!H NMR (DMS0-d6) δ 0.9-1.8 (m > 22H) > 3.1-3.5 (m ,2H),7. 2-7. 6 (m,10H),11. 7 (ms,2H)ppm ; ESMS 計算 值(C29H36N402S2) : 536. 3 ;實驗值:537. 3 (M-H)+。
/ N H NMR (CDC13) δ 3.6-3.4 (m,8H),2.7-2.5 (m, 6H) ; C9HuN402S2 之 ESMS 計算值:276· 1 ;實驗值:274. 9 92 1330079 (Μ-H)+。
NMR (CDC13) δ 2. 63 (s,2H),2, 18 (s,6H), 1. 25 (s,18H) ; Ci5H28N402S2 之 MS 計算值:360. 2 ;實驗值 :383. 1 (M + Na)+。
OH
HO W NMR (CDC13) δ 7. 3 (m,10H),3. 2 (m,2H),2.45 (t,J = 7.4 Hz,4H),2. 21 (t,J = 7.4 Hz,4H),1.90 (m, 8H)。C25H28N406S2 之 MS 計算值:544. 15 ;實驗值:567. 2 (M+Na)+ 。
NMR (CDC13) δ 7.8-7.4 (br s,8H),3.75-3.5 (m ,2H),3.95-3.8 (m,4H),2. 58 (s,6H),1.4 (m,6H)。 C23H28N402S2 之 ESMS 計算值:456. 2 ;實驗值:479. 2 (M+Na)。 93 1330079
β NMR (CDC13) δ 8.3-8.05 (m,4H),7.75 (t,
J = 8.0 Hz,2H),7. 1 (br s,2H),3. 74 (s,2H),2. 38 (s ,6H)。C丨7H18N602S2 之 MS 計算值:402. 1 ;實驗值:403· 1 (M+H)+ 。
NMR (CDC13) δ 7.38 (m,10H),2.40 (s,6H), 1. 5-1. 6 (6H) ; C21H24N402S2 之 ESMS 計算值:564. 1 ;實驗 值:565. 2 (M + H)。
NMR (CDC13) δ 11.95 (s,2H),7.48-7.07 (m, 10H),3.52 (s,6H) ; ESMS 計算值(C18H18N402S2) : 386. 09 94 1330079 ;實驗值:387 (M + H)+。
NMR (300 MHz,CDC13) δ 9.66-8.83 (m,2H), 3. 73-3. 23 (m,6H),2. 10-1. 20 (m,20H) ; ESMS 計算值 (C15H28N402S2) : 360. 1 7 ;實驗值:359 (M-H)+。
^ NMR (300 MHz , CDC13) δ 3.66-3.42 (m , 6H), 2. 84-2. 58 (m,4H),1. 40-1. 19 (m,6H)。ESMS 計算值 (CnH2QN402S2) : 304. 1 0 ;實驗值:303 (M-H)+。
A 0
A s s !H NMR (300 MHz > CDC13) δ 4.15-3.40 (m > 6H) > 2. 00-1. 01 (m,14H)。ESMS 計算值(C14H22N402S2) : 342. 12 95 1330079 ;實驗值:341 (M-H)+。
卬 NMR (300 MHz , CDC13) δ 3.90-3.18 (m , 6H), 2. 11-0. 91 (m,10H)。ESMS 計算值(C12H18N402S2) : 314. 09 •,實驗值·· 313 (M-H)+。
^ NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.08-9.01 (m,2H), 3. 68-3. 20 (m,6H),2. 59-1. 12 (m,16H)。ESMS 計算值 (C15H24N402S2) : 356. 1 3 ;實驗值:355 (M-H)+。 〇
It N ^ f N >1 H H S S
^ NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.22-9.41 (m,2H), 7.48-7.20 (m , 5H) , 3.82-3.02 (m , 6H) , 2.38-0.82 (m ’ 96 1330079 7H)。ESMS 計算值(C1QH2QN402S2) : 364. 1 0 ;實驗值:363 (Μ-H)+ 。 Ο ο Η Η
S S ^ NMR (300 MHz , CDC13) δ 10.03-9.02 (m , 2Η), 3· 7卜3. 42 (m,6Η),2· 80-0. 81 (m,16Η)。ESMS 計算值 (C13H24N402S2) : 332. 1 3 ;實驗值:331 (M-H)+。
4 NMR (300 MHz , CDC13) δ 3.78-3.08 (m , 6H), 1. 90-0. 81 (m,18H)。ESMS 計算值(C15H24N402S2) : 356. 13 ;實驗值:355 (M-H)+。
Η Η
S
S NMR (300 MHz,CDC13) δ 1 0.00-8.79 (m,2H), 3. 65-3. 07 (m,6H),2. 79-1. 08 (m,24H)。ESMS 計算值 97 1330079 (C19H32N402S2) : 412.20;實驗值:411 (M-H)+。
!H NMR (300 MHz > CDC13) δ 9.79 (br > 2H) > 3.79-3.41 (m,6H),1.60-0.75 (m,18H)。ESMS 計算值 (C15H24N402S2) : 356· 13 ;實驗值:355 (M-H)+。
△ .N. .N.
A s s
^ NMR (300 MHz , CDC13) δ 10.03-9.14 (m , 2H), 4· 2卜3. 39 (m,4H),2. 20-0, 76 (m,18H)。ESMS 計算值 (C15H24N402S2) : 356. 1 3 ;實驗值:355 (M-H)+。
^ NMR (300 MHz,CDC13) δ 7. 57 (br,2H),3.72 (s ,6H),2· 95 (m,6H),1· 96-0. 81 (m,10H)。ESMS 計算值 98 1330079 (C21H36N402S2) : 440. 1 3 ;實驗值:439 (Μ-H)+。
NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.09-8.95 (m,2H), 3. 78-3. 05 (m,6H),2. 04-1. 22 (m,20H)。ESMS 計算值 (C17H28N402S2) : 384. 17 ;實驗值:383 (M-H)+。
NMR (300 MHz,CDC13) δ 10.09-8.51 (m,2H), 7. 4卜7. 01 (m,10H),3. 62-3. 02 (m,6H),1. 78-1. 03 (m ,10H)。ESMS 計算值(C25H28N402S2) : 480. 17 ;實驗值:479 (M-H)+ 。 99 1330079
vui 5 2 06 (m,6H),2.92] c
4 NMR (300 MHz , CDC13) 7. 51-7. 11 (m > 10H) > 3. 80-3. ,10H)。ESMS 計算值(c25h28N4〇 (M-H)+。 實施例15 化合物(1)證實具有對多 性(活I分) 重藥物抗性 之特異性抗癌 症活
s
化合物(1) 化合物之活體外活性係於一 、·且所選人類癌症細胞系中 進行分析。使用三對腫瘤細胎系1 ^ k / *肥糸c非-具抗性/具抗性)以 鑑定出能夠克服多重藥物抗性之新穎有效抗腫瘤化合物。 100 1330079 HL 60 (種人類骨髓白血病模式)係得自atcc (ATCC Ca-24G);而HL-6()/mGGG係於活體外藉由將HL_ 60以漸a ;辰度之兔杉醇繼代培養而分離得。肚 細胞當以使用& PGP抗體進行之西方墨點法及免疫營光標 定測疋夺么現其過度表現mdr-l mRNA與p-糖蛋白(pep) 。該細胞對紫杉醇、長春新驗、亞法里亞霉素、鬼白乙叉 苦及多柔比星具有交叉抗性。 MES-SA (-種人類子宮肉瘤模式)對多種包括多柔比 星、放線菌素D、絲裂霉素c、紫杉醇及博來霉素之化學治 療劑敏感,但對長春鹼與順鉑具有抗性。ME""·係於 漸增漠度之阿霉素存在下建立。該等細胞表現高量的__
1 mRNA與ρ-糖蛋白,且呈招拟夕 且呈現對多於十五種包括紫杉醇、鬼 臼乙叉穿、絲裂霉素C、鈥火A本 e .,
严 秋水仙素、長春花鹼、放線菌素D 、5_鼠尿甘及氨甲蝶D令耸作與,、A jώ丄 τ邱7寺化學治療劑具有交又抗性。MES_ SA 及 MES-SA/Dx5 係購自 ΑΤΓΓ r v丨 a * 噼目A1CC (分別為ATCC CRL-196Y及 ATCC CRL-1977)。 Β〇,為—種人類黑素瘤細胞系^ W/謂為-種具長春新鹼抗性之B〇wes黑素瘤細胞系。 該等細胞系培養於補充以1〇% FCS、⑽單位/毫升苄 青霉素、1GG微克/毫升鏈霉素及2㈣卜谷氨酿胺之 RPMI 1 640 (GIBCO)中。細胞备-工 a y 匕母—天進行繼代分離,並於實 驗前一天稀釋製濃度達2χ1〇5 、胞/毫升。所有實驗皆於 對數生長期之細胞培養物中進 叮所有声'驗中之細胞密度 皆為2. 5 X 1 04細胞/毫升。 101 σ物⑴U醇(陽性對照組)及長春新驗(陽性 、照組)之儲備溶液係藉由將該化合物以濃度A lmM溶解 於画DMSG中而製備得。藉由將該儲備溶液直接稀釋於 、我σ養基中而侍取終濃度。將細胞與不同濃度之化合物 培育72小時’並藉由MTS (亦即漠化3-(4,5-二甲基噻唾一 2'基”,5-二苯基四唑鎗)分析測定IC5。值。ic5。值表示 化合物欲抑制50%腫瘤生長所需要之濃度。結果列示於表( 中。 表1 -由抗癌劑與化合物(1)對多重藥物抗性腫瘤細 胞系之生長抑制作用
1(:50值(μΜ) MES-SA MES-SA/DX5 HL-60 HL-60/TX1000 Bowes "Rnwpe/O t杉醇 0.005 5 0.002 5 0.005 s 春新驗 0.004 5 0.002 5 0.002 5 合物(1) 0.05 0.005 0.4 0.05 0.2 0.01
可自表1之數據得知’紫杉醇與長春新驗經證實對抗 正常細胞系(MES-SA、HL-60、Bowes )具有顯著高的抗癌 活性(IC50 : 0. 002-0. 005 μΜ)。然而,此等抗癌藥物對 抗 MDR 細胞系(MES-SA/DX5、HL-60/TX1 000、B〇wes/〇V2) _然較不具功效(IC50 . 5 μΜ)。而另一方面,化合物(!) 對全部三MDR細胞系顯著展現具有較高抗癌活性。專一性 分別為對抗 MES-SA/DX5 之 10 (=〇_ 05/0. 〇〇5) ' 對抗 HL- 60/171〇00之8(=〇.4/0.05)及對抗^抓63/0¥2之20(= 102 1330079 〇·2/0.01)。 實施例1 6 化合物(2)-U8)證實具有對抗多重藥物抗性MES_ SA/DX5之高抗癌症活性(活邀夕户) 使用如實施例15中所述之程序測試化合物(2)_(18)以 研九對MES-SA/DX5 (為一種MDR子宮肉瘤細胞系)之癌細 胞生長的抑制活性。結果列示於下表2中。 表2由化合物(2)-(18)對多重藥物抗性腫瘤細胞系 MES-SA/DX5之生長抑制作用。 合物 ICu 值(μΜ) MES-S A/DX5 紫杉醇 5 2 0.005 3 0.05 4 0.005 5 0.05 6 0.005 7 0.01 8 0.005 9 0.005 10 0.005 11 0.005 12 0.005 13 0.05 14 0.01 15 0.005 16 0.05 17 0.005 _J8 0.01
之數據得知’化合物(2)-(18)證實具有對抗 103 1330079 多重藥物抗性(MDR)細胞系MES-SA/DX5之顯著抗癌症活性 (IC5。: 0· 05-0. 005 μΜ) ’而紫杉醇對同一 MDR細胞系顯 示非常弱的抗癌活性(IC5() : 5 μΜ )。 實施例17 -化合物(16 )證實對抗裸鼠中多重藥物抗 性人類子宮肉瘤MES-SA/DX5腫瘤具有抗癌症活性
化合物(1 6 ) 實驗程序 自50% DMEM/杜貝可改進之英格培養基(高葡萄糖)
、50% RPMI 1 640、10% FBS/胎牛血清(經融合瘤測試,過 濾滅菌)、1% L-谷氨醯胺、1%苄青霉素_鏈霉素、1% MEM
丙酮酸鈉、1% MEM非-必須胺基酸製而備得補加培養基 FBS係購自西格馬化學品公司,而其他成份係購自因多 (lMitrogen)生命科技公司,美國。將補加培養基溫熱 37°C,並將50毫升培養基加至175 cm2組織培養瓶中。 用於該項分析之細胞為購自美國樣本培養物收藏中 =MES-SA/DX-5 A類子宮肉瘤細胞。自液態氮冷涂細胞 藏庫取出一小瓶MES_SA/DX5細胞。將冷凍細胞小瓶立即 入37 C水浴中並溫和地攪拌至融解為止。將冷 调酒精擦栻並立即將細胞以滴管吸入含有補加培養基 104 1 75 cm2組織培卷麻由 _ 。將細胞培育過夜並於次日將 :除再換以新鮮補加培養基。將培養瓶培育至該培養: 達約9_滿為止。此代表性地須花費5-7天。
將培養瓶以10毫升滅菌室溫之填酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)沖洗。藉由添加5毫升溫騰蛋白酶-膽(因多金) 至該培養瓶中以將細胞進行胰蛋白_化。然後將細胞於 * c下月2-3分鐘直到細胞開始從培養瓶表面脫離。將 等體積之補加培養I ( 5毫升)加人該培養瓶中。將所有 、’田I H 50毫升離心管中’並於1G()() RpM下於2代離 5刀釦將上清液吸出並將細胞沈塊再懸浮於丨〇毫升補 加培養基中,計算細胞數量。以1 _3百萬個細胞/培養瓶之 浪度將細胞接種入5_7個組織培養瓶(175⑽2)各培養瓶含 有50毫升補加培養基。將該等培養瓶培育至已達約90%鋪 滿為止。重複繼代培養細胞至已長成足夠用於腫瘤植入之 細胞量為止。 依照上述用於將細胞胰蛋白酶消化及離心之程序進行 。將上清液吸出並將細胞沈塊再懸浮於1 〇毫升滅菌PBS中 ’計具細胞數量。將細胞離心然後以適當體積之滅菌pBS 再懸浮以達用於腫瘤植入所需注射的正確細胞數。將1 〇 〇 百萬個細胞以2. 0毫升滅菌PBS懸浮使最終濃度為50百萬 個細胞/毫升’以使能注射5百萬個細胞存於〇. 1毫升/小 鼠。 將五百萬個MES-SA/DX5細胞經皮下注射入雌性 CB1. 7/SCID小鼠之肋腹(外側面)中。此等小鼠係購自 105 1330079
Tacomc公司,日耳曼鎮,Νγ (命名為:c B—7於— PlcrTac-Prh^^) CBi.7/scid (F〇x CHASE sci]))且對於 常染色體隱性SCij (嚴重組合型免疫缺陷)基因為純合型 ,並由於V(D)J重組缺陷而缺少τ及B細胞。因此,彼等 容易接受外來組織移植物。令此等腫瘤生長至其達到體積 為約200-300 mm3’接著再將其切除並製備呈單細胞懸浮液 。然後將此等接種入組織培養瓶中。使細胞先經兩次活體 外繼代再收集腫瘤細胞。 小鼠(CD-I nu/nu)係購自查理斯河實驗室·命名.
Crl:CD-l-nuBR,年齡:6-8週。小鼠於用於進行實驗程序 前1星期先予以馴化。 將MES-SA/DX5腫瘤細胞懸浮液植入雌性cj)-i nu/nu 小鼠之外側肋腹中。將5百萬個存於〇1毫升滅菌pBs之 腫瘤細胞使用27 G (1/2英吋)針頭進行注射。於植入後 2-3週之後發展成MES_SA/DX5腫瘤。 化合物儲備溶液係藉由將該化合物以所希望濃度溶解 於組織培養-級DMS〇(二甲亞碾)中而製備得。將此存於 DMS0之儲備溶液於超音波震盪水浴中震盪直到全部粉末溶 解為止。 調配溶劑之製備如下:首先將1〇〇% Crem〇ph〇r RH4〇 ( 購自BASF公司之聚氧基4〇氫化蓖麻油)置於5〇_6〇<t水 冷中加熱至其液化並轉變為澄清,將10毫升1〇〇% CFem〇ph〇r郎40等量分裝入含有4〇毫升滅菌水之圓錐形 離〜官中而製備得 20% Cremophor RH40 ( Cremophor RH40 ^^0079 之1:5稀釋液)。將該20% Cremoph〇r RH40溶液再加熱至 其再度轉變為澄清,並藉由將該試管反轉數次進行混合。 將此20% Cremophor RH40溶液儲放於室溫下,且保存至多 達3個月。 用於化合物投藥之劑量溶液製備如下:將DMS〇化合物 儲備溶液以20% Cremophor RH40稀釋1:1〇 : 1)藉由將1〇〇 耄克/耄升化合物儲備〉谷液以1 8毫升2〇% crem〇ph〇r rjj4〇 水溶液稀釋而製備得2·0毫升10毫克/毫升化合物(16)之 劑里溶液。對於劑量溶液之最終調合物為丨〇% DMS〇、】⑽
Cremophor RH40 及 72%水。 將劑量溶液(劑量體積:〇,〇1毫升/克=1〇毫升/公斤 )以靜脈内注射入有生長MES_SA/DX_5人類肉瘤腫瘤之小 鼠中。 實驗原案 组別 化合物 (劑量) 1 僅含載劑 2 化合物(1 6) (1 5毫克/公斤) ,劑量療程:每週3次(星期一、星期三、星期五)進 行3週,各組使用5隻小鼠 結果 圖2列不化合物(16)在抑制MES/SA_DX5腫瘤生長之功 由圖2可知,化合物(16)顯著抑制腫瘤生長而無任何 明顯的毒性產生例如體重受制及行為改變。 實施例18化合物(1)與環氧塞隆D之組合治療證實對 107 1330079 抗裸鼠中人類乳癌MDA435具有抗腫瘤活性 實驗程序 自50% DMEM/杜貝可改進之英袼培養基(高葡萄糖) 、50% RPMI 1640、10% FBS/胎牛血清(經融合瘤測試,過 濾滅菌)、1% L-谷氨醯胺' 1%苄青霉素_鏈霉素、1% 丙酮酸鈉與1% MEM非-必須胺基酸製備得補加培養基。fbs 係購自西格馬化學品公司,而其他成份係購自因多金 (Invitrogen)生命科技公司,美國。將補加培養基溫熱至 37°C,並將50毫升培養基加至175 cm2組織培養瓶中。 用於該項分析之細胞為購自美國樣本培養物收藏中心 之MDA-435人類***肉瘤。自液態氮冷凍細胞儲藏庫取出 一小瓶MDA-435細胞。將冷凍細胞小瓶立即置入37。〇水浴 中並㈣和地攪拌至融解為止。將冷凍小瓶以7⑽酒精擦拭 並立即將細胞以滴管吸入含有補加培養基之1乃[Μ組織 坧養瓶中。將細胞培育過夜並於次日將培養基去除再換以 沂羊補加培養基。將培養瓶培育至該培養瓶已達約9⑽鋪 滿為止。此代表性地須花費5-7天。 將^養瓶以1 〇毫升滅菌室溫之磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)沖泱 # t、 。精由添加5毫升溫膜蛋白酶-EDTA (因多金) 至該培春、, <穷中以將細胞進行胰蛋白酶消化。然後將細胞於 37°C下捭吉。。、 σ用Z-3矢鐘直到細胞開始從培養瓶表面脫離。將 等體積之赴、i 领加培養基(5毫升)加入該培養瓶中。將所有 細胞收隹$ κ 术芝50毫升離心管中,並於i〇〇〇 rPM下於2〇〇c離 心5分鐘。 种上清液吸出並將細胞沈塊再懸浮於1 〇毫升補 108 1330079 加培養基中,計算細胞數量。以1 -3百萬個細胞/培養瓶之 濃度將細胞接種入5-7個組織培養瓶(175 cm2)各培養瓶含 有50毫升補加培養基。將該等培養瓶培育至已達約9〇%鋪 滿為止。重複繼代培養細胞至已長成足夠用於腫瘤植入之 細胞量為止。 依照上述用於將細胞胰蛋白酶消化及離心之程序進行 。將上清液吸出並將細胞沈塊再懸浮於1 0毫升滅菌PBS中 ’計算細胞數量。將細胞離心然後以適當體積之滅菌PBS 再懸浮以達用於腫瘤植入所需注射的正確細胞數。於 435之個案中,係將100百萬個細胞以2. 〇毫升滅菌pBS 懸浮使最終濃度為5〇百萬個細胞/毫升,以使能注射5百 萬個細胞存於0 · 1毫升/小鼠。 小鼠(CD-I nu/nu)係購自查理斯河實驗室:命名: Cr 1 . CD-1-nuBR,年齡:6-8週。小鼠於用於進行實驗程序 前1星期先予以馴化。 將MDA-435腫瘤細胞懸浮液植入雌性CD-I nu/nu小鼠 之體脂肪組織中。此脂肪體位於小鼠之腹側腹部内臟中。 將腫瘤細胞以皮下注射入位於髖骨(骨盆骨)與股骨結合 點處之右腹部象限内的脂肪組織中。將存於5百萬個存於 〇’1宅升滅函PBS之MCF-7細胞使用27 G ( 1/2英叶)針頭 進行注射。於植入後2-3週發展成MDA-435腫瘤。 化合物儲備溶液係藉由將該化合物以所希望濃度溶解 於組織培養-級DMSO (二曱亞楓)中而製備得。將此存於 DMSO之儲備溶液於超音波震盪水浴中震盪直到全部粉末溶 1330079 解為止。 調配溶劑之製備如下:首先將100% Cremophor RH40 ( 購自BASF公司之聚氧基40氫化蓖麻油)置於50_6(r(>Jc 浴中加熱至其液化並轉變為澄清,將10毫升1〇〇% Cremophor RH40等量分裝入含有4〇毫升滅菌水之圓錐形 離心管中而製備得 20% Cremophor RH40 ( Cremophor RH40 之1:5稀釋液)。將該20% Cremophor RH40溶液再加熱至 其再度轉變為澄清,並藉由將該試管反轉數次進行混合。 將此20% Cremophor RH40溶液儲放於室溫下,且保存至多 · 達3個月。 用於化合物投藥之劑量溶液製備如下:將DMS〇化合物 儲備溶液以20% Cremophor RH40稀釋1:1〇 : 1)藉由將1〇〇 毫克/毫升化合物儲備溶液以i. 8毫升20% cremophor RH40 水各液稀釋而製備得2.0毫升1〇毫克/毫升化合物(16)之 劑量溶液。對於劑量溶液之最終調合物為10% DMS0、18%
Cremophor RH40 及 72%水。 將劑量溶液(劑量體積:0·01毫升/克=1〇毫升/公斤 · )以靜脈内注射入有生長MDA-435人類***腫瘤之小鼠中 組別 化合物 (劑量) 1 僅含載劑 2 環氧塞隆D (5毫克/公斤) 3 環氧塞隆D (5毫克/公斤)+化合物(1)(50毫克/公斤) 月’J里療程:每週3次(星期一、星期三、星期五)進 110 1330079 行3週,各組使用5隻小鼠 結果 圖3列示化合物(1)在增強環氧塞隆〇之抗腫瘤活性上 =功效。由圖3可知,化合物(丨)顯著增強環氧塞隆D於裸 执中對人類***腫瘤MDA-435之抗腫瘤活性。圖4列示處 理以環氧塞隆D及化合物⑴與環氧塞隆D之組合物對生長 MDA-435人類***腫瘤之小鼠體重的影響。由圖4可知, 化合物⑴增強環氧塞隆D之抗腫瘤活性並未不會增加毒性 實施例19:化合物⑴具有抗白企病活性(活心) 於組所4人類白血病細胞系中測定化合物之活體外 活性。CEM ( T-細胞白血病)、w τ々的人,、 m ’ Jurkat ( T-細胞白血病)、 K562 (慢性髓細胞)、THP-i (罝的、on / 1 I早核細胞)、SB ( B-細胞白 血病)、U937 (淋巴瘤)係購白ΛΤΓ „ 牙噼自ATCC。Η2白血病細胞系則 係由哈佛醫學院所贈與。 將細胞系維持於補加1〇% FBS、1〇〇單位/毫升苄青霉 素100 U克/毫升鏈霉素與2 mM L_谷胺酸之猶 (GIBCO)培養基中。每三天行繼 八订艇代培養並於進行實驗前一天 將細胞稀釋至濃度達2 X 1 〇5個知— 個細胞/毫升。所有實驗皆於 指數生長之細胞培養物上進杆 — 退仃。於所有貫驗之細胞密度為 2. 5 X 105個細胞/毫升。 藉由將該化合物以1 〇 4+ 之浪度溶解於100% DMSO中 而預備化合物(1)。藉由將健供.七 省備〉谷液直接稀釋至组織培養基 中而得到最終濃度1 〇、1、〇 U· 1、〇· 01 及 0. 001 μΜ。將細 丄 J JVJVJ / 夕 胞與各種不同濃度之化合物亡
Pn、、白7 初i〇月72小時,並藉由MTS (亦 P>臭化3-(4,5-二甲基噻唑―其、 基)-2, 5-二苯基四唑錄)分 φ C5Q值。1(:5〇值表不化合物欲抑制5〇%腫瘤生長所 品要之濃度。表3列示化合 物C1)對長春新鹼及紫杉醇之活 體外1C5。(μΜ)細胞毒性結果。 表 化合物⑴對長春新驗及紫杉醇之活體外細胞4
貫施例20 :化合物1抑制人類?_細胞白血病生長( CEM細胞系) 人類Τ-細胞白血病細胞系係購自美國樣本培養物收藏 中心。八週大雌性SdD小鼠購自查理斯河實驗室(威靈頓 ,MA)。經FITC共軛之抗-人類HLA_A、b、c係得自仙
ParMingen (目錄編號32294X) ^ ACK溶解緩衝液係得自
Bio Whittaker。 將CEM細胞(1 x 106個細胞存於! 〇〇微升食鹽水中) 112 1330079 經由尾部靜脈以靜脈内植入雌性SCID小鼠。將載劑與化合 物(1)( 25毫克/公斤)以腹膜内投藥一天兩次並總計進行 3週。待處理三週後’於第33天從小鼠眼眶後竇採血。以 ACK溶解緩衝液將紅血球部份溶解。將細胞以經FITC共執 之杬-人類HLA-A、B、C抗體於4°C下染色一小時。進行 FACS分析以定量血液中之CEM細胞量。細緻白血球以進行 FACS分析。結果顯示於得自經載劑處理、經化合物(〇處 理及未經處理組之白血球中分別偵測到約37. 7%、4. 6%及 1 · 07%的CEM細胞(表4 )。 做在 而可 樣 , 態解 施瞭 實應 體士 具人 佳藝 較技 其項 述該 引於 由習 藉, 已述 明敘 發及 本示 ^歹 雖之 別 特 明 說 單 C 簡 3細式 本及圖 離式ί 偏形 不種 申 AV 白 明節 各 行 進 下 圍 範 之 括 涵 所 圍 範 利 專 請 變 改 参4於第33天定量CEM細胞量之總表 處理 %循環之白血 病細胞 %相對於載劑 載劑(η = 5) 37.7 100 經化合物Π ) (η = 5) 4.6 122 未經處理之小鼠= 1.07 28 圖1A-1D為本發明所揭示方法例舉之化合物(2)_(18) 的結構列示表。 圖2為列示已接受載劑(♦)或化合物(丨6 ) (♦)後於裸 鼠(CD-I nu/nu)中平均腫瘤體積對時間之作圖。腫瘤體積 113 1330079 係以mm3為單位而時間係 - ]係以已開始處理後之天數表示。腫 瘤源自具多重藥物抗性之人類子宮肉瘤MES-SA/DX5。 圖3為列不以载劑(鲁);環氧塞隆D (5毫克/公斤)( ♦) ’及化。物⑴(5(3毫克/公斤)與環氧塞隆(5毫克/ a斤)(〇)處理之裸叭(CD-l nu/nu)中平均腫瘤體積(_3) 對時間(天數)之作圖。腫瘤係從人類***腫瘤細胞系mda_ 435產生。 圖4為列示經載劑(·);環氧塞隆D (5毫克/公斤)( ♦) ’及化合物(1) (5〇毫克/公斤)與環氧塞隆(5毫克/公 % 斤)(〇)處理後於裸鼠(CD-i nu/nu)中平均百分比重量變化 對時間之作圖。該小鼠係經處理以自人類***腫瘤細胞系 MDA-435產生腫瘤。
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Claims (1)
- 丄幻0079 Θ年f月I)日修(更)正本 公告本 ____ --1-- 拾、申請專利範圍: 1. 一種用於治療罹患多重藥物抗性癌症之個體的醫藥 組合物’該組合物包含有效量之以下列結構式表示之化合 物:或其醫藥上可接受之鹽類,其中·· Y為共價鍵、伸苯基成j + 土 仏 恭4經取代或未經取代之直鏈烴基, 或γ與其所鍵結之兩個〉 z基團一起為經取代或未經取代 之芳族基團; R1 R 4獨立地為~ η、脂放其涵 钿族基團、經取代之脂族基團、芳 基或丄取代之方基’或者以&與彼等所鍵結之碳及氮原 子一起’及^ M R<與彼等所鍵結之碳及氮原子-起形成 一個視需要地與芳環稠合的非_芳族雜環; Rs-R6獨立地為-H、脂族其園 〆 矢基團、經取代之脂族基團、芳 基或經取代之芳基;且 Ζ為=0或=s。 2. 根據申請專利範圍笫 項之組合物,其中Ri與1為 相同且R3與R4相同。 3. 根據申請專利範圍第 ®弟2項之組合物,其中Y為共價 鍵、-c(R7R8)-、-(CH2CH ) ; 反式~(CH=CH)-、順式115 1330079 _(CH =⑻—、-(CC)~或 1,4-伸苯基。 其中該化合物 4.根據申請專利範圍第2項之組合物 係由下列結構式表示:或其4藥上可接受之鹽類Γ/η7η Λ g p s D ^ ' 丹中 「马共價鍵 -c(m8)-且及R8各自獨立地 A , ^ p . „ n 月日族或經取代之脂 基圏mu R8為經取代或未經取代之脂族 取代或未經取代之芳基,或、土 ^ 飞心與R8 一起為C2-C6經取代 未經取代之伸烷基。 其中該化合物 5.根據申請專利範圍第2項之組合物 係由下列結構式表示:或其醫藥上可接受之鹽類,其中: Y’為共價鍵或-C(R7R8)-; Ri及R2各自為經取代或未經取代之芳基; R3及R4各自為經取代或未經取代之脂族基團; [S1 116 1330079 R?為;且 以為刊、脂族基團或經取代之脂族基團。 6. 根據申請專利範圍第5項之組合物,其"“—Η、 或甲基’ Rl及r2各自為經取代或未經取代之苯基丨且R3及 R4各自為甲基或乙基。 7. 根據申明專利範圍第6項之組合物,其中由R,代表 之苯基及由r2代表之苯基視需要地經一或多個選自下列之 基團取代 〇H、-Br、-c卜-I、_F、_〇Ra、_〇 c〇Ra、_c〇Ra、_cN、 N〇2 C00H、—s〇3h、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-c〇〇Ra、—CHO、 -c祕、-⑽HRa、-⑽(RaRb)、_N則Ra、侧Ra、侧nh2、 ,⑽RaH、-腿〇N(RaRb)、-nitC_2、—,⑽0、 NR C0N(R R ) . -C(=NH)-NH2 > -C(=NH)-NHRa ' -C( = NH)-N(RaRb) , -C(=NRc)-NH2 ^ -C( = NRc)-NHRa > -c(=Nm-N(Rf)、—NH_C(=NH)_NH2、_nh_c(=nh)—匿8、 -NH-C( = NH)-N(R^) ^ -NH-C( = Nr)-NH2. -NH-C( = Nr)-NHr ^ -nh-c(翁)-_)、曹h_c(=nh)—NH2 、 -NRd-C( = NH)_NHRa 、 -NRd.c( = NH)_N(RaRb)、 'NRd-C( = NRc)-NH2 、 -NRd-C( = NRc)-NHRa 、 贵-c(翁)-N(RaRb)、_NHNH2、_N麵Ra、_NHRaRb、_s〇2NH2、 ,2響、_SG2NRaRb、_eH = GHRa、普⑽b、贺=cRaRb、 货,卜CR W、-CCr、_SH、,a、_s⑻Ra、_s(〇^ 非芳族雜環基、經取代之非芳族雜環基、苄基、唆取代之 卞基、芳基或經取代芳基,其中獨立地為烧基、經 取代烧基H經取代之节基、芳族或經取代之芳族基 117 1330079 團,或者-N(RaRb)—起形成經取代或未經取代之非芳族雜環 基。 8.根據申請專利範圍第1項之組合物,其中該化合物 係由下列結構式表示:或其醫藥上可接受之鹽類,其中 Y’’為共價鍵或- CH2-;且 R!及R2二者皆為經取代或未經取代之脂族基團。 9.根據申請專利範圍第8項之組合物,其中R!及R2二 者皆為視需要經至少一個烷基取代之C3-C8環烷基;及R3 及R4二者皆為經取代或未經取代之烷基。 1 0.根據申請專利範圍第9項之組合物,其中h及R2 二者皆為環丙基或1 -甲基環丙基。 11.根據申請專利範圍第1項之組合物,該組合物包含 有效量之以下列結構式表示之化合物:118 1330079 或其醫藥上可接受之鹽類,其中: R,及R2二者皆為苯基;R3及R4二者皆為曱基;R7及R8 二者皆為-Η ; Ri及R2二者皆為苯基;R3及R4二者皆為乙基;R7及R8 二者皆為-Η ; R,及R2二者皆為4-氰基苯基;R3及R4二者皆為曱基; R7為甲基;且R8為-H ; L及R2二者皆為4-甲氧基苯基;R3及R4二者皆為曱基; R7及R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為苯基;R3及R4二者皆為甲基;R?為甲 基;Re為_Η ; R!及R2二者皆為苯基;R3及R4二者皆為乙基;R7為曱 基;Re為-Η ; Ri及R2二者皆為4-氰基苯基;R3及R4二者皆為甲基; R7及Re二者皆為-H ; R!及R2二者皆為2, 5-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為甲 基;R?及R8二者皆為-H ; R·及R2二者皆為2, 5-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為甲 基;R·?為曱基;Re為-H ; R!及R2二者皆為3-氰基苯基;R3及R4二者皆為曱基; R7及R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為3-氟苯基;R3及R4二者皆為曱基;R7 及R8二者皆為- Η ; R!及R2二者皆為4-氯苯基;R3及R4二者皆為甲基;R7 1330079 為曱基,Re為_H, R!及R2二者皆為2-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為甲基; R7及Re二者皆為-H; 1^及R2二者皆為3-甲氧苯基;R3及R4二者皆為甲基; R7及Re二者皆為-H; Ri及R2二者皆為2, 3-二甲氧苯基;R3及R4二者皆為曱 基;R?及R8二者皆為-H ; Ri及R2二者皆為2, 3-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為甲 基;R·?為曱基;Re為_H ; _ R!及R2二者皆為2, 5-二氟苯基;R3及R4二者皆為曱基; R7及R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為2, 5-二氟苯基;R3及R4二者皆為曱基; 1^7為甲基;Re為-H ; R!及R2二者皆為2, 5-二氯苯基;R3及R4二者皆為曱基; R?及R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為2, 5-二甲基苯基;R3及R4二者皆為甲 基;R?及R8二者皆為-H ; · R】及R2二者皆為2, 5-二甲氧苯基;R3及R4二者皆為甲 基;及Re二者皆為-H; R,及R2二者皆為苯基;R3及R4二者皆為甲基;及R8 二者皆為-Η ; L及R2二者皆為2, 5-二曱氧苯基;R3及R4二者皆為甲 基;R·?為曱基;1?8為-H ; L及R2二者皆為環丙基;R3及R4二者皆為曱基;R7及 120 1330079 R8二者皆為_H ; R】及R2二者皆為環丙基;R3及R4二者皆為乙基;R7及 R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為環丙基;R3及R4二者皆為甲基;R?為 曱基;R 8為-Η, R!及R2二者皆為卜曱基環丙基;R3及R4二者皆為曱基; Y ’為鍵結; R】及R2二者皆為1-曱基環丙基;R3及R4二者皆為曱基; R?及R8二者皆為-H ; L及R2二者皆為1-甲基環丙基;R3及R4二者皆為甲基; R7為甲基且R8為-H ; R!及R2二者皆為1-甲基環丙基;R3及R4二者皆為曱基; R7為乙基且Re為-Η ; R!及R2二者皆為卜甲基環丙基;R3及R4二者皆為甲基; R7為正丙基且Rs為-Η ; R!及R2二者皆為卜甲基環丙基;R3及R4二者皆為曱基; R7及R8二者皆為甲基; R!及R2二者皆為1-甲基環丙基;R3及R4二者皆為乙基; R7及R8二者皆為-H ; Ri及R2二者皆為1-曱基環丙基;R3為甲基;而R4為乙 基;R7及R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為2-曱基環丙基;R3及R4二者皆為曱基; 尺7及R8二者皆為-H; Ri及R2二者皆為2-苯基環丙基;R3及R4二者皆為曱基; 121 1330079 R?及R8二者皆為-Η ; R!及R2二者皆為1-苯基環丙基;R3及R4二者皆為甲基; R7及Re二者皆為-H; R!及R2二者皆為環丁基;R3及R4二者皆為曱基;R?及 R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為環戊基;R3及R4二者皆為甲基;R7及 R8二者皆為-H ; R!及R2二者皆為環己基;R3及R4二者皆為甲基;R?及 R8二者皆為-H ; 鲁 Ri及R2二者皆為環己基;R3及R4二者皆為苯基;R7及 R8二者皆為-H ; I及R2二者皆為甲基;R3及R4二者皆為曱基;R7及R8 二者皆為-Η ; R!及R2二者皆為甲基;R3及R4二者皆為第三-丁基;R7 及R8二者皆為- Η ; h及R2二者皆為曱基;R3及二者皆為苯基;R7及R8 二者皆為-Η; · R!及R2二者皆為第三-丁基;R3及R4二者皆為甲基;R7 及R8二者皆為- Η ; Ri及R2二者皆為乙基;R3及R4二者皆為曱基;R7及R8 二者皆為- Η ;或 R!及R2二者皆為正丙基;R3及R4二者皆為曱基;R7及 Rs二者皆為-H。 1 2. —種用於治療罹患癌症之人類個體的醫藥組合 122 物,該組合物包含有效量之以下列結構式表示之化合物:或其醫藥上可接受之鹽類,其中: Y為共價鍵、伸苯基或經取代或未經取代之直鏈烴基, 或γ與其所鍵結之兩個〉c=z基團一起為經取代或未經取代籲 之芳族基團; Ri R4獨立地為、脂族基團、經取代之脂族基團、芳 基j經取代之芳基,或者Ri& R3與彼等所鍵結之碳及氮原 I —起,及/或R2及I與彼等所鍵結之碳及氮原子一起形成 —個視需要地與芳環稠合的非_芳族雜環; &獨立地為_H、脂族基團、經取代之脂族基團、芳 基或經取代之芳基:且Z為=0或=s ; 中亥個體視需要地共投藥予第二種除紫杉醇或紫杉 _似物以外之抗癌劑 .根據申請專利範圍第12項之組合物,其 相同且1與R4相同 γ為共 -(CC)- .根據巾請專利範圍第13項之組合物,其中 (CH2CH2)-、反式-(CH=CH)~'順式-(CH=CH)-、 1,4-伸苯基 123 1JJUU/y 物係i5.::fJZ利範圍…之組合物,其中該化合 1JJUU/y求上可接受 ~C(R7R8)HU8各自獨立:H 4 Γ為共價鍵或 基團,或h為-Η而Κ8Αέ7< ㈣或經取代之脂族 與R8 -起為C2 Γ 8〜·坐取代或未經取代之芳基,或R7 心或未經取代…基。 物係以下列結構式表;;巳圍第15項之組合物,其中該化合或其醤樂上可接受之鹽類,其尹: Υ’為共價鍵或-C(R也)-; Ri及Rz各自為經取代或未經取代之芳基; 3及L各自為經取代或未經取代之脂族基團 R7為;且 124 1330079 R8為-Η、脂族基團或經取代之脂族基團。 1 7 ·根據申凊專利範圍第16項之組合物,其中r8為_η、 或甲基,L及R2各自為經取代或未經取代之苯基且R3及L 各自為甲基或乙基。 18·根據申請專利範圍第17項之組合物,其中由1代 表之苯基及由I代表之苯基視需要地經一或多個選自下列 之基團取代.-OH、-Br、-Cb - I、-f、-〇Ra、-〇-c〇Ra、、 -CN、-N〇2、-COOH、-S〇3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、—c〇〇Ra、 -CH0、_C0NH2、-C0NHRa、_c〇N(RaRb)、_NHc〇Ra、_NRc〇Ra、 -NHC0NH. -NHC0NR^H> -NHC0N(RV)> -NrcoNH. -NrcoNrn^ NR C0N(R R ) 、-C(=NH)_NH2 、_c( =關卜麵a 、 C( NH)-N(R R ) > -C( = NRc)-NH2 ^ -C( = NRc)-NHRa ' N(RaRb)、,_C(=nh)_NH2、,_c( = NH)-臓a、 -NH-C( = NH)-N(R^).-NH-C( = Nr)-NH^-NH-C( = Nr)-NHR^ -nh-c(智)-N(Rf)、娘C(=NH)篇、 -NRd-C( = NH)-NHr 、养 C( = NH)_N(RaRb)、 黎c(督)—NH2 、 -mm 册、 货-c(督)_N(Rf)、_NHNH2、__Ra、墜aRb、_S02NH2、 爲咖、-S〇2NReRb、_CH = c:HRa、_GH=cRaRb、_cRe=cRaRb、 -cr-chr^crW 二方#雜環基、經取代之非芳族雜環基、亨基、經取代之 芳基,取代芳基’其中㈣各獨立地為烧基、經 代貌基、节基、經取代之 欠之下基、芳族或經取代之芳族基 或者-Ν⑽b) 一起形成絲代或未經取代之非芳族雜環 125 1330079 基。 19.根據申請專利範圍第12項之組合物,其中該化合 物係由下列結構式表示:或其醫藥上可接受之鹽類,其中 Y”為共價鍵或_CH2-;且 R!及R2二者皆為經取代或未經取代之脂族基團。 2 0.根據申請專利範圍第19項之組合物,其中R!及R2 二者皆為視需要經至少一個烷基取代之C3-C8環烷基;R3 及R4二者皆為經取代或未經取代之烷基基團。 21. 根據申請專利範圍第20項之組合物,其中R,及R2 二者皆為環丙基或1 -曱基環丙基。 22. 根據申請專利範圍第1項之組合物,其中該化合物f SI 126 1330079 或其醫藥上可接受之鹽類。 2 3.根據申請專利範圍第12項之組合物,其中該化合 物為:或其醫藥上可接受之鹽類。 24.根據申請專利範圍第1項之組合物,其中該化合物 以選自下列結構式表示:或其醫藥上可接受之鹽類。 127 1330079 25.根據申請專利範圍第12項之組合物,其中該化合 物以選自下列結構式表示:或其醫藥上可接受之鹽類。 拾壹、圖式: 如次頁。ί S! 128
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