JP2010501562A - 増殖性障害を治療するための化合物 - Google Patents
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- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
- C07F9/4496—Compounds containing the structure P(=X)(N-N-) (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/46—Phosphinous acids R2=P—OH; Thiophosphinous acids; Aminophosphines R2-P-NH2 including R2P(=O)H; derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Abstract
Description
本出願は、2006年8月21日に出願された米国仮特許出願第60/839,034号明細書ならびに、2006年8月31日に出願された米国仮特許出願第60/841,408号明細書の優先権の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
原核生物および真核生物のほぼすべての細胞には、熱ショックタンパク質(HSP)というものが存在する。これらのタンパク質は、細胞で新生ポリペプチドのフォールディングを支持し、タンパク質の凝集を妨害し、他のタンパク質が膜を通って運ばれるのを助けている。Hsp70ファミリー(「Hsp70」と総称する)のタンパク質は、環境ストレスのかかった細胞が致死的な受傷をしないよう保護する一方で、免疫による細胞溶解攻撃の対象となる細胞を標的するという2つの役割を果たす。細胞質でのHsp70の発現量が増えると、細胞質タンパク質のミスフォールディング、凝集および変性が予防され、さまざまなアポトーシス経路が阻害されて、ストレス下にある広範囲にわたる細胞が保護されることが知られている(Mosserら、Mol Cell Biol. 2000年10月;20(19):7146〜7159;Yenari、Adv Exp Med Biol、2002、513、281〜299;KiangおよびTsokos、Pharmacol Ther.1998;80(2):182〜201)。しかしながら、膜結合Hsp70は、ナチュラルキラー細胞によって媒介される細胞溶解的な攻撃の標的構造を与えるものである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17または−S(O)pNR19R20であり、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R13は、共有結合であるか、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキレン基であり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、R19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
pは、1または2である。
で表され、式中、
R7およびR8は各々独立して、−Hまたは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、R7が−HかつR8が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、R1、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、
X1、X2、X3およびX4は、
からなる群から独立して選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4は各々独立して、OまたはSであり、
R9、R10およびR11は各々独立して、−H、−NR19R20、ハロ、−OR17、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR13は、式(I)で定義したとおりである。
で表され、
式中、R1、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりであり、X3およびX4は、式(III)で定義したとおりであり、R7およびR8は、式(II)で定義したとおりである。
で表され、
式中、R1、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりであり、X1およびX2は、式(IV)で定義したとおりであり、R7およびR8は、式(II)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、
各Zは独立してOまたはSであり、
X5は、−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)(OR12)−、−S(O)2R13S(O)2−、−S(O)2OS(O)2−、−S(O)2SS(O)2−、−S(O)2N(R5)S(O)2−、−P(O)(OR12)R13P(O)(OR12)−、P(O)(OR12)OP(O)(OR12)−、−P(O)(OR12)SP(O)(OR12)−または−P(O)(OR12)N(R5)P(O)(OR12)−であり、
R12は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたはハロであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR13は、式(I)で定義したとおりである。
で表され、
式中、R1、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりであり、R7およびR8は、式(II)で定義したとおりであり、R12は、式(VII)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、X6は、−O−、−S−、−N(R5)−または−C(R5)2−であり、X9およびX10は独立して、−C(R5)−であり、R1、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりである。Zは、式(VII)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、X6は、−O−、−S−、−N(R5)−または−C(R5)2−であり、X7およびX8は独立して、−O−、−S−、−N(R5)−または−C(R5)2−であり、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりである。X9およびX10は、式(X)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、X11およびX12は独立して、−C(R5)−または−N−、ただし、X11またはX12のうちの少なくとも1つが−N−である。X7およびX8は、式(XI)で定義したとおりである。R1、R2、R3およびR4は、式(I)で定義したとおりである。Zは、式(VII)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、
X13は、−C(O)−;−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)(OR12)−、−S(O)2R13S(O)2−、−S(O)2OS(O)2−、−S(O)2SS(O)2−、−S(O)2N(R5)S(O)2−、−P(O)(OR12)R13P(O)(OR12)−、P(O)(OR12)OP(O)(OR12)−、−P(O)(OR12)SP(O)(OR12)−、−C(O)R13S(O)2−、−C(O)C(=NNHR26)C(O)−、−S(O)2NR27C(O)−または−P(O)(OR12)N(R5)P(O)(OR12)−である。R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、R5およびR6は、それらが結合する窒素原子およびX13と一緒になって、以下の環構造を形成し、
R26は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である。R27は、−Hまたは置換されていてもよいアルキル基である。R1、R2、R3、R4、R12およびR13は、式(I)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、
X14は、−C(O)−;−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)(OR12)−であり、R22およびR23は、各々独立して、−N(R5)−N(R5)−C(R5)2−または−C(R5)2−N(R5)−N(R5)−であり、R1およびR2は、式(I)で定義したとおりである。
で表されるか、あるいはそれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、R24およびR25は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。R1、R2、R3、R4、R5、R6およびZは、式(I)で定義したとおりである。X14は、式(XIV)で定義したとおりである。
で表されるか、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびZは、式(I)で定義したとおりである。X14は、式(XIV)で定義したとおりである。R24およびR25は、式(XV)で定義したとおりである。
一実施形態では、本発明は、以下に示すような式(I)
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR13は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R7およびR8は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3およびX4は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、X3およびX4は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、X1およびX2は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびX5は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR12は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、X6、R1、R2、R3、R4およびZは、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、X6、X7、X8、R2、R3およびR4は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、X11、X12、X7、X8、R1、R2、R3、R4およびZは上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、
X13、R1、R2、R3およびR4は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、X14、R22、R23、R1およびR2は、上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、R24、R25、R1、R2、R3、R4、R5、R6、ZおよびX14は上記にて定義したとおりである。
の化合物あるいは、それらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、X14、R24およびR25は、上記にて定義したとおりである。
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がエチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がn−プロピルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、R4がエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hである。
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、R4がエチルであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルである。
で表される。具体的には、R26は、(たとえば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、フェニル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ベンジル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、低級ハロアルキル、−C(O)NR28R29、−NR30C(O)R31、ハロ、−OR30、−SR30、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R30、−NR28R29、−C(O)OR30および−OC(O)R30で)置換されていてもよいフェニル基あるいは、(たとえば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、フェニル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ベンジル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、低級ハロアルキル、−C(O)NR28R29、−NR30C(O)R31、ハロ、−OR30、−SR30、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R30、−NR28R29、−C(O)OR30および−OC(O)R30で)置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である。
で表される。具体的には、R12は、(たとえば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、フェニル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ベンジル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、低級ハロアルキル、−C(O)NR28R29、−NR30C(O)R31、ハロ、−OR30、−SR30、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R30、−NR28R29、−C(O)OR30および−OC(O)R30で)置換されていてもよいアルキル基あるいは、(たとえば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、フェニル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ベンジル(低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、低級ハロアルキル、−C(O)NR28R29、−NR30C(O)R31、ハロ、−OR30、−SR30、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R30、−NR28R29、−C(O)OR30および−OC(O)R30で)置換されていてもよいフェニル基である。特に、R12はフェニル基である。
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、R4がエチルであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルである。式(XIII)、(XIIIA)、(XIIIB)、(XIIIC)または(XIIID)について具体的には、R5およびR6がともに−Hである。
式中、R28およびR29は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、R28およびR29は、それらが結合する窒素と一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R30およびR31は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R32は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)NR28R29、−S(O)pR30または−S(O)pNR28R29であり、
pは1または2であり、
hは、0、1または2である。
構造式(XXVI)で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、図3〜図23および以下の構造式(XXVII)および(XXVIII)に示されるように、1つまたは両方のシクロヘキサン環に、0個または1個の二重結合を含み得る。Taxol(登録商標)類似体間で構造的変化が一般に起こる部位を示すために、構造式(XXVI)では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子だけでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは別の酸素を有する置換基が当該部位に一般に見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「Taxol(登録商標)類似体」という表現は、本明細書では、Taxol型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。Taxol(登録商標)類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達しなくてもよくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたTaxol(登録商標)類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるアブラキサンがある。
R14は、−H、−CH2SCH3または−CH2−O−P(O)(OH)2であり、R15はCH3CO−であり、
R16はフェニルであり、R17が−Hであるか、R17およびR18が一緒になって−O−CO−O−であり、
R18は−Hであり、R20は−Hまたは−Fであり、R21は、−H、−C(O)−CHBr−(CH2)13−CH3または−C(O)−(CH2)14−CH3;−C(O)−CH2−CH(OH)−COOH、−C(O)−CH2−O−C(O)−CH2CH(NH2)−CONH2、−C(O)−CH2−O−−CH2CH2OCH3または−C(O)−O−C(O)−CH2CH3である。
実施例1:本発明の化合物がインビボで抗癌剤の抗癌活性を亢進する
A.インビボ抗腫瘍研究の一般的な手法
腫瘍成長阻害アッセイを利用して、腫瘍を有するマウスで新規な化合物のインビボ抗癌促進作用を評価する。マウスの側腹部に腫瘍細胞懸濁液を皮下注射して腫瘍細胞を移植する。本発明の化合物および他の抗癌剤(以下、一例として用いるパクリタキセルなど)での腫瘍の処理を、腫瘍ができた(体積約100mm3)後に開始する。これらの動物に対して、頻回注射スケジュールで、化合物およびパクリタキセルをIV投与経路で投与する。腫瘍を1週間に2回測定する。このアッセイの過程で、動物を毎日観察し、体重減少を含めて毒性の兆候がないかどうかを確認する。
50%DMEM/ダルベッコ変性イーグル培地(高グルコース)、50%RPMI 1640、10%FBS/ウシ胎仔血清(ハイブリドーマ試験;滅菌濾過)、1%L−グルタミン、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、1%MEMピルビン酸ナトリウムおよび1%MEM非必須アミノ酸から添加培地を調製する。FBSについてはSigma Chemical Co.から入手し、他の成分は米国のInvitrogen Life Technologiesから入手する)。添加培地を37℃まで温め、培地50mLを175cm2の組織培養フラスコに加える。
20%クレモフォアRH40:1)で化合物のストック溶液を1:10に希釈する。1)100mg/mlの化合物ストック溶液を1.8mlの20%クレモフォアRH40水溶液で希釈して本発明の化合物の10mg/mlの投与用溶液2.0mlを調製する。2)本発明の化合物のDMSOストック溶液(50mg/ml)0.1mlとパクリタキセルDMSOストック溶液(10mg/ml)0.1mlとを混合し、1.8mlの20%クレモフォアRH40水溶液で希釈して、1mg/mlのパクリタキセル(Sigma Chemical Co.から入手)2.0mlと5mg/mlの化合物(1)とを含む投与用溶液を得る。投与用溶液の最終生成は、DMSOが10%、クレモフォアRH40が18%、水が72%であった。
本発明の化合物は、毒性を増すことなくパクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に促進するものと思われる。
多岐にわたるストレス条件下で熱ショックタンパク質(Hsp)を誘導し、他のタンパク質に結合させて変性を予防する。Hspは細胞をアポトーシス死から保護することができる。Hsp70の生成を誘導する作用剤には、広範囲にわたる発作に対する保護活性を持ち、神経学的障害で特定の用途がある場合がある。本発明のHsp70誘導化合物の神経保護活性を多岐にわたる動物の神経学的疾患モデルで評価することができる。具体的には、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の動物モデルが、薬効試験に適した設定である。いくつかの動物モデル例を以下に列挙した。
齧歯類の脳卒中モデルで、本明細書に開示する本発明のHsp70誘導化合物を用いる治療の利点を評価することができる。たとえば、Longaら(Longa,E.Z.、Weinstein,P.R.、Carlson,S.およびCummins,R.(1989)Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats.Stroke 20:84〜91)に記載されている脳卒中モデルを利用することが可能である。
SOD1トランスジェニックマウスモデルを用いて、ALS治療における本発明の化合物の薬効をモデル化することができる(Gurney,M.E.、Pu,H.、Chiu,A.Y.、Dal Canto,M.C.、Polchow,C.Y.、Alexander,D.D.、Caliendo,J.、Hentati,A.、Kwon,Y.W.、Deng,H.X.(1994)Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation.Science 264:1772〜1775)。家族制ALSの患者にヒトCuZnスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の変異が認められる。アミノ酸93でのグリシンからアラニンへの置換を含むヒトSOD遺伝子の発現が、トランスジェニックマウスで運動ニューロン疾患につながる。脊髄から運動ニューロンが失われた結果、マウスは麻痺し、月齢5〜6か月までには死亡する。
HDのトランスジェニックマウスモデルが存在し、これらの疾患設定で本発明のHsp70誘導化合物の薬効を試験することができる(Mangiarini,L.、Sathasivam,K.、Seller,M.、Cozens,B.、Harper,A.、Hetherington,C.、Lawton,M.、Trottier,Y.、Lehrach,H.、Davies,S.W.、Bates,G.P.(1996)Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice。Cell 87:493〜506;Carter,R.J.、Lione,L.A.、Humby,T.、Mangiarini,L.、Mahal,A.、Bates,G.P.、Dunnett,S.B.、Morton,A.J.(1999)Characterization of progressive motor deficits in mice transgenic for the human Huntington’s disease mutation。J.Neuroscience 19:3248〜3257)。HDは、CAG/ポリグルタミン繰り返しの伸長によって発生する。これらのトランスジェニックマウス(R6/2トランスジェニック)は、(CAG)115−(CAG)150繰り返しの伸長があるヒトHD遺伝子の5’末端を有する。このマウスは、異常運動および不随意運動、振戦およびてんかん発作を含めて、HDに似た進行性神経学的病変を示す。
PDには、2つの広く用いられているモデルがある。このモデルでは、化学処理で疾患を誘導する。これらは、6−OHDA(Zigmond,M.J.およびStricker,E.M.(1984)Parkinson’s disease:studies with an animal model.Life Sci.35:5〜18;Sauer,H.およびOertel,W.H.(1994)Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6−hydroxydopamine:a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat.Neuroscience 59:401〜415)およびMPTP(Langston,J.W.、Forno,L.S.、Rebert,C.S.およびIrwin,I.(1984)Selective nigral toxicity after systemic administration of 1−methyl−4−phenyl−1,2,5,6−tetrahydropyrine(MPTP)in the squirrel monkey.Brain Res.292:390〜4)モデルである。6−OHDAを用いる本発明のHsp70誘導化合物の試験例について説明する。
ADにもいくつかのトランスジェニックマウスモデルがある。ADの薬剤の薬効試験に広く用いられているこのようなモデルのひとつが、Holcombら(Holcomb,L.、Gordon,M.N.、McGowan,E.、Yu,X.、Benkovic,S.、Jantzen,P.、Wright,K.、Saad,I.、Mueller,R.、Morgan,D.、Sanders,S.、Zehr,C.、O’Campo,K.、Hardy,J.、Prada,C.M.、Eckman,C.、Younkin,S.、Hsiao,K.およびDuff,K.(1998)Accelerated Alzheimer−type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes.Nature Medicine 4:97〜100)に説明されていた。このモデルは、AD関連の2種類の遺伝子を含む。ひとつはアミロイド前駆体タンパク質(APP)の変異である。変異APP(K670N,M671L)トランスジェニックラインであるTg2576では、幼い頃のアミロイドβタンパク質濃度が上昇し、成長するにつれて脳内で細胞外ADタイプのA β沈着が生じる。もう一方の遺伝子は、変異プレセニリン−1(PS1)遺伝子である。Tg2576とPS1変異体PS1M146Lトランスジェニックラインの交雑から二重にトランスジェニックした子孫で、1回トランスジェニックしたTg2576マウスよりもかなり早いうちに大脳皮質および海馬に多数の原線維A β沈着が生じる。
組織内で改変したプロトコールにしたがって、サンドイッチELISAキット(カナダ、ブリティッシュコロンビア、ビクトリアのStressgen Bioreagents)で血漿Hsp70を測定することができる。簡単に説明すると、血漿標本中のHsp70とHsp70標準の段階濃度を96ウェルのプレートに捕捉し、これに抗Hsp70抗体をコーティングした。次に、捕捉したHsp70をビオチニル化抗Hsp70抗体で検出し、ユーロピウム−コンジュゲートストレプトアビジンを用いてインキュベーションする。各インキュベーション後、結合しなかった物質を洗い流す。最後に、ユーロピウムの時間分解蛍光定量法で抗体−Hsp70複合体を測定した。Hsp70の濃度を標準曲線から算出する。
以下の手法を用いて、被験体でのNK細胞活性をアッセイすることができる。この手法は、Kantakamalakul W、Jaroenpool J、Pattanapanyasat K.A novel enhanced green fluorescent protein(EGFP)−K562 flow cytometric method for measuring natural killer(NK)cell cytotoxic activity.J Immunol Methods.2003年1月15日;272:189〜197(その教示内容を本明細書に援用する)から改変したものである。
American Type Culture Collectionからヒト赤白血病細胞系であるK562を入手(CCL−243、バージニア州Manassas、American Type Culture Collection)し、10%熱失活させたウシ胎仔血清(Gibco)、2mMのL−グルタミン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび100IU/mlのペニシリンを加えたRPMI−1640培地(カタログ番号11875−093、カリフォルニア州CarlsbadのGibco Invitrogen Corp)で、5%CO2の条件下で37℃にて培養する。K562細胞に緑色蛍光タンパク質(eGFP)をコードするレトロウイルスベクターを形質導入する。抗生物質、G418を用いて安定した細胞系を選択する。約99.6%のG418耐性細胞が切開後にeGFP陽性である。
本発明の化合物が内皮細胞機能に影響するかどうかを検討するために、本発明の化合物の存在下でインビトロヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)遊走アッセイを行う。HUVEC細胞(継代数4)を12ウェルのプレートで培養し、6〜7%CO2を供給して倒立顕微鏡上で生細胞イメージングシステムを用いて微速度イメージングを行う。温度を37℃に維持する。倍率2倍の対物レンズを用いて30分ごとに最大106時間まで、あるいは倍率20倍の対物レンズを用いて60秒ごとに30分間画像を撮像する。コンフルエントなHUVEC培養を同様に掻爬して空白部分を作り、HUVEC培地で15時間、何ら処理せずに培養する。ウェルごとに微速度シーケンスとして画像化される遊走部分を基準にして遊走率を標準化/修正する。次に、異なる処理をした上での細胞の遊走を、ウェルごとに微速度画像シーケンスの生成と同時に画像化する。遊走している細胞で覆われた部分を測定して、微速度映像をさらに分析する。実験時、VEGFおよび塩基性FGFを共存させることで、HUVEC細胞を活性化させる。本発明の化合物(100nMおよび1μMなど)は、空白部分へのHUVEC細胞の遊走を完全に遮断するものと思われ、VEGFおよび塩基性FGFによってインビトロ誘導した活性化HUVEC細胞の遊走に対して、本発明の化合物が強力な阻害作用を持っていることが分かる。
抗VE−カドヘリン抗体を用いて免疫蛍光研究を実施し、HUVEC細胞間のVE−カドヘリン結合部分について検討する。HUVEC細胞をDMSOまたは本発明の化合物(10、100および1000nMなど)で24時間処理し、免疫染色用に固定する。DMSO濃度は、すべての処理で1:100である。免疫蛍光シグナルをブーストするために、2ポリクローナル抗ヒトVE−カドヘリンAbsの混合物で細胞を染色した後、蛍光二次抗体の混合物で染色する。本発明の化合物を用いると、DMSO処理培養の場合と比較して、細胞−細胞結合部分領域でVE−カドヘリン染色が極めて強くなるが、非接触領域ではそうならないと思われる。本発明の化合物は、おそらくは結合部分でのVE−カドヘリン分子の蓄積を誘導することで、活性化ヒト内皮細胞の細胞−細胞結合部分の会合を促進すると考えられる。この作用は、細胞の運動性の制限と内皮の浸透性低下につながる可能性があるため、本発明の化合物の細胞遊走阻害および潜在的な抗血管形成作用の一助となり得る。
A.N’1,N’3−ビス(メタンスルホンイミノ(フェニル)メチル)−N’1,N’3−ジメチルマロノヒドラジド(化合物67)の合成
ジクロロメタン、(10mL)、N−(メチルスルホニル)ベンズイミドイルクロリド(188m.;1.1mmol)、N’1,N’3−ジメチルマロノヒドラジド(88m.;0.55mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)をフラスコに充填し、溶液を一晩攪拌した。この溶液を1NのNH4Clで洗浄し、カラムクロマトグラフィで生成物を精製して、N’1,N’3−ビス(メタンスルホンイミノ(フェニル)メチル)−N’1,N’3−ジメチルマロノヒドラジド(138mg)を白色の泡沫として得た。C21H26N6O6S2としたときのESMS計算値:522.1;実測値:523.2(M+1)。
N−メタンスルホンアミドベンズアミド(1.0g.;5mmol)五塩化リン(1g)およびクロロベンゼン(20mL)をフラスコに充填し、この溶液を還流状態で1時間加熱した。生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、N−(メチルスルホニル)ベンズイミドイルクロリド(256mg)を得た。
以下の段階で得た粗N’1,N’3−ジカルボキシベンジルオキシ−N’1,N’3−ジメチルマロノ−ヒドラジド、メタノール、10%パラジウム炭素をフラスコに充填し、水素雰囲気下において、一晩攪拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、蒸発乾固させてN’1,N’3−ジメチルマロノヒドラジド(2.4g;15mmol)を得た。
ベンジル1−メチルヒドラジンカルボキシレート(9.0g.;50mmol)、マロン酸(2.5g;25mmol)、ジクロロメタン(50mL)および1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(10g;5.25mmol)をフラスコに充填し、この溶液を1時間攪拌した。この有機溶液を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、N’1,N’3−ジカルボキシベンジルオキシ−N’1,N’3−ジメチルマロノヒドラジド(15mmol)を得た。
N−メチルベンゾチオヒドラジド(10mmol)をDCM(20mL)およびピリジン(1mL)に入れた0℃の溶液に、2−(クロロスルホニル)塩化アセチル(5mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で2時間維持した後、水(20ml)に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、化合物68を黄色がかった固体(0.8g)として得た。
C18H20N4O3S3としたときのESMS計算値:436.1;実測値:437.2(M+H+)。
N−メチルベンゾチオヒドラジド(18mmol)をDCM(20mL)およびTEA(1mL)に入れた0℃の溶液に、メチレンジホスホン酸ジクロリド(9mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で2時間維持した後、無水メタノール(2ml)を加えて室温で1日間攪拌した。この混合物を濃縮し、EtOAc(10mL)と水(10mL)に分け、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、化合物30を黄色がかった油(0.20g)として得た。
C19H26N4O4P2S2としたときのESMS計算値:500.1;実測値:501.2(M+H+)。
N−メチルベンゾチオヒドラジド(10mmol)をDCM(20mL)に入れた0℃の溶液に、フェニルホスホロジクロリデート(5mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で2時間維持した後、水(20ml)に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、化合物69を黄色がかった固体(0.8g)として得た。
C28H26N4O4P2S2としたときのESMS計算値:608.1;実測値:609.2(M+H+)。
C25H24N6O2S2としたときのESMS計算値:504.14;実測値:505.2(M+H)+。
C20H22N6O2S2としたときのESMS計算値:442.12;実測値:443.3(M+H)+。
スキームBで説明したようにして化合物72を調製した。
C17H19N5O3S3としたときのESMS計算値:437.07;実測値:438.1(M+H)+。
定量PCR解析によって本発明の化合物がHsp70 RNA誘導を誘導する機能を検討した。ラモスB細胞を化合物500nMずつで6時間処理し、RNAを細胞から単離した。定量PCRを以下のようにして実施した。
iScript cDNA合成キット(Biorad、カタログ番号170−8891)を使用して、各試料からのRNA 500ngをcDNA合成に用いた。iQ SYBR Green Supermix(Biorad、カタログ番号170−8882)でcDNA混合物1ulを使用し、標準プロトコールを用いてiCycler装置(Biorad)で定量PCRを実施した。各試料/時点のQPCRを二重に実施した。誘導可能なヒトHsp70およびgapdhに以下のプライマーを利用した。
Hsp70−F3 5’−AAG−GAC−ATC−AGC−CAG−AAC−AAG−CG−3’
Hsp70−R3 5’−AAG−AAG−TCC−TGC−AGC−AGC−TTC−TGC−3’
Gapdh−F2 5’−AAG−GTC−GGA−GTC−AAC−GGA−TTT−GGT−3’
Gapdh−R2 5’−CAT−GGT−TCA−CAC−CCA−TGA−CGA−ACA−3’
Claims (176)
- 式(I)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ(guanadino)、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R13は、共有結合であるか、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキレン基であり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキル(heteraralkyl)であり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、かつ
pは1または2であり、
ただしR13が−CH2−であり、R3およびR4がともにフェニルであり、R5およびR6がともに−Hである場合、R1およびR2は両方がフェニルであることはなく、かつ
R13が−CH2−であり、R3およびR4がともにフェニルであり、R5およびR6がともに−Hである場合、R1およびR2は両方がメチルであることはない。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項2に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項5に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- R13が共有結合である、請求項1に記載の化合物。
- R13が−CH2CH2CH2−または−CH2CH2である、請求項1に記載の化合物。
- R13が−C(R7)(R8)−であり、
R7およびR8が各々独立して、−H、もしくは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、またはR7が−Hであり、かつR8が置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がエチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がn−プロピルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、かつR4がエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hである、請求項11に記載の化合物。 - 式(III)または(IV)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
X1、X2、X3およびX4は、
からなる群から独立して選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4は各々独立して、OまたはSであり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、ただし式(III)の場合、R1およびR2は−OH、−SH、および−NH2ではなく、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R9、R10、およびR11は各々独立して、−H、−NR19R20、ハロ、−OR17、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R13は、共有結合であるか、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキレン基であり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、かつ
pは、1または2である。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項13に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項14に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項15に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項13に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項17に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項18に記載の化合物。
- R13が共有結合である、請求項13に記載の化合物。
- R13が−CH2CH2CH2−または−CH2CH2である、請求項13に記載の化合物。
- R13が−C(R7)(R8)−であり、
R7およびR8が各々独立して、−H、もしくは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、またはR7が−Hであり、かつR8が置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。 - Z1およびZ2がともにOである、請求項13に記載の化合物。
- Z1およびZ2がともにSである、請求項13に記載の化合物。
- Z3およびZ4がともにOである、請求項13に記載の化合物。
- Z3およびZ4がともにSである、請求項13に記載の化合物。
- R9、R10およびR11が各々独立して、−Hまたは置換されていてもよいアルキルである、請求項13に記載の化合物。
- R9が置換されていてもよいアルキルである、請求項31に記載の化合物。
- アルキル基が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、または低級ハロアルキル基で置換されていてもよい、請求項32に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリール基であり、かつR3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル基である、請求項32に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、置換されていてもよいフェニルであり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチル基である、請求項34に記載の化合物。
- R7およびR8がともに−Hである、請求項35に記載の化合物。
- R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がエチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がn−プロピルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、かつR4がエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hである、請求項30に記載の化合物。 - R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がエチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がn−プロピルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、かつR4がエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hである、請求項38に記載の化合物。 - 式(VII)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
各Zは独立して、OまたはSであり、
X5は、−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)(OR12)−、−S(O)2R13S(O)2−、−S(O)2OS(O)2−、−S(O)2SS(O)2−、−S(O)2N(R5)S(O)2−、−P(O)(OR12)R13P(O)(OR12)−、P(O)(OR12)OP(O)(OR12)−、−P(O)(OR12)SP(O)(OR12)−、または−P(O)(OR12)N(R5)P(O)(OR12)−であり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、ただしZ3またはZ4のいずれかがOである場合、R1またはR2は−OR17ではなく、ただしZがOである場合、R1またはR2は−OR17および−NR19R20ではなく、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R12は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロであり、
R13は、共有結合であるか、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキレン基であり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、かつ
pは、1または2である。 - 両方のZ基がSである、請求項40に記載の化合物。
- 両方のZ基がOである、請求項40に記載の化合物。
- X5が−S(O)−、−S(O)2−、または−P(O)(OR12)−である、請求項40に記載の化合物。
- X5が−S(O)2R13S(O)2−または−P(O)(OR12)R13P(O)(OR12)−である、請求項40に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項40に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項45に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項46に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項40に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項48に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項49に記載の化合物。
- R13が共有結合である、請求項40に記載の化合物。
- R13が−CH2CH2CH2−または−CH2CH2である、請求項40に記載の化合物。
- R13が−C(R7)(R8)−であり、
R7およびR8が各々独立して、−H、もしくは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、またはR7が−Hであり、かつR8が置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項40に記載の化合物。 - R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、R8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がメチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がエチルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7がn−プロピルであり、かつR8が−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、かつR4がエチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルであり、R7およびR8がともに−Hである、請求項54に記載の化合物。 - 式(X)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
X6は、−O−、−S−、−N(R5)−、または−C(R5)2−であり、
X9およびX10は独立して、−C(R5)−であり、
各Zは独立して、OまたはSであり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、ただしZがOである場合、R1またはR2は−OR17ではなく、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、かつ
pは、1または2である。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項56に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項57に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項58に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項56に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項60に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項61に記載の化合物。
- 両方のZ基がOである、請求項56に記載の化合物。
- 両方のZ基がSである、請求項56に記載の化合物。
- X6が−O−または−N(R5)−である、請求項56に記載の化合物。
- X6が−O−または−NH−である、請求項65に記載の化合物。
- R5およびR6がともに−Hである、請求項56に記載の化合物。
- R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、R4がエチルであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルである、請求項67に記載の化合物。 - 式(XI)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
X6は、−O−、−S−、−N(R5)−、または−C(R5)2−であり、
X7およびX8は独立して、−O−、−S−、−N(R5)−、または−C(R5)2−であり、
X9およびX10は独立して、−C(R5)−であり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、かつ
pは、1または2である。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項69に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項70に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項71に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項69に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項73に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項74に記載の化合物。
- X6が−O−または−N(R5)−である、請求項69に記載の化合物。
- X6が−O−または−NH−である、請求項76に記載の化合物。
- X7およびX8がともに、−O−または−N(R5)−である、請求項69に記載の化合物。
- X7およびX8がともに、−N(H)−である、請求項78に記載の化合物。
- R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、かつR4がエチルであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルである、請求項69に記載の化合物。 - X7およびX8がともに−N(H)−である、請求項80に記載の化合物。
- X6が−O−または−NH−である、請求項81に記載の化合物。
- 式(XII)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
X6は、−O−、−S−、−N(R5)−、または−C(R5)2−であり、
X7およびX8は独立して、−O−、−S−、−N(R5)−、または−C(R5)2−であり、
X11およびX12は独立して、−C(R5)−または−N−であり、ただしX11またはX12の少なくとも1つが−N−であり、
各Zは独立して、OまたはSであり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、かつ
pは、1または2であり、
ただし両方のZ基がOである場合、R1またはR2のどちらも−OR17ではなく、かつ
ただし両方のZ基がOであり、かつX7およびX8がともに−CH2−である場合、R1またはR2のどちらも−NR19R20およびフェニルではない。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項83に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項84に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項85に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項83に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項87に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項88に記載の化合物。
- X6が−O−または−N(R5)−である、請求項83に記載の化合物。
- X6が−O−または−NH−である、請求項90に記載の化合物。
- X7およびX8がともに−O−または−N(R5)−である、請求項83に記載の化合物。
- X7およびX8がともに−N(H)−である、請求項92に記載の化合物。
- X11およびX12がともに−N−である、請求項83に記載の化合物。
- R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにフェニルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−シアノフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−フルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに4−クロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに3−メトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,3−ジメトキシフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジフルオロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジクロロフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2,5−ジメチルフェニルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにエチルであるか、
R1およびR2がともに1−メチルシクロプロピルであり、R3がメチルであり、かつR4がエチルであるか、
R1およびR2がともに2−メチルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに2−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともに1−フェニルシクロプロピルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロペンチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにシクロヘキシルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにt−ブチルであるか、
R1およびR2がともにメチルであり、R3およびR4がともにフェニルであるか、
R1およびR2がともにt−ブチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、
R1およびR2がエチルであり、R3およびR4がともにメチルであるか、または
R1およびR2がともにn−プロピルであり、R3およびR4がともにメチルである、請求項83に記載の化合物。 - X7およびX8がともに−N(H)−である、請求項95に記載の化合物。
- X6が−O−または−NH−である、請求項96に記載の化合物。
- X11およびX12がともに−N(R5)−である、請求項95に記載の化合物。
- 式(XIII)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
X13は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)(OR12)−、−S(O)2R13S(O)2−、−S(O)2OS(O)2−、−S(O)2SS(O)2−、−S(O)2N(R5)S(O)2−、−P(O)(OR12)R13P(O)(OR12)−、P(O)(OR12)OP(O)(OR12)−、−P(O)(OR12)SP(O)(OR12)−、−C(O)R13S(O)2−、−C(O)C(=NNHR26)C(O)−、−S(O)2NR27C(O)−、または−P(O)(OR12)N(R5)P(O)(OR12)−であり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、ただしR3、R4、R5およびR6がいずれも−Hである場合、R1またはR2のどちらも、−OR17、−NR19R20、−NR18C(O)R17およびフェニルではなく、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5およびR6は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、またはR5およびR6は、それらが結合する窒素原子およびX13と一緒になって、以下の環構造
を形成し、
R12は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロであり、
R13は、共有結合であるか、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキレン基であり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいフェニル基であり、
R27は、−Hまたは置換されていてもよいアルキル基であり、かつ
pは、1または2である。 - X13が−C(O)−である、請求項99に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項100に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々アルキル基である、請求項101に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項102に記載の化合物。
- R5およびR6がともに−Hである、請求項103に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項100に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項105に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項106に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項108に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々アルキル基である、請求項109に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々メチルまたはエチルである、請求項110に記載の化合物。
- R5およびR6がともに−Hである、請求項111に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項108に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項113に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項114に記載の化合物。
- 式(XIV)
で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
各Zは独立して、OまたはSであり、
X14は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)(OR12)−であり、
R1およびR2は独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、−OR17、−NR19R20、−C(O)R17、−C(O)OR17、−OC(O)R17、−C(O)NR19R20、−NR18C(O)R17、−OP(O)(OR17)2、−SP(O)(OR17)2、−SR17、−S(O)pR17、−OS(O)pR17、−S(O)pOR17、−NR18S(O)pR17、または−S(O)pNR19R20であり、ただし両方のZ基がOであり、かつX14が−C(O)−である場合、R1またはR2のどちらも−OR17ではなく、
各R5は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R12は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロであり、
R17およびR18は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテララルキルであり、
R19およびR20は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテララルキルであるか、またはR19およびR20は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R22およびR23は、各々独立して、−N(R5)−N(R5)−C(R5)2−または−C(R5)2−N(R5)−N(R5)−であり、かつ
pは、1または2である。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項116に記載の化合物。
- R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基である、請求項117に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項116に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基である、請求項119に記載の化合物。
- R1およびR2がともにシクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項120に記載の化合物。
- 両方のZ基がSである、請求項116に記載の化合物。
- 式(XV)
で表される、請求項116に記載の化合物:
式中、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R6は、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R24およびR25は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項123に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々アルキル基である、請求項124に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項125に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項123に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項127に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項128に記載の化合物。
- R24およびR25が各々、アルキル基である、請求項123に記載の化合物。
- R24およびR25が各々、メチルまたはエチルである、請求項130に記載の化合物。
- R24およびR25が−Hである、請求項123に記載の化合物。
- 両方のZ基がSである、請求項123に記載の化合物。
- 式(XVI)
で表される、請求項116に記載の化合物:
式中、
R3およびR4は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R6は、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R24およびR25は独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。 - R1およびR2が各々、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
R3およびR4が各々、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項134に記載の化合物。 - R5が−Hであり、かつR6が、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、かつ
R3およびR4が各々、アルキル基である、請求項135に記載の化合物。 - R1およびR2が各々、置換または非置換のフェニル基であり、かつR3およびR4が各々、メチルまたはエチルである、請求項136に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R5が−Hであり、かつ
R6が、−H、または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項134に記載の化合物。 - R1およびR2がともに、少なくとも1つのアルキル基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル基であり、R3およびR4がともにアルキル基であり、かつR6が−Hまたはメチルである、請求項138に記載の化合物。
- R1およびR2がともに、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項139に記載の化合物。
- R24およびR25が各々、アルキル基である、請求項134に記載の化合物。
- R24およびR25が各々、メチルまたはエチルである、請求項141に記載の化合物。
- R24およびR25が−Hである、請求項134に記載の化合物。
- 両方のZ基がSである、請求項134に記載の化合物。
- 薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤、および請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 1種または複数種の追加の治療薬をさらに含む、請求項145に記載の薬学的組成物。
- 増殖性障害を有する被験体を治療する方法であって、請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 増殖性障害が、乾癬、ライター症候群、毛孔性紅色秕糠疹、および角化の障害の過剰増殖性異型(たとえば、日光角化症、老人性角化症)、または強皮症である、請求項147に記載の方法。
- 増殖性障害が、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症、糖尿病性網膜症、心肥大、良性前立腺肥大、卵巣嚢胞、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、またはデスモイド腫瘍である、請求項148に記載の方法。
- 癌を有する被験体を治療する方法であって、請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 癌が多剤耐性癌である、請求項150に記載の方法。
- 被験体に追加の抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項150に記載の方法。
- 追加の抗癌剤が微小管安定剤である、請求項152に記載の方法。
- 微小管安定剤が、Taxol(登録商標)、Taxol(登録商標)類似体、ディスコデルモリド、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB、21−ヒドロキシエポチロンD、FR−182877、BSF−223651、AC−7739、AC−7700、フィジアノリドB(Fijianolide B)、ラウリマライド(Laulimalide)、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリバエオリン(Caribaeolin)、タッカロノライド(Taccalonolide)、エリュテロビン、サルコディクチン(Sarcodictyin);ラウリマライド、ディクチオスタチン−1(Dictyostatin−1)、ジャトロファン(Jatrophane)エステル、またはこれらの類似体および誘導体からなる群から選択される、請求項153に記載の方法。
- 癌を有する被験体を治療する方法であって、TaxolまたはTaxol類似体、および請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 癌が免疫療法感受性の癌である、請求項155に記載の方法。
- 免疫療法感受性の癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、および悪性脳腫瘍である、請求項156に記載の方法。
- 癌が黒色腫である、請求項157に記載の方法。
- 癌が腎細胞癌である、請求項157に記載の方法。
- 癌を有する被験体を治療する方法であって、免疫療法および請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 癌を有する被験体を治療する方法であって、Taxol(登録商標)またはTaxol(登録商標)類似体、免疫療法、および請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 被験体での癌の再発を予防する方法であって、請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 被験体での癌の再発を予防する方法であって、Taxol(登録商標)またはTaxol(登録商標)類似体、および請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- 癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、または悪性脳腫瘍である、請求項160、161、162、または163に記載の方法。
- 癌が黒色腫である、請求項164に記載の方法。
- 癌が腎細胞癌である、請求項165に記載の方法。
- 被験体に免疫療法を施す段階をさらに含む、請求項162または163に記載の方法。
- 癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、または悪性脳腫瘍である、請求項167に記載の方法。
- 癌が黒色腫である、請求項168に記載の方法。
- 癌が腎細胞癌である、請求項168に記載の方法。
- 血管形成の治療または阻害を必要とする被験体での血管形成を治療または阻害する方法であって、請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与することを含む、方法。
- Hsp70応答性の障害を治療または予防する方法であって、請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- Hsp70応答性の障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、海綿状脳症、球脊髄性筋萎縮症、家族性筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、または脊髄外傷である、請求項172に記載の方法。
- Hsp70応答性の障害が化学療法によって生じる神経損傷である、請求項172に記載の方法。
- ナチュラルキラー細胞応答性の障害を治療する方法であって、請求項1〜144のいずれか一項に記載の化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、方法。
- ナチュラルキラー細胞応答性の障害が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、これらの組み合わせである、請求項175に記載の方法。
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