TWI327468B - Pharmaceutical composition - Google Patents

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1327468 九、發明說明： 【先前技術】 AT,·接受器拮抗劑（亦稱為血清緊素Π接受器拮抗劑或阻 斷劑）已知係彼等有效成份中可以與血清緊素II接受器之 AT| -接受器亞型結合但是不會導致該接受器之活化。經由 阻斷AT,-接受器的結果使得該等拮抗劑可以作為例如抗高 赢壓劑或是用來治療鬱血性心衰竭。 該類AT,-受體拮抗劑包含彼等具有不同結構特性之化合 物，而特別佳者係彼等非胜肽型之化合物。舉例來說，可 以提起之化合物係彼等選自下述包括凡沙坦valsartan (參 見EP 443983) ’羅沙坦losartan (參見EP 2533 10，坎地沙坦 candesartan (參見EP 459139)，伊波沙坦eprosartan (參見 EP 403 1 59)，艾貝沙坦 irbesartan (參見 EP 4545 1 1)，歐米 沙坦 olmesartan (參見 US 5616599)，沓梭沙坦tasosartan

(參見 EP 539086) ’ 特米沙坦 telmisartan (參見 EP 502314)’或’在個別情況下包括其醫藥上可接受鹽類。 較佳之AT,-受體拮抗劑為彼等已上市之藥物，最佳者係 凡沙坦或其醫藥上可接受鹽。 騰島素分泌加強劑係彼等具有加強胰島素由胰臟点細 胞分泌性質之有效成份。胰島素分泌加強劑之實例有磺醯 脲（su)，特別係彼等經由細胞膜之su接受器傳遞胰島素分 泌訊息而加強胰臟之召_細胞分泌胰島素，其中包括（但不 限於）妥布它脈tolbutamide ;氣丙醯胺chlorpropamide，托 拉雜脈 tolazamide，乙酿己醯胺 acet〇hexamide，4_ 氯 _N- 132285.doc 1327468

[(吡咯啶基胺基）羰基]苯磺醯胺（糖嘗吡拉脈 glycopyramide);格力本卡拉脈glibenclamide(格來布來 glyburide);格力克拉艾gliclazide; 1-丁基-3-對苯胺脲； 卡布它脈carbutamide ;格力碰努來glibonuride ;格力匹來 glipizide ;格力复床 gliquidone ;格力蘇西派 glisoxepid ; 格力布唑glybuthiazole ;格力布羅glibuzole ;格力己醯胺 glyhexamide ; 格力米淀glymidine ; 格力p比拉脈 glypinamide ;苯丁醯胺phenbutamide ;及甲苯基醯胺 tolycyclamide，或其一種醫藥上可接受鹽類。 胰島素分泌加強劑更進一步包括短效之胰島素分泌加強 劑’諸如下式之新穎***酸衍生物奈特格力奈 nateglinide[N-(反式_4-異丙基環己基羰基）_d-***酸](參 見 EP 196222及EP 526171)

(1); 里帕格力奈 Repaglinide[(S)-2-乙氧基 _4_{2-[[3-甲基-1- [2-(1-六氫吡啶基）苯基]丁基]胺基}-2-氧乙基]苯甲酸_參見 EP 5 89874] ; (2S)-2-芊基-3-(順式-六氫_2·異吲哚啉基羰 基）丙酸約二水合物（米提格力奈mitigHnide參見Ep 507534”此外代表性之實例尚有新一代之SUs諸如格力美 匹來glimepiride(參見EP 3 1058);其可為游離形式或是醫 藥上可接受之鹽類形式。 132285.doc 1327468 胰島素分泌加強劑同樣地亦包括長效之胰島素分泌加強 劑 DPP-IV 抑制劑，GLP1 及 GLP1 激動劑（agonists)。 DPP-IV會將GLP-1去活化。特言之，DPP-IV會產生一種 GLP-1接受器拮抗劑並藉以縮短對GLp-丨之生理反應。 GLP-1係胰臟分泌胰島素之主要刺激物因此對於葡萄糖之 處置係有助益的。 該DPP-IV抑制劑可以為胜肽性或是較佳之非胜肽性。 DPP-IV抑制劑係以一般性或是特別性地揭示於例如w〇 98/19998，DE 196 16 486 Al，WO 00/34241 及 W0 95/15309，而在每一個情況中特別之宣告化合物及工作實 例之最終產品’最終產品之受質物質，醫藥製劑及宣告專 利範圍在此均以其公告物列入本申請案之參考資料。較佳 者係彼等特別分別揭示於WO/98/19998實例3與W0 00/34241實例1之化合物。 GLP-1 —種胰島素樣蛋白質曾描述於w.E. Schmidt等人之 Diabetologia 28, 1985, 704-707及 US 5,705,483。 在此所用之術語"GLP-1激動劑"係特別指於US 5，I20,712，US 5,118666，US 5,512,549，W0 91/11457及 C. Orskov 等人於 J.Biol. Chem· 264 (1989) 12826 所揭示之 GLP-1(7-36)NH2變異物或是類似物。該術語"GLP-1激動劑" 特別包含化合物如GLP-1 (7-37)，其中GLP-1 (7-36)NH2分 子第37位置之Arg36羧基末端醯胺官能基為Gly所置換，以 及包含其變異物與類似物該等化合物包括01^1^9-01^-1(7-37)，D-GLN9-GLP-1 (7-37)，乙醯 LYS9-GLP-1 (7-37)， 132285.doc 1327468 LYS18-GLP-1 (7-37)及，特別包括01^-1(7-37)011，¥八1^-GLP-1 (7-37)，GLY8-GLP-1 (7-37)，THR8-GLP-1 (7-37)， MET8-GLP-1 (7-37)及4-咪唑丙醯-GLP-1。特別佳者係 Greig 等人於 Diabetologia 1999，42，45-50 所描述之 GLP 激 動劑類似物易仙定-4(exendin-4)。 較佳之胰島素分泌加強劑係里帕格力奈repag丨inide，最 佳者係奈特格力奈nateglinide。 §亥術語奈特格力奈nategiinide相同地亦包括其結晶修 倚’諸如分別揭示於EP 0526171 B1或US 5,488,5 10者，其 主題物質’特別是關於結晶修飾之鑑定，製造及特性，在 此均列入本申請案之參考資料，特別是申請專利範圍第8 至10項之主題物質（係有關Η型結晶之修飾）以及相關之參 考資料關於Β型結晶之修飾。 在學名或商品名所提到有效成份之結構可以由現代版本 之標準寶典"The Merck Index”或是由資料庫例如patents

International (例如 IMS World Publications)取得。其相關 之内容物在此列入參考資料。任何精於此技人士均可根據 該等參考資料鑑識與製造該等有效物質以及在體内及體外 之標準試驗模式中測試醫藥適應症及特性。 【發明内容】 術語"短效胰島素分泌加強劑"包含相關的藥劑其最大胰 島素分泌在服藥後！小時内達到，較佳者係3〇分鐘内達到 而最佳者係在20分鐘内達到其生物半衰期，丁1/2，少於2 小時’而較佳者係少5小時。術語·，長效胰島素分泌加 Ϊ 32285.doc 1^27468 . 強劑包含相關的藥劑其最大胰島素分泌係在服藥後超過1 小時才達到者。 較佳之胰島素敏感劑係美福敏metf〇rmin或是其醫藥上 可接受鹽類諸如單鹽酸鹽。 特別佳者係凡沙坦vaisartan或其醫藥上可接受鹽類及奈 特袼力奈nateglinide或其醫藥上可接受鹽類之組合。 相關之有效成份及其醫藥上可接受鹽類可以使用其結晶 之溶劑合物（solvate)形式，諸如水合物或包括用於結晶之 其他溶劑。 用於組合之化合物可以醫藥上可接受之鹽類形式存在。 舉例來說，如果該等化合物具有至少一個鹼性中心，則其 可以形成酸加成鹽。若有必要，相關之酸加成鹽形成後亦 可含有一個額外存在之鹼中心。具有酸基團（例如C〇〇H) 亦可與鹼形成鹽類。 分別給與根據本發明之ΑΤι_拮抗劑類或胰島素分泌加強 φ 劑類代表性藥物，或是給與該等活性藥物之組合所產生之 醫藥活性效果可以利用例如此技界適當之相關藥理模式來 例不。精於此技人士完全可以選擇一種相關之動物試驗模 式來證明在此之前及之後所指出之醫療適應症及其效益。 舉例來說’為了評估根據本發明組合物之抗高血壓活 性，可以應用 Lovenberg W:Animal models for hypertension research. Prog· Clin，Biol. Res· 1987, 229, 225_24〇所描述 之方法測試。舉例來說，為了評估根據本發明之組合物可 以治療鬱血性心衰竭，可以應用Smith HJ，Nuttall A: 132285.doc -10. 1327468

Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1985, 1 9，1 8 1 -1 86所揭示之方法測試。亦有利用分子方法來評估

讀如 Luft 等人：Hypertension-induced end-organ damage.，，A new transgemic approach for an old problem." Hypertension 1999, 33, 2 12-2 18所描述之基因轉殖方法。 本發明組合物之騰島素分泌加強之性質可以由例如τ

Ikenoue 等人在 Biol. Pharm. Bull. 29(4)，354-359 (1997)中 所揭示之方法測試。

該4篇參考資料之相關主題物質在此列為本說明書之參 考物質。 據此，根據本發明之組合物可以經由抑制ΑΤι接受器， 加強胰島素分泌及對胰島素敏感用來預防，延緩惡化或是 冶療疾病或失常。特別是根據本發明之組合物可以用來預 防’延緩惡化或是治療包括高血壓，鬱血性心衰蝎，糖尿 病尤其疋第2型糖尿病，糖尿病性視網膜病變，斑退化， 糖尿病&腎病變，腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭，糖尿 病性神經病變，X癥候，經前薇候，冠狀血管心臟病，心 絞痛’〜肌梗塞’中風，血管再狹窄，高血糖症 島素症，高血脂症，古n 騰 广间血二甘油醋症，抗胰島素，蔔萄糖 代謝不全’葡萄糖耐受 ^ 又+全（IGT)狀況，空腹血葡萄糖不 狀况，肥胖，糖尿病性視網膜病變，斑退化， 糖尿病性腎病變，铬 r早’ 病性神f 冑小動脈血管球硬化慢性腎衰蝎，糖尿 納f生砰經病變，叔如 卜 a 力起障礙，經前癥㊣，皮膚及結締組織夹 吊，足部潰瘍及潰癌性吉 ’’ 埸丨生直腸火，内皮失常及血管應變不全 132285.doc 丄327468 之疾病或失常。較佳者，該等組合物可以用來治療高血 屋，特別是ISH，鬱血性心衰蝎，内皮失常，血管應: 全，IGT及第Π型糖尿病。 〜 在本申請案中所定義之"可經由抑制AT】接受器而被抑制 之疾病或狀況"包括但不限於高血壓，鬱血性心衰竭，糖 尿病尤其是第2型糖尿病，糖尿病性視網膜病變斑退 化，糖尿病性腎病變，腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭，

糖尿病性神經病變’ X癥候’經前癥候，冠狀血管'。臟 病，心絞痛，心肌梗塞，中風，血管再狹窄，内皮失常 等。 号' 在本申請案中所定義之·，可經由加強胰島素分泌而被抑 制之疾病或狀況"包括但不限於高血糖症，高血胰島素 症二向血脂症，高血三甘油酯症，抗胰島素，㈣糖代謝 不全，葡萄糖耐受不全（IGT)狀況，空腹血葡萄糖不全狀 况，肥胖，糖尿病性視網膜病變，斑退化，白内障，糖尿 病性腎病冑’腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭，糖尿病性 神經病變，***障礙，㉟前薇候，冠狀血管心臟病，高血 、、’八痛，心肌梗塞，中風’血管再狹窄，皮膚及結締 ，·且織失常，足部潰瘍及潰瘍性直腸炎，内皮失常及血管應 變不全。 在本申請案中所定義之"可經由胰島素敏感而被抑制之 疾病或狀况"包括但不限於高血糖症，高血胰島素症，高 =脂症，高血三甘油酯症，抗胰島素，葡萄糖代謝不全， 葡萄糖耐受不全（IGT)狀況，空腹血葡萄糖不全狀況，肥 132285.doc 1327468 胖，糖尿病性視網膜病變，斑退化， ^ ^ 白内障，糖尿病性腎 病變，月小動脈血管球硬化慢性腎衰 ’ 糖展病性神經病 變’***障礙’經前癥候，冠狀血管 > 爛^揭，向血屢，心 絞痛’心肌梗塞，中風，血管再狹窄，皮膚及結締组織失 常’足部潰癌及潰隸直腸炎，内皮失常及血管應變不 全。 被抑制之疾病或狀況"，"可 之疾病或狀況"及"可經由胰 況"有關連之高血壓包括但

與"可經由抑制八丁1接受器而 經由加強胰島素分泌而被抑制 島素敏感而被抑制之疾病或狀 不限於在journal of Hypertensi〇n 1999，,尤其 是第162頁所定義之輕微，中度及嚴重高血壓。特別是"分 離性收縮性高▲壓 isolated syst〇Hc hypertensi〇n" (ish)。 較佳者，根據本發明組合物之有效治療量有效成份可以 Π時服用或疋依次不按順序服用，例如可以分別服用或 以固定組合之方式服用。 在特定情況下，可以將不同作用機制之藥物合併。然 而，若是只將任何不同作用模式之藥物組合而實際其作用 領域相同則這種方式的組合並不會帶來好處。 更令人訝異的是經由實驗證明將一種AT1接受器拮抗劑 及姨島素分泌加強劑及或胰島素敏感劑合併或是在個別情 況下以其醫藥上可接受形式服用，結果不單是有治療效益 而且更可以達到加強或是協進之治療效果。除了其個別之 冶療效果之外’合併治療所達到之額外效益有療效的意外 延長’較廣的適用範圍’以及對糖尿病有關之疾病或是狀 132285.doc 13 1327468 本發明之一個額外 或是可以治療分離 ’該等狀況意謂血 況的意外效果，諸如體重增加的減緩。 且較佳之特點係預防，延緩病情惡化， 性收縮性高血壓及血管應變不全之狀況 管彈性降低。 術語"加強”係指分別增加其相關藥理活性或是治療效 果。經由共同服用本發明組合物中一種組分而加強本發明 組合物中另-種組分係指其所達到之效果較單獨服用‘另 一種組分來得大。

術語”協進”係指藥物經一起服用後其所產生之總合效果 較個別服用後之效果總合來得大。 ISH係年齡大於50歲人們最常見之高血壓。其定義為收 縮壓升高（高於140 mm Hg)但是舒張壓卻正常（低於9〇爪爪 Hg)。升尚之收縮壓係心血管疾病之獨立風險因子常導致 心肌肥大及心衰竭》ISH之進—步特徵有脈衝壓（定義為收 縮及舒張之壓差）增加。脈壓升高之高血壓被認為是較不 易被控制的一型高血壓。將收縮壓降低並因此降低脈壓可 以明顯的降低心血管死亡的風險。令人訝異的發現是將一 種AT,接受器拮抗劑及胰島素分泌加強劑及或胰島素敏感 劑合併使用可以降低不論是否有第2型糖尿病之高血壓病 患之IS Η及脈衝速率。 甚者吾人尚發現經由長期一起服用一種胰島素敏感劑或 是姨島素分泌加強劑可以對血管的形態及功能有助益而其 使血管之僵硬性降低因此可以維持以及改善血管之順應 性。 132285.doc 1327468 據此，吾人發現將一種胰島素敏感劑或是胰島素分泌加 強劑加到一種ATl接受器拮抗劑内可以加強其對收縮壓之 效果因而改善血管之僵硬性/順應性。相反地，已經證實 之八凡接受器拮抗劑對收縮壓及舒張壓的抗高血壓效果亦 可經由加入一種胰島素敏感劑及/或是胰島素分泌加強劑 而加強。該等組合之效益亦可擴及對内皮層功能的一種額 外或是加強效果，並改善在各種器官/組織包括腎，心’ 眼及腦部之血管功能。經由降低葡萄糖量，亦可顯現出抗 血栓及抗糜狀動脈硬化之效果。降低葡萄糖可以因此預防 或是減少在心-腎系統中結構性或功能性蛋白質糖甞化。 這效果當與AT】接受器拮抗劑一起服用時證實可以引起加 成或協進的作用於血管之功能/結構因而大有助益，因為 單獨AT,接文器拮抗劑本身係經由另一種機制來改善心血 管之功能與結構。 進步之效益為可以使用較少量之根據本發明欲組合個 別藥物來降低劑量，舉例來說，劑量不僅可以較小，其使 用頻率亦可降低，或是可以用來減少副作用的發生。這點 可以符合欲治療病患之需求。 舉例來說，現已證實根據本發明之組合物所提供之特別 效益是在治療中度高血壓或是分離之收縮十生高血壓，而此 對所有糖尿病，病患、不管高血壓狀況為何都是有助益的例 如可以經由兩個不同的作用模式來降低負面心血管狀况的 風險。 ATi接受益拮抗劑尤其是凡沙坦已經證實除了降血壓之 I32285.doc -J5- 1327468 外尚可用於治療第2型糖展$，例如改善微白蛋白尿 (miCroalbuminuria)。在相當於治療高血| u治療劑量 下’根據本發明之組合物即可用來治療糖尿病，特別是第 2型糖尿病。再由ATl接受器拮抗劑降低之劑量這個觀點來 看’組合物相當的安全因而使其適合作為第一線之治療。 本發明係關於一種使用包含 ⑴種ΑΤι-接文器拮抗劑或是一種其醫藥上可接受之矂 類； "" (ii) (a) —種胰島素分泌加強劑或是一種其醫藥上可接 之鹽類或 ⑻-種胰島素敏感劑3戈是一種其醫藥上可接受之睡 類； 為有效成份用於製造供預防，延緩惡化或是治療疾病或狀 況，而該種疾病3戈狀況可以藉由抑制AT，接受器而受到抑 制，以及經由加強胰島素分泌而預防，延缓惡化或是治療 高血壓特別是中度高血壓，聰，營企性心衰竭内皮層 失常，血管順應不良，及第2型糖尿病。 9 本發明亦關於預防，延緩惡化或是治療疾病或狀況之方 法’而該種疾病或狀況可以藉由抑制A接受器及/或加強 騰島素分泌而受到抑制，該方法在於給予需要該等合併治 療之溫血動物（包括人）有效量之 ⑴-種ATl-接受器拮抗劑或是_種其醫藥上可 類； 盟 (")⑷-種胰島素分泌加強劑或是_種其醫藥上可接受之 132285.doc 16 1327468 鹽類或 (b)—種騰島素敏感劑或是一種其醫藥上可接受之鹽 類。 在此之前及之後所敘述之根據本發明醫藥組合物可以作 成同時服用或是依次以任何順序分開服用或是作成固定組 合物來服用。

根據本發明之醫藥組合物包含一種”部分套件"，其定義 為各組分可以個別計量或是在不同的時間點使用不同但可 分辨各組分數量之固定組合物。然後該"部分套件"之各個 部分可以同時服用或是按序交錯服用，意即在不同的時間 點以相同或不同的時間間隔服用，，部分套件"之任何部分。 較佳者所選用的時間間隔係合併使用後作用在欲治療疾病 或狀況的時間大於僅單獨使用任何—個組分的作用時間。 較佳者其至少—種效益，例如實質上加強了 (:).-種ATl-接受器拮抗劑或是一種其醫藥上可接受之鹽

種其醫藥上可接受之 ((a)種胰島素分泌加強劑或是一 鹽類或 (b)- 類； 種胰島素敏感劑或是一 種其醫藥上可接受之鹽 的效果’特別 用，額外的效 有效劑量下， 進作用。 是加強作用或協進作 益’較少副作用，在— 其組合之療效尤其有加 用 種 強 ’例如大於加成作 或是各個組分的非 作用或是很強的協 132285.doc 1327468 本發明進-步包括—種市售包裝其中包含根據本發明之 組合物以及供同時，分開或依次服用之說明書。 該等醫藥製劑係供腸道給與，例如口服，以及供直勝給 與或腸道外給與悝溫動物，製劑中含有單純的藥理活性化 合物或是同時含有習用之醫藥輔助物質。舉例來說，該等 醫藥製劍包含自約〇.1%至約9〇%，較佳者自約1%至約峨 之活性化合物。供腸道内或是腸道外，以及供眼用之醫。 製劑係以單-劑量形式存在，諸如包讀劑，鍵劑，勝囊 或检劑，以及絲。料係財身已知之枝製得，舉例 來說利用習用之混合’製粒，包衣，溶解或是陳晶乾燥方 法製得1此’供π服使用之醫藥製劑可以將該活性化合 物與固體賦形劑混合，若有必要將所得之混合物製粒，然 後再依需要將該混合物或顆粒再加人適當之辅助物質後製 成鍵劑或包衣錢;劑之裸鍵而獲得。 該活性化合物之劑量可視不同之因素而異，例如視給藥 方式，恆溫洞燭之品系，年齡及/或個別狀況而定。 、根據本發明醫藥組合物中活性化合物之較佳劑量係有效 治療劑量，特別是彼等已市售者。 通常’當給與η服時，適當之每日劑量估料給大約體 重為75kg之病患自約1 mg至約36〇 mg。 該活性化合物之劑量可讳丁门 _ T視不同之因素而異，例如視給藥 方式，怪溫賴之品系，年齡及/或個㈣況而定。 【實施方式】 凡"坦為AT,接文盗拮抗劑此類藥物之代表藥品係以適 132285.doc 1327468 當之單-劑量型式（例如膠囊或錠劑）供應，其中含有要給 與病患有效治療量（例如自約20至32〇爪幻之凡沙坦。有效 成份的施用可以多達每日三次，例如先由每日2〇叫或利 mg之凡沙坦開始，經過增加到每日8〇 〇^再進一步到每曰 160 mg最後到每日320 mg。較佳者’凡沙坦之給藥方式係 每曰兩次，每次劑量分別為8〇或16〇 mg。於低劑量型式， 凡沙坦之劑量可為20 mg或40 mg。相關之劑量可以在早

上，日中或傍晚服用。較佳者係每日兩次之給藥方式。 胰島素分泌加強劑nateglinide (I)給與溫血動物之劑量為 當該溫血動物為體中70公斤的人類時，劑量範圍係每曰自 5至1200 mg，更較佳者係25至800 mg。較佳之劑量係含有 30 mg，60 mg，120 mg或 180 mg之nateglinide，最好在正

餐前服用。在低劑量之組合物中，欲給與之nateglinide劑 量係30 mg ’ 40 mg或最多60 mg »視正餐數目而定，服用 時程可以為每日兩次（BID)或每日三次（TID)或每日四次 (QID) 〇 胰島素分泌加強劑repaglinde之劑量範圍係每曰自約〇.〇1 至約8mg，更較佳者係自約0.5至約6mg。 胰島素敏感劑metformin較佳之給藥劑量範圍係每一個 單位劑量約100 mg至約1200 mg，特別係500 mg，850 mg 或1 000 mg。在低劑量組合物中，較佳之metformin給藥劑 量為 125 mg，250 mg或 500 mg。 調配物實例1: 膜衣錠： 132285.doc 19 1327468 組分 每單位之組成(mg) 規格 製粒 凡沙坦[=有效成份] 80.00 微晶纖維素/ Avicel PH 102 54.00 NF, Ph. Eur 交聯聚乙晞四氫卩比B各酮 20.00 NF, Ph. Eur 膠體無水矽/ 膠體二氧化矽/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 2.5 NF, Ph. Eur 摻合 膠體無水矽/ 膠體二氧化碎/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 2.00 NF, Ph. Eur 包衣 純水。 - DIOLACK 淡紅 00F34899 7.00 整顆錠重 167.00 *)在製程中除去。 該膜衣錠之製法如下： 將凡沙坦，微晶纖維素，交聯聚乙烯四氫吡咯酮，部分 的膠體無水矽/膠體二氧化矽/Aerosile 200，二氧化矽及硬 脂酸鎂在一個擴散式混合機内預混，然後再經由一個研磨 篩粉機過筛。然後將結果所產生之混合物於擴散式混合機 内再次預混，經滾筒式擠壓器擠壓後再經由一個研磨篩粉 機過篩。將剩下之膠體無水矽/膠體二氧化矽/Aerosile 200 132285.doc *20· 1327468 及硬脂酸鎂加到結果所產生之混合物内，再以擴散式混合 機進行最後之摻合。將整個混合物於迴轉式打錠機壓錠， 然後再於一種多孔式滾筒中以淡紅色Diolack將錠劑包衣。 調配物實例2: 膜衣錠: 組分 每單位之組成(mg) 規格 製粒 凡沙坦[=有效成份] 160.00 微晶纖維素/ Avice PH 102 108.00 NF, Ph. Eur 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 40.00 NF, Ph. Eur 膠體無水矽/ 膠體二氧化矽/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 5.00 NF, Ph. Eur 摻合 膠體無水矽/ 膠體二氧化矽/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 4.00 NF, Ph. Eur 包衣 Opadry 淡棕 00F33172 10.00 整顆錠重 330.00 該膜衣錠之製法係依調配物實例1所述製造。 132285.doc 1327468 調配物實例3: 膜衣錠： 組分 每單位之組成(mg) 規格 裸鍵:内相 凡沙坦 [=有效成份] 40.00 矽，膠體無水 (膠體二氧化矽） [=助滑劑] 1.00 Ph. Eur, USP/NF 硬脂酸鎂 [=潤滑劑] 2.00 USP/NF 交聯聚乙烯四氫毗咯酮 [崩散劑] 20.00 Ph. Eur 微晶纖維素 [=結合劑] 124.00 USP/NTF 外相 石夕，膠體無水 (膠體二氧化矽） [=助滑劑] 1.00 Ph. Eur, USP/NF 硬脂酸鎂 [=潤滑劑] 2.00 USP/NTF 膜衣 Opadry® 棕 OOF1671”） 9.40 純水1 2) - 整顆錠重 199.44 132285.doc -22- 1

Opadry®棕OOF16711染料之組成表列於下。 2 製程中除去。

Opadry® 組成： 1327468 成份 組成大約°/〇 氧化鐵，黑(C.I.No. 77499，E 172) 0.50 氧化鐵，棕(C.I.No. 77499, E 172) 0.50 氧化鐵，紅(C.I.No. 77491，E 172) 0.50 氧化鐵，黃(C.I.No· 77492, E 172) 0.50 聚乙二醇(Ph. Eur) 4.00 二氧化鈦(C.I.No. 77891, E 171) 14.00 羥丙基甲基纖維素(Ph. Eur) 80.00 該膜衣錠之製法係依調配物實例1所述製造。 調配物實例4: 膠囊： 組分 每單位含量(mg) 凡沙坦[=有效成份] 80.00 微晶纖維素 25.10 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 13.00 聚乙烯四氫p比17各酮 12.50 硬脂酸鎂 1.30 月桂醯硫酸鈉 0.60 殼 备 A [- ) irr (C.I.No. 77491, EC No. E 172) 0.123 氧化鐵，黃 (C.I.No. 77492, EC No. E 172) 0.123 氢化鐵，萤 (C.I.No. 77499, EC No. E 172) 0.245 二氧化鈦 1.540 明膠 74.969 膠囊總重 209.50 132285.doc • 11· 1327468 膠囊係依下法製造： 製粒/烘乾 凡沙坦及微晶纖維素以包含聚乙烯四氫吡咯酮與月桂醯 硫酸鈉溶於純水之造粒液在流動床製粒機内進行喷霧製 粒。所得之顆粒則於流動床乾燥機内烘乾。 研磨/摻合 將乾燥之顆粒與交聯聚乙烯四氫吡咯酮及硬脂酸鎂研 磨。然後整個以錐形螺旋形混合機混合約1 〇分鐘。 充膠囊 將空的硬明膠膠囊在控溫及控溼之條件下充填該摻合之 鬆顆粒（bulk granules)。充填過之膠囊經除粉，檢視，檢 重再經品保部門確認品質。 調配物實例5: 膠囊： 組分 每單位含量(mg) 凡沙坦[=有效成份] 160.00 微晶纖維素 50.20 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 26.00 聚乙烯四氫p比B各酮 25.00 硬脂酸鎂 2.60 月桂醯硫酸鈉 1.20 殼 氧化鐵《，紅 (C.I.No. 77491, EC No. E 172) 0.123 氧化鐵，黃 (C.I.No. 77492, EC No. E 172) 0.123 負化，琴 (C.I.No. 77499, EC No. E 172) 0.245 二氧化鈦 1.540 明膠 74.969 膠囊總重 342.00 132285.doc -24- 1327468 該調配物係依實例4所述之方法製造。 調配物實例6: 硬明膠膠囊： 組分 凡沙坦成份] 月桂酿硫酸納 母單位含量(mg)

實例7至11: 實例 7 8 9 10 11 組分 每單位 含量 (mg) 每單位 含量 (mg) 含量 (mg) 每單位 含量 (mg) 每單位 含量 (mg) S粒 凡沙坦 藥物(DS) 80.000 160.000 40.000 320.000 320.000 微晶鐵維素(NF， Ph.Eur)/ Avicel PH 102) 54.000 108.000 27.000 216.000 216.000 交聯聚乙烯四氫p比咯酮 (NF, Ph.Eur) 15.000 30.000 7.500 80.000 60.000 膝體無水石夕(Ph. Eur.)/ 膠體二氧化矽(NF)/ Aerosil 200 1.500 3.000 0.750 3.000 6.000 硬脂酸鎂 (NF, Ph. Eur.) 3.000 6.000 1.500 10.000 12.000 摻合 膠體無水矽(Ph. Eur.；)/ 膠體二氧化矽(NF)/ Aerosil 200 3.000 硬脂酸鎂 NF, Ph. Eur. 1.500 3.000 0.750 8.000 6.000 裸錠重 155.000 310.000 77.500 640.000 620.000 包衣 释 - 3.800 15.000 16.000

132285.doc -25- 1327468 實例12·· 108,000錠，每錠含有120 mg奈特格力奈之錠劑係依下 法製備： 組成： 奈特格力奈 12.960 kg 乳糖，NF 30.564 kg 微晶纖維素，NF 15.336 kg 聚乙烯四氫吡咯酮，USP 2.592 kg 交聯羧曱基纖維素納，NF 3.974 kg 膠體二氧化矽，NF 1.382 kg 硬脂酸鎂，NF 1.231 kg 包衣:opadry yellow 1.988 kg 純水，USP* Q.S. *:在製程中除去 製法：將微晶纖維素，聚乙烯四氫吡咯酮，部份之交聯羧 曱基纖維素鈉，奈特格力奈及乳糖於一種高剪力之混合機 内混合，接著再以純水造粒。或者，將微晶纖維素，聚乙 烯四氫吡咯酮，部份之交聯羧甲基纖維素納，奈特格力奈 及乳糖在collette gral造粒機内加入純水造粒。將渔顆粒於 流動床乾燥機内乾燥再通過篩網過篩。將膠體二氧化矽及 剩下之交聯羧甲基纖維素鈉混合後過筛，再與乾燥之顆粒 於V-形混合機摻合。將硬脂酸鎂過篩後與摻合物摻合後將 混合物壓製成錠劑。將opadry yellow懸浮於水中再以該包 衣懸浮液將錠劑包衣。 實例13-15: 132285.doc •26- 1327468

組分 60 mg 120 mg 180 mg 星立克斯Starlix DS(H-型結晶改質 60 120 180 乳糖單水合物 141.5 283 214 微晶纖維素 71 142 107 聚乙烯四氫吡咯酮K30 12 24 23 交聯羧f基纖維素鈉 12 24 34 小計(製粒） 296.5 593 558 交聯羧甲基纖維素鈉 6.4 12.8 24.5 膠體二氧化矽 6.4 12.8 12.3 硬脂酸鎂 5.7 11.4 15.2 小計(裸鍵） (315) (630) (610) Opadry 9 18 18 總計 324 648 628 132285.doc 27-

Claims (1)

1327468， 第097122770號專利申請案 一- 中文申請專利範圍替換本(98年1〇月） ·、 十、申請專利範圍： ----------- i· -㈣於預防 '延緩惡化或是治療疾病或失常之醫藥組 合物，該疾病或失常係、選自由高血壓、#血性心衰竭、 糖尿病性視網膜病冑、斑退化 '糖尿病性腎病變、腎小 動脈血管球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、χ • 癥候、經前癥候、冠狀血管心臟病、心絞痛、心肌梗 塞、中風、血管再狹窄'高血糖症、高血胰島素症、高 _ ㈣症、高血三甘油自旨症、抗膜島素、葡萄糖代謝不 ' 全、葡萄糖耐受不全（IGT)狀況、空腹血葡萄糖不全狀 況、肥胖、糖尿病性視網膜病變、斑退化、白内障、糖 尿病性腎病變、腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭、糖尿 病性神經病變、***障礙、皮膚及結締組織失常、足部 - 潰瘍及潰瘍性直腸炎、内皮失常及血管應變不全組成之 . 群、其中有效成份係由以下所組成 (i) 一種AT〗-接受器拮抗劑或是一種其醫藥上可接受 φ 之鹽類； ⑻一種選自DPP-IV抑制劑、GLP1及GLP1拮抗劑或 其醫藥上可接受之鹽類之胰島素分泌加強劑；及 (111)進一步包括一或多種醫藥上可接受载劑。 ' 2·根據請求項1之組合物，其中該AT1-接受器拮抗劑係選 自包括凡沙坦（valsartan)、羅沙坦（losartan) '坎地沙坦 (candesartan)、伊波沙坦（eprosartan)、艾貝沙土日 (irbesartan)、歐米沙坦（olmesartan)、沓梭沙坦 (tasosartan)、特米沙坦（telmisartan)及，在個別情況下， 132285-981022.doc 其醫藥上可接受鹽類組成之群β 3·根據請求項2之組合物，其中該A。·接受器枯抗劑係凡沙 坦或其醫藥上可接受鹽類。 4.根據請求項2之組合物’其中該胰島素分泌加強劑係選 自吡咯啶，1-[(3·經基金剛院基）胺基]乙醒基士氛基_ ，⑻及氰基切_2·基）胺基]乙基胺基}乙酿基_ 2(S)-氰基-吡咯咬二鹽酸鹽及，在個別情況下，其醫藥 上可接受鹽類組成之群。 <據月求項2之組合物’其中該胰島素分泌加強劑係吡 咯咬’ W(3·經基-1·金剛院基）胺基]乙醯基-2-氰基_，⑻ 或其醫藥上可接受鹽類。 6.根據請求項2之組合物，其中： ⑴》亥AT〗·接受器拮抗劑係凡沙坦或其醫藥上可接 類，及 孤 ⑹該騰島素分泌加強劑係,比„各咬，w(3·經基_ 烷基）胺基]乙酿/〇 金^ 類。]乙酿基-2-氛基-，(S)或其醫藥上可接受鹽 7·根據請求項1至6中任一項之組合物，其係分別使用或為 固定組合。 々疋用及為 8· 一種請求項1至6中任一項組 田认用途’其係用於製備 用於預防、延緩惡化或是治療 備 砉竭、播疋。縻選自由局血壓、鬱血性心 哀竭糖尿病性視網膜病變、斑退化 變、瞥1么^ 糖尿病性腎病 病變、X病# - d h蝎、糖尿病性神經 H、、經刖癥候、冠狀血管心臟病、心絞痛、 132285-981022.doc 1327468 〜肌梗塞、φ田 ，*々 症、^ 再狹窄、高血糖症、高血姨島素 曰症、兩血三甘油酯症、抗胰島素、 謝不全、結贫地上， 两j苟it代 ㈣糖耐受不全附）狀況、空腹血葡萄糖不全 •況肥胖、糖尿病性視網膜病變、斑退化、白内产 糖尿病性U變、腎小缝血管球硬化慢性腎衰竭早搪 尿病性神經病變、***障礙、皮膚及結缔組織 部潰瘍及潰癌料：吉哩火 ^ i ^ ^ 之群，广炎、内皮失常及血管應變不全纽成 之群之疾病或失常的藥物。 乂 9.:據申請專利範圍第8項之用途，.其係用於製備用於預 M t緩惡化或H療選自由高血壓，特別是1SH、攀 。农竭、内纟失常及血管應變不全及IGT組成之= 之疾病或失常的藥物。 鮮

，32285'98l022.d〇c