TWI327469B - Pharmaceutical composition - Google Patents

Pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
TWI327469B
TWI327469B TW097122772A TW97122772A TWI327469B TW I327469 B TWI327469 B TW I327469B TW 097122772 A TW097122772 A TW 097122772A TW 97122772 A TW97122772 A TW 97122772A TW I327469 B TWI327469 B TW I327469B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
doc
eur
insulin
composition
quot
Prior art date
Application number
TW097122772A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200838503A (en
Inventor
Allison Malcolm
Regan Gatlin Marjorie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24581689&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI327469(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200838503A publication Critical patent/TW200838503A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI327469B publication Critical patent/TWI327469B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

1327469 1 九、發明說明： 【先前技術】 ΑΊ>接受器拮抗劑（亦稱為血清緊素π接受器拮抗劑或阻 斷劑）已知係彼等有效成份中可以與血清緊素^接受器之 ATV接受器亞型結合但是不會導致該接受器之活化。經由 阻斷AT,-接受器的結果使得該等拮抗劑可以作為例如抗高 血壓劑或是用來治療鬱血性心衰竭。 該類AT,-受體拮抗劑包含彼等具有不同結構特性之化合 物，而特別佳者係彼等非胜肽型之化合物。舉例來說，可 以提起之化合物係彼等選自下述包括凡沙坦valsartan (參 見EP 443983)，羅沙坦l〇sartan (參見EP 253310，坎地沙坦 candesartan (參見EP 459139)，伊波沙坦eprosartan (參見 EP 403 1 59) ’ 艾貝沙坦 irbesartan (參見 EP 4545 1 1)，歐米 沙坦olmesartan (參見US 5616599)，沓梭沙坦tasosartan
(參見 EP 539086) ’ 特米沙坦 telmisartan (參見 EP 5 02314)，或，在個別情況下包括其醫藥上可接受鹽類。 較佳之AT〗-受體拮抗劑為彼等已上市之藥物，最佳者係 凡沙坦或其醫藥上可接受鹽。 胰島素分泌加強劑係彼等具有加強胰島素由胰臟万細 胞分泌性質之有效成份。胰島素分泌加強劑之實例有續醯 脲（SU)，特別係彼等經由細胞膜之su接受器傳遞騰島素分 泌訊息而加強膜臟之万-細胞分泌姨島素，其中包括（但不 限於）妥布它脈tolbutamide ;氯丙醯胺chlorpr〇pamide，托 拉雜脈 tolazamide，乙醯己醯胺 acet〇hexamide , 4 氯 _ν· I32286.doc 132.7469 [(吡咯啶基胺基）羰基]苯磺醯胺（糖替吡拉脈 glycopyramide);格力本卡拉脈glibenclamide(格來布來 glyburide);格力克拉艾gliclazide ; 1- 丁基-3-對苯胺脲； 卡布它脈carbutamide ;格力碰努來glibonuride ;格力匹來 glipizide ;格力崑康 gliquidone ;格力蘇西派 glisoxepid ; 格力布°坐glybuthiazole ;格力布羅glibuzole ;格力己醢胺 glyhexamide ; 格力米啶glymidine ; 格力吡拉脈 glypinamide ;苯丁醯胺phenbutamide ;及甲苯基酿胺 tolycyclamide，或其一種醫藥上可接受鹽類。 胰島素分泌加強劑更進一步包括短效之胰島素分泌加強 劑，諸如下式之新穎***酸衍生物奈特格力奈 nateglinide[N-(反式-4-異丙基環己基羰基）_d_***酸](參 見 EP 196222及 EP 526171)
里帕格力奈Repaglinide[(S)-2-乙氧基_4-{2-[[3-甲基 [2-(1-六氫吡啶基）苯基]丁基]胺基卜2_氧乙基]苯甲酸-參見 EP 589874] ; (2S)-2-爷基_3_(順式·六氫_2_異叫丨哚啉基幾 基）丙酸齊二水合物（米提格力奈mitigUnide參見卯
藥上可接受之鹽類形式。 132286.doc 1327469 姨島素分泌加強劑同樣地亦包括長效之騰島素分泌加強 劑 DPP-IV抑制劑，GLP1 及 GLP1激動劑（agonists)。 DPP-IV會將GLP-1去活化。特言之，DPP-IV會產生一種 GLP-1接受器拮抗劑並藉以縮短對GLP-1之生理反應。 GLP-1係胰臟分泌胰島素之主要刺激物因此對於葡萄糖之 處置係有助益的。
該DPP-IV抑制劑可以為胜肽性或是較佳之非胜肽性。 DPP-IV抑制劑係以一般性或是特別性地揭示於例如W0 98/19998, DE 196 16 486 Al，W0 00/34241 及 W0 95/15309，而在每一個情況中特別之宣告化合物及工作實 例之最終產品，最終產品之受質物質，醫藥製劑及宣告專 利範圍在此均以其公告物列入本申請案之參考資料。較佳 者係彼等特別分別揭示於WO/98/19998實例3與W0 00/34241實例1之化合物。
GLP-1 —種胰島素樣蛋白質曾描述於W.E. Schmidt等人之 Diabetologia 28, 1985, 704-707及 US 5,705,483 ° 在此所用之術語"GLP-1激動劑"係特別指於US 5，120,712，US 5,1 18666，US 5,5 12,549，W0 91/1 1457及 C. Orskov 等人於 J.Biol· Chem. 264 (1989) 12826 所揭示之 GLP-1(7-36)NH2變異物或是類似物。該術語"GLP-1激動劑” 特別包含化合物如GLP-1 (7-37)’其中GLP-1 (7-36)NH2分 子第37位置之Arg36羧基末端醯胺官能基為Gly所置換，以 及包含其變異物與類似物該等化合物包括〇1^]^9-01^-1(7-37)，D-GLN9-GLP-1 (7-37)，乙醯 LYS9-GLP-1 (7-37)， 132286.doc (S > 1327469 LYS18-GLP-1 (7-37)及，特別包括〇1^-1(7-37)011，¥八1/-GLP-1 (7-37) > GLY8-GLP-1 (7-37) > THR8-GLP-1 (7-37) > MET8-GLP-1 (7-37)及4-咪唑丙醯-GLP-1。特別佳者係 Greig 等人於 Diabetologia 1999，42，45-50 所描述之 GLP 激 動劑類似物易仙定-4(exendin-4)。 較佳之騰島素分泌加強劑係里帕格力奈repagHnide，最 佳者係奈特格力奈nategHnide。
為術s吾奈特格力奈nateglinide相同地亦包括其結晶修 飾’諸如分別揭示於EP 0526171 B1或US 5,488,510者，其 主題物質，特別是關於結晶修飾之鑑定，製造及特性，在 此均列入本申請案之參考資料，特別是申請專利範圍第8 至10項之主題物質（係有關H型結晶之修飾）以及相關之參 考資料關於B型結晶之修飾。
在學名或商品名所提到有效成份之結構可以由現代版本 之標準寶典”The Merck Index"或是由資料庫例如Patents International (^j ^ IMS World Publications)^# 〇 之内容物在此列人參考資料。任何精於此技人士均可根據 該等參考資料鑑識與製造該等有效物質以及在體内及體外 之標準試驗模式中測試醫藥適應症及特性。 【發明内容】 術語"短效胰島素分泌加強劑"包含相關的藥劑其最大力 島素分泌在服藥後1小時内達到，較佳者係30分鐘内& 而最佳者係在20分鐘内達到其生物半衰期，τι/2,少於 小時，而較佳者係少於i.5小時。術語，，長效騰島素分泌, I32286.doc ^2.7469 強劑包含相關的藥劑其最大胰島素分泌係在服藥後超過i 小時才達到者。 . 較佳之胰島素敏感劑係美福敏metformin或是其醫藥上 . 可接党鹽類諸如單鹽酸鹽。 特別佳者係凡沙坦valsartan或其醫藥上可接受鹽類及奈 特格力奈nateglinide或其醫藥上可接受鹽類之組合。 相關之有效成份及其醫藥上可接受鹽類可以使用其結晶 φ 之溶劑合物（solvate)形式，諸如水合物或包括用於結晶之 其他溶劑。 用於組合之化合物可以醫藥上可接受之鹽類形式存在。 舉例來說’如果該等化合物具有至少一個鹼性中心，則其 可以形成酸加成鹽。若有必要，相關之酸加成鹽形成後亦 可含有一個額外存在之鹼中心。具有酸基團（例如COQH) 亦可與鹼形成鹽類。 分別給與根據本發明之AT,-拮抗劑類或胰島素分泌加強 • 劑類代表性藥物，或是給與該等活性藥物之組合所產生之 醫藥活性效果可以利用例如此技界適當之相關藥理模式來 例示。精於此技人士完全可以選擇一種相關之動物試驗模 式來證明在此之前及之後所指出之醫療適應症及其效益。 舉例來說，為了評估根據本發明組合物之抗高血壓活 性’可以應用 Lovenberg W:Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987，229，225-240所描述 之方法測试。舉例來說’為了評估根據本發明之組合物可 以治療鬱血性心衰竭，可以應用Smith HJ，Nuttall A: 132286.doc 132746,9
Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1985 • 1 9，1 8 1 -1 8 6所揭不之方法測試。亦有利用分子方法來評估
諸如 Luft等人：Hypertension-induced end-organ damage. "A new transgemic approach for an old problem." Hypertension 1999, 33, 2 12-2 18所描述之基因轉殖方法。 本發明組合物之胰島素分泌加強之性質可以由例如丁
Ikenoue 等人在 Biol. Pharm. Bull. 29(4)，354-359 (1997)中 所揭示之方法測試。 該4篇參考資料之相關主題物質在此列為本說明書之參 考物質。 據此，根據本發明之組合物可以經由抑制ΑΊ^接受器， 加強胰島素分泌及對胰島素敏感用來預防，延緩惡化或是 治療疾病或失常。特別是根據本發明之組合物可以用來預 防延緩惡化或是治療包括高血壓，鬱血性心衰竭，糖尿 病尤其是第2型糖尿病，糖尿病性視網膜病變，斑退化， • 糖尿病性腎病變，腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭，糖尿 病性神經病變，X癥候，經前癥候，冠狀血管心臟病，心 絞痛，心肌梗塞，中風，血管再狹窄，高血糖症，高血^ . 島素症，高血脂症，高血三甘油酯症，抗胰島素，葡萄糖 • =謝不全，葡萄糖耐受不全（IGT)狀況，空腹血葡萄糖不 王狀况，肥胖，糖尿病性視網膜病變，斑退化，白内障， 糖尿病性腎病變，腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭，=尿 =14神蛵病變’***障礙，經前癥候，皮膚及結締組織失 吊足。卩凊瘍及潰瘍性直腸炎，内皮失常及血管應變不八 132286.doc 1327469 之疾病或失常。較佳者，該等組合物可以用來治療高血 壓’特別是ISH，營血性心衰竭，内皮失常，血管應變不 全’ IGT及第Π型糖尿病。 在本申請案中所定義之"可經由抑制ΑΤι接受器而被抑制 之疾病或狀況"包括但不限於高血壓，鬱血性心衰竭糖 尿病尤其是第2型糖尿病，糖尿病性視網臈病變，斑退 化，糖尿病性腎病變，腎小動脈血管球硬化慢性腎表竭， 糖尿病性神經病冑，x癥候’經前癥候，冠狀血管心臟 病，心絞痛，心肌梗塞，中風，血管再狹窄，内皮失 等。
在本申請案中所定義之”可經由加強胰島素分泌而被抑 制之疾病或狀況”包括但不限於高血糖症，高血胰島素 症，回血脂症，高血三甘油酯症，抗胰島素，葡萄糖代謝 不全，葡萄糖耐受不全（IGT)狀況，空腹血葡萄糖不全狀 胖糖尿病性視網臈病變’斑退化，白内障，糖尿 病=腎病t ’腎小動脈血管球硬化慢性腎衰竭，糖尿病性 神匕病變’***障礙，經前薇候，冠狀血管心臟病，高血 : 交痛，心肌梗塞，中風，血管再狹窄，皮膚及結締 織失*，足部潰瘍及潰瘍性直腸炎，内皮失常及血管應 在本中睛案t所定義之"可經由胰島素敏感而被抑制之 或狀况包括但不限於向血糖症高血胰島素症高 血月& ， 古 一一 呵血三甘油酯症，抗胰島素，葡萄糖代謝不全， ^ 十又不全GGT)狀況，空腹血葡萄糖不全狀況，肥 132286.doc 1327469 胖嫩糖：病性視網膜病變，斑退化，白内障’糖尿病性腎 病變，月小動脈轰管球硬化慢性腎衰竭，糖尿病 變，***障礙，經前癒候，冠狀血管心臟病，高血二 =痛’心：梗塞’中風，血管再狹窄，皮膚及結締組織失 常，足部潰瘍及潰瘍性直腸炎， 汉天㊉及血管應變不 全0 與"可經由抑制AT,接受器而被抑制之疾病或狀況”，"可 經由加強膜島素分泌而被抑制之疾病或狀況"及"可經由姨 島素敏感而被抑制之疾病或狀況"有關連之心 不限於在 wnal of Hypertensi0n 1999, 17 151 ⑻尤: 是第162頁所定義之輕微，_度及嚴重高A壓1別是 離性收縮性高血壓―d sySt。丨ie hyp⑽nsiQn" (ISH)。 難者’根據本發明組合物之有效治療量有效成份可以 同：：用：是依次不按順序服用，例如可以分別服用或是 以固疋組合之方式服用。 在特定情況下，可以將不同作用機制之藥物合併。缺 而，若是只將任何不同作用模式之藥物組 領域相同則這種方式的組合並不會帶來好處作用 及異的是經由實驗證明將一種ati接受器拮抗劑 況下以二：加強劑？或胰島素敏感劑合併或是在個別情 而且更ί X:上可接X形式服用’結果不單是有治療效益 么療效果1κ到加強或是協進之治療效果。除了其個別之 =效果：外，合併治療所達到之額外效益有療效的意外 的適㈣圍’以及對糖尿病有關之疾病或是狀 132286.doc 況的意外效果，諸如體重增加的減緩。本發明之一個額外 • 且較佳之特點係預防，延緩病情惡化，或是可以治療分離 十生收縮性高血壓及血管應變不全之狀況，該等狀況意謂血 . 管彈性降低。 術語’’加強”係指分別增加其相關藥理活性或是治療效 果。經由共同服用本發明組合物中一種組分而加強本發明 組合物中另一種組分係指其所達到之效果較單獨服用該另 ^ 一種組分來得大。 術語"協進"係指藥物經一起服用後其所產生之總合效果 較個別服用後之效果總合來得大。 一 ISH係年齡大於50歲人們最常見之高血壓。其定義為收 縮壓升高（高於14〇 mm Hg)但是舒張壓卻正常（低於9〇 _Hg)。升南之收縮壓係心血管疾病之獨立風險因子常導致 心肌肥大及心衰竭》ISH之進一步特徵有脈衝壓（定義為收 縮及舒張之壓差）增加。脈壓升高之高血壓被認為是較不 • 易被控制的一型高血壓。將收縮壓降低並因此降低脈壓可 以明顯的降低心也管死亡的風險。令人言牙異的發現是將— 種AT,接受器拮抗劑及胰島素分泌加強劑及或膜島素敏感 劑合併使用可以降低不論是否有第2型糖尿病之高血麼病 患之IS Η及脈衝速率。 甚者吾人尚發現經由長期一起服用一種胰島素敏感劑或 是騰島素分泌加強劑可以對血管的形態及功能有助益而其 使血管之僵硬性降低因此可以維持以及改善Α管之順應 性。 132286.doc -14· 132.746.9 據此’吾人發現將一種胰島素敏感劑或是姨島素分泌加 強劑加到一種AT丨接受器拮抗劑内可以加強其對收縮壓之 • 效果因而改善血管之僵硬性/順應性。相反地，已經證實 . 之ΑΤι接受器拮抗劑對收縮壓及舒張壓的抗高血遂效果亦 可經由加入一種胰島素敏感劑及/或是胰島素分泌加強劑 而加強。該等組合之效益亦可擴及對内皮層功能的一種額 外或是加強效果，並改善在各種器官/組織包括腎，心， _ 眼及腦部之血管功能。經由降低葡萄糖量，亦可顯現出抗 血栓及抗糜狀動脈硬化之效果。降低葡萄糖可以因此預防 或是減少在心_腎系統中結構性或功能性蛋白質糖甞化。 延效果當與A几接受器拮抗劑一起服用時證實可以引起加 成或協進的作用於血管之功能/結構因而大有助益，因為 單獨AT,接受器拮抗劑本身係經由另一種機制來改善心血 管之功能與結構。 進一步之效益為可以使用較少量之根據本發明欲組合個 • 別藥物來降低劑量，舉例來說，劑量不僅可以較小，其使 用頻率亦可降低，或是可以用來減少副作用的發生。這點 可以符合欲治療病患之需求。 舉例來說，現已證實根據本發明之組合物所提供之特別 &益是在治療中度高Α壓或是分離之收縮性高血壓，而此 對所有糖尿病病患不營高士厭仙 & ^血蝗狀況為何都是有助益的，例 如可以經由兩個不同的作用描々卞 J1乍用模式來降低負面心血管狀況的 風險。 接受器拮抗劑尤其是凡 沙坦已經證實除了降血壓之 132286.doc
•15- 132.746.9 外尚可用於治療第2型糖尿病，例如改善微白蛋白尿 (miCroalbuminuria)。在相當於治療高血壓之亞治療劑量 下，根據本發明之組合物即可用來治療糖尿病，特別是第 2尘糖尿病。再由AT丨接党器拮抗劑降低之劑量這個觀點來 看，組合物相當的安全因而使其適合作為第一線之治療。 本發明係關於一種使用包含 ⑴一種AT,-接受器拮抗劑或是—種其醫藥上可接受之鹽 類； (η) (a) —種胰島素分泌加強劑或是一種其醫藥上可接受 之鹽類或 (b) —種胰島素敏感劑或是—種其醫藥上可接受之鹽 類； 為有效成份用於製造供預防，延緩惡化或是治療疾病或狀 況，而該種疾病或狀況可以藉由抑制ΑΤι接受器而受到抑 制，以及經由加強胰島素分泌而預防，延緩惡化或是治療 阿ik Μ特別是中度高血麗’ ISH ’營灰性心衰竭内皮層 失常，血管順應不良，及第2型糖尿病。 本發明亦關於㈣，延.緩惡化或是治療疾病或狀況之方 法，而該種疾病或狀況可以藉由抑制Α1Ί接受器及/或加強 胰島素分泌而受到抑制，該方法在於給予需要該等合併治 療之溫血·動物（包括人）有效量之 (1) 一種AT丨-接受器拮抗劑或是一種其醫藥上可接受之睦 類； 1 (η) (a) —種胰島素分泌加強劑或是一種其醫藥上可接受之 132286.doc 1327469 鹽類或 類 (b)-種胰島素敏感劑或是一種其醫藥上可接受之鹽 在此之前及之後所敘述之根據本發明醫藥組合物可以作 成同時服用或是依次以任何順序分開服用或是作成固定組 合物來服用。 根據本發明之醫藥組合物包含一種"部分套件"，其定 為各組分可以個別計量或是在不同的時間點使用不同但〇 刀辨各組分數量之固定組合物。然後該”部分套件”之各《 部分可以同時服用或是按序交錯服用，意即在不同的時: 點以相同或不同的時間間隔服用"部分套件，，之任何部八 較佳者所選用的時間間隔係合併使用後作用在欲治療:病 或狀况的時間大於僅單獨使用任何一個組分的作用時間。 較佳者其至少一種效益，例如實質上加強了 -種Μ-接受器抬抗劑或是一種其醫藥上可接受之鹽 (鹽:(Γ種騰島素分泌加強劑或是-種其醫藥上可接受之 類⑻-種騰島素敏感劑或是—種其醫藥上可接受之鹽 的效果’特別是加強作用或協進作用例 用’額外的效益，較少副作用，在 β於加成作 有效劑量下，其组合之療效尤其有作=各個組分的非 進作用。 強作用或是很強的協 J32286.doc 1327469 本發明進-步包括-種市售包裝其中包含根據本發明之 組合物以及供同時，分開或依次服用之說明書。 該等醫藥製劑係供腸道給與，例如。服，以及供直腸給 與或腸道外給與m物，製劑中含有單純的藥理活性化 合物或是同時含有習用之醫藥輔助物質。舉例來說該等 醫藥製劑包含自約〇_1%至約90%，較佳者自約1%至約8〇% 之活性化合物。供腸道内或是腸道外，以及供眼用之醫。 製劑係以單-劑㈣式存在，諸如包讀劑，錠劑，膠囊 或栓劑’以及安瓿。該等係以本身已知之方法製得舉例 來說利用習用之混纟’製粒，包衣，溶解或是凍晶乾燥方 法製得。因此，供Π服使用之醫藥製射以將該活性化合 物與固體賦形劑混合，若有必要將所得之混合物製粒，然 後再依需要將該混合物或顆粒再加入適當之輔助物質後製 成錠劑或包衣錠劑之裸鍵而獲得。 該活性化合物之劑量可視不同之因素而異，例如視給藥 方式，恆溫洞燭之品系，年齡及/或個別狀況而定。 根據本發明醫藥組合物中活性化合物之較佳劑量係有效 治療劑量，特別是彼等已市售者。 通常，當給與口服時’適當之每日劑量估計為給大約體 重為75kg之病患自約1 mg至約360 mg。 該活性化合物之劑量可視不同之因素而異，例如視給藥 方式，恒溫洞燭之品系，年齡及/或個別狀況而定。 >、 【實施方式】 凡沙坦為ATl接受器拮抗劑此類藥物之代表藥品係以適 132286.doc -18 * 132746.9
备之單一劑量型式（例如膠囊或錠劑）供應，其中含有要給 與病患有效治療量（例如自約20至32〇 mg)之凡沙坦。有效 成份的施用可以多達每曰三次，例如先由每曰2〇 mg! 4〇 mg之凡沙坦開始’經過增加到每日8〇 mg再進一步到每曰 160 mg隶後到母日320 mg。較佳者，凡沙坦之給藥方式係 每曰兩次’每次劑量分別為8〇或〗6〇 mg。於低劑量型式， 凡沙坦之劑量可為20 mg或40 mg。相關之劑量可以在早 上’日中或傍晚服用。較佳者係每日兩次之給藥方式。 胰島素分泌加強劑nateglinide (I)給與溫血動物之劑量為 當該溫血動物為體中70公斤的人類時，劑量範圍係每曰自 5至1200 mg，更較佳者係25至800 mg。較佳之劑量係含有 3 0 mg ’ 60 mg，120 mg 或 180 mg之 nateglinide，最好在正 餐前服用。在低劑量之組合物中，欲給與之加^§1丨11丨心劑 量係30 mg，40 mg或最多60 mg。視正餐數目而定，服用 時程可以為每日兩次（BID)或每日三次（TID)或每日四次 (QID)。 騰島素分泌加強劑repaglinde之劑量範圍係每曰自約〇.〇 1 至約8mg，更較佳者係自約〇.5至約6mg。 姨島素敏感劑metformin較佳之給藥劑量範圍係每一個 單位劑量約100 mg至約1200 mg，特別係500 mg，850 mg 或1000 mg。在低劑量組合物中，較佳之metformin給藥劑 量為 125 mg，250 mg或 500 mg。 調配物實例1: 膜衣錠： 132286.doc -19- 132.7469 組分 每單位之組成(mg) 規格 製粒 凡沙坦[=有效成份] 80.00 微晶纖維素/ Avicel PH 102 54.00 NF, Ph. Eur 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 20.00 NF, Ph. Eur 膠體無水矽/ 膠體二氧化珍/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 2.5 NF, Ph. Eur 摻合 膠體無水妙/ 膠體二氧化矽/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 2.00 NF, Ph. Eur 包衣 純水” - DIOLACK 淡紅 00F34899 7.00 整顆錠重 167.00 *)在製程中除去。 該膜衣錠之製法如下： 將凡沙坦，微晶纖維素，交聯聚乙烯四氫吡咯酮，部分 的膠體無水矽/膠體二氧化矽/Aerosile 200，二氧化矽及硬 脂酸鎂在一個擴散式混合機内預混，然後再經由一個研磨 篩粉機過筛。然後將結果所產生之混合物於擴散式混合機 内再次預混，經滾筒式擠壓器擠壓後再經由一個研磨篩粉 機過篩。將剩下之膠體無水矽/膠體二氧化矽/Aerosile 200
132286.doc -20- 132.7469 及硬脂酸鎂加到結果所產生之混合物内，再以擴散式混合 機進行最後之摻合。將整個混合物於迴轉式打錠機壓錠， 然後再於一種多孔式滾筒中以淡紅色Diolack將錠劑包衣。 調配物實例2:
膜衣錠： 組分 每單位之組成(mg) 規格 製粒 凡沙坦[=有效成份] 160.00 微晶纖維素/ Avice PH 102 108.00 NF, Ph. Eur 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 40.00 NF, Ph. Eur 膠體無水矽/ 膠體二氧化矽/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 5.00 NF, Ph. Eur 摻合 膠體無水矽/ 膠體二氧化碎/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/NF 硬脂酸鎂 4.00 NF, Ph. Eur 包衣 Opadry 淡棕 00F33172 10.00 整顆錠重 330.00 該膜衣錠之製法係依調配物實例1所述製造。 132286.doc -21 - 1327469
調配物實例3: 膜衣錠： 組分 每單位之組成(mg) 規格 裸鍵:内相 凡沙坦 [=有效成份] 40.00 矽，膠體無水 (膠體二氧化矽） [=助滑劑] 1.00 Ph. Eur, USP/NP 硬脂酸鎂 [=潤滑劑] 2.00 USP/NF 交聯聚乙稀四氫卩比洛酮 [崩散劑] 20.00 Ph. Eur 微晶纖維素 [=結合劑] 124.00 USP/NF 外相 矽，膠體無水 (膠體二氧化矽） [=助滑劑] 1.00 Ph. Eur, USP/NF 硬脂酸鎂 [=潤滑劑] 2.00 USP/NF 臈衣 Opadiy® 棕 OOF167111) 9.40 純水2) - 整顆錠重 199.44 Ϊ 32286.doc -22- ί S ) 1
Opadry®棕OOF1671 1染料之組成表列於下。 2 製程中除去。
Opadry® 組成： 1327469 成份 組成大約％ 氧化鐵，黑(C.LNo. 77499, E 172) 0.50 氧化鐵，棕(C.I.No. 77499, E 172) 0.50 氧化鐵，紅(C.I.No. 77491, E 172) 0.50 氧化鐵，黃(C.I.No. 77492, E 172) 0.50 聚乙二醇(Ph.Eur) 4.00 二氧化鈦(C.I.No. 77891，E 171) 14.00 羥丙基曱基纖維素(Ph. Eur) 80.00
該膜衣錠之製法係依調配物實例1所述製造。 調配物實例4: 膠囊： 組分 每單位含量(mg) 凡沙坦[=有效成份] 80.00 微晶纖維素 25.10 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 13.00 聚乙稀四氫卩比p各酮 12.50 硬脂酸鎂 1.30 月桂醯硫酸鈉 0.60 殼 氧化鐵，紅 (C.I.No. 77491, EC No. E 172) 0.123 氧化鐵，黃 (C.I.No. 77492, EC No. E 172) 0.123 氣化鐵，里 (C.I.No. 77499, EC No. E 172) 0.245 二氧化鈦 1.540 明膠 74.969 膠囊總重 209.50 132286.doc •23 · 1327469 膠囊係依下法製造： 製粒/烘乾 凡沙坦及微晶纖維素以包含聚乙烯四氫吡咯酮與月桂醯 硫酸鈉溶於純水之造粒液在流動床製粒機内進行喷霧製 粒。所得之顆粒則於流動床乾燥機内烘乾。 研磨/摻合 將乾燥之顆粒與交聯聚乙烯四氫吡咯酮及硬脂酸鎂研 磨。然後整個以錐形螺旋形混合機混合約1 〇分鐘。
充膠囊 將空的硬明膠膠囊在控溫及控溼之條件下充填該摻合之 鬆顆粒（bulk granules)。充填過之膠囊經除粉，檢視，檢 重再經品保部門確認品質。 調配物實例5: 膠囊: 組分 每單位含量(mg) 凡沙坦[=有效成份] 160.00 微晶纖維素 50.20 交聯聚乙烯四氫吡咯酮 26.00 聚乙烯四氫卩比11 各酮 25.00 硬脂酸鎂 2.60 月桂醯硫酸鈉 1.20 殼 氧化鐵，紅 (C.I.No. 77491, EC No. E 172) 0.123 氧化鐵，黃 (C.I.No. 77492, EC No. E 172) 0.123 氯化鐵，里 (C.I.No. 77499, EC No. E 172) 0.245 二乳化欽 1.540 明膠 74.969 膠囊總重 342.00 -24- 132286.doc 1327469 該調配物係依實例4所述之方法製造 調配物實例6: 硬明膠膠囊： 組分 凡沙坦[=有效成份] 3桂醯 ^晶纖維
k聯聚乙每四氫P比洛酮 眾乙烯四瓦吡咯酮 凌脂酸鎂 赛囊總重_
立含量(mg) 8〇〇〇Γ 06CT Ϊ3〇Γ ΪΖ50 13:00
實例7至11 實例 λ„ yv ~'~~τ~ ~~Τ-Ί ~~9~~ 11 組分 A»J山丄 每單位 含量 (mg) 、單位 含量 (mg) 每單位 含量 (mg) 含量 (mg) h每單位 含量 (mg) 製粒 凡沙坦 藥物(DS) 80.000 160.000 40.000 320.000 h320.000 微晶纖維素(N h， Ph.Eur)/ Avicel PH 102) 54,000 108.000 27.000 216.000 216.000 父聯聚乙稀四IU7比p各酮 (NF, Ph.Eur) 15.000 30.000 7.500 80.000 60.000 勝體無水石夕(Ph. Eur.)/ 膠體二氧化矽(NF)/ Aerosil 200 1.500 3.000 0.750 3.000 6.000 硬脂酸鎂 (NF, Ph. Eur.) 3.000 6.000 1.500 10.000 12.000 換合 膠體無水矽(Ph. Eur.)/ 膠體二氧化矽(NF)/ Aerosil 200 3.000 硬脂酸鎂 NF, Ph. Eur. 1.500 3.000 0.750 8.000 6.000 裸錠重 155.000 310.000 77.500 640.000 620.000 包衣 - - 3.800 15.000 16.000 !32286,doc •25- 1327469 實例12: 108,000錠，每錠含有120 mg奈特格力奈之錠劑係依下 法製備： 組成:
奈特格力奈 12.960 kg 乳糖，NF 30.564 kg 微晶纖維素，NP 15.336 kg 聚乙烯四氫吡咯酮，USP 2.592 kg 交聯羧曱基纖維素納，NF 3.974 kg 膠體二氧化矽，NF 1.382 kg 硬脂酸鎂，NF 1.231 kg 包衣:opadry yellow 1.988 kg 純水，USP* Q.S. *:在製程中除去
製法：將微晶纖維素，聚乙烯四氫吡咯酮，部份之交聯羧 曱基纖維素鈉，奈特格力奈及乳糖於一種高剪力之混合機 内混合，接著再以純水造粒。或者，將微晶纖維素，聚乙 烯四氫吡咯酮，部份之交聯羧甲基纖維素納，奈特格力奈 及乳糖在collette gral造粒機内加入純水造粒。將渔顆粒於 流動床乾燥機内乾燥再通過篩網過筛。將膠體二氧化矽及 剩下之交聯羧曱基纖維素鈉混合後過篩，再與乾燥之顆粒 於V-形混合機摻合。將硬脂酸鎂過篩後與摻合物摻合後將 混合物壓製成錠劑。將opadry yellow懸浮於水中再以該包 衣懸浮液將鍵劑包衣。 實例13-15: 132286.doc •26- 1327469
組分 60 mg 120 mg 180 mg 星立克斯Starlix DS(H-型結晶改質 60 120 180 乳糖單水合物 141.5 283 214 微晶纖維素 71 142 107 聚乙烯四氫吡咯酮K30 12 24 23 交聯羧曱基纖維素鈉 12 24 34 小計(製粒） 296.5 593 558 交聯羧甲基纖維素鈉 6.4 12.8 24.5 膠體二氧化矽 6.4 12.8 12.3 硬脂酸鎂 5.7 11.4 15.2 小計(裸敍：） (315) (630) (610) Opadry 9 18 18 總計 324 648 628 -27- 132286.doc

Claims (1)

1327469 、, 第097Π2772號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1月） - . ；. " 十、申請專利範圍： • 1. 一種包含活性成分凡沙坦（valsartan)及至少一醫藥上可 、 接受賦形劑的組合物之用途，其係用於製備用來預防， , 延緩惡化或治療糖尿病之醫樂品。 2. 如請求項1之組合物之用途，其中該糖尿病為第2型糖 展病。
3. 一種包含活性成分凡沙坦及至少一醫藥上可接受賦形劑 的組合物之用途，其係用於製備用來改善微白蛋白尿 (microalbuminuria) °
132286-990127.doc
TW097122772A 2000-08-22 2001-08-20 Pharmaceutical composition TWI327469B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64364100A 2000-08-22 2000-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200838503A TW200838503A (en) 2008-10-01
TWI327469B true TWI327469B (en) 2010-07-21

Family

ID=24581689

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097122770A TWI327468B (en) 2000-08-22 2001-08-20 Pharmaceutical composition
TW090120391A TWI315197B (en) 2000-08-22 2001-08-20 Combinations
TW097122772A TWI327469B (en) 2000-08-22 2001-08-20 Pharmaceutical composition

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097122770A TWI327468B (en) 2000-08-22 2001-08-20 Pharmaceutical composition
TW090120391A TWI315197B (en) 2000-08-22 2001-08-20 Combinations

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20040034065A1 (zh)
EP (3) EP1980249A3 (zh)
JP (4) JP2004514654A (zh)
AR (1) AR033390A1 (zh)
AT (1) ATE399010T1 (zh)
AU (1) AU2001287698A1 (zh)
CL (1) CL2009001899A1 (zh)
CY (1) CY1111698T1 (zh)
DE (1) DE60134575D1 (zh)
DK (1) DK1351683T3 (zh)
MY (1) MY141012A (zh)
PE (1) PE20020617A1 (zh)
PT (1) PT1351683E (zh)
TW (3) TWI327468B (zh)
WO (1) WO2002015933A2 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
EP1483232A1 (en) * 2002-03-11 2004-12-08 Novartis AG Salts of nateglinide
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
CN100438911C (zh) * 2002-12-27 2008-12-03 武田药品工业株式会社 体重增加抑制剂
CA2522318C (en) * 2003-04-15 2011-09-13 Sankyo Company Limited Drug for preventing or treating angiogenic eye diseases
US20070054947A1 (en) * 2003-05-16 2007-03-08 Cohn Jay N Pharmaceutical composition comprising valsartan
WO2005092319A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant
AU2005243214B2 (en) 2004-04-29 2011-07-07 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Nicotiana nucleic acid molecules and uses thereof
JP4914714B2 (ja) * 2004-05-11 2012-04-11 キッセイ薬品工業株式会社 脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物
WO2005117591A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
CA2583768A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for prophylaxis or treatment of metabolic syndrome
JP2007099764A (ja) * 2005-09-09 2007-04-19 Ajinomoto Co Inc 血糖低下剤
WO2010122927A1 (ja) * 2009-04-20 2010-10-28 第一三共株式会社 糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
EP0955294B1 (en) 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
ES2113879T3 (es) 1990-01-24 1998-05-16 Douglas I Buckley Analogos de glp-1 utiles para el tratamiento de diabetes.
EP0443983B1 (de) 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
AU660930B2 (en) 1991-06-21 1995-07-13 Novo Nordisk A/S (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
DE69217762T2 (de) 1991-07-30 1997-10-09 Ajinomoto Kk Kristalle von N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW226375B (zh) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
HUT76542A (en) * 1994-03-17 1997-09-29 Ciba Geigy Ag Use of valsartan for the preparation of pharmaceutical composition serving for the treatment of diabetic nephropathy
JP3883205B2 (ja) * 1994-03-29 2007-02-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
US5488510A (en) 1994-07-26 1996-01-30 Lemay; Edward J. Enhanced depth perception viewing device for television
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
RU2188013C2 (ru) * 1996-04-05 2002-08-27 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JPH11315034A (ja) * 1998-03-04 1999-11-16 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物の徐放性製剤、その製造法および用途
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
DE69919156T2 (de) * 1998-05-11 2005-11-03 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Oxyiminoalkansäure derivate mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung
KR100550167B1 (ko) * 1998-07-10 2006-02-08 노파르티스 아게 발사르탄 및 칼슘 채널 차단제의 항고혈압 병용 제제
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
TR200200515T2 (tr) * 1999-08-30 2002-11-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Renin-anjiyotensin sistem önleyicilerinin kardiyovasküler vakaların engellenmesinde kullanılması.
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20020037829A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20040034065A1 (en) 2004-02-19
JP2013049683A (ja) 2013-03-14
TW200838503A (en) 2008-10-01
EP1351683B1 (en) 2008-06-25
CY1111698T1 (el) 2015-10-07
EP1980249A2 (en) 2008-10-15
JP2015205909A (ja) 2015-11-19
AR033390A1 (es) 2003-12-17
TWI315197B (en) 2009-10-01
EP1351683A2 (en) 2003-10-15
TWI327468B (en) 2010-07-21
ATE399010T1 (de) 2008-07-15
AU2001287698A1 (en) 2002-03-04
WO2002015933A2 (en) 2002-02-28
PT1351683E (pt) 2008-09-18
CL2009001899A1 (es) 2010-02-12
DE60134575D1 (de) 2008-08-07
JP2010043101A (ja) 2010-02-25
EP1980249A3 (en) 2010-04-28
PE20020617A1 (es) 2002-08-05
TW200843741A (en) 2008-11-16
JP2004514654A (ja) 2004-05-20
MY141012A (en) 2010-02-25
EP2138175A2 (en) 2009-12-30
DK1351683T3 (da) 2008-10-20
WO2002015933A3 (en) 2003-08-14
EP2138175A3 (en) 2010-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1743655B1 (en) Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
JP2015205909A (ja) 組合せ
JP6676108B2 (ja) ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン
TWI278312B (en) Pharmaceutical composition for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes
NZ519231A (en) Use of nateglinide as an insulin secretion enhancer for treating impaired glucose metabolism
KR20140007247A (ko) 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물
US20090131404A1 (en) Combinations
US10813918B2 (en) Use of Gaboxadol in the treatment of diabetes and related conditions
US20080261864A1 (en) Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
US20030114389A1 (en) Combination of organic compounds
US8106081B2 (en) Combination of organic compounds useful for treating diabetes
KR20120089787A (ko) 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
WO2008051902A2 (en) Method of restoring the incretin effect
US20070093431A1 (en) Combination of organic compounds
TWI308870B (en) Pharmaceutical composition for the prevention or delay of the progression to overt diabetes
TWI308875B (en) Pharmaceutical composition containing nateglinide for the prevention or delay of the progression to overt diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees