TWI326214B - Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders - Google Patents

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TWI326214B TW092119228A TW92119228A TWI326214B TW I326214 B TWI326214 B TW I326214B TW 092119228 A TW092119228 A TW 092119228A TW 92119228 A TW92119228 A TW 92119228A TW I326214 B TWI326214 B TW I326214B
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Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種藥物成份及治療神經性疾病之方 法，該成份包含右美沙芬與金雞納鹼的藥物成份。 【先前技術】 —般而言，病患患有神經變性疾病或因中風、頭顱外 傷等而造成腦部損傷時，通常會受與前述疾病或損傷合倂 之情緒問題所苦。當精神病學家和神經病學家觀察如頭部 外傷、中風、腦瘤或腦炎之腦損傷病患，或患有漸進之神 經變性疾病，如肌萎縮性側索硬化（簡稱ALS，亦稱作運 動神經單位疾病或Lou Gehrig’氏症）、帕金森氏症時、阿 茲海默症或多重硬化之病患等，通常會引用情緒的不穩定 以及假性延髓病性情感等詞彙來歸類該病患所呈現之許 多症狀。而對大多數傷及大小腦之病患而言，其情緒的不 穩定亦與皮質下前腦結構有所關聯。 該情緒不穩定之臨床形式有異於反應性或內生的抑 鬱，是爲情緒上在不合時宜或無任何因素刺激的情況下， 間歇性及痙攣性的爆發，通常病患會表現強烈甚至激烈的 大哭或大笑。病患在情緒不穩定或假性延髓病性情感的病 徵上，也會有感情脆弱、情緒上不能自制、失控、過度多 愁善感以及病態地大哭及大笑等的表現，因病患深知自己 情緒的爆發，是在不合時宜但是又無法自制之情況下所發 生的，所以伴隨著情緒不穩定的情感多以無系統的情感來 形容之。 當病患情緖的爆發無法被控制’且進而影響到其家庭 11812pif.doc/008 5 和協、個人人際關係及工作表現的種種時，情緒不穩定或 假性延髓病性情感即成爲一種臨床上需處理之問題。舉例 而言，一個受早期肌萎縮性側索硬化或帕金森氏症所苦的 人，由於其病症會使病患可能在不宜時宜地的大眾面前’ 有短暫但極不易被控制的哭泣與笑的表現，且病患可能會 因此而無法久坐於會議中，或是無法在如餐廳或電影院等 的公共場合中自處；然而即使病患有足夠的體力與精神與 他人互動時，這些症狀也可能會發生。上述情形的爆發通 常隨著困擾、不充份及混淆的情感而引發，並且對病患有 使其症狀更爲惡化之實質影響，它會使病患在情感的表現 上朝放逐、疏離、錯亂，甚至自我孤立的方向發展，進而 使病患在與朋友和親人間的相處上產生困難。 【發明內容】 故，對於治療上述之情緒不穩定及其它如疼痛的慢性 疾病，確有其增加或改良形式的必要性，較理想的治療係 可提供與現有的藥物一個比較的參考，且至少對一些病患 具有某種程度的改善成效者。對於至少一部份受神精損傷 的病患，如漸進式的精神疾病，發明一種治療情緒不穩定 的方法對醫界而言是所亟欲硏究的方向。 本發明所提供的是一種無過度鎭靜作用，或嚴重影病 患意識或警覺能力的方法，以治療病人之情緒不穩定、假 性延髓病性情感及其它慢性病，該治療包含對病患施用含 右美沙芬與少量金雞納鹼的藥物成份。 在第一實施例中，其治療假性延髓病性情感和情緖不 穩定的方法包括對病患施用含右美沙芬與金雞納鹼的藥 11812pif.doc/008 6 物成份，其中，右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200 _克；而金雞納鹼的含量爲約每日10毫克至少於50毫克。 在第一實施例中所述之假性延髓病性情感或情緒不 _定是因神經變性之疾病或狀態，或腦損傷所引發者。 而第二實施例提供了用來治療因神經病理性疼痛的 方法，該方法包括對一病患施予含右美沙芬與金雞納鹼的 藥物成份，其中，右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200 毫克；而金雞納鹼的含量爲約每日10毫克至少於50毫克。 第三實施例提供了用來治療神經變性疾病或狀態的 方法，該方法包括對—病患施予含右美沙芬與金雞納鹼的 藥物成份，其中，右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200 毫克；而金雞納鹼的含量爲約每日10毫克至少於50毫克。 在第三實施例中所述之神經變性疾病或狀態係選自 肌萎縮性側索硬化、多重硬化、帕金森氏症及阿茲海默症 所組成之族群其中之一。 第四實施例提供了用來治療腦損傷的方法，該方法包 括對一病患施予含右美沙芬與金雞納鹼的藥物成份，其 中’右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200毫克；而金 雞納鹼的含量爲約每日1〇毫克至少於50毫克。 在第四實施例中所述之腦損傷係選自中風、腦部外 傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所組 成之族群其中之一。 而第一至第四實施例中所述之右美沙芬及金雞納 鹼，爲每日施用一次之合倂藥劑。 第一至第四實施例中所述之右美沙芬及金雞納鹼，爲 11812pif.doc/008 7 1326214 每曰施用至少兩次之合倂藥劑。 第一至第四實施例中所述之金雞納鹼之劑量爲約每 日20毫克至45毫克。 第一至第四實施例中所述之右美沙芬之劑量爲約每 曰20毫克至60毫克。 而第一至第四實施例中所述之金雞納鹼及右美沙芬 至少其中之一是一種藥理上可接受的鹽的形態。 第一至第四實施例中所述之藥理上可接受的鹽係選 • 自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、鈣鹽、鎂 鹽、賴氨酸鹽，Ν,Ν-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽素 鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、三鹽、 游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽以及氫 溴化鹽所組成之族群其中之一。 在第一至第四實施例中亦揭露金雞納鹼包括硫酸奎 尼定，而右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其中，本發明中 的實施例所施用之硫酸奎尼定的劑量爲約每日30毫克至 φ 60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每日30毫克至60 毫克。 本發明之第五實施例係揭露一種治療假性延髓病性 情感或情緒不穩定的方法，該方法包括對病患施予所需含 右美沙芬與金雞納鹼之藥物成份，其中，提供給病患的右 美沙芬及金雞納鹼是一合成藥劑，且此合成藥劑中，右美 沙芬對金雞納鹼混合之重量比例爲1:1.25或更低。 在第五實施例中所述之假性延髓病性情感或情緒不 穩定係因神經變性疾病或狀態，或是因腦損傷所引起者。 I S 1 11812pif.doc/008 8 1326214 本發明之第六實施例揭露一種治療神經病理性疼痛 的方法，該方法包括對病患施予含右美沙芬與金雞納鹼之 藥物成份，其中，提供給病患的右美沙芬及金雞納鹼是一 合成藥劑，且此合成藥劑中，右美沙芬對金雞納鹼混合之 重量比例爲1:1.25或更低。 本發明之第七實施例是揭露一種治療神經變性的疾 病或狀態的方法，該方法包括對病患施予含右美沙芬與金 雞納鹼之藥物成份，其中，提供給病患的右美沙芬及金雞 納鹼是一合成藥劑，且此合成藥劑中，右美沙芬對金雞納 鹼混合之重量比例爲1:1.25或更低。 另外，在本發明的第七實施例中所述之神經變性的疾 病或狀態係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬化、帕金森氏 症及阿茲海默症所組成之族群其中之一。 本發明的第八實施例是揭露一種治療腦部損傷的方 法，該方法包括對病患施予含右美沙芬與金雞納鹼之藥物 成份，其中，提供給病患的右美沙芬及金雞納鹼是一合成 藥劑，且此合成藥劑中，右美沙芬對金雞納鹼混合之重量 比例爲1:1.25或更低。 在第八實施例中所述之腦損傷成因係選自中風、腦部 外傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所 組成之族群其中之一。 本發明之第五至第八實施例中，該合成藥劑中之右美 沙芬對金雞納鹼的重量混合比例爲1:0.75或更低。 另外，本發明之第五至第八實施例中，金雞納鹼的施 用劑量約爲每20毫克至45毫克；而右美沙芬的施用劑量 11812pif.doc/008 9
ί SI 1326214 約爲每20毫克至60毫克。 再者，本發明之第五至第八實施例中，金雞納鹼和右 美沙芬至少其中之一是一種藥理上可接受的鹽的形態。 而第五至第八實施例中所述之藥理上可接受的鹽係 選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、鈣鹽、 鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽 素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、三 鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽以 • 及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 本發明之第五至第八實施例亦揭露該金雞納鹼包括 硫酸奎尼定，而該右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其中， 本發明中的實施例所施用之硫酸奎尼定的劑量爲約每曰 30毫克至60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每日30 毫克至60毫克。 第五至第八實施例中所述之右美沙芬及金雞納鹼，爲 每日施用一次之合倂劑量。 φ 第五至第八實施例中所述之右美沙芬及金雞納鹼，爲 每曰施用兩次或兩次以上之合倂劑量。 本發明之第九實施例則是揭露一種藥理上適用於治 療假性延髓病性情感或情緒不穩定之化合物，該化合物包 括一種藥錠或膠囊，且此藥錠或膠囊係包含右美沙芬及金 雞納鹼，其中右美沙芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或 更低。 第九實施例中所述之治療假性延髓病性情感或情緒 不穩定是因神精變性之疾病或狀態，或腦損傷所引發者。 151 11812pif.doc/008 10 1326214 另外，本發明之第十實施例是揭露一種藥理上適用於 治療神經病理性疼痛的化合物，該化合物包括一種藥錠或 膠囊，且此藥錠或膠囊包含右美沙芬及金雞納鹼，其中， 右美沙芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或更低。 本發明之第十一實施例是揭露一種藥理上適用於治 療神經變性的疾病或狀態的化合物，該化合物包括一種藥 錠或膠囊，且此藥錠或膠囊包含右美沙芬及金雞納鹼，其 中，該右美沙芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或更低。 第i一實施例中所述之神經變性的疾病或狀態係選 自肌萎縮性側索硬化、多重硬化、帕金森氏症及阿茲海默 症所組成之族群其中之一。 本發明之第十二實施例是揭露一種藥理上適用於治 療腦部損傷的化合物，該化合物包括一種藥錠或膠囊，且 此藥錠或膠囊包含右美沙芬及金雞納驗，其中，該右美沙 芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或更低。 第十二實施例中所述之腦損傷成因係選自中風、腦部 外傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所 組成之族群其中之一》 本發明之第九至第十二實施例中，該合成藥劑中之右 美沙芬對金雞納鹼的重量混合比例爲1:0.75或更低。 另外，本發明之第九至第十二實施例中，金雞納鹼的 施用劑量約爲每20毫克至45毫克；而右美沙芬的施用劑 量約爲每20毫克至60毫克。 再者，本發明之第九至第十二實施例中，金雞納鹼和 右美沙芬至少其中之一是一種藥理上可接受的鹽的形態。 11812pif.doc/008 11 I S1 1326214 而第九至第十二實施例中所述之藥理上可接受的鹽 係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、鈣鹽、 鎂鹽、賴氨酸鹽，n，n-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽 素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、三 鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽以 及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 本發明之第九至第十二實施例亦揭露該金雞納鹼包 括硫酸奎尼定，而該右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其 • 中，本發明中的實施例所施用之硫酸奎尼定的劑量爲約每 曰30毫克至60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每曰 30毫克至60毫克。 另外，於本發明之第十三實施例中，係提供一種以右 美沙芬及金雞納鹼備製藥劑，以治療假性延髓病性情感或 情緒不穩定，其中，該藥劑包括膠囊或藥錠；此外，製成 膠囊或藥錠之右美沙芬對金雞納鹼的重量比爲1:1.25或 更低。 第十三實施例中所述之假性延髓病性情感或情緒不 穩定的成因爲神經變性的疾病或狀態，或因腦部損傷所造 成。 本發明之第十四實施例是提供一種以右美沙芬及金 雞納鹼備製藥劑，以用來治療神經病理性疼痛，其中該藥 劑包括膠囊或藥錠；此外，製成膠囊或藥錠之右美沙芬對 金雞納鹼的重量比爲1:1.25或更低。 本發明之第十五實施例是提供一種以右美沙芬及金 雞納鹼備製藥劑，以用來治療神經變性的疾病或狀態’其 I S1 11812pif.doc/008 12 1326214 中該藥劑包括膠囊或藥錠；此外，製成膠囊或藥錠之右美 沙芬對金雞納鹼的重量比爲1:1.25或更低。 第十五實施例中所述之神經變性的疾病或狀態係選 自肌萎縮性側索硬化、多重硬化 '帕金森氏症及阿茲海默 症所組成之族群其中之一。 另外，本發明之第十六實施例是提供一種以右美沙芬 及金雞納鹼備製藥劑，以用來治療腦部損傷，其中，該藥 劑包括膠囊或藥錠；此外，製成膠囊或藥錠之右美沙芬對 金雞納鹼的重量比爲1:1.25或更低。 鲁 第十六實施例中所述之腦損傷的成因係選自中風、腦 部外傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡 所組成之族群其中之一。 本發明中，第十三至十六實施例所述之右美沙芬對金 雞納鹼的重量比爲1:0.75或更低。 本發明之第十三至十六實施例中所述之右美沙芬與 金雞納鹼至少其中之一是藥理可接受的鹽之形態。 本發明之第十三至十六實施例中所述藥理可接受的 φ 鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、耗 鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、 膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、 三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽 以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一 ° 本發明之第十三至十六實施例亦揭露該金雞納鹼包 括硫酸奎尼定，而該右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其 中，本發明中的實施例所使用之硫酸奎尼定的劑量爲約每 11812pif.doc/008 13 I Si 1326214 曰30毫克至60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每日 30毫克至60毫克。 另外，在本發明之第十三至十六實施例中，該金雞納 鹼的施用劑量約爲每20毫克至45毫克；而右美沙芬的施 用劑量約爲每20毫克至60毫克。 【實施方式】
以下說明及例證係詳細敘述本發明之較佳實施例，熟 悉此技藝者依照本發明所揭露之特性所做之任何修飾皆 涵蓋於本發明之專利範圍，故，本發明中之較佳實施例中 所揭露之特性非用以侷限本發明之範圍。 情緒不穩定或假性延髓病性情感係與許多種神經性 疾病有關，例如：中風（House et al,，BMJ，1989; 298:991-4 )，多重硬化（MS) (Cotrell et al·，J· Neurol· Psychopathol., 1926; 7:1-30; Feinstein et at., Arch.
Neurol.，1997; 54:1116-21 )，肌萎縮性側索硬化
(ALS)(Miller et al., Neurol., 1999; 52:1311-23; Jackson et al.，Semin. Neurol. 1998; 18:27-39; Poeck, K.,
Pathophysiology of emotional disorders associated with brain damage. In: P. J. Vinken, G. W. Bruyn, editors. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam:
North-Holland Publishing Company 1969; pp· 343-67)，阿 茲海默症（Starkstein et al·，J. Neurol. Neursurg. Psychiatry，1995; 59:55-64)，以及腦外傷（Brooks, N·， Acta Neurochirurgica Suppl·，44 1988; 59-64)。硏究中顯 示假性延髓病性情感會發生在超過百分之五十的肌萎縮 IS] 11812pif.doc/008 14 1326214 性側索硬化（ALS)病患（Gallagher, J. P.，Acta Neurol. Scand. 1989; 80:114-7)° 情緒不穩定或假性延髓病性情感就神經損傷而論，可 視爲一種外皮與腦幹或小腦失聯之症狀(Wilson SAK，J. N. P., 1924; IV: 299-333; Parvivzi et al., Brain, 2001; 124:1708-19)。在神經傳導層中，上行及下行的血清激素 性通路之分佈在腦幹中增加，而多巴胺激性的失調在紋狀 體及皮質的投射亦含於其中（Andersen et. al.，Stroke， 1994; 25: 1050-2; Ross et al., J. Nerv. Ment. Dis., 1987; 175:165-72; Shaw et al., Brain Sciences in Psychiatry, London: Butterworth, 1982; Udaka et. al., Arch. Neurol. 1984; 41: 1095-6)。 由硏究證據顯示，假性延髓病性情感可藉由藥物來舒 緩，於1979年，Wolf曾提出左巴多對實驗病患的病態笑 之成效（Wolf et al.，Neurol·，1979; 29:1435-6)。然而，於 後來的硏究中顯示，在廿五人中僅有十人得到滿意的療效 (Udaka et. al.，Arch. Neurol.，1984; 41: 1095-6)。至於其 它的藥劑，包括抗病毒之阿曼他定（Amantadine)， Imipramine、Desipramine、Nortriptyline、Amitriptyline 等之抗憂繫劑，樂復得（Sertraline)，Fluoxetine，Levodopa， 中樞神經興奮劑（methylphenidate)，以及甲狀腺促進素 (Dark et al., Austr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30:472-9; Iannoccone et al., Clin. Neuropharm., 1996; 19:532-5) ° 最佳習知治療情緒不穩定的方法爲使用包括阿米替 林(Amitriptyline)、阿曼他定及左巴多。僅管先前之硏究 11812pif.doc/008 15 I S1 1326214 報告中指出，對某些病患而言，此些化合物可能有助於減 低情緒的病理上表現，但尙無任何案例能明確指出這些習 知所使用之藥物能適用於所有之病患，即使對得到療效之 病患而言，該療效往往遠比不上治癒的目標(Udaka et al.， Arch. Neurol. 1984, 41:1095-1096, and Schiffer et al·，N. Engl. J. Med. 1985, 312: 1480-1482)。許多臨床神經專科 醫師一般會開立阿米替林或阿曼他定其中一種藥劑給病 患，以期這兩種藥劑之中，會有一種對病患的病情會有一 • 定程度的改善，但實際上，其成效仍相當有限；再者，左 多巴因不僅具有其它之作用且係爲一種相關藥性極強之 藥劑，故無法提供令人滿意之療效。 肌萎縮性側索硬化是一種由上行及下行運動神經漸 進式失調所造成之神經性疾病，約達百分之五十的肌萎縮 性側索硬化患者會表現出情緒不穩定，而在具有肌萎縮性 側索硬化所形成之延髓的病患中更見普遍（Gallagher JP， Acta Neurol. Scand·，1989; 80:114-7)。激活毒性續發對減 φ 少麩胺酸的循環可能導致肌萎縮性側索硬化，此槪念使得 具有抑制麩胺酸作用之藥品Riluzole被使用來治療肌萎 縮性側索硬化（Jerusalem et al.，Neurology, 1996; 47:S218-20; Doble A.，Neurology，1996; 47: S233-41 )。 Riluzole可適度地延長病患壽命，但卻不能減輕其症狀 (Bensimon et al., N. Egn. J. Med., 1994; 330:585-91; Kwiecinski H，Neurol. Neurochir. Pol·，2001; 35:51-9)。 由於一種包含麩胺酸的激活毒性作用，可能與肌萎縮 性側索硬化的形成具有其關連，許多觀察者嘗試以對病患 T § } 11812pif.doc/008 16 1326214 施予右美沙芬（DM)來改變或阻曉肌萎縮性側索硬化的 形成。右美沙芬是一種N-甲基-D-門冬氨酸鹽敏感的離子 移變麩胺酸受體之非競爭性對抗劑，其功效在於減低刺激 性作用之程度；而右美沙芬係延伸代謝出右沙芬（DX) 及其它數種代謝物。細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)爲右美 沙芬（DM)形成右沙芬之重要酵素（Hilderbrand et al., Eur. J. Clin· Pharmacol·，1989; 36:315-318)，約百分之五至十的 白種人有該酵素之減少作用（Hildebrand et al.，Eur. J. Clin. Pharmacol.，1989; 36:315-318)，相較於被稱爲右美沙芬之 代謝力強者（Extensive metabolizers)，這些人被稱作右美 沙芬之代謝不良者(Poor metabolizers) (Vetticaden et al.， Pharm. Res., 1989; 6:13-9) ° 許多體外硏究被進行來作爲決定抑制CYP2D6作用 的藥物的種類，金雞納鹼（Q)即爲硏究時所使用之藥物 中最有效的一種（Inaba et al·, Br. J. Clin. Pharmacol·， 1986; 22: 199-200)。這些硏究結果顯示，使用含有金雞納 鹼的混合藥劑會增加右美沙芬在血液中的濃度。 除了情緒不穩定之外，許多慢性疾病也有蘇手的症 狀，且通常安全、無作用且非類固醇的藥對這些症狀無法 奏效，這些慢性病如難治療之咳嗽，一般的治療就是以可 待因、嗎啡或抗炎類固醇如皮質醇來治療，因爲傳統的藥 劑對該症狀的舒緩並不具成效。但是上述這些被使用來治 療咳嗽的藥劑，因具有致命的副作用而不能長期使用，其 副作用會傷及病患的健康，甚至有令病患對該藥劑成癮的 風險。而皮膚炎所倂發的嚴重搔癢症及紅疹亦無法有效根 H812pif.doc/008 17 IS] 1326214 治，在治療上，如皮質醇的藥物甚至三環抗憂鬱藥及外用 藥都曾被使用過，但是都未能使症狀確實及持續地改善。 因中風、癌症及外傷所引起的慢性痛，以及因糖尿病及帶 狀泡疹（水疸性泡疹）等所引起的神經病理性疼痛，亦很 難有效治療。神經病理性疼痛包括糖尿病神經病變、帶狀 泡疹後神經痛、幻肢痛、三叉神經痛以反坐骨神經痛。帶 狀泡疹後神經痛（PHN)是一種帶狀泡疹的倂發症，會發 生在約百分之十患有水痘性泡疹的病患身上，而帶狀泡疹 • 後神經痛的發生機率會隨年齡的增加而提高。糖尿病神經 病變係一種常見之糖尿病倂發症，發生機率會隨病齡的增 加而提高。這些型態的神經病變的疼痛被以持續燒灼的痛 來形容，其疼痛的程度如穿刺、針扎及牙痛般等，病患的 皮膚對於即使是微乎其微如碰觸或著衣的痛覺都會相當 敏感，這類的疼痛會因活動、溫度變化及情緒的沮喪而惡 化，且嚴重時會影響到日常的作息進而造成睡眠障礙或失 眠。僅管專家對於產生上述疼痛的構因尙未有完全的認 φ 知，但髓鞘神經纖維可能爲其構因之一，已知的是，在糖 尿病神經病變中，大小神經纖維會因爲降低閾以承受熱 感、痛覺及震動而惡化。產生在下肢的大小神經纖維之官 能障礙會因爲疼痛加劇而越驅嚴重。大部份神經的物理測 量可藉由病患感受到神經病變的疼痛時，每一次在神經傳 導上的緩慢表現。但截至目前爲止，全球治療上述之神經 病變痛並未傳出佳績，而這種慢性的疼痛，預估將會影到 上百萬的人口。 右美沙芬是一種被廣泛使用於咳嗽糖漿的成份，且已 ! S 1 11812pif.doc/008 1326214 證實是一種對人體無害的非處方用藥，一般都是以單一成 份或與金雞納鹼合倂的口服型態居多，每日最大攝取量爲 120毫克，當病患每日微量攝取約30毫克的該藥劑時， 其症狀即可有所改善(U.S. 5,206,248 to Smith)。 有關右美沙芬及其同類化學成份的敘述，記載於 Rodd, E. H., Ed., Chemistry of Carbon Compound, Elsevier Publ., N. Y·， 1960; Goodman and Gilman’s
Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain Res., 1987, 403: 333-336; and U.S. Pat. No. 4,806,543.其化學 結構如下：
右美沙芬是(+)-3-甲氧基-N-甲基嗎啡的俗稱，是一種 右旋類類似於嗎啡的鴉片製劑（〇Pioids)之其中一種分子 等級。鴉片製劑(Opiate) —詞源自於鴉片(Opium) ’其中包 括嗎啡及可待因’而Opioid則廣泛包含0Piate及其它藥 劑，不論天然或是合成者’皆可使用於哺乳類動物當作止 痛藥及鎭靜劑。 大部份會成癮的Opiate止痛藥如嗎啡、可待因及海洛 因爲左旋立體異構體（向左偏光旋轉其結構中有四個 分子環，如嗎啡烷的結構，如： 11812pif.doc/008 19 [S] 2 1326214
其中’其碳原子之一般位次編排如圖所記載，兩相呈 楔子形對立的碳原子9及13在此嗎啡結構中，爲兩個突 出其它三個環平面的鍵，這種基本結構有許多包括嗎啡的 五環化合物，其具有一個額外由介於碳原子4及5之間的 橋原子（如氧）所構成的環。 許多右旋類嗎啡比左旋類者較不易使人成癮，其中， 這些右旋類成份比有其嗎啡結構之鏡像，例如右美沙芬對 ^ 右沙芬’而适種鏡像就如同上述之碳原子9及13在環中， 兩相朝反方向外擴之位置。 在不限定於任何特定作用的條件下，該右美沙芬具有 至少三個會影響到中樞神經系統軸索的不同受體作用，其 中，第一個作用係爲N-甲基門冬氨酸鹽(NMDA)受體 之對抗劑。NMDA受體爲三種主要刺激中樞神經系統軸索 之氨基酸(EAA)受體的其中一種》而NMDA受體作用會促 使該軸索釋放刺激神經傳輸分子（主要麩胺酸，—種胺基 酸），右沙美芬對於這些受體的攔阻作用則會降低含有該 11812pif.doc/008 20 1326214 受體之軸索的刺激作用》右沙美芬被視爲可作用於天使塵 (PCP)束縳區，而該區爲NMDA受體絡合物之其中一部 份，而右沙美芬在NMDA受體作用中爲相對地弱勢’特 別是與如MK-801 ( Dizocilpine)和天使麈的藥物作比較。 所以，在施予病患核可的劑量時，右沙美芬並不會造成如 MK-801或天使塵所帶來的毒性副作用（於U.S. Pat. N〇.5,034,400 to Olney 中有載述）。 對某些特定種類的抑制受體而言，右沙美芬並還可做 爲一種促進劑，不像EAA受體，該受體之激活作用會抑 制受影響細胞的刺激神經傳導之釋放。在初始階段’這些 抑制受體是爲標準差（σ ) Opiate受體。然而，問題是這 些抑制受體是否確實爲Opiate受體，所以現在一般統稱之 爲CJ受體。後來的實驗結果顯示，該右沙美芬亦束縳近似 於σ受體但不同的其它等級抑制受體。證據顯示了受制於 右沙美芬之非σ抑制受體的存在，且抑制σ受體的特定分 子並不能完全地阻絕右沙美芬對某些具有抑制受體之神 經軸索的抑制（Musacchio et al.，Cell Mol. Neurobiol·， 1988 Jun., 8(2):149-56; Musacchio et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 N., 247(2):424-3 1; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 May, 23(3): 629-40; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 May, 23(3):619-28; and Klein et al., Neurosci. Lett., 1989 Feb. 13, 97(1-2); 175-80)。這些受體 一般稱之爲極類似右沙美芬之受體或以專業術語所簡稱 之DM受體。在此所謂的右沙美芬所束縳之抑制受體包括 進行與右沙美芬的類似束縳作用之σ受體及非σ受體，當 11812pif.doc/008 21 i S] 1326214 右沙美芬作用時，該與右沙美芬的類似束縳作用的進行會 抑制受影響細胞之激神經傳導的釋放（Largent et al.，Mol. Pharmacol.，1987 Dec.，32(6):772-84)。 另外，右沙美芬會降低神經軸索對於鈣離子（Ca++：> 的吸收，神經刺激傳導時發生時會以至少兩種不同的通道 吸收鈣，已知的爲N通道及L通道。右沙美芬會適切及有 力地抑制某些包含N通道的培養神經軸索之型態（如神經 突觸體）對鈣的吸收，對於其它包含L通道的培養神經軸 • 索（如PC12細胞）即使是較弱，但亦會抑制其對鈣的吸 收（Carpenter et al.，Brain Res.，1988 Jan. 26，439(1-2): 372-5)。 一較爲有力的證據顯示該右沙美芬對於治療數種神 經疾病皆具其療效（Zhang et al·, Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655; Palmer GC Curr. Drug. Targets, 2001； 2: 241-271; and Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 21: 21; Kim et al·，Life Sci.，2003; 72: 769-783)。藥學上的數 φ 個實驗結果顯示，右沙美芬是一種具有神經保護、抗痙攣 及抗傷害作用的非競爭性NMDA對抗劑(Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1999; 288: 607-612)。另外，當右 沙美芬爲NMDA的對抗劑束縳於(7 -1區時，右沙美芬及 其原始的代謝物右沙芬會抑制鈣的溢出通道並及高電壓 閥鈉通道有所反應（Dickenson et al.，Neuropharmacology， 1987; 26: 1235-1238; Carpenter et al., Brain Res., 1988; 439: 372-375; Netzer et al., Eur. J. Pharmacol., 1993; 238: 209-216)。近來的硏究報告指出，一種右沙美芬的額外神 I 51 11812pif.doc/008 22 1326214 經保護構因可能包括與合倂於某些如帕金森氏症及阿茲 海默症的神經疾病之炎性反應的衝突（Liu et al.，J. Pharmacol· Exp_ Ther.，2003; 21: 21)。在某些肌萎縮性側 索硬化症（Gredal et al·，Acta Neurol. Scand. 1997; 96: 8-13; Blin et al.， Clin.Neuropharmacol., 1996; 19: 189-192)、亨丁 頓氏症（Walker et at., Clin. Neuropharmacol·，1989; 12: 322-330)及帕金森氏症 (Chase et al.，J. Neurol” 2000; 247 Suppl 2: 1136-42)病患 的臨床實驗中發現了右沙美芬對神經保護的潛在效力，右 沙美芬亦被用來測試於各種的神經病理性疼痛(Mcquay et al., Pain, 1994; 59: 127-133; Vinik Al, Am. J. Med., 1999; 107: 17S-26S; Weinbroum et al” Can. J. Anaesth.，2000; 47: 585-596; Sang et al., Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen et al., Pain, 2002; 96: 261-267; Ben Abraham et at., Clin. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang CN, J. Pain Symptom Manage.，2000; 19: S21-25)。僅管右沙美芬的藥 理特性指向臨床的成效，但是大部份的臨床測試因其效力 較安慰性治療來得不甚明朗’所以該成效尙待加強。 許多專家指出，在臨床測試中右沙美芬所表現出之有 限的效力會與影響病患體內藥物的濃度的快速肝臟代謝 結合，以亨丁頓氏症的病患群做測試’病患攝取相當於八 倍最高止咳劑劑量的右沙美芬後’由某些病患的血液中並 測不到右沙美芬的濃度丨1^11^1·^“·，^111· Neuropharmacol.，1989; 12: 322-330)。 如上述，右沙美芬可進行廣泛肝的〇-去甲基化以成 11812pif.doc/008 23 1326214 爲由CYP2D6酵素所催化的右沙芬，該酵素與人體中負責 多型性的Debrisoquine之羥基化作用者相同（Schmid et al.， Clin· Pharmacol. Ther” 1985; 38: 618-624)。另一種方式爲 主要以CYP3A4及N-去甲基化形成3-甲氧碼啡（Von Moltke et al_，J. Pharm. Pharmacol” 1998; 50: 997-1004) ° 右沙芬和3-甲氧碼啡皆可再繼續進行去甲基化成爲3-羥 基嗎啡而造成尿甘酸化反應。右沙美芬代謝成爲右沙芬的 途徑對大多數的人很重要，使用右沙美芬做爲測試對於 • CYP2D6代謝佳及不良的基因型人口的準貝IJ(Kupfer et al·， Lancet 1984; 2: 517-518; Guttendorf et al” Ther. Drug Monit·，1988; 10: 490-498)，白種人中大約有百分之七的 人口屬代謝不良的基因型，而在黃種及黑種人中，這種代 謝不良的基因型人口佔較少數（Droll et al.， Pharmacogenetics，1998; 8: 325-333)。硏究試驗右沙美芬 對於增加代謝佳及不良的基因型者的痛閾能力，發現該右 沙美芬的抗傷害作用在代謝不良者中比代謝佳者明顯 鲁 (Desmeules et al·，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607_612)，而該結果顯示原右沙美芬在神經調控上比所代 謝的右沙芬具直接成效。 進一步合倂施用CYP2D6的抑制劑金雞納鹼來保護 右沙美芬不致代謝，以增加右沙美芬在病患體內的益處 (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655) » 使用金雞納鹼可轉化上述的代謝佳基因型爲代謝不良的 基因型（Inaba et al.，Br. J. Clin. Pharmacol.，1986; 22: 199-200)。將右沙美芬和金雞納鹼的組合使用於治療肌萎 24 1 S 1 11812pif.doc/008 1326214 縮性側索硬化症的病患時，在假性延髓病性情感症候群上 出現緩和的作用（Smith et al.，Neurol·, 1995; 54: 604P)，另 外，在其它藥物無法充份控制的慢性疼痛上亦有所成效。 持續的觀察顯示右沙美芬與金雞納鹼合倂使用，對於加強 代謝不良與代謝佳者的痛閾有所成效，但對於代謝佳者而 言，單獨使用右沙美芬卻不見其成效(Desmeules et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1999; 288: 607-612)。現今於大部份 的硏究中，使用金雞納鹼以抑制CYP2D6所造成的藥物代 謝之劑量範圍從50毫克到200毫，但尙未有硏究結果界 定其用來對酵素產生抑制作用的最低劑量。 在不同種類具有不同受體人口的神經軸索間極爲複 雜的交互反應，以及右沙美芬在不同種類受體間的交集及 其它之分子種類可與該受體的一部份或全部之同類產生 作用，無法歸功於右沙美芬的所有影響對於任何特定受體 型態的束縳作用，僅管如此，右沙美芬對於以至少三種分 子作用抑制神經之活性仍有其功效，該三種分子作用包 括：降低刺激NMDA受體的活性，以束縳特定抑制受體 的種類來抑制神經軸索活性，以及抑制經由N通道及L通 道對鈣的吸收。 不像某些類的嗎啡，右沙美芬有極爲少數的或甚至沒 有促進劑，或其它各種包括Μιι(μ)及Kappa(k)等級的 Opiate受體的對抗劑；即使促進劑或對抗劑對於這些等於 的Opiate受體的活性可導致如抑制呼吸（干擾呼吸）以及 阻礙止痛效果（降低止痛藥的藥效）的不良副作用，該促 進劑及對抗劑仍有其高度的必要性。 11812pif.doc/008 25 1326214 至少一部份情緒不穩定或假性延髓病性情感的病患 可以施予作用爲NMDA受體對抗劑以及合倂右沙美芬抑 制受體促進劑的藥物來治療，其中，該藥物亦可形容爲對 於Μιι(μ)及Kappa(k)等級的Opiate受體缺少抑制或對抗作 用，換言之，即爲右沙美芬。
常久以來，對於大多數的人而言（在美國之大眾人口 比例就佔約百分之九十），右沙美芬可被快速代謝並排出 體外(Ramachander et al·，J. Pharm. Sci.，1977 July，66(7): 1047-8; and Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989 Jan., 6(1): 13-9)，而右沙美芬之所以會被大量排出人體是由於一種名 爲P450 2D6的酵素（或稱爲IID6)，該酵素高濃度存在於 肝臟中是爲氧化酶等級之其中一種，即細胞色素P450酵 素（Kronbach et al.，Anal. Biochem·，1987 Apr.，162(1): 24-32; and Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1989 Jan., 45(1):34-40)。另外，對代謝化中的右沙美芬，該P450 2D6 異酵素亦會氧化金雀花素及Debrisoquine。目前所知的是 該P450 2D6酵素可被某些藥物所抑制，特別是金雞納鹼 (Brinn et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 Aug., 22(2): 194-7; Inaba et al.，Br. J. Clin. Pharmacol.，1986 Aug.， 22(2): 199-200; Brosen et al., Pharmacol. Toxicol” 1987 Apr., 60(4): 312-4; Otton et al., Drug Metab. Dispos., 1988 Jan-Feb., 16(1): 15-7; Otton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 Oct., 247(1): 242-7; Funck-Brentano et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 Apr., 27(4): 435-44;
Funck-Brentano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989 Apr., IS] 11812pif.doc/008 26 1326214 249(1): 134-42; Nielsen et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1990 Mar., 29(3): 299-304; Broly et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 Jul·，28(1): 29-36)。 缺少P450 2D6酵素正常活性作用的病患是爲醫學上 所稱之代謝不良者，通常醫師對這種病患投藥時必須非常 注意，在代謝不良的病患中，這些化合物的減少氧化的生 物轉變可能導致體內藥物的過量囤積，對代謝不良基因型 的病患而言，藥物的含量提高或在某些個案中活性代謝物 的產量減少，都會增加嚴重不良影響的風險(Guttendorf et al.，Ther. Drug Monit.，1988, 10(4): 490-8，page 490)。於是 乎，醫師對於給病患投用金雞納鹼都會較爲謹慎，在這方 面專門的硏究人員寧可給予病患大量的右沙美芬（如每天 750毫克），即使知道這樣會導致不同的問題，也不希望 以如金雞納鹼的藥物來抑制右沙美芬的快速排出(Walker et al., Clin Neuropharmacol., 1989 Aug., 12(4):322-30; and Albers et al., Stroke, 1991 Aug., 22(8): 1075-7) ° 右沙美芬是一種弱質的非競爭性nmda受體的對抗 劑，與中上程度類似於受體複合物的天使塵區結合，然而 右沙美芬具有其它獨特的藥理性狀，針對結合的硏究顯示 位於極類似的σ-l區者是爲一配體，原本該σ-l區是作用 爲一對抗劑（Tortella et al.，TiPS，1989; 10: 501-7)，但是現 在則爲一促進劑（Maurice et al·，Brain Res. Brain Res. Rev·，2001; 37: 116-32)。σ配體對麩胺酸有調節作用，大 多數的醫界專家曾經用右沙美芬來治療肌萎縮性側索硬 化的病患以期改善或遏制此疾(Askmark et al·，J. Neurol. 11812pif.doc/008 27 1326214
Neurosurg. Psychiatry, 1993; 56: 197-200; Hollander et al., Ann. Neurol., 1994; 36: 920-4; and Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19: 189-92)。但是這些測試都沒有 任何成效，其原因可能爲右沙美芬對於約百分之九十的白 種人口（所謂的代謝佳者）之快速及廣泛的代謝（See Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36: 315-8)。 右沙美芬在代謝佳者中的代謝主要是由CYP2D6酵 • 素所主導，而此代謝則可藉由合倂施予CYP2D6酵素的抑 制劑金雞納鹼來抵制，該金雞納鹼的劑量爲低於治療心律 不整所施用之劑量1到1.5倍記錄單位（Schadel et al.，J. Clin. Psychopharmacol·，1995; 15: 263-9)。右沙美芬在血 液中的含量隨右沙美芬和金雞納鹼的合倂劑量直線上 升，但在單獨使用右沙美芬時，即使所施用的劑量再高， 於大部份的病患體內是無法被測出的（Zhang et al.，Clin. Pharmac. & Therap·，1992; 51: 647-55)，由觀察所得來模 φ 擬病患體內血液中的含量，在多態型中少數的遺傳表型 (代謝不良者）之病患中，結果顯示其Ρ450 2D6含量減 低；且出乎意料的是，在硏究以右沙美芬及金雞納鹼治療 肌萎縮性側索硬化的病患時發現，病患反應該情緒不穩定 的現象已有所改善；接著進一步在以安慰性治療來控制病 情的交叉硏究（Ν=12)作爲引導，對肌萎縮性側索硬化的 病患同時施用右沙美芬及金雞納鹼，其結果發現該情緒不 穩定的現象確有被抑制下來（比較於安慰性治療，其結果 爲 Ρ<0.001 ) (Smith et al.，Neurology，1995; 45: Α330)。 l S I 11812pif.doc/008 28 1326214 右沙美芬的快速排出可藉由合倂施用金雞納鹼來克 服(U.S. 5,206,248 to Smith)，該金雞納鹼的化學結構如下：
HC==CH2 合倂使用金雞納鹼有至少兩個明顯的優點，第一，金 雞納鹼會幫大量增加右沙美芬在病患血液中的循環，另 外，金雞納鹼有利於在病患血液中該右沙美芬的持續藥效 及其可測之濃度。硏究包括單獨使用右沙美芬，及合倂金 雞納鹼及右沙美芬的使用，其中該金雞納鹼在血液中濃度 的影響曾詳述於先前之專利案（U.S. 5，166,207，U.S. 5,863,927，U.S. 5,366,980，U.S. 5,206,248，以及 U.S. 5,350,756 to Smith)。 硏究發現，對一部份漸進神經疾病的患者而言’右沙 美芬可降低情緒不穩定以及假性延髓病性情感內在的情 緒及外在的症候群，對於因爲其它可造成腦內特定區塊之 神經單位死亡或損傷或因車禍甚至槍傷的腦損傷或外傷 的因素，如中風或其它絕血症（低血流量）或缺氧性情況 (如氧氣供應不足）所造成情緖不穩定的病患來說’右沙 11812pif.doc/008 29
I SI 美分亦有其療效。 另外，目前的硏究結果亦指出該右沙美芬同樣有益於 治療因使用其它藥物所造成的情緒不穩定，舉例來說，各 種的類固醇如皮質醇等已被普遍地使用來治療如狼瘡的 自體免疫性疾病。然而，皮質醇對於許多病患的情緒狀況 而言卻有其反作用，從較爲溫和但明顯的情緒化及憂鬱到 極爲嚴重的情緒不穩定，這些不良的副作用將會損及病患 在家庭事業及朋友間的人際互動關係。 再者，右沙美芬與金雞納鹼的合成藥劑可減低伴隨如 經前症候群（PMS)、杜瑞氏（Tourette’s)以及發生在受 特定心理疾病所苦之病患的突發症候群之各種問題所引 發的外在表現或內在感覺，僅管這些問題臨床上不足被稱 爲情緒不穩定，但是所呈現的現象與情緒不穩定極爲相 似，可使用右沙美芬來對一部份的病患做治療。 以較佳實施例對病患做治療的一個明顯特徵是該治 療不藉鎭靜作用或其它明顯影響病患知覺或警覺性的方 式來減少病患情緒的不穩定’在此所謂之明顯影響指的是 不同於明顯的臨床層級（令醫師或精神專家憂心者）’或 一般個人及群體的層級（如造成足以破壞病患個人開車能 力的嗜睡）；相反地，當使用建議用量的非處方用藥’如 含右沙美芬的咳嗽糖漿’所造成極微量的副作用種類就不 是所謂的明顯影響。 預防用或治療用的右沙美芬在含金雞納鹼的合成藥 劑的劑量，可視其所針對的急慢性情緖不穩定或其它慢性 症狀之特殊成因、症狀的嚴重程度以及投藥的方式而定。 11812pif.doc/008 30 1326214 該劑量及投藥次數亦可依病患的年齡、體重以及對藥品的 反應而定。 一般而言，合倂右沙美芬與金雞納鹼爲同一藥劑施用 爲較理想的情況，或是以不同的藥劑但同時施用亦可。該 右沙美芬及金雞納鹼稍佳的成份重量比例約爲小於等於 1:1.5’較佳者約爲小於等於 1:1.45、1:1.4、1:1.35 或 1:1.3; 更佳者約爲小於等於 1:1.25、1:1.2、1:1.15、1:1」、1:1.05、 1:1 ' 1:0.95 ' 1:0.9 ' 1:0.85 ' 1:08 ' 1:0.75 ' 1:0.7 ' 1:0.65 > 1:0.6、1:0.55或1:〇.5。在某些實施例中，其劑量中右沙 美芬對金雞納鹼的重量百分比較理想者爲約大於1:1.5, 例如：1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2 或更大；同樣的， 在某些實施例中，其劑量中右沙美芬對金雞納鹼的重量百 分比較理想者爲約小於1:0.5,例如：1:0.45、1:0.4、1:0.35、 1:0.3、1:0.25、1:0.2、1:0.15、1:0.1 或更小。當右沙美芬 對金雞納鹼的較佳重量百分比爲小於等於1:1.25時，一般 金雞納鹼的較適量爲每次少於50毫克，較佳者爲小於等 於45、40、35毫克，最佳者爲小於等於30、25、20毫克； 另外，亦屬較佳的合倂劑量（或分開藥劑但同時施用）重 量百分比爲小於等於1:1.25，每日施用兩次、三次、四次 或更多次數以提供病患每日所須之較佳劑量，如每日分兩 次攝取60毫克的金雞納鹼及60毫克的右沙美芬，每次劑 量分別爲30毫克的金雞納鹼及30毫克的右沙美芬；每日 分兩次攝取50毫克的金雞納鹼及50毫克的右沙美芬，每 次劑量分別爲25毫克的金雞納鹼及25毫克的右沙美芬； 每曰分兩次攝取40毫克的金雞納鹼及40毫克的右沙美 11812pif.doc/008 31 1326214 芬，每次劑量分別爲20毫克的金雞納鹼及20毫克的右沙 美芬；每日分兩次攝取30毫克的金雞納鹼及30毫克的右 沙美芬，每次劑量分別爲15毫克的金雞納鹼及15毫克的 右沙美芬；而每日分兩次攝取20毫克的金雞納鹼及20毫 克的右沙美芬，每次劑量分別爲10毫克的金雞納驗及10 毫克的右沙美芬。右沙美芬及金雞納驗於合倂藥劑中的總 攝取量可視每日施用的次數而定，只要維持在病患每曰應 攝取的劑量，且按照較佳的重量百分比’小於等於1:1·25 即可。上述的各重量百分比數據爲特別針對治療情緖不穩 定及神經病理性疼痛的較佳比例。 一般而言，右沙美芬與金雞納鹼的合倂藥劑中的每曰 總劑量，就上述之情況而言’其劑量的範圍爲自小於等於 10毫克到大於等於200的右沙美芬配合小於等於1毫克 到大於等於150毫克的金雞納鹼，該合倂藥劑中的右沙美 芬的理想劑量爲約15或20毫克到約65、70、75、80、 85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、 ^ 180或190毫克；而金雞納鹼則約爲2.5、5、7.5、10、15 或 20 毫克到約 55、60、65 ' 70、75、80、85、90、95、 100、110、120、130 或 140 毫克。較佳者爲約 25、30、 35毫克或40到55或60毫克的右美沙芬配合約25、30 或35毫克到40、45或50的金雞納鹼。在更佳的實施例 中，該右沙美芬對金雞納鹼的每日攝取劑量爲20毫克的 右沙美芬對20毫克金雞納驗；20毫克的右沙美芬對3〇 毫克金雞納鹼；20毫克的右沙美芬對40毫克金雞納驗； 20毫克的右沙美芬對50毫克金雞納鹼；2〇毫克的右沙美 is] 11812pif_doc/008 32 1326214 芬對60毫克金雞納鹼；3〇毫克的右沙美芬對2〇毫克金 雞納鹼；30毫克的右沙美芬對3〇毫克金雞納鹼；％毫克 的右沙美芬對40毫克金雞納鹼；3〇毫克的右沙美芬對5〇 毫克金雞納鹼；30毫克的右沙美芬對6〇毫克金雞納鹼； 40毫克的右沙美芬對20毫克金雞納鹼；4〇毫克的右沙美 芬對30毫克金雞納鹼；4〇毫克的右沙美芬對4〇毫克金 雞納鹼；40毫克的右沙美芬對5〇毫克金雞納鹼；4〇毫克 的右沙美芬對60毫克金雞納鹼；5〇毫克的右沙美芬對2〇 毫克金雞納鹼；50毫克的右沙美芬對3〇毫克金雞納鹼； 50毫克的右沙美芬對40毫克金雞納鹼；50毫克的右沙美 芬對50毫克金雞納鹼；5〇毫克的右沙美芬對6〇毫克金 雞納驗；60毫克的右沙美芬對2〇毫克金雞納鹼；6〇毫克 的右沙美芬對30毫克金雞納鹼；60毫克的右沙美芬對40 毫克金雞納鹼；60毫克的右沙美芬對50毫克金雞納鹼； 60毫克的右沙美芬對60毫克金雞納鹼。以上所揭露之劑 量可以每日一次施用，或分次如兩次、三次、四次或多次 施用。 用來治療情緒不穩定的每日理想劑量爲約20毫克到 60毫克的右沙美芬配合約20毫克60毫克的金雞納鹼， 可一之或分次施用；而較佳的劑量爲約20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29或30毫克的右沙美芬配合約20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 毫克的金雞 納鹼；約 30、31 ' 32、33、34、35 ' 36、37、38、39 或 40毫克的右沙美芬配合約20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29或30毫克的金雞納鹼；約40、41、42、43、 11812pif.doc/008 33
1326214 44、45、46、47、48、49或50毫克的右沙美芬配合約2〇、 21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 3〇 毫克的金雞 納鹼；以及約 50、51、52、53、54、55、56、、58、 59或60毫克的右沙美芬配合約20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29或30毫克的金雞納鹼。同樣地，以上所 揭露之劑量可以每日一次施用，或分次如兩次、三次、四 次或多次施用。 一般而言，用來治療如神經病理性疼痛、蘇手的咳 # 嗽、皮膚炎、耳鳴以及性功障礙的慢性痛所用的右沙美芬 與金雞納鹼的合倂藥劑中之每曰總劑量，範圍爲自小於等 於10毫克到大於等於200的右沙美芬配合小於等於1毫 克到大於等於150毫克的金雞納鹼，較佳的劑量爲約20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 毫克的右沙 美芬配合約 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或30毫克的金雞納鹼；約30、3卜32、33、34、35、36、 37、38、39或40毫克的右沙美芬配合約20、2卜22' 23 ' ^ 24、25、26、27、28、29或30毫克的金雞納鹼；約40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 毫克的右沙 美芬配合約 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或30毫克的金雞納鹼；以及約50、51、52、53、54' 55 ' 56、57、58、59或60毫克的右沙美芬配合約20、21、22 ' 23、24、25、26、27、28、29或30毫克的金雞納鹼。同 樣地，以上所揭露之劑量可以每日一次施用’或分次如兩 次、三次、四次或多次施用。上述其它症狀的類似每曰劑 量爲一般的較佳劑量。 IS] 11812pif.doc/008 34 1326214 在治療上應先由低劑量開始，理想的合倂藥劑劑量爲 每曰約20或30毫克的右沙美芬配合約2.5毫克的金雞納 鹼，再提高到60毫克的右沙美芬配合75毫克的金雞納 鹼，或可視病患的整反應來決定再提高其劑量與否。對於 嬰幼兒、65歲的老年人或有肝腎功能不足的病患，起初 的劑量應較爲低，而後再視病患對藥物的反應及其血液中 的藥物含量逐漸加量。一般而言，大部份病患每日可接受 的劑量爲20到30毫克的右沙美芬及20到30毫克的金雞 納鹼。 鲁 在某些情況下，熟知此技藝者也可以使用超越此範圍 的劑量，另外，此領域中之一般技術人員或治療師當可依 病患對該藥物之反應而知何時停藥、調整劑量或終止療 程。 任何適用於對病患施用含右沙美芬與金雞納鹼藥物 之有效劑量的方式都可使用，例如：由口服、肛門栓劑、 經皮、非經腸（由皮下、肌肉及靜脈注射）、經椎管、局 部的、吸入性的以及其它類似的方式皆可。而該適用的藥 φ 劑型態包括藥片、糖衣錠、藥粉、懸浮劑、溶液、膠囊、 敷劑及其它類似者。本發明中所述之醫藥組成物的投藥方 式只要能將其藥劑導入血液中者皆可。而在較佳實施例中 所揭露的配方可包含一種在此領域中熟知此技藝者所知 的活性化合物與藥理上可接受的載體或稀釋劑的混合劑。
近來治療情緒不穩定的方法可使用含右沙美芬與金 雞納鹼的合成藥劑來做爲已知的治療性藥劑之佐劑以加 強其療效’例如：美商Eli Lilly公司所出品名稱爲pr〇zAC 11812pif.doc/008 35 1 1326214 的氫氯化物抗憂鬱藥Fluoxetine等。而較佳的佐藥包括一 般用來治療上述疾病的藥理成份。 本發明中所述之藥理成份包含含右美沙芬及金雞納 鹼的合成藥劑，或藥理上可接受的右沙美芬及（或）金雞 納鹼之鹽類，而該活性成份也包含一藥理上可接受之載 體，亦可選擇加入其它治療用的成份。 所謂的“藥理上可接受的鹽”或“其藥理上可接受 的鹽”指的以藥理上可接受及無毒性之酸或鹼所備製 • 者，適用的藥理上可接受的鹽包括金屬鹽，例如：鋁及鋅 鹽；鹼金屬鹽例如：鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽例如：鈣 及鎂鹽；有機鹽例如賴氨酸鹽、N-N’-二苄乙二酸二胺、 氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇酸及鹼；無機鹽例如：硫酸鹽、 氫氯化物以及氫溴化物；而其它在藥理上普遍使用的鹽類 則於此領域中之參考文獻有所記載，如：The Merck Index。任何適用的成份都可用來製作上述活性藥劑的 鹽，只要該成份爲非毒性且不影響其藥劑應有的作用即 φ 可。再者’該化合物在藥理上可接受的前趨藥及誘導劑也 可一倂使用。藥理上可接受的氨化物、低級烯丙酯以及右 沙美芬和（或）金雞納鹼的被護誘導劑皆適合應用於該較 佳實施例中的化合物及施用方法。在更佳的實施例中，該 右沙美芬是以氫溴化右沙美芬的型態對病人投藥，而金雞 納鹼則爲以金雞納鹼硫酸鹽之型態，舉例來說，使用一份 含30毫克氫溴化右沙美芬（分子式爲C18H25NO · HBr · H20)及30毫克金雞納鹼硫酸鹽（分子式爲c2QH24N202 • H2S02 · 2H20)的劑量（以一份約22毫克的右沙美芬 1 S 1 11812pif.doc/008 36 、s) 1326214 及25毫克的金雞納鹼的有效劑量計算）。其它較佳的劑量 包括’例如：45毫克氫溴化右沙美芬及30毫克金雞納鹼 硫酸鹽（以一份約33毫克的右沙美芬及25毫克的金雞納 驗的有效劑量計算）；60毫克氫溴化右沙美芬及3〇毫克 金雞納鹼硫酸鹽（以一份約44毫克的右沙美芬及25毫克 的金雞納鹼的有效劑量計算）；45毫克氫溴化右沙美芬及 45毫克金雞納鹼硫酸鹽（以一份約33毫克的右沙美芬及 37.5毫克的金雞納鹼的有效劑量計算）；60毫克氫溴化右 沙美芬及60毫克金雞納鹼硫酸鹽（以一份約44毫克的右 沙美芬及50毫克的金雞納鹼的有效劑量計算 該化合物可備製成任何所需之型態，例如：藥片、藥 粉、膠囊、懸浮劑、溶液、酏劑以及噴劑。而所使用之載 體如澱粉、糖、微晶性纖維素、稀釋劑、結粒劑、潤滑劑、 凝結劑、分解劑及其它可用來備製成固態口服藥劑者皆 可。固態口服藥劑（例如：粉末、膠囊及藥片）通常比液 態口服藥劑理想。然而，在某些實施例中液態口服藥劑卻 比固態口服藥劑適用。就固態口服藥劑而言，藥片爲最佳 之製劑型態，必要時可以標準水成或非水成技術包覆該藥 片。 另外，如上述的一般藥劑型態可以漸進延遲或控制等 釋放成份之方式以及或投藥之器材對病患施予該化合 物，例如於 U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123;及 4,008,719 中所揭露者。 藥理上適用於口服的化合物可分開製成如膠囊、藥片 及噴劑等型態的單位，每一單位包含預設劑量的活性成
11812pif.doc/008 37 ί SI 1326214 份’如粉末或顆粒，水溶液中之溶液或懸浮劑，非水溶液， 水包油型濁劑，或油包水型濁劑。該化合物可用任成傳統 的藥學方式’但是大部份的方式最典型的包括合倂活性成 份與組成一種或多種成份的載體之步驟。一般而言，該化 合物是以統一及緊密的方式混合該活性成份與液態載體 備製而成’再細分成固態或固、液兩種型態，然後可將所 得之產品製成所需之型體。 舉例而言，一個藥片可用壓迫法或塑型法製成，其 • 中’可選擇加入一種或多種其它的成份；壓製藥片的工具 可使用一種讓活性成份如粉末或顆粒呈自由流動的機 具’另外’亦可選擇與凝結劑'潤滑劑、惰性稀釋劑、界 面活性劑或分散劑混合。而以塑型法製作藥片則可於適當 的機具上’以惰性稀釋劑潤溼該粉狀化合物的混合物再使 用模型造型即可。 較理想者每一單位的藥片係包含約30至60毫克的右 沙美芬及約30到45毫克的金雞納鹼，而每一單位的膠囊 φ 爲包含約30至60毫克的右沙美芬及約30到45毫克的金 雞納鹼；最佳者爲該藥片或膠囊應含理想範圍的劑量以供 針對該欲施用的劑量分開使用。例如：該藥片或膠囊含約 10毫克右沙美芬及約5、10或15毫克的金雞納鹼；20毫 克右沙美芬及約10、20或30毫克的金雞納鹼；30毫克 右沙美芬及約15、30或45毫克的金雞納鹼，依此類推。 施予病患的劑量、治療的條件以及每日投藥的次數皆可以 一般的方式進行。雖然一般偏如將右沙美芬及金雞納鹼製 成單一的藥片或其它型態的藥劑，在某些實施例中，亦可 I Si 11812pif.doc/008 38 1326214 選擇將此兩種成份製成分開的藥劑型態。 出乎意料的發現如情緒不穩定或其它上述病症的患 者可用含右沙美芬及金雞納鹼之化合物來治療’而其化合 物中的金雞納鹼的含量係相較於目前所知可提供明顯療 效的必須劑量來得低，在本發明中所指的最小有效劑量爲 可提供相當程度抑制右沙美芬快速自病患體內排出的劑 量，而該劑量並不會對病患造成不良影響’即使有，該不 良影響也只是屬可接受的程度及性質。詳而言之，療程上 右美沙芬之每日較佳有效劑量應介於約20、25或30毫克 到60毫克，而金雞納鹼之每日較佳有效劑量應介於約30 毫克到45毫克，較理想的投藥情形爲依據右沙美芬在血 液中的半衰期將分次施用該藥劑。例如：在較佳的實施例 中，以一定劑量增加右沙美芬及金雞納鹼以使得右沙美芬 在血液中的濃度達到一定含量（V g/mL)，而該右沙美芬及 金雞納鹼的最大較佳劑量則視病患的體重而定，每隔十二 小時對病患施予預定的劑量。該金雞納鹼爲最低劑量時’ 其在高劑量時所會發生的副作用則會隨之減至最小甚至 消失，可見的是金雞納鹼在含右沙美芬的化合物中的劑量 -低者較高者有顯著的成效。 在較佳的實施例中，該含右沙美芬及金雞納鹼的化合 物在針對其它療程上不易處理的慢性疾病具有極佳的功 效，可用來有效且含最小副作用地治療對其它非成癮或非 類固醇藥劑沒有足夠反應的嚴重蘇手之咳嗽。蘇手的咳嗽 係由呼吸系統感染、哮喘、肺氣腫及其它會影響肺功能的 因素所造成。 11812pif.doc/008 39 較佳的實施例中該含右沙美芬及金雞納鹼的化合物 亦可用來治療皮膚炎，此述之皮膚炎或濕疹指的是皮膚上 出現肉眼可見的病害及（或）搔癢或灼熱感。另外，較佳 實施例中的含右沙美芬及金雞納鹼化合物亦可用來治療 因中風、外傷、癌症及神經病變（例如：帶狀泡疹感染及 糖尿病）所引發的慢性痛。在較佳實施例中亦揭露該含右 沙美芬及金雞納鹼的化合物尙可治療如異常***或早洩 的性功能障礙以及耳鳴。 該臨床硏究成果如以下之說明，除有特別記載之外， 該右沙美芬係以氫溴化右沙美芬一水化物 (dextromethorphan hydrobromide USP)之型態施用，而金 雞納鹼則爲金雞納鹼硫酸鹽二水化物（quinidine sulfate USP)的型態施用。 臨床硏究1 本臨床測試的目的是在於決定金雞納鹼用來抑制右 沙美芬轉化成右沙芬的最低劑量，以及記錄在施用右沙美 芬及金雞納鹼時所產生之副作用。 測試方案的細目及詳細時間和其測試計劃的目的係 爲確保在本硏究中，該方案得以持續執行。 現在開始進行右沙美芬對於遺傳表型的硏究，以單一 藥劑開放標記的方式進行，篩檢受測病患以確定其符合包 含條件及排除條件。受測病患以240毫升的水服用30毫 克的氫溴化右沙美芬膠囊，受測總人數爲五十八人，測試 所使用之總劑數爲五十八劑，由該硏究可得知各病患對右 沙美芬的代謝能力，而符合包含條件及排除條件的受測病 11812pif.doc/008 40 1326214 患可繼續藥劑試驗，對每個受測對象施以30毫克的氫溴 化右沙美芬膠囊(P.M.)，採集投藥前及投藥後12小時後之 尿液樣本以分析病患體內之右沙美芬及右沙芬含量。再採 取5毫升的血液樣本以分析病患在投藥前體內右沙美 芬、右沙芬及金雞納鹼的含量，以及於投藥後2小時、4 小時及8小時右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼在病患體內的 含量。然後在接下來兩天的淘汰期，四十八位受測病患出 現對右沙美芬代謝良好的情形，而這四十八位對右沙美芬 代謝佳的病患即被安排進入使用金雞納鹼的測試，而其中 有四十六名受測病患出對右沙美芬代謝良好的情形。在測 試期間病患出現一種頭痛的不良作用，該頭痛屬輕微不需 刻意治療之等級。 接下來繼續進行金雞納鹼的藥物實驗，本實驗爲一種 開放標記的隨機多重藥劑的硏究，被歸類爲代謝佳的受測 病患在測試的第一天傍晚服用一劑，並持續在接下來的六 天中每隔十二小時候服用一劑，最後在第八天早上服用最 後一劑。所有的受測病患接受指示在自家視八種情況用 藥，並在受測期間，每日記錄投藥後該不良作用的情形。 隨機挑選受測對象以240毫升的水服用十四劑A療程 之含30毫克氫溴化·右沙美芬的膠囊；再隨機挑選受測對 象以240毫升的水服用十四劑B療程之含30毫克氫溴化 右沙美芬及2.5毫克金雞納鹼的膠囊；另外亦隨機挑選受 測對象以240毫升的水服用十四劑C療程之含30毫克氫 溴化右沙美芬及1〇毫克金雞納鹼的膠囊；隨機挑選受測 對象以240毫升的水服用十四劑D療程之含30毫克氫溴 11812pif.doc/008 41 1326214 化右沙美芬及25毫克金雞納鹼的膠囊；隨機挑選受測ί對 象以240毫升的水服用十四劑Ε療程之含30毫克氫溴化 右沙美芬及50毫克金雞納鹼的膠囊；最後再隨機挑選受 測對象以240毫升的水服用十四劑F療程之含30毫克氫< 溴化右沙美芬及75毫克金雞納鹼的膠囊。 除一名符合方案中所列之包含及排除條件者之外’戶斤 有受測病患參加接下來的硏究，且應前先行檢視所記錄& 病患的就醫史、臨床測試評估及體檢資料。另外，指示S • 測病患在測試的過程中禁食葡萄柚製品，並且在投藥的前 三天及整個測試的過程中禁止服用非處方用藥，在投藥@ 前十四天及整個測試的過程中亦禁用醫師處方用藥’但D 服避孕藥除外。 在所有的四十六名受測病患中，有廿二名男性及廿匹1 名女性；在所參與接下來的硏究中，有廿二名男性及廿三 名女性的受測病患完成該試驗者。在該測試的前廿一天開 始篩檢受測病患，該篩檢過程包括其就醫史、體檢（包括 φ 身高、體重、體型，生命徵象以及ECG)以及臨床測試（包 括血液分析、血清化學作用、尿液分析、HIV抗體反應、 妊娠血清以及THECA反應）。 依據以下的測試計劃在院內對病患投藥：第一天下 午、第二天上午、第三天下午，第四天上午及第七天下午’ 受測病患則應在第八天上午再回院以接受投藥，然後留在 院內待八小時後以再次接受投藥；而病患在自家中用藥的 計劃如下：第二天下午、第三天上午、第四天下午、第五 天上午及下午、第六天上午和下午以及第七天上午，除了 IS] 11812pif.doc/008 42
1326214 第一天下午及第八天上午之外，病患應每日接受兩次投 藥。 接著進行臨床實驗評估（血液、化學作用及尿液）、 生命徵象、ECG及體檢槪要以完成該測試，指示受測病患 接受技術人員指導以了解藥物對該病患在受測期間所可 能產生的不良作用。 在投藥前第八天採集受測病患5毫升的血液樣本，另 外，在投藥後的第二、第四及第八小時再採集等量的血液 樣本以分析其中之右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼的含量， 在整個實驗中（包含檢視右沙美芬），總共抽取八份（4〇 毫升）血液樣本以分析其內含藥物。以離心法分離該血液 樣本，在分析前，先將分離的血液樣本冰存於零下20度。 另外在病患服用第一、五及十三劑的前十二個小時收集其 尿液樣本，然後再將整個受測過程中的尿液樣本匯集起 來，等完成所有的尿液樣本採集之後再分成兩份冰存於零 下20度待進行接下來的右沙美芬及金雞納鹼的分析。 總共四十六名的受測病患接受投藥，其中有四十五名 完成本硏究，有一名受測病患因爲無法承受其不良作用而 沒有繼續完成測試。受測病患的平均年齡在五十一歲（最 小廿歲最大八十六歲），平均身高爲67.6英吋（最矮61.5 英吋最高74.5英吋）以及平均體重爲162.9磅（最輕101.0 磅最重229.0磅）。 有八名受測病患參加B、D及E的硏究療程’而七名 受測病患則參加A及C的硏究療程。 在三十八名（佔總受測病患的百分之七十四）的受測 11812pif.doc/008 43 1326214 病患經歷150次該藥物的不良作用，除了一次嚴重的不良 作用，其它有百分之九十六的不良作用可歸類爲輕微’百 分之四則可歸類爲中等。受測病患出現的不良作用大部份 爲頭痛、腹瀉、眼花、頭昏及噁心，150次不良作用的其 中120次（百分之八十）與本藥物測試的關聯則可分爲可 能、大槪或幾乎肯定。在療程群組間之不良作用的種類及 發生頻率並無明顯差別。而受測病患之生命徵象、體檢及 臨床測試結果並無明顯改變。 • 臨床硏究2 本硏究的目的係爲測試病患在單劑及覆劑含30毫克 氫溴化右沙美芬及25毫克金雞納鹼膠囊的藥動力參數， 檢視該藥動力參數對於代謝佳及代謝不良者之差異’並記 錄在投藥期間所產生之副作用。本硏究爲開放標記的單劑 及覆劑實驗。 十名受測對象參與本實驗，其中九名完成該測試；十 名受測者進行安全分析，九名進行藥物動力之分析；所有 φ 受測對象皆爲正常且健康的自願者。 本實驗的藥劑配方爲含30毫克的氫溴化右沙美芬及 25毫克的金雞納鹼硫酸鹽的膠囊，所有的受測者以240 毫升的水，服用一份含30毫克的氫溴化右沙美芬及25毫 克的金雞納鹼硫酸鹽的膠囊，每12個小時服用一次，共 計服用15次。 在第一、第四及第八天計算該右沙美芬、右沙芬及金 雞納鹼的濃度時間數據之非間隔藥動力參數Cmax、Tmax 以及AUC(0-12);另外’在第八天計算右沙芬及在第一、 f S ] 11812pi£doc/008 44
1326214 第四及第八天計算金雞納鹼的參數Kel以及TWel。 在投第一劑藥後的第一天、投第十五劑藥後的第八天 以及第九至十四天，收集間隔十二小時的尿液樣本以計算 右沙美芬及右沙芬的含量數據，並計算每天每劑尿液樣本 中右沙美芬及右沙芬的克分代謝率。 檢測受測者的身體狀態、生命徵象、心電圖（ECG)、 血液、血清化學作用及尿液分析之臨床測試以及不良作用 的結果。 計算每天所有受測者的每一個參數的敘述統計値，包 括平均値、中位數、標準誤差、變數係數、N、極小値和 極大値。另外，以代謝佳者及代謝不良者的子群型態表現 該敘述統計値。 依正常的理論而言，廣義線性模式被應在數變換參數 Cmax和AUC(0-12)對非變換Tmax(右沙美芬及右沙芬）， 以及非變換參數Cmax和AUC(0-12)對Tmax(金雞納鹼 ANOVA模式包括因子群組(EM或PM)，群組受測者，以 及群組之測試日及反應項日。使用群組受測者的平均値的 平方在測試其群組作用，並用餘數誤差（誤差平均的平方） 測試其它所有的主要作用。另外，測試假設値第一天等於 第四天，第一天等於第八天，以及第四天等於第八天。 透過記載資料及計算摘要統計以評估其安全性及承 受度，例如：每位受測者在投藥前及投藥後的血液、血清 化學作用以及尿液分析，以樣本收集的時間點來進行敘述 統計，並且記錄及使用配對的t-teSt(H〇:變化=0)做槪要及 統計測試其投藥前到投藥後之變化，再製作變化圖表以標 45 11812pif.doc/008 1326214 列自投藥前到投藥後超出範圍的變化，再依受測者個人的 超出正常範圍及臨床上明顯的測試値作記錄。 以受測者在受測過程中及第八天使用最後一劑時的 時間點，記錄其包含平均値、標準誤差、最小値、最大値 及樣本大小的敘述統計以測量受測者的生命徵象，例如： 血液的收縮及舒張壓、心律、呼吸率及體溫。再以代謝能 力的型態呈現其摘要統計，並且記錄及使用配對的 t_teSt(HQ:差異=0)槪要統計測試其篩檢及測量投藥後之差 • 異，另外一倂認定其受測者自投藥前到投藥後的個體生命 徵象。 在投藥前先記錄心電圖十二引線的狀態’記錄其包含 平均値、標準誤差、最小値、最大値及樣本大小的敘述統 計以測量受測者的生命徵象：QRS、PR、Qtc以及心跳頻 率，再以代謝能力的型態呈現其摘要統計，並且記錄及使 用配對的t-test(HQ:差異=0)槪要統計測試其篩檢及測量投 藥後之差異，再記錄受測者個人的心電圖數據。 φ 參考第五版的COSTART辭典分類其不良作用，在摘 要圖表中包括出現不良作用的受測者人數以及在該代謝 型中所佔的人數百分比，另外，該摘要圖表中亦標列出現 不良作用的頻率、嚴重程度以及與測試藥劑的關係。依受 測者記錄該不良作用，包括其名稱、嚴重性以及與資料記 錄中其療程的關係。 在表1中分別記錄右沙美芬代謝佳者(Ems)及不佳者 (PMs)和所有受測者的右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼的平 均藥動力參數。 I S 1 11812pif.doc/008 46 1326214 表1 — 代謝型態 代謝佳者 代 謝不良者 所有受試者 化合 藥動力參數 日次 平均値 中位 標準 平均値 中位 標準 平均値 中 標準 物 數 誤差 數 誤差 位 誤差 數 右沙 Cmax 1 15.89 7 8.22 22.30 2 0.14 17.31 9 7.66 美芬 (ng/ml) 4 76.69 7 15.28 105.70 2 9.48 83.13 9 18.71 8 95.50 7 19.92 136.20 2 3.25 104.54 9 24.92 Tmax(hr) 1 6.85 7 2.78 8.00 2 0.00 7.11 9 2.46 4 5.42 7 1.90 6.00 2 2.82 5.55 9 1.94 8 5.99 7 2.58 4.00 2 1.41 5.77 9 2.33 AUC(0-12) 1 133.27 7 59.86 198.33 2 6.97 147.73 9 59.30 (ng*hr/mL) 4 811.68 7 151.7 1146.4 2 84.43 886.07 9 199.8 8 1049.0 7 243.3 1533.5 2 80.97 1156.7 9 301.4 T l/2el(hr) 8 13,13 6 3.41 41.96 2 4.47 20.33 8 13.76 右沙 Cmax 1 124.86 7 53.26 10.80 2 3.39 99.51 9 68.25 芬 (ng/ml) 4 79.33 7 18.63 37.05 2 0.21 69.93 9 24.65 8 123.51 7 17.07 51.45 2 4.17 107.50 9 35.08 Tmax(hr) 1 4.00 7 0.00 3.00 2 1.42 3.78 9 0.67 4 2.21 7 1.40 2.00 2 0.00 2.17 9 1.22 8 41.18 7 11.57 2.99 2 1.41 32.70 9 19,61 AUC(0-12) 1 933.83 7 324.8 90.95 2 19.08 748.52 9 446.2 (ng*hr/mL) 4 849.22 7 181.9 365.27 2 30.37 741.68 9 265.4 8 1000.5 7 147.2 530.40 2 82.39 896.04 9 245,1 金雞 Cmax 1 0.09 7 0.02 0.08 2 0.01 0.09 9 0.02 納鹸 (ng/ml) 4 0.15 7 0.03 0.14 2 0.01 0.15 9 0.03 8 0.16 7 0.04 0.16 2 0.02 0.16 9 0.03 Tmax(hr) 1 1.71 7 0.27 1.50 2 0.00 1.67 9 0.25 4 1.65 7 0.37 1.52 2 0.00 1.62 9 0.33 8 1.99 7 0.01 1.49 2 0.00 1.88 9 0.22 AUC(0-12) 1 0.48 7 0.18 0.51 2 0.13 0.49 9 0.17 (ng*hr/mL) 4 1.20 7 0.21 0.97 2 0.05 1.15 9 0.21 8 1.31 7 0.19 1.07 2 0.02 1.26 9 0.19 T l/2el(hr) 1 8.11 7 2.95 8.25 2 2.65 8.14 9 2.72 4 6.86 7 1.11 6.51 2 0.07 6.78 9 1.01 8 7.66 7 1.09 6.66 2 0.41 7.44 9 1.05 右沙美芬代謝佳者（Ems)及不佳者（PMs)和所有受測 者的平均尿液代謝率（右沙美芬對右沙芬）記錄於表2。 47 11812pif.doc/008 1326214 表2 代 謝型態 / 隱佳者 代養 射不良者 所有受試者 曰次 平均値 中 標準 平均 中 標準 平均 中 標準 位 誤差 値 位 誤差 値 位 誤差 數 數 數 1 0.268 7 0.227 1.790 2 0.493 0.608 9 0.721 8 0.804 7 0.366 1.859 2 0.507 1.039 9 0.591 9 0.445 6 0.170 1.398 2 0.597 0.683 9 0.516 10 0.198 7 0.152 2.538 2 1.593 0.718 9 1.183 11 0.145 7 0.125 2.200 2 1.136 0.601 9 0.997 12 0.091 7 0.086 ^3333 2 0.090 0.812 9 1.432 13 0.037 7 0.064 2.250 2 0.554 0.529 9 0.997 14 0.027 5 0.061 . 2.061 2 0.115 0.608 7 0.995 在本測試期間並無嚴重的不良作用發生，其與藥劑相 關的不良作用包括：無力、膜瀉、厭食、噁心、嘔吐、焦 慮、無個性、失眠及嗜睡。大多數的不良作用在程度等級 中屬輕微且不需治療，在代謝隹者服藥後發現QT間隔延 長且心室律動減低，並無有關生命徵象、體檢數據或例行 臨床試驗的明顯臨床變化。 在該硏究期間，結果顯示該抑制右沙美芬代謝之低劑 量金雞納鹼在受測對象體內的效益有所提高’此成效可見 於大部份的右沙美芬代謝佳者’在第八天時’右沙美芬代 謝佳者的平均尿液代謝率（右沙美芬對右沙芬）提高至少 廿九次，從第一天及第八天中，血液的右沙芬AUC(〇-12) 提升約八次，然而介於第一及第八天間血液的右沙芬 AUC(0-12)則維持不變。 對於右沙美芬代謝不良者而言’金雞納驗對於右沙美 48 IS] 11812pif.doc/008 1326214 芬代謝的作用尙未明朗，在使用金雞納鹼的療程中’尿液 代謝率並未出現變化，而右沙美芬與右沙右的***則有所 增加。然而，右沙芬與右沙美芬的***係成一定比例，由 此顯示對代謝不良者來說，金雞納鹼並未抑制右沙美芬代 謝爲右沙芬。僅管如此由投藥的第一到第八天，右沙芬 AUC(0-12)提升6.1次，比較於沙芬AUC(0-12)提升4.8 次，後者在代謝清除上有持續少量的減少。 在代謝佳及代謝不良者之間，金雞納鹼具有相似的藥 物力，金雞納鹼的平均排出的半衰期値(6.78到8.14小時) 亦近似於先前說明過的値。 在本實驗的受測對象可接受單劑或覆劑氫溴化右沙 美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊。 臨床硏究3 本硏究的目的是在於決定有效抑制45毫克右沙美芬 代謝爲右沙芬之最低金雞納鹼硫酸鹽的劑量，60毫克右 沙美芬代謝爲右沙芬之最低金雞納鹼硫酸鹽的劑量，以及 記錄在使用含右沙美芬與金雞納鹼的化合物時所產生之 副作用。 該藥物作用硏究爲第一階段、開放標記、平行小粗、 多重藥劑、單一中心、安全性及藥動力的試驗，計劃有六 十四人受試而實際爲六十五人參加；四十七位受試者完成 本試驗並接受藥動力分析。所有的受試者皆參與其安全性 分析，參加測試的男女受試者年齡分佈爲18到60歲，被 列爲對右沙美芬代謝佳者，所有受試者皆爲健康的自願 者，參加受試者達包含及排除條件。 49 11812pif.doc/008 1326214 本硏究的測試配方爲氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫 酸鹽膠囊，配水服用。在療程A的受測者服用含劑量比例 6〇/〇毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投 藥第一天到第八天，以240毫升的水口服，一天兩次；療 程B的受測者服用含劑量比例60/30毫克的氫溴化右沙美 芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八天，以 240毫升的水口服，一天兩次；療程C的受測者服用含劑 量比例60/45毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠 • 囊，自投藥第一天到第八天，以240毫升的水口服，一天 兩次；療程D的受測者服用含劑量比例60/60毫克的氫溴 化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八 天，以240毫升的水口服，一天兩次；療程E的受測者服 用含劑量比例45/0毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納驗硫 酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八天，以240毫升的水口 服，一天兩次；療程F的受測者服用含劑量比例45/30毫 克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊’自投藥第一 天到第八天，以240毫升的水口服’一天兩次；療程G的 — 受測者服用含劑量比例45/45毫克的氫溴化右沙美芬及金 雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八天’以240毫升 的水口服，一天兩次；療程Η的受測者服用含劑量比例 45/60毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊’自 投藥第一天到第八天，以240毫升的水口服’一天兩次。 在療程B、C、D、F、G及Η中，受試者接受第一劑之單 劑不含金雞納鹼的氫溴化右沙美芬（在療程Β、（：及〇使 用60毫克或在療程F ' G及Η中使用45毫克）’而接下 50 t S ] 11812pif.doc/008 1326214 來的十四劑則爲指示配製之膠囊，即以療程A或E爲基 準。 療程A及E的第一劑被視爲參考的指標，使用30毫 克的氫溴化右沙美芬膠囊作爲基準，受試者以240毫升的 水服用一劑含30毫克的氫溴化右沙美芬膠囊》 使用非區隔分析計算血液中藥動力參數、Cmax ' Tmax、AUC(0-5)及AUC(0-12)，以所有計算過的族群來進 行摘要及敘述統計，與基準不同的參數皆需計算及槪述。 監視其不良作用在血液、血液化學作用及尿液的値， 並測量其生命徵象及心電圖（ECG)以及體檢表現以評估 其安全性。 在覆劑右沙美芬及金雞納鹼的使用測試中，該金雞納 鹼在右沙美芬的藥動力可藉由自投藥第一天至第八天連 續測量其右沙美芬的藥動力而得到結果，在投藥的第八天 採尿液樣本以測量該金雞納鹼濃度；另外在投藥的第一 天、第三天及第七天，於受試者服藥後的十二小時採集尿 液樣本以測量其右沙美芬及右沙芬在尿液中的含量。以右 沙美芬及右沙芬在投藥的第一及第八天，金雞納鹼在投藥 的第八天，用該藥劑的血液濃度時間資料計算非區隔分析 計算血液中藥動力參數、Cmax、Tmax、AUC(0-5)及 AUC(0-12)，在投藥的第一天、第三天及第七天，於受試 者服藥後的十二小時採集尿液樣本以測量其右沙美芬及 右沙芬在尿液中的含量，並計算每個尿液樣本採集日該右 沙美芬對右沙芬的克分子代謝率；在右沙美芬的AUC參 數上利用SAS PROC Mixed分析四次右沙美芬及異金納鹼 11812pif.doc/008 51
1326214 的療程的變化以評估該金雞納鹼對右沙美芬的影響，其中 右沙美芬的劑分別使用60毫克及45毫克。劑量的最小平 均値的平方加上P値後即可得各劑量間的明顯差異（配對 比較）。而在評估右沙美芬對金雞納鹼的作用方面，在金 雞納鹼的AUC參數上利用SAS PROC Mixed分析其變 化，劑量的最小平均値的平方加上P値後即可得各劑量間 的明顯差異（配對比較）。 透過計算摘要統計以評估安全性及承受度，並依受試 # 者個別的數據列表顯示，再參照MedDRA Adverse Event
Dictionary (3.0, 2000年版）對所產生的不良作用加以編 碼。表列意外的不良作用的頻率、類型、嚴重程度以及與 藥物的關聯性，並比較各療程。 本硏究經篩檢過再施予硏究後的治療以繼續存在時 間點間的變化之測試，以敘述統計（中位數、平均値、標 準誤差、最小値、最大値以及樣本大小）摘要說明血清化 學作用及血液測試。將圖表自篩檢轉換至實驗後所建立的 ^ 血清化學作用、血液及尿液分析之實驗結果’並列出超出 範圍的實驗結果及其相關的覆驗値。 就各時間點之變化計算生命徵象及十二引線心電圖 量測値的敘述統計（中位數、平均値、標準誤差、最小値、 最大値以及樣本大小）以做爲基準及後劑；另外陳列轉換 自基準爲後劑的心電圖。 血液中右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼的藥動力參數的 等差中項在療程入、：6、0〇、£、卩、〇及11中’在各療 程群組間統計上的比較亦顯示於圖表中’表3說明了使用 IS] 11812pif.doc/008 52 1326214 60毫克右沙美芬後，血液中右沙美芬藥動力參數 表3 藥動力參數 Day 本 群組 [A 群結 LB 群魅 LC 群組 ID 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 Cmax (ng/mL) 1 3.7 3.70 2.1 2.82 3.5 3.19 4.8 4.74 8 7.7 7.01 191.8 45.48 204.8 22.93 231.9 96.36 C 4.0 4.75 189.7 43.9 201.3 22.19 227.1 97.52 Tmax (hr) 1 2.6 0.96 2.5 0.57 2.4 0.56 3.5 1.05 8 2.1 0.38 3.5 1.73 3.7 1.17 5.2 1.94 C -0.5 1.12 1.0 1.42 1.3 1.51 1.7 1.97 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 23.0 23.64 1.21 16.04 2.07 17.39 32.0 34.66 8 52.3 46.72 1963.0 608.50 2121.0 278.50 2252.0 689.30 C 29.3 34.57 1951.0 600.30 2100.0 275.90 2220.0 697.70 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 23.2 23.50 1.23 15.93 2.07 17.39 32.2 34.45 8 52.3 46.72 1963.0 608.50 2121.0 278.50 2252.0 689.30 C 29.2 34.79 1951.0 600.10 2100.0 275.90 2220.0 697.80 In (Cmax) 1 0.9 1.07 0.1 1.21 0.9 1.05 1.2 0.88 8 1.6 1.03 5.2 0.24 5.3 0.11 5.4 0.40 C 2.3 1.03 219.5 132.00 108.8 92.40 85.0 54.87 In (AUC(0-12) 1 卜2.7 1.07 2.0 1.08 2.8 0.95 3.1 0.98 8 3.6 1.02 7.5 0.33 7.7 0.13 7.7 0.32 C 2.6 1.22 324.9 185.30 170.9 130.30 141.0 114.80
*表示編碼C所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異’以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表4提供一個有關金雞納鹼作用於6〇毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 11812pif.doc/008 53 I Si 1326214 表4 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 35.11 2159.23 0.02 0.0001 B對D 1888.72 2159.23 0.87 0.7601 C對D 2108.96 2159.23 0.98 0.9608 表5提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。 • 表5 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 35.11 2159.23 0.02 0.0001 B對D 1888.72 2159.23 0.87 0.7601 C對D 2108.96 2159.23 0.98 0.9608 表6提供一個使用45毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。
IS] 11812pif.doc/008 54 1326214 表6 藥動力參數 Day* 群矩 LE 群徒 LF 群組 LG 群糸J 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準誤 差 Cmax (ng/mL) 1 2.3 1.60 9.6 13.91 3.6 5.04 1.7 1.08 8 4.2 3.01 141.5 74.68 138.9 25.97 136.1 50.59 C 1.9 2.03 131.9 62.93 135.3 23.87 134.4 50.80 Tmax (hr) 1 3.5 0.93 2.9 0.37 3.4 1.40 3.0 1.0 8 3.4 0.50 4.3 1.70 3.3 1.80 3.6 2.07 C -0.1 1.16 1.4 1.51 -0.1 1.21 0.6 2.20 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 14.9 11.39 77.5 120.80 25.4 36.89 10.2 7.08 8 31.3 23.85 1438.0 842.60 1403.0 283.10 1464.0 588.60 C 16.3 17.0 1360.0 736.20 1378.0 259.50 1453.0 589.30 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 15.0 11.36 77.5 120.80 25.5 36.79 10.3 6.98 8 31.5 23.64 1488.0 842.60 1403.0 283.10 1464.0 588.50 C 16.5 16.82 1360.0 736.20 1378.0 259.60 1453.0 589.50 In (Cmax) 1 0.5 0.95 1.2 1.56 0.5 1.33 0.4 0.55 8 1.1 1.09 4.8 0.52 4.9 0.19 4.8 0.45 C 1.9 0.93 62.6 54.58 138.3 107.10 100.3 59.37 In (AUC(O-t) 1 2.2 1.45 3.2 1.64 2.3 1.45 2.1 0.65 8 3.0 1.23 7.1 0.54 7.2 0.19 7.2 0.50 C 2.6 1.60 89.6 78.74 241.2 206.30 188.5 112.20 In (AUC(0-12) 1 2.3 1.34 3.2 1.64 2.4 1.39 2.2 0.62 8 3.0 1.17 7.1 0.54 7.2 0.19 7.2 0.50 C 2.5 1.38 89.6 78.74 218.9 177.50 185.4 113.80
*表示編碼C所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異，以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表7提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 55 11812pif.doc/008 1326214 表7 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 E對Η 20.89 1342.73 0.02 0.0001 F對Η 1266.94 1342.73 0.94 0.8945 G對Η 1380.84 1342.73 1.03 0.9490 表8提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。 春表8 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 Ε對Η 20.89 1342.73 0.02 0.0001 F對Η 1266.94 1342.73 0.94 0.8980 G對Η 1380.84 1342.73 1.03 0.9490 表9提供一個使用60毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。 IS] 11812pif.doc/008 56 1326214 表9 藥動力參數 Day* 群組 .A 群組 IB 群耜 LC 群糸J ID 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準誤 差 Cmax (ng/mL) 1 663.6 111.69 858.1 75.95 885.4 33.23 655.5 145.57 8 709.6 88.82 176.7 41.40 90.1 24.55 110.8 27.68 C 46.0 142.71 -681.4 75.24 -795.3 57.72 -544.8 126.32 Tmax (hr) 1 2.2 0.37 2.0 0.01 2.0 0.03 2.0 0.01 8 2.1 0.38 1.6 1.60 5.3 5.77 4.3 4.13 C -0.0 0.58 -0.4 1.59 3.3 5.78 2.3 4.13 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 3240.0 494.10 3953.0 516.80 3669.0 468.10 3237.0 515.10 8 3608.0 386.80 1830.0 443.10 958.0 248.80 1157.0 281.30 C 367.9 581.60 -2123.0 322.70 -2711.0 467.40 -2080.0 369.40 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 3240.0 494.10 3953.0 516.80 3669.0 468.10 3237.0 515.10 8 3608.0 386.80 1830.0 443.10 958.0 248.80 1157.0 281.30 C 367.9 581.60 -2123.0 322.70 -2711.0 467.40 -2080.0 369.40 In (Cmax) 1 6.5 0.16 6.8 0.09 6.8 0.04 6.5 0.23 8 6.6 0.12 5.2 0.24 4.5 0.27 4.7 0.27 C 1.1 0.22 0.2 0.05 0.1 0.03 0.2 0.04 In (AUC(O-t) 1 8.1 0.15 8.3 0.13 8.2 0.13 8.1 0.16 8 8.2 0.11 7.5 0.26 6.8 0.25 7.0 0.27 C 1.1 0.19 0.5 0.08 0.3 0.07 0.4 0.06 In (AUC(0-12) 1 8.1 0.15 8.3 0.13 8.2 0.13 8.1 0.16 8 8.2 0.11 7.5 0.26 6.8 0.25 7.0 0.27 C 1.1 0.19 0.5 0.08 0.3 0.07 0.4 0.06
*表示編碼c所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異，以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表10提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 57 11812pif.doc/008 1326214 表10 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 3589.57 1125.35 3.19 0.0001 B對D 1786.16 1125.35 1.59 0.0046 C對D 937.28 1125.35 0.83 0.2521 表11提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。
表11 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 p値 A對D 35.11 2159.23 0.02 0.0001 B對D 1888.72 2159.23 0.87 0.7601 C對D 2108.96 2159.23 0.98 0.9608 表12提供一個使用45毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。
I S 1 11812pif.doc/008 58 1326214 表12 藥動力參數 Day* 群組 LE 群趣 [F 群耜 [G 群葡 IH 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準誤 差 Cmax (ng/mL) 1 587.4 172.23 446.6 216.16 554.0 209.23 607.3 125.85 8 599.2 199.89 89.1 25.97 86.8 23.11 77.7 15.81 C 11.9 94.36 -357.5 215.39 -467.2 188.06 -529.6 126.09 Tmax (hr) 1 2.0 0.00 2.0 0.01 2.2 •038 2.0 0.01 8 2.0 0.01 2.3 1.38 1.0 1.12 1.3 1.20 C 0.0 0.01 0.3 1.38 -1.2 1.25 0.7 1.20 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 2618.0 603.10 2260.0 751.50 2462.0 737.10 2860.0 580.40 8 2898.0 900.50 920.7 275.90 874.1 283.80 782.6 129.9 C 280.7 430.70 -1340.0 751.40 -1588.0 537.70 -2078.0 535.00 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 2618.0 603.10 2260.0 751.50 2481.0 732.00 2860.0 580.40 8 2898.0 900.50 920.7 275.90 874.1 238.80 782.6 129.9 C 280.7 430.70 -1340.0 751.40 -1607.0 536.50 -2078.0 535.00 In (Cmax) 1 6.3 0.30 6.0 0.62 6.3 0.37 6.4 0.20 8 6.3 0.35 4.5 0.29 4.4 0.27 4.3 0.20 C 1.0 0.19 0.3 0.24 0.2 0.03 0.1 0.04 In (AUC(O-t) 1 7.8 0.22 7.7 0.39 7.8 0.27 7.9 0.21 8 7.9 0.31 6.8 0.31 6.7 0.28 6.7 0.17 C 1.1 0.17 0.5 0.24 0.4 0.05 0.3 0.06 In (AUC(0-12) 1 7.8 0.22 7.7 0.39 7.8 0.27 7.9 0.21 8 7.9 0.31 6.8 0.31 6.7 0.28 6.7 0.17 C 1.1 0.17 0.5 0.24 0.4 0.05 0.3 0.06
*表示編碼C所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異’以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表13提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 59 11812pif.doc/008 1326214 表13 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 E對Η 2777.40 773.75 3.59 0.0001 F對Η 884.33 773.75 1.14 0.4276 G對Η 846.26 773.75 1.09 0.5933 表14提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。 表14 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 p値 Ε對Η 277.40 773.75 3.59 0.0001 F對Η 884.33 773.75 1.14 0.4276 G對Η 846.26 773.75 1.09 0.5933 表15提供一個使用60毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。 ί S1 ll812pif.doc/008 60 1326214 表15 藥動力參數 曰次* 群組A 群組B 群組C 群組D 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 値 差 値 差 値 差 値 差 Cmax 8 0.0 0.00 0.1 0.05 0.3 0.02 0.3 0.15 (ng/ml) Tmax(hr) 8 • 2.3 1.26 1.3 0.58 1.8 0.40 AUC(O-Tt) (mcg-hr/mL) 8 0.0 0.00 0.9 0.40 1.9 0.10 2.4 1.29 AUC(0-12) (ng*hr/mL) 8 0.0 0.00 1.0 0.34 1.9 0.10 2.5 1.22 In(Cmax) 8 • -2.0 0.33 -1.3 0.07 -1.1 0.43 In[AUC(0-t)] 8 • ♦ -0.2 0.40 0.6 0.05 0.8 0.58 In[AUC(0-12)] 8 • -0.1 0.33 0.6 0.05 0.8 0.51 *表示僅於投藥第八天該金雞納鹼的分析 表16提供一個使用45毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。 表16 藥動力參數 曰次* 群組E 群組F 群ί 组G 群組Η 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 値 差 値 差 値 差 値 差 Cmax(ng/ml) 8 0.0 0.00 0.2 0.11 0.3 0.13 0.3 0.06 Tmax(hr) 8 • 1.6 0.79 1.2 0.57 1.8 1.3 AUC(O-Tt) (mcg-hr/mL) 8 0.0 0.00 1.0 0.77 2.0 0.91 2.3 0.71 AUC(0-12) (ng*hr/mL) 8 0.0 0.00 1.1 0.74 2.0 0.88 2.3 0.64 In(Cmax) 8 • • -1.8 0.58 -1.3 0.44 -1.1 0.19 In[AUC(0-t)] 8 • • -0.2 0.66 0.6 0.48 0.8 0.33 In[AUC(0-12)] 8 • • -0.1 0.61 0.6 0.44 0.8 0.28 *表示僅於投藥第八天該金雞納鹼的分析 61 11812pif.doc/008 1326214 表17提供一個有關不同之含右沙美芬與金雞納鹼化 合物在血液中金雞納鹼AUC(0-12)的統計比較摘要。 表17 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 F對B 0.94 0.94 1.00 0.9925 G對C 1.88 1.89 1.00 0.9930 Η對D 2.24 2.23 1.01 0.9765 表18提供一個有關不同之含右沙美芬與金雞納鹼化 合物在血液中金雞納鹼AUC(O-t)的統計比較摘要。 表18 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 p値 F對Β 0.84 0.84 1.00 0.9987 G對C 1.84 1.89 0.97 0.9421 HMD 2.18 2.12 1.03 0.9294 使用60毫克右沙美芬劑量之藥動力參數的代謝率摘 要顯示於表19。 62 11812pif.doc/008 1326214 表19 時段 藥動力參 數 群1 &Α 群糸 &Β 群1 ac 群糸] ΆΌ 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 0-12小時 Ae CumAe 0.0013 0.0013 0.0023 0.0023 0.0010 0.0010 0.0015 0.0015 0.0027 0.0027 0.0048 0.0048 0.0041 0.0041 0.0070 0.0070 12-24小時 Ae CumAe 0.0058 0.0031 0.0055 0.0039 0.0865 0.0253 0.0496 0.0116 0.2748 0.0641 0.2228 0.0504 0.2934 0.0632 0.2046 0.0362 60-72小時 Ae CumAe 0.0133 0.0058 0.0122 0.0061 0.8139 0.1248 0.3464 0.0545 1.3598 0.2374 0.7454 0.1904 2.0366 0.2966 0.9219 0.1670 156-168 小時 Ae CumAe 0.0179 0.0085 0.0163 0.0092 0.6513 0.2005 0.4119 0.1129 1.1785 0.3493 0.1517 0.1676 1.3023 0.4374 0.7430 0.1767
與基準對應的0-12小時時段爲僅施用右沙美芬（不含金 雞納鹼）。
Ae爲藥物***量（meg)
CumAe爲累積的藥物***量（meg) 表20提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率Ae(156-168小時）的統計比較摘要。 表20 _ 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 0.01 1.12 0.01 0.0001 B對D 0.54 1.12 0.49 0.1947 C對D 1.17 1.12 1.05 0.9347 表21提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率CumAe(156-168小時）的統計比較摘 要。 63 11812pif.doc/008 1326214 表21 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 0.01 0.41 0.02 0.0001 B對D 0.18 0.41 0.45 0.0822 C對D 0.32 0.41 0.80 0.6485 使用45毫克右沙美芬劑量之藥動力參數的代謝率摘 要顯示於表22。 表22 時段 藥動力參 數 群糸- 巨A 群糸 巨B 群糸 ac m &D 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 0-12小時 Ae CumAe 0.0022 0.0022 0.0043 0.0043 0.0454 0.0454 0.0768 0.0768 0.0130 0.0130 0.0271 0.0271 0.0017 0.0017 0.0025 0.0025 12-24小時 Ae CumAe 0.0044 0.0032 0.0043 0.0043 0.2338 0.1078 0.1996 0.1130 0.2647 0.0798 0.1224 0.0393 0.3252 0.0774 0.1955 0.0554 60-72小時 Ae CumAe 0.0089 0.0052 0.0096 0.0061 1.2159 0.3673 0.4110 0.1438 1.2594 0.2837 0.5056 0.1087 0.8073 0.1889 0.4256 0.0621 156-168 小時 Ae CumAe 0.0087 0.0059 0.0097 0.0054 0.9387 0.4826 0.2688 0.1201 1.6276 0.4912 0.7287 0.2480 0.8870 0.3468 0.4967 0.1477 與基準對應的0-12小時時段爲僅施用右沙美芬（不含金 | 雞納鹼）。
Ae爲藥物***量(meg)
CumAe爲累積的藥物***量(meg) 表23提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率Ae(156-168小時）的統計比較摘要。 I SI 11812pif.doc/008 64 表23 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 ρ値 E對Η 0.01 0.75 0.01 0.0001 F對Η 0.90 0.75 1.20 0.5713 G對Η 1.46 0.75 1.95 0.0469 表24提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率CumAe(156-168小時）的統計比較摘 要。 表24 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 Ε對Η 0.01 0.32 0.02 0.0001 F對Η 0.47 0.32 1.48 0.2201 G對Η 0.43 0.32 1.36 0.3345 由以上的數據顯示含右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽的 共劑至最高劑量（60毫克右沙美芬/60毫克金雞納鹼） 係安全且適合人體者。 在本實驗中，在受試總人數在受試總人數65人中’ 有48人（佔總人數的74%)有279次意外之不良作用； 而在32名使用60毫克右沙美芬治療的受試者中’有27 名（佔總人數的84%)受試者出現206次不良作用’以及 33名接受45毫克右沙美芬治療的受試者中，有22名（佔 總人數的64%)受試者出現73次不良作用。其中’有12 名接受60毫克右沙美芬治療的受試者以及5名接受45毫 克右沙美芬治療的受試者’因爲不良作用的影響而自本臨 床試驗中退出。 頭昏、噁心及頭痛在兩個使用不同劑量的右沙美芬治 ll812pif.doc/008 65 療的群組中，最爲普遍的不良作用，但是使用45毫克右 沙美芬治療的受試者出現較少的不良作用。所有的不良作 用在嚴重度的等級中屬輕微或中度，並無出現嚴重的不良 作用。在各群組間並無關於測試結果、生命徵象、體檢數 據或心電圖結果的明顯臨床差異。 在本硏究的實驗結果顯示，金雞納鹼以提升病者全身 中，右沙美芬的效能以抑制45毫克及60毫克右沙美芬的 代謝，60毫克的異金納鹼在右沙美芬45及60毫克的兩 種劑量中，相較於右沙美芬30及45毫克的兩種劑量，可 達到最大右沙美芬AUC値中，然而統計比較顯示以不同 劑量的金雞納鹼抑制右沙美芬的代謝不僅有統計上的明 顯差異，以右沙美芬AUC的統計比較作基準，金雞納鹼 在抑制45毫克及60毫克右沙美芬代謝的最低有效劑量爲 30毫克。因此，用來抑制右沙美芬代謝的金雞納鹼建議 使用劑量爲30毫克。 在合倂使用右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽時所產生的 副作用顯示，在最高劑量（60毫克右沙美芬/60毫克金 雞納鹼）的限度下，該療程爲適度可被患者接受的。 臨床硏究3 本硏究實驗的目的是在比較及評估每天使用兩次30 毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼化合物，與分別使用30 毫克右沙美芬及30毫克金雞納鹼，對於受假性延髓病性 情感所苦的肌萎縮性側索硬化病患的藥效、安全性及承受 度。 本硏究爲多中心、隨機、雙盲、控制化的平行群組試 11812pif.doc/008 66 1326214 驗，試驗所需之藥劑在爲期廿八天中，病患每十二小時自 行口服一劑，本硏究包括一次的篩檢以及其它三次在第 一、十五及廿九天於臨床應診，第廿九天爲病患參加實驗 的最後一天，可選在第廿六天早上到第三十二天早上的任 一時間及地點進行本次應診。 受測者皆爲臨床上被診斷爲有假性延髓病性情感症 狀的病患，在參與本硏究之前的四個星期先行針對其健康 狀況做篩檢，所有的篩檢合格的病患在第一天臨床應診時 皆達到神經科學硏究中心-穩定量表第十三級或以上的 標準。 隨機讓受試病患加入三個治療群組的其中一個，該三 個治療群組分別爲使用30毫克右沙美芬及30毫克金雞納 鹼、單獨使用30毫克右沙美芬或單獨使用30毫克金雞納 鹼，並發給每名病患日誌以記錄每次服藥的日期及時間， 經歷哭和笑情境的次數，以及在最近一次應診之後所發生 的任何不良作用，在第十五天及完成實驗時再回收該曰誌 卡。 病患在實驗的療程間完成每兩個星期一次（第一、第 十五及第廿九天）神經科學硏究中心-穩定量表的問卷及 生活品質（QOL)和關係品質(QOR)的視覺類比量表，由臨 床精神專家或其他合格任可的醫檢人員於篩檢日及第廿 九日執行漢彌頓憂鬱率量表（Hamilton Rating Scale, HRSD)測量。在第十五日及廿九日針對不良作用、體檢 結果、生命徵象、臨床實驗値以及靜態心電圖（ECGs)評估 其安全性。另外，採取血液樣本以提供臨床實驗數據、分 11812pif.doc/008 67 1326214 析藥動力及確認CYP2D6基因型。每位受試者都完成情境 次數、藥劑使用以及任何不良作用的日誌記錄。 使用右沙美芬和金雞納鹼的治療群組爲對照組，因爲 它們的化合物係本硏究中所實驗之藥劑（30毫克右沙美 芬及30毫克金雞納鹼）。 受試病患的年齡分佈包括18歲到80歲，依據世界聯 邦神經學標準（World Federation of Neurology, WFN)被診 斷患有肌萎縮性側索硬化或可能患有肌萎縮性側索硬 # 化，以及在臨床病史中有假性延髓病性情感的表現。盡其 所能地幫受試病患完成該實驗，然而，如果病患決定退出 實驗，將過程中所有已執行的事項記錄在第廿九天，如圖 表25所示，其中亦包括說明病患退出的原因，而退出的 病患不得再重新加入實驗，且隨機挑選之受試對象亦不會 被取代。 實驗之藥劑隨機分爲四區，每一區包含兩個對30毫 克右沙美芬及30毫克金雞納鹼、一個對右沙美芬，和一 φ 個對異金納鹼的任務，以隨機方式選定次序。特別是從四 個任務中選定一個做爲每個區的起始藥劑，再從剩餘的三 個任務中挑選一個做爲下一次的藥劑，以此類推。以一次 一個區的方式分配受試病患到四個實驗區的其中一個區 接受試驗。 在本實驗中所使用的三種藥劑爲30毫克右沙美芬及 30毫克金雞納鹼化合物、30毫克右沙美芬及30毫克金雞 納鹼，以硬質膠錠的型態提供給受試者服用，該硬質膠錠 的成份列於表25中，所有在本硏究中所用到的藥劑是依 I S 1 11812pif.doc/008 68
CC 1326214 據現行的GMP法規所備製。 表25 成份 劑量 右沙美芬/金 雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 氫溴化右沙美芬一水化合物USP 31.50 31.50 0.00 金雞納鹼硫酸鹽二水物USP 31.40 0.00 31.40 鈉 7.80 7.80 7.80 94.00 109.70 109.75 膠質氧化矽 0.65 0.65 0.65 乳糖 94.00 109.70 109.75 硎旨_ 0.65 0.65 0.65 受試病患在廿八天的實驗期間每天兩次，每次隔十二 小時服用膠囊一顆，第一劑在第一天晚上服用，最後一劑 則在第廿九天的早上服用，內含30毫克右沙美芬及3〇毫 克金雞納鹼化合物、30毫克右沙美芬及30毫克金雞納驗 藥劑的膠囊同樣以發泡式分裝，每一顆膠囊的外觀及重量 皆相同。 在投藥第一天的前一個星期，受試病患不得使用任何 未經許可的藥物，該未經許可的藥物包括阿曼他定、阿米 替林、任何的抗憂鬱藥包括St. John’s Wort、任何單胺氧 化酶抑制劑、阿斯匹靈（乙醯氨酚可抑制痛覺和發燒）、 轉化酶抑制劑captopril、制酸劑cimetidine、三環抗憂繫 藥desipramine、含右沙美芬的非處方咳嗽藥、強心配酿 體digoxin '躬離子阻斷劑diltiazem及verapamil、紅黴 素、抗憂馨藥fluoxetine及imipramine、抗徽製劑 itraconazole 及 ketoconazole、向精神劑 nortriptyline、情 11812pif.doc/008 69 I s] 1326214 緒調節劑paroxetine、金雞納驗和奎寧。在每次的應診時 詳細詢問受測者是否使用任何藥物，若是，則在個案報表 (Case Report Form)中記錄該藥品。 接下來指示受試病患在第十五天的應診時將尙未使 用的實驗藥劑帶來，並在參與硏究的最後一天將所有尙未 使用的實驗藥劑繳回，以全部使用過的藥劑數除以總計劃 實驗之藥劑數再將結果乘以100則可能使用過藥劑量的 百分比，若受試者已服用80%的實驗劑量，則可視該受試 • 者完成本硏究實驗。 神經科學硏究中心-穩定量表爲最主要的功效，所有 包含改變的功效變化係根據自第十五及廿九天非遺漏的 平均値扣除的基準數據而定；而次要的功效變化則爲哭笑 的情境、生活品質及關係品質量表，所有包含改變的功效 變化係根據自第十五及廿九天非遺漏的平均値扣除的基 準數據而定。 用來評估主要功效的神經科學硏究中心-穩定量表 φ 問卷是以一個七個項目的自我評量表，其中可顯示所有假 性延髓病性情感表現的一個等級，受測者應在約五分鐘內 完成該評量表，可能的評分範圍落在7到35之間，選擇 其中的評分13，因爲在參考文獻中有記載13提供增加最 多的效力，精神專科分析可正確地預估82%受試者的0.84 敏感度及0.81的特性，該問卷爲使用於有假性延髓病性 情感症狀的肌萎縮性側索硬化病患唯一的量測工具。 次要的功效爲使用兩個l〇-cm視覺類比量表(VAS)評 量，其一要求受試者將過去的一週內影響到所有生活品質 I S 1 H812pif.doc/008 70 1326214 之失控的笑、流淚或生氣做一比例，而另一者則要求受試 者將過去的一週內影響到所有人際關係品質之失控的 笑、流淚或生氣做一比例，每個量表應於一分鐘內完成。 受試者必須每天記錄病態哭笑的情境。 安全性係以不良作用、臨床實驗値、生命徵象、體檢 及靜態心電圖的結果來評量，其中，不良作用是以病患的 底線（早期診斷）狀況包含倂發症的非藥性表現或非預期 變化且與硏究之療程有關與否而定義，而該倂發症是爲在 臨床試驗期間經硏究治療後所發生者，且任何引發病患不 適及不期待的徵象（例如：包括異常的硏究發現）、症候 群或與藥品有關的暫時性疾病（不論是否因該藥品所引 起）皆屬不良作用。與正常生長發展有關的改變對原先臨 床上預期（例如在臨床上適當的時機時開始測量）爲非不 良作用的次數及等級並無變化，臨床上的不良作用係以當 時可能存在的狀況的診斷來記述，而非以其症候群的表 現，例如：冷或季節性過敏，而不是流鼻水。 而不良作用的嚴重程度依照三點量表來分級，並循個 案報表中所指示之細節記錄，所區分的級依序爲：輕度-較容易承受，造成極小的不舒適感，不會對日常生活造成 困擾；中度-一定程度的不舒適足以影響日常生活；以及 重度-無法包容及/或逃避日常正常活動。硏究藥劑對每 一種不良作用的關係是由觀察者取決於下述的定義：非關 者-該作用明顯與其它因素有關，如病患本身的臨床狀 態、接受的治療或病患同時服用其它的藥物，以及並非爲 已知之硏究藥劑的反應型態；可能有關者一在使用硏究藥 11812pif.doc/008 71 1326214 物後所出現合理且暫時性的作用，以及/或爲已知之硏究 藥劑的反應型態，但也可能是因爲其它因素所引起的，如 病患、本身的臨床狀態、接受的治療或病患同時服用其它的 藥物；較有可能有關者-在使用硏究藥物後所出現合理且 暫時性的作用，以及爲已知之硏究藥劑的反應型態，但無 法合理解釋爲因其它因素所引起的，如病患本身的臨床狀 態、接受的治療或病患同時服用其它的藥物；高度可能有 關者-在使用硏究藥物後所出現合理且暫時性的作用，以 • 及爲已知之硏究藥劑的反應型態，但無法合理解釋爲因其 它因素所引起的，如病患本身的臨床狀態、接受的治療或 病患同時服用其它的藥物，且在病患使用硏究藥物後立即 發生者，或在停藥後有立即改善或在重新投藥後再度復發 者。 嚴重的不良作用係指任何發生在服用任何藥劑後所 出現的結果，例如：死亡、危及生命的經歷（該不良作用 會對病患帶來立即致死的風險，但不包括更嚴重的情況， Φ 例如：造成死亡），持續或明顯的無能/無力（無能係確 實阻礙個人在正常生活機能中之執行能力），必要性住院 或延長其住院期間，以及先天異常/生育之缺陷。 指示病患在出現任何的不良作用時立即呈報，嚴重的 不良作用應做以下的細目評估：其不良作用的嚴重程度、 起始日、終止日、強度、發生頻率、與硏究實驗所使用之 藥物之關係、與實驗所使用之藥物有關之行動、所需的治 療以及至今之結果，並將這些明細記錄於個案報表中，這 類的初級報表應附詳細說明，包括醫院個案報告、驗屍報 is】 11812pif.doc/008 72 1326214 告以及其它必須之文件表單等。 在篩檢應診及第廿九天的應診時採集血液及尿液的 樣本以做臨床化學作用、血液、尿液檢驗及驗孕。 在一個星期內重覆該異常化驗測試數値項目的試 驗’並持續追縱直到該數値回歸正常範圍並且/或直到找 到足以解釋該異常現象的原因爲止。 該數値包含篩檢日及其它應診日病患的收縮壓及舒 張壓、心律以及呼吸率，所有超出預設範圍値的數値都應 該在病患的資料表中另作記號，並使用心電圖（十二個引 線者）察看病患之心室率（VR) ' QT、Q-Tc間隔、脈搏 率（PR)以及QRS過程。在篩檢日對每位病患抽取10毫 升的血液樣本以測該CYP2D6基因型以判定該病患是屬 右沙美芬代謝不良或代謝佳基因型。另外，在第廿九天的 應診時亦需採取病患的血液樣本以判定右沙美芬、右沙芬 及金雞納鹼在血液中的濃度，如此亦可判定藥劑在血液中 濃度和神經科學硏究中心一穩定量表變化之間的關係，以 及評估該CYP2D6基因型在這層關係上的作用。 四十八名使用30毫克右沙美芬及30毫克異金納鹼的 受試病患及各廿四名分別使用右沙美芬及金雞納鹼的受 試病患的抽樣規模，足以偵測界於右沙美芬/金雞納鹼群 組和其它群組之間，落在5.5分的神經科學硏究中心-穩 定量表之差異，分別以右沙美芬/金雞納鹼、右沙美芬、 金雞納鹼群組之7、5及3標準誤差來計算。以兩邊5%的 測試爲基準其藥力約有85%的作用，第十五天及第廿九天 的假設基準有3%的交互作用’而第十五天及第廿九天的 11812pif.doc/008 73 1326214 父互作用則爲7%°在樣本大小的假値是以一個小値爲基 準’以十四個受測者作交叉硏究，在使用右沙美芬/金雞 納鹼的群組之平均改變從基準線計算_6 6點，標準誤差 7.5 ;另外，以安慰劑治療的病患的平均改變爲+〇 83，標 準誤差3.2。 隨機分配所有140名的受試者至各群組，其中的7〇 名在使用右沙美芬/金雞納鹼的群組，33名在使用右沙 美芬的群組’另外的37名在使用異金納鹼的群組。而樣 ® 本大小計算所需的受試人數則爲右沙美芬/金雞納鹼群 組48人’另外的兩個群組各24人，因此，在樣本大小計 算下所定的假設値，每群組的受試者人數足以測試在療程 功效上定義之差異，有小於等於80%的受試病符合其條 件，其中在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組爲 73.5 ’右沙美芬群組爲87.9 ’而金雞納驗群組爲86.5。 在本測試中，有三組數據可供作分析，其中，該安全 性的數據組包含140名受試者的資料，以接受治療爲目的 φ 的硏究數據組包含129名受試者的資料，而以測試功效爲 目的的硏究數據組包含101名受試者的資料。該三組受試 者的定義如下：安全性群組-皆爲隨機挑選的受試者；以 接受治療爲目的群組-隨機挑選非細胞色素P450 2D6代 謝不良者；以及以測試功效爲目的群組-所有於附帶協議 中的ITT群組。若受試者在第廿九天的應診完成所有的實 驗程序且已服用80%的測試藥劑即可被考慮附於其中。 該ITT群組的人口統計指標顯示在表26中，肌萎縮 性側索硬化病史則顯示於表27 ;另外，表28顯示憂鬱、 IS] 11812pif.doc/008 74 Cs： 1326214 假性延髓病性情感、生活品質及人際關係品質的量表。 表26 項目 3〇毫克右沙美芬/ 3〇毫克金雞納鹸 右沙美芬 金雞納鹼 卩値8 (Ν=65) (Ν=30) (Ν=34) 30DM/30Q 對DM 30DM/30Q 對Q 年齡（歲） η 65 30 34 平均値 54.82 53.77 55.32 0.7788 0.9976 標準誤差 12.79 11.25 9.47 中間數 55 54 58 極小/極大値 38/82 33/75 35/72 讎 ’ η(%) 女性 23(35.4) 14(46.7) 12(35.3) 0.1549 0.8105 男性 42(64.6) 16(53.3) 22(64.7) 人種，η(%) 黃種人 〇(〇) 1(3.3) 〇(〇) 0.2100 0.5522 黑種人 2(3.1) 〇(〇) 〇(〇) 白種人 58(89.2) 25(83.3) 31(91.2) 棕種人 5(7.7) 3(10.0) 3(8.8) 其他 0(0.00) 1(3.3) 0(0.00) aP値爲比較連變變數的平均値以ANOVA與療程及中心調 整計算以求所有之F測試。P値在各項目中的數値係以 Cochran-Mantel-Haenszel卡方與療程及中心調整計算之。 75 11812pif.doc/008 1326214 表27 3〇毫克右 沙美芬/30 毫克金雞納 .ΗΑ- 驗 右沙美芬 金雞納鹼 尸値3 30毫克右沙 美芬/30毫 克金雞納鹼 項目 (Ν=65) (Ν=30) (Ν=34) 30DM/30Q 對DM 30DM/30Q 對Q 假瓶髓病性情 感類型，n(%) 延髓 29(44.6) 14(46.7) 21(61.8) 0.8341 0.0793 四肢 36(55.4) 16(53.3) 13(38.2) 每週哭笑情形 η 65 30 34 平均値 22.18 38.93 19.35 0.0897 0.7043 標準誤差 31.62 66.28 19.04 中間數 11 17 13 極小/極大値 2/210 1/350 2/70 aP値爲比較連變變數的平均値以ANOVA與療程及中心調 整計算以求所有之F測試。P値在各項目中的數値係以 Cochran-Mantel-Haenszel卡方與療程及中心調整計算之。 76 11812pif.doc/008 1326214 表28 基準特性2 30毫克右沙美 芬/30毫克金 雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 ?値1) (Ν=65) (Ν=30) (Ν=34) 30DM/30Q 對DM 30DM/30Q 對Q HRSD η 65 30 34 平均値 5.37 4.27 5.79 0.1404 0.7066 標準誤差 4.33 3.05 4.20 中間數 4.0 3.5 5.0 極小/極大値 0/16 0/14 0/15 CNS-LS Π 65 30 34 平均値 20.06 21.40 22.26 0.3202 0.0705 標準誤差 5.46 6.17 5.22 中間數 19.0 20.0 21.0 極小/極大値 11/33 13/35 13/33 VAS-QOL η 65 30 34 平均値 35.05 47.57 46.56 0.0209 0.0261 標準誤差 26.70 27.24 26.93 中間數 33.0 48.5 42.0 極小/極大値 0/96 5/95 2/100 VAS-QOR η 65 30 34 平均値 31.77 41.07 42.18 0.1435 0.0646 標準誤差 28.50 28.16 29.93 中間數 28.0 41.5 34.5 極小/極大値 0/99 0/95 0/100
a HRSD爲漢彌頓(Hamilton)憂鬱比率量表；CNS-LS爲神 經科學硏究中心-穩定之量表；VAS爲視覺類比量表； QOL爲生活品質；QOR爲人際關係品質。HRSD基準量 測係於篩檢日完成，而CNS-LS，VAS-QOL及VAS-QOR 基準量測則於第一天完成； 77 11812pif.doc/008 1326214 b P値爲比較連變變數的平均値以ANOVA與療程及中心 調整計算以求所有之F測試。 在人口統計的變化上，30毫克右沙美芬/30毫克金 雞納鹼、右沙美芬及金雞納鹼間並無明顯差異，只有生活 品質量表在基準特性上有其差異存在，在30毫克右沙美 芬/30毫克金雞納鹼群組中的病患在生活品質比率的基 準上較其它兩個群組佳，類似的人口統計結果亦可見於功 • 效評估人口中，而在基準特性趨勢的方向與ITT人口相 同。在主要及次要的功效分析中受益之人口係爲1ττ人 □。 該主要功效析是與神經科學硏究中心一穩定之量表 之基準而有所相異之處，以該量表的中心及基準調整者’ 該ITT人口的敘述統計數據請參考表29。 表29 量表中變化a 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 (Ν=65) 右沙美芬 (Ν=30) 金雞納鹼 (Ν=34) η 61 30 34 平均値 -7.39 -5.12 -4.91 標準誤差 5.37 5.56 5.56 中間數 -6.50 -4.50 -4.25 極小/極大値 -24.00/0.0 -25.00/2.0 -21.00/2.0 3爲在神經科學硏究中心-穩定量表中之改變，以第十五 天及廿九天之評分平均値扣除基準（第一天）的評分而定 義者。 IS] 11812pif.doc/008 78 1326214 第1圖爲基準數據、第十五天及廿九天各個群組的神 經科學硏究中心—穩定量表的分佈圖，這些分佈並未依基 準數據或硏究區調整。如第1圖中所示，神經科學硏究中 心-穩定量表的分佈爲對稱的，且僅包含一個不合格値。 該分佈圖並支援在神經科學硏究中心-穩定量表中使用 ANCOVA做分析，如硏究方案中所述，根據prison and Pocock的ANCOVA方法，以線性迴歸分析神經科學硏究 中心-穩定量表中平均改善的差異及以中心及神經科學 硏究中心-穩定量表評分基準的調整，該分析結果顯示於 表30。不含調整的額外分析或含神經科學硏究中心一穩 定量表評分基準的調整亦記述於表30。 表30 統計方式 30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼對右沙美芬 30毫克右沙美芬/30毫克 金麵鹼對異金納鹼 平均數據中未調整之差異 -2.27 -2.47 標準誤差 1.22 1.17 P値 0.0652 0.0366 調整神經科學硏究中心一 穩定量表評分基準的平均 値差異 -2.97 •3.65 標準誤差 1.03 1.00 p値 0.0046 0.0004 調整神經科學硏究中心-穩定量表評分基準及中心 的平均値差異b -3.29 -3.71 標準誤差 1.00 0.97 P値 0.0013 0.0002 a爲在神經科學硏究中心一穩定量表中之改變，以第十五 天及廿九天之評分平均値扣除基準（第一天）的評分而定 義者。 79 11812pif.doc/008 I S1 1326214 b於斜體項目中的分析係於統計分析圖表中預先載明者。 以30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼進行治療的群 組的平均數値在統計上與以右沙美芬治療的群組，以及以 金雞納鹼治療的群組有明顯的差異’因此，使用30毫克 右沙美芬/30毫克金雞納鹼進行治療的群組在改善假性 延髓病性情感上有明顯的效用。 該用以分析預先載明的硏究方案之結果如第2圖所 • 示，其中，該三個群組自ITT人口之主要功效分析評量神 經科學硏究中心-穩定量表之平均調整約簡値，於神經科 學硏究中心-穩定量表中的約簡値低於水平線係在統計 上與30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組有明顯之差 異。 主要功效分析亦可供功效評估及安全性人口參考’其 結果如表31所示。該結果對於這人口而言亦說明3〇毫克 右沙美芬/30毫克金雞納鹼明顯改善了假性延髓病性情
I S 1 11812pif.doc/008 80 表31 統計項目b 右沙美芬 金雞納鹼 P値對30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 右沙美芬 金纖鹼 ITT 人口(n=i25) 3〇毫克右沙美芬/30毫 克金雞納鹼之差異對 -3.29 -3.71 0.0013 0.0002 標準誤差 1.00 0.97 功效評估人口 (n=101) 30毫克右沙美芬/30毫 克金雞納鹼之差異對 -3.78 -5.00 0.0009 <0.0001 標準誤差 1.10 1.10 安全性人 口 (n=136) 3〇毫克右沙美芬/30毫 克金_鹼之差異對 -3.09 -4.23 0.0016 <0.0001 標準誤差 0.96 0.93 1326214 aITT及安全性人口不包含代謝不良者。 b該差異係指神經科學硏究中心-穩定量表下降數値之平 均差異，針對控制神經科學硏究中心-穩定量表基準及硏 究區，於統計分析圖表中使用預先載明之分析。 在該些人口中所得之結果亦顯示30毫克右沙美芬/ ( 30毫克金雞納鹼明顯改善了假性延髓病性情感。 主要功效資料亦使用根據Frison and Pocock的 ANCOVA方法，以線性迴歸分析神經科學硏究中心_穩定 量表中平均改善的差異、中心及神經科學硏究中心-穩定 量表評分基準以及以中心治療之交互作用的調整。由於某 些中心的小樣本大小的緣故，因此無法預測該交互作用。 接著進行次要功效資料之分析，每週所記錄的情境以 Poisson迴歸模式分析如分析圖表中所載述者，其結果如 11812pif.doc/008 81 I S1 1326214 表32所示
該情境數係根據每位病患在日記中所連續記載者’於第 十五及廿九日參閱所有病患之日記。 b該涵蓋所有受試病患的平均値係爲各受試病患之加重平 均値(Wtd. Mean)(所有的情境數除以所有的日數），該重 量爲每個病患在硏究中的天數。 該硏究計劃所預載之情境比率分析顯示，該使用右沙 美芬群組的總情境是使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞 ί SI 11812pif.doc/008 82 1326214 納鹼群組的6.4倍，而使用右沙美芬群組的總情境是使用 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組的1.9倍（使用 Poisson迴歸模式分析之情境比率及中心調整所計算者）。 在右沙美芬群組中的單一不合格値爲一名在本硏究 中，比其它受試者多出10倍情境之病患，一天有超過平 均値100多次的情境；忽略此不合格値而論，右沙美芬及 金雞納鹼的比率各爲2.3及1.8。在每個個案中所得之P 値小於0.0001。將哭及笑的情境分開記錄後，其結果在統 計上亦有高度的明顯。該名病患極度的情境量測以笑的情 境爲主，結論是在對於哭的情境上要達到預估的作用則必 須忽略此名病患。 如上述之情境量測工作中，其資料出現確實過度分散 的證據，並載明該資料並不符本模式的假設値，繼續進行 幾次分析以評估相對於模式內容之結果敏感度，而這些分 析詳述如下。 當使用二次分散（平均分散）負二項式（一種分散模 式）分析該資料，結果出現該30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼群組的哭比率爲右沙美芬群組(P=〇.06)的兩倍， 是金雞納鹼群組(P<〇.001)的4.5倍。相對於笑的數據則爲 2·6(Ρ=0.10)及 0.9(P=0.84)，總數則爲 2·6(Ρ=0·013)以及 1.5(Ρ=0.29)，然而，在本模式下的資料仍爲連續缺乏適當 性。 另外，再使用比例分散（定値分散）負二項式（另一 種將過度分散一倂計算之模式）分析該資料，結果以餘數 的分析顯示，呈現一個對於過度分散數據較爲適當的値， 11812pifdoc/008 83 I S1 1326214 在此模式下對於右沙美芬及金雞納鹼群組哭的估計値分 別爲2.0(P=0.007)以及3·3(Ρ<0.001)。對右沙美芬及金雞 納鹼群組之笑的比率則分別爲1·4及1.5，Ρ値爲〇·21及 0.13 (合倂計算該被忽略之不合格値時’其笑比率爲 1.5(Ρ=0.14)及1.6(Ρ=0.05)。與右沙美芬及金雞納鹼群組有 關之總計數分別爲1.7及1.8，Ρ値爲〇.〇2及0.006。 在該模式所忽略中心做敏感度分析時’反應的等級 近似於以中心分析者，Ρ値增加的多寡則如預期者。該模 • 式下之餘數的正常可能性區塊顯示中心調整確實改善該 餘數的正常値。 另外，繼續進行模式假設値的結果敏感度之硏究，由 此分析中發現了非參數途徑，亦檢驗各群組間穩定狀態的 差異。 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼、右沙美芬和金 雞納鹼群組相關功效在統計上的義意係視該模式之假設 値而定，僅管如此，在所有群組中之相關功效的統計預估 φ 値確實對30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼的益處優於 右沙美芬及金雞納鹼的群組，即使未達到統計之義意。在 對於詮釋觀察資料具最佳假設値的模式下，在統計上有明 顯的差異。 爲限定及了解神經科學硏究中’心-穩定量表評分之 變化在主要功效的作用對情境計數的影響，在情境率方 面，於硏究的前兩個星期即預估該神經科學硏究中心-穩 定量表評分中1分的差異作用。在神經科學硏究中心一穩 定量表評分中所增加的每一分會使平均情境率提高 ί SI 11812pif.doc/008 84 % 1326214 12%。因此，在神經科學硏究中心-穩定量表評分中減少 的3.5分會相對地使平均情境率降低50%。這種結果發生 在哭及笑的兩種情境，生活品質及人際關係品的摘要統計 結果請參閱表33。 11812pif.doc/008 85 1326214
I SI 表33 評分變化3 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 (N=65) (N=30) (N=34) 所有實驗日 生活品質 η 51 27 32 平均値 -23.34 -17.41 -18.97 標準誤差 24.38 27.61 28.30 中間値 -19.0 -11.0 -14.3 極小/極大値 -84.0/29 -90.5/27 -98.0/19 人際關係品質 η 51 27 32 平均値 -22.36 -9.98 -14.14 標準誤差 27.32 22.09 27.54 中間値 -12.00 -4.50 -10.50 極小/極大値 -90.0/24.0 -71.0/23.5 -74.5/42.0 第十五天 生活品質 η 52 28 33 平均値 -20.54 -17.14 -15.94 標準誤差 23.05 29.06 28.51 中間値 -18 -13 -6 極小/極大値 -84/28 -90/55 -96/22 人際關係品質 η 52 28 33 平均値 -20.77 -11.75 -12.15 標準誤差 26.11 24.88 29.05 中間値 -10 -7 -2 極小大値 -89/25 -71/34 -84/41 第廿九天 牛活品質 η 60 29 33 平均値 -24.13 -19.31 -21.15 標準誤差 25.77 29.29 30.97 中間値 -17 -7 -14 極小大値 -90/30 -91/27 -100/23 人際關係品質 η 59 29 33 平均値 -22.42 -10.38 -15.67 標準誤差 27.92 23.62 27.85 中間値 -13.0 -3.0 -13.0 極小大値 -91/34 -71/26 -77/43 11812pif.doc/008 86 1326214 3在所有實驗日的VAS評分中之變化係定義爲第十五天及 廿九天評分的平均値減掉第一天的評分値：在第十五天的 評分變化係定義爲第十五天的評分値減掉第一天的評分 値；以及第廿九天的評分値則定義爲第十五天的評分値減 掉第一天的評分値。 介於30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組、右沙 美芬及金雞納鹼群組間的生活品質和人際關係品質的平 均變化之差異，以及基準和硏究區的調整如表34所示， 以30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼治療的群組在評分 中’比較起右沙美芬與金雞納鹼這兩個治療群組，有統計 上明顯的改善，在每一個時段都有相似的結果。 11812pif.doc/008 87 1326214 表34 可變統計3 30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼對右沙美芬 30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼對金雞納鹼 所有實驗日 生活品質 差異 -15.00 -14.67 標準誤差 4.58 4.44 P値 0.0015 0.0013 人際關係品質 差異 -18.35 -16.08 標準誤差 4.27 4.16 P値 <0.0001 0.0002 生活品質 差異 -11.11 -12.6 標準誤差 4.03 4.63 P値 0.0235 0.0077 人際關係品質 差異 -15.04 -15.25 標準誤差 4.49 4.32 P値 0.0012 0.0006 生活品質 差異 -16.33 -13.57 標準誤差 4.78 4.62 P値 0.0009 0.0041 人際關係品質 差異 -19.14 -14.77 標準誤差 4.33 4.24 p値 <0.0001 0.0007 在VAS所有測試日評分的變化係定義爲第十五天及廿九 88 ^ *! 11812pif.doc/008 1326214 天評分的平均値減掉第一天的評分値；第十五天及廿九天 的評分變化係定義爲該評分減掉基準評分，調整改變後的 評分之差異以求基準量及中心作用。 b根據Frison and Pocock的ANCOVA方法，以線性迴歸 與生活品質及人際關係品質之基準及中心之調整計算P 値。 如硏究方案中所載明，以O’Brien Rank計算模式同時 合倂及分析所有的次要功效變數以求多重比較，其結果顯 示使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼治療的群組在 統計上明顯降低了哭笑的情境，且與其他兩個群組（右沙 美芬之P等於0.0041，而金雞納鹼之P等於0.0001 )相關 的生活品質和人際關係品質於多重比較的調整後，亦有所 改善；由此可知，使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納 鹼的治療成效確實在統計的數據上相較於右沙美芬或金 雞納鹼’對於改善肌萎縮性側索硬化之假性延髓病性情 感、各種哭笑情境、生活品質及人際關係品質有顯著的功 效。 以服用劑量爲主的持續延展之藥物硏究如表35中所 記敘者’所有群組之平均使用藥物日數皆相似。 11812pif.doc/008 89 t S1 1326214 表35 30毫克右沙美芬/ 3〇毫克金雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 藥物使用統計a (Ν=70) (Ν=33) (Ν=37) η 68 33 36 平均値 24.4 27.6 28.0 標準誤差 9.66 6.25 4.40 中間値 29.0 29.0 29.0 極小/極大値 3/32 7/33 5/32 a該藥物使用的計算是以硏究中之最後一劑的服用曰減掉 第一劑的服用日再加1。 噁心是大部份受試者所經驗的不良作用，在30毫克 右沙美芬/30毫克金雞納鹼的群組中出現比其他兩個群 組較多的比例，30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組 的比例爲32人，佔總人數之32.9%，右沙美芬群組的比 例爲2人，佔總人數之6.1%，以及金雞納鹼群組則爲3 人，佔總人數之8.1%。然而，在30毫克右沙美芬/30毫 克金雞納鹼群組中，在所有23名產生的噁心現象的病患 • 中之20名被診斷係屬輕微或中度者，但在這23名病患 中，只有19名病患被診斷出極少可能與使用30毫克右沙 美芬/30毫克金雞納鹼治療有關。而右沙美芬及金雞納 鹼的群組中，出現噁心症狀的病例亦屬輕微或中度者，但 是只有一名病例被診斷爲極少可能與所使用之硏究藥物 有關。頭暈也在所有的受試病患中佔一相當之比例，如在 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組中有14人 (20%) ’在右沙美芬的群組中有5人（15.2%)，以及金雞納 鹼的群組中有1人(2.7%);在各群組中所有出現頭暈之不 IS] 11812pif.doc/008 90 1326214 良作用的病例皆爲輕微或中度者，且幾乎所有的病例皆爲 極少可能與所使用之硏究藥物有關。嗜睡在不良作用的比 例上排名第三，在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群 組中有9人（12.9%)，在右沙美芬的群組中有1人(3.0%)， 以及金雞納鹼的群組中有〇人(〇.〇%);在各群組中所有出 現頭暈之不良作用的病例皆爲輕微或中度者，且幾乎所有 的病例皆爲極少可能與所使用之硏究藥物有關。有三名使 用右沙美芬治療的受試病患出現腹瀉的不良作用，皆屬輕 微且與所使用之硏究藥物有關。 在本硏究實驗中有22人因爲所承受之不良作用而退 出，在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組中有17 人(24.3%)，在右沙美芬的群組中有2人(6.1%)，以及金雞 納鹼的群組中有3人(8.1%)。30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼群組中的Π人經歷50次的不良作用，而在這 17人(34%)中大部份皆與神經系統有關；在所有50次的 不良作用中，有4次屬輕微或中度，除了一人以外，其他 人皆被診斷爲極少可能與所使用之硏究藥物有關。1名病 患有嚴重頭痛現象，1名病患有嚴重噁心現象，1名病患 有嚴重噁心及嘔吐現象；其中，有一名病患有嚴重呼吸衰 竭現象，最後因此死亡，但該名病患的死亡被診斷與所使 用之硏究藥物無關，而另外的兩名病患則康復且沒有後遺 症。 在使用右沙美芬治療的群組中有2名病患出現7次的 不良作用，除了一名病患之外，所有病患所出現的不良作 用皆被診斷與所使用之硏究藥物有關。一名病患在所群組 11812pif.doc/008 91 is] 1326214 中單獨經歷所有7次不良作用的其中6次，該不良作用爲 嚴重的痢疾’在適當的藥之後，該名病患亦康復且沒有後 遺症。 在使用右沙美芬治療的群組中有3名病患出現5次的 不良作用’其中一名有嚴重的腎臟感染，但診斷結果爲與 所使用之硏究藥物無關，另外一名病患有嚴重的肌肉痙攣 但與所使用之硏究藥物有關，這兩名病患皆康復且沒有後 遺症。所有其它的不良作用皆屬輕微且與所使用之硏究藥 • 物無關。 在本硏究實驗中，有4次嚴重的不良作用出現，有3 名在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組的病患出現 該嚴重的不良作用，但只有1人退出實驗，而這3名出現 嚴重不良作用的病患被診斷後，結果顯示與所使用之硏究 藥物無關。另外一次的嚴重不良作用出現在使用金雞納鹼 的群組中，這名病患繼續進行該實驗，而診斷後結果顯示 與所使用之硏究藥物無關。在本硏究實驗中，一名在使用 φ 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組的病患死亡，死 因爲與所使用之硏究藥物無關的呼吸衰竭。 自基準到第廿九天，不論哪一個治療群組，在血液、 臨床化學作用或尿液檢測値方面皆無統計上明顯的改 變，在任何的測試値方面，各群組間也沒有統計上明顯的 改變，除了在使用右沙美芬的群組中，與使用30毫克右 沙美芬/30毫克金雞納鹼群組相比，有一個明顯上升的 CPK値；在收縮及舒張壓、心律或呼吸方面，從基準到第 廿九天亦沒有與臨床相關的改變；而體檢方面亦然；但在 IS] 11812pif.doc/008 92 1326214 使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組和使用金雞 納鹼群組間，從基準到第廿九天，在VR及QT間隔上則 有明顯統計上的差異。僅管如此，這些變化皆屬小幅度且 與非臨床性相關者；而在各群組間，QTC、PR和QRS亦 無明顯統計上的差異。 既然該不良作用的性質、發生頻率及強度皆在病患之 可接受的範圍內，且在安全性的改變上沒有相關的臨床發 現，故30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼對本實驗之所 有受試人口而言爲最安全之藥劑。 鲁 在安全性人口中的每個測試群組之CYP2D6基因型 如表36所顯示，如統計分析計劃中所定義，該ITT人口 並不包括代謝不良者，而代謝佳者在所有的ITT人口的群 組中爲最普遍的基因型。 表36 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 基因型 (N=70) (N=33) (N=37) n(%) n(%) n(%) 代謝不良者 5(7.2) 3(9.1) 3(8.1) 代謝佳者 61(88.4) 30(90.9) 32(86.5) 超快速代謝者 3(4.3) 0(0.0) 2(5.4) 金雞納鹼在該化合的藥劑中具有抑制右沙美芬快速 首途代謝的作用，因此可預期的是在使用30毫克右沙美 芬/30毫克金雞納鹼的病患中，該右沙美芬在血液中的 濃度較爲高，而它的代謝產物右沙芬則相對較低。使用 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼以及使用右沙美芬的 11812pif.doc/008 93 1326214 病患之右沙美芬及右沙芬在血液中的濃度數據如表37所 示。 表37 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 N=70 右沙芬 N=33 卩値1* 統計項 右沙美芬 右沙芬 右沙美芬 右沙芬 右沙美芬 右沙芬 η 35 35 23 23 値 96.37 89.46 5.18 295.92 <0.0001 <0.0001 """Si誤差 46.71 52.25 4.97 143.21 中間値 96.26 78.24 4.55 262.35 極小/極大 - 1.07/212. 40 8.17/235. 27 0.35/15.81 101.07/526.6 5 a本圖表僅包含在使用最後一劑的8小時內抽取血液樣本 之受試病患。 bP値係根據ANOVA調整以供治療參考。
在右沙美芬的平均濃度方面，使用30毫克右沙美芬 • /30毫克金雞納鹼的群組高於使用右沙美芬群組18.6 倍，在右沙芬的平均濃度方面，使用30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼的群組低於使用右沙美芬群組3.3倍。這 些差異在統計上都很明顯，而所有病患血液中含量的數據 與在使用最後一劑的8小時內抽取血液樣本之受試病患 呈現相同結果。 硏究的結果顯示，使用30毫克右沙美芬/30毫克金 雞納鹼在治療假性延髓病性情感上，以主要及次要終點爲 指標，在統計上確實比它的內含成份單獨使用來得有效’ 151 11812pif.doc/008 94 1326214 所有的不良作用都是在預料中’且沒有出現非預期的安全 性問題，比起其兩個群組，有較多在30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼群組之病患出現不良作用，而其中就有 17名的病患因爲該不良作用而退出本硏究；僅管如此， 除了四名病患之外，其他退出硏究的病患之不良作用皆屬 輕微或中度，在該17名的病患中有2名出現嚴重的不良 作用，如頭痛、噁心及嘔吐’即使這些不良作用使病患的 健康狀況變弱，但最後都在沒有後遺症的情況下康復。在 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼之群組中有3名病患 出現嚴重的不良作用，但該所有的不良作用都與所使用之 硏究藥物無關。另外，在生活品質及人際關係品質的評估 結果中顯示，使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼的 群組在統計上有顯著較佳的效果，該藥劑的作用比起任何 不良作用所引起的不適來得重要。因此，在治療有假性延 髓病性情感症狀的肌萎縮性側索硬化病患上，30毫克右 沙美芬/30毫克金雞納鹼確實具有相當的療效，且屬安 全耐度高之藥劑。 臨床硏究5 本硏究的主要目的是在一個開放標記和漸增劑量以 硏究病患對藥劑之最大耐度（maximum tolerated dose， MTD)的條件下，評估含氫溴化右沙美芬及金雞納驗硫酸 鹽膠囊的安全性及耐度，每天的劑量不超過12〇毫克氫溴 化右沙美芬/ 120毫克金雞納驗硫酸鹽。而本硏究的次要 目的則爲使用氫溴化右沙美芬/金雞納驗硫酸鹽' 治療因 糖尿病神經病變而引發的疼痛之功效的初步評估。 11812pif.doc/008 95 1326214 本硏究爲開放標記和漸增劑量之實驗’對象爲受糖尿 病神經病變引發的疼痛而苦之病患，在包含及排除條件的 篩檢過後，病患即進行淘汰程序，期間病患不得使用所有 的止痛藥。本硏究爲期廿九天，期間受試病患服用含30 毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金雞納鹼硫酸鹽的膠囊， 起初每天服用一顆，之後再約每星期逐漸增加劑量至每天 4顆之許可最高劑量。當病患無法接受該增加的劑量時， 可以再返回之前的劑量；可使用含15毫克氫溴化右沙美 • 芬/30毫克金雞納鹼硫酸鹽的膠囊代替之’若病患尙無 法接受此最低劑量，則應讓該病患退出本硏究實驗。 在開始投藥第一天前的四週內，受試者須接受一般的 健檢篩檢，其中項目包括心電圖。接著在應診中心進行第 一次投藥，在投藥的一個小時後進行靜態心電圖並且當場 判讀。若在判讀結果中該修正後男性的QT間隔(QTC)値小 於450msec，而女性的QT間隔（QTC)値小於470msec，且 並無超出篩檢心電圖30msec以上的QTC値，即可依醫師 φ 的指示開始服用該硏究用藥，受試病患被指示使用日記以 記錄藥劑的使用狀況，以及自制睡眠、目前及平均的疼痛 強度，以及活動力的評分量表。 在實驗的四星期中，病患須每兩星期至應診中心報到 一次，而在不須至應診中心報到的當星期中則進行電訪， 在每一次的報到或電訪中，病患應提供疼痛強度量表及疼 痛舒緩量表，以確定該名病患自前次報後有無出現任何的 不良作用，並於投藥第十五天及廿九天（或最後一次）的 報到時讓受試者進行周圍神經病學生活品質的量測；另 I S i 11812pif.doc/008 96 1326214 外，在投藥第十五天及廿九天採取血液樣本以測其右沙美 芬、右沙芬及金雞納鹼在病患血液中的濃度。 所有受試者的年齡在介於18到80歲之間，包括18 及80歲，並已被診斷患有糖尿病，有接受血糖控制，總 糖化血色素値(HbAlc)小於12%，已進行至少三星期的糖 尿病治療，在診斷上係爲近端對稱性的糖尿病神經病變， 且在進行實驗的前三個星期中，每一天都有因爲糖尿病神 經病變所引起的疼痛，在實驗的第一天，使用氫溴化右沙 美芬/金雞納鹼硫酸鹽之前，病患的疼痛強度量表中的評 分爲中度或超強（大於等於2)。 盡力協助受試病患完成本實驗，但是如果病患決定退 出硏究，該名病患曾經參與過的任何數據資料應用來做爲 參考，並應記述該病患退出之原因。 受試病患使用含30毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金 雞納鹼硫酸鹽或含15毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金雞 納鹼硫酸鹽的膠囊，隨後再增加劑量到極限之120毫克氫 溴化右沙美芬/120毫克金雞納鹼硫酸鹽。測試之藥劑係 以軟膠囊之型態提供給受試者服用，A膠囊爲不透明的橘 色，B膠囊爲不透明的白色，而膠囊中的內容物請詳見 表38。 11812pif.doc/008 97 I S1 1326214 表38 成份 劑量(毫克） A膠囊 30毫克氫溴化右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼硫酸鹽 B膠囊3 15毫克氫溴化右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼硫酸鹽 氫溴化右沙美芬一水化合 物USP 31.50b 15_75c 金_鹼硫酸鹽二水物 USP 31.40d 31.40d 鈉 7.80 7.80 微晶性纖維素 94.00 101.87 膠質氧化矽 0.050 0.065 乳糖 94.00 101.88 硬脂瞧 0.05 0.05 3當受試病患無法承受A膠囊之劑量時，可選用之替代劑 量。 b相當於30毫克的氫溴化右沙美芬。 e相當於30毫克的氫溴化右沙美芬。 d相當於30毫克的金雞納鹼硫酸鹽。 受試病患服用增量的氫溴化右沙美芬/金雞納鹼硫 酸鹽膠囊之數據顯示如表39，無法承受某一劑量時，可 以讓該病患回復使用之前的劑量，即使用含15毫克氫溴 化右沙美芬(DM)/30毫克金雞納鹼硫酸鹽(Q)的膠囊，若 連最低劑量都不能承受時，則讓該病患退出實驗。 98 1 £ 1 11812pif.doc/008 1326214 表39 實驗曰 上午劑量 下午劑量 每曰總劑量 膠囊數 DM (mg) Q (mg) 膠囊數 DM (mg) Q (mg) 膠囊數 DM (mg) Q (mg) 1(於應診中 心） 0 0 0 1 30 30 1 30 30 2到3 0 0 0 1 30 30 1 30 30 4到13 1 30 30 1 30 30 2 60 60 14 到 20 1 30 30 2 60 60 3 90 90 21 到 29 2 60 60 2 60 60 4 120 120 在測試期間或開始投藥第一天的前一個星期（或兩個 星期，視其適用性而定），病患不得使用任何未經許可的 藥物，該未經許可的藥物包括：阿曼他定、抗憂鬱藥 amitriptyline、desipramine、fluoxetine、imipramine、 nortriptyline及paroxetine、止痛藥（但可使用乙醯氨酸）、 轉化酶抑制劑captopril、制酸劑cimetidine、碳酸酣酶抑 制劑、含右沙美芬之非處方咳嗽藥、毛地黃digoxin、耗 離子阻斷劑diltiazem及verapamil、紅黴素、抗精神病劑 haloperidol、抗徽制劑 itraconazole 及 ketoconazole、金雞 納鹼或其它抗心律不整的藥、碳酸氫鈉以及利尿劑 thiazide diuretics。若受試病患無法在不使用止痛藥的情況 下完成淘汰階段的測試，該名病患可直接進行提高劑量的 階段測試，倘若其它非經許可的藥物足以被淘汰，則可進 行無痛藥療。每日使用低劑量的阿斯匹靈來預防心臟病是 被允許的，並不會被視爲止痛劑而禁用。 乙醯氨酚是唯一可以在本實驗中使用的止痛藥，須按 照包裝上所標示之劑量使用，受試病患在使用任何藥物前 11812pif.doc/008 99 IS] 1326214 必須先諮詢硏究之應診中心，包括使用非處方用藥；含乙 醯氨酚且另含例如可待因或右沙美芬的止痛藥的藥品亦 須禁用。 接下來指示受試病患在第十五天的應診時將尙未使 用的實驗藥劑帶來，並在參與硏究的最後一天將所有尙未 使用的實驗藥劑繳回，在這兩次的應診時回收受試病患的 曰記卡，以全部使用過的藥劑數除以總計劃實驗之藥劑數 再將結果乘以100則可能使用過藥劑量的百分比。 ® 以下的量測項目是用以評估其藥劑的安全性，如：不 良作用、臨床實驗値、生命徵象、體檢結果、心電圖以及 神經傳導速率的量測。 在篩檢日及第廿九天（或最後一次應診）對病患進行 神經傳導的硏究，神經傳導速率係以表面刺激測量並做成 記錄。在應診中心使用由 American Board of Electrodiagnostic Medicine認證的心電圖進行兩邊腓腸神 經知覺的硏究以及及單側腓神經運動的硏究，採用標準化 φ 縮小心電圖變化性的技術，維持所有病患的四肢溫度高於 標準値，結果再於中心判讀實驗室中進行判讀。 疼痛強度量表的評分在第八、十五、廿二及廿九天（或 是在測試的最後一天）進行，受試病患參考5分Likert 量表（〇等於無痛，1等於輕微，2等於中度，3等於嚴重， 而4等於極嚴重）指出在先前的廿四小時內所經歷的疼痛 量之極小値。要求病患在第一天進行測試之前到應診中 心、和測試之第十五天以及第廿九天（或最後一天）完成 該疼痛強度量表，該量表亦可在不需應診的特定星期用口 I s 1 11812pif.doc/008 100 1326214 頭電訪的方式進行（第八及第廿二天）。 另外，疼痛舒緩量表亦在第八、十五、廿二及廿九天 (或是在測試的最後一天）完成，受試病患參考6分Likert 量表（-1等於更痛，〇等於無痛，1等於輕微，2等於中 度，3等於嚴重，而4等於極嚴重）指出在先前的廿四小 時內所經歷的疼痛舒緩量之極小値。要求病患在第一天進 行測試之前到應診中心、和測試之第十五天以及第廿九天 (或最後一天）完成該疼痛強度量表，該量表亦可在不需 應診的特定星期用口頭電訪的方式進行（第八及第廿二 天）。 生活品質的評分在應診第一及廿九天（或是在測試的 最後一天）進行，以周圍神經病學生活品質器材-97評估 病患之生活品質（請參考Vickrey et al.，Neurorchabi. Neural. Repair, 2000; 14:93-104)。該生活品質評估採自助 式、是爲與健康有關的周圍神經病學量測，並配合整份健 康狀態調查量表SF-36及附加問題以決定該周圍神經病學 與受試病患的特定關係。 該量測的器材包含廿一個次量表，該次量表內含之項 目包括一般健康議題、特定周圍神經病學議題、健康症候 群及問題、所有健康狀況的評估以及一般和關係健康之感 覺等。所有的項目以3、4、5或6分的等級評比，除了狀 態不佳的特定日子，所有的健康評比（從0到100)另外 還包括有關性行的是非題。 在生活品質結果的分析方面，得分的計算是用來將比 率的種類換算成適當的百分比，最理想的比率爲100%， 11812pif.doc/008 101 IS] 1326214 最不理想的比率則爲〇%，之間的各個比率係有相等的間 隔，其比率數値則視其評比分數而定，例如：5分的上升 級數0、25、50、75及100和3分的下降級數1〇〇、50和 〇。在次量表中，平均每個項目換算的比率以得該次量表 的評分値，再將所有次量表的評分値匯總再計算其平均 値，以較大的數據來求得一個較實際的結果。再者，以所 有的次量表加總再平均以求一個混合的生活品質評分，但 必須先扣除狀態不佳的特定日子。 ® 受試病患的日記錄包括各一個須在早上完成的睡眠 比率量表及目前疼痛強度量表，另外還包括各一個必須在 晚上完成的活動量表和平均疼痛量表。在睡眠比率量表 中，受試者被指示在一個〇到10分的評量表上圈選在過 去的24小時內，可以最適切形容疼痛對病患睡眠的影響 (〇代表不影響；10代表影響甚劇）。在目前疼痛強度量 表中，受試者被指示圈選能形容所感受疼痛強度的數値’ 例如：0代表無痛、1代表輕微' 2代表不適、3代表痛苦、 φ 4代表很痛苦、5代表極度痛苦。在活動量表中，受試者 被指示圈選量表上從〇到1〇分（如同睡眠比率量表）中’ 在過去的24小時內可最適切於形容疼痛對病患日常作息 影響的數値（〇代表毫無影響；10代表影響甚劇）。在過 去12小時中的平均疼痛量表，受試者被指示在一個〇到 10分的評量表（如同睡眠比率量表）上圏選在過去的12 小時內，可以最適切形容平均疼痛的數値（0代表無；10 代表疼痛甚劇）。這些用來量測功效的比率量表在疼痛的 硏究方面係爲極有系統的量測工具’特別是在周圍神經病 i s 1 11812pif.doc/008 102 1326214 學之生活品質的方面，包括了病患與該周圍神經病學之特 定硏究材料。 I力效的評估包含分析推論及摘要統計，以所有的受試 病患做爲計算依據，並以藥劑最大耐度(MTD)做爲病患分 類的依據’其中之變數如下（標記者除外）：在第八、十 S '廿二及廿九天（或實驗之最終日）的疼痛強度比例量 表中自基準的變化；在第八、十五、廿二及廿九天（或實 驗之最終日）的疼痛舒緩比例量表中自基準的變化；在第 廿九天（或實驗之最終日）的周圍神經學生活品質量測器 具中之混合評分自基準的變化；以日記中所載之數據計算 睡眠品質的評分値以製作睡眠比率量表（其中，以受試病 患曰記中，第十三、十四及十五天所記錄者而論，該第十 五天的評分爲睡眠比率量表中之平均値；而第廿七、廿八 及廿九天所記錄者而論，該第廿九天的評分爲睡眠比率量 表中之平均値；另外，最後應診時的評分則爲該實驗最後 連續三天之平均値）；病患的日記中應記錄每日當時疼痛 強度、活動作息、疼痛以及睡眠比率量表；以及在每種功 效變數上經歷改善評分的病患比例。 本臨床硏究之受試病患的配置如第3圖所示，病患依 藥劑最大耐度分類，在接下來的摘要表格及圖式亦有詳 述，除了一名MTD爲45毫克的病患被分配到60毫克的 群組中（請參考以下所附圖式），其餘病患皆依實際狀況 分別分配到30毫克、60毫克及90毫克的群組；分配在 120毫克群組中的病患實際上之MTD亦不盡然只是本實 驗中所許可之最高劑量120毫克。簡言之，這些群組都可 11812pif.doc/008 103 [S] 1326214 直接被稱作MTD群組。 在36名參與並使用硏究藥物的受試者中，有33名完 成本試驗，其中一名以MTDM毫克完成，因爲該名受試 病患是本MTD群組中的唯——名，故被分配到MTD60 的群組，如表40及第3圖所示。表40載明各MTD群組 的病患數及所有的硏究區。 表40 硏究區 MTD (mg) 總計 30 45 60 90 120 01 1 0 0 0 4 5 02 1 0 0 0 3 4 03 0 0 3 0 0 3 04 2 1 2 2 5 12 05 1 0 0 0 11 12 總計 5 1 5 2 23 36
僅用一組包含36名已使用測試藥劑的病患以進行資 料分析及摘要，而該測試群組的人口統計特性如表41所 示。 104 1 S ] 11812pif.doc/008 1326214 表41 特性 MTD (mg)a 總計 (N=36) 30b (N=5) 60° (N=6) 90 (N=2) 120 (N=23) 年齡（歲） η 5 6 2 23 36 平均値 62.2 57.7 57.0 57.1 57.9 SDd 10.99 8.14 9.90 11.99 10.94 中間値 65.0 59.0 57.0 56.0 57.0 極小/極大値 49/77 46/67 50/64 22/78 22/78 性別，n(%) 男 4 (80.0) 3 (50.0) 1 (50.0) 11 (47.8) 19 (52.8) 女 1 (20.0) 3 (50.0) 1 (50.0) 12 (52.2) 17 (47.2) 人種* n(%) 白種人 3 (60.0) 5 (83.3) 2(100.0) 15(65.2) 25 (69.4) 黑種人 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.7) 3 (8.3) 黃種人 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 其他e 1 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 6(26.1) 8 (22.2) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 dSD代表標準誤差。 e所有被歸類其他的人種係拉丁裔。 105 11812pif.doc/008 1326214 表42 MTD (mg)a 特性 30b 60c 90 120 總計 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) 糖尿病性神 經變的病齡 (年） 5 6 2 23 36 η 3.9 3.8 3.2 5.3 4.7 平均値 4.30 5.01 0.21 6.35 5.63 標準誤差 2.5 0.9 3.2 2.4 2.5 中間値 極小/極大値 0.6/11.4 0.2/10.4 3.0/3.3 0.5/24.3 0.2/24.3 糖尿病性神 經變的病齡 (年） 5 6 2 23 36 η 30.2 30.0 9.0 38.0 34 平均値 30.99 17.47 4.24 46.32 39.42 標準誤差 24.0 27.0 9.0 18.0 24.0 中間値 極小/極大値 7/84 7/60 6/12 4/180 4/180
a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 參與測試的受試病患在最少0.2年，最多24.3年前即 被診斷患有糖尿病性神經病變（中間値爲2.5年），其中， 病患每日承受因糖尿病性神經病變所引起的疼痛最少爲4 個月，最多爲180個月（相當於15年）（該中間値爲24 個月，相當於2年）。 病患所呈報在測試30天之前以及在整個測試期間所 106 j g 1 11812pif.doc/008 1326214 使用的藥物，在所有的受試者中，有至少i〇%有使用其它 藥物的病患依世界衛生組織(WHO)之項目例於圖表43中。 表43 MTD (mg)a 世衛組織之較佳藥品種 30b 60c 90 120 總計 類名稱 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 止痛藥 Paracetamol(乙酿氛 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 2(8.7) 4(11.4) 酚） ACE抑制劑 Lisinopril 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 4(17.4) 5 (14.3) 利尿劑 Furosemide 0 (0.0) 1 (16.7) 0(0.0) 4(17.4) 5 (14.3) Hydrocholorthiazide 2 (40.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (8.7) 5 (14.3) 抗馳劑 Acetylsalicylic acidd 1 (20.0) 2 (33.3) 1 (50.0) 6(26.1) 10(28.6) 脂質降低劑 Atorvastatin 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5(21.7) 6(17.1) 糖尿病製劑 Glibenclamide 1 (20.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 5(21.7) 8 (22.9) Glipizide 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 2 (8.7) 4(11.4) 胰島素 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (13.0) 5 (14.3) 胰島素注射劑，isophane 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 2 (8.7) 4(11.4) Metformin 1 (20.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 6(26.1) 9 (25.7) Metformin hydrochloride 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 6(26.1) 7 (20.0) □服製劑 4 (80.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 11 (47.8) 17(48.6) 健康食品 維他命C 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 2 (8.7) 4(11.4) 鈣 1 (20.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 3 (13.0) 6(17.1) 綜合維他命 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (13.0) 4(11.4) 維他命E H20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4(17.4) 5 (14.3) 其它 抗甲狀腺機能藥 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (13.0) 4(11.4) Levothyroxine sodium 威而鋼 1 (20.0) 3 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4(11.4) Sildenafil citrate 其它治療性藥品 1 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (8.7) 4(11.4) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 107 U812pif.doc/008 1326214 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d所有同時使用抗凝血劑及測試藥劑的病患使用該藥物係 作爲抗心臟病之用，而非作用爲止痛藥。 作用爲救援藥物的乙醯氨酚有其使用上的限制，僅4 • 名受試病患接受救援藥物：於廿九天的硏究實驗中，一名 受試者有廿八天使用乙醯氨酚，一名爲十六天，另有兩名 爲一天。以所有的受試病患而論，僅有少數的疼痛救援藥 物被使用在本硏究中，有使用到該疼痛救援藥物的平均天 數爲每人1.3天（佔總硏究天數的4.5%)。 本藥劑硏究的延伸測試如表44所述。
IS] 11812pif.doc/008 108 1326214 表44 ΜΤ1 〇 (mg)a 測試統計 30b 60° 30b 60° 總計 (N=5) (N=6) (N=5) (N=6) (N-36) DM的使用總量慮 克） 4 6 2 23 35 η 960.0 1442.5 2160 2321.7 2006.1 平均値 667.68 682.42 42.43 121.94 609.17 標準誤差 1095 1530 2160 2310 2310 中間値 30/1620 270/2370 2130/2190 2010/2640 30/2640 橄小/極大値 Q的使用總量(毫克) η 4 6 2 23 35 平均値 1200.0 1525.0 2160.0 2321.7 2047.7 標準誤差 781.15 682.90 42.43 121.94 562.49 中間値 1575 1620 2160 2310 2310 舔小/極大値 30/1620 270/2370 2130/2190 2010/2640 30/2640 測試藥劑的使用天 數*1 4 6 2 23 35 η 22.0 25.3 29.0 29.0 27.6 平均値 14.00 9.48 0.00 1.22 6.13 標準誤差 29 29 29 29 29 中間値 1/29 6/30 29/29 25/23 1/32 極小/極大値_ a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 。該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患》 d測試藥劑的使用天數係以最後一劑使用時的天數減掉第 一劑使用時的天數來計算者^ 下列之表45爲說明有出現一良作用的病患人數。 109 11812pif.doc/008 1326214 表45 MTD (mg)a 30b 60c 30b 60c 總計 (N=5) (N=6) (N=5) (N=6) (N=36) V等級等級 n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 不良作用 4 (80.0) 6(100.0) 2 (100.0) 19 (82.6) 31 (86.1) 嚴重不良作 用 1 (20.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 因不良作用 須退出 1 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 在本測試中，大部份的受試病患有至少一次的不良作 用，而幾乎所有的不良作用的強度皆屬輕微或中等。有四 名受試者合計有七次嚴重的不良作用，兩名有極嚴重的不 良作用四次。而有一名病患有嚴重的失眠，但在減低該測 試的藥物劑量時已恢復正常；另有一名病患有嚴重的疲勞 及無力，在不作任何藥劑調整的狀況下自然回復正常。在 所有的受試者中，有至少5%的病患曾經有過不良作用’ 詳細數據如表46所示。 11812pif.doc/008 110 1326214 表46 不良作用之類別 MTD (mg)a 30b 60c 90 120 總計 (N: =5) (Ν: =6) (Ν=2) (Ν =23) (Ν =36) η (%) η (%) η (%) η (%) η (%) 增加的丙氨酸轉氨酶 0 (0.0) 0 (〇·〇) 0 (0·0) 2 (8.7) 2 (5.6) 食慾減低，NOSd 1 (20.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 1 (4-3) 2 (5.6) 背痛 0 (〇·〇) 0 (0.0) 0 (〇·〇) 2 (8-7) 2 (5·6) 便秘 0 (0.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 3 (13.0) 3 (8.3) 腹瀉，NOS 2 (40.0) 0 (〇·〇) 1 (50.0) 3 (13.0) 6 (16.7) 頭昏（例如：暈眩） 1 (20.0) 2 (33.3) 1 (50.0) 5 (21.7) 9 (25.0) 口乾 2 (40.0) 1 (16.7) 0 (0·0) 1 (4.3) 4 (11.1)' 疲勞 0 (〇.〇) 3 (50.0) 1 (50.0) 2 (8·7) 6 (16.7) 胃腸脹氣 2 (40.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5·6) 增加的麩胺轉酸酵素 0 (0.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 2 (8·7) 2 (5-6) 頭痛，NOS 1 (20.0) 3 (50.0) 1 (50.0) 4 (17.4) 9 (25.0) 失眠，NECe 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 1 (4.3) 3 (8-3) 性慾減低 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (〇·〇) 1 (4·3) 2 (5·6) 噁心 2 (40.0) 2 (33.3) 1 (50.0) 5 (21.7) 10 (27.8) 嗜睡 2 (40.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (13.0) 6 (16.7) 昏厥 0 (〇.〇) 0 (〇·〇) 0 (0·0) 2 (8.7) 2 (5·6) 耳鳴 0 (0·0) 0 (0-0) 1 (50.0) 1 (4·3) 2 (5·6) 上呼吸道感染 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0·0) 2 (8.7) 3 (8.3) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 0沒有其它特別說明者。 6沒有其它特別分類者。 噁心在所有的不良作用中屬最普遍的一種，發生在 11812pif.doc/008 111
1326214 10名（27.8%)受試病患身上，其中，有7名病患（19_4%)的 情況屬輕微，另外3名病患屬中度，經診斷後結果發現該 噁心的不良作用對於所有的受試病患而’與該測試的藥劑 有極小的關係。不良作用的發生及強度與該最大藥劑耐度 並無明顯關聯，而噁心現象與該藥物亦無直接關係。另 外，在所有的受試者中，有9位(25.0%)病患出現頭昏的 現象，其中6位（16.7%)的情況屬輕微，3位(8.3%)的情況 屬中度，大部份出現頭昏現象的受測者(7比2)其頭昏的成 • 因皆被診斷與本硏究的治療有極小的關係。而在所有的病 患中，有9名（25.0%)病患出現頭痛，而所有出現頭痛現 象的案例其程度皆屬輕微或中度，而大部份(9名中有6名) 被診斷爲與本硏究的療程可能有關，其中有2名病患因爲 所出現的不良作用而退出本硏究，其中一名病患的最大藥 劑耐度爲30毫克，在使用過一劑本硏究測試之藥劑之後 即因爲必須切除原本就有的結腸腫瘤而退出；另一名病患 的最大藥劑耐度爲60毫克，因爲間歇性胸痛的復發而在 φ 測試的第六天退出。 其中，在硏究的最後一次第廿九天的應診，一名病患 的慢性阻塞性肺部疾病惡化，應診中心建議該名病患應與 其主治醫師會晤，並在當天立即住院接受治療，但在第三 十三天’該名病患突然在醫院中逝世，該病患的主治醫師 表示’硏判該名病患是死於心肌梗塞和心律不整，在經過 調查之後，結果顯示該名病患的慢性阻塞性肺部疾病與本 測試之藥物無關，而其心肌梗塞和心律不整亦不似與本硏 究有關。 I S 1 11812pif.doc/008 112 另外，一名最大藥劑耐度爲60毫克的病患有4年高 血壓及2年非典型胸痛的病史，在實驗的第六天，該名病 患因間歇性胸痛復發而在第七天住院且中斷本硏究，該名 病患的心臟機能測試結果都呈陰性，在第八天復原並在第 九天出院，然後在第十天繼續加入本實驗；該名病患胸痛 的基本病因並不明朗，但可能與該測試物有關。 在強度上，本硏究中所出現的不良作用皆屬輕微或中 度，有兩名受試病患的肌酸激酶値升高，兩名的肝酶値伴 隨其它的異常現象而升高，另有一名病患出現血便；兩名 受試病患自臨床不良作用康復，而一名沒有，另外，有兩 名病患因爲沒有返回硏究中心追縱以致其不良作用的結 果不得而知。大部份的不良作用都被診斷爲可能與本測試 藥物有關，但所有的不良作用皆非嚴重，不須降低劑量或 中斷實驗。 自基準至第廿九天，在收縮壓、舒張壓、心律或呼吸 方面與本硏究皆沒有臨床上的關聯，在體檢的結果方面對 本硏究而言也沒有臨床上相關的變化。在各MTD的群組 中之平均QT、QTC、PR或QRS期間，或心電圖値的變 化，都沒有臨床上的關聯。 在篩檢時，介於腓骨頭端及腳踝之間的末稍腓骨神經 區之運動神經傳導在四組MTD群組間沒有具義意的差 異’平均基準運動傳導速率爲每秒39.2公尺（範圍爲每 秒26.6公尺到每秒49.0公尺）。在運動神經傳導的變化方 面’每個MTD群組自篩檢到最後應診時亦無差異，所有 受測者的運動神經傳導速率變化的平均値自腓骨頭端至 11812pi£doc/008 113 1326214 腳踝段爲每秒0.8公尺（範圍爲每秒_4.0公尺到每秒7.7 公尺）。在介於腓骨頭端及腼窗之間的近端腓骨神經區之 傳導速率有明顯的減緩，以MTD 120毫克的群組及總受 試病患爲例，前者爲每秒-6.7公尺，後者爲每秒-5.5公尺。 然而這種情形可用在篩檢時量測本區段異常高的神經傳 導速率來解釋（MTD 120毫克的群組之平均値每秒47.6 公尺及範圍落在每秒21.7公尺到每秒66.7公尺），在本組 23名受試者中有12名的運動傳統速率基準大於每秒50 • 公尺；這些異常高的數値可反應出短程對該神經區段的刺 激，而這結果可能導致量測上的錯誤。 在神經末段任何的傳導速率會顯得更嚴重，就如同糖 尿病性神經病的變電生理所示，因爲該狀況頻率是隨神經 路徑的長度而增加。近端傳導速率量測於本硏究中，係發 生在腓骨頭端的焦點腓骨神經病變之評估，並非該藥劑之 安全性或耐度之量測。結論是：沒有電生理的證據顯示該 氫溴化右沙美芬/金雞納鹼硫酸鹽的止痛藥性是對於周 φ 圍神經具有毒性功效。 該氫溴化右沙美芬/金雞納鹼硫酸鹽的化合物在每 日30毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金雞納鹼硫酸鹽到每 日120毫克氫溴化右沙美芬/120毫克金雞納鹼硫酸鹽對 所有的受試者而言是最安全且耐度最高的劑量，其不良作 用的性質、發生頻率及強度都在可接受的範圍，雖然有5 名受試病患有至少一次測試上的不良作用，所有的不良作 用皆屬輕微或中度，且不須調劑量。在生命徵象、體檢或 心電圖的結果上都沒有發現臨床上所關切的，在神經傳導 1 11812pif.doc/008 114 1326214 的速率上亦沒有明顯的變化，故，本硏究之治療爲病患耐 度範圍內者，且大部份的病患接受了許可的最高劑量（每 日120毫克氫溴化右沙美芬/120毫克金雞納鹼硫酸鹽）。 其中，病患每次疼痛的強度評分如表47所示。 表47 疼痛強度量表評分__ 應診日 0 憮衝 1 (輕微） 2 沖度） 3 (嚴重） 4 (極嚴重） 總計 第一天 0 (0.0) 0 (0.0) 20 (55.6) 15(41.7) 1 (2.8) 36 (100.0、 第八天 3 (9.1) 14 (42.4) 14 (42.4) 2(6.1) 0 (〇.〇) 33 (100.0) 第十五天 5 (15.2) 18(54.6) 10(30.3) 0 (0.0) 0 (〇.〇) 33 doo.o'i 第廿二天 10 (30.3) 15(45.5) 6 (18.2) 2(6.1) 0 (〇.〇) 33 doo.iT 最末一次 14 (40.0) 14 (40.0) 5 (14.3) 2(5.7)1 0 (〇.〇) 在第一天（基準）時，所有的受試者的疼痛強邃舄 2(中度）或更高，如硏究案的包含條件，在最後的應診臼 時，僅有一小部份的受試者(20%)有中度或更甚之疼簡， 而40%的受試者表示無疼痛的感覺。 在疼痛強度量表評分中自基準的變化如表48所糸。 115 11812pif.doc/008 1326214 表48
MTD(mg)a P値 應診曰 統計項 30b 60° 90 120 總計 基準和 基準e (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) MTD値 第一天 η 3 5 2 23 33 0.9525 <0.0001 平均値 -1.0 -1.0 -0.5 -1.1 -1.0 標準誤差 1.00 1.00 0.71 0.90 0.88 中間値 -1.0 -1.0 -0.5 -1.0 -1.0 極小/極大値 -2/0 -2/0 -1/0 -3/0 -3/0 第八天 η 3 5 2 23 33 0.4858 <0.0001 平均値 -0.3 -1.8 -0.5 -1.4 -1.3 標準誤差 0.58 0.45 0.71 0.84 0.85 中間値 0.0 -2.0 -0.5 -1.0 -1.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -1/0 -3/0 -3/0 第十五 η 3 5 2 23 33 0.2053 <0.0001 天 平均値 -0.3 -1.6 -1.5 -1.6 -1.5 標準誤差 0.58 0.55 0.71 1.08 1.00 中間値 0.0 -2.0 -1.5 -2.0 -2.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -2/1 -3/1 -3/1 第廿二 η 3 5 2 22 32 0.1628 <0.0001 天 平均値 -0.7 -1.6 -2.5 -1.8 -1.7 標準誤差 0.58 0.55 0.71 0.96 0.92 中間値 -1.0 -2.0 -2.5 -2.0 -2.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -3/-2 -3/0 -3/0 最末一 η 4 6 2 23 35 0.0348 <0.0001 次 平均値 -0.5 -1.5 -2.5 -1.8 -1.6 標準誤差 0.58 0.55 0.71 0.95 0.94 中間値 -0.5 -1.5 -2.5 -2.0 -2.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -3/-2 -3/0 -3/0 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同基準評 116 ? ^ 1 11812pif.doc/008 1326214 分及MTD的作用。 6自迴歸模式評分中之P値平均變化係該模式效用的變數 如同基準評分的作用。 在疼痛強度量表中所有病患的平均數値降低爲介於 基準及每個接下來的應診日，該降低的情形極爲明顯（所 有的P値爲小於0.0001 );而介於基準與最後一次應診曰 之間的變化’其評分的下降與藥劑最大耐度有關（P値等 於0.0348 )’但是在其它的應診日該藥劑最大耐度在評分 上卻沒有明顯的作用（所有的P値大於等於〇.1628)。 病患疼痛的舒緩頻率評分在每次的應診情形請參考表 49 ° 表49 疼痛舒緩 應診曰 -1 (更糟） 0 憮） 1 (輕微） 2 (中度） 3 (很多） 4 (完全） 總計 第一天 0 (0.0) 3(9.1) 6(18.2) 13 (39.4) 8 (24.2) 3(9.1) 33 (100.0) 第八天 0 (0.0) 1 (3.0) 5 (15.2) 6(18.2) 18 (54.6) 3(9.1) 33 (100.0) 第十五天 0 (0.0) 1 (3.0) 5 (15.2) 4(12.1) 17(5L57 6 (18.2) 33 (100.0) 第廿二天 0 (0.0) 1 (2-9) 6 (17.7) 5 (14.7) 13 (38.2) — 」 9 (26.5) 、 7 Λ 34 (100.0) 整體而目，該疼痛舒緩在本試驗中的評分有上升的趨 勢，在第八天’只有33·3%的病患出現“很多”或“完全” 的疼痛舒緩；到了最後一次應診，則大部份（64 7%)的病 11812pif.doc/008 117 1326214
患都已達到此評分；在任何一次的應診日中，並沒有病患 出現比基準“更糟”的現象，僅有一名病患在第八天表示 無舒緩。 疼痛舒緩量表評分的摘要統計如表50所示。 表50 應診曰 MTD(mg)a p値 30b 60c 90 120 總計 MTDd 從〇開始計 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) 算之差異 第八天 η 3 5 2 23 33 0.448 <0.0001 平均値 2.7 2.0 2.0 2.0 2.1 標準誤差 0.58 1.58 0.00 1.09 1.09 中間値 3.0 2.0 2.0 2.0 2.0 極小/極大値 2/3 0/4 2/2 0/4 0/4 第十五 η 3 5 2 23 33 0.7953 <0.0001 天 平均値 2.0 2.8 2.5 2.5 2.5 標準誤差 1.00 1.10 0.71 0.99 0.97 中間値 2.0 3.0 2.5 3.0 3.0 極小/極大値 1/3 1/4 2/3 0/4 0/4 第廿二 η 3 5 2 23 33 0.6110 <0.0001 天 平均値 2.3 2.6 3.0 2.7 2.7 標準誤差 0.58 1.14 0.00 1.15 1.15 中間値 2.0 3.0 3.0 3.0 3.0 極小/極大値 2/3 1/4 3/3 0/4 0/4 第廿九 η 3 5 2 22 32 0.6263 <0.0001 天 平均値 2.3 2.6 3.5 2.7 2.7 標準誤差 1.15 1.14 0.71 1.20 1.14 中間値 3.0 3.0 3.5 3.0 3.0 極小/極大値 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4 最末一 η 3 6 2 23 34 0.7958 <0.0001 次 平均値 2.3 2.7 3.5 2.7 2.7 標準誤差 1.15 1.03 0.71 1.23 1.15 中間値 3.0 3.0 3.5 3.0 3.0 極小/極大値 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4 a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 118 1^1 11812pif.doc/008 1326214 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 。該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同MTD 的作用。 et測試中的P値爲所有欄位總和明顯異於〇之平均値。 以所有的受試病患而論，該疼痛舒緩量表之平均値自 第八天的第一次評估到每個接續下來的應診日之數値有 明顯差異（所有的P値小於0.0001);而在任何一之的應 診中，在藥劑最大耐度方面對於疼痛的舒沒有明顯的作用 (所有的P値大於0.4880)。 以周圔神經病理測試儀所測得的複合評分數據自基 準之變化如表51所示。 11812pif.doc/008 119 1326214 表51 應診日/ MTD(mg)a p値 變數 30b 60° 90 120 總計 基準及 基準 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) MTDd 第一天 η 4 6 2 23 35 N/Af N/A (基準)/ 平均値 61.3 69.7 72.8 63.7 65.0 評分 標準誤差 15.26 13.68 0.18 13.48 13.26 中間値 60.8 66.8 72.8 65.3 66.7 極小/極大値 41.7/76.4 49.8/86.9 727/72.9 35.6/87.2 35.6/87.2 第廿九 η 3 5 2 23 33 N/A N/A 天/評分 平均値 68.3 75.7 79.0 75.5 75.0 標準誤差 13.38 15.88 4.68 9.93 10.82 中間値 66.3 79.9 79.0 75.4 76.5 極小/極大値 56.0/82.6 49.1/91.8 75.7/82.3 51.4/88.5 49.1/91.8 第廿九 η 3 5 2 22 32 0.1397 <0.0001 天/異於 平均値 2.4 8.8 6.2 12,1 10.3 基準之 標準誤差 10.87 13.35 4.85 10.77 10.95 變化 中間値 6.9 10.7 6.2 12.8 10.4 極小/極大値 -10.1/10.2 -6.8/27.7 2.7/9.6 -10.2/34.5 -10.2/34.5 最終應 η 3 6 2 23 34 N/A N/A 診日滸 平均値 68.3 77.6 79.0 75.4 75.4 分 標準誤差 13.38 14.99 4.68 9.71 10.71 中間値 66.3 80.0 79.0 75.1 76.5 極小/極大値 56.0/82.6 49.1/91.8 75.7/82.3 51.4/88.5 49.1/91.8 最終應 η 3 6 2 23 34 0.1828 <0.0001 診曰/異 平均値 2.4 7.9 6.2 11.6 9.8 於基準 標準誤差 10.87 12.11 4.85 10.76 10.78 之變化 中間値 6.9 7.2 6.2 12.7 9.9 極小/極大値 -10.1/10.2 -6.8/27.7 2.7/9.6 -10.2/34.5 -10.2/34.5 a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同基準評 IS] 11812pif.doc/008 120 1326214 分及MTD的作用。 e自迴歸模式評分中之P値平均變化係該模式效用的變數 如同基準評分的作用。 fN/A代表不適用。 以所有的受試病患而論，該周圍神經病理性生活品質 量表之平均値自第八天的第一次評估到最終應診日之平 均複合評分有明顯上升的趨勢（兩者的p値小於0.0001); 而在第廿九天到最後一次的應診中，該異於基準之改變 藥劑最大耐度無關（所有的P値大於0.1837)。 在個別的生活品質量表中，自基準到最終應診日 的變化如表52所述。 表52 評量項目 雜機能 角色極限 該病期之疼痛 活力/疲勞 上限 稍 自尊 情緒上的適當表現 羞恥 認知纖 P値 0.0012 0.0003 <0.0001 0.0001 0.0007 0.0001 0.1258 0.0277 0.7851 0.0313 評量項目 —般健康的認知 睡眠 社教機能 性功能 健康上的困擾 嚴重程度 機能異常的曰數 健康的改變 所有健康的比率 性功能滿意度 P値 "<0〇0〇1^ <0·0001、 "〇7714^ <\ 0J7U :0.000^- 0.0129 〇.1 〇9e 0.0001 00064^ 0.3413
0.2956 情緒上的角色極限 a代表異於基準之改變，使用迴歸模式測試該平均基準職 是否異於該最後應診日之平均値。 121 11812pif.doc/008 1326214 大部份的個別生活品質量測項目在介於基準與最終 應診日之數値皆有明顯的改善（15/21，74.1%)。 第十五、廿九及最終應診日的睡眠品質量測値如表 53所示。 表53
應診IT 統計項 MTDfm^b 總計 P値 30c 60d 90 120 (N=36) MTDe (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) 針g η 3 5 2 23 33 0.8509 平均値 1.4 2.2 2.2 1.8 1.8 標準誤差 1.35 1.66 0.71 1.64 1.54 中間値 1.7 2.0 2.2 1.3 1.7 極小/極大値 0/3 0/4 2/3 0/5 0/5 第廿九天 η 3 5 2 22 32 0.1405 平均値 1.6 2.5 0.2 1.2 1.4 標準誤差 1.35 2.09 0.24 1.29 1.47 中間値 1.3 2.0 0.2 0.7 0.8 極小/極大値 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5 最終應診 η 3 5 2 23 33 0.1077 曰 平均値 1.6 2.5 0.2 U 1.3 標準誤差 1.35 2.09 0.24 1.20 1.41 中間値 1.3 2.0 0.2 0.70 1.0 極小/極大値 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5 a在第十五天的評分値係取自於病患日記中，第十三、十 四及十五天的睡眠比率量表之平均値；第廿九天的評分値 則爲取自於病患日記中，第廿七、廿八及廿九天之平均 値；而最後一天的評分値則爲取自於病患日記中，最後連 續三天的平均値。 **此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 122 [51 11812pif.doc/008 1326214 e該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 4該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 e自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同MTD 的作用。 平均睡眠干擾的評分値在本硏究中該疼痛對受試病 患睡眠的干擾有減緩的趨勢，藥劑最大耐度對於任何應診 (所有的P値大於等於0.1077)時的睡眠干擾値並沒有明 顯的影響，而本實驗之睡眠比率量表的結果如第4圖所 示，其中，該睡眠評分自第二天到測試的最後一天有明顯 下降的趨勢（迴歸P値小於0.001)，評分越低表示干擾睡 眠的疼痛感就越少。 在第5圖中，目前疼痛強度評分量表的結果以測試日 標列，該目前疼痛強度的評分數據自硏究的第二天到最後 一天有明顯下降的趨勢（迴歸p値小於0.001);而活動比 率評分量表的結果亦以測試日標列如附圖六所示，該評分 數據自硏究的第一天到最後一天有明顯下降的趨勢，評分 越低表示干擾睡眠的疼痛感就越少。另外，疼痛率評分量 的結果亦以測試日標列如附圖七所示’其中，平均疼痛在 先前的十二個小時的評分數據與自硏究的第一天到最後 一天有明顯下降的趨勢（迴歸P値小於0.001)。 在功效評分改善的方面’其改善値係指自第一個記錄 値到最後一個記錄値的變化’除了疼痛舒緩比率量表外， 該最後記錄之改善値爲大於0 ’而評分數據在硏究中有所 11812pif.doc/008 123 1326214 改善之病患的頻率以每項功效做爲量測項目的結果如表 54所示。 表54 功效變數 MTD(mg)b P値 30c (N=5) n(%) 60d (N=6) n(%) 90 (N=2) n(%) 120 (N=23) n(%) 總計 (N=36) n(%) MTDe 50%f 疼痛強度比率 量表 2 (50.0) 6 (100.0) 2 (100.0) 21 (91.3) 31 (88.6) 0.1698 <0.0001 疼痛舒緩比率 量表 3 (100.0) 5 (100.0) 2 (100.0) 22 (95.7) 32 (97.0) 0.9419 <0.0001 生活品質複合 量表 2 (66.7) 5 (83.3) 2 (100.0) 19 (82.6) 28 (82.4) 0.6877 0.0002 睡眠比率量表 3 (100) 5 (83.3) 2 (100.0) 20 (87.0) 30 (88.2) 0.7222 <0.0001 目前疼痛強度 量表侮日） 2 (66.7) 3 (50.0) 2 (100.0) 16 (69.6) 23 (67.6) 0.5877 0.0396 活動比率量表 (每曰） 2 (50.0) 5 (83.3) 2 (100.0) 20 (87.0) 29 (82.9) 0.1668 0.0001 疼痛比率量表 (每曰） 3 (75.0) 5 (83.3) 2 (100.0) 20 (87.0) (85.7) 0.5772 <0.0001 a於功效評分的改善値係指自第一次記錄値到最後一次記 錄値的改善，除了疼痛舒緩比率量表外，該最後記錄之改 善値爲大於〇。 1)此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 e該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 **該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 e自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同MTD 的作用。 124 T s 1 11812pif.doc/008 1326214 f測試的P値爲改善値等於50%的病患之百分比總數。 受試病患在本實驗中，每一項功效量測中的改善有一 定明顯的比例（所有的P値小於等於0.0396)，而其中的 改善値與該藥劑最大耐度無關（所有的P値大於等於 0.1668 )。 對病患投用開放標記的氫溴化右沙美芬/金雞納鹼 硫酸鹽，其中，該藥物的劑量範圍爲30毫克的氫溴化右 沙美芬/30毫克的金雞納鹼硫酸鹽到120毫克的氫溴化 右沙美芬/120毫克的金雞納鹼硫酸鹽，在糖尿病性周圍 神經病性所引發的疼痛及該疼痛對日常睡眠及作息的影 響有統計上明顯的下降趨勢，病患的生活品質在接受本治 療時亦有統計上明顯的改善。 該CYP2D6基因型病患的測試結果如表55所示，在 本測試的受試者中，並沒有中度或極快速之代謝者。 表55 基因型 MTD(mg)a 總計 (N=36) n(%) 30b (N=5) n(%) 60c (N=6) n(%) 90 (N=2) n(%) 120 (N=23) n(%) 代謝佳者 5 (100) 5 (83.3) 2 (100.0) 23 (100.0) 35 (97.2) 代謝不良者 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) &此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 °該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 11812pif.doc/008 125 ί S i 1326214
所有的受試者中，除了一名爲代謝不良者，其餘皆爲 代謝佳者，其血液中氫溴化右沙美芬的濃度在第十五天應 診及最後一次應診之中爲90毫克的氫溴化右沙美芬而該 藥劑最大耐度爲120毫克；右沙芬及金雞納鹼硫酸鹽在血 液中的濃度亦有類似的上升，而對代謝佳者而言，該氫溴 化右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼硫酸鹽於最後一次應診時 在血液中的濃度以藥劑最大耐度而言，其摘要記錄如表 56所示。 表56 藥劑或 統計項 MTD(mg)b 總計 代謝物 30c 60d 90 120 N=35 (ng/mL) N=5 N=6 N=2 N=23 DM η 3 5 2 23 33 平均値 59.0 46.2 117.0 192.6 153.7 標準誤差 30.28 67.38 44.47 98.93 106.01 中間値 67.4 1.5 117.0 178.0 144.5 極極大値 25.4/84.2 0.0/150.2 85.5/148.4 48.7/388.5 0.0/388.5 DX η 3 5 2 23 33 平均値 70.7 65.4 88.4 146.6 123.9 標準誤差 48.49 67.38 34.83 96.88 91.94 中間値 94.6 58.2 88.4 122.6 102.6 極小/極大値 14.9/102.6 0.0/135.6 63.8/113.0 53.2/417.9 0.0/417.9 Q η 3 5 2 23 33 平均値 114.0 41.8 114.5 269.0 211.1 標準誤差 48.75 66.72 70.00 176.88 175.28 中間値 137.0 0.0 114.5 211.0 164.0 極_大値 58/147 0/153 65/164 74/681 0/681 3在36名的受試者中有一名爲代謝不佳者。 1>此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 126 1 g ] 11812pif.doc/008 1326214 e該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 <1該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 在比較上，該代謝不佳者（藥劑最大耐度爲60毫克） 在最終一次應診的血液濃度爲：DM 126.4 ng/mL，DX 41.0 ng/mL，以及Q 165.0 ng/mL。DM在血液中的濃度與疼痛 強度比率的共存關係在第十五、廿九及最後一次應診曰請 參考於表57中之摘要說明（此圖表僅載明代謝佳者之數 據）。 表57 應診日 nb 鮮係數 P値 第十五天 33 -0.3479 0.0473 第廿九天 30 -0.1336 0.4817 最後應診日 33 -0.1487 0.4088 在36名的受試者中有一名爲代謝不佳者。 不適用於所有受試者。 在第十五天（係數爲-0.3572)及其它時間點（小於等 於-0.1487 )之極小共存關係間，該DM的血液濃度與比率 之間有一個微小陰性的共存關係，而第十五天的共存關係 在統計上很明顯（P値等於0.0473 )，但是第廿九天及最 後應診日的共存關係則否（P値小於0.4088)。僅管如此， 在藥劑血液濃度及疼痛比率之間微弱甚至不存在的共存 關係係爲典型的止痛藥藥效硏究之結果。 其安全性的測試結果顯示含右沙美芬與金雞納鹼的 11812pif.doc/008 127 IS] 1326214 化合物的劑量，對於引有效作用於糖尿病性引發的周圍神 經病變之安全及易於接受的使用範圍’係介於30毫克的 右沙美芬/30毫克的金雞納鹼到120毫克的右沙美芬/ 120毫克的金雞納鹼。 綜上所述，本發明雖以數個較佳的實施例揭露’但並 非用以限定本發明’任何熟習此技藝者’在不脫離本發明 之精神和範圍內，可作不同的修正。因此’本發明之保護 範圍當視如後所述之申請專利範圍所界定者爲準。 • 【圖式簡單說明】 第1圖爲神經科學硏究中心一穩定量表的臨床硏究 第四號之數據方塊圖。其中，該神經科學硏究中心一穩定 量表之對稱分佈僅有一個離群値’該分佈圖說明使用 ANCOVA以分析神經科學硏究中心-穩定量表數據。如硏 究案所述，在平均改善神經科學硏究中心一穩定量表中， 該神經科學硏究中心-穩定量表之中間及底線的差異，是 依據Frison和Pocock的ANCOVA方法以直線回歸的方式 φ 分析，而其分析之結果詳述於本發明說明之表30。另外， 該j申經科學硏究中心-穩定量表未做任何調整及做底線 調整的分析亦於表30中有所說明》 第2圖是說明在第四號臨床硏究中，從ITT病患中， 用基本功效分析的三個治療群組，該神經科學硏究中心一 穩定量表之平均降低値。 第3圖爲第五號臨床硏究中MTD群組之排列。 第4圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 睡眠率。 D 11812pif.doc/008 128 1326214 第5圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 疼痛程度之比率。 第6圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 活動率。 第7圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 疼痛率。 【圖式標示說明】 Λ >»、、 11812pif.doc/008 129

Claims (1)

1326214 公令·本 拾、申請專利範圍： i種治療假性延髓病性情感或情緒的不穩定的醫 藥組成物’其包括右沙美芬及金雞納鹼，其中該右沙美芬 • 的劑量範圍爲每曰20毫克至每日80毫克，該金雞納驗的 劑量範圍爲每日10毫克至每日少於3〇毫克。 2.如補專利範項所述之醫麵成物，其中該 假性延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變性 疾病或狀況’或因腦部損傷所引起者。 ® 3.—種治療神經病理性疼痛之醫藥組成物，其包含右 沙美芬及金雞納鹼，其中該右沙美芬的劑量範圍爲每曰 20毫克至每日90毫克’該金雞納鹼的劑量範圍爲每曰10 晕克至每日少於30毫克。 4.一種治療神經變性疾病或狀況之醫藥組成物，其包 含右沙美芬及金雞納鹼，其中該右沙美芬的劑量範圍爲每 日20毫克至每日90毫克，該金雞納鹼的劑量範圍爲每日 10毫克至每日少於30毫克。 φ 5.如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該 神經變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬 化、阿茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 6. —種治療腦損傷之醫藥組成物’其包含右沙美芬及 金雞納鹼，其中該右沙美芬的劑量範圍爲每日20毫克至 每日90毫克，該金雞納鹼的劑量範圍爲每日1〇毫克至每 日少於30毫克。 7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該 腦損傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、缺 IS] 11812pif.doc/008 130 氧性腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組 成物，其中該右沙美芬及該金雞納鹼爲一種每日單劑之合 倂藥物。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組 成物，其中該右沙美芬及該金雞納鹼爲一種每日至少兩劑 之合倂藥物。 10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥 組成物，其中所施用之該金雞納鹼之劑量爲每日20毫克。 11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥 組成物，其中所施用之該右沙美芬之劑量爲每日20毫克 到每日60毫克。 12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥 組成物，其中該右沙美芬及該金雞納鹼至少其中之一係製 作成藥理上可接受的鹽的形式。 13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中 該藥理上可接的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、 鹼土金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，Ν,Ν-二苄乙二胺鹽、 氯普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 14. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中 該金雞納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴 化右沙美芬。 15. —種治療假性延髓病性情感或情緒的不穩定的醫 11812pif.doc/008 131 1326214 藥組成物，其包括右沙美芬及金雞納鹼’其中該右沙美芬 及該金雞納鹼爲—種合倂的藥劑’且該右沙美芬對該金雞 納鹼的重量比例爲丨:〇.5或更低比例的金雞納鹼。 16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物’其中 該假性延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變 性疾病或狀況，或因腦部損傷所引起者。 17. —種治療神經病理性疼痛之醫藥組成物’其包含 右沙美芬及金雞納驗，其中，該右沙美分及該金雞納鹼爲 Φ 一種合倂的藥劑’且該右沙美芬對該金雞納鹼的重量比例 爲1:0.5或更低比例的金雞納鹼。 18. —種治療神經變性疾病或狀況之醫藥組成物，其 包含含右沙美芬及金雞納鹼’其中該右沙美芬及該金雞納 鹼爲一種合倂的藥劑，且該右沙美芬對該金雞納鹼的重量 比例爲1: 0.5或更低比例的金雞納鹼。 19. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物，其中 該神經變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬 φ 化、阿茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 20. —種治療腦損傷之醫藥組成物，其包含右沙美芬 及金雞納鹼，其中該右沙美芬及該金雞納鹼爲一種合倂的 藥劑，且該右沙美芬對該金雞納鹼的重量比例爲1:0.5或 更低比例的金雞納鹼。 ’ 21. 如申請專利範圍第20項所述之醫藥組成物，其中 該腦損傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、 缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一。 22. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之化 | g -f 11812pif.doc/008 132 1326214 合藥劑，其中該右沙美芬與該異金雞納鹼可分別單獨施 用。 23. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之化 合藥劑，其中該異金雞納鹼之劑量爲每日20毫克，而該 右沙美芬之劑量爲每日20毫克到每日60毫克。 24. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該金雞納鹼及該右沙美芬至少其中之一係 製作成藥理上可接受的鹽的形式。 25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該藥 理上可接的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土 金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氯 普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 26. 如申請專利範圍第24項所述之醫藥組成物，其中 該金雞納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴 化右沙美芬。 27. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該合倂藥物爲一種每日使用一次之藥劑。 28. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該合倂藥物爲一種每日使用兩次或多次之 藥劑。 29. —種用來治療假性延髓病性情感以及情緒的不穩 定之藥理上適合的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含一 種藥錠或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的 11812pif.doc/008 133 1326214 右沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 30. 如申請專利範圍第29項所述之醫藥組成物，其中 該假性延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變 性疾病或狀況，或因腦部損傷所引起者。 31. —種用來治療神經病理性疼痛之藥理上適合的醫 藥組成物，其中該醫藥組成物包含一種藥錠或膠囊，而該 藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞納鹼 或更低比例的金雞納鹼。 • 32.—種用來治療神經變性疾病或狀況之藥理上適合 的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含一種藥錠或膠囊， 而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞 納鹼或更低比例的金雞納鹼。 33. 如申請專利範圍第32項所述之醫藥組成物，其中 該神經變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬 化、阿茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 34. —種用來治療腦損傷之藥理上適合的醫藥組成 φ 物，其中該醫藥組成物包含一種藥錠或膠囊，而該藥錠或 膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞納鹼或更低 比例的金雞納鹼。 35. 如申請專利範圍第34項所述之醫藥組成物’其中 該腦損傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、 缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一 ° 36. 如申請專利範圍第3、17、31項中任一項所述之 醫藥組成物，其中該神經病理性疼痛包括糖尿病神經病性 疼痛。 | g 1 11812pif.doc/008 134 37·如申請專利範圍第29至35項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該金雞納鹼之劑量爲每日20毫克，而該 右沙美芬之劑量爲每日20毫克到每日60毫克。 38.如申請專利範圍第29至35項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該金雞納鹼及該右沙美芬至少其中之係製 作成藥理上可接受的鹽的形式。 39·如申請專利範圍第38項所述之醫藥組成物，其中 該藥理上可接受的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、 鹼土金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，Ν，Ν-二苄乙二胺鹽、 氯普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 40. 如申請專利範圍第38項所述之醫藥組成物，其中 該金雞納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴 化右沙美芬。 41. 一種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療假性延髓病性情感以及情緒的不穩定， 其中該藥劑包含一種藥錄或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重 量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞 納驗。 42. 如申請專利範圍第41項所述之用途，其中該假性 延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變性疾病 或狀況，或因腦部損傷所引起者。 43. —種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療神經病理性疼痛，其中該藥劑包含一種 11812pif.doc/008 135 1326214 藥錠或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右 沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 44. 一種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療神經變性疾病或狀況，其中該藥劑包含 一種藥錠或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5 的右沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 45. 如申請專利範圍第44項所述之用途，其中該神經 變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬化、阿 • 茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 46. —種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療腦損傷，其中該藥劑包含一種藥錠或膠 囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及 金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 47. 如申請專利範圍第46項所述之用途，其中該腦損 傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、缺氧性 腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一。 48. 如申請專利範圍第41至47項中任一項所述之用 途，其中該金雞納鹼及右沙美芬至少其中之一係製作成藥 理上可接受的鹽的形式。 49. 如申請專利範圍第48項所述之用途，其中該藥理 上可接受的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、紳鹽、驗土 金屬鹽、與鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氣 普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽 '乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 g 】11812pif.doc/008 136 1326214 50. 如申請專利範圍第48項所述之用途，其中該金雞 納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴化右沙 美芬。 51. 如申請專利範圍第41至47項中任一項所述之用 途，其中該金雞納鹼之劑量爲每日20毫克，而該右沙美 芬之劑量爲每日20毫克到每日60毫克。 11812pif.doc/008 137
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