TWI323258B - Pyridazine derivatives - Google Patents

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TWI323258B
TWI323258B TW095124178A TW95124178A TWI323258B TW I323258 B TWI323258 B TW I323258B TW 095124178 A TW095124178 A TW 095124178A TW 95124178 A TW95124178 A TW 95124178A TW I323258 B TWI323258 B TW I323258B
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Daniel Hunziker
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Alexander V Mayweg
Werner Neidhart
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Description

1323258 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作llb-HSDl抑制劑（T2D)之新穎嗒畊 衍生物。 本發明尤其係關於式I之化合物，
其中
Rl為環烷基、芳烷基或芳氧烷基； R為環院基、芳烧基或芳氧院基；或 R1及R2與其連接之(^與亇碳原子一起形成：
ca
R
η R
R
Cb L /la R R:
或
ca
Cb Ca c C ca c? R3為氫、烷基、環烷基或三氟甲基； R4為苄基、環烷基、芳環烷基、金剛烷基 '芳基或雜環 基’其中苄基、環烷基、芳環烷基、芳基及雜環基視情況 級一至三個獨立選自以下各基之取代基取代：烷基、環燒 基、烷氧基、羥基、齒素、三氟甲基、三氟甲氧基、节
Hl9l3.doc 1323258 基、苯基及經一至三個獨立選自烷基、烷氧基、羥基、環 烷基、自素及三氟甲基之取代基取代的苯基； R5為氫、烷基、環烷基或烷氧基； R6為氫、烷基、環烷基或烷氧基； R7為氫、烷基、環烷基或烷氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯；其限制條件為3_(2_呋喃 基）-5,6,7,8-四氫-5-曱基-喹琳係排除在外，且在艮4為未經 取代之苯基之狀況下，R5、R6及R7中之至少一者不為氫或 • 甲基。 【先前技術】 糖皮質激素（人類中之皮質醇，小鼠及大鼠中之皮質酿j) 為一種調節許多代謝及内環境穩定過程且形成回應應激之 關鍵組份的重要類型之腎上腺皮質類固醇。糖皮質激素經 由細胞内糖皮質激素受體及在某些組織中經由鑛物性皮質 素受體起作用’兩種受體均為細胞核轉錄因子。糖皮質激 ^ 素對目標組織所起之作用不僅視循環類固醇濃度及受體之 細胞表現而定，還視細胞内酶而定，該等酶關鍵性地決定 以活性形式冬糖皮質激素進入受體至何種程度。丨丨β_羥基 類固醇脫氫酶（11 β-HSD)催化主要活性11-羥基-糖皮質激素 (人類中之皮質醇）與其非活性11-酮基代謝物（人類中之皮 質酮）之互變。 酶ηβ-羥基類固醇脫氫酶1型（up-HSDl)使非活性糖皮 質激素互變成活性糖皮質激素，藉此在細胞促效劑濃度之 局部調變及因而目標組織中皮質類固醇受體之活化中起主 < S > 1119l3.doc 1323258 要作用。在一由F. Hoffmann-La Roche進行的近期研究 中，使用基因陣列技術來分析瘦人與胖人基因表現中之不 同以鐾別與冑島素抵抗或經改變之新陳代謝可能相關聯之 基因表現中的特定改變。該研究揭示up_HSDi之mRNA在 肥胖個體之脂肪組織中向上調節約2倍。此外，在小鼠脂 肪細胞中過度表現ΙΙβ-HSDl導致内臟肥胖及類χ症候群表 型（Masuzaki Η.等人，Science. 2001 年 12 月 7 曰； 294(5549): 2166-70) »總之，該等資料極其強烈地支持 • UP-HSD1在引發肥胖及損害葡萄糖内穩定及脂質參數中所 起之重要作用。因此，該酶之選擇性抑制可降低2型糖尿 病患者中之血糖含量，使升高之脂質參數正常化及/或減 少肥胖受檢者之體重。 藉由使用生胃酮（carbenoxolone)獲得第一醫藥學指示， 其表明人類中之Πβ-HSDl抑制可能具有有益作用。生胃酮 為一種抑制1 Ιβ-HSDl及相關酶1 ip_HSD2之抗潰瘍藥物》 以生胃酮來治療導致胰島素敏感性增加，表明抑制丨丨β_ 籲 HSD1可降低細胞皮質醇含量及因此最小化其某些有毒效 應。（Walker.專人 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80， 31155-3159) Πβ-HSDl係在許多組織中表現’該等組織包括肝臟、 脂肪組織、血管平滑肌、胰腺及腦。其活性視nadp(h)而 定且其具有對其基質之相對低的親和力（與n P_hsd2相 比）。組織勻漿中及純化時iUP-HSDl為雙向的，展示具 有脫氫酶活性之更大穩定性的11β_脫氫酶及丨丨卜還原酶反 111913.doc 1323258 應（P.M. Stewart及 Z.S· Krozowski，Vitam. Horm. 57 (1999)， 第249-324頁）。然而，當在完整細胞中測試酶活性時， 11β-還原酶活性佔優勢’其自惰性酮基形式再生活性糖 皮質激素。該糖皮質激素之再生將增加有效細胞内糖皮質 激素含量且藉此增強糖皮質激素活性。正是該升高之細胞 皮質醇濃度可能導致增加之肝糖產生、脂肪細胞分化及胰 島素抵抗。 Πβ-HSDl之抑制不僅應減少與X症候群/糖尿病關聯之 Φ 典型症候群’且其亦為安全的且無顯著副作用。以非特定 抑制劑生胃酮進行之研究強調開發特定1丨P_HSD 1抑制劑之 重要性。對11P-HSD2酶之抑制的耐受性不佳且導致企壓升 高。相反’對ΙΙβ-HSDl之抑制的耐受性良好，此係因為發 現11 β-HSD 1剔除之小鼠健康且抵抗肥胖或應激引起之高血 糖症（Kotelevtsev Y.等人 ’ proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 23;94(26): 14924-9)。類似地，經饑餓之後，該等小鼠 具有葡糖新生中所涉及的關鍵肝酶之削弱活性。另外，該 等小鼠具有改良之脂質及脂蛋白分佈，此提示HSD1之抑 制可能南度_效及安全。近期報道指出11 p_HSD 1抑制劑亦 可能對降低高血壓有益（Masuzaki H.等人，J Clin Invest. 2003 年 7 月；112(1):83-90; Rauz S.等人，QJM. 2003 年 7 月；96(7):481-90)以改良認知（Sandeep TC.等人，proc Natl Acad Sci U S A. 2004年 4 月 27 曰；10 1(17):6734-9)或改良與 阿茲海默氏（Alzheimer)症相關之缺乏症。總之，Ηβ_ HSD1抑制劑可為治療糖尿病、肥胖及其它疾病之症狀的 111913.doc 1323258 安全及有效方法。 【發明内容】 式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯為新穎的且 具有重要醫藥學性質。詳言之，其為np_HSD1抑制劑 (T2D)且其展示與相關up_HSD2酶相反之選擇性。因此， 為特定11 β-HSDi抑制劑（T2D)之化合物表示一種藉由調節 目標組織（肝臟、脂肪組織）中活性糖皮質激素皮質醇之局 部濃度來（例如）降低血糖含量及正常化2型糖尿病患者中之 # 脂質參數的方法。 本發明之化合物可用於預防及/或治療代謝失調、肥 胖、血脂異常、高血壓及/或糖尿病尤其是〗〗型糖尿病。 本發明之化合物可進一步用於預防及/或治療高眼壓、 認知、阿茲海默氏症及/或神經退化。 此外，本發明之化合物可用於（詳言之）藉由局部用藥來 促進傷口癒合。此外，本發明之化合物可用α改善認知障 • 礙（詳言之隨年齡增長而發展之損傷）及改良記憶。 本發明之目標為式I之化合物及其上述本身之鹽及酯及 其作為治療活性物質之用途；製造該等化合物、中間物、 醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽及 酯的藥劑之方法；該等化合物、酯及鹽用於預防及/或治 療疾病尤其是治療或預防進食障礙、肥胖、血脂異常、高 血壓及/或糖尿病（尤其是π型糖尿病）之用途；及該等化人 物、鹽及酯用於製造用於治療或預防代謝障礙、肥胖、血 脂異常、高血壓及/或糖尿病（尤其是Π型糖尿病）之藥劑的 川 9l3.doc 1323258 用途。 本發明之化合物可進一步與ppAR((X、γ、δ)促效劑、 DHEA(去氫表雄固酮）、DPPIV抑制劑、胰島素及/或脂肪 酶抑制劑（尤其是羅氏鮮（orlistat))組合。 在本說明書中’單獨或組合之術語"烷基"表示具有1至8 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，較佳具有丨至6個碳原子之直 鏈或支鏈烷基且尤佳具有丨至4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基° 直鏈或支鏈烷基之實例為甲基、乙基、丙基、
異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、異己基、異 庚基及異辛基，較佳為f基及乙基且最佳為甲基。 單獨或組合之術語”環烷基"表示具有3至8個碳原子之環 烷基環及較佳具有3至6個碳原子之環烷基環。C3_C8環烷 基之實例為環丙基、曱基環丙基、二甲基環丙基、環丁 基、甲基環丁基、環戊基、甲基環戊基、環己基甲基環 己基:二甲基環己基、環庚基及環辛基。較佳之環烧基為 甲基核丙基且尤其是卜甲基_環丙基。尤佳為環丙基。 單獨或組合之術語"烷氧基"表示式烷基之基團，其 中術語"炫基具有先前所列之意義，諸如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基，較佳為甲氧基及乙氧基且最佳為甲氧 單獨或，且合之術語"㈣基”表示如先前定義之统基，盆 中-或多個氫原子、較佳-個氫原子係由㈣取代。心 基之實例為羥曱基及羥乙基。 兀 111913.doc 1323258 單獨或組合之術語"芳基"表示苯基或萘基，較佳為視情 況具有一或多個、較佳一至三個取代基之苯基，該等取代 基各自獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟曱氧基、胺基、烷 基、烷氧基、烷基羰基、氰基、胺曱醯基、烷氧基胺甲醯 基、亞甲二氧基、羧基、烷氧羰基、胺羰基、烷基胺羰 基、二烷基胺羰基、羥基、硝基、烷基_s〇2_、胺基·3〇2_ 、環烷基及其類似物。實例為苯基或萘基，特定言之視情 況經一至三個、較佳一或兩個取代基取代之苯基，該等取 Φ 代基獨立選自烷基、鹵素、烷氧基、三氟曱氧基、硝基及 三氟甲基。 單獨或組合之術語"芳氧基"表示芳基基團，其中術 語"务基”具有先前所列之意義。 單獨或組合之術語"雜環基”表示飽和、部分不飽和或芳 族5至10員雜環，其含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原 子。若需要，則其可在一或多個碳原子上經（例如）鹵素、 烷基、烷氧基、酮基等取代及/或在第二氮原子（意即_ΝΗ_) 上經烷基、環烷基、芳烷氧羰基、烷醯基、苯基或苯烷基 取代或在第三氮原子（意即=Ν_)上經氧離子基取代，南 素、烷基、環烷基及烷氧基較佳’β該等雜環基之實例為吡 咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、吡唑基、咪唑基（例如吡唑_4_基及丨_苄氧羰基·咪唑_4_ 基）、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氫嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基' 吲哚基（例如2_吲哚 基）、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基及丨·氧離子基喹啉 -12· 111913.doc 基）、異喹啉基（例如卜異喹啉基及3·異喹啉基）、四氫喹啉 基（例如1，2,3,4-四氫-2-喹啉基）、四氫異喹啉基（例 如1，2,3,4-四氫·ι·氧代-喹啉基）及喹喏啉基。 單獨或組合之術語"胺基"表示經由氮原子鍵結之第一、 第二或第三胺基，第二胺基具有烷基或環烷基取代基且第 二胺基具有一起形成環之兩個類似或不同烷基或環烷基取 代基或兩個氮取代基，諸如_NH2、f胺基、乙胺基、二甲 胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、吡咯啶_丨_基或哌啶基等 荨，較佳為第一胺基、二甲胺基及二乙胺基且特定言之為 一乙胺基。 單獨或組合之術語”鹵素"表示氟、氯、溴或碘且較佳為 氟、氣或溴。 單獨或組合之術語"羰基"表示_C(〇)_基團。 單獨或組合之術語"氧基"表示_〇_基團。 單獨或組合之術語”硝基"表示_N〇2_基團。 單獨或組合之術語"氰基"表示_CN-基團。 術語”醫藥學上可接受之鹽，，係指保留游離鹼或游離酸之 生物有效性及性質的彼等鹽，該等鹼或酸在生物學或其他 方面上係不需要的。該等鹽係用無機酸及有機酸形成，無 機酸係諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似 物’較佳為鹽酸；有機酸係諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙 酮酸、乙醛酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、檸檬酸、笨曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺 酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及其 111913.doc -13- 丄以3258 類似物。另外，可自添加無機鹼或有機鹼至游離酸中來製 備該等鹽《衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、 鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽 包括但不限於第一胺、第二胺及第三胺、包括自然產生之 經取代胺的經取代胺、環胺及鹼離子交換樹脂（諸如異丙 胺一甲胺、一乙胺、二乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺 酸、精胺酸、N·乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂）之鹽及其類 似物。式I化合物亦可以兩性離子形式存在。式〗化合物之 # 尤佳的醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。 式I化合物亦可為溶劑化的，例如水合的。溶劑化反應 可在製造過程中實現或可（例如）作為最初無水的式〗化合物 之吸濕性之結果（水合作用）發生。術語醫藥學上可接受之 鹽亦包括醫藥學上可接受之溶劑化物。 ••醫藥學上可接受之酯”意謂通式（1)化合物可在官能基上 何生以提供在活體内能轉變回母體化合物之衍生物。該等 化合物之實W包括生理學上可接受及新陳代謝上不穩定之 酿衍生物，諸如甲氧基甲基醋、甲基硫基曱基醋及特戍酿 巩甲基酯。此外，類似於能夠在活體内產生通式⑴之母體 化合物的新陳代謝上不穩定之酯的任何生理學上可接受之 通式（I)之化合物的等同物均在本發明之範疇内。 式I化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異 構物、對映異構物（諸如外消，旋體）之混合物，視情泥純非 對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映異構物外消 旋體或非對映異構物外消旋體混合物之形式存在。 IM9l3.doc 1323258 術語"不對稱碳原子"（c*)意謂具有四個不同取代基之碳 原子。根據Cahn-Ingold-Prelog規定，不對稱碳原子可為 "R"或"S"組態。 較佳為式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽，特定言之 式I化合物。 較佳為式I化合物’其中R4為環烷基 '芳環烷基、金剛 烧基、芳基或雜環基，其中芳環烷基、芳基及雜環基視情 況經一至三個取代基取代，該等取代基獨立選自烷基、烷 ® 氧基、經基、鹵素、三就甲基、苯基及經一至三個獨立選 自烷基、烷氧基、羥基、環烷基、齒素及三氟甲基之取代 基取代的苯基。 進一步較佳為式I化合物，其中R3為氫或烷基。尤佳為 彼等式I化合物，其中R3為甲基。進一步尤佳為化合 物，其中R3為氫。 較佳為彼等式I化合物，其中用於R4定義中之術語"雜環 鲁 基"表示吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、三 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧雜環丁基或吲哚基。 尤佳為彼等式I化合物，其中用於R4定義中之術語"雜環基” 表示吡唑基、噻唑基或1哚基及特定言之為1H_咣唑-4_ 基、噻唑-4-基或1H-吲哚-3-基。 較佳為式I化合物，其中R4為苄基、環烷基、苯基環烷 基、金剛烷基、笨基、吲哚基、吡唑基、吡咯基或噻唑 基’其中爷基、環院基、苯基環院基、苯基…引嗓基…比 唑基及噻唑基視情況經一至三個取代基取代，該等取代基 111913.doc -15 -
1323258 獨立選自院基、環院基、院氧基、羥基、參素、三氟曱 基、二篆甲氧基、苄基、苯基及經一至三個獨立選*** 基、齒素及三氟甲基之取代基取代的苯基。 進一步較佳為彼等式ί化合物，其中R4為苄基、環丙 基、甲基環丙基、環丁基、苯基環丙基、笨基環丁基、金 剛院基、苯基、吲哚基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，其中 苄基、環丙基、苯基環丙基、苯基環丁基、苯基、吲哚 基、》比唾基、吼咯基及噻唑基視情況經一至三個取代基取 • 代，該等取代基獨立選自烷基、環烷基、烷氧基、齒素、 二氟甲基、二氟甲氧基、苄基、苯基及經一至三個獨立選 ***基、鹵素及三氟甲基之取代基取代的苯基。 本發明之另一較佳實施例為根據式I之化合物，其中R4 為環烷基、苯基環烷基、金剛烷基、苯基、吲哚基、吡唑 基、氧雜環丁基或噻唑基，其中苯基環烷基、苯基、吲哚 基、吡唑基、氧雜環丁基及噻唑基視情況經一至三個取代 基取代’該等取代基獨立選自烷基、烷氧基、羥基、鹵 素、二氟甲基、苯基及經一至三個獨立選自烷基、齒素及 三氟甲基之取代基取代的苯基。 進一步較佳為彼等式〗化合物，其中R4為氧雜環丁基或 經烧基取代之氧雜環丁基。 尤佳為彼等式I化合物，其中R4為環丙基苯基環丙 基、苯基環丁基、金剛烷基、苯基、吲哚基、吡唑基或噻 嗤基，其中笨基環丙基、苯基環丁基、苯基、十朵基"比 唑基及嗟唾基視情況經一至三個取代基取代，該等取代基 111913.doc -16- (S > 1323258 獨立選自烷基、烷氧基、_素、三氟甲基' 苯基及經—至 三個獨立選自烷基、齒素及三氟甲基之取代基取代的苯 基。 根據式I之其他較佳化合物為彼等化合物，其中R2為環 烷基。尤佳為彼等式I化合物，其中R2為環丙基。 進一步較佳為式I化合物，其中R1為環烷基，較佳為環 丙基。 較佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與Cb碳原 •子一起形成：
bcuc 或 b a CIC b a CIC
v-ca 步較佳為式I之化合物，其中R1及R2與其連接之Ca 與c碳原子一起形成： 其具有下式： 1119I3.doc
•17- 1323258
亦較佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與亇碳 原子一起形成：
R R
Cc Ca 其具有以下式： R' 6 R5v R R-
C1
R
LCVN (lb) 較佳為式I之化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與Cb碳 原子一起形成：
R R R
其具有下式：
111913.doc -18- 1323258 進一步較佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與 Cb碳原子一起形成：
其具有下式：
(Id) 〇 進一步較佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與 Cb碳原子一起形成： 其具有下式： R3
進一步較佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與 Cb碳原子一起形成： 111913.doc -19- < S > 1323258
其具有下式：
(If)。 進一步較佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之（：3與
Cb碳原子一起形成：
其具有下式：
RJ
R4 (ig) 亦較佳為根據式I之化合物，其中R1及R2與其連接之CT 與以碳原子一起形成：
Cc 18 cc 其具有下式： 111913.doc -20- 1323258
dh) 0 較佳為式I之化合物，其中R1及R2與其連接之ca與cb碳 原子一起形成： rT?b •其具有下式：
R3
尤佳為式I化合物，其中R1及R2與其連接之（^與炉碳原
較佳為式I之對掌性化合物。
較佳為彼等式1化合物，其中R1及R2與其連接之與C lll9I3.doc • 21 - 1323258 碳原子一起形成：
其中1位之碳原子為R組態及8位之碳原子為S組態。 進步較佳為彼等式I化合物，其中R1及R2與其連接之 c與cb碳原子一起形成：
X Η 其中1位之碳原子為s組態且8位之碳原子為R組態。 尤佳為彼等式I化合物，其中以及尺2與其連接之（^與以 碳原子一起形成：
其中1位之碳原子為S組態且8位之碳原子為R組態。 進一步尤佳為彼等式I化合物，其中R1及R2與其連接之 Ca與Cb碳原子一起形成·· 111913.doc • 22- 1323258 Η
Η 其中1位之碳原子為R組態且8位之碳原子為S組態。 進一步尤佳為根據式I之化合物，其中R1及R2與其連接 之(^與以碳原子一起形成：
根據上式’ 1位之碳原子為S組態且8位之碳原子為R組態。 本發明之另一尤佳態樣為根據式I之化合物，其中R1及 R2與其連接之Ca與Cb碳原子一起形成：
根據上式，丨位之奴原子為s組態且8位之碳原子為r組態。 較佳為式I化合物’其中r5、&6及&7獨立選自氮或烧 基。尤佳為彼等化合物，其中r5、RjR7為氫。 較佳之式（I)化合物之實例為： 1. (ls，叫mu-三甲基·5·(5·甲基小苯基.0比 111913.doc •23· / S. 1323258 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6·2_1·02,7]十一 -2(7)，3,5-三 烯； 2. (1S,8R)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二 氮三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 3. (13,811)-1，11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-三氟甲基-1^1-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一 -2(7)，3,5-三 稀； 4. (lS,8R)-5-金剛烷-1-基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三 環[6.2.1·02’7]Η---2,4,6-三烯； 5. (lS,8R)-5-[2-(3 -氣-苯基）-噻唑-4-基]-1，11，11-三曱 基·3,4_二氮-三環[6_2.1.〇2,7]十一-2,4,6-三烯； 6. (1R,8S)-5-(2-氣-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 7. (1S,8R)-1，11,11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02.7] 十一-2,4,6-三烯； 8. (1R,8S)-1,11，11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02.7] 十一 -2,4,6-三烯； 9. (1R,8S)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二 氮三環[6,2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 10. (1R，8S)-1，11，11-三甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二 氮三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 11. (lS，8R)-5-(4-氟-苯基三甲基-3,4-二氮·三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 12. (lS，8R)-5-[l-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4- 111913.doc -24- 1323258 基]-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 13. (lS，8R)-5-(2-氣-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02.7] 十一 -2,4,6-三烯； 14. (111，85)-1，11，11-三甲基-5-(1-笨基-5-三氟甲基-111-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6_2_1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 15. (lR，8S)-5-[l-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； 16. (1R，8S)-1，11，11_ 三甲基-5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 17. (lS，8R)-5-(2,4-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 18. (lS，8R)-5-(2-氟-苯基）-1，11，11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02.7] 十一-2,4,6-三烯； 19. (lS，8R)-5-(2,5-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 20. (1S，8R)-1,11，11-三曱基-5-(1-苯基-5-丙基-1H-吡 唑-4-基）-3,4-二氮三環[6.2.1.02’7]十一 -2(7)，3,5-三 稀； 21. (1S，8R)-1，11，11-三曱基-5-(1-曱基-1H-吲哚-3-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 22. (lS，8R)-5-[l-(4-氯-苯基）-環丙基]-1，11，11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； lll913.doc •25-
1323258 23. (lS，8R)-5-[l-(4-氣-苯基）-環 丁基]-1，11，11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 24. 3-金剛烷-1-基-5,6,7,8-四氫-4啉； 25. 3-(1-苯基-5-三氟甲基-111-吡唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-吟淋； 26. 3-[1-(4-氣-苯基）_環丙基]-5,6,7,8-四氫-4啉； 27. 3-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-5,6,7,8-四氫-啐啉； 28. 3-(2-三氟甲基-笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； • 29. 3-[1-(4-氣-苯基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基]-6,7,8,9- 四氫-5H-環庚[c]°荅^ί井； 30. 3-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-6,7,8,9-四氫-5^1-環庚[(：]嗒 畊； 31. 3-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-6,7,8,9-四氫-511-環庚[£；]嗒 p井； 32. 3-(5 -氣-2-三氟^甲基-苯基）-6,7,8,9-四氮- 5H -環庚[c] 口荅 畊； • 33. (lS，8R)-5-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4- 基]-1，11，11-三曱基-3,4·二氮三環[6.2.1.02,7]十 一-2(7)，3,5-三烯； 34. (lS，8R)-5-環丙基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 35. 3,4-二環丙基-6-(5-甲基-1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-嗒 口井； 36. 3,4-二環丙基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嗒畊； 1119l3.doc -26-
1323258 37. 6-[l-(4-氣-苯基）-環丙基]-3,4-二環丙基-嗒畊； 38. 6-[1-(4-氯-苯基）-環丁基]-3,4-二環丙基-嗒畊； 39. (lSR，8RS)-5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 40. (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 41. 3-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[(：]嗒 畊； • 42. (lS,8R)-5-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-1，11，11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 43. 3-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒 畊； 44. (lSR，8RS)-5-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 45. (lSR，8RS)-5-(2,4-二氟-苯基）_3,4_ 二氮-三環 [6.2丄02’7]十一-2,4,6-三烯； 癱 46. (lSR，8RS)-5-(2-氟-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4，$-三稀； 47. (lSR，8RS)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 48. 3-(3-三氟曱基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛 [c] 口荅p井； 49. 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c] 嗒畊； 111913.doc 27- 1323258 50. 3-(2-氟-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[〇]嗒畊； 51. (lS，8R)-5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯基）-1,11,11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 52. 3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-6,7,8,9-四氫 _5H-環 庚[c]塔p井； 53. (lS，8R)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-1，11，11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6·三烯； 54. 3-(2,5-二氟-苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚[c]嗒啡； • 55. 3-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7,8,9- 四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 56. 3-(2,4-二氟-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 57. 3-(2-氟-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 58. (13,81〇-1，11，11-三曱基-5-(3-三氟甲基-111-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 59. 3-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(^] 嗒畊； • 60. (lS，8R)-5-(5-丁氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1,11,11- 三曱基-3,4-二氮-三環[6·2·1_02’7]十一-2,4,6-三烯； 6 1. 3 - (1 -苯基-5 -丙基-1Η -0比嗤-4 -基）-6,7,8,9 -四氮- 5H -環 庚[c]塔啡； 62. 3-[1-(4-氣-苯基）-環 丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[〇] 嗒畊； 63. 3,4-二環丙基-6-(1-苯基-5-丙基-1Η-吡唑-4-基）-嗒 畊； 111913.doc -28-
1323258 64. 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氩-5H-環庚[c]嗒 畊；及 65. 3-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4·基）-6,7,8,9-四 氩-5Η-環庚[c]嗒畊。 較佳之式（I)化合物之另外的實例為： 66. 3-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(：]嗒畊； 67. (lSR，8RS)-5-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 68. (lSR，8RS)-5-環丙基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一-2,4,6-三烯； 69. (lSR，8RS)-5-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 70. (lSR，8RS)-5-(l-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 71. (lS，8R)-5-(2-氯-4-氟-苯基）-1，11，1卜三曱基-3,4-二氮-三環[6_2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 72. 3-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(：] 嗒畊； 73. 3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c] 嗒畊； 74. (lS，8R)-5-(2-氣-4-氟-5-甲氧基-苯基）-1，11，11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 75. (lS，8R)-5-(2-氣-4,5-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4- I11913.doc -29· 1323258 二氮-三環[6.2·1.02,7]Η---2,4,6-三烯； 76. 3-環丙基-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[〇]嗒畊； 77. 3-(5-氣-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[〇] 嗒畊； 78. (lSR，8RS)-5-(2-氣-4-氟-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 79. (lSR，8RS)-5-(5-氣-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1·02’7]Η---2(7)，3,5-三烯； φ 80. (lSR，8RS)-5-(2-氣-4,5-二氟-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯； 81. 3-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8,9，10-六 氫-環辛[c]嗒畊； 82. (1 S，8R)-1,11,11-三曱基-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 83. 3-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛 [c]嗒畊； ® 84. (lSR，8RS)-5-(2_ 甲氧基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]H---2,4,6-三烯； 85. (lSR，8RS)-5-鄰甲苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； 86. (lS，8R)-5-(2-曱氧基-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 87. (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-鄰曱苯基-3,4-二氮-三環 [6_2_1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 111913.doc • 30·
1323258 88. 3-(2-甲氧基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； 89. 3-(2-甲氧基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 90. 3-鄰甲苯基-6,7,8,9-四氫-511-環庚〇]嗒_; 91. 3-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[(；]嗒 畊； 92. 3-(4-氯-2-甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 93. (lS，8R)-5-(4-氣-2-曱基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2_1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； φ 94. (1S，8R)-1，11,11-三甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2- 基）-3,4-二氮-三環[6.2·1.02’7]十一-2,4,6_三烯； 95. 3-(1-曱基-1H-吡咯-2-基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c] 嗒畊； 96. 3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒 畊； 97. (lSR,8RS)-5-(l -甲基-1H-吡咯-2-基）-3,4-二氮-三環 [6_2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； ® 98. (IS, 8R)-5-(4-氯-2-甲基-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 99. 3_(1_甲基-環丙基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[〇]嗒畊； 100. (lSR,8RS)-5-(4-氟-2-甲基-笨基）-3,4-二氮-三環 [6.2_1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 101. 6,6-二曱基-3-(5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-6,7-二 氫-5H-環戊[c]嗒畊； 102. (lS，8R)-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-1，11，11-三曱基-3,4- 〆 «**1 111913.doc •31 · 二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 103. (lSR，8RS)-5-(5-氟-2-曱氧基·苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 104. 6,6-二甲基-3-(2-三氟甲基-苯基）-6,7-二氫-5H-環戊 [c] 口荅口井； 105. (18,81〇-5-(4-氟-2-曱基-苯基）-1，11,11-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 106. 3-(2-氣-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒 畊； 107. 3-(2,4-二氟-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[C] 嗒畊； 108. (lSR,8RS)-5-(l -第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 109. (lS，8R)-5-(l-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； 110. (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲氧基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯； 111. (1S,8R)-1，11,11-三甲基-5-(1-甲基-環丙基）-3,4-二氮-三環[6·2·1.02,7]十一 ·2,4,6-三烯； 112. (1S，8R)-1，11，11·三曱基-5-(2-三氟甲氧基-苯基）-3,4-二氮-三環[6·2.1·02,7]十一-2,4,6-三烯； 113. (lS，8R)-5-(l-第三丁基-5-曱基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 111913.doc •32· 1323258 一 -2,4,6-三稀； 114· (lSR，8RS)-5-(l-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 115.6,6-二甲基-3-(2-三氟甲氧基-笨基）-6,7-二氫-511-環戊 [c]°荅啡； 116. 3_(1_第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基）-6,6-二曱 基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒畊； 117· (lSR，8RS)-5-(l-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 118. (lS，8R)-5-(l-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； 119. 3-(5-氯-2-三氟甲基-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒畊； 120. (lS，8R)-5-(5-環丙基-1-曱基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11-三曱基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 121. (lSR,8RS)-5-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 122. 3-(5 -壤丙基-1 -甲基-1Η -α比嗤-4 -基）-6，6 -二甲基-6，7 -二氫-5Η-環戊[c]嗒畊； 123. (lS，8R)-5-環丁基-1，11，11-三甲基-3,4·二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 124. (lSR，8RS)-5-環丁基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； -33-
Ul913.doc 1323258 125. 3-(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-6,6-二甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒畊； 126. (lS,8R)-5-(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 127. (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 128. (lS,8R)-5-(l-苄基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）·1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三烯； 129· (lS，8R)-5-(l-苄基-5-甲基-1Η-吡唑-4-基）-1，11，11-三 甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 13 0. (lS，8R)-5-(l-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11-三 甲基-3,4-二氮-三環[6·2_1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 131. (1811，8118)-5-環丙基-6-甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1,02’7] 十一-2，4,6-三稀； 132. (lS，8R)-5-環丙基-1，6，11，11-四甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 133. (lS,8R)-5-(l-第三丁基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11_ 三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6·三稀； 134· (lS，8R)-5-(4-氣-苄基）-1，11，11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6_2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 135. (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(1-三氟甲基-環丙基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 111913.doc •34-
1323258 136. 3-(4 -乳-2-二氣甲基-苯基）-6，6-二曱基-6,7 -二氮- 5H- 環戊[c]嗒畊； 13 7. (lR,8S)-5-環丙基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 13 8. 3-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）-6,6-二曱基-6,7-二氩-5H- 環戊[c]嗒0井； 139. (lSR，8RS)-5-(2,5-二氯-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1_02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； φ 140. (lSR，8RS)-5-(2,3-二甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； 141. 3-(2,5-二氣-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒 11井； 142. 3-(2,3-二曱基-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c] 嗒畊； 143· (lSR，8RS)-5-(2,4-二氣-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2丄02,7]十一-2(7)，3,5-三烯；
144. (lSR，8RS)-5-(2,3-二氯-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； 145. (lSR，8RS)-5-(2,4-二甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； 146. (lR，8S)-5-環丙基-8，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯；及 147. (lS，8R)-5-環丙基-8,11,11-三曱基-3，4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯。 •35- 111913.doc 1323258 尤佳之式（i)化合物之實例為： (1S,8R)-1,11,11-三甲基-5-(5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯； (1S,8R)-1,11,11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮三環 [6.2.1.02i7]H---2(7)，3,5-三烯； (18,811)-1,11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-三氟甲基-111-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； (18,8尺)-1，11,11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1_02,7]十 籲一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-[l-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三 烯； (lS，8R)-5-(2-氣-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-(2-氟-苯基）-1,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； ® (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4- 基）-3,4-二氮三環[6.2.1 ·02,7]十一 -2(7),3,5-三烯； (lS，8R)-5-[l-(4 -鼠-苯基）-壞丙基]-1，11，11-二甲基-3，4-二 氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (18,8尺)-5-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-1，11，11-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-[1-(4 -氣-本基）-壤丙基]-5,6,7,8-四氣-吟淋； 3-[1-(4-氯-苯基）-環丁基]-5,6,7,8-四氫-啐啉； 111913.doc -36- 1323258 3-(2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒啫； 3-[1-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7,8,9-四 氫-5H-環庚[c]嗒畊； 3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； (18,8尺)-5-環丙基-1,11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2_1.02’7] 十一 -2(7)，3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7] 十一-2(7),3,5-三烯； • 3-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； 3-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒啡； (lSR，8RS)-5-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lSR，8RS)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6_2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛|>]嗒 啩； (lS，8R)-5-(4-氣-2-二氣甲基-苯基）-1，11，11-二甲基-3，4 -二 氮三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊；及 3-(1-曱基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-及）-6,7,8,9-四氫-5H-環 庚[c]塔啩。 另外尤佳之式（I)化合物之實例為： (18,81〇-5-環丙基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2丄02’7] 十一-2(7)，3,5-三烯； 111913.doc -37-
1323258 (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）·3,4·二氮-三環[6.2.1.02,7] ---2(7),3,5-三稀； 3-(2-三氟甲基·苯基）·5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； (lSR，8RS)-5-(5-氯-2-三氟甲基·苯基）_3,4·二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯； (1S，8R)-1，11，11-三甲基·5_(1_甲基_環丙基）3,4_二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一_2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-環丙基-i，6 ll ll_四甲基_3 4_二氮-三環 φ [6.2.1.〇2’7]十一-2,4,6-三烯； (1S，8R)-1，11，11-三甲基·5_(1三氟甲基-環丙基）_3 4_二氮_ 三環[6.2.1.02,7]十一 _2,4,6·三烯； 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_6,6_二甲基·6,7_二氫_5Ii_環戊[C] 嗒畊；及 (lR，8S)-5-環丙基-1，11，ιι_三甲基 _3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7] 十一-2(7)，3,5-三烯。 製造式I化合物之方法為本發明之一目標。 本發明之式I化合物之製備可以連續或彙集合成路徑來 進行。本發叼之合成係顯示於以下流程中。進行所得產物 之反應及純化所需之技術為熟習此項技術者已知。除非相 反說明，否則用於以下方法之描述中的取代基及標記具有 上文所列之意義。 -般而言，I型化合物易於藉由用肼處理仙化合物來庐 得：可使用不同反應條件來執行縮合反應，例如：⑴在: 如對曱苯磺酸之酸的存在下，將π與於 1諸 τ疋早水合肼 -38- lll913.doc
(S 1323258 一起加熱。（11)在回流溫度下加熱於水/乙酸混合物中之π 及單水合肼。（iii)在回流溫度下加熱於水/乙酸混合物中之 II及單水合肼，接著在逐漸完成之後，在回流溫度下用於 正丁知中之NaOMe進行鹼處理以完成嗒啩之閉環反應。 不同條件之應用係視所用各別起始物質而定且在實驗部 分中概述。II型化合物之雙鍵之幾何學可為£或2或E與z之 混合物。與雙鍵幾何學無關’可藉由選擇上文略述及在實 驗4为中例示之最適合的反應條件來將化合物轉變成 I » 在R1及R2形成5至8員環之狀況下，’經由H〇rner_wittig 反應（以下章節）合成該等式„類似物可產生異構化合物， 同時雙鍵轉移至環系統且如針對7員環系統在式na中所例 不的。亦可藉由使用上文略述之反應條件將該等異構物直 接轉化成II。 流程1
111913.doc -39- 1323258 流程1中用作起始物質之„型化合物可如流程2中所概述般 製得。 因此’使式III之1,2-二酮與式IV之膦酸酯進行H〇rner_ Emmons(或Wittig-Horner)反應，以此產生式π化合物。可 使用之條件為（例如）：回流條件下’在作為溶劑之第三丁 醇中以第二丁醇鉀作為驗。視起始物質而定，雙鍵轉移之 發生係可能的，如式Ila中r1、R2形成7員環之化合物所示 般及實驗部分中所例示般。 視R、R、R3、R4基團而定，式II化合物之雙鍵幾何學 可為E、Z或E與Z之混合物。在許多狀況下，僅主要形成 一種異構物（熱力學上更穩定之E異構物）。在獲得混合物 之狀況下’這些混合物可藉由層析法分離或以混合物形式 用於環形成反應中。可藉由NMR來確定（實驗部分）sn化 合物的雙鍵之立體化學。，亦可使用對應的α_函代酮類似 物以取代IV型膦酸酯且實施Ref〇rmatsky反應，接著消除 水（該反應類型之實例：Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1，1989, 2397)。 對於非對稱之式III化合物’在Cb羰基比Ca羰基反應性 更強之狀況下’可直接獲得式Π化合物。在兩個幾基類似 之狀況下，可獲得混合物，該混合物可藉由層析法分離且 從而進一步處理之。 關於 Horner-Emmons(或 Wittig-Horner)反應，在 Ca 羰基 反應性更強之狀況下，可經由若干路徑獲得式丨丨化合物， 例如：（i)Ca羰基與（例如）乙-l，2-二醇（類似：B〇eckman，j.
Hl913.doc -40. 1323258
Am. Chem. Soc.，1986，5549)反應轉化成環縮酮基，在Cb 上執行Wittig-Horner反應，接著進行Ca縮酮裂解；或者： (ii)Ca羰基還原成羥基且（例如）以第三丁基二曱基-矽烷基 酯形式保護之（例如：Boeckman，J. Am. Chem. Soc.，1986, 5549) ’接著在Cb上執行Horner-Wittig反應、去保護之及 使用（例如）Swern氧化條件將將羥基最終氧化回羰基（該反 應之實例：Albright, J. Org. Chem.，1965, 30, 1107)。 流程2 R1/ '〇 (HI)
RJ:VF I 0 O (IV) KOtbu.第三丁醇 R3 R3 "V 0"n I 〇 n-BuLi, THF, -78C 烷基Y4 (II)
院基;Me或乙基 用於流程Π中之U2-二酮⑽市售的、在文獻中已知_ 藉由此項技術中已知之方法的組合來製備。 式U在文獻中已知或可藉由標準程序 備。製備化合物以之實例係由以下操作組成：在 溶劑THF中用諸如Ν-丁基鋰之驗處理烷基-膦酸二甲賴，下 隨後與羧酸烷酯反應以產生IV *劣去 9 且 孑者，甲基-膦酸二甲 (R3=H)可用於該反應中，以隨後谁 曰 芝進仃之烷基化步驟引 41 U1913.doc < S > 1323258 R -在諸如第三丁醇鉀或Ν· 丁基鋰或碳酸鉀之鹼的存在下 使炫基化劑（R3_鹵基）與IV(R = H)反應（類似反應：Β
Kirschberger，Synthesis, 1986，11，926)。 根據流程3，製備式π化合物之替代方法係由式v之酮與 式VI化合物反應所組成。該反應可以類似於Mukaiyama (j.
Am· Chem· Soc·，1974，96，7503)描述之方法經由交叉醇醛 反應而達成，使V在四亂化欽的存在下經由其預先形成石夕 烷基烯醇醚與式IV之甲醯基羰基反應以在主要偶合產物脫 氫之後產生II。化合物VI係市售的或以類似於文獻中描述 之方法來製備，例如自對應的甲基酮及Se02氧化作用（文 獻實例：K.C. Joshi，Heterocycles, 1981，16，1545)或自 α- 齒基酮及Swem氧化作用（實例：D Swern，以加以士，1981， 165)來製備。 流程3
(V) (VI)R3意謂氫
式V化合物係市售❸、於文獻中描述或可應用已知程序來 製備。 製備式I化合物之另一替代方法係概述於流程4中 以下操作組成：將式VII之1，4 其係由 一 _與肼在上文討論之條件 111913.doc 1323258 下反應以產生式VIII之二氫嗒畊（圖示若干可能異構形式之 一者）。接著該等式VIII之二氫嗒畊可用（如）鈀/木炭或另— 諸如Br*2之氧化劑來芳構化（類似程序：Baumgarten，J Chem· Soc· 1958, 80, 6609)從而產生式I化合物。式νπ之 1，4-二酮為廣泛使用之合成架構基塊及用於製備其之大量 方法已知於文獻中（例如：Corey J. Am. Chem. Soc. 1969, 91’ 4926; Katritzky，J· 〇rg· Chem. 1991，56, 6917)。製備 该荨化合物之更近實例為使用A. Baba出版之方法（J. 〇rg. Φ chem，1997, 62, 8282):其包括經由在酮V轉變成對應烯醇 化錫前在催化量之ZnCl2存在下將酮v與α-鹵基酮IX反應 (流程4)。 流程4
IX
hal 意自f Cl, B「或 I 製備下式之化合物之一較佳方法
Ul913.doc -43- 1323258
包含將根據下式之化合物： R3
• 與肼反應以獲得根據式I化合物； 其中R1至R4係如先前所定義。 較佳之中間物為： [2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲 酯； (1S,4R)-1，7,7-三曱基-3-[2-(5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； | 2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-膦酸二甲酯； (1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞 乙-(E)-基]-二 ί哀[2.2.1]庚-2 -嗣， [2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟曱基-1Η-°比唑-4-基）-乙基]-膦酸 二甲酯； (1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟曱基-1Η-。比唑-4-基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； 2-金剛烷-1-基-2-氧代-乙基）-膦酸二曱酯； (18,411)-3-[2-金剛烷-1-基-2-氧代-亞乙-作）-基]-1，7,7-三曱 111913.doc -44- 1323258 基-二環[2.2.1]庚-2-酮； {2-[2-(3 -氣-苯基）-0¾啥-4 -基]-2-氧代-乙基}·-麟酸二甲醋； (lS，4R)-3-[2-[2-(3-氯-苯基）-噻唑-4-基]-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2·1]庚-2-酮； [2-(2 -乳-笨基）-2-氧代-乙基]-鱗酸二甲醋； (lR，4S)-3-[2-(2-氣-苯基）-2-氧代·亞乙-(E)-基]-1，7,7-三曱 基-二環[2.2.1]庚-2-酮； (1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-笨基-亞乙-(E)-基]-二環 • [2.2.1]庚-2-酮及（13,4尺)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-苯基-亞 乙-(Z)-基]-二壤[2 · 2.1 ]庚-2 -綱， (1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-苯基-亞乙-(E)-基]-二環 [2.2.1]庚-2-酮及（1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧-2-苯基-亞 乙-(Z)-基]-二壞[2.2.1]庚-2-嗣， (111，43)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞 乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； (111，43)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(4-三氟曱基-苯基）-亞 鲁乙-(E)-基]-二環[2_2.1]庚-2-酮； [2-(4 -鼠-苯基）-2-乳代-乙基]-鱗酸二曱S旨； (lS,4R)-3-[2-(4-氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲 基-二 ί哀[2.2.1]庚-2-嗣， {2-[1-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1Η-。比唑-4-基]-2-氧代-乙 基}-膦酸二甲酯； (lS，4R)-3-{2-[l-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-。比唑-4-基]-2-氧代-亞乙-(£)-基}-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮； 111913.doc -45 - 1323258 (lS，4R)-3-[2-(2-氣-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三曱 基-二環[2.2.1]庚-2-酮； (1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-°比吐-4-基）-亞乙-(£)-基]-二壤[2.2.1]庚-2-嗣； (111，48)-3-{2-[1-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-111-°比唑-4-基]-2-氧代-亞乙-斤）-基}-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮； (1R，4S)-1，7,7-三曱基-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； • [2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯； (18.411) -3-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(£)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮； [2-(2 -氣-苯基）-2-氧代-乙基]-膊酸二甲酯； (18,41^)-3-[2-(2-氣-苯基）-2-氧1代-亞乙-(£)-基]-1，7,7-三曱 基-二環[2.2.1]庚-2-酮； [2-(2,5 -二說-苯基）-2-氧代-乙基]-鱗酸二甲g旨； (15,41〇-3-[2-(2,5-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(£)-基]-1，7,7-籲三甲基-二環[2.2.1]庚-2-_ ; [2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）-乙基]-膦酸二甲 酯； (18.411) -1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-111-吡 唑-4-基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； [2 - (1 - Μ乙基-1Η-σ弓丨嗓-3-基）-2 ·氧代-乙基]-鱗酸二甲醋； (18,41〇-1，7,7-三甲基-3-[2-(1-甲基-111-吲哚-3-基）-2-氧代· 亞乙-(E)-基]-二環[2·2·1]庚-2·酮及（18,41〇-1，7,7-三曱基-3- 111913.doc -46· S > 1323258 [2-(1-甲基-1Η-σ 引 0朵-3·基）-2 -氧代-亞乙 _(z)-基]-二環[2.2.1] 庚-2-酮； {2-[1-(4-氣-苯基）·環丙基]_2-氧代_乙基鱗酸二甲酯； (lS，4R)-3-[2-[l-(4-氣-苯基）_環丙基]·2_氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2,21]庚_2_酮； {2-[1-(4-氣-苯基）·環丁基]_2·氧代-乙基卜膦酸二甲酯； (lS，4R)-3-[2-[l-(4-氯-苯基）_ 環丁 基]·2_ 氧代 _亞乙_(丑)_ 基]-1，7,7-三甲基·二環[22…庚^·酮； φ 2-[2-金剛院-卜基-2-氧代-亞乙-(ε)_基]環己酮； 2·[2-氧代-2-(1-笨基_5_三氟甲基-丨^吡唑基）-亞乙-(E)-基]-環己嗣； 2_{2-[1-(4_氣-苯基）_環丙基氧代-乙基卜環己·2_烯酮； 2-{2-[1-(4-氣-苯基）_環丁基]_2_氧代-乙基卜環己·2_烯酮； 2-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）_乙基]_環庚_2_烯酮； 2-{2-[1-(4-氣-苯基）·5_三氟甲基-1H_。比唑_4•基]_2_氧代-乙 基}-環庚-2 -稀酿I ; 2 {2 [1-(4-氣-本基）_環丙基]_2_氧代-乙基卜環庚_2-晞_ ; 2 {2·[1-(4-氣·苯基）_環丁基]_2·氧代-乙基卜環庚_2_浠酮； [2 (5 -氟-2-二氟甲基·苯基）_2_氧代-乙基]•膦酸二甲酯； 2_[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基氧代-乙基]_環庚_2_烯酮； {2-Π-(4-氟-苯基）_5_三氟甲基_1Η•吨唑_4·基]_2_氧代-乙 基}-膦酸二甲酯； (lS，4R)-3-{2-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基·1Η•吡唑·4·基]·2- 氧代-亞乙-斤）-基}-1，7,7-三甲基-二環[2 2·ι]庚-2-酮； H1913.doc -47· ί S ) 1323258 (2-環丙基-2-氧代-乙基）-膦酸二甲酯； (lS，4R)-3-[2-環丙基-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三曱基-二 環[2.2.1]庚-2-酮； (E或Z)-l，2-二環丙基-4-(5-曱基-1-苯基-1H-吼唑-4-基）-丁 -2-烯-1，4-二酮； (Z/E)-l，2-二環丙基-4-(2-三氟甲基-苯基）-丁-2-烯-1，4-二 酮； (E/Z)-4-[l-(4-氣-苯基）-環丙基]-1，2-二環丙基-丁 -2-烯-1，4- 二酮； (Z/E)-4-[l-(4-氣-苯基）-環 丁基]-1，2-二環丙基-丁 -2-烯-1，4-二酮； (lSR，4RS)-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-亞 乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； (丑或乙)-(1811，4113)-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞乙 基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； 2-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-環辛-2-烯酮； [2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯； (lS,4R)-3-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1,7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2-酮； 2-[2-(3 -氣-2-二敗甲基-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-稀嗣； (lS，4R)-3-[2-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1Η-° 比唑-4-基]-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮； (lSR，4RS)-3-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環 [2.2.1]庚-2-酮； 111913.doc -48- (S ). 1323258 (lSR，4RS)-3-[2-(2-就-笨基）_2·氧代·亞
[2·2·〗]庚-2-酮； f2-(4-氟-2-三氣尹基·苯基）_2_氧代·乙基麟幾 乙-(E)- (】SR，4RS>3-f2.(4-氟-2_三氟f基苯基）上氧代；^賴； 基J-二環[2.2.1】庚-2-飼； [2-氧代-2-(3-三氟f基_旧_吡唑 疋坐_4-基）·乙基J-膦酸二尹 酯； (Ζ)-2-[2·氧代·2·(3_三氣f基·1Η_π比唾|基）_乙基]環辛_2_
烯酮； (Ζ)-2-[2·(4_1·2·三氟曱基·苯基）·2•氧代·乙基].環辛_2_稀 酮； (Z)-2-[2-(2-l.苯基）_2_氧代·乙基]_環辛|烯嗣； (lS，4R)-3-[2_(5_氟·2·三氟甲基_苯基氧代_亞⑻_ 基]-1，7,7-二曱基 _ 二環[2.21]庚_2_ 酮； 2 [2 (5甲基]-苯基_1H•吡唑_4_基)七氣代_乙基]-環庚·2_ 烤鲷·，
(lS，4R)-3-[2-(4•氟-2-三氟甲基_苯基）氧代_亞乙_(Ε). 基]-1，7,7·三甲基-二環U.2.1]庚-2-酮； 2-[2·(2’5-二氟-苯基）.2_氧代-乙基]_環庚^稀酮； 2-{2-[1-(4-氟-苯基）_5-三ι甲基μ%唑心基]_2氧代乙 基}-環庚-2-埽_ ; 2-[2·(2’4-二氟·苯基)·2·氧代乙基]_環庚·2·烯 2-[2_(2-氟·苯基）-2·氧代·乙基]_環庚上歸納； (1S，4R)_1，7,7·三曱基Ή2-氧代-2-(3-三氣甲基餐0比七4 lll913.doc -49- 1323258 基）·亞乙-E-基]一壤[2·2 1 ]庚-2·鋼； (Ζ)-2-{2-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]-2-氧代·乙基卜環辛_2_烯 酮； [2-(5-氯-1_甲基-1Η-吡唑·4·基）·2·氧代_乙基]_膦酸二甲 酯； (lS，4R)-3-[2-(5-氯-1-甲基-1Η- »比味 _4-基）-2-氧代-亞 乙-(E)-基]-1，7,7-二甲基-一環[2.2.1]庚; 2-[2 -氧代-2-(1-表基-5-丙基- lH-°比嗤-4-基）_乙基]-環庚_2_ φ 烯酮； (Ζ)-2-{2-[1-(4-氯-笨基）·環丁基]-2-氧代-乙基卜環辛_2•稀 酮； (E或Z)-l，2-二環丙基-4-(1-苯基_5·丙基比嗤-4-基）· 丁-2-烯-1，4-二酮； 2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]•環庚_2·烯酮； [2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吼唑·4·基）_2•氧代·乙基]_膦酸 二甲酯；及 • 2-[2-(1甲基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基卜環 庚-2-烯酮。 上述用作治療活性物質的式I化合物為本發明之又一目 標。 本發明之一目標亦為上述用於製備預防及治療與u卜羥 基類固醇脫氫酶（UbHSDi)相關之病症引起之疾病的藥劑 之化合物。 同樣地，本發明之一目標為包含上述式〗化合物及治療 111913.doc -50· 惰性之载劑的醫藥組合物β 本發明之又一較佳實施例為上述用於製備治療及預防糖 尿病、肥胖、進食障礙、血脂異常及高血壓之藥劑的式工 化合物之用途。 尤佳為上述根據式〗之化合物用於製備治療及預防丨〗型糖 尿病之藥劑的用途。 本發明之又一目標包含當根據所述方法之任一種製造時 的上述根據式I之化合物。 本發明之一目標亦為用於治療及預防糖尿病、肥胖、進 艮障礙、jk脂異常及高血壓之方法，該方法包含投與有效 量之上述式I化合物。 尤佳為用於治療及預防II型糖尿病之方法，該方法包含 投與有效量之上述根據式I之化合物。 【實施方式】 檢定程序 瞬時表現及部分純化：
編碼人類1 Ιβ-HSDl蛋白質之CDNA經選殖成為表現載體 pcDNA3(Stratagene)» 此建構（詳見 Alex Odermatt等人；J Biol Chem.，1999，274卷，40期，28762-28770)係用以使用 陽離子脂質體來瞬時表現HEK293細胞中之蛋白質（ATCC 號碼：CRL-1573，描述於 Graham, F.L., Smiley, J.，Russell, W.C·，Nairn, R.; (1977)中）。轉染48 h之後，用冰冷的 PBS(磷酸鹽缓衝生理食鹽水）洗滌細胞兩次。將2體積冰冷 的溶解緩衝液（50 mM Tris; ρΗ7·5; 1 mM EDTA; 100 mM 111913.doc •51· 1323258
NaCl)添加至於PBS中之1體積細胞懸浮液中。藉由？抓61*勻 化（20次攪動）來溶解細胞。將所得勻漿以一尖端音波處理 器來進行超聲波降解處理（10%輸出；2x30秒）且藉由低速 離心來清除（10分鐘x9000 g; 4C)。藉由高速離心來收集 微粒體部分（60分鐘X110,000 g)。將所得離心塊在儲存緩 衝液（20 mM Tris ρΗ7·5 ; 1 mM EDTA ; 1〇〇/0 丙三醇）中再懸 浮且重複離心。使所得含有微粒體部分之離心塊再次溶於 儲存緩衝液中且於液氮中冰凍保持等分試樣直至使用。 φ 表現ΙΙβ-HSDl之穩定細胞株的產生： 用於人類11 β-HSD 1瞬時表現之相同建構亦係用以建立 穩定表現蛋白質之細胞株》簡言之’根據製造商說明書使 用陽離子脂質體試劑（Gibco BRL)用11 β-HSD 1建構轉染 (HEK293)細胞。轉染之後兩天’開始遺傳黴素選擇（〇 8 mg/ml)且分離若干穩定純系。將一種純系進一步用於醫藥 表徵。 微粒體檢定 鲁 將自HEK293細胞分離之瞬時表現人類iip_HSD1的微粒 體（詳見上文）與不同濃度之測試物質一起在檢定緩衝液 (100 mM NaCl ； 1 mM EDTA ； 1 mM EGTA ； 1 mM MgCl ； 250 mM蔗糖；20 mM Tris pH7.4 ;皮質鋼 50-200 nM及 NADPH 1 mM)中培養。在37°C下培養60分鐘後藉由加熱至 80°C (5分鐘）及添加抑制劑生胃酿j (1 uM)來停止檢定。使用 市售的基於ELISA之皮質醇偵測套組（由Assay Design, Inc. 經銷）來測定在此檢定中產生的皮質醇之量。藉由此處1(：5〇 111913.doc •52- (S )· 1323258 值來表徵抑制劑，例如，在該濃度下皮質醇之產生減少 50% 〇 在此測試中’上述較佳之化合物具有低於1〇〇〇 之 iCw值；更佳化合物具有低於1〇〇 nM之丨“值。更佳化合 物具有低於10 nM之IC5〇值。 細胞檢定 為了里測元整細胞中抑制劑之作用，在96孔板中DMEM 中培養穩定表現人類11 β-HSDl之HEK293細胞（見上文）。 癱將第抑制劑及60分鐘後皮質酿I添加至細胞中。在5%c〇2 氣氛中37°C下培養60分鐘後移除部分培養基且使用市售之 ELISA套組（由Assay Design，lnc.經銷）量測自皮質酮至皮 質醇之轉化。 使用本發明之代表化合物作為測試化合物進行之微粒體 檢定中獲得的結果係顯示於下表中： 化合物 h Π-β-HSDl IC5〇 (nM) 實例1 30 實例41 3 上述化合物具有低於1000 nM之ICso值；較佳之化合物 具有低於100 nM之ICw值。更佳之化合物具有低於1〇 之ICso值。已藉由使用前述測試獲得該等結果。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥劑（例 如以醫藥製劑之形式）。醫藥製劑可内部投與，諸如經口 (例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、 lH9l3.doc -53· 溶液、乳液或懸浮液之形式）、經鼻（例如以鼻嗔霧之形式） 或經直腸（例如錢劑之形式）H制料非經腸地 來實現’諸如肌肉内或靜脈内（例如以注射溶液之形式）。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及醋可用醫藥學上 惰性、無機或有機佐劑來處理從而產生錠劑、包衣錠劑、 糖衣藥丸及硬明膠膠囊。例如，乳糖、玉Μ粉或其衍生 物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作錠劑、糖衣藥丸及硬明 膠膠囊之佐劑。 軟明料囊之適合佐劑為（例如）植物油、壤、脂肪、半 固體物質及液態多元醇等等。 —用於生產溶液及糖漿之適合佐劑為(例如)水、彡元醇、 蔗糖'轉化糖、葡萄糖等等。 注射溶液之適合佐劑為(例如)水、醇類、多元醇、丙三 醇、植物油等等一
栓劑之適合佐劑為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半 固體或液態多元醇等等。 •此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增強黏性物 貝、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味佐劑、著色劑、調味 料、用於改變渗透壓之鹽、緩衝液、遮蔽劑或抗氧化劑。 其亦可含有其它醫藥學上有價值之物質。 根據本發明，式【化合物及其醫藥學上可接受之睡可用 於預防及處理關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰：及詳 3之進食障礙及肥胖。劑4可在廣泛限度内變化且在 定病例中將滿㈣人需要…般而言，在經口投藥之㈣ 1119l3.doc -54· 1323258 下’每公斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳每公斤體重約〇5 mg至4 mg之每曰劑量（例如，每人約30〇 mg)應適合的，較 佳將其分成1-3次’每次係由相同量組成。然而，清楚的 是當顯示此以說明時，可超過上文所列之上限。 本發明係藉由以下實例來闡明，該等實例不具限制性。 實例 實例 1 : (18,811)-1，11，11-三甲基_5_(5_甲基_1_苯基_111_吡 唑-4-基）_3,4_二氮-三環【6.2.1.〇2,7】十一 -2(7),3,5-三烯 Φ 步驟A] : [2_(5·甲基-1-苯基-1Η-°比吐-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯 將甲基膦酸二甲酯（2.1 g)於THF(20 mL)中之溶液在氬氣 氛下冷卻至-78 °C且用10.98 mLN-丁基鋰於己烷中之1.6 Μ 溶液逐滴處理’保持反應混合物之溫度在_65它以下。攪 拌15分鐘之後，緩慢添加5-曱基-1·笨基-1Η-吡唑-4-曱酸曱
酯（1.9 g於2 mL THF中）且將混合物攪拌3〇分鐘（低於-65°C 鲁之溫度）。使反應混合物溫至0。(：，用1 N含水HC1中止，且 接著在ACOEt與水之間分溶。分離該等層，將有機層用水 洗滌，經由MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以產生呈深褐色油狀 之[2-(5-甲基笨基_1Ηιι比唑_4基）·2_氧代-乙基卜膦酸二 甲S曰（34 g)，其未經進一步純化而用於下一反應中。 MS(ESI) : 3〇9.1(MH+)。 步驟B]:(心叫二'三甲基_3_[2_(5_甲基小苯基-ιΗ〇Λ 唑·4·基）-2‘氧代-亞乙-⑻-基]-二環[2.2.1]庚_2-酮 將於第三丁醇中(6〇 mL)之[2-(5-曱基小笨基·吡唑·4_
111913.doc -55· 1323258 基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱酯（K1 g)在尺丁下氬氣氛中用第 三丁醇鉀（0.412 g)處理且攪拌混合物3〇分鐘。接著在rT下 添加（1S，4R)-1，7,7-三曱基-二環[2 2.1]庚·2,3-二酮（0.499 g) 且在氬氣氛下於回流中加熱混合物12 h。將反應混合物在 水與AcOEt之間分溶’分離該等層，用Ac〇Et萃取水層兩 次。將經組合之有機層用水洗滌，經由Na2S04乾燥，過濾 且蒸發。藉由急驟層析（庚烷/Ac〇Et i〇〇%至80%)純化殘餘 物以產生呈淡黃色固體之（1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-(5-甲 • 基胃1·苯基dH·17比唑基）-2-氧代·亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1] 庚-2-酮（0.78 g)。MS(EI) : 348·2(Μ+)。 步驟 C] : (lS’SRO-l’im-三甲基 _5_(5_ 曱基-!苯基 _1Η^Λ 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 _2(7)，3,5-三烯 ⑴在RT下用水（1〇 mL)、單水合肼（up mL)及乙酸（1〇 mL) 處理（1S，4R)-1，7,7-三〒基_3_[2·(5_甲基·卜苯基·1H•吡唑_4_ 基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2. ^庚^-酮（〇 78 g)於乙醇 • (60 mL)中之溶液’且接著加熱混合物至回流歷時20 h(油 浴溫度：105 °C )。將反應混合物在水與Ac〇Et之間分溶。 將經組合之有機層用2 Μ含水KHC03洗滌，經由Na2S04乾 燥’過渡及蒸發。所得殘餘物包含腙中間物[MS(EI): 362.2(M+)]與需要之閉環嗒畊[MS(ei) : 344.2(M+)]之 2 : 1 混合物及某些雜質。雖然可在此程度上藉由層析法分離需 要之產物’但更高產量係藉由使混合物經受如下之閉環程 序而獲得： (⑴首先使混合物經受急驟層析（庚烷/AcOEt 1〇〇%至75%) HI913.doc -56- (S > 1323258 以移除雜質且將所得白色發泡體（〇 556 g)溶解於正丁醇（2〇 mL)中，在RT下用0.56 mL之NaOMe於MeOH中之5.4 Μ溶 液處理且加熱至回流歷時12 h(直至根據TLC&MS分析所 有腙中間物係閉環至所想要之嗒畊）β將殘餘物在八(：〇以與 鹽水之間分溶’分離該等層且將有機層用1 Μ含水HC1、接 著2 Μ含水KHCO3洗滌，經由Na2S04乾燥，過濾及蒸發。 藉由急驟層析（庚烷/Ac〇Et 100%至70%)純化殘餘物且自二 乙謎/庚燒結晶所得物質以產生〇 32 g呈灰白色晶狀固體之 • (Μ，811)·1，11，1!·三甲基-5-(5-甲基-1-苯基-1H·吡唑-4- 基）-3,4-二氮-三環[6·21〇2,7]十一 _^7) 3 5·三烯。 MS(EI) : 344.2(Μ+)。 實例2:(18,811)-1，11，11_三甲基_5-(2-三氟甲基_苯基）_3,4- 二氮三環[6.2.1.〇2,7] Η---2(7),3,5-三烯 步驟A] : 2·氧代-2-(2_三氟曱基·苯基）·乙基]•膦酸二曱酯 類似於實例1步驟A]自2-三氟曱基-苯甲酸乙酯（5 g)及甲 基膦酸二甲酯（5.687 g)獲得此物質以產生呈白色固體之2-籲氧代·2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-膦酸二甲酯（5.8 g)。 MS(EI) : 296.1(M+)。 步驟B] : (1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）•乙 基]-膦酸二甲酯（0.89 g)及（1S，4R)-1，7,7-三甲基-二環 [2.2.1]庚·2,3·二酮（〇5 g)獲得此物質以產生呈黃色油狀之 (1S，4R)-i，7,7_三曱基_3_[2·氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）_亞 111913.doc • 57· 1323258 乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.749 g)。MS(EI): 336.1(M+)。 步驟(：]:(18,811)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮三環[6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯 類似於實例1步驟C]，自（1S，4R)-1,7,7-三甲基-3-[2-氧 代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞乙-(E)·基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 (0.13 g)及單水合肼（0.193 g)獲得此物質以產生呈淡黃色晶 狀固體之（1S,8R)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-φ 二氮三環[6.2.1.02,7]十一 -2(7),3,5-三烯（0.023 g)。 MS(EI) : 332_0(M+)。 實例3 : (1S,8R)-1,11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4·基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十一 -2(7)，3,5-三烯 步驟A] : [2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-乙 基]-膦酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（5 g)及甲基膦酸二甲酯（4.35 g)獲得此物質以產 ® 生呈淡棕色油狀之[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡 唑-4-基）·乙基]-膦酸二甲酯（4.384 g)。MS(ESI): 362.9(MH+) 〇 步驟B] : (1S，4R)-1，7,7-三曱基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟 甲基-1H-吡唑-4-基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟甲 基-1H-吡唑-4-基）-乙基]-膦酸二曱酯（1.2 g)及（1S, 4RM ,7,7·三曱基-二環[2.2.1]庚-2,3·二酮（1.097 g)獲得此 111913.doc -58· < S > 物質以產生呈黃色油狀之（1S4R)177·三曱基·3[2•氧 代2-(1-苯基-5-二氟甲基_1Η_α比唾_4基）亞乙_(Ε)_基]•二 裱[2.2.1]庚-2-酮（1.5 g)。MS(EI) : 4〇2 1(Μ+)。 步驟C]:叩’狀卜^卜三甲基^^苯基士三氟甲 基-1Η-吡唑-4-基）-3,4·二氮三環[6·2」〇2,7]十一 _2(7) 3 % 三烯 ，， 類似於實例1步驟c]，自三曱基_3_[2_氧 代2 (1_笨基_5-二氟甲基-lH-n比唆-4-基）-亞乙-(E)-基]_二 壞[2.2.1]庚-2-酮（1.5 g)及單水合肼（1 866 g)獲得此物質以 產生呈黃色膠狀之（以^…-^^-三甲基巧气^笨基巧三 氣甲基-1H-咬唑_4·基）·3,4·二氮三環[6 2」〇2,7]十 一-2(7)，3,5-三烯（〇.9§)。^18(£1):398_1(1^+) 實例 4 : (lS，8R)-5-金剛烷·1·基 _ι，ιι，ιι·三甲基·3,4·二氮 _ 二環[6.2.1 ·〇2 7】《|---2,4,6-三烯 步驟Α] : (2-金剛烷心·基_2·氧代-乙基膦酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自金剛烷-1 -甲酸乙酯（5 g)及甲基 膦酸二甲酯（5.597 g)獲得此物質以產生呈無色油狀之（2·金 剛院-1-基-2-氧代-乙基）_膦酸二甲酯（8.2 g)，其未經進一 步純化而用於下一步中。MS(ESI) : 286.9(MH+)。 步驟B] . (lS，4R)-3-[2-金剛炫> -1-基-2-氧代-亞乙_(e)_ 基]-1，7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自（2-金剛烷-1-基-2-氧代-乙基）_ 膦酸二甲酯（1.72 g)及（1S,4R)-1，7,7-三曱基·二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮（1 g)獲得此物質以產生呈黃色非晶形固體之 111913.doc • 59· 1323258 (1S，4R)-3-[2·金剛烷·1_基-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7·三曱 基-一裱[2.2.1]庚·2_酮（1 57 g)。ms(eI) : 326.3(Μ+)。 步驟C] : (lS，8R)-5-金剛烷4•基三曱基_3,4_二氮_ 三環[6.2.1.02’7]十—_2 4 6 三烯 根據實例1步驟C]，自（iS，4R)_3-[2-金剛烷-1-基-2-氧代-亞乙_(E)_基卜丨，7,7·三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.2 g)及單 水合肼（0.117 g)製備此物質，且進行以下修改：在對甲苯 磺酸（0.117 g)存在下使用甲苯作溶劑（5 mL)，在回流溫度 Φ 下加熱12 h且藉由層析法分離所要產物（無如實例1步驟c 中之進一步NaOMe處理）。以此方式產生呈淡黃色非晶形 固體之（lS，8R)-5-金剛烷·ι_基·mu·三甲基_3 4·二氮_三 環[6.2.1.02’7]十一·2,4,6-三烯（0.027 g)。MS(EI): 322.4(M+)。 實例5 · (lS，8R)-5-[2-(3-氮·苯基）-嘆唑_4_基】-ΐ，11，ιι·三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02,7】Η•• — _2,4,6·三烯 步驟A] : {2-[2-(3-氯-苯基）-噻唑-4-基]-2-氧代-乙基}-膦酸 •二甲酯 類似於實娜1步驟Α] ’自2-(3-氣-笨基）-噻唑-4-甲酸乙酯 (1.93 g)及曱基膦酸二甲酯（1.789 g)獲得此物質以產生呈暗 紅色黏性油狀之{2-[2-(3 -氣-苯基）-噻唑-4-基]-2-氧代-乙 基}-膦酸二甲酯（2.8 g)。MS(ESI) : 346.1 (MH+) » 步驟 B] : (lS，4R)-3-[2-[2-(3-氯-苯基）-嘆唾-4-基]-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-嗣 類似於實例1步驟B]，自{2-[2-(3-氣-苯基）-噻唑-4- 111913.doc -60· ν ^ ,* 1323258 基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯（〇 732 g)及 甲基-二環[2.2.1]庚·2,3-二酮（〇.35 g)獲得此物質以產生呈 淡棕色非晶形固體之（18,411)_3_[2-[2_(3_氣-苯基）·噻唑4-基]-2-氧代-亞乙_(E)_基]·i，7，？三甲基_二環[2.21]庚_2·酮 (0.643 g)。MS(EI) : 385 1(M+)。立體化學之試驗性指定 乂 驟匸].(is，8R)-5-[2-(3-氯-笨基）-嗟唾-4-基]-1，11，11-三 甲基-3,4-二氮-三環[6 2」〇2 7]十一 _2 4 6三烯 類似於實例4步驟C]，自（lS，4R)-3-[2-[2-(3-氯-苯基）-噻 唑-4-基]·2-氧代-亞乙-(E)-基Η，？，三甲基-二環[2·2 q 庚-2-鋼（0.2 g)及單水合肼（〇〇99 g)獲得此物質以產生呈橙 色非晶形固體之（1S，8R)_5_[2_(3-氣-苯基）_噻唑-4_ 基]三甲基 _3,4-二氮·三環[6.2·1.02,7]十一_2,4,6-二烯（0.021g)。MS(EI):381.2(；M+)。 實例 6 : (lR，8S)-5-(2-氣-苯基）-l，ll，ll-三甲基-3,4_二氮三 環[6·2·1·〇2,7】十一 _2 4 6 三烯 步驟A] : [2-(2-氯-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自2-氯-苯甲酸甲酯（5 g)及曱基膦 ^ 一曱醋（7.273 g)獲得此物質以產生呈無色液體之[2-(2-氣-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱酯（10 g)，其可未經進一 步純化地使用。MS(EI): 263.1(M+)。 步驟 B] : (ir，4S)-3-[2-(2-氣-苯基）-2-氧代-亞乙 _(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.^]庚·2_酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(2-氯-苯基）-2-氧代·乙基]•膦 酸二甲醋（1.58 g)及（111，45)-1，7,7-三甲基-二環[2-2.1]
111913.doc • 61· 1323258 庚-2,3-二_(1 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之 (lR，4S)-3-[2-(2_ 氯-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三曱 基-二環[2·2·1]庚 _2-酮（0_772 g)。MS(EI) : 302(M+)。 步驟C] : (1厌，88)_5_(2_氯_苯基）三曱基_3,4_二氮-三環[6.2.1.〇2,7]十一 _2,4,6·三烯 類似於實例1步驟C]，自（lR，4S)-3-[2-(2-氣-苯基）-2-氧 代-亞乙-(E)-基]_1,7,7_三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.2 g)及 單水合肼（0.165 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之 # (1R，8S)-5-(2-氣-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一 _2,4,6-三烯（0.036 g) 。MS(EI): 298.2(M+)。 實例7 : (18,8幻-1，11，11-三甲基-5_苯基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7】十一-2,4,6-三烯 步驟A] : (lS，4R)-l，7,7-三甲基·3-[2-氧代-2-苯基-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮及（lS，4R)-l，7,7-三曱基-3-[2-氧 代-2-苯基-亞乙-(Z)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 • 類似於實例1步驟B]，自（2-氧代-2-苯基-乙基）-磷酸二乙 酯（1.69 g)及（1S，4R)-1，7,7-三曱基-二環[2 2 二銅 (1 g)獲得此物質以分別產生呈黃色固體之（1S，4R)-1，7,7-三 甲基-3-[2-氧代-2-苯基-亞乙_(e)_基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 (0.962 g)及（1S，4R)-1，7,7-三曱基-3-[2-氧代-2-苯基-亞 乙-(Z)-基]-二環[2.2.1]庚-2·酮（0.672 g)。MS(EI): 268.2(M+)。 步驟B] : (18,8尺)-1，11，11-三甲基_5-苯基_3,4-二氣-三環 111913.doc • 62 - β’2·1·02’7]十 一-2,4,6-三烯 :、於實例4步驟c]’自（is，4R)-i，7,7·三甲基_3_[2_氧 ^笨基·亞乙-⑻-基]-二環[2.2.1]庚-2-闕（0.2 g)及單水 朋"（0.187 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之 (18,8汉)]，11，11-三甲基_5-苯基_34_二氮三環[621〇2,7]十 2’4,6-二稀（〇〇36 8)。1^8(£81):265.2(]\111+)。 實例8 . (ir，8S)-1,11，ii -三甲基_5_苯基_3 4_二氮_三環 l6.2.1.〇2>7j -|--_2,4,6-三稀 • 步驟A] : (1尺，45)-1，7,7-三曱基-3-[2-氧代-2-苯基-亞乙-(£)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮及（1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧 代-2-笨基-亞乙-(Z)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自（2·氧代-2-苯基-乙基）-磷酸二乙 酯（1.69 g)及（1R，4S)-1，7,7-三甲基-二環[2_2.1]庚-2,3-二酮 (1 g)獲得此物質以分別產生呈黃色固體之（1R，4S)-1，7,7-: 甲基-3-[2·氧代-2-苯基-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 (0.515 g)及（1R，4S)-1，7,7·三曱基-3-[2-氧代-2-苯基-亞 Φ 乙-(Ζ)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.478 g)。MS(EI): 268.2(M+” 步驟B] : (1R，8S)-1，11，U-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]H---2,4,6-三烯 類似於實例4步驟C]，自（1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧 代-2-苯基-亞乙-(Z)_基]-二環[2·2·1]庚_2_酮（0.2 g)及單水 合肼（0.187 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之 (1118幻_1，11，11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.〇2’7]十 -63 - 111913.doc 1323258 一-2’4,6-三烯（0.042 g)。MS(ESI) : 265.2(MH+)。 實例9 : (1R，8S)-1，11,11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）·3,4-二氮三環丨6·2·1.02,7]十一-2,4,6-三烯 步驟A] : (1R，4S)-1，7,7-三曱基-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基_ 苯基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）_乙 基]-膦酸二甲酯（〇.312§)及（1尺，43)-1，7,7-三甲基-二環 [2·2·1]庚-2,3-二酮（0.3 5 g)獲得此物質以分別產生呈黃色油 • 狀之（1R，4S)-1，7,7-三曱基-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）· 亞乙-(E)·基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.237 g)。MS(EI): 336.2(M + ) 〇 步驟引：（1尺,88)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮三環[6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯 類似於實例1步驟C]，自（1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧 代-2-(2-三氟甲基-苯基）·亞乙_(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 (0.23 g)及單水合肼（0.17 g)獲得此物質以產生呈淡黃色晶 • 狀固體之（111，85)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）_3,4_ 二氮三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯（0.024 g)。MS(ESI): 333.0(MH+)。 實例10:(111，88)-1，11,11-三甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-3,4· 二氮三環【6.2.1.02,7】十一 -2,4,6-三烯 步驟A] : (1R，4S)-1，7,7·三甲基- 3- [2 -氧代-2-(4-三氟甲基· 笨基）-亞乙-(E)·基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基）·乙 111913.doc • 64 - < s) 1323258 基]-膦酸二甲酯（0.534 g，合成係描述於DE 2322142中）及 (111’48)-1，7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚_2,3_二酮（〇3§)獲得此 物質以產生呈黃色固體之三甲基·3·[2•氧 代-2-(4-二氟甲基-苯基）亞乙_(Ε)基]二環[2.2.1]庚·2酮 (0.476 g) 〇 MS(EI) : 336.1(Μ+)。 步驟B] : dRjy-UUb三甲基·5_(4_三氟甲基苯基）34_ 一氮三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯 類似於實例4步驟0：]，自（11^，48)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧 # 代_2-(4_三氟甲基-苯基）·亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2_酮 (0.2 g)及單水合肼（H49 g)獲得此物質以產生呈淡黃色非 晶形固體之（1R，8S)-1，11，11-三甲基_5_(4_三氟甲基_苯 基）-3,4-二氮三環[6.2.1.02’7] Η---2,4,6-三烯（0.03 g)。 MS(EI) : 332.1(M+)。 實例 11 : (lS，8R)-5-(4-氟-苯基）-1，11，11_三甲基 _3,4_二氮_ 三環[6.2.1.〇2,7]十一 -2,4,6-三烯 步驟A] : [2-(4-氟-苯基）-2-氧代·乙基]-膦酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自4-氟-苯甲酸曱酯（5 g)及甲基膦 酸一甲S旨（8.05 g)獲得此物質以產生呈無色油狀之[2-(4-1 _ 苯基）-2-氧代·乙基]-膦酸二甲酯（7.4 g)。MS(ESI): 246.9(MH+) 〇 步驟 B] : (is，4R)-3-[2-(4-氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(e)- 基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(4-氟-苯基）-2-氧代-乙基卜膦 酸二甲酯（0.5 g)及（1S，4R)-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚 _2,3_ 111913.doc -65- < S > 1323258 二酮（0.675 g)獲得此物質以產生呈黃色油狀之（lS，4R)-3-[2-(4-氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環 [2.2.1]庚-2-酮（0.46§)。]\48(£1):286.1(]^+)。 步驟 C] : (lS，8R)-5-(4-氟-苯基）-1，11，1卜三甲基-3,4-二氬-三環[6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯 類似於實例1步驟C]，自（lS，4R)-3-[2-(4-氟-苯基）-2-氧 代-亞乙-(E)-基]·1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.2 g)及 單水合肼（0.175 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之 鲁（ls，8R)_5-(4-氟-笨基）-ΐ，ιι，ιΐ-三曱基·3,4-二氮·三環 [6.2.1.02*7] -\---2,4,6-三烯（0.033 g)。MS(ESI) : 282.2 (MH+)。 實例12 : (lS，8R)-5-[l-(4·氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基】-1,11,11-三甲基_3,4_二氮_三環[6 21〇2,7】十一 2 4 6 三烯 步驟A] : {2-[1·(4-氣·苯基）_5•三氟曱基_1Η·„比唑_4_基]_2· _ 氧代-乙基}-膦酸二甲酷 類似於實例1步驟Α]，自1-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-1Η-比°坐_4_甲酸乙酷（2.5 g)及甲基膦酸二甲酯（1.94 g)獲得此 物貝以產生呈黃色油狀之{2-[1-(4-氯-苯基）-5-三氟甲 基·1HH4_基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲醋（3.1 g)，其未 經進一步純化而用於下—步中。 7 驟^ · (1S’4R)_M2-[l-(4-氣-苯基）-5-三氟曱基-1H-吡 ^ 4_基]氧代·亞乙，)-基}-1,7,7-三甲基-二環[2.2.1] 庚-2-酿| 111913.doc -66- 1323258 類似於實例1步驟B]，自{2-[Ι-(4·氣-苯基）-5-三氟甲 基比唾^-4-基]-2-氧代-乙基}-膦酸二曱g旨（ι·69 g)及 (1S，4R)-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮（1.468 g)獲得 此物質以產生呈黃色固體之（lS，4R)-3-{2-[l-(4-氣-苯基）-5-三氣甲基-1H-吼唾-4-基]-2-氧代-亞乙-(£)-基}-1，7,7-三甲 基一環 ^2.2.1]庚 _2·酮（1.236 g)。MS(EI) : 436.1(M+)。 步驟c] . (lS，8R)-5-[l-(4-氣-苯基）·5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-Ml’ll-三甲基 _3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 _2,4,6· φ 三烯 類似於實例1步驟C]，自苯基）_5_ 二氟甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-亞乙_(Ε)·基卜H7-三甲 基-一裱[2.2.1]庚-2-酮（0.87 g)及單水合肼（1 g)獲得此物質 以產生呈白色晶狀固體之氯苯基）5-三氟 甲基_1H_吡唑-4-基]-1，11，U·三甲基·3 4·二氮三環 [6.2.1.0 ]十一 _2,4,6-二烯（0.256 g)。MS(ESI): 433·0(ΜΗ+)。 _ 實例 13 ·· (lS，8R)-5-(2-氯-笨基三甲基 _34 二氮 _ 三環[6.2.1 ·〇2’7】十一 -2,4,6-三烯 步驟A] : (1 S，4R)-3_[2_(2-氣·苯基）_2•氧代_亞乙⑹基]_ 1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(2-氣·苯基）_2_氧代-乙基卜膦 酸二甲醋（0.316 g)及（^/…-^'三甲基二環&^ 庚-2,3 -二_ (0.4 g)獲得此物質以產生呈龙色油狀之 (13,411)-3-[2-(2-氣-苯基）-2-氧代_亞乙_(£)_基]177二甲 -67- H1913.doc Ϊ323258 基一環[2.2.1]庚_2-蜩（〇 2 g) e MS(EI) : 3〇2 2(M+)。 少驟 B] . (1S，8R)_5-(2-氣-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮 _ 三環[6.2丄〇”]十一 ·2 4 6三稀 類似於實例1步驟C]，自（1S，4R)-3-[2-(2-氣-苯基）-2·氧 代-亞乙-(E)·基]_1，7,7_三甲基二環[2 2。庚^-酮（〇 19 g) 及單水合肼（0.157 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之 (lS，8R)-5-(2·氣-苯基）-1，11，11-三甲基 _3,4-二氮·三環 [6.2.1.02’7]十一_2,4,6-三烯（〇.〇6§)。]\/18(£1):298.0(]^+)。 | 實例14 : (1R，8S)-1，u，h_三甲基-5-(1-苯基-5-三氟甲 基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯 少驟A] : (1R,4S)-1，7,7-三曱基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟 甲基-1Η-°比唑-4-基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟曱 基-1H-吡唑·4_基）-乙基]-膦酸二甲酯（0.434 g)及 (1尺，48)-1，7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮（0.166吕)獲得 此物質以產生呈淡黃色晶狀固體之（1R，4S)-1，7,7-三甲 φ 基-3-[2-氧代-2-(卜苯基·5·三氟甲基-1H- °比唑-4-基）-亞 乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.32 g)。MS(EI) : 402.2 (M+) ° 少驟B] : (1尺，8幻_1，11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-三氟甲 暴-1H-吡唑-4-基）-3,4_二氮-三環^.^.斤勺十一-厶七卜三烯 類似於實例1步驟C] ’自（^，^^，'厂三甲基^吖之-氧 代-2·(1-苯基彡氟甲基·1Η_吡唑_4-基）_亞乙-(E)-基]-二 環[2.2.1]庚-2-酮（0·318 g)及單水合肼（0·396 g)獲得此物質 -68- I119I3.doc 1323258 以產生呈淡黃色發泡體之（1R，8S)-1,11,11-三甲基-5-(1-苯 基-5-三氟曱基-1H-吡唑_4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一-2,4,6-三烯（0.25 g)。MS(EI) : 398.2(M+)。 實例15 : (lR，8S)-5-【l-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基卜1，11，11·三甲基-3,4-二氮·三環[6.2.1.02,7】十一-2,4,6-三烯 步驟 A] : (lR，4S)-3-{2-[l-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-。比 〇坐基]-2-氧代-亞乙-(£)-基}-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1] 庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自{2-[1-(4-氯·笨基）-5-三氟甲 基-1H-。比嗤-4-基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯（〇.459 g)及 (111，48)-1，7,7-三甲基_二環[2.2.1]庚-2,3-二酮（〇.166吕）獲得 此物質以產生呈黃色固體之（111，48)_3_{2_[1_(4_氯_苯基）_5· 二氟甲基-1H-吡唑_4_基]-2-氧代-亞乙-(£)-基}-1，7,7-三甲 基-二環[2.2.1]庚-2-酮（〇_367 §)。]^(£1):43 6.2(]\/[+)。 步驟B] : (lR，8S)-5-[l_(4-氣-笨基）-5-三氟甲基-lH-η比唑-心 基]-1，11，11-三甲基 _3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯 類似於實倒1步驟c]，自（1R，4S)_3_{2_[1(4_氣苯基）_5_ 二氟甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-亞乙_(£)-基}-1，7,7-三甲 基-一環[2.2.1]庚-2-基（0.18 g)及單水合肼（〇2〇6 g)獲得此 物質以產生呈白色晶狀固體之（1R 8S) 5_[1(4氣苯基）_5_ 三氛甲基·1Η_〇比唾-4-基]-1，11，11-三曱基·3,4-二氮·三環 [6.2.1.0 ’]十一 _2,4,6-三烯（〇·1 g)。MS(EI) : 432 2(Μ+)。 實例16 : (1尺，88)-1，11，11-三甲基-5-(5-甲基-1-苯基-111-吡 1119l3.doc •69· 1323258 唑-4-基）-3,4_二氮-三環[6 2Λ 〇2,7】十一 _2 4,6-三烯 步驟Α] : (1尺，48)-1，7,7-三甲基-3-[2-(5-甲基_1_苯基 -1Η-吡 坐4基）-2-氧代-亞乙-(e)-基]-二環[2.2.1]庚_2_酮 類似於實例1步驟B]，自[2_(5_甲基苯基·m•吡唑_4_ 基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（〇_296 g)及（ir，4S)-1，7,7-三 曱基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮（0.133 g)獲得此物質以產生呈 黃色固體之（1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-(5_甲基-1-苯基-1H-°比唾_4·基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.148 # g)。MS(EI) : 348.1(M+)。 步驟 B] ·· (1R，8S)-1，11，11-三甲基·5-(5-曱基-1-苯基-1H-吡 唑-4-基）·3,4-二氮-三環[6.2_1.02,7]十一-2,4,6-三烯 類似於實例1步驟C]，自（1R，4S)-1，7,7-三甲基-3-[2-(5-曱基-l-笨基_lH-吡唑-4基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環 [2.2.1]庚-2-酮（0.145 g)及水合肼（0.208 g)獲得此物質以產 生呈灰白色固體之（111，83)-1，11，11_三甲基_5_(5_甲基-1_苯 ^ 基-1H-吡唑-4-基）-3,4_ 二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三 烯（〇·〇33 g)。MS(EI) : 344.2(M+)。 實例 17 : (lS，8R)-5-(2,4-二氟-苯基）-mil-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7】十一 -2,4,6-三烯 步驟A] : [2·(2,4·二氟-笨基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱酯 類似於實例1步驟A]，自2,4-二氟-苯曱酸乙酯（5 g)及甲 基膦酸二甲酯（6.65 g)獲得此物質以產生呈無色液體之 [2-(2，4-二氟-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（5.755 g)e MS(ESI) : 264.9(MH+)。 •70- 111913.doc (S ). 1323258 步驟 B] : (lS，4R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]三甲基-二環[2.2.1]庚-2-_ 類似於實例1步驟B] ’自[2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-乙 基l·膦酸二甲酯（〇·38 g)及（^，银广^:三甲基-二環 [2.2.1]庚_2,3-二·酮（0.2 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之 (lS，4R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.324 g)。MS(EI) : 304.1 (M+) 〇 φ 步驟 C] : (lS，8R)-5-(2,4-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二 氮·三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯 類似於實例1步驟C]，自（lS，4R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基）-2- 氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.2 g) 及單水合肼（0.164 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之 (lS，8R)-5-(2,4-二氟-苯基 三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.〇2’7]十一 -2 4 6_ 三烯（〇 〇62 居）。ms(EI) : 300.2 (M+) 〇 實例18 : 苯基三甲基·34二敗_
步驟A] . [2-(2-氟_苯基）_2_氧代-乙基]_膦酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自2-氟-苯甲酸乙g旨（5 g)及曱基膦 酸二曱酯（7.378 獸>_本基）-2 -氧代 246.9(MH+) 〇 步驟 B] : (ls_4 g)獲得此物質以產生呈無色液體之[2-(2-•乙基]-膦酸二曱酯（4.935 g)。MS(ESI): • US，4R)_3-[2-(2-氟 -苯基）-2-氧代-亞乙-(E)- 111913.doc -71 · (S、 基]-1，7’7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮 /頁似於實例1步驟B]，自[2-(2-敗-笨基）-2-氧代.乙基]_膦 酸二甲賴（0·355 g)及（1S 4R)_17 7三曱基二環[2 2 庚_2,3·二_ (0.2 g)獲得此物質以產生呈黃色油狀之 (1δ’4Κ)·3'[2-(2-氟-苯基）-2-氧代-亞乙_(E)_基卜^，、三甲 基二環[2.2.1]庚 _2_酮（0.321 g)。MS(EI) : 286.2(M+)。 步驟 C] · (is，8R)-5-(2 -氟-苯基）-l，li，ii_三甲基 _3,4_二氮· 三環[6.2.1.02,7]十一_2,46_三烯 類似於實例1步驟c] ’自（lS，4R)-3-[2-(2-氟-苯基）-2-氧 代·亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.3 g)及 單水合肼（0.262 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之 (lS，8R)-5-(2-氟苯基）-ΐ，ιι，ΐΐ-三曱基 _3,4-二氮-三環 [6·2·l·02’7]十一-2,4,6-三烯（0lg)。MS(EI):282.2(M+)。 實例 19 : (lS，8R)-5-(2,5-二氟-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二 氣-三環丨6.2.1.02’7】·]---2,4,6-三稀 步驟A] : [2-(2,5-二氟-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲醋 類似於實例1步驟A]，自2,5-二氟-苯甲酸甲酯（4·9 g)及 甲基膦酸二T酯（7.122 g)獲得此物質以產生呈淡黃色液體 之[2·(2,5-二氟-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（8.166 §)。 MS(ESI) : 264.9(MH+) 〇 步驟 B] : (lS，4R)-3-[2-(2,5-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(2,5·二氟·苯基）·2·氧代-乙 基]-膦酸二甲酯（0.38 g)及（1S，4R)-1，7,7_三甲基-二環 -72- 111913.doc 1323258 [2.2·1]庚-2,3-二酮（0.2 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之 (lS，4R)-3-[2-(2,5-二氟-苯基）-2_ 氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.474 g)。MS(EI) : 304.1 (M+)。 步驟 C] : (lS，8R)-5-(2,5-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基·3,4_二 氮-三環[6.2.1.〇2,7]十一 -2,4,6-三烯 類似於實例i步驟C]，自（lS，4R)-3-[2-(2,5-二氟-苯基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.2 g) # 及單水合肼（0.164 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之 (18,811)-5-(2,5-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯（0.063 g)。MS(EI) : 300.2 (M+)。 實例 20 · (1S,8R)-1，11，11_ 三曱基 _ 5 - (1 -苯基-5 -丙基-1Η - B比 唑-4-基）-3,4-二氮三環【6.2.1.02,7】十一-2(7),3,5-三烯 步驟A] : [2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-1Η-»比唑-4-基）-乙基]-膦酸二甲酯 ® 類似於實例1步驟A]，自1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-曱酸 乙酯（5 g)及τ基膦酸二甲酯（4.8 g)獲得此物質以產生呈棕 色油狀之[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-1H-。比唑基）-乙基]-膦酸二甲酯（6.32 g) » MS(ESI) : 336.9(MH+)。 步驟8]:(15,4尺)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙 基-1H·吡唑-4-基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-1H-吡 唑-4-基）-乙基]-膦酸二甲酯（0.4 g)及（1S，4R)-1，7,7-三甲基- I11913.doc -73· (S > 1323258 二環[2.2.1]庚_2,3-二酮（0.198 g)獲得此物質以產生呈黃色 油狀之（13,411)-1，7,7-三〒基-3-[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙 基-1H-吡唑-4-基）-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2_酮（0.132 g) ° MS(ESI) : 377.3(MH+) ° 步驟 C] : (1S，8R)-1，11，11-三甲基 _5-(1-苯基-5-丙基 _1H-0比 唑-4-基）-3,4-二氮三環[6.2.1.02,7]十一 -2(7)，3,5-三烯 類似於實例1步驟（：]，自（18,411)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧 代-2-(1-苯基-5 -丙基-1Η-°比嗅-4 -基）·亞乙-(E) -基]-一環 • [2.2.1]庚-2-酮（0.132 g)及單水合肼（0.088 g)獲得此物質以 產生呈淡黃色發泡體之（1S，8R)-1，11,11-三甲基-5-(1-苯 基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）·3,4_二氮三環[6.2.1.02’7]十 一-2(7)，3,5-三烯（0.044 g)。MS(EI) : 372.2(Μ+)。 實例21:(18,811)_1,11，11-三甲基-5-(1-甲基-111-吲哚-3-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2(7),3,5-三烯 步驟A] : [2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二 甲酯 _ 類似於實例1步驟A]，自1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸曱酯（0.7 g)及甲基膦酸二曱酯（0.908 g)獲得此物質以產生呈淡黃色 液體之[2-(1·甲基-1H-吲哚-3-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱 酯（0.8 g)。MS(ESI) : 282_0(MH+)。 步驟8]:(18,4尺)-1,7,7-三甲基-3-[2-(1-曱基-1沁吲哚-3· 基）·2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮及 (1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-(1·曱基-1Η·吲哚-3-基）-2-氧代-亞乙-(Z)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 111913.doc -74 - 1323258 類似於實例1步驟B]，將[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）_2·氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.406 g)與（18,411)-1，7,7-三甲基_二 環[2.2.1]庚-2,3-二酮（0.2 g)反應分別獲得呈淡黃色油狀之 (18,4尺)-1，7,7-三甲基-3-[2-(1-甲基-111-吲哚-3-基）-2_氧代_ 亞乙-(£)-基]-二環[2.2.1]庚-2-_(〇_〇98§)及呈淡黃色固體 之（1S，4R)-1，7,7-三甲基·3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3·基）_2_氧 代-亞乙-〇-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.079 §)。1^巧1)· 321.3(Μ + )。 •步驟 C] : (1S，8R)-1，11，11·三甲基 _5_(ι·甲基·1Η_ 吲哚·3_ 基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯 類似於實例1步驟C]，自（1S，4R)-1，7,7-三甲基 甲基-1H-吲哚-3-基）-2-氧代-亞乙_(z)_基]-二環[之义”庚·2 酮（0.07 g )及單水合肼（0·055 g)而無Na〇Me處理獲得此物 質以產生呈白色固體之（1S，8R)-1，11，11-三甲基甲基_ 111-吲哚-3-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.〇2,7]十一_2(7),3,5_三烯 (0.054 g)。MS(EI) : 317·2(Μ+)。 • 實例22 :叩’叫-5々-…氣-苯基卜環丙基^⑴山王甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十一 ·2,4,6-三烯 步驟Α] : {2-[1-(4-氣-苯基）_環丙基]_2_氧代·乙基卜膦酸二 曱酯 類似於實例1步驟Α]，自^(肛氣·苯基）_環丙烷甲酸甲酯 (5.29 g)及曱基膦酸二曱酯（6 23 g)獲得此物質以產生呈灰 白色油狀之{2-[1_(4_氯_苯基）_環丙基]_2_氧代_乙基卜膦酸 二曱酷（7.28 g)。MS(ESI) : 303.0(ΜΗ+)。 111913.doc 75· < S > 步驟B] ’（is，4R)-3-[2-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]_2-氧代-亞 乙-(E)•基]-Ι，7,7·三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例i步驟Β]，將{2-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]·2·氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0,437 g)與（1S，4R)-1，7,7-三甲基-二 環[2.2.1]庚·2 3_二酮（〇 2 g)反應獲得呈黃色油狀之 (lS，4R)-3-[2-[l-(4-氣-苯基）·環丙基]-2-氧代-亞乙-(e)-基]1’7,7-二甲基·二環[2.2.1]庚-2-酮（〇_334 g)。MS(EI): 342.1(M+)。 步驟C] . (1 s，8R)-5-[l-(4-氯-苯基）-環丙基卜三甲 基-3,4-二氮-三環[6_21〇2,7]十一 _2,4,6 三烯 類似於實例1步驟C]，自（1δ，4Κ)·3_[2·π_(4·氯·苯基）環 丙基]氧代-亞乙-(Ε)_基]-i，7,7·三曱基-二環[2.2.1]庚-2_ 綱（0.32 g)及單水合肼（〇·234 g)獲得此物質以產生呈灰白色 固體之（lS，8R)-5-[l_(4-氯-苯基）_環丙基]三甲 基_3,4-二氮_三環[6_2.1.〇2,7]十一_2,4,6_三烯（〇134幻。 MS(EI) : 338.2(M+)。 實例23 : (lS，8R)-S-[l-(4-氣-苯基）_環丁基卜工^^^-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.24.02,7]十一 _2 4 6 三烯 步驟A] : {2-[1-(4-氯-苯基）·環丁基]_2_氧代·乙基}•膦酸二 曱酯 類似於實例1步驟A]，自氯-苯基）_環丁烷甲酸甲酯 (5.493 g)及甲基膦酸二甲酯（6〇67 g)獲得此物質以產生呈 灰白色液體之{2-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]·2_氧代·乙基卜膦 酸二曱酯（7.458 g)。MS(ESI) : 317.3(ΜΗ+)。 111913.doc -76- 1323258 步驟 B] : (lS，4R)-3-[2-[l-(4-氣-苯基）_ 環丁基；|_2_ 氧代.亞 乙-(E)-基]-1，7,7-三曱基-二環[2 2 ^庚·2_酮 類似於實例1步驟B]，將氣-苯基環丁基]_2_氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0.48 g)與（is，4R)-l，7,7-三曱基·二環 [2.2.1]庚_2,3_二酮（0.2 g)反應獲得呈淡黃色油狀之 (lS，4R)-3-[2-[l-(4-氣-笨基）_ 環丁基]-2_ 氧代-亞乙（E)_ 基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.347 g)。MS(EI): 357·2(ΜΗ+)。 # 步驟 C] : US，8R)-5-[l-(4-氣-苯基）·環 丁基]-^^-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1,〇2,7]十一 _2,4,6-三烯 類似於實例1步驟C]，自（13,411)-3-[2-[1-(4-氯-苯基）_環 丁基]-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2-嗣（0·33 g)及單水合肼（〇 231 g)獲得此物質以產生呈灰白色 固體之（lS，8R)-5-[l-(4-氣-苯基）-環丁基]-1，11，11-三甲 基二氮·三環[6·2」〇2,7]十一 _2 4 6_三烯（〇 〇33 g)。 MS(EI): 352·1(Μ+)。 •實例24 ·· 3_金剛统-1-基-5,6,7,8-四氫-4啉 步驟A] : 2-[2-金剛烷_丨·基-2·氧代-亞乙-(E)-基]-環己酮 類似於實例1步驟Β]，自2-金剛烷-1-基-2-氧代-乙基）-膦 酸二甲酷（0.894 g)及環己烷·1，2-二酮（0.35 g)獲得此物質以 產生里淡黃色非晶形固體之2-[2-金剛烷-1-基-2-氧代-亞 乙-(E)_基]-環己酮（0.173 g)。MS(EI) : 272.3(M+)。 步驟B]: 3_金剛烷-1-基·5,6,7,8-四氫-4啉 類似於實例4步驟C]，自2-[2-金剛烷-1-基-2-氧代-亞 111913.doc -77- 1323258 乙-(E)-基]-環己酮（0.13 g)及單水合肼（〇.119 g)獲得此物質 以產生呈淡黃色非晶形固體之3-金剛烷-1-基_5,6,7,8-四氮-4 啉（0.037 g)。MS(EI) : 268.3(M+)。 實例25 : 3-(1-苯基·5_三氟甲基-1H-吡唑-4-基）·5,6,7,8-四 氫-碎淋 步驟A] : 2-[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟甲基-1Η-吡唑_4-基）· 亞乙-(E)-基]-環己酮 類似於實例1步驟B]，自[2-氧代-2-(1-苯基-5-三氟曱 φ 基-1H-吡唑-4-基）-乙基]-膦酸二甲酯（0.646 g)及環己ί 二酮（〇,4 g)獲得此物質以產生呈淡黃色油狀之2-[2_氧代-2-(1-本基-5-二氟曱基-1H-。比吐-4-基）-亞乙-(E) -基]·環己酿j (0.504 g)。MS(ESI) : 348·1(Μ+)。 步驟B] : 3-(1-苯基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基）-5,6,7,8-四 氫-4啉 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-[2-氧 代-2-(1-苯基-5-三瓦曱基-1H-0比0坐-4 -基）-亞乙-(E) -基]-環 • 己酮（〇·48 g)及單水合肼（0.345 g)獲得此物質以產生呈灰白 色固體之3-(1-笨基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8-四 氩 啉（0.188 g)。MS(EI) : 344·1(Μ+)。 實例26:3-[1-(4-氯-苯基）-環丙基】-5,6,7,8-四氫-4啉 步驟A] : 2-{2-[l-(4-氯-苯基）·環丙基]-2-氧代-乙基卜環 己-2-烯酮 類似於實例1步驟Β]，將{2-[1-(4·氯-苯基）-環丙基]-2-氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0.594 g)與環己-1，2-二酮（0.2 g)反應 III913.doc -78- 1323258 獲得呈淡黃色油狀之。{、[丨彳‘氣·苯基）·環丙基]2氧代_ 乙基卜環己-2-酮（0.097 g)。MS(EI) : 3 88.1(M+)。 步驟B] : 3-[l-(4-氯-苯基）-環丙基]-5,6,7,8-四氫-啐啉 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-{2-[1-(4- 氣-苯基）-環丙基]_2-氧代-乙基卜環己-2-烯酮（〇.〇9 g)及單 水合肼（0.078 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之3-[ 1-(4- 氣-笨基）-環丙基]-5,6,7,8-四氫-啐啉（0.067 g) » MS(EI): 274·2(Μ+) 〇 # 實例27 : 3-[1-(4_氯-苯基）-環丁基】-5,6,7,8-四氫-4啉 步驟A] : 2-{2-[1-(4-氣-苯基）·環丁基]_2-氧代-乙基}-環 己-2-稀酮 類似於實例1步驟Β] ’將{2-[1-(4-氯-苯基）-環丁基]-2-氧 代-乙基}-膦酸二曱酯（0.653 g)與環己-1,2-二酮（0.2 g)反 應獲得呈淡黃色油狀之2-{2-[1-(4·氣-苯基）-環丁基]-2-氧 代·乙基}-環己-2-烯酮（0.078 g)。MS(EI) : 303(MH+)。 步驟B] : 3-[1-(4-氣-笨基）-環丙基]·5,6,7,8-四氫-吟嚇· _ 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-{2-[1-(4- 氣-苯基）-環丁基]-2-氧代-乙基}·環己_2_烯酮（〇 〇7 g)及單 水合肼（〇.05 88 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之3-[ΙΟ- 氯 -苯基 ）_ 環 丙基]-5,6,7,8- 四氫 -碎琳 （0.045 g) 。 MS(EI) : 298.2(M+)。 實例28 3-(2-二乾甲基-苯基）_6,7,8,9 -四氫-5H -環庚[c】 嗒畊 步驟A] : 2-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-笨基）_乙基]_環庚_2_烯酮 111913.doc •79· 1323258 類似於實例1步驟B]，將2-氧代-2-(2-三氟曱基-苯基）-乙 基]-膦酸二曱酯（0.296 g)與環庚-1，2-二酮（0.252 g)反應-根 據 R. W. Vander Haar，J. Org. Chem. 14, 1949，836合成-獲 得呈黃色油狀之2-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-環 庚-2-烯酮（0.03 g)。MS(EI) : 296.1(MH+)。 步驟8]:3-(2-三氟曱基-苯基）-6,7,8,9-四氩-511-環庚[(：] 嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-[2-氧 φ 代-2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-環庚_2_烯酮（0.03 g)及單水 合耕（0.025 g)獲得此物質以產生呈淺栋色油狀之3-(2 -三氟 曱基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒呼（0.017 g)。 MS(ESI) : 293·2(Μ+)。 實例29 : 3-[1-(4-氱-苯基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基]-6,7,8,9-四氩-5H-環庚[c]嗒畊 步驟A] : 2-{2-[1-(4-氣-苯基）-5-三氟曱基-1H-«比唑-4-基]-2-氧代-乙基}-環庚-2-烯酮 ® 類似於實例1步驟B]，將{2-[l-(4-氣-笨基）-5-三氟曱 基-1H_吡唑_4·基]-2-氧代乙基卜膦酸二甲酯（0.334 g)與環 庚-1，2-二酮（〇.2 g)反應獲得呈黃色固體之2·{2-[1-(4-氣-苯 基）·5·三氟甲基-1Η-吡唑-4-基]-2-氧代-乙基}-環庚-2-烯酮 (0.034 g)。MS(EI) : 396.0(M+)。 步驟C] . 3-[1-(4-氣-苯基）-5-三氣曱基-1Η·°比嗤-4· 基]-6,7,8,9-四氫-51^環庚|>]嗒畊 類似於實例！步驟C]，在無Na〇Me處理下自2-{2-[1-(4·
111913.doc -80- 1323258 亂-苯基）_5·三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-乙基卜環庚·2· 稀嗣（0.03 g)及單水合肼（〇 〇19 g)獲得此物質以產生呈淡棕 色油狀之3-[1-(4-氣-苯基）巧_三氟甲基_1H•吡唑_4_ 基]-6,7,8’9·四氫·5Η-環庚[c]嗒畊（0.007 g)。MS(ESI): 394.1(MH+) 〇 實例3〇 : 3-[1-(4-氣_苯基）_環丙基】_6,7,8,9_四氫_5H_環庚 [cj嗒畊 步驟A] : 2-{2-[1-(4-氣-苯基）_環丙基]_2_氧代-乙基}環 φ 庚-2-烯酮 類似於實例1步驟B]，將{2-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]_2·氧 代-乙基}-膦酸二曱酯（0.319 g)與環庚烷4,2-二酮（0.631 g) 反應獲得呈黃色油狀之2-{2·[1·(4-氣-苯基）-環丙基]_2·氧 代-乙基}-環庚-2-酮（0.157 g)。MS (ESI) : 3 04.2 (Μ+)。 步驟B] · 3·[1-(4-氣-苯基）_環丙基]_6,7,8,9_四氫_5H_環庚 [c]»荅畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-{2-[1-(4_ ^ 氣-苯基）-環丙基]_2_氧代·乙基卜環庚-2-烯酮（0.14 g)及單 水合肼（0.116 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之31^(4· 氣-苯基）-環丙基]-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊（0.097 g)。 MS(EI) : 298.2(M+)。 實例31 : 3-[1-(4-氣-苯基）-環丁基卜6 7 8 9四氫_5H_環庚 [c]嗒畊 步驟A] : 2-{2-[1-(4-氣-苯基）_環丁基]_2•氧代乙基卜環 庚-2-烯酮 H1913.doc -81. 〆 於 V. VO/1 1323258 類似於實例1步驟B]，將{2-[l-(4-氯·苯基）-環丁基]-2-氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0.317 g)與環庚烷-i，2-二酮（0.631 g) 反應獲得呈黃色油狀之2-{2-[Ι·(4-氣-苯基）-環丁基]·2-氧 代-乙基}-環庚-2-烯_(0.086 g)。MS(ESI) : 3 17.2(ΜΗ+)。 步驟Β] : 3-[1-(4-氯-苯基）-環丁基]_6,7,8,9-四氫-5Η-環庚 [c]嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-{2-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-2-氧代-乙基}-環庚_2-烯酮（0.075 g)及單 • 水合肼（0.059 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之^[丨气‘ 氯-苯基）-環 丁基]-6,7,8,9-四氫-511-環庚[(；]嗒_(〇.〇41§)。 MS(EI) : 312·2(Μ+)。 實例32 : 3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚 [c】嗒啼 步驟A] : [2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]•膦酸二 甲酯 類似於實例1步驟A]，自5-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯 • 0.659 g)及曱基膦酸二曱酯（4.087 g)獲得此物質以產生呈 淡黃色油狀之[2-(5-氟-2-三氟曱基·苯基）_2·氧代-乙基]•膦 酸二甲酯（5.418 g)。MS(ESI) : 3 14.9(MH+)。 步驟B] : 2-[2-(5·氟-2-三氟曱基-苯基）·2_氧代-乙基]_環 庚-2-烯酮 類似於實例1步驟Β]，將[2-(5-氟-2-三氟曱基-苯基）_2-氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.598 g)與環庚-i，2-二酮（〇·2 g)反應 獲得呈黃色油狀之2-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）_2_氧代-乙 111913.doc •82- 1323258 基]-環庚-2-烯酮（0.092 g) » MS(EI) : 314.1(M+)。 步驟C] : 3-(5-氟-2·三氟曱基-苯基）-6,7,8,9-四氫_5士環庚 [c]嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-烯酮（0_〇7 g)及單水 合肼（0.056 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊（0.058 g)。 MS(EI) : 310.1(M+)。 φ 實例33 : (18,81〇-5-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑_4_ 基 Μ，11,11-三甲基-3,4-二氮三環[6·2.1·02,71 十一-2(7>,3,5- 三烯 步驟A] : {2-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-lH-α比唑-4-基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯 類似於實例1步驟Α]，自1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（5.0 g)及曱基膦酸二甲酯（3.923 g)獲得此 物質以產生呈淡棕色油狀之{2-[ 1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲 ® 基-1 H-°比吐-4-基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲醋（6.635 g)，其 未經進一步純化而用於下一步中。MS(ESI) : 381.1 (MH+) 〇 步驟 B] : (lS，4R)-3-{2-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-1H-啦 唑-4·基]-2-氧代-亞乙-(E)-基卜1，7,7-三曱基-二環[2.2,1] 庚-2-_ 類似於實例1步驟B]，自{2-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲 基-1Η-σ比吐-4·基]-2-氧代·乙基}-膦酸二甲S旨（0.4 g)及 U1913.doc -83- (1S，4R)-1，7,7·三甲基 _二環[2 2 ^庚-2,3-二酮（0_175 g)獲得 此物質以產生呈黃色油狀之（1S，4R)-3-{2-[l-(4-氟-笨基）·5· 三氟甲基-1Η-。比唑-4-基]-2-氧代-亞乙-斤）-基}-1，7,7-三曱 基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.082 g)。MS(ESI) : 420.2(ΜΗ+)。 步驟C] : (lS，8R)-5-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1Η-"比唑-4-基]-1，11，11-三甲基-3,4-二氮三環[6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5- 三烯 類似於實例1步驟(：]，自（18,41〇-3-{2-[1-(4-氟-苯基）-5- 二敦甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-亞乙-0)-基}-1，7,7-三甲 基-二環[2·2_1]庚-2-酮（0.082 g)及單水合肼（0.049 g)獲得此 物質以產生呈黃色固體之氟苯基三氟 甲基-1H-吼唑-4-基]·ΐ，ιι，ιι_三甲基_3 4_二氮三環 [6.2.1.02’7] -2(7)，3,5-三烯（0.025 g)。MS(ESI) : 417.0 (MH+)。 實例34 : (lS，8R)-5·環丙基·mn-三甲基·3 4二氮_三環 [6.2.1.02 7】十一-2(7)，3,5-三烯 步驟A] ·· (2-環丙基-2-氧代·乙基膦酸二甲酯 類似於實1步驟A]，自環丙烷甲酸甲酯（4 〇 g)及曱基 膦酸二甲§旨（9·914 g)獲得此物質以產生呈無色液體之（2環 丙基-2-氧代-乙基）-膦酸二甲酯（1 546 ms(esi): 193.0(MH+)。 步驟B] : (lS，4R)-3-[2-環丙基_2.氧代·亞乙·⑻基]ι77-三甲基-二孩[2·2·1]庚-2-嗣 類似於實例1步驟Β] ’自(2_環丙基〈氧代·乙基)膦酸二 jll913.doc -84- (S ). 1323258 甲酯（0.416 g)及（1S，4R)-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二 酮（0.3 g)獲得此物質以產生呈黃色油狀之（lS，4R)-3-[2-環 丙基-2-氧代-亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基·二環[2·2·1]庚 酮（0.315 g)。MS(EI) : 232.1(Μ+)。 步驟 C] . (lS，8R)-5-環丙基-1,11,11-二甲基- 3,4 -二 雙 [6.2丄02’7]十一-2(7)，3,5-三烯 類似於實例1步驟C]，自（lS，4R)-3-[2-環丙基-2-氧代·亞 乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基二環[2.2_1]庚-2-酮（0_3 g)及單水 • 合肼（0.323 g)獲得此物質以產生呈白色固體之（lS，8R)-5-環丙基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一-2(7)，3,5-三烯（0.168 g)。MS(EI) : 228·2(Μ+)。 實例35 : 3,4_二環丙基_6·(5·甲基苯基·1Η-吡唑_4_基）_ 嗒啩 步驟A] : (Ε或Z)_l，2-二環丙基-4-(5-甲基-1-苯基-1Η-吡 唾-4-基丁 ·2_ 烯·二酮 鲁 類似於實例1步驟B]，自[2-(5-甲基-1-苯基-1H·吡唑-4-基）·2·氧代-乙基]-膦酸二甲酯（0.459 g)及1，2-二環丙基_ 乙-1，2-二_ (0.245 g)獲得此物質-根據 j. Kelder，Synth.
Commun·，2，i972，us製備·以產生呈灰白色晶狀固體之 (E或Ζ)-1，2·二環丙基·4_(5_曱基-i苯基·1Η_0比唑_4_基）· 丁 -2-烯.1，4_ 二酮（〇 175 g)。MS(ESI) : 321 1(Μ+)·及另一 又鍵異構物.（Ζ或E)-l,2-二環丙基-4-(5·甲基-1-苯基 吡唑·4·基）-丁 _2·烯-Μ-二酮（0.053 g)，其係作為極性較小 之組份藉由層析法來分離（根據TLC分析）。MS(ESI): •85- H1913.doc 1323258 321·1(Μ+) 〇 步驟Β] : 3,4·二環丙基-6-(5-曱基-1-苯基-1Η-吡唑-4-基）- 嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自上文步驟B] 之主要異構物（£或2)-1，2-二環丙基-4-(5-甲基-1-苯基-111· 吼嗤-4-基）-丁 -二酮-〇 17 g及單水合肼（〇 266 g)獲 付此物質以產生呈灰白色晶狀固體之3,4-二環丙基-6-(5-曱 基-1-苯基-1H-吡唑·4·基）·嗒畊（0.12 g)。MS(ESI): • 316_9(MH+)。 實例36 : 3,4·二環丙基_6_(2_三氟甲基_苯基）·嗒畊 步驟A] : (Z/E)-l，2-二環丙基·4_(2_三氟甲基-苯基丁 ·2_ 烯-1,4-二酮 類似於實例1步驟W，自2_氧代_2_(2_三氟甲基_苯基）_乙 基]-膦酸二甲酯（0.462 g)及l，2-二環丙基-乙·1，2_二酮（0.18 g)獲得此物質以產生作為Ζ/Ε : 2.3/1混合物之呈淡黃色晶 狀固體之（Z/E)-l，2-二環丙基-4-(2-三氟甲基-苯基）-丁-2-籲烯-1，4·二酮（0.275 g)(根據 NMR 分析）。MS(ESI) : 308.2。 步驟B] : 3,4-二環丙基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嗒畊 類似於實例1步驟C]，自（Z/E)-l，2-二環丙基-4-(2-三乾 甲基-苯基）-丁-2-烯-1，4·二酮（0.28 g，上述Z/E混合物）及單 水合肼（0.455 g)獲得此物質以產生呈灰白色晶狀固體之 3,4-二環丙基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嗒啩（0.049 g)。 MS(ESI) : 305.1(MH+)。 實例37 : 6-[1-(4-氯-苯基）-環丙基卜3,4-二環丙基-嗒味 H1913.doc -86 - (s > 1323258 步驟A] : ^/2)-4^-(4-氣-苯基）_環丙基]·1>2•二環丙基_ 丁 -2-稀-1，4-二嗣 類似於實例1步驟B] ’自{2-[1-(4_氯·苯基環丙基]·2氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0.492 “及^·二環丙基·乙二酮 (0.18 g)獲得此物質以產生作為Z/E: 3/1混合物之呈淡黃色 晶狀固體之氯-苯基）·環丙基μι，2_二環丙基· 丁 -2-烯-1，4-二酮（0.3 06 g)(根據 NMR 分析）。MS(ESI): 314.2。 ^ 步驟B] : 6-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]_3,4-二環丙基-D荅哨· 類似於實例1步驟C] ’在無NaOMe處理下，自（Z/E)-4-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-l，2-二環丙基-丁 烯-1，4-二酮（〇,3 g ’上述Z/E混合物）及單水合肼（0.477 g)獲得此物質以產生 呈白色晶狀固體之6-[1-(4 -氯-苯基）-環丙基]-3,4-二環丙基· 嗒畊（0.164 g)。MS(ESI) : 311(MH+)。 實例38 : 6-丨1-(4-氯-苯基）-環丁基]-3,4-二環丙基-嗒畊 步驟A] : (Z/E)-4-[l-(4-氣·苯基）環丁基]·1，2·二環丙基_ 鲁 丁-2-稀-1，4-二酮 類似於實例1步驟Β]，自{2-[1-(4-氯-苯基）-環丁基]-2-氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0.494 g)及1，2-二環丙基-乙-1，2-二酮 (0.18 g)獲得此物質以產生作為Ζ/Ε : 4/1混合物之呈淡黃色 固體之（Ζ/Ε)-4_[1·(4-氣-苯基）-環丁基]-1,2-二環丙基-丁 -2-烯-1，4·二酮（0.265 g)混合物（根據 NMR分析）。MS(ESI): 329.4 〇 步驟B] : 6-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-3,4-二環丙基-嗒畊 111913.doc •87· C S ) 1323258 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（Z/E)-4-[l-(4-氯-苯基）_環丁基]-i，2-二環丙基-丁 -2-烯-1，4-二酮（0.26 g ’上述Z/E混合物）及單水合肼（0.396 g)獲得此物質以產生 呈白色晶狀固體之6-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-3,4-二環丙基-嗒啡（0.129 g)。MS(ESI) : 325.1(MH+)。 實例 39 · (lSR，8RS)-5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-3,4- 二氮-三環[6·2.1.02’7】十一 -2(7),3,5-三烯 步驟 A] : (lSR，4RS)-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1Η-» 比唾-4-基）-2- φ 氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(5_甲基-卜苯基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（0.386 g)及二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮（0.135 g)獲得此物質-藉由Alder等人之Justus Liebigs Ann. Chem.，593, 1955，1，17所述來製備·以產生 呈黃色膠狀之（lSR，4RS)-3-[2-(5-曱基-1-笨基]H_吡唑_4· 基）-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.155 g)。 MS(ESI) : 307.2。 鲁步驟 B] · (1 SR，8RS)-5-(5-甲基 _ 1 -苯基 1H· 〇比 〇坐-4-基）-3，4_ 二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 _2(7)，3,5_三烯 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（isr，4RS)-3_ [2-(5-甲基-1-苯基-ΐΗ·〇比唑·4_基）-2·氧代-亞乙基]-二 環[2.2.1]庚-2-酮（〇· 15 g)及單水合肼（〇 245 g)獲得此物質以 產生呈白色晶狀固體之（lSR，8RS)-5-(5 -曱基-1-苯基比 嗤-4-基）-3,4-二氮-三環[6·21〇2,7] ^---2(7),3,5-三烯 (0.085 g)。MS(ESI) : 303.1(MH+)。 111913.doc -88-
1323258 實例40 : (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.〇2’7】十一 -2(7),3,5-三烯 步驟A] : (E或Z)-(lSR，4RS)-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯 基）-亞乙基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-乙 基]-膦酸二甲酯（0.573 g)及二環[2.2.1]庚-2,3-二酮（0.2 g) 獲得此物質以產生呈黃色膠狀之（E或Z)-(lSR，4RS)-3-[2-氧 代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞乙基]-二環[2.2_1]庚-2-酮（0.39 φ g)。MS(EI) : 294.1。 步驟B] : (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.〇2’7]十一-2(7),3,5-三烯 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（E或 Z)-(lSR，4RS)-3-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-亞乙基]-二 環[2.2.1]庚_2_酮（0.39 g)及單水合肼（0.663 g)獲得此物質以 產生呈淡黃色膠狀之（lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一_2(7),3,5-三烯（0_23§)。]\^(丑1): • 290.2(M+)。 使用對掌性管柱、對掌性Cei 〇d，95%庚烷/異丙酵作為 溶離劑’使外消旋體經受製備HPLC，產生以光學上純的 形式所分離之兩種鏡像異構物。 實例41 : 3-(2·三氟甲基-苯基六氫_環辛[c】 嗒啡 步驟A] : 2-[2-氧代-2-(2-三氟曱基·苯基）_乙基]-環辛-2-烯酮 類似於實例1步驟B]，自2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）-乙 < S >
Ill9l3.doc -89- 1323258 基l·膦酸二甲酯（0.634 g)及環辛-1,2-二酮（0·25 §)獲得此物 質-藉由H. Meier之Synthesis，1971，215所述來製備-以產生 呈淡黃色固體之（Z)-2-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基）_乙基]_ 環辛-2-烯酮（0.23 g)。MS(EI) : 310.1。 步驟B] : 3-(2-三氟甲基.苯基）_5,6,7,8,9，1〇-六氫-環辛[(;] 嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（2)_2_[2_氧 代-2-(2-二氟甲基-苯基）-乙基]-環辛_2·稀_(〇231 g)及單 φ 水合肼（0.187 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之3_(2_三 氣甲基-本基）-5,6,7,8,9，10-六氮-環辛[〇]0荅1»井（〇.1288)。 MS(EI) : 306.2(M+)。 實例42 : (lS，8R)-5-(3-氟-2-三氟甲基-苯基三甲 基-3,4_二氮-三環[6.2.1.02,7】十一-2,4,6-三烯 步驟A] : [2-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）-2-氧代-乙基]_膦酸二 曱酯 類似於實例1步驟A] ’自3_氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲賴 ^ (2_4 g)及甲基膦酸二甲g旨（2.68 g)獲得此物質以產生呈無色 液體之[2-(3 -氣-2-三氟曱基笨基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱 酯（2.7 g)。MS(ESI) : 315.0(MH+)。 步驟B] : (1 S，4R)-3-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）_2_氧代-亞 乙-(E)-基]-1，7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2-嗣 類似於實例1步驟B]，自[2-(3-氟-2-三氟甲基·苯基）_2·氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.454 g)及（is，4R)-i,7,7-三甲基-二 環[2.2.1]庚-2,3-二_(0.2 g)獲得此物質以產生呈黃色固體 UI913.doc -90- 1323258 之（1 S，4R)-3-[2-(3-氟·2·三氟甲基_苯基）_2•氧代·亞乙傅 基]-1，7,7·三f基_二環[2 2•嗣（〇 115 g)。⑽⑻广 354.2(M+) 〇 步驟c] : (is，8R)-5-(3-氟-2-三氟甲基-苯基^ n n三甲 基-3,4-二氮·三環[6.2」〇2,7]十一 _2 4,6三烯 類似於實例i步驟c]，在無Na0Me處理下，自（is，4R)-3· [2-(3-氟-2-三氟甲基_苯基）·2_氧代·亞乙_(E广基]nt三 甲基二環[2.2.1]庚-2-酮（〇_i〇5 g)及單水合肼（〇 〇74 g)獲得 # 此物質以產生呈淡灰白色固體之（1S，8R)-I，ii，u·三甲 基-5-(2-二氟甲基-苯基）_3,4_二氮三環[6 2」〇2 7]十 一-2(7)，3,5-三烯（0.008 g)。MS(EI) : 350.1(M+)。 實例43 : 3·(3-氟-2-三氟甲基·苯基）_6,7,8,9_四氫·5Η_環庚 【c]嗒喷 步驟A] : 2-[2-(3-氟-2-三氟甲基·苯基）-2-氧代·乙基]_環 庚-2-稀酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-2·氧 • 代-乙基]-膦酸二曱酯（0.598 g)及環庚-1，2-二酮（0.2 g)獲得 此物質以產生呈黃色液體之2_[2_(3_氟-2_三氟曱基-苯 基）-2-氧代-乙基]-環庚 _2_ 嗣（〇 216 g)。MS(EI) ·· 314.1(M+)。 步驟B] : 3-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）_6,7,8,9-四氫-5H-環庚 [c] 口荅11 井 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代·乙基]-環庚_2-烯酮（0.2 g)及單水合 U1913.doc •91· C S > 肼（0.159 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之3_(3_氟-2_三 氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫_5H•環庚[c]嗒畊（〇141 g)。 MS(EI) : 310·1(Μ+)。 實例44 : (ISRjRSM，，·襄_苯基）_5_三氟甲基_1H_etb 唑-4-基】-3,4-二氮·三環[6.21 〇2,7】十一 _2 4 6•三烯 步驟A] : (lS，4R)-3-H(4-氟·苯基）_5_三氟曱基·m•啦 。坐-4-基]-2-氧代-亞乙-(E)_基]•二環[2 21]庚·2_酮 類似於實例1步驟B] ’自[{2 — K4·氟-苯基）_5•三氟甲 基-1H-吡唑-4-基]-2-氧代_乙基卜膦酸二甲酯（〇 418 g)及二 環[2.2.1]庚-2,3-二酮（0.125 g)獲得此物質以產生呈黃色固 體之（lS，4R)-3-[2-[l-(4-氟-笨基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2_酮（0.26 g)。 MS(EI) : 378.1。 步驟 B] : (lSR，8RS)-5-[l-(4-氟-苯基）·5-三氟甲基-1Η-°比 唑 _4_基]_3,4-二氮·三環[6.2.1·〇2,勺十一 _2,4,6·三烯 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（lS，4R)-3-[2-[ 1-(4-氟-苯基三氟甲基-1H-"比唑-4-基]-2·氧代-亞 乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.26 g)及單水合肼（0.344 g) 獲付此物質以產生呈淡黃色晶狀固體之（lSR，8RS)-5-[l-(4· 氟-苯基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氮-三環 [6_2_1.02’7]十一 ·2,4,6-三烯（0.094 g)。MS(EI) : 374.2 (M+)。 實例 45 : (lSR，8RS)-5-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氮·三環 [6.2.1.02,7] -j -2,4,6-三稀 I11913.doc •92· 1323258 步驟 A] : (1SR，4RS)_3_[2_(2,4_ 二氟-苯基）_2 氧代 _ 亞 乙-(E)·基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(2,4-二氟-苯基）_2_氧代-乙 基;N 膦酸二甲酯（0.219 g)及二環[2.2.1]庚-2,3_二酮（〇.124 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之（1SR，4RS)_3_[2_(2,4_: 氟-笨基）-2-氧代-亞乙_(e)_基]-二環[2·2庚_2_酮18 g)。MS(EI) : 262.1。 步驟 B] : (1SR，8RS)_5_(2,4_ 二氟-苯基）_3,4_ 二氮三環 • [6.2.1.〇2’7]十一-2,4,6-三烯 項似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（1 SR，4RS)-3-[2-(2,4-二氟-苯基）_2_氧代_亞乙_(幻_基]_二環[2 2 i]庚·2· _(〇.18 g)及單水合肼（0.344 g)獲得此物質以產生呈淡黃色 晶狀固體之（lSR，8RS)-5-(2,4-二氟-苯基）·3,4_二氮_三環 [6·2.1.〇 ’ ]十一 -2 4 6_ 三烯（〇 1〇4 g)。mS(ei) : 258.1 (M+) 〇 實例46 : (1SR，8RS)_5_(2_氣-苯基M，4•二氮三環 _ [6·2·ΐ.〇2’7】十一 _2 4 6·三烯 步驟 A] . (iSR，4RS)-3-[2-(2U 基）-2-氧代 _ 亞乙 _(£)_ 基]_ 二環[2.2.1]庚-2·酮 類似於實例1步驟Β]，自[2-(2-氟-苯基）-2_氧代_乙基]_膦 酉夂―甲囊曰（〇.27 g)及二環[2.2·1]庚-2,3-二_(0.124 g)獲得此 物質以產生呈黃色膠狀之（lSR，4RS)-3-[2-(2-氟·笨基）-2·氧 代-亞乙-(E)-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.20 g)。MS(EI): 244.1 〇 1119l3.doc c S > •93· 步驟 B] . (lSR，8RS)-5-(2-氟-苯基）_3,4_ 二氮-三環 [6.2.1.02,7]-| -2,4,6·三烯 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（iSRjRS)」- [2-(2-氟-笨基）·2·氧代_亞乙_(£)_基]_二環[2 2 ”庚-2_酮 (0.198 g)及單水合肼（0.406 g)獲得此物質以產生呈黃色晶 狀固體之（lSR，8RS)-5-(2-氟-苯基）_3,4_二氮-三環 [6.2.1.0 ’ ]十一 ·2,4,6-三烯（0.092 g) 。 MS(EI): 240.2(M+)。 實例47 · (lSR，8RS)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_3,4_二氮· 二環[6.2.1.02’7]·] -2,4,6-三婦 步驟A] . [2-(4-氟-2-三氟甲基·苯基）_2_氧代-乙基]_膦酸二 甲酯 類似於實例1步驟A]，自4-氟-2·三氟曱基-苯甲酸甲酯 (4.468 g)及甲基膦酸二曱酯（4·99 g)獲得此物質以產生呈灰 白色固體之[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_2_氧代·乙基]•膦酸 二甲酯（5.687 g)。MS(ESI) : 314.9(MH+)。 步驟B] : (lSR，4RS)-3-[2-(4-氟·2·三氟曱基-笨基）-2·氧代_ 亞乙-（E)-基]•二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟Β] ’自[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.346 g)及二環[2.2.1]庚-2,3-二_ (0.124 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之（1sr4RS)_3_[2_ (4_氟·2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-亞乙-(e)-基]-二環[2.2.1] 庚-2，(〇·242 g)。MS(EI) : 312.1。 步驟C] : (iSR,8RS)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_3,4-二氮-三 111913.doc •94· 1323258 環[6.2丄〇2’7]十 _ _2,4,6_三烯 類似於實例1步驟c]，在無NaOMe處理下自（lSR，4RS)-3-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_2_氧代-亞乙基卜二環 [2.2.1]庚-2-酮（0.238 g)及單水合肼（0.382 g)獲得此物質以 產生呈淡黃色膠狀之（1811，41^)_3_[2_(4_氟_2•三氟甲基苯 基）-2-氧代-亞乙_(幻_基]_二環[2 2 ”庚-孓酮（〇 〇83 g)。 MS(EI) : 308(M+) 〇 實例48 : 3-(3-三氟甲基-1H-吡唑基）-5,6,7,8,9，10-六氫-φ 環辛[c】嗒畊 步驟A] : [2-氧代-2-(3-三氟曱基-1H-吡唑-4-基）-乙基]-膦 酸二甲醋 類似於實例1步驟A]，自3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯（5 g)及甲基膦酸二甲酯（5.585 g)獲得此物質以產生呈灰 白色固體之[2-氧代-2-(3-三氟甲基-IH-n比唑_4_基）-乙基]_ 膦酸二甲酯（5.462 g)，其未經進一步純化而用於下一步 中。MS(ESI) : 286·8(ΜΗ+)。 Φ 步驟B] : (Ζ)-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基）·乙 基]-環辛-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2·氧代-2 — (3-三氟甲基-m-吡 唑-4-基）_乙基]-膦酸二甲酯（0·612 g)及環辛-1，2·二酮（0.25 g)獲得此物質以產生呈淡黃色油狀之（Z)-2-[2_氧代-2-(3_三 氟曱基-1H-吡唑-4-基）_乙基]•環辛_2·酮（0.069 g)。 MS(EI) : 300(M+)。 步驟C] : 3-(3-三氟甲基-lH_〇比嗤基）_5,6,7,8,9，10·六氫-
Ill913.doc • 95- 1323258 環辛[C]塔畊 類似於實例1步驟c]，在無NaOMe處理下自（Z)-2-[2-氧 代-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-乙基]-環辛-2-烯酮（0.06 g)及單水合肼（0.05 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之 3-(3-三氟甲基·ιη-°比唑-4-基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(；]嗒 畊（0.019 g)。MS(EI) : 296.2(Μ+)。 實例49 : 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氩-環辛 [c】塔啩 • 步驟A] : (Z)-2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_2-氧代-乙基]- 環辛-2-烯酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.672 g)及環辛-l，2-二酮（0.25 g)獲 得此物質以產生呈淡黃色油狀之（z)_2_[2_(4•氟_2•三氟甲 基-笨基）-2-氧代-乙基]-環辛_2•烯酮（〇 224 g)。ms(EI): 328·1(Μ+)。 步驟B] : 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_5,6,7,8 9，1〇_六氫_環辛 • [c]嗒畊 類似於實例1步驟c]，在無Na0Me處理下自（ζ)_2_[2·(4· 氟-2-二氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]_環辛_2•烯酮（0215 g) 及單水合肼（0.164 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之 3-(4·氟-2-三氟甲基·苯基）_5,6,7,8,9，1〇_六氫_環辛问嗒畊 (0.194 g)。MS(EI) ·· 324 1(M+)。 實例50 . 3-(2-氣-苯基）_5,6 7,8 9，1〇六氫環辛[c】塔畊 步驟A] . (Ζ)·2-[2-(2-氟-苯基）·2_氧代·乙基]環辛_2_烯酮 I11913.doc • 96 · < s) 類似於實例i步驟B]，自[2(2_氟-苯基氧代-乙基]-膦 甲自曰（0.527 g)及環辛]，2_二酮（〇25 g)獲得此物質以產 生成淡黃色油狀之（Z)_2_[2_(2_氟-苯基）_2_氧代·乙基]•環 辛-2-_(〇.3〇5 g)。ms(EI) : 260.2(M+)。 步驟B] : 3_(2-氟-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[(3]„荅畊 類似於貫例1步驟c]，在無NaOMe處理下自（ζ)-2-[2-(2· 氟笨基）-2-氧代-乙基]_環辛_2_烯酮（〇3〇5 g)及單水合肼 (0.294 g)獲彳于此物質以產生成灰白色固體之氟-苯 基）_5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[小荅 4 (0.171 g)。MS(EI): 256.2(M+) 〇 實例51 : (lS，8R)-5-(5-曱氧基_2_三氟甲基_苯基M，u，u_ 三甲基-3,4-二氮-三環[6 2.1〇2,7】十一 _2 4 6•三烯 步驟A] : (lS，4R)-3-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）·2-氣代-亞 乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2 2⑴庚·、酮 類似於實例1步驟Β]，自[2·(5•氟_2_三氟甲基_笨基）·2·氧 代_乙基]-膦酸二甲酯（〇416§)及（18,411)_1，7,7_三甲基_二 環[2.2.1]庚-2,3-二_(0.2§)獲得此物質以產生呈淡黃色油 狀之（lS’4R)-3-[2-(5·敗_2_三氟甲基-苯基）·2·氧代-亞 乙-(E)-基]-1，7,7-三曱基-二環[2 21]庚 _2_ 酮（0.139 g)。 MS(EI) : 354.1(M+)。 步驟B] : (lS，8R)-5-(5·甲氧基·2·三氟甲基-苯基M，11>u_ 三甲基_3,4_二氮_三環[6.21 〇2,7]十一 _2,4,6_三烯 類似於實例1步驟C]，在NaOMe處理、氟/甲氧基交換發 生下自（lS，4R)-3-[2-(5_氟·2·三氟甲基-苯基）-2-氧代_亞 111913.doc •97- 1323258 乙-斤)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚_2_酮（〇12§)及單水 合肼（0.082 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之（1S，8R)· 5-(5 -甲氧基-2-二氟曱基-未基）-1，11，三甲基_3,4-二氮-三 環[6.2.1.0 7]十一 ·2,4,6-三稀（0.019 g)。MS(EI): 362·2(Μ+)。 實例52 . 3_(5_甲基-1-苯基_1H-吡嗤_心基）_6,7,8,9_四氫-5Η-環庚[c]嗒畊 步驟A] , 2-[2-(5-甲基-1-笨基_ιη·π比嗤_4_基）-2-氧代-乙 φ 基]-環庚-2-烯酮 類似於實例1步驟Β]，自[2_(5_曱基苯基吡唑 基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（〇·357 g)及環庚·1>2•二酮 (0.133 g)獲得此物質以產生呈黃色固體之2_[2_(5_甲基·厂 苯基-1H-吡唑-4-基）-2·氧代.乙基]-環庚_2_烯酮（〇 〇24 g)。 MS(ESI) : 309·3(ΜΗ+) ° 步驟B] : 3-(5-甲基-1-笨基_ιη- 〇比嗤-4-基）-6,7,8,9-四 氫-5Η-環庚[c]嗒畊 • 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-[2-(5-甲 基-1-苯基-111-°比°坐-4-基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-烯酮（0.024 g)及單水合肼（0.039 g)獲得此物質以產生呈晶狀固體之3_ (5 -甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒 畊（0.01 g)。MS(ESI) : 305·1(ΜΗ+)。 實例53 : (lS，8R)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-ΐ，ιι,ιι_三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十一-2,4,6-三烯 步驟A] : (18,411)-3-[2-(4-氟-2-三氣甲基-苯基）-2-氧代-亞 lU913.doc -98· 1323258 乙-(£)-基]-1，7,7-三甲基_二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(4-氟-2-三敗甲基-苯基）-2-氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.416 g)及（1S，4R)-1，7,7-三甲基·二 環[2.2.1]庚_2,3-二酮（〇.2 g)獲得此物質以產生呈黃色油狀 之（lS’4R)-3-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-亞乙·(£)_ 基]-l，7,7-三曱基-二環[2 2 1]庚-2_酮（〇 389 g)。MS(EI): 354·1(Μ+)。 步驟B] : (lS，8R)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-1，11，11·三甲 φ 基-3,4-二氮_三環[6.2.1_02,7]十一-2,4,6-三烯 類似於實例1步驟c]，自（ls，4R)-3-[2-(4·氟-2-三氟甲基_ 苯基）-2-氧代-亞乙·(ε)·基]-i，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚_2-嗣（0.3 8 g)及單水合肼（〇 268 g)獲得此物質以產生淡黃色固 體之（lS，8R)-5-(4_氟-2-三氟甲基·苯基）-ΐ，ιι，ιΐ -三甲 基-3，4-二氮-三環[6.2.1.〇2,7] ---2,4,6-三烯（0.089 g)。 MS(EI) : 350(M+)。 實例54 : 3-(2,5-二氟-笨基）_6,7,8,9_四氫_511_環庚4】嗒畊 鲁步驟A] : 2-[2-(2,5-二氟-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-烯酮 類似於實例1步驟B] ’將[2-(2,5-二氟·苯基）-2-氧代-乙 基]-膦酸二曱酯（0.317 g)與環庚·ι，2-二酮（0.126 g)反應獲 得呈淡棕色固體之2-[2-(2,5-二氟-笨基）_2_氧代-乙基]-環 庚-2-稀酮（0.163 g)。MS(EI) : 264·1(Μ+)。 步驟Β] : 3-(2,5-二氟-苯基）_6,7,8,9_四氫_5Η_環庚[c]嗒畊 類似於實例1步驟C] ’在無NaOMe處理下自2-[2-(2,5-二 氟-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚_2-烯綱（〇 16 g)及單水合肼 111913.doc •99· 1323258 (0.303 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之3-(2,5-二氟-苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊（0.057 g)。MS(EI): 260.2(M+)。 實例55 : 3-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑_4_ 基】-6,7,8,9-四氩-5H-環庚【c]嗒畊 步驟A] : 2-{2-[1-(4-氟-苯基）-5 -三氟甲基-1H- 0比唑_4-基]-2-氧代-乙基}-環庚-2-稀酮 類似於實例1步驟B]，將{2-[ 1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲 基-11"1-°比唾-4-基]-2-氧代-乙基}-膊酸二甲S旨（0.456 g)與環 庚-1,2-二酮（0.126 g)反應獲得呈黃色固體之2-{2-[1-(4,氟· 苯基）·5-三氟曱基-1H-"比唑-4-基]-2-氧代·乙基環庚_2_稀 酮（0.203 g)。MS(EI) : 380.1(Μ+)。 步驟Β] : 3-[1-(4-乾-苯基）-5-三敗甲基-1Η- Β比唾_4. 基]-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚[c]嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-{2-[1_(4-敦-苯基）-5-三氟甲基-1Η-。比唑-4-基]-2-氧代-乙基}-環庚_2_ • 烯酮（0.2 g)及單水合肼（0.26 g)獲得此物質以產生呈淡棕色固 體之3-[1-(4·氟-笨基）·5·三敦甲比喷_心基]·6,7,8,9· 四氫-5Η-環庚[c]嗒畊（0.069 g)。MS(EI) : 376.2(Μ+)。 實例56 · 3_(2,4-二氟-苯基）-6,7,8,9_四氫·5Η環庚[c】嗒畊 步驟A]: 2-[2-(2,4-二氟-苯基）_2_氧代-乙基]_環庚_2•稀_ 類似於實例1步驟Β]，將[2-(2,4•二說_苯基）_2氧代·乙 基]甲b(G.5G3 g)與環庚·•二綱㈤g)反應獲得 呈黃色油狀之2-[2·(2,4-二氟-苯基）·2·氧代·乙基]_環庚_2· 111913.doc •100· 1323258 烯酮（0.12 g)。MS(EI) : 264.1 (M+)。 步驟8]:3-(2,4-二氟-苯基）-6,7,8,9-四氫_51^-環庚〇]塔哨· 類似於實例1步驟C] ’在無NaOMe處理下自2-[2-(2,4-二 氟-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚-2 -稀酿!（〇·! g)及單水合肼 (0.104 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之3_(24_二氟_苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]»荅畊（0.073 g)。MS(EI): 260.2(M+) ° 實例57 : 3-(2-氟-苯基）·6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c】》荅啩 • 步驟Α]: 2-[2·(2-氟-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-烯酮 類似於實例1步驟B]，將[2-(2-氟-苯基）-2-氧代-乙基]-膦 酸一曱酯（0.468 g)與環庚_ι，2-二酮（〇·2 g)反應獲得呈黃色 油狀之2-[2-(2·氟-苯基）_2_氧代-乙基]•環庚_2_酮（〇 〇75 g)。MS(EI) : 246·2(Μ+)。 步驟Β] : 3·(2·氟-苯基）-6,7 8,9_四氫-5Η_環庚[c]嗒畊 類似於貫例！步驟c]，在無&〇1^處理下自2_[2_(2_氟· 苯基氧代_乙基]-環庚·2-酮（0.085 g)及單水合肼（0.086 g)獲仔此物質以產生呈灰白色固體之3-(2-氟-苯 基）_6’7’8’9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊（0.048 g)。MS(EI): 242.1(M + )。 實例 58 . (18,811)-1，11，11_三甲基_5_(3-三氟甲基_111-吡 唑-4-基）-3,4-二氮·三環丨6 2 j 〇2,7】十一 _2 4,6·三烯 步驟A] · (1S，4R)-1，7,7-三曱基_3_[2-氧代-2-(3-三氟甲 基1H比唑·4·基）-亞乙-E-基]-二環[2.2.1]庚-2-酮 類似於實例1步驟Β]，自[2_氧代_2·(3_三氟甲基]沁吡 111913.doc -101 - 1323258 嗤-4-基）·乙基]_膦酸二曱酯及三甲基-二環 [2.2·1]庚-2,3-二酮獲得此物質以產生（18,4尺）-1，7,7-三甲 基-3-[2-氧代_2_(3_三氟曱基-1Η·β比嗤-4-基）-亞乙-E-基]-二 環[2.2.1]庚-2-酮’其未經進一步純化而使用。]^8(£1): 326·3(Μ+)。 步驟B] : (1S，8R)-1，11，11-三曱基_5·(3·三氟曱基_1Η•吡 唑 _4_基）-3,4-二氮-三環[6.2丄〇2,7]十一-2,4,6-三烯 類似於實例1步驟C]，自（1S，4R)-1，7,7-三甲基-3-[2-氧 # 代-2_(3_二氟甲基·1Η·吡唑-4-基）-亞乙-Ε-基]-二環[2.2.1] 庚-2-酮及單水合肼獲得此物質以產生呈灰白色固體之 (15,811)-1，11，11_三甲基_5_(3_三氟甲基_111_吡唑_4_基）-3,4_ 一氮-二裱[6·2.1 ·02,7] Η---2,4,6-三烯。MS(EI) : 322.2 (M+)。 實例59 . 3-[1-(4-氯·苯基）_環丙基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛 [C】嗒啫 步驟A] : (Z)-2-(2-[W4-氣-苯基）-環丙基]-2·氧代-乙基}_ ® 環辛-2-烯酮 類似於實例1步驟B]，自{2-[1-(4·氣-苯基）_環丙基]_2_氧 代-乙基卜膦酸二甲酯（〇.432 g)及環辛-1,2-二酮（0.2 g)獲得 此物質以產生呈黃色油狀之（Ζ)·2-{2-[1-(4-氣-笨基）·環丙 基]-2-氧代-乙基卜環辛_2·綱（〇·146 g)。MS(EI): 316.2(M+) 0 步驟B] : 3-[卜(4-氣-苯基）-環丙基]-5,6,7,8,9，10-六氫_環辛 [c]嗒畊 II1913.doc •102· 15252^ 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自（Ζ)-2-{2-[1-(4_氣-笨基）-環丙基]-2-氧代-乙基}-環辛-2-烯鲷（〇.12 g)及 單水合耕（0.095 g)獲得此物質以產生呈灰白色固體之3-[1_ (4·氣-苯基）_環丙基]-5,6,7,8,9，1〇-六氫-環辛[c]嗒畊（0.067 g)。MS(EI) : 3 12.3(Μ+)。 實例60 : (1S,8R)_5_(5_ 丁氧基小曱基_1Η_吡唑_4_ 基^Ml，ll-三甲基_3,4-二氮-三環【6·2·l·02,7】十一-2,4,6- 三稀 φ 步驟A] : [2-(5-氯小甲基-1Η-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-膦 酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自5-氯-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸乙 酯（5 g)及甲基膦酸二甲酯（6.578 g)獲得此物質以產生呈灰 白色固體之[2-(5-氣-1-曱基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（2.18 g)。MS(ESI) : 266.9(MH+)。 步驟B] : (lS，4R)-3-[2-(5-氣-1-甲基-1H·吡唑-4-基）-2-氧代-亞乙-(E)·基]-1,7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2-酮 籲 類似於實例1步驟B]，自[2-(5-氣-1-曱基-1H-吡唑-4- 基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（0.577 g)及（1S，4R)-1，7,7-三 曱基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮（0.3 g)獲得此物質以產生呈黃 色固體之（lS，4R)-3-[2-(5-氣-1-曱基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代· 亞乙-(E)-基]-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮（0.534 g)。 MS(EI) : 306.1(M+)。 步驟 C] : (lS，8R)-5-(5- 丁氧基-1-曱基-1H· °比吐-4· 基卜三曱基 _3,4-二氮-三環[6·2·1·〇2,7]十一 _2,4’6-三
Ill9l3.doc •103· < S > 1323258 烯 類似於實例 1 步驟 c]，自（1S，4R)_17,7_(1S，4R)_3_[2_(5_ 氣-1-甲基-1H-吡唑-4-基）·2_氧代_亞乙_(E)_基]4,7,7-三甲 基-一環[2.2.1]庚-2-_(〇.52 g)及單水合肼（0 424 g)獲得此 物質，而於NaOMe/丁醇處理步驟中發生氣與丁醇之交換 以完成環閉合，從而產生呈淡棕色油狀之（1S，8R)_5_(5_t 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）三甲基_3,4_二氮_三環 [6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯（0·068 g)。MS(EI) : 342 2 φ (M+)。 實例61 : 3-(1-苯基-5-丙基-in-吡唑_4_基）-6,7,8,9-四氫_ 5H-環庚[c】嗒畊 步驟A] : 2-[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-1H-。比唑_4_基）·乙 基]-環庚-2-烯酮 類似於實例1步驟B] ’自[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4·基）-乙基]-膦酸二曱酯（0.37 g)及環庚_1，2-二_ (0.126 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之2-[2-氧代_2_ 籲 （1-苯基-5-丙基-1H-D比唾-4-基）-乙基]-環庚-2 -烯酮（0.15 g)。MS(EI) : 336.2(M+)。 步驟B] : 3-(1-苯基-5-丙基-1H- °比唾-4-基）_6,7,8,9-四 氫-5H-環庚[c]嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無NaOMe處理下自2-[2-氧代-2-(1-苯基-5-丙基-111-°比°坐-4-基）-乙基]-環庚-2-稀酮（〇.15呂） 及單水合肼（0.223 g)獲得此物質以產生呈灰白色晶狀固體 之3-(1-苯基-5-丙基-1H-0比嗤-4 -基）-6,7,8,9 -四氫- 5H -環庚
Ill913.doc -104- c S > 1323258 [C]嗒畊（〇·〇59 g)。MS(EI) : 332.3(M+)。 實例62 : 3-[1·(4·氣-苯基）-環丁基】-5,6,7,8,9i〇六氫環辛 [c卜荅啩 步驟A] : (Ζ)-2·{2-[1-(4-氣-苯基）·環丁基]_2_氧代_乙基}_ 環辛-2-浠銅 類似於實例1步驟Β]，自氯-苯基）_環丁基]·2·氧 代-乙基}-膦酸二甲酯（0.475 g)及環辛二酮（〇2 g)獲得 此物質以產生呈黃色固體之〇_2_{2_[1_(4_氣·苯基）·環丁 • 基]I氧代-乙基卜環辛-2-酮（0.106 g)。MS(ESI): 331·4(ΜΗ+)。 步驟Bp 3-[Η4-氣-苯基）_環丁基]_5,6,7,8,9，1〇六氫-環辛 [c]嗒畊 類似於實例1步驟C]，在無]^01^處理下自 (4乳本基丁基]_2-乳代-乙基卜環辛_2_歸_(〇.i g)及單 水合肼（0.076 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之3-[ι 氣本基）環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(：]。荅(》井（〇.〇4呂）。 籲 MS(ESI) : 327·1(ΜΗ+)。 實例63 : 3,4-二環丙基-6-(1-苯基_5_丙基_1Η•吡唑_4_基）_ 嗒畊 步驟A] : (Ε或Ζ)-1，2·二環丙基-4-(1-苯基-5-丙基·1H_ofc 唑-4-基）-丁 ·2_ 婦 _ι,4·二酮 類似於實例i步驟Β]，自[2_氧代_2_(1_苯基巧丙基_ΐΗ_ 吡唑·4·基）·乙基]·膦酸二甲酯（〇·525 g)及1，2-二環丙基_ 乙-1,2-二鲷（0.18 g)獲得此物質以產生呈淡黃色晶體膠狀 lll913.doc < S > •105- 1323258 之（E或Z)-l，2-二環丙基-4-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）· 丁-2-烯-1，4-二 _(〇」9 g)。MS(ESI) : 349.9(MH+)。 步驟B] . 3,4-一環丙基-6-( 1 -苯基-5 -丙基-1 Η-β比唾-4-基）_ 嗒畊 類似於實例1步驟C]但無NaOMe處理下，自（Ε或Z)-l，2-二環丙基-4-(1-苯基_5_丙基-1Η-»比唑-4-基）-丁 -2-稀-1，4-二 酮（0.19 g)及單水合肼（〇 273 g)獲得此物質以產生呈淡黃色 固體之3,4- 一環丙基-6-(1-苯基-5-丙基基）-»荅p井 φ (0.084 g)。MS(ESI) : 345·1(ΜΗ+)。 實例64 : 3-(4·氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚 【c】嗒畊 步驟Α] ’ 2-[2-(4-敗-2-三說曱基-苯基）-2-氧代-乙基]•環 庚-2-稀酮 類似於實例1步驟B]，自[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）_2_氧 代-乙基]-膦酸二甲酯（0.747 g)及環庚-1,2-二酮（〇.8 g)獲得 此物質以產生呈淡椋色油狀之2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯 鲁基）·2_ 氧代-乙基]環庚-2-酮（0.408 g)。MS(EI) : 314.1 (M+) 〇 步驟B] : 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚 [c]嗒畊 類似於實例1步驟C]但無NaOMe處理下，自2-[2_(4·敦_2_ 二氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-稀酮（〇.4 g)及單水合 肼（0.3 19 g)獲得此物質以產生呈淡黃色固體之3·(4_氣_2_三 氟甲基·本基）-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚[c] 0荅ρ井（〇 22 g)。 IU913.doc -106· (S ) 1323258 MS(EI) : 310.1(M+) 〇 實例65 : 3-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑_4_基）-6,7,8,9-四 氫-5H_環庚[c]嗒啩 步驟A] : [2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-2•氧代·乙 基]-膦酸二甲酯 類似於實例1步驟A]，自1-甲基-5·三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯（3.3 g)及甲基膦酸二曱酯（3.934 g)獲得此物質以 產生呈白色固體之[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-φ 基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯（4.48 g)。MS(ESI) : 301.0 (MH+) 〇 步驟B] : 2-[2-(l-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-環庚-2-稀明 類似於實例1步驟B]，自[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡 唑-4-基）-2-氧代·乙基]-膦酸二曱酯（0.714 g)及環庚-1，2-二 酮（0.25 g)獲得此物質以產生呈淡黃色發泡體之2-[2-(1-甲 基-5-三氟曱基-1H-吼吐-4-基）-2-氧代-乙基]-環庚_2•酮 籲（0.263 g)。MS(EI) : 300.1(M+)。 步驟C] : 3-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-6,7,8，9·四 氣-5H-環庚[c]嗒畊 類似於實例1步驟C]在無Na0Me處理下，自2_[2_(1_甲 基-5-三氟甲基-1H-"比唑_4·基）·2_氧代·乙基]•環庚_2•烯酮 (0.25 g)及單水合肼（〇.2()8 g)獲得此物質以產生呈淡紅色固 體之3-(1-甲基-5-三a甲基m4基）_6,7,8,9·四 氣-5H’庚[c]4^井（0 〇6 g)。㈣⑻）：296 2(M+)。 111913.doc -107- 根據實例1，步驟A]至C]製備之其他化合物： 實例66 ·· 3-[1-(4-氟-苯基）_S•三氟甲基-1H_吡唑_心 基】-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛卜】嗒併 灰白色固體。MS(EI) : 390.1(m+)。自環辛二酮、 {2 [1-(4-氟-本基）-5-二氣甲基_ΐΗ-α比吐-4 -基]_2_氧代-乙 基}-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例67 : (lSR,8RS)-5-(3-氟·2·三氟甲基-苯基）_3,4_二氮_ 三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯 淡黃色膠狀物。MS(EI) : 308.1(Μ+)。自二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮、[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）_2_氧代-乙基]-膦 酸一甲S旨、單水合肼來製備。 實例68:(1811，81^)-5-環丙基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十 一-2,4,6-三烯 MS(EI) : 186.2(Μ+)。灰白色晶狀固體。自二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮、（2·環丙基_2_氡代-乙基）_膦酸二甲酯、單水 合肼來製備》 實例69 : (lSR，8RS)-5-(5-氟·2-三氟甲基-苯基）_3,4-二氣_ 三環[6.2.1.02,7】十一 _2,4,6_三烯 黃色膠狀物。]^(£1):308.0(]^+)。自二環[2.2.1]庚-2,3-二_、[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）·2·氧代-乙基]-膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。 實例70 : (lSR，8RS)-5-(l-甲基-3-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基）-3,4-二氮·三環[6·2·1·〇2,7]·^---2,4,6-三稀 灰白色晶狀固體》MS(EI) : 294.2(Μ+)。自二環[2.2.1] 111913.doc • 108 - 1323258 庚_2,3-二酮、[2-(1-甲基-3-三氟甲基_1H•吡唑_4基）_2-氧 代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 71 : (lS，8R)-5-(2-氣-4_ 氟·苯基 三甲基 _34_ 二氮-三環[6.2.1.02,7】十一 -2,4,6-三稀 頁色固體。MS(EI) . 316.0(M+)。自（18,4尺）-1，7,7-三甲 基-二環[2·2·1]庚-2,3-二酮、[2-(2-氣_4_氟-笨基）_2_氧代-乙 基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。實例72 · 3-(3-氣-2-二氣甲基-本基）_5,6,7,8,9，1〇-六氫_環辛 [c】嗒畊 MS(EI) : 324.2(M+)，淡黃色固體。自環辛-1>2_二酮、 [2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單 水合肼來製備。
實例73 : 3-(5-氟_2·三氟甲基-苯基）_5,6,7,8,9，1〇_六氫_環辛 icj嗒畊 黃色油狀物。MS(EI) : 324.2(M+)。自環辛心2_ _ _ [2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-2_氧代·乙基]_膦酸二甲酯、單 水合肼來製備。 實例 74 . (ls，8R)-5-(2·氣-4-氣-5-曱氣基-笨基Μ u 甲基-3,4·二氮·三環 黃色固體。MS(EI) : 347.1(Μ+)。自（lSeR)^ 7 7 _ 基_二環[2.2.1]庚_2,3-二酮、[2_(2-氯-4-氟_5_甲一 基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 甲 氡基-笨 實例 75 : (lS，8R)_5-(2_ 氣 _4,5·二氟-苯基“基-3,4-二氮-三環[6·2· 1.02,7】十一 -2,4,6-三歸
111913.doc -109· 1323258 黃色油狀物。MS(EI) : 334.1(M+)。自（1s，4r)1，7 7·三 甲基 _ 二環[2.2· 1]庚-2,3-一 酮、[2-(2-氯 _4,5-二氟 _ 苯基）_2 氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例76 . 3-環丙基- 5,6，7,8,9,10 -六氣-環辛[〇】0艾呼 黃色油狀物。MS(ESI) : 292.9(MH+)。自環辛^ 2· _ 酮、（2-環丙基-2-氧代-乙基）-膦酸二甲酯、單水合肼來製 備。 實例77 : 3-(S·氣-2-三氟甲基-苯基）_s，6,7,8,9，1〇•六氫環辛 φ [c】嗒啡 黃色油狀物。MS(ESI) : 340.1(MH+)。自環辛.^-二 酮、[2-(5-氣-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]_膦酸二曱 酯、單水合肼來製備。 實例 78 : (lSR，8RS)-5-(2-氯-4-氟-笨基）_3,4_ 二氮 _ 三環 [6.2.1.〇2’7】十一_2(7)，3,5_三烯 黃色膠狀物。MS(EI) : 274_1(MH+)。自二環[2.2.1] _ 庚-2’3·二酮、[2-(2-氣-4-氟-苯基）-2-氧代-乙基]_膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。 實例79:(1811，8118)-5-(5-|1_2-三|1甲基_苯基）_3,4_二氣-三環[6.2.1.02,7】十一 _2(7)，3,5·三烯 黃色膠狀物。％3(£1):324.1(厘+)。自二環[2.2.1]庚-2,3-二_、[2-(5-氣-2-三氟甲基-苯基）-2-氧代-乙基]_膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。 實例 80 : (1SR，8RS)_5_(2·氣·4,5_ 二氟·苯基）_3,4 二氮三環 [6·2.ΙΟ2’7】十一 -2(7),3,5-三烯
111913.doc •110· 綱黃色固體。MS(EI): 292·1(Μ+)。自二環[221]庚_23_二 =、[2_(2-氣·4,5·二氟-苯基）-2_氧代·乙基]_膦酸二f酯、 早水合肼來製備。 曰 實例81 · 3_(1•苯基_5_三氟甲基_ih_吡唑_4_ 基）-5,6,7,8,9，i〇_六氫·環辛[c】嗒啡 ^黃色固體。MS(EI) : 372.3(M+)。自環辛+2-二酮、 氧代2-(1_笨基_5_二氟曱基_iH-n比吐-4-基）-乙基]-鱗酸 一甲龜、單水合肼來製備。 實例82 : (lSeRhm’n-三甲基_s_(4_甲基_2_苯基噻 嗅 _5_基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十一 _2,4,6_三烯 橙色固體。MS(EI) : 361.0(M+)。自（1S，4R)-1，7,7-三甲 基-一環[2.2.1]庚_2,3_二酮、[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）2-氧代·乙基]_膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例83 : 3·(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-5,6,7,8,9，10-六氩-環辛[c]«荅唯 淡棕色固體。MS(ESI) : 335.1(M+)。自環辛-1，2-二酮、 [2-(4-甲基·2_苯基-噻唑_5•基）_2_氧代乙基]_膦酸二曱酯、 單水合肼來製備。 實例84 : (iSR，8RS)_5_(2_甲氧基-苯基）·3 4_二氣·三環 [6.2.1.02’7] ---2,4,6-三稀 淡黃色膠狀物。MS(ESI) ·· 253.3(ΜΗ+)。自二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮、[2-(2-曱氧基-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱 酯、單水合肼來製備。 實例 85 : (lSR，8RS)-5·鄰甲苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7] -Ill -
Ul9l3.doc 1323258 十一 -2,4,6-三稀 淡黃色膠狀物。MS(EI) : 236.3(M+)。自二環[2 2 庚-2,3-二酮、（2·氧代-2-鄰曱苯基-乙基）_膦酸二甲酽、 曰 早 水合肼來製備。 實例86 : (lS，8R)-5-(2-甲氧基-苯基）-mn·三甲基 氮-三環[6.2.1.〇’】十一-2,4,6-三稀 黃色固體。MS(EI) : 294.3(Μ+)。自（1S，4R)-1，7,7_ 三甲 基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(2_甲氧基-苯基）_2_氣代、乙 φ 基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例87 : (1S，8R)-1，11，11-三甲基·5_鄰甲苯基_3,4_二氣一 環【6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯 黃色膠狀物。MS(ESI) : 278.2(ΜΗ·)。自（1S，4R)，17 7 三甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、（2-氧代-2-鄰曱笨基-乙 基）-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例88 : 3-(2 -甲氧基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛【c卜荅味 _ 黃色油狀物。MS(EI) : 268.2(M+)。自環辛-1，2-二 _、 [2-(2-甲氧基-苯基）·2-氧代-乙基]_膦酸二甲酯、單水合耕 來製備。 實例89 : 3-(2-甲氧基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚⑷塔唯 淡黃色膠狀物》MS(ESI) : 255.2(ΜΗ+) »自環庚-1 2-- 綱、U-(2·甲氧基-苯基）-2-氧代·乙基]-膦酸二甲酯、單水 合肼來製備。 實例90 : 3-鄰甲苯基_6,7,8,9_四氫_5H_環庚[c]嗒畊 淡黃色固體。MS(EI) : 238.2(M+) » 自環庚-1，2-二_、
11 ⑼ 3.dOC
-112- 1323258 (2-氧代-2-鄰甲苯基-乙基）-膦酸二甲酯、單水合肼來製 備。 實例91 : 3_(4_氣-2-甲基·苯基）_5,6,7,8,9，10-六氩·環辛【c] 塔畊 淡黃色固體。MS(EI) : 286.1(M+)。自環辛-1，2-二酮、 [2_(4-氯-2-曱基-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合 肼來製備。 實例92 : 3-(4-氯_2_甲基·苯基）_6,7,8,9-四氫-環庚[c】嗒畊 淡栋色固體。MS(EI) : 272.2(M+)。自環庚_1，2_二酿j、 [2·(4-氣-2-甲基·苯基）·2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合 肼來製備。 實例93 : (iS，8R)-5-(4-氣·2·甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 16.2.1.〇2,7】十一_2(7)35_三烯 MS(EI) : 270.2(M+)，黃色蠟狀固體。自二環[2 2 a] 庚·2’3-二酮、[2_(4_氯_2_甲基·苯基）_2·氣代-乙基]_膦酸二 f酯、單水合肼來製備。 實例94:(18,8尺)_111，11三甲基_5_(1_甲基111_吡咯^ 基）-3,4-二氮·三環【6 2 j 〇2,7】十一 ·2 4 6·三烯 淡掠色非晶形固體。MS(EI) : 267.2(Μ+)。自 (1S，4R)-1，7,7_三甲基·二環[2 2…庚 _2,3 二酮、[2 ()甲 基-1H-吡咯_2_基）_2_氧代_乙基]_膦酸二甲酯、單水合肼來 製備。 實例95 : 3-(1-甲基_1H_吡咯·2_基）_5,6,7,8,9，10-六氫_環辛 [c】嗒畊 lil913.doc • 113- 灰白色固體。MS(ESI) : 241.2(M+)。自環辛-1，2-二納、 [2-(1-甲基_1H•吡咯_2_基）·2_氧代·乙基]•膦酸二甲酯、單 水合肼來製備。 實例96: 3-(1-甲基-1Η-吡咯·2_基）-6,7,8,9-四氫-5好-壤辛 【c】口荅$ 凌棕色固體。MS(EI) : 227.2(Μ+)。自環庚-1，2-二綱、 甲基-1Η-吡咯-2-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單 水合肼來製備。 平
實例 97 : (lSR，8RS)-5-(l-甲基-1H-吡咯-2-基）·3,4·二氣 環[6.2.1.〇2,7】十一 _2 4 6_三烯 灰白色固體。MS(EI) : 225.29(Μ+) » 自二環[2 2 ^ 庚·2,3-二酮、[2-(1-甲基·1Η_吡咯_2•基）_2_氧代·乙基]、膦 酸二曱酯、單水合肼來製備。 實例98 : (lS，SR)-5-(4-氣士甲基·苯基三甲 基-3,4-二氮-三環丨6.2.10W】十一·2(7)35三烯
黃色固體。MS(EI) : 312·2(Μ+)。自（1S，4R)-1，7’7-三甲 基-二環[2.2.1]庚_2,3·二酮、[2_(4_氣_2_甲基_苯基）_2_氧代 乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例99:3-(1•甲基-環丙基卜以从㈣-六氫環辛⑷塔啡 淡黃色油狀物。MS(EI) ·· 216 3(M+)。自環辛]2_二 酮、[2-(卜甲基-環丙基）-2_氧代-乙基]膊酸二甲酿、單: 合肼來製備。 實例 100: (1SR，8RS)-5-(4_l21 基苯基）3,4_ 二象三環 [6.2.1.02’7]十一 -2(7),3,5-三烯
Ill913.doc •114- < s > 1323258 百色油狀物。MS(EI) . 254.2(M+)。自二環[2 2 i]庚-2,3- 二酮、[2-(4-氟-2-曱基-苯基）-2-氧代·乙基]·膦酸二甲酯、 單水合肼來製備》 實例101 : M-二甲基-3-(5-甲基q•苯基_1H吡唑_4_ 基）-6,7-二氩-5H-環戊[c】嗒畊 淡黃色晶狀固體。MS(ESI) : 305·2(ΜΗ+)。自4,4-二甲 基-環戊-1,2-一酮（合成係描述於J. Chem. Soe.. 12 1，1922, 第523頁中）、[2-(5-甲基-1-笨基-iH-o比唑·4_基）_2·氧代-乙 # 基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例102 : (lS，8R)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基）_111U_三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.〇2’7】十一 _2 4 6三烯 淡黃色固體。MS(ESI) : 312.9(MH+)。自（iS，4R)-1，7,7-三曱基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(5-氟-2-甲氧基-苯 基）-2-氧代-乙基]•膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 103 : (lSR，8RS)-5-(5-氟-2-甲氧基-笨基）_3,4_二氮-三 環[6.2.1.02,7]十一 _2,4,6_三烯 黃色固體。MS(ESI) : 271.1(MH+)。自二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮、[2·(5·氟-2-甲氧基-苯基）_2-氧代-乙基]-膦酸 二甲酯 '單水合肼來製備。 實例104 : 二甲基-3-(2-三氟曱基-苯基）_6,7_二氫-5H- 環戊[c】"荅井 黃色油狀物。MS(EI) : 292.2(M+)。自4,4-二甲基-環 戊-1，2-二酮、2·氧代_2_(2_三氟曱基·苯基）_乙基]_膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。
Ul9l3.doc -115· 實例105 : (lS，8R)-5-(4·氟·2_曱基-苯基三甲 基-3,4-二氮 -三 環[6.2.1.02’7】十一 _2(7)，3,5-三烯 黃色固體。MS(ESI) : 297.3(MH+)。自（is，4R)-1，7,7-三 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(4-氟_2_甲基-苯基）-2-氧 代-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼來製備。 實例106 : 3-(2-氯-苯基）-6,6-二甲基_6,7-二氩-5H-環戊[c】 塔畊 黃色黏性油狀物。MS(EI) : 258.2(M+)。自4,4-二甲基-環戊-1,2-二酮、[2-(2-氯-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。 實例 107 : 3-(2,4-二氟-苯基）-6,6-二甲基 _6,7_ 二氫-5H·環 戊[c]嗒畊 黃色固體。MS(EI) : 260.1(M+)。自4,4-二甲基-環 戊-1，2-二酮、[2-(2,4-二氟-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。 實例108 : (lSR，8RS)-5-(l-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡 唾-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十一-2,4,6-三烯 淡黃色晶狀固體。MS(ESI) : 336.9(MH+)。自二環 [2.2.1]庚·2,3-二酮、[2-(1-第三丁基-5-三氟曱基_1^^吡 唾-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例109 : (lS，8R)-5-(l-第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑_4-基三甲基 _3,4_ 二氮-三環[6.2.1.02,7】十一 _2,46_ 三稀 黃色固體。MS(ESI) : 379.2(MH+)。自 1，7,7-三甲基 _二 111913.doc -116- 1323258 核[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1-第三丁基-5-三氟甲基·1H•吡 唑-4-基）-2-氧代·乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例110 : (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲氧基-苯基）_3,4_二氮_三 環[6.2.1.02’7】十 一 -2,4,6-三稀 黃色膠狀物。MS(EI) : 306.2(M+)。自二環[2.2.1]庚_2,3_ 二酮、[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基-苯基）-乙基]_膦酸二甲 酯、單水合肼來製備。 實例111 : 3(18,8只)-1，11，11-三甲基-5-(1-甲基_環丙基）-3 4_ φ 二氮-三環【6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯 淡黃色油狀物。MS(ESI) : 243.2(MH+)。自（1S，4R)-1，7 7- 三曱基-二環[2.2.1]庚-2,3_二酮、[2-(1-甲基-環丙基）_2•氧 代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例112 : (18,811)-1，11，11-三甲基-5-(2-三氟甲氧基_苯 基）-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·〇2,7】十一-2,4,6-三烯 淡黃色固體。MS(EI) : 348.0(Μ+)。自（1S，4R)-1，7,7-三 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二_、[2 -氧代-2-(2-三氟甲氧基_ • 苯基）·乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 113 : (1S，8R)-S-(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4- 基）-l，ll，ll-三甲基-3,4·二氮-三環[6.2·l·02’7I十一-2,4,6- 三烯 黃色晶狀固體。MS(ESI) : 325_2(MH+)。自（1S，4R)-1，7,7-三甲基-二壞[2·2·1]庚-2,3-二酿I、[2-(1-第三丁基_5-甲 基-1H-吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來 製備。 111913.doc •117- < 5 > 1323258 實例114 : (lSR，8RS)-5-(l-第三丁基 _5·甲基 _1H-吡唑-4-基）-3,4-二氣-三環[6.2.1.02’7]*! _2,4,6_ 三稀 淡黃色晶狀固體。MS(ESI) : 283.2(MH+)。自二環 [2.2.1]庚-2,3-二_、[2-(1-第三丁基-5-甲基_1只-0比吐-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例115 : 6,6-二甲基-3-(2-三氟甲氧基·苯基）_6,7_二 氮- 5H -環戊[c]e答p井 淡黃色油狀物。肘8(丑81):309.0(]^11+)。自4,4-二甲基-• 環戊-1,2-二酮、[2-氧代-2-(2-三氟f氧基-苯基）_乙基]-膦 酸二甲酯，、單水合肼來製備。 實例116 : 3-(1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c】嗒畊 淡黃色晶狀固體。MS(ESI) : 339.0(MH+)。自4,4-二甲 基-環戊-1,2-二酿I、[2-(1-第三丁基-5-三敦甲基-iH-n比〇坐-4-基）-2-氧代-乙基]•膦酸二曱酯、單水合肼來製備。 實例117 : (lSR，8RS)-5-(l-第三丁基-5_環丙基-1H-吡唑-4-鲁 基）·3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯 灰白色固體。MS(ESI) : 309·1(ΜΗ+)。自二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮、[2-(1-第三丁基-5-環丙基-11^-°比0^-4-基）_2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例118 : (lS，8R)-5-(l-第三丁基環丙基-1Η-吡唑·仁 基）-1，11，11-三甲基-3,4_ 二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6_ 三烯 黃色固體。MS(ESI) : 351·2(ΜΗ+)。自（is，4R)-1，7,7-三 111913.doc • 118- < S ? 1323258 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1-第三丁基·5環丙 基-1Η-吡唑-4-基）·2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來 製備。 實例119 : 3·(5-氣-2-三氟甲基-苯基）-6,6-二甲基_6,7_二 氫-5H-環戊[c】嗒喑 黃色固體。MS(EI) : 326.2(M+)。自4,4-二甲基-環 戊—明、[2-(5_風1_2_二氣曱基_本基）_2~氣代乙果]_膦 酸二甲酯、單水合肼來製備。 • 實例I20 : 環丙基-1-甲基-1H_吡唾_4_ 基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.〇2,7】十一 246 三烯 黃色發泡體。MS(ESI) : 309.1(MH+)。自 7 7 三甲基-二環[2_2.1]庚-2,3-二酮、[2-(5-環丙基甲基_1H 吡唑-4-基）-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 121 : (lSR，8RS)-5-(5-環丙基-1-甲基-1H_ 0比嗓 基）-3,4-二氮-三環【6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯 ® 黃色發泡體。MS(ESI) : 267·1(ΜΗ+)。自二環[2 2 ^ 庚-2,3-二嗣、[2-(5-壞丙基-1-曱基-111-0比唾-4-基）-2-氧代 乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例122 : 3-(5-環丙基·1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6,6- _ * 一·•曱 基-6,7-二氫-5Η-環戊[c】嗒畊 黃色膠狀物。MS(ESI) : 269.2(ΜΗ+)。自 4,4-二甲美 „ 番-味 戊-1，2-二酮、[2-(5-環丙基-1-甲基-1Η-0比唾-4-基）·2·氧代 乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 -119- I11913.doc
1323258 二氮-三環 實例 123 : (lS,8R)-5-環丁基-l，U，H-三甲基·3,4 [6.2.1.02 7】十一 ·2,4,6_三烯 淡黃色固體。MS(EI) : 242.2(Μ+)。自（1S，4R)] 7 7 _ 甲基-二環[2.2_1]庚·2,3-二酮、（2_環丁基_2·氣代_乙戎）膦 酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 124 : (lSR,8RS)-5-環丁 一 -2,4,6·三稀 基-3,4-一 氣-二環[6.2·ι.〇2,7]十 淡黃色固體。MS(ESI) : 200.2(Μ+)。
3 二環[2.2a] 、單水 庚-2,3-二酮、（2-環丁基-2-氧代-乙基）·膦酸 合肼來製備。
實例125 : 3-(1-第二丁基-5-甲基-1H·0比嗅-4-基6 基-6,7-二氩-5Η-環戊[c]嗒喷
黃色晶狀固體。MS(ESI) : 285.1(ΜΗ+)。自 4 t _ 環戊-1，2-二酮、[2-(卜第三丁基-5-甲基-1Η-。比唤_4 氡代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 126 : (lS，8R)-5-(l，3-二甲基-1Η-吡唑 _4_基）1 三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯 黃色固體。MS(EI) : 282.3(M+)。自（iS，4R)’，7 -三甲 基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1，3-二甲基_111 基）·2-氧代-乙基]-鱗酸一曱醋、早水合耕來製備 實例 127 : (1S，8R)-1，11，11-三甲基 _5·(1-甲基 s 基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 甲基 基）-2
Hat. 吡唑-4- II甲 -2,4,6-三嫌 黃色油狀物。MS(ESI) : 337.0(MH+)。自 η。 自（1S，4H)]，7 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1_甲其 _ 丞-5»三翁 •120· ni9l3.doc
1323258 基-lH-o比唑-4-基）_2-氧代-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼來 製備。 實例 128 : (lS，8R)-5-(l- f 基-5-三 It 甲基-1H-吡唑-4- 基）-1，11，11_三甲基 _3,4_二氮-三環[6.21〇2,7】十一 2 4 6 三烯 黃色油狀物。MS(EI) : 413.2(M+)。自（1S，4R)-1，7,7-三 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-"比"坐-4-基）-2-氧代-乙基μ膦酸二曱酯、單水合肼來製備。 φ 實例 129 : (lS，8R)-5-(l-苄基-5-甲基-1Η-吡唑-4-基）-l，ll，ll·三甲基-3,4_二氮-三環[6·2·l·02,7]十一-2,4,6-三烯 淡棕色非晶形固體。MS(ESI) : 359·1(ΜΗ+)。自（1S，4R)-1，7,7-三甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1-苄基-5-甲基-1H·吡 唑-4-基）-2·氧代-乙基μ膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 130 : (1S，8R)_5_(1_ 苄基-3-甲基 _1Η-吡唑 _4_ 基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 _2 4 6 _三烤 黃色固體。MS(ESI) : 359·1(ΜΗ+)。自（1S，4R)-1，7 7-三 曱基-二環[2.2.1]庚_2,3-二酮、[2-(1-苄基-3·甲基·1H吡 唑·4_基）·2·氧代-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例131 : (lSR，8RS)-5-環丙基-6-甲基-3,4-二氣·三環 【6.2.1.0 ’ ]十一 _2,4,6_ 三稀 灰白色晶狀固體。MS(EI) : 200·2(Μ+)。自二環[2 2 ^ 庚（2-環丙基-1-甲基-2-氧代-乙基）_膦酸二甲 I119I3.doc -121 - (S > 酯、單水合肼來製備。 實例 132 · (lS,8R)-5-環丙基-l，6，ll，ii_ 四肀基·3,4-二氮-三 環[6.2.1.02’7]十一 _2,4,6-三稀 淡黃色固體。MS(EI) : 242.2(Μ+)。自（1S，4R)-1，7,7-三 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、（2-環丙基_1_曱基-2-氧代-乙基）-填酸二乙酯、單水合肼來製備。 實例 133 : (lS，8R)-5-(l-第三丁基·5·苯基·1H-吡唑-4-基）-l，ll，ll·三甲基-3,4-二氮_三環[6·2.1·02’7】十一_2,4,6-φ 三烯 淡黃色固體。MS(EI) : 386·3(Μ+)。自（1S，4R)-1，7,7-S 甲基二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-(1-第三丁基-5-苯基-1H_ 吡唑-4-基）-2-氧代·乙基]膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 134 : (lS，8R)-5-(4-氣-苄基hl’n’n-三甲基 _3,4·二氮 _ 三環丨6.2.1.02,7】十一 -2,4,6-三烯 淡黃色油狀物。MS(EI) : 313.2(M+)。自（1S，4R)-i 7 7 三曱基-二環[2.2.1]庚二酮、[3-(4-氣-苯基）·2-氣代 ® 基]-膦酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例135 : (18,8只)-1，11，11-三甲基-5-(1-三氟甲基_環 基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7】十一-2,4,6-三烯 黃色固體。MS(ESI) : 297.1(MH+)。自（1S，4R)]，7 7 _ 甲基_二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、[2-氧代_2_(1-三說 一 丙基）-乙基]-膦酸二甲酯、早水合肼來製備。 實例136 : 3-(4-氟-2-二襄曱基-苯基）-6,6 -二曱基4 氫-5H-環戊[c]嗒畊 U1913.doc -122· 1323258 淡黃色油狀物。MS(ESI) : 311.0(MH+)。自4,4-二甲基-環戊-1，2-二酮、[2-(4-氟-2-三氟曱基-苯基）-2-氧代-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼來製備。 實例137:(1心88)-5-環丙基_1，1111_三甲基-3,4二氮三環 [6.2.1.02,7】十一-2(7)，3，S-三烯 無色油狀物。MS(EI) : 228.3(M+)。自（1R，4S)-1，7,7-三 甲基-二環[2.2.1]庚-2,3-二酮、（2_環丙基_2_氧代_乙基）_膦 酸二甲酯、單水合肼來製備。 • 實例138 : 3-(3-氟-2-三氟甲基_苯基）_6,6_二甲基_6，、二 氩-5H-環戊[c】嗒畊 淡黃色固體。MS(EI) : 310.2(M+)。自4,4-二曱基-環 戊·1，2-二酮、[2-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）_2_氧代_乙基]_膦 酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例139 : (1SR，8RS)_S_(2，S_二氣_苯基）·3斗二氮三環 [6.2.1.〇2,7】十一_2(7)，3,5_三烯 黃色晶狀固體。MS(ESI) : 291.0(MH+)。自二環[2.2.1] 庚-2,3-二酮、[2-(2,5-二氣-苯基）-2_氧代-乙基]_膦酸二曱 酯、單水合鮮來製備。 實例140 : (1SR，8RS)_M2,3_二甲基_苯基）3,4二氮三環 [6.2.1.〇2’7】十一-2(7)，3,5_三烯 淡黃色晶狀固體。MS(ESI) : 251 〇(MH、。自二環 [2.2.1]庚-2’3_二酮、[2_(2,5二甲基笨基）2氧代-乙基卜膦 酸二甲酯、單水合肼來製備。 實例 141 : 3-(2,5-二氣-苯基）_6,6_二 f 基_6,7 二氮 _5H 環
111913.doc -123- 1323258 戊[C】嗒啡 淡黃色晶狀固體。MS(EI) : 294.2(MH+)。自4,4-二甲基-環戊_1，2·二酮、[2_(25_二氣_苯基）_2·氧代乙基]·膦酸二 甲δ旨、早水合胖來製備。 實例 142 : 3_(2,3·二甲基-苯基）_6,6_二甲基 _6,7·二氫 _5Η-環戊[c]»荅啡 淡黃色晶狀固體。MS(Ei) : 252.3(Μ+)。自4,4-二甲基-環戍_1，2·二酮、[2_(2,5_二氣_苯基）_2_氧代-乙基]_膦酸二 φ 甲酯、單水合肼來製備。 實例 143 : (1SR，8RS)_5_(2,4_二氯-苯基）3,4 二氮三環 [6.2.1.02’7]十一_2(7)，3,5_三烯 淡黃色晶狀固體。MS(ESI) : 291·〇(ΜΗ+)。自二環 [2.2.1] 庚-2,3-二酮、[2·(2,4_二氯·苯基）_2•氧代-乙基]_膦酸 二曱酯、單水合肼來製備。 實例 144 : (1SR，8RS)_S_(2 3_ 二氣·苯基）3 4•二氮三環 [6.2.1.02,7]十一 _2(7)，3,5-三烯 鲁 *色黏性油狀*。MS(ESI) : 291.〇(Mh+)。自二環 [2.2.1] 庚-2,3-二酿|、[2_(2,3·二氣_苯基）_2_氧代-乙基]-膦酸 二曱酯、單水合肼來製備。 實例 145 ·· (1SR，8RS)-S-(2,4-二甲基-苯基）_3,4_二氣·三環 [6.2.1.02’7]十一_2(7)35-三烯 灰白色固體。MS(ESI) : 251.0(ΜΗ+)。自二環[2.2.1] 庚’ _ [2-(2,4-二甲基-苯基）·2-氧代·乙基]_膦酸二 甲酯、單水合肼來製備。 I11913.doc • 124- 1323258 實例146 : (1R，8S)-S-環丙基-8，11,11·三甲基_3 4_二兔三環 [6·2.1.〇2,7】十一 -2(7),3,5-三烯 黃色油狀物。MS(ESI广229.0(MH+)。此化合物係作為 製備實例34時之微量組份而獲得’作為藉由石夕滕層析法分 離及純化的實例34之對應幾何異構物。 實例147 : (lS，8R)-5-環丙基-8，11，11-三甲基·3,心二氣_ = 環【6.2.1.02,7】十一 -2(7),3,5-三烯 黃色油狀物。MS(ESI广229·1(ΜΗ+)。此化合物係作為 • 製備實例137時之微量組份而獲得’作為藉由石夕膠層析法 分離及純化的實例137之對應幾何異構物。
實例A 式I化合物可以一本身已知之方式作為活性成份用於以 下組合物之疑劑的生產中： 活性成份 每錠劑 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥基丙基甲基纖維素 20 me 425 mg
實例B 式I化合物可以一本身已知之方式作為活性成份用於以 下組合物之膠囊的生產中： 每膠囊 111913.doc -125· 1323258 活性成份 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 me 220.0 mg
1119l3.doc - 126-

Claims (1)

1323258 第095124178號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(卵年丨丨^ ^年“月修(更 公告本 十、申請專利範圍： 種下式之化合物，
(I) 其中 R1為環烷基； R2為環烷基；或 R1及R2與其連接之Ca與Cb碳原子一起形
〇/ 9 ^ cb 或
Cc R3為氫或烷基； R4為苄基 '環院基、苯基環院基、金剛烧基、苯基、n弓丨 哚基、。比唑基、°比11各基或0S唑基，其中苄基、環烧 基、苯基環烧基、苯基、°引D朵基、。比α坐基、η比d各基及 噻唑基視情況經一至三個獨立選自以下各基之取代基 取代：烧基、環烧基、炫氧基、1½•基、自素、三氟曱 基、三II曱氧基、节基、苯基及經· 一至三個獨立選自 111913-981130.doc 烷基、鹵素及三氟甲基之取代基取代的苯基； R5為氫或烷基； R6為氫或烷基； R7為氫或烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯，其限制條件為在R4為未 經取代之苯基的狀況下，R5、R6及R7中之至少一者不為 氫或曱基。 2‘如請求項1之化合物，其中R3為氫。 3 ·如請求項1之化合物，其中R3為甲基。 4·如請求項1之化合物，其中R4為苄基、環丙基、甲基環丙 基、環丁基、苯基環丙基、苯基環丁基、金剛烷基、苯 基、吲D朵基、D比。坐基、》比洛基或。塞。坐基，其中苄基、環 丙基、苯基環丙基、苯基環丁基、苯基、吲哚基、。比吐 基、°比咯基及噻唑基視情況經一至三個獨立選自以下各 基之取代基取代：烷基、環烷基、烷氧基、_素、三氟 甲基二氣甲氧基、苄基、苯基及經一至三個獨立選自 烧基、ii素及三氟甲基之取代基取代的苯基。 5. 如請求項1之化合物，其中R2為環丙基。 6. 如凊求項1之化合物’其中Ri為環丙基。 7. 如請求項丄之化合物，其中尺!及汉2與其連接之〇與。碳原 子一起形成： H1913-98J130.doc 丄奶258
elac •如請求項1之化合物，其中R1及R2與其連接之Ca與Cb碳原 子一起形成 Η cb 3 CH 9.如請求項1之化合物，其中Ri&R2與其連接之ca*cb碳原 子一起形成 ch3 cb ca Η 10·如請求項1之化合物，其中R5、R6及R7為氫。 11 ·如請求項1之化合物，其係選自 三甲基_5_(5·甲基苯基·1H 〇比唑 基）-3，扣二氮-三環[6.2.1021+4-2(7),3,5^ 111913-981130.doc 1323258 (1S,8R)-1,11,11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮三 環[6.2.1_02’7]十一-2(7),3,5-三烯； — (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-。比 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6_2.1.02,7]十一 -2(7),3,5-三烯； (18.811) -5-金剛烷-1-基-1，11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-[2-(3-氣-苯基）-嗟〇坐-4-基]-l，ll，ll-二曱基-3,4-二氮-三環[6.2·1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lR,8S)-5-(2-氣-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 · [6.2_1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (18.811) -1，11，11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7] 十一-2,4,6-三烯； (1尺，88)-1，11，11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7] 十一-2,4,6-三烯； (1R,8S)-1,11,11-三甲基-5-(2-三氟曱基-苯基）-3,4-二氮三 環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (1R,8S)-1,11，11-三曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二氮三 ® 環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-(4-氟-苯基）-1,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1_02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-[l-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-1,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02’7]十一-2,4,6-三烯； (18,811)-5-(2-氣-苯基）-1,11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 111913-981130.doc -4- 1323258 [6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (111，88)-1，11，11-三甲基-5-(1-苯基-5-三氟曱基-11^-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2丄02’7]十一-2,4,6-三烯； (lR，8S)-5-[l-(4-氣-苯基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基]-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； (1R,8S)-1,11,11-三甲基-5-(5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02’7]十一 -2,4,6-三烯；
(18.811) -5-(2,4-二氟-苯基）-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1_02,7]十一-2,4,6-三烯； (13,81〇-5-(2-氟-苯基）-1，11,11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-(2,5-二氟-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2_1_02,7]十一-2,4,6-三烯；
(1S,8R)-1,11,11-三曱基-5-(1-苯基-5 -丙基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮三環[6·2.1 ·02’7]十一-2(7),3,5-三烯； (1S,8R)-1，11，11-三甲基-5-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基）-3,4-二 氮-三環[6.2·1·02’7]十一-2(7),3,5-三烯； (18.811) -5-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]-1,11，11-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-[l-(4-氣-苯基）-環 丁基]-1,11,11-三曱基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-金剛院-1-基-5,6,7,8 -四氫-碎琳； 3-(1-苯基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-4 111913-981130.doc 1323258 琳； 3-[l-(4-氣-苯基）-環丙基]-5,6,7,8-四氫-4啉； 3-[ 1-(4-氣-苯基）-環 丁基]-5,6,7,8-四氫-4 啉； 3-(2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-511-環庚[(：]嗒畊； 3-[l-(4-氯-苯基）-5-三氟曱基-lH-。比唑-4-基]-6,7,8,9-四 氫-5H-環庚[c]嗒啩； 3-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]-6,7,8,9-四氫-511-環庚|^]嗒 口井； 3-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-6,7,8,9-四氫-511-環庚[(：]嗒· 畊； 3-(5 -氣-2-二氣甲基-苯基）-6,7,8,9-四鼠-5H-J哀庚[c]〇V 畊； (lS，8R)-5-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-1，11，11-三曱基-3,4-二氮三環[6.2.1.02,7]十 一-2(7)，3,5-三烯； (lS，8R)-5-環丙基-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2_1·。2’7]十一-2(7),3,5-三烯； ^ 3.4- 二環丙基-6-(5-曱基-1-苯基-1Η-»比唑-4-基）-嗒畊； 3.4- 二環丙基-6-(2-三氟甲基-苯基）-嗒畊； 6-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-3,4-二環丙基-嗒畊； 6-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-3,4-二環丙基-嗒畊； (lSR，8RS)-5-(5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三 環[6_2·1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(2-三氟曱基-苯基）-3,4-二氮-三環 111913-981130.doc 1323258 [6.2丄02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 3-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； (lS，8R)-5-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）-l，ll,ll-三甲基-：3,4-二氮-三環[6·2·1.02’7]十一-2,4,6-三烯 3-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒 口井；
(lSR,8RS)-5-[l-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-。比唑-4-基]-3,4-二氮-三環[6.2_1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (1呂11，8118)-5-(2,4-二氟-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十 一 -2,4,6-三稀； (lSR，8RS)-5-(2-氟-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 ·2,4,6·三稀； (lSR，8RS)-5-(4-氟-2-三氟曱基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-(3-三氟曱基-111-吼唑-4-基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[(；]
嗒啩； 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(^]嗒 畊； 3-(2-氟-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c]嗒哺； (lS，8R)-5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯基）-1，11，11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-(5-曱基-1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-6,7,8,9-四氫-511-環庚 [c]嗒畊； (18,81^)-5-(4-氣-2-二氣曱基-苯基）-1,11，11-三甲基-3,4- 111913-981130.doc 1323258 二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-(2,5-二氟-苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-環庚[c]嗒畊； 3-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-6,7,8,9-四 氫-5H-環庚[c]嗒畊； 3-(2,4-二氟-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 3-(2-氟-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； (1S，8R)-1,11,11-三曱基-5-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯； 3-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[(^]嗒 · 畊； (18,811)-5-(5-丁氧基-1-曱基-1^1-吡唑-4-基）-1,11，11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚 [c]嗒畊； 3-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[(；]嗒 畊； 3,4-二環丙基-6-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）-嗒畊； ^ 3-(4-氟-2-三氟曱基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒 畊；及 3 - (1 -曱基_ 5 -二氣曱基-1Η -0比0坐-4-基）-6,7,8,9 -四鼠- 5H -极 庚[c]。荅ρ井。 12.如請求項1之化合物，其係選自 3-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基]-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； 111913-981130.doc 1323258 (18尺，81^)-5-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-3,4_二氮-三環 [6.2.1·02’7]十一-2,4,6-三烯； (18尺，8118)-5-環丙基-3,4-二氮-三環[6.2.1_02,7]十一-2,4,6- 三烯； (lSR，8RS)-5-(5-氟-2-三氟曱基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lSR,8RS)-5-(l-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯；
(lS,8R)-5-(2-氣-4-氟-苯基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三 環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-(3-氟-2-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[(^]嗒 口井； 3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c]嗒 口井；
(lS，8R)-5-(2-氯-4-氟-5-曱氧基-苯基）-1,11,11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02'7]十一-2,4,6-三烯； (1呂，811)-5-(2-氯-4,5-二氟-苯基）-1,11，11-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-環丙基-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c]嗒畊； 3-(5-氣-2-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c]嗒 畊； (1呂11，8118)-5-(2-氯-4-氟-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7] 十一-2(7),3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(5-氯-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮·三環 111913-981130.doc -9- 1323258 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； (lSR,8RS)-5-(2-氯-4,5-二氟-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； 3-(1-苯基-5-三氟曱基-1H-。比唑-4-基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c]嗒畊； (1S,8R)-1,11,11-三甲基-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c] °荅口井； 鲁 (lSR，8RS)-5-(2-甲氧基-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7] 十一-2,4,6·三稀； (lSR，8RS)-5-鄰-曱苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一 -2,4,6-三稀； (lS，8R)-5-(2-曱氧基-苯基）-1，11，11-三曱基-3,4-二氮-三 環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯；
(1S，8R)-1,11，11-三曱基-5-鄰-甲苯基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 3-(2-甲氧基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； 3-(2-曱氧基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 3-鄰-曱苯基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； 3-(4-氣-2-甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒畊； 3-(4 -氣-2-甲基-苯基）-6,7,8,9-四風-511-¾ 庚[c]。荅 p井， (lS，8R)-5-(4-氣-2-曱基-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7] 十一-2(7)，3,5-三烯； 111913-981130.doc -10- 1323258 (18.811) -1,11,11-三曱基-5-(1-曱基-111-吡咯-2-基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[c]嗒 畊； 3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒畊； (lSR,8RS)-5-(l-甲基-1H-吡咯-2-基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯；
(lS，8R)-5-(4-氯-2-曱基-苯基）-l,ll，ll-三曱基-3,4-二氮-三環[6·2.1·02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 3-(1-曱基-環丙基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛[c]嗒畊； (lSR，8RS)-5-(4-氟-2-曱基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1_02,7]十一-2(7)，3,5-三烯； 6.6- 二甲基-3-(5-甲基-1-苯基-1H-。比唑-4-基）-6,7-二 氫-5H-環戊[c]嗒畊；
(18.811) -5-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-1，11,11-三曱基-3,4-二 氮-三環[6·2.1.02,7]十一 _2,4,6-三烯； (lSR,8RS)-5-(5-氟-2-曱氧基-笨基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 6.6- 二曱基-3-(2-三氟甲基-苯基）-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒 畊； (lS，8R)-5-(4-氟-2-甲基-苯基）-l,ll，ll-三曱基-3,4-二氮· 三環[6.2·l_02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； 3-(2-氯-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒畊； 3-(2,4-二氟-苯基）-6,6-二曱基-6,7-二氫-5H-環戊[C]嗒 111913-981130.doc -11 - 1323258 畊； (lSR,8RS)-5-(l-第三丁基-5-三氟曱基-1H-。比唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-(l-第三丁基-5-三氟甲基-1Η-。比唑-4-基）-1,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02’7]十一 -2,4,6-三烯； (lSR,8RS)-5-(2-三氟甲氧基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (1S,8R)-1，11,11-三曱基-5-(1-甲基-環丙基）-3,4-二氮-三 參 環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (1S，8R)-1,11,11·三曱基-5-(2-三氟甲氧基-苯基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (1呂，811)-5-(1-第三丁基-5-甲基-111-吼唑-4-基）-1,11,11-三 甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lSR,8RS)-5-(l -第三丁基-5 -甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 6,6-二甲基-3-(2-三氟甲氧基-苯基）-6,7-二氫-511-環戊[(：]^ 嗒畊； 3-(1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基）-6,6-二曱 基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒喷； (lSR，8RS)-5-(l-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1·02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-(l-第三丁基-5-環丙基-1Η-吡唑-4-基）-1,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； m913-981130.doc -12- 1323258 3·(5-氣-2-三氟甲基-苯基）-6,6-二曱基-6,7-二氫-5H-環戊 [c]嗒畊； (lS,8R)-5-(5-環丙基-1·曱基-1H-吡唑-4-基）-1,11,11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2·1 ·02’7]十一-2，4,6-三烯； (lSR,8RS)-5-(5-環丙基-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6,6-二甲基-6,7-二 氫-5H-環戊[c]嗒畊；
(lS,8R)-5-環丁基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (1811，8118)-5-環丁基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6- 三烯； 3-(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-6,6-二曱基-6,7-二 氫-5H-環戊[c]嗒畊；
(lS，8R)-5-(l,3-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1,11,11-三曱 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (1S，8R)-1，11，11-三甲基-5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-(l-苄基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基）-1,11,11-三 甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS，8R)-5-(l -苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基）-1，11,11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6·2· 1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-(l -苄基-3 -曱基-1H-吡唑-4-基）-1，11，11-三甲 基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 111913-981130.doc -13 - 1323258 (1311,8118)-5-環丙基-6-曱基-3,4-二氮-三環[6.2.1_02’7]十 · 一-2，4,6 -三稀； (lS，8R)-5-環丙基-1，6，11，11-四甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-(l-第三丁基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）-1,11,11-三 甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (15.811) -5-(4-氣-苄基）-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一 -2,4,6-三烯； (18.811) -1,11,11-三甲基-5-(1-三氟曱基-環丙基）-3,4-二 · 氮-三環[6.2.1.02’7]十一 _2,4,6·三烯； 3-(4 -氣-2-三氣曱基-苯基）-6,6-二曱基-6,7-二氮-511-¾戍 [c]嗒畊； (lR,8S)-5-環丙基-1，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02;7H---2(7),3,5-三烯； 3-(3 -氣-2-三氟^曱基-苯基）-6,6-二曱基- 6,7 -二氮-511-5展戍 [c]嗒畊； (lSR，8RS)-5-(2,5-二氣-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 ® 一-2(7),3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(2,3-二甲基-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7] 十一-2(7),3,5-三烯； 3-(2,5-二氣-苯基）-6,6-二甲基-6,7 -二鼠-5Η-ί^ 戍[c]d合 畊； 3-(2,3-二曱基-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒 畊； 111913-981130.doc -14- 1323258 (18尺,8!^)-5-(2,4-二氣-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02’7]十 一-2(7)，3,5-三烯； (1811,8118)-5-(2,3-二氣-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十 一-2(7)，3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(2,4-二甲基-苯基）-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02,7] 十一-2(7),3,5-三烯； (lR,8S)-5-環丙基-8，11，11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7)，3,5-三烯；及
(lS，8R)-5-環丙基-8,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯。 13.如請求項1之化合物，其係選自 (18,811)-1，11,11-三甲基-5-(5-甲基-1-苯基-11^-吡唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6·2.1 ·02,7]十一-2(7),3，5-三烯； (1S，8R)-1,11，11-三甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮三 環[6·2·1.02’7]Η---2(7),3,5-三烯；
(1S，8R)-1，11,11-三甲基-5-(1-笨基-5-三氟曱基-1H-吡 唑-4-基）-3,4-二氮-三環[6.2.1 ·02,7]十一 -2(7),3,5-三烯； (1S,8R)-1，11，11-三甲基-5-苯基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7] Η---2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-[l-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基]-1，11，11-三曱基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； (1呂，811)-5-(2-氣-苯基）-1,11,11-三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； 111913-98I130.doc -15- (lS，8R)-5-(2-氟苯基）-1，11，1卜三曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02.7] 十一-2,4,6-三烯； (1S,8R)-1,11,11-三曱基-5-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）-3,4-二氮三環[6_2_ 1.02’7]十一 -2(7)，3,5-三烯； (18,81〇-5-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]-1，11,1卜三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02’7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-[l-(4-氣-苯基）-環 丁基]-1，11，11-三甲基-3,4-二 氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-[1-(4-氯-苯基）-環丙基]-5,6,7,8-四氮-畔琳， 3-[1-(4-氣-苯基）-環丁基]-5,6,7,8-四氫-啐啉； 3-(2-三氟曱基-苯基）-6,7,8,9-四氫_511-環庚[(：]嗒畊； 3-[1-(4-氯-苯基）-5-三氟曱基-11^-吡唑-4-基]-6,7,8,9-四 氫-5H-環庚[c]嗒畊； 3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-511-環庚[(：]嗒 畊； (lS，8R)-5-環丙基-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02.7] 十一-2(7),3,5-三烯； 3-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛卜]嗒畊； 3-(3-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[c]嗒 畊； (lSR,8RS)-5-H-(4-氟-苯基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 111913-981130.doc •16· 1323258 (lSR，8RS)-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一 -2,4,6-三烯； 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛[〇]嗒 啩； (lS，8R)-5-(4-氟-2-三氟甲基·苯基）-1，11，1卜三甲基-3,4-二氮-三環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； 3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5仏環庚[(：]嗒 啡；及
3-(1-甲基-5-三氟曱基-1H-。比唑-4-基）-6,7,8,9-四氫-511-環 庚|>]。荅p井。 14.如請求項1之化合物，其係選自 (lS,8R)-5-環丙基-1,11,11-三甲基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯； (lSR，8RS)-5-(2-三氟甲基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7),3,5-三烯；
3-(2-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛卜]嗒畊； (lSR，8RS)-5-(5-氯-2-三氟曱基-苯基）-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02’7]十一-2(7)，3,5-三烯； (18,811)-1,11,11-三甲基-5_(1-甲基-環丙基）-3,4-二氮-三 環[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯； (lS,8R)-5-環丙基-1,6,11,11-四曱基-3,4-二氮-三環 [6.2.1.02^]十一-2,4,6-三烯； (1S,8R)-1,11,11-三曱基-5-(1-三氟曱基-環丙基）-3,4-二 氮-三環[6.2.1.(^7]十一-2,4,6-三烯； 111913-981130.doc -17- 3_(4-氟-2,三氟甲基-苯基）-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊 [c]。答》•井；及 UR，8S)-5-環丙基_1，11，11·三甲基-3,4-二氮-三環 [6-2.1.〇2’7]十一-2(7),3,5-三稀〇 15. 16. 17. 18. 19. 20 21 22 如請求項1之化合物’其係（lS，8R)-5-環丙基-1,11,11-三 甲基-3,4·二氮-三環[6.2.1.〇2’7]十一_2(7)，35_三烯。 —種用於製備如请求項1至15中任一項之化合物的方 法’其包含下式之化合物， R1/
(II) 與肼之反應；其中R1至R4係如請求項1中所定義。 如請求項1之化合物，其係用作治療活性物質。 如請求項1之化合物，其係用於製備預防及治療與lip羥 基類固醇脫氫酶1相關之病症所引起之疾病的藥劑。 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至15中任一項之化合 物及治療惰性之載劑。 種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其係用於 製備治療及預防糖尿病、肥胖、進食障礙、血脂異常及 高血壓之藥劑。 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其係用於 製備治療及預防Π型糖尿病之藥劑。 如明求項1之化合物，其係根據請求項16之方法來製造。 111913-981130.doc
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