TWI323256B - Novel benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising said compounds - Google Patents

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TWI323256B
TWI323256B TW092135892A TW92135892A TWI323256B TW I323256 B TWI323256 B TW I323256B TW 092135892 A TW092135892 A TW 092135892A TW 92135892 A TW92135892 A TW 92135892A TW I323256 B TWI323256 B TW I323256B
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David Matthew Wilson
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1323256 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關衿失声藥理活牲劣新穎苯並氮雜輩衍生 物，其製備方法，包含其等之組成物及其等於治療神經 及精神障礙之用途。 JP 2001226269及WO 00/23437(塔齊達化學工業有 限公司）係說明一系列請求用於治療肥胖之苯並氮雜箪 衍生物。DE 2207430，US 4,210,749 及 FR 2171879(潘 瓦特公司）及GB 1268243(華倫思及泰能公司）均係說明 一系列請求用作為***（例如，嗎或可待因）以及抗 組織胺及抗膽鹼能試劑之拮抗劑的苯並氮雜箪衍丄为。 WO 02/14513(塔齊達化學工業有限公司）係說明一系列 清求用於治療注意力不集中症，發作性睡病或焦慮之具 有GPR12活性的苯並氮雜輩衍生物。WO 〇2/02530((塔 齊達化學工業有限公司）係說明一系列請求用於治療高 血壓’動脈粥樣硬化及心肌梗塞之作為GPR14拮抗劑 的苯並氮雜箪衍生物。WO 01/03680(伊斯改革公司）係 說明一系列除了對於疾病，例如’糖尿病之抑制作用 外’請求於移植時作為細胞製備之生效劑的苯並氮雜箪 衍生物。WO 00/21951(碧倩公司）係揭示一系列請求用 作為抗精神病試劑之用作為多巴胺D3受體之調鲞劑的 四氫苯並氮雜苯衍生物。WO 01/87834(塔齊達化學工業 有限公司）係說明一系列請求用於治療肥胖症之作為 MCH拮抗劑的苯並氮雜苯衍生物。WO 02/15934(塔齊 達化學工業有限公司）係說明一系列請求用於治療神經 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） Μ·. •計· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 五、發明說明（2) 變性疾病之用作夺·,i^〇tensin II :ί受體的苯並氮雜輩衍生 物。 .， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該組織胺Η3受體主要係表現於哺乳類之中栂神經 系統（CNS)，少量表現於除了交感神經以外之周邊組織 (劉氏等，（1998)，藥理科學趨勢，19，177-183)。藉由 選擇性激動劑或組織胺對於Η3受體之活化作用造成了 神經遞質由各種不同神經群，包括組織胺能的及膽鹼能 的神經元釋放出來之抑制效果（舒林克等，（1994) ’ Fundam· Clin. Pharmacol· 8，128-137)。此外，試管内及 生體内研究顯示出H3拮抗劑可促進有關於認知之大腦 區域，例如，大腦皮質及海馬神經遞質之釋放（歐帝拉 等，（1998)，於：組織胺 H3 受體，ed Leu/s and Timmerman，第 255-267 頁，Elsevier Science B.V.)。再 者，文獻中有許多報導證明了 Η3拮抗劑（例如， thioperamide，clobenpropit，ciproxifan 及 GT-2331)於 包括五種選擇任務，對象認知，高腳十字迷宮，新穎任 務之獲得及消極性避免之嚅齒類模式之認知促進特性 (喬凡尼等，（1999)，大腦行為研究104，147-155)。這 些數據暗示該新穎的H3拮抗劑及/或相反的激動劑例如 本案系列化合物可用來治療神經性疾病，例如，老年癡 呆症及相關之神經變性疾病之認知不良。 本發明，於第一方面，係提供式（I)化合物或其製藥 上可接受的鹽： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（3) ··-··-.--(R3) 其中， R1代表任意的被Cw烷基取代之-C3-7環烷基； R2代表氫，-Cu烷基，-X-C3.8環烷基，-X-芳基，-X-雜 環基，-X-雜芳基，-X-C3_8環烷基-丫-(：3_8環烷基，-X-C3.8環 烷基-Y-芳基，-X-C3_8環烷基-Y-雜芳基，-X-C3_8環烷基-Y-雜環基，-X-芳基-Y-C3_8環烷基，-X-芳基-Y-芳基，-X-芳 基-Y-雜芳基，-X-芳基-Y-雜環基，-X-雜芳基-Y-C3_8環烧 基，-X-雜芳基-Y-芳基，-X-雜芳基-Y-雜芳基，-X-雜芳基-Y-雜環基，-X-雜環基-Y-C3_8環烷基，-X-雜環基-Y-芳基，-X-雜環基-Y-雜芳基，-X-雜環基-Y-雜環基； X代表一·鍵或Q.6烷基； . Y代表一鍵，Cw烷基，C0，COC2.6烯基，0或so2; R3代表鹵素，CU6烷基，Cm烷氧基，氰基，胺基或三氟甲 基； η為0，1或2 ; 其中R2中之烷基，環烷基，芳基，雜芳基及雜環基可任意 的被一個或多個(例如，1，2或3)相同或不同之取代基所取 代，且其等係選自包含下列之基團：_素，羥基，氰基， 硝基，=0,三氟曱基，三氟甲氧基，氟曱氧基，二氟甲氧 基，Cm烷基，五氟乙基，Cw烷氧基，芳基Cm烷氧基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（4) C!-6烷硫基，Cm槔秦、基Cm熔基C3_7環烷基Cm烷氧 基.，Cm烷醯基，Cw烷氧羰基，C,-6烷基磺醯基，Ci-6烷 基亞磺醯基，Cu烷基磺醯氧基，Ci_6烷基磺醯基Cm烷 基，磺醯基，芳基磺醯基，芳基磺醯氧基，芳基磺醯基CN 6烷基，芳氧基，Ci-6烷基磺醯胺基，Ci_6烷基胺基，Cm烧 基醯胺基，-R4，-C02R4，-COR4，Ci.6烷基磺醯胺基Cm烧 基，Cw烷基醯胺基Cu6烷基，芳基磺醯胺基，芳基羧醯胺 基’ ^基'橫酿胺基Ci.6烧基’芳基缓酿胺基Ci.6燒〒·，芳 醯基，芳醯基（^_6烷基，芳基Cu烷醯基，或基團- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NR5R6，-Cw，烷基-NR5R6，-c3_8 環烷基-nr5r6 ,-CONR5R6，-NR5COR6，-NR5S02R6，-0C0NR5R6，-NR5C02R6，-NR4CONR5R6 或-S02NR5R6(其中，R4，R5 及 R獨立代表氫，Cu烧基，-C：s_8環院基，-Cu烧基-C3_8環 烷基，芳基，雜環基或雜芳基或-NR5R6可代表一含氮雜環 基，其中該R，R5及R6基團可任意的被一個或多個（例 如，1，2或3)相同或不同之取代基所取代，且其等係選自 包含下列之基團：鹵素，羥基，C1_6烷基，c^6烷氧基，氰 基，胺基，=〇或三氟f基）； 或其等之溶劑合物。 本發明特別的方面係提供如前所定義之式⑴化合物， 其中： R代表-CN6烷基，_X_c38環烷基，_χ芳基，_χ雜環 基’ -X-雜芳基，-X_C3_8環烷基-γ-e：38環烷基，_X_C38環烷 -6- 本纸張尺度ϋ肖 (2]Gx297 公爱^ ' A7 B7 五、發明說明（ 基-γ韻’ 終纖，•〜雜基·¥_雜 環基，-x-芳基-Y_C3.8環絲，_χ•芳基芳基_ Υ-雜芳基，-X-芳基-Υ-雜環基，_χ_雜贫 Α雜万基1_(：3-8環烷基，_ X·雜芳終芳基，·χ_雜芳基不雜芳基，_χ_雜芳基Y雜 環基，-Χ·雜環基尽心魏基，·Χ·—1Υ.芳基，.X-雜 環基-Υ-雜芳基，-X-雜環基_γ_雜環基； 1 -Η* '2 ;且 Υ代表一鍵’ Ci.6烷基，C0，0或so R4 ’ R5及R6獨立代表氫，Cl.6院基，心環烧基 雜環基或雜芳基或-NW可代表—含_環基之土氣。 可提及之特別的式⑴化合物為彼等’其中，R2代表 X-雜環基’ ·χ.雜絲·γ化環絲，、χ__基 X-雜環基~γ_㈣基或_x雜環基尽雜縣域雜環基翻 由一碳原子連接到X。 、烧基，無論是單獨或為另—基團之部份，可為直鍵資 分支且基㈣氧基及舰基係_解讀。絲部分較宜j CM院基’例如’甲基或乙基。除非另有說明本文中为 用之”齒素”一詞係指選自敗，氣，漠或峨之基團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至於“芳基”包括單環碳環芳族環(例如，笨基)及二環赛 裱芳族環(例如’萘基）或碳環笨並稠合環(例如，稠合至為 娘之<：3-8環烷基，例如，二氫茚基或四氫萘基）。 “雜環基’’一詞係指含稠合至含有丨至3個選自氣，f 或硫之苯環的4-7員單環飽和或部分不飽和脂族環或4_7 | 飽和或部分不飽和脂族環。此等單環之適當的實例包括邱
1323256 五、發明說明（6 經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫 哈咬基，六虱°比气基Λ六氫α比1福吨基，硫代嗎福 咐基，四基，四氫料基，二科基，啊基，。米 唑咬基’異嗓唾咬基，十坐咬基，。比4顿及四氣·喝氣雜 箪基。苯細合雜環之適當的f例包㈣絲，異啊基，苯並二《夸茂基，二氫異+朵基，二氩苯並咬哮基，二 氫苯並琉代呢喃基及二氫異喳咐基。’’含氮雜環基，，-詞係代表任何定義如前含有_個氣原 子之雜環基。 ' “雜芳基”-詞係指含有！個至3個選自氧，氮及硫之 雜原子5·7 M單環芳族或稠合之8·11員二環芳族環。此等 單環芳族環之適當實例包㈣吩基，㈣基，料基，三 唑基，咪唑基，啐唑基，噻唑基，啐二唑基，異噻唑基， 異《亏唑基，噻二唑基，吡唑基，嘧啶基，嗒畊基，吡啩 基，吡啶基及四氫哌喃基。此等稠合芳族環之適奮乂丨列包 括苯並稠合芳族環，例如，喳唯基，異喳啩基，喳唑咁 基，喳噚咁基，咔喏咁基，萘啶基，吲哚基，吲唑基，呋 喃吡啶基，吡咯毗啶基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並 咪唑基，苯並呤唑基，苯並異噚唑基，苯並噻唑基，苯並 異噻唑基，苯並啐二唑基，笨並噻二唑基等。較佳者，R1代表未經取代之_C3_7環烷基（例如，環丁 基，環戊基或環己基）。R1代表被Ci 3院基(例如，甲基)取 代之-C：3·7環烷基(例如，環戊基)者亦屬較佳。 最佳者，R1代表未經取代之環丁基或環戊基，尤其是 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
未經取代之環丁基。 較佳者，r2代表、 氫； 咖：2:代甲基或丙基)’其任意的被-導4或-基）说3·8環烧基々雜環基(例如，-X-環己基-Y-嗎福啡 -X-芳基（例如，，X贫盆、 (例如，氣，峨或氣），C Y其；；任意的被一個或兩個齒素 (例如， μ絲(例如，甲基），c,-6烧氧基 土 ~C〇2R 5 -conr5r6 . -NR5COR6 .. S〇2NR3R6或氰基所取代； —-X-芳基-Y-雜環基(例如，·χ_苯基_γ_六氫Μ基，_x_ =基-Y-鱗咬基或足笨基·γ·細，其任意的被一個 或兩個=〇,函素(例如，敗)或R4基團所取代； -χ_雜芳基（例如，-X-吼咬基，-X-対基，-X-喷啶 基_Χ-°合畊基’_χ-喳唯基，-X-吡咯吡啶基，-X-呋喃吡啶 基’ -X·#淀基’ -X-嗔哇基或-x嗟吩基），其任意的被—個 或兩個i素(例如，溴或碘），cN6烷基(例如，甲基），ci 6 烷氧基（例如，甲氧基或乙氧基），氰基，硝基，-OR4, · COR4 ’ -C02R4 ’ -NR5R6，-nr5C0r6，_c〇nr5r6 或=〇 基團所取代； -X-雜芳基·Υ·芳基(例如’ -X-峨_基-Y-苯基），其任意 的被Ck燒基項酿基(例如，-S〇2Me)或-NR5COR6基團所取
本叙〇 從適用t國國寅漾準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（ο ·· ^\： -X-雜芳基-Y-雜芳基(例如，-X-吡啶基-Y-吡唑基，-X-吡啶基-Y-4二唑基，-X-吡啶基-Y-畤唑基或-X-吡啶基-Y-吡畊基），其任意的被Cm烷基(例如，甲基)基團所取代； -X-雜芳基-Y-雜環基(例如，-X-吡啶基-Y-嗎福咁基，- 基-Y-硫代嗎福唯基’ -X-17比淀基-Y-四氮17辰痛基’ -X-11比咬 基-Y- °米σ坐唉基’ -X-17比淀基四鼠σ亏鼠雜卓基’ -X- 0比淀 基-Υ-π丫丁淀基，-Χ-σ比淀基-Υ-ϋ*^σ坐咬基’ -X-att淀基異 嗟。坐咬基’ -X-。比17井基-Y-嗎福啡基’ -Χ-σί^ισ井基-比淀 基，-X-吡畊基-Υ-吡咯啶基，-X-吡畊基-Υ-硫代嗎福啉 基，-X-吡啡基-Υ-畤唑啶基，-X-吡啡基-Υ-吖丁啶基，-X-吡畊基-Υ-四氫哌喃基或-X-嗒畊基-Υ-嗎福咁基），其任意的 被一個或兩個=Ο，Cw烷基(例如，曱基），-OR4或鹵素 (例如，氯或溴）基團所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -X-雜環基（例如，-X-六氫吡啶基或-X-吡咯啶基），其 任意的被Ci-6烧基續酿基(例如，-S〇2Me) ’ C!_6烧氧幾基 (例如，-CO-CH2CH2OMe)，-C02R4，-COR4 或-COR5R6 基 團所取代； -X-雜環基-Y-芳基(例如，-X-六氫吡啶基-Y-苯基或-X-吡咯啶基-Y-苯基），其任意的被鹵素(例如，氟），氰基，C!. 6烷基磺醯基（例如，-S02Me)，R4或-CONR5R6基團所取 代； -10- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) -X-雜環基-Y-雜環基（例如r -表“六氫σ比咬基-Y-四氫°底 味基’ -X-α比嗜咬基-Ύ"-四氮喻喃基’ -X-六風吼咬基-Υ-· —Mi 苯並°夫味基’ -Χ_α比洛咬基-Y-嗎福咕基’ _X_六氮π比咬基_Y_ 嗎福喷基，-X-六氫咕咬基-Υ-硫代嗎福咐基，-X-六氫。比咬 基-Υ-二氫異吲哚基，-X-六氫吡啶基-Υ-六氫吡畊基，-X-六 氮0比咬基-Y-nbt洛咬基’ -X-六風11比咬基-Υ-六風吼咬基或-X-六氩吡啶基-Y-二氫苯並硫代哌喃基），其任意的被一個或 兩個=0或R4基團所取代； -X-雜環基-Y-C3_8環烷基(例如，-X-六氫吡啶基-Y-環己 基，-X-六氫吡啶基-Y-環丙基，-X-六氫吡啶基-Y-環丁基 或-X-六氫吼啶基-Y-環戊基）；或 -X-雜環基-Y-雜芳基（例如，-X-六氫吡啶基-Y-異喳啉 基，-X-吡咯啶基-Y-喳咁基，-X-六氫吡啶基-Y-異啐唑 基，-X-六氫吡啶基-Y-苯並噻唑基，-X-六氫吡啶基-Y-硫代 苯基，-X-六風°比咬基-Y-咬喊基，-X-六鼠α比咬基-Y-α比α井 基，-X-六氫吡啶基-Υ-吡啶基），其任意的被一個或兩個Q-6烷基（例如，曱基），=0，氰基或-CONR5R6基團所取 代； 較佳者，X代表一鍵或-CH2-，最佳者為X代表二鍵。 較佳者，Y代表一鍵，CO，S〇2或-CO-CH=CH-，最 者為Y代表一鍵或CO，尤其是一鍵。 較佳者，R4代表氫，Q-6烷基(例如，甲基，乙基或第 三丁基），-Cm烷基-C3_8環烷基(例如，-CH2環丙基），芳基 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
^20256 A7 B7 五、發明說明（10^ - (例如，苯基，其up被一鹵素原子(例如，氟)所取代）， 雜環基（例如’嗎福啉基）或雜芳基（例如，咄啶基或吼〇井 基）’其任意的被鹵素(例如，氟)或C!·6烧氧基(例如，甲氧 基)所取代。 較佳者，R5及R6獨立代表氫，CM烷基(例如，甲基， 乙基’異丙基或丙基），-C3·8環烧基（例如，環丁基戍環戍 基），-Cm烷基-C3·8環烷基(例如，-CH2-環丙基），雜環基 (例如’吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎福咁基或四氫呢喃基）或 芳基(例如，苯基），其任意的被一鹵素(例如，氟），氛基戈 Cr烷氧基(例如，甲氧基)所取代或-NR5R6代表—含氮雜環 基(例如，吖丁啶基，嗎福咁基，吡咯啶基或六氫咄咬基）， 其任意的被一個或兩個=〇基團所取代》 更佳者。R5及R6獨立代表氫，Cw烷基(例如，甲基或 乙基），-C3_8環烷基（例如，環丁基或環戊基）或-Cl6院基_ C3-8環院基(例如，-CH2-環丙基）。 特別佳者，R2代表 氫； 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -Cu,烧基(例如，甲基或丙基）’其任意的被-C02R4(例 如，-C02Et 或-C02H)或-CONR5R6(例如，-CON(Me)2，_ CON(H)(Me)，-CON(H)(環戊基），CON(H)(苯基），-CO-吼 咯啶基，-CO-六氫吡啶基或-CO-嗎福啉基)所取代； •X-C3-8環烧基-Y-雜環基(例如，·環己基-CO-嗎福喷 基）； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______B7_____ 五、發明說明（U) -X-芳基（例如基或-CH2邊基），其任意的被一個 或兩個鹵素(例如，氟，碘或氯），Cl·6烷基(例如，甲基）， Ci-6烧氧基（例如，甲氧基），_C02R4(例如，_C〇2H或_ C02Me)，-CONR5R6(例如，-CON⑻(Me)，-C0N(Et)2(其任 意的被一甲氧基所取代），_C0N(Me)(Pr)其被一氰基斛取代) 或-CON(H)(-CH2-環丙基），-NR5COR6(例如，·ΝΗ(：〇Με)，_ so2nr5r6(例如，_s〇2N(Et)2)或氰基所取代； •基-Y-雜環基(例如’-苯基_n比洛咬基，_苯基_C〇_ 咄咯啶基，-苯基·〇〇_嗎福咁基，-苯基_8〇2_嗎福啉基，_ CHr笨基-C0-吡洛咬基，-CHr苯基-C0-嗎福咐基或_CH2-笨基-CO-六氫υ比σ井基），其任意的被一個或兩個=〇，鹵素 (例如，氟）或R4(例如，笨基(其任意的被氟原子所取代）或 0比咬基)所取代； -X-雜芳基(例如’-吡啶基，-CH2-吡啶基，-吡畊基，-嘧啶基，-嗒畊基，-喳啉基，-CH2·喳咁基，·吡咯吡啶 基，_呋喃基吡啶基，-萘啶基，-噻唑基或-噻吩基），其任 意的被一個或兩個鹵素（例如，溴或碘），C16烷基(例如， 曱基），Ck烧氧基（例如，曱氧基或乙氧基），氰基，硝 基 ’ _0R4(例如，羥基），-C〇2R4(例如，C02H 或 C02Me)，-COR4(例如，COMe) ’ -NR5R6(例如，_Nh2 4_N(H)(Me))，_ NR5COR6(例如，NHCOMe ’ NHCO-i-Pr，-NHCO-吡洛咬 基，_NHC0·六氫吡啶基’ -NHCO·嗎福咁基或NHCO-四氫 哌喃基），-CONR5R6(例如，-C〇NH2，_c〇N(Me)2，- v -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（Π) CON(Me)(Et) ，-Q〇N(H)(Me>. ·☆ -CON(H)(i-Pi; · . · CON(Et)2(其任意的被一個甲氧基所取代），_c〇N(H)(Et)(其 任意的被一個甲氧基所取代），-CON(H)(-CH2環丙基)-，_ CON(H)(環丁基）’ -CON(H)(環戍基），-CON(H)(環丙基)或_ (：0叫11)(四氫哌喃基))或=〇基團所取代； -X-雜芳基-Y-芳基(例如’ -σ比。井基-苯基）’其任意的被 一 Cu烷基磺醯基（例如，-S02Me)或-NR5COR6(例如，· NHCOMe)基團所取代； -X-雜芳基-Y-雜芳基(例如’ -π比咬基-。比。坐基，比咬基_ Β号二α坐基，-σ比咬基-β等嗤基或比咬基-吼_基），其任意的 被一 Cw烷基(例如，甲基)所取代； -X-雜芳基-Y-雜環基(例如’ 比咬基_(^〇_嗎福咐基，_ 0th咬基-CO-Blt哈咬基’ -π比咬基-CO-六氫π比咬基，_吼咬基_ C0-硫代嗎福咁基’-吡啶基-咪唑啶基，-吡啶基_c〇_四氯 0号氮雜箪基，-°tb咬基-(30-0丫丁咬基’-吼咬基唾咬基，_ 吡啶基-異噻唑啶基，-吡畊基-嗎福咁基吡啡基_c〇_嗎福 咁基，-吡畊基-CO-六氫吡啶基，-吡畊基_c〇_吡咯咬基，_ 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 吡畊基-硫代嗎福咁基，-吡畊基唑啶基，-吡β井基<0^丫 丁啶基吡畊基-六氫吡啶基吡畊基·吡咯啶基，_π比咬 基-吡咯啶基’-吡啶基-六氫吡啶基，-吡啶基·3〇2_嗎福咐基 或。答畊基-CO-嗎福咁基）’其任意的被一個或兩個=〇， C,-6烷基(例如，甲基），-OR4(例如’羥基)或_素(例如，氯 或溴)基團所取代； -14- 本纸張尺度適用中S國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） ' --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 五、發明說明（l3) -X-雜環基（例如-六氫批咬基〕.，-CH2-六氫D比咬基，- v、： . 吡咯啶基或-CH2-吡咯啶基），其任意的被Ck烷基磺醯基 (例如’ -S〇2Me)，Cu烧氧幾基（例如，-C0-CH2CH2OMe)，-C02R4(例如，-C02-t-Bu)-C0R4(例如，-COCH2 環丙基）或-COR5R6(例如，_CON(i-Pr)2，-CON(Et)2，-CON(i-Pr)(Et)(被一個曱氧基所取代），-CON(H)(i -Pr)或-C0N(H)(4- IL 苯基)所取代； -X-雜環基-Y-芳基（例如，-六氫u比咬基_C〇-苯基，比 咯啶基-CO-笨基，-六氫吡啶基_c〇-CH = CH-苯基，-六氫 °比咬基-SCV笨基，吡咯啶基_s〇2_苯基，-CH2-六氫吡啶基-CO-笨基，-CH2·吡咯啶基<〇_苯基，_CH2_六氫吡啶基_ S〇2-笨基或-CHr吡咯啶基_s〇2-苯基），其任意的被一個鹵 素（例如’氟）’氰基，Cm烷基磺醯基（例如，_s〇2Me)， R (例如’苯基或嗎福咁基）4_c〇NR5R6(例如，被一個=〇 基團取代之-C0-吡咯啶基)所取代； -X-雜環基-Y-雜環基(例如，_六氫吡啶基_co_w氫哌喃 基，-CH:r六氫吡啶基_c〇_四氫哌喃基，_吡咯啶基/〜四 氫底南基，-CH2·。比洛咬基-C0-四氫σ底峰基，_六氫0比咬基 CO-二氣苯並呋喃基，_吡咯啶基_c〇•嗎福咁基，_CH2_吡咯 啶基-Co-嗎福咁基’ _六氫吡啶基_c〇_嗎福啡基，_c氏-六 氫比疋基-C0-嗎福咁基，-六氫吡啶基_〇〇_硫代嗎福啉 基、氫吡咬基-co-二氫異吲哚基，-六氫吡咬基_c〇-六 氫吡啡基’-六氫吡啶基_co_吡咯啶基，_六氫吡啶基_co_ -15- 本紙張尺度舶t § g $ ΐ準(CNS)A4規格（210 x 297公--
1323256 A7 B7 五、發明說明（Μ) 六氫α比咬基或-六氫批.咬基-CO-二最苯並硫代°底喝基），其 任意的被一個或兩個=0或r4(例如，°比π井基）基團所取 代； -X-雜環基-Y-C3_8環烷基(例如，-六氫吡啶基-C0-環己 基，-六氪吡啶基-C0-環丙基，-六氫吡啶基-C0-環丁基或-六氫吡啶基-CO-環戊基）；或 ' -X-雜環基-Y-雜芳基（例如，-六氫吡啶基-C0-異喳咁 基，-六氫吡啶基-C0-喳啩基，-六氫吡啶基-CO-異啐唑 基，-六氫吡啶基-so2-異啐唑基，-六氫吡啶基-C0-苯並噻 。坐基，-六氫吼咬基-C0-硫代苯基，-六氫吼咬基-CO-吱喃 基，-六氫吼咬基-C0-n比11 井基，-六氫吼淀基-σ比α井基，-六氫 吡啶基-CO-吡啶基或-六氫吡啶基-吡啶基），其任意的被一 個或兩個Cm烷基（例如，甲基），=0，氰基或-CONR5R6(例如，-C0N(H)(Me)，-C0N(H)(-CH2 環丙基）-C0-吖丁啶基或-C0-嗎福咁基)基團所取代。 更佳者，R2代表 -X-芳基(例如，苯基），其任意的被CONR5R6基團所取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代； -X-芳基-Y-雜環基(例如，-X-苯基-Y-嗎福咁基或-X-苯 基-Y-吡咯啶基）； -X-雜芳基（例如，吡畊基或吡啶基），其任意的被 CONR5R6基團所取代； -X-雜芳基-Y-雜環基(例如，-X-吡啶基-Y-嗎福啉基，- -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（15) X-吡咬基-Y-咕<容基，-X-被.唆基-Y-六氫吡咬基，-X-°出唆基-Y-硫代鳴福B林基’ -Χ_π&α井基-Y-嗎福°#草，，-X-吡畊基-Υ-六氫吡啶基或-X-吡畊基-Υ-吡咯啶基），其任 意的被一個或兩個=〇基團所取代；或 -X-雜環基-Υ-雜環基（例如，-X-六氫吡啶基-Υ-四氫哌 喃基，-X-六氫吡啶基-Υ-嗎福啉基或-X-吡咯啶基-Υ-嗎 福啩基）。 然而更佳者為，R2代表 -X-芳基(例如，-苯基或-ch2-苯基），其任意的被一個 或兩個鹵素(例如，氟’碘或氣），Cm烷基(例如，甲基）， Cn6烷氧基（例如，甲氧基），-co2r4(例如，_co2h或-C02Me)，-CONR5R6(例如 ’ -CON(H)(Me)，-CON(Et;其任 意的被曱氧基所取代），-CON(Me)(Et)，其被一氰基所取代） 或-CON(H)(-CH2-環丙基），-NR5COR6(例如，-NHCOMe)，-S〇2NR5R6(例如，-S〇2N(Et)2)或氰基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -X-芳基-Y-雜環基(例如，-苯基-吡咯啶基，-苯基-CO-吡咯啶基’-苯基-CO-嗎福咁基，-苯基-S〇2-嗎福唯基，-CHr苯基-C0-吡咯啶基，-CH2-苯基-C0-嗎福咁基或-CH2-苯基-CO-六氫吡畊基），其任意的被一個或兩個=〇，鹵素 (例如’氟）或R4(例如，苯基（其任意的被一氣原子所取代） 或吡啶基)所取代； -X-雜芳基（例如，-吡啶基，-CH2-吡啶基，-吡啩基，-嘴吃基’ 荅_基’ 基，_CH2- 4°#·基，比洛基咬 -17- 本纸張尺度洎用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（I6) 基’-吱嗝基吡咬奉萘咬基’碟铁基或-嗔吩基），f任意 的被一個或兩個鹵素(例如，溴或填），CU6烧基(例如，甲 基）’ C!_6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基），氰基，硝基，_ OR4(例如，羥基）’ -C02R4(例如，C02H 或 C02Me)，-COR4(例如 COMe)，-NR5R6(例如，-NH2 4-N(H)(Me))，. NR3COR6(例如，NHCOMe，NHCO-i-Pr，-NHCO-吡咯啶 基，-NHCO-六氫吡啶基，-NHCO-嗎福咁基或NHCO-四氫 哌喃基），-CONR5R6(例如，-CONH2，-CON(Me)2，-CON(Me)(Et) ， -CON(H)(Me) ， -CON(H)-(i-Pr) ， · CON(Et)2(其任意的被一甲氧基所取代），-C〇N(H)(Et)(其任 意的被一甲氧基所取代），-CON(H)(-CH2環丙基），_ CON(H)(環丁基）’ -CON(H)(環戊基），-CON(H)(環丙基)或_ CON(H)(四氫哌喃基)或=〇基團所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -X-雜芳基-Y-雜環基（例如，-吡啶基-CO-嗎福啡基，_ 吡啶基-C0-吡咯啶基，·吡啶基-CO-六氫吡啶基，-吡啶基_ C0-硫代嗎福啉基吡啶基-咪唑咬基，-吡咬基_c〇_四氫 4氮雜輩基’-吡啶基-C0-吖丁啶基，-吡啶基-nf唑咬基，_ 吡唆基-異噻唑咬基吡畊基-嗎福咁基，-吡α井基_C〇-嗎福 啡基’-吡畊基-C0-六氫吡啶基，-吡畊基-CO-吡咯啶基，_ 吡4基-礙代嗎福咁基，-吡畊基·4唑啶基，-吡畊基_c〇-P丫 丁啶基，-吡哜基-六氫吡唆基，-吡畊基-吡洛啶基，-吡咬 基-吡咯啶基，-吡啶基-六氫吡啶基，_吡啶基_S〇2_嗎福咁基 或荅a井基-CO-嗎福喷基），其任意的被一個或兩個=〇， -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 五、發明說明（I7) 齒素(例如，氣或 6烷基(例如，曱基)人fR4(例如ϋ基)或 溴)基團所取代；或 -X-雜環基-Υ-雜環基(例如，-六氣吼— 土 四氫σ底喃 CO-四 氫吡啶基- 基，-CH2-六氫吡啶基-C0-四氫哌喃基，·吡咯啶基 氫哌喃基’ -CH2_吡σ各咬基-CO·四氫哌喃基，一 C0-二氫苯並呋喃基，-吡咯啶基_co·嗎福啩基，_CH2_吡咯 啶基-C0-嗎福啡基，-六氫吡啶基/心嗎福啉基，_^2_六 氫吡啶基-CO-嗎福喵基，-六氫吡啶基{〇_硫代嗎福咁 基，-六氫吡啶基-C0-二氫異吲哚基，_六氫吡啶基_c〇_六 氫吡畊基，-六氫吡啶基-CO-吡咯啶基，_六氫吡啶基_c〇_ 六氫吡啶基或-六氫吡啶基-CO-二氫笨並硫代哌喃基），其 任意的被一個或兩個=〇或n4(例如，吡畊基）基團所取 代。 最佳者，R2代表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -X-斧基(例如，-苯基，其任意的被一個或兩個亡子(例 如，氟），C!·6烷氧基(例如，曱氧基），-C〇NR5R6(例如，-CON(H)(Me))，-NR5COR6(例如，-NHCOMe)或氰基所取 代； -X-芳基-Y-雜環基(例如’-苯基_u比洛咬基），其任意的 被一個或兩個=0或鹵素(例如，氟)基團所取代； 未經取代之-X-雜環基-Y·雜環基（例如，-六氫吡啶基_ C0-嗎福咁基）； -X-雜芳基（例如，-2-吡咬基或-2-0比《4基），其任意的 -19- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 ____ B7 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 被-CONR5R6(例如，ςρΝ⑻(Me)潘團所取代；或 -χ-雜芳基雜環基(例如，-2-吡啶基-N-吡咯啶基）， 其中該雜環基係任意的被=〇 所取代(例如’ 比咬基-N- 吡咯啶酮;）。 尤其佳者為，R2代表_χ_雜芳基(例如，·2_吡啶基），其 被CONR5R6基團所取代（例如，4_甲基胺基裁基吼咬_2_ 基）。 較佳者為，n代表〇或1，更宜為〇。 田η代表卜R3宜為一鹵素(例如，碘)原子或一氰基。 根據本發明之幢的化合物包括如下文所示之實例 E288，或其製藥上可接受的鹽。 根據本發明之更佳的化合物包括： H3-環丁基.2,3,4,5，氫苯並⑷氮㈣·'基氧基η 啡-2-缓酸曱醯胺；及 ·. MHO-環丁基_2,3,4,5_四氫·财笨並氮終7·継基]_ 3-11比咬基}-2-<»比洛咬調 或其製藥上可接受的鹽。 ^據本發明之尤其佳的化合物為吵環丁基_2,3,4,5. 四風-m-苯並[d]氬雜箪_7_基氧基)祝甲基於酿胺 或其製藥上可接受的鹽。 式⑴化合物可與酸類，例如，習用之^上 :類’例如，順式丁歸二酸，氫氣酸，氫漠駿，魏、 酸，反式丁烯二酸’水楊酸，硫酸，檸檬酸乳酸， -20- 本纸張尺度糾巾S 丨〇χ297公爱） 醋 扁桃
丄U3256 A7 B7 五、發明說明（β 酸’酒石酸及曱烷續赛形成酸加，成:鹽類。因此，式⑴化合 物之鹽類，溶劑合物及水合物形成本發明之内容。 某些式(I)化合物可以立體異構型式存在。應瞭解的是 本發明包括此等化合物之所有的幾何及光學異構物及其包 括外消旋物之混合物。互變異構物亦為本發明之一内容。 本發明亦提供製儀式(I)化合物或其製藥上可接受之鹽 的方法，該製法包括： (a)將式(Π)化合物
其中，R1 ’ R3及η係定義如前，與式r2，_l1化合物進行反 應，其中，R2’係定義如前之V或為—可轉化為其之基團且 代表-適當的釋離基’例如，㈣原子(例如，漠或埃） 或一任意的被活化之羥基； (b)將式(III)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中’ R2 ’ R3及η係定義如前，與式r1，_l2化合物進行反 應，其中，R1係定義如前之R1岑兔 4馬一可轉化為其之基團且 L2代表一適當的釋離基，例如，鹵去店7, 团京原子(例如，溴，碘或 •21.
本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210 x297^JT
1323256 A7 B7 五、發明說明（2〇) 甲苯磺酸鹽）或；：γ 〜ν ； (〇)將定義如前之式（ΙΠ)化合物與式Ri’ = 〇之_進行反 應，其中，R1係定義如前之R1或為—可轉化為其之基團； 或 (d) 將經保護之式⑴化合物去保護；及 (e) 互變為其他式(I)化合物。 當釋離基L連接到sp3雜化碳上時，例如，r2’ T.)鸟— 烧基函化物’製法⑷典型的包括於一適當溶劑，例如^ 2 丁酮中任意的在催化劑’例如碘化鉀存在之下，於—適當 溫度，例如回流中使用適當的驗’例如碳酸鉀。 當釋離基L1連接到sp2雜化碳上時，例如，R2’_Ll為一 芳基齒化物，製法(a)典型的包括於一鹼例如氫化鈉存在之 下，於一適當溶劑，例如，吡啶中，於一適當溫度，例如 回流中使用銅(I)鹽，例如，蛾化銅(I)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當釋離基L1連接到經活化之sp2雜化碳上時，例如， R2-L1為--雜芳基鹵化物’例如，2-氯吡啶或2_氯吡啡，製 法0)典型的包括於一適當溶劑，例如，二甲基甲醯麁或二 甲亞艰中於一適當溫度中使用適當的鹼，例如氫化鈉。戋 者，亦可於第三丁醇中於一適當溫度時使用第三丁醇鉀。 當釋離基L1連接到經活化之sp2雜化碳上時，例如， R -L為一方基齒化物，例如，3,4-二襄-午騎，製法(&)血 型的包括於一適當溶劑，例如，二甲亞砜中於—適當溫声 中使用適當的絵，碳酸卸。 -22- 本紙張尺度適用中國國家楳準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 五、發明說明 ^當Γ為—連料'sp3雜化碳狀錄時，例如ϋ 中#用趙，"… 當溶劑，例如，四氫呋喃 、，一笨基膦，接著於適當溫度，你室、，田 時加入偶氮二缓酸鹽，例如，二乙基偶氮二紐鹽。"- 立製法⑼典型的包括於-適當溶劑，例如，2-丁酮中任 :的：催化劑，例如碼化鉀存在之下，於一適當溫度例 回机中使用適當的驗，例如碳酸卸。 製法(c)典型的包括任意的於—酸，例如，醋酸存在之 下，於-適當溶劑，例如，二氯甲烧中，於一適當溫度， 例如至溫中使用還原性條件(例如，用氫穩物，例如，三 乙酿氧基氫领化鈉處理）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製法⑷中，保護基及其等之移除方法可見於τ. w 格林之’’於有機合成法中之保護基，，(J.威力父子谷司， 1991)。適當的胺保護基包括磺醯基(例如，子苯續醯基）， 醯基（例如，乙醯基，2，，2，，2，-三氣乙氧羰基，午氧羰基或 第二丁氧羰基)及芳烷基(例如，苄基），其可適當的藉由水 解而移除(例如，用一酸，例如，於二啐烷之氫氣酸或於二 氣甲烷之三氟醋酸)或還原（例如，將苄基氫解或用於醋酸中 之鋅將2，，2’，2’-三氣乙氧羰基還原性移除）。其他適當的胺 保護基包括三氟乙醯基(-COCF3)其可藉由鹼催化性氫化作 用或一固相樹脂結合之卞基而移除，例如Merrifield樹脂結 合之2,6.二甲氧基辛基(Ellman linker)，其可藉由酸舉化性 水解作用，例如，用三氟醋酸而移除。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（22 ) A7 B7
製法(e)可用琴用互變過程.進行’例如，差向立體異 構作用，氧化作用’還原作用，烷基化作用，親核.|k戍親 電子性芳族取代作用，酯水解作用，醯胺結合形成作用或 轉變金屬傳介之偶合作用。用作為互變過程之轉變金屬傳 介之偶合作用之實例包括下列者：於有機親電子劑，例 如’芳基i化物，及有機金屬試劑，例如，二經娜酸之間 之纪催化之偶合反應(鈴木交聯反應）；於有機親電子劑，例 如，芳基產化物，及親核劑，例如，胺類及醯胺類之間之 纪催化之胺化反應及酿胺化反應；於有機親電子劑(例如， 芳基鹵化物）及親核劑，例如，醯胺類之間之銅催化之醯胺 化反應；及苯酚及二羥硼酸之間的鋼傳介之偶人反應。
步驟（i) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公*) Η*
N—Η 步驟(ii> (V) R1=〇
-24- 丄323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 其中，R1，R2，R2: , R3 ’ n及El.係:定義如前且尸代表一適 當的保護基，例如Boc。 步驟(i)典型的包括一去保護反應，例如，當pi代表 B〇c時’該去保護反應包括式(1¥)化合物與一酸，例+ ,於 二0号烷之氫氣酸或於二氣曱烷之三氟醋酸進行反應。 步驟(ii)可在還原條件下依照類似於製法(c)中說明之方 法製備。 步驟(iii)可依照類似於製法(a)中說明之方法製備。 步驟(1V)典型的係包括一去保護反應以提供式(III)化合 物且可如步驟(i)中說明者進行。 式(VI)化合物，其中，R2代表芳基，_χ_雜芳基，_ X-芳基-Y-C3_8環烷基，-X-芳基_γ_芳基，_χ_芳基_γ_雜芳 基’ -X-芳基-Υ-雜環基，-X-雜芳基_Y_c3 8環烧基，_χ_雜芳 基-Υ-芳基，-X-雜芳基-Υ-雜芳基或_χ_雜芳基_γ_雜環基且 X代表一鍵，亦可根據下列圖示製備：
Ν—Ρ R‘ 2/
Ν—P
步爾㈣
R^-OH
Ν—P -25· 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24) 其中，R2 ’ R2，民3及、!！係定義如前:且pi代表一適當的保護 基，例如，Boc。 步驟(1)可在鈀催化之交聯條件下，例如，用雙（丄苯基 膦基)二茂（絡)鐵二氣鈀(H)絡合物及^丨’—雙(二苯基膦基)二 茂（絡)鐵作為催化劑系統，結合一適當的鹼，例如，醋酸 鉀，於一適當的溶劑，例如，二畤烧中，於一適當溫度， 例如，回流中進行。 步驟(ii)可在氧化條件下，例如，用高碘酸鈉於醋酸銨 存在之下於一適當溶劑系統，例如丙酮及水，於一適當的 溫度，例如室溫中進行。 步驟(iii)可在銅鹽，例如，醋酸銅存在之下，結合一適 當的鹼，洌如，三乙胺，以及分子篩，於一適當的溶劑， 例如，二氣曱院中，於一適當的溫度，例如室溫時進行。 式(IV)化合物可依類似於w〇 02/40471說明3中說明 之方法製備。 式(VII)化合物可依於 Bi〇org Med. Chem. Lett· ; 10 ; 22 ; 2000 ; 2553-2556中概述者製備。 式(I)化合物及其製藥上可接受的鹽類對於組織胺H3受 體具有親和力且為其等之结抗劑及/或相反的激動劑且相信 於治療包括老年癡呆症，癡呆，與年齡有關之記憶缺失， 輕微認知不良，認知不足，癲癇，神經痛，發炎性疼痛， 偏頭痛’帕金森氏症’多發性硬化，中風及包括發4,卜生睡 病之睡眠障礙，·包括精神***症之精神病（特別為精神*** -26- 本紙張尺度適用t國固家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7
症之認知不足），注4、力不集中的，過度反應症，抑鬱及成瘾 的神經性疾病；以及其他包括肥胖症，氣喘，過敏性鼻 炎’鼻充血’慢性阻塞性肺疾病及胃腸疾病的疾病上具有 效的作用。 因此’本發明亦提供式⑴化合物或其製藥上可接受的 鹽’以用作為一治療物質於治療或預防上述疾病，特別為 於’例如’老年癡呆症及相關之神經變性疾病中之择知不 良疾病。 本發明又提供—種治療或預防包括人類之哺乳類之上 述疾病的方法’其包括將治療上有效量之式(I)化合物或其 製藥上可接受的鹽給藥至罹病者。 於另—方面，本發明係提供式(I)化合物或其製藥上可 接受的鹽於製備用來治療上述疾病之醫藥品的用途。 當用於治療時，式(I)化合物通常係調配成標準製藥組 成物。此等組成物可用標準過程製備。 因此’本發明又提供一種用來治療上述疾病之製藥組 成物’其包括式⑴化合物或其製藥上可接受的鹽及r禁上 可接受的載體》 本發明又提供一種製藥組成物，其包括式⑴化合物或 其製藥上可接受的鹽及製藥上可接受的載體。 式⑴化合物可與其他治療劑，例如，組織胺H1括抗劍 或請求可用於老年癡呆症之改良或症候治療之醫藥品一起 使用。此等其他治療劑之適當實例可為已知用來改良膽絵· -27- 本紙張尺度適用争國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（26 ) - 能性傳遞之試劑，:v例为，5-吸織劑，M1衫__ 劑，M2毒蕈鹼的拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑。备談化人 物與其他治療劑一起使用時’該化合物可藉由任何方便的 途徑依序或同時給藥。 因此，於另一方面，本發明係提供—種組合物，其係 包括式(1:1化合物或其製藥上可接受的衍生物以及其仙治療 劑。 上述組合物可以製藥配劑之型式呈現而方便的使用且 因此本發明另一方面包括包含有定義如前之組合物以及一 製藥上可接受之載體或賦形劑之製藥配劑。此等組合物之 個別組成份可於分開的或合併的製藥配劑中依序或同時給 藥。 當式(I)化合物或其製藥上可接受的衍生物係與一種對 於相同疾病狀態具有活性之第二治療劑合併使用，每一化 合物之劑量可與該化合物單獨使用時之劑量不同。適當的 劑量可為該等精於此方面技藝之人士所理解的。 .， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之製藥組成物，其可適當的於周遭溫度及大氣 壓下藉由摻合而製備，通常適於經口，非經腸胃或經直腸 給藥且因此可以為鍵劑，膠囊’ 口服液態製劑，粉末，顆 粒，藥片，再組式粉末，注射或灌注溶液或懸浮液或栓劑 型式。通常以口服給藥組成物為較佳。 口服給藥之錠劑及膠囊可以為單位劑量型式，且可含 有習用之賦形劑，例如，黏合劑，填充物，成錠潤滑劑， -28- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） 1323256 27 五、發明說明 崩散劑及可接受㈣‘_。_柄根據通常的製藥慣例 之熟知方法包埋。 口服製劑可以為例如’水性或油性懸浮液，溶液，乳 =液丄糖料或為可與水或其他適t載體於:吏 之則再級合之乾式產物型式。此等液態製射含有習用 添加劑，例如，懸浮劑，乳化劑，非水性載體(其可包括可 =生油類防腐劑’且如果需要，包括習用之香味劑或染 於非經腸胃給藥時，液態單位劑量型式係用才改明之 =物或其製藥上可接受的鹽及無菌的載體來製備。根據 /用之舰及濃度，該化合物可料或溶解於載體中。 訂 =製傷溶液時’該化合物可溶解以供注射且於填充至—適 當管瓶或魏之前經由過遽殺g並密封1利的是將輔助 劑例如，局部***，防腐劑及緩衝劑溶解於载體中。 為:加強穩定性’可將組成物於填充至鶴之後;東乾並於 真空中將水移除。非經腸胃用懸浮液係以實質上相同之方 式製備，但該化合物係懸浮於載體中而取代溶解於載體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中且殺菌不能夠藉由過濾法完成。該化合物可藉由在懸 ^於無菌載體之前暴露於環氧乙燒而殺菌。有利的走可^ 組成物中包含一表面活化劑或濕潤劑以利於該化合物之均 勻分佈。 根據給藥方式，該組成物可含有由〇 J %至99 %重 量，且為由10至60 %重量之活性物質。使用來治療上述 -29-
X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 1323256 A7 五、發明說明 疾病之化合物轉轉-般枝職疾狀嚴重性，羅串 者之體重，以及其他類似因素而變化β然而，_般的浐Z 中，適當的單位型式可為0.05至蘭毫克，更適當為曰1〇 至200毫克，且此等單位劑量每天可給藥多於一次，例 如，母天一或二次。此等治療法可延續數週或數月。 下列說明及實例可闡明本發明化合物之製備。 說明1 7-辛氧基-1，2,4,5-四氫，苯並间氮雜苯_3嚷酸第三丁輯(叫 將7-羥基-1，2,4,5_四氫-苯並[d]氮雜箪·3•羧酸第三丁酯 (PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/40471 (790 毫克，3 毫^ 耳），碳酸鉀(I.24克，9毫莫耳)及催化性碟化卸懸浮於2_ 丁酮(20毫升）中。將苄基溴(536微升，4 5毫莫耳、:入並 將液合物於回流中加熱達24小時。將固體過濾出來且然後 用丙嗣清洗。將濾、液於真空中濃縮並將粗油藉由管柱色層 分離法’用醋酸乙S旨及己烧之混合物(1 : 4)洗提予以純化: 得到標的化合物(Dl)(l.〇6克，1〇〇%)。 NMR (CDC13) 7.44 (5H，m)，7.03 (1H，d，J 8.1 Hz), 6.77 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J 8.1 & 2.4 Hz), 3.49 (4H, m), 2.84 (4H m)，1.48 (9H，s)。 ’ 說明2 7·苄氧基-1，2,4,5-四氫-苯並[(1]氮雜苯(1：)2) 將7-苄氧基-1，2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜箪_3_羧黾$三丁 酯(Dl)(l_〇6克，3毫莫耳)溶解於二氯甲烷〇5毫升）中並用 二氟醋酸(15毫升)處理《將溶液於室溫攪拌2小時。於真 -30- 、 ^紙張尺度適甲中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
計
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^23256 A7 B7 五、發明說明（29) 空中濃縮且然後寒氣甲燒共泰發兩次。將殘質溶解於甲 醇中並加至SCX離子父換官柱(Varian bond-elute，10克)並 用曱醇且然後用.880氨/甲醇之混合物清洗。將合併之鹼性 餾份於真空中濃縮並將殘質藉管柱色層分離法用0.880 氨：乙醇：二氣甲烷(1 : 9 : 90)之混合物洗提而予以_化得 到標的化合物(D2)(702 毫克，93 %)。MS (ES+) m/e 254 [M+H]+ 〇 說明3 7·(4-曱氧羰基-苄氧基)-1，2,4,5-四氫-笨並[d]氮雜箪-3-缓酸 第三丁酯（D3)
將7-羥基-1，2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜苯_3_羧酸第三丁酯 (WO 02/40471)(5.27 克，20.0 毫莫耳），碳酸鉀(8.30 克， 60.0毫莫耳）及催化性之蛾化鉀懸浮於丁酮（1〇〇毫升）中。 將溶解於丁酮(50毫升）之4-(溴甲基）笨甲酸曱酯（5.5克， 24.0毫莫耳)逐滴加入，之後將反應混合物於回流中攪拌24 小時。將反應混合物冷卻，將固體過濾出來且然後用丙酮 清洗。將濾液於真空中濃縮並將該粗混合物藉管柱色層分 離法用醋酸乙醋.己炫（1 · 4)之混合物洗提而予以純化得到 標的化合物(D3)。MS (ES+) m/e 344 [(M+HVCG^Bup。 說明4 4-(2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基甲基)_苯甲酸甲 -31- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 Λ發明說明（ 鴨(D4) 30
將7-(4-甲氧羰基·苄氧基) 3,酸m匕心、〃 ，2,4,5-四虱-本並[d]鼠雜箪_ 竣駿第二丁自曰(D3)(6.35克)溶解於二氣甲院(3〇毫升）中並 ^氟醋酸(3G毫升)處理。將溶液於室溫縣2小時，於 空中㈣且然後與二氯曱料蒸發兩次。將殘質溶解於 二氣甲射刻丨0 %水性氫氧化納，水及鹽水清洗：將有 機層於硫_上乾燥，過錢於真空中濃縮而得到標的化 合物(D4)。 說明5 計 [•(6-氣比咬-3-基)-1-嗎福咁_4_基_甲酮(D5) α/χ 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將嗎福啉（0.2毫升，2.2毫莫耳）添加到一含有心氯 菸驗醯基氣(250毫克，1.4毫莫耳）於二氣甲烧（1〇毫升） 之經攪拌之溶液中。2小時後，將反應物予以冷今並將 粗混合物加至8€又離子交換管柱(\/^3]115〇11<1-611^，1〇克） 並用甲醇清洗。將曱醇餾份於真空中濃縮而得到標的化合 物(D5)。 說明6-31 說明6-31(D6-D31)係用於5(D5)所說明之方法由表中所 示適當的芳基鹵化物及胺製備且未經進一步鑑定即使用： -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~~~ ---—- 1323256
A B 五、發明說明（3!) 說明 芳基i化物 1-(6-氱-吡啶-3-基)-1-吡咯啶-1-基-甲綢（D6) 6-氣菸醯基氯 6-氣-菸醢胺（D7) 6-氣菸醢基氣 氨 6-|1-Ν,Ν·二曱基-菸醒胺(D8) 6-氣菸醯基氯 二甲胺 6-氣-Ν-乙基-Ν-甲基-菸醯胺（D9) 6-氣菸SS基氯 N-乙基甲胺 6-氯-Ν-甲基-菸醒胺(D10) 6-氯菸醒基氯 甲胺 6-H-N-環戊基-菸醒胺(D11) 6-氯菸醒基氯 環戊胺 1-(6-氣-吡啶-3-基）-卜六氫吡啶-1-基-甲明 (D12) 6-氣菸醒基氣 六氫°比咬 1-(2-氣-吡啶-4-基）-1-六氫吡啶-1-基-甲玥 (D13) 2-氣異菸醢基氣 六氫11比咬 1-(2-氣-吡啶-4-基）-1-吡咯啶-1-基-甲酮（D14) 2-氣異於蘊基氣 0比洛咬 1-(2-氣-吡啶-4-基）-1-嗎福唯-4-基-甲酮（D15) 2-氮異菸醒基氣 嗎福咁 1-(6-氣-吡啶-2-基）-1-六氫吡啶-1-基-甲酮 (D16) 6-氣-咬咬-2-碳醒氣 六氫°比咬 1-(6-氣-吡啶-2-基)-1-(1 J-二酮基硫代嗎福咁- 6-氣-°比咬-2-碳酿氣 硫代嗎福啉 4-基)·曱酮(D17) 1，1·二氧化物 1-(6-氣比啶-2-基)-1-吡咯啶-1-基-甲酮（D18) 6-氣-咬-2-礙酿氣 π比1^咬 1-(6-氣-nt啶-2-基)-1-嗎福咁-4-基-甲嗣（D19) 6-氣-σ4咬-2-破盛氣 嗎福咁 1-(2-氣比啶-3-基)-1-嗎福咁-4-基-曱酮（D20) 2-氣-於醒氣 嗎福吨 1-(2-氣-吡呔-3-基）-1-六氫吡啶-1-基-甲嗣 (D21) 2-氣-菸醯氣 六氫σ比咬 1-(4-碘-苯基')-1-嗎福咁-4-基-甲酮(D22) 4-碘-苯甲醯氣 嗎福咁 4-碘-N-環丙基甲基苯曱醖胺(D23) 4-碘-苯甲蘊氣 環丙基甲胺 1-(4-碘-苯基)-1-吡咯啶-1-基·甲酮（D24) 4-碘-苯甲醖氣 σ比洛咬 4-碘-N-環丁基-笨甲醯胺(D25) 4-碘-笨甲醢氣 環丁胺 4-碘-N，N-二乙基-苯甲醯胺（D26) 4-碘-苯甲醯氣 二乙胺 4-碘-N-(2-氡基-乙基)-N-曱基-苯曱醖胺(D27) 4-碘-苯甲醖氣 3-甲基胺基 丙腈 1-(3-碘-苯基)-1-嗎福唯-4-基-曱酮(D28) 3-碘-苯曱醯氣 嗎福咁 3-碘-N-環丙基甲基-苯甲醢胺(D29) 3-碘-苯甲醯氯 環丙基曱基 胺 4-(4-碘-苯磺醯基)-嗎福咁(D30) 4-碘-苯磺醒氣 嗎福咁 4-碘-Ν,Ν-二乙基-苯磺醢胺（D31) 4-碘-苯磺醒氣 二乙胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明32 5-溴_2_(卜六氫吡啶基)嘧啶(D32)
將六氫吡啶(5.1毫升，51.6毫莫耳)添加到一含有5-溴-2-氣-嘧啶(5克，25.8毫莫耳)及三乙胺(9.0毫升，64.5毫莫 ，Λ Ο 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256
32 耳)於甲苯(30毫升)烏声攪拌的溶液中。於室溫攪拌％小 時後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用2Ν氫氣酸豳 水清洗並乾燥(硫酸鎂）。將有機層過濾，於真空中濃縮並: 產生的殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙酯洗提予以Υ化而 得到標的化合物(D32)。 說明33-35 說明33-35(D33-D35)係用於32(D32)所說明之類似方法 由表中所示適當的胺代替六氫吼咬而製備： 說明 胺 -- 5-溴-2-(1-吡咯啶基)嘧啶(D33)__ 溴-2-嘧啶基)硫代嗎福啉1，卜二氧 化物(D34) 吡咯啶__ 5-溴-N-曱基-2-嘧啶胺(D35) Ym~ ~~~- 說明36-37 說明36-37(D36-D37)係用於5(D5)所說明之類似力法由 表中所示適當的胺代替嗎福咁而製備： 說明 胺 ¢)-氣-N-(環丙基甲基)-3-°比咬緩酿胺(D36) 環丙基曱胺 5-(1-吖丁啶羰基)-2·氣吡啶(D37) 吖丁啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明38 5-溴-2·嘧啶腈(D38)
將氰化納(2.3克，46.6毫莫耳)溶解於二甲基甲酿胺(6〇 毫升）中並用5-漠-2-氣嘴啶(6.0克，3U毫莫耳)處甲。將 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 _ B7 五、發明說明（33) ' — 產生的混合物於室.溫揮拌1S小時V用水稀釋並用二氣甲烷 萃取。將二氯甲炫萃出物合併，用水清洗，乾燥(硫 過濾並於真空中濃縮。將粗產物藉管柱色層分離法用醋酸 乙酉旨.己烧（1 : 4)之混合物洗提予以純化而得到標的化a物 (D38)。 說明39 7_({5-[(曱基胺基)羰基]-2-吡啶基}氧基 苯並氮雜苯-3-羧酸1，1-二甲基乙酯(D39)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將7-經基-1，2,4,5-四氫-笨並[d]氮雜革_3-缓酸第三丁醋 (PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/40471)(8.7 克，33 毫莫耳)溶 解於第三丁醇中並用第三丁醇鉀(4克，36毫莫耳)處理。於 室溫攪拌30分鐘後，將6-氣-N-曱基-菸醯胺(di〇)(5.i克， 3〇毫莫耳)加入並將反應混合物於回流中攪拌20小時。將 反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。將冰/水加到粗殘 質中產生沉澱’將其藉過濾法收集。將固態沉澱溶解於醋 酸乙酯中，用鹽水清洗並乾燥(硫酸鎂）。將有機層過遽，於 真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙 酯：己烷（1 : 1)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (D39)。 NMR(CDC13) 8.52(1H, d, J = 2.4), 8.12 (1H, dd, J = 8.8), 7.16 (1H, m), 6.95-6.81 (3H, m), 6.02 (1H, br), 3.57 (4H, br), 3.〇2 (3H, d, J = 2_4), 2.89 (4H, br)，1.49 (9H，s)。 -35- 本纸張尺度適用中國國苯嘌準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1323256 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β7 五、發明說明（34) 說明40 N-甲基冬^^^-四氫-^^-笨並氮雜箪-了-基氧基^比啶 羧醯胺(D40)
將7_({5-[(甲基胺基）戴基]-2-吡啶基}氧基)-1，2,4,5-四 氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-羧酸1，1-二甲基乙酯(D39)(3.98克， 10毫莫耳)溶解於二4烷(40毫升）中並用一含有4M氣化氫 於二喝烧(35毫升)之溶液處理。將反應混合物於室溫攪拌6 小時且然後於真空中濃縮而得到標的化合物（D4w·, , Ms (ES+) m/e 298[M+H]+。 說明41 7-羥基-8-碘-l，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-綾酸u_二甲 基乙酯(D41)
將一含有7-經基-1,2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜箪_3_繞酸第 三丁酯(PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/40471 (5.2 克，2〇 毫 莫耳)於33曱胺於乙醇(30毫升)之溶液於〇。〇攪拌。將 一含有碘化鈉(4.6克，30毫升)及碘(5·2克，2〇毫莫耳)於 水(30毫升)之溶液加到反應混合物之表面以下。於〇它攪 拌1小時後將混合物於真空中濃縮。將殘質用醋酸乙酯及 水稀釋。將有機層分離，用水，鹽水清洗。將有機層於硫 酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮得到標的化合物 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公;g )
1323256 A7 B7 35 五、發明說明（ (D41)(7.0 ^ , 90%),.°. a: 'H NMR (d6-DMSO) 10.0 (1H, br s), 7.41 (1H, s), 6.65 (1H, s)j 3·4〇 (4¾ m), 2.70 (4H，m)，1.40 (9H, s)。 說明42 m({5-{(甲基胺基)羰基}-2-批啶基}氧基)-l，2,4,5-四氫_ 3H-3-笨並氮雜箪_3_羧酸la•二甲基乙酯(]〇42)
將氫化鈉(60 %分散於礦物油，24〇毫克，6毫莫耳)添 加到含有7-經基-8-蛾-1，2,4,5-四氫-31^-3-苯並氮雜苯_3-竣 酸U-二甲基乙酯(D41)(1.94克，5毫莫耳)於二甲亞碼（10 毫升)之經攪拌之溶液中。10分鐘後，將6_氯_：^_甲基_菸醯 胺(D10)(S50毫克’ 5毫莫耳)加入並將反應混合物a熱至 100 °C達20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水及二 氣曱烷稀釋。將有機層分離，用水及鹽水清洗，於硫酸鎂 上乾燥’過濾並於真空中濃縮。將殘質藉管柱色層分離法 (1 : 1醋酸乙酯：己烷）予以純化得到標的產物(D42)。 說明43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-甲基-6-(8-碘-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯-7-基氧基)-3-吡啶羧醯胺(D43)
說明43(D43)係由7-碘-8-({5-{(甲基胺基)幾基}-么吡啶 基}氧基)-1，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-羧酸1，1-二曱基 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7
MS(ES+) 乙醋(D42)餘說，.署2)所說明缝似方法製備 m/e 424 [M+H]+ 〇 說明44 7_峨-δ-[(苯基甲基）氧基]'^^氣卻小苯並氮雜笨^ 羧酸1，1-二曱基乙酯(D44)
將氫化鈉(60 %分散於礦物油，576毫克，14 4毫莫耳） 添加到-含有7-經基各破-i，2,4,5-四氫·3Η-3-苯並氮雜笨冬 羧酸1，1-二曱基乙g旨(〇41)(4 67克，12毫莫耳)於二甲基甲 醯胺(30毫升）之經攪拌的溶液中。15分鐘後，將苄基溴 (2_04克，1.4毫升，12毫莫耳)加入並將混合物擾拌2小 時。將混合物用水及醋酸乙酯稀釋。將有機層分離，用水 及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將 殘質藉官‘柱色層分離法用醋酸乙酯：己烷（丨：之混合 物洗提予以純化而得到標的產物(D44)。 說明45 7_蛾各[(苯基甲基)氧基]_2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜輩(D45)
說明45(D45)係由7_碘-δ-[(苯基甲基）氧基]-1，2,4,5·四 氫-3Η-3-苯並氮雜苯-3-羧酸1，1-二甲基乙酯（D44)用於說明 -38- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37 ) 2(D2)所說明之類似定沬製備；MS(ES+) m/e 38〇 [M+H]+。 說明46 1_(3_氣_2_吡畊基)_2·吡咯啶酮(D46)
步驟1 : 3-氣吡畊1-氧化物 將一含有氣吡畊(9.6克，83,3毫莫耳)及過氧化氫溶液 (30 %，16毫升)於冰醋酸(26毫升)之混合物於7〇。(^十熱達 18小時。將混合物予以冷卻至室溫，倒至水(250毫升）中並 用二氣甲烷萃取(3x 100毫升）。將二氣甲烷萃出物合併， 用飽和《ε炭酸氫納溶液(2x 70毫升）’水(3χ 1〇〇毫升)及鹽水 (100毫升)清洗。將有機部份於硫酸鈉上乾燥並於真空中蒸 發得到白色固體，將其由絕對乙醇中再結晶出來得到標的 化合物(0.45克）。 NMR (CDC13) 8.27-8.26 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.03-8.02 (1H, dd)= 步驟2 : 2,3-二氣吡畊 將3.氯吡畊1-氧化物(D46 ’步驟1)(2 2克，10 j毫莫 耳)於60 C時級緩的添加到填酿乳（1〇毫升）中。當添加完 成的時候，將混合物於回流中加熱達6〇分鐘。將混合物予 以冷卻並倒至冰及固態醋酸鈉(5克）中。將其授拌直到冰融 化且然後用二氣曱烧萃取。將一風曱燒萃出物合併，用飽 和碳酸氫鈉溶液，水及鹽水清洗。將有機部份於硫酸鈉上 -39- 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾燥並於真空中蒸發：將產生的殘瓒藉管柱色層分離法用 醋酸乙酯：己烷（1 : 20)之混合物洗提予以純化而杞γ丨票的 化合物(0.86克）。 NMR (CDC13) 8.32 (2H，s) 〇 步驟3 : 1-(3-氣-2-吡啡基)-2-吡咯啶酮 將氫化納(60 %於礦物油，67毫克，1.62毫莫耳)於〇 它氬氣中添加到一含有吡咯啶酮(012毫升，丨54毫莫耳) 於無水二甲基曱醯胺(5毫升）中。將混合物於15小時期間 予以回暖至室溫。將一含有2,3-二氣吡啡（D46，步騍 2)(250毫克，1.69毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(2毫升)之 溶液加入並將混合物於室溫之氬氣中攪拌2小時。將混人 物倒至水(30毫升）中並用醋酸乙酯（x 3)萃取。將醋鲮乙酯 萃出物合併，用鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥並於真空中言 發。將產生的殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙黯：戊^ (1 : 1)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(〇 1〇克）。& MS (ES+) m/e 198 [M+H]+。 說明47 2,5-二氣吡畊(047)
步驟1 : 5-氣-2-吡畊胺 將胺基吡啩（10克，10.5毫莫耳)溶解於無水二+美曱 醯胺(60毫克）中並於〇乞之氬氣中用Ν·氣琥珀醯亞胺 克，11.5毫莫耳)處理。將混合物攪拌30分鐘且然後予以 -40- 本紙張尺度適用中@國家標準(CNQA4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（39 ) 回暖至室溫。將皞合物倒至水中並:用二***清洗。將二乙
V 趟層合併且於真空中蒸發。將產生的殘質藉管社色層分離 法用醋酸乙酯：戊烷（1 : 9)之混合物洗提予以純化而得到標 的化合物（1·40克）。 'HNMR (CDC13) 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, s), 4.61 (2ίί, Sy '* 步驟2 : 2,5-二氣吡畊 將5-氣-2-吡啩胺(D47，步驟1)(2.41克，l8.6毫莫耳) 溶解於濃氫氯酸(24毫升）中，於冰-丙酮浴中冷卻並用一含 有亞硝酸鈉(2.63克，38·1毫莫耳)於水(18毫补)之溶液於1 小時期間逐滴加入。將混合物於1小時期間予以回暖至室 溫，藉由添加氫氧化鈉溶液(2Μ)而中和並用二·氯甲烷萃 取。將二氣甲烧層合併，於硫酸鎂上乾燥旅於真空中蒸 發。將產生的殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙酯：戊烷 (1 : 9)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(0.33克）。 4 NMR (CDC13) 8·40 (2Η，s)。 說明48 2,5-二溴吡畊(D48)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 : 5-溴-2-吡畊胺 將胺基吡畊(5.0克，52.6毫莫耳)溶解於氣仿（150毫升) 中並將吡啶(5.11毫升，63.2毫莫耳）加入。將一含有溴 (3.24毫升，63.2毫莫耳)於氯仿(5〇毫升)之溶液於1小時期 間逐滴加入。將混合物予以攪拌3〇分鐘，用水(5〇毫升)豨 -41- 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） 1323256 A7 ____ B7 五、發明說明（4〇) 釋並予以攪拌10..分轉。將有機餍/分離，用水（50毫升）清 洗’於硫酸鎂上乾燥並於真空中蒸發。將產生的殘質藉管柱 色層分離法用醋酸乙酯：戊烷(1 : 4)之混合物洗提予以純化 而得到標的化合物(0.32克）。 MS (ES+) m/e 175 [M+H]+。 步驟2 : 2,5-二溴吡畊 將5-溴-2-吼啩胺(D48 ’步驟1)(317毫克，丨_82毫莫耳) 添加到一冷卻（冰-丙酮浴)之氫溴酸溶液(48 %水性)(▲..毫升） 中。於搜摔5分鐘後，將漠（0.28毫升，5.46毫莫耳）加 入，接者於15分鐘期間將一含有亞确酸鈉(314毫克，4.55 毫莫耳)於水之溶液逐滴加入^將混合物攪拌3〇分鐘並回 暖至室溫。將一含有氫氧化鈉(2.6克)於水(7毫升)之溶液加 入並將混合物搜拌1小時。將混合物用二氣甲烧萃取。將 二氣甲烷層合併且於真空中蒸發而得到標的化合物(60毫 克）。 NMR (CDC13) 8.49 (2H, s)。 說明49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-甲基-5-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7·基氧基)_上吡畊 羧醯胺(D49)
步驟1 : 7-({5-[(甲氧基)羰基]-2-吡畊基}氧基·1，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-羧酸l，l-二甲基乙酯 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丄奶256 A7
將氫化鈉(60 、碎物油)(6:4.魂，0.16莫耳)於1 f分鐘 期間添加到一含有7·羥基4,2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜苯_3_竣 酸第三丁酯(PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/40471)(40 克， 〇·15莫耳)於無水二甲基甲醯胺(200毫升)之經冷卻至5 的/合液+。15分鐘後，將混合物予以回暖至室溫並攪拌6〇 刀鐘將混合物於冰-水浴中冷卻並將5-氣-2-。比π井緩酸甲酉旨 (1 ·2克，〇. 18莫耳）逐份的加入。將昆合物予以回暖至室 溫並攪拌18小時。將混合物倒至水(5〇〇毫升)及冰(5〇〇毫 升)上並攪拌直到冰融化。將產生的固體藉過渡法收集，用 水清洗並溶解於醋酸乙酯（1500毫升）中。將醋酸乙酯層用 鹽水(200毫升)清洗，於疏酸鎂上乾燥並於真空中蒸会。將 粗產物藉管柱色層分離法用醋酸乙酯：己烷(1 : 2)之混合物 洗提予以純化而得到標的化合物(35·07克）。 步驟2: 5-[(3_{[(U二曱基乙基）氧基]羰基}·2,34,5四氮_ 1Η-3-笨並氮雜笨_7_基)氧基]_2_吼畊羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2Μ之氫氧化鈉溶液(11〇毫升)添加到一含有7_({5_ [(甲氧基)幾基]_2·吡畊基}氧基_1，2,4,5_四氫-犯冬苯並氮雜 革-3-竣酸l，i-一甲基乙自旨(D49，步驟1)(29.38克，73.6毫 莫耳）於丙酿1 (480毫升）之溶液中並將產生的混合物於室溫 攪拌25分鐘《將混合物用2M氫氣酸予以酸化且然後倒至 水(2升）中。將產生的白色固體藉過濾法收集，用水清洗並 溶解於醋酸乙酯（1升）中。將此溶液於硫酸鈉上乾燥並於真 空中蒸發得到標的化合物(27.3克）。MS (ES+)m/e 384 [M- -43- 本紙張尺度適財家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） ----'— 6 5 2 A7 B7 五 發明說明（42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H]+。 . 步驟3 : 7-((5-[(甲基胺基)幾基]_2-被畊基}氧基]，2,4,5, 氫-3Η-3-笨並氮雜箪_3·羧酸ι,ι_二甲基乙酯 將1,1’-羰基二咪唑(16.6克，102毫莫耳)添加到·含有 5·[(3-{[(1，1-一甲基乙基）氧基]幾基}-2,3,4,5-四氫_ιη，3-苯並 氮雜苯-7-基）氧基]_2_吡畊羧酸(〇49，步驟2)(37 5克，97 毫莫耳)於無水二氣曱烷(400毫升）之溶液中並將產生的混 合物於室溫攪拌18小時。將甲胺(2M於四氫呋喃之溶 液)(1〇〇毫升)加入並將混合物攪拌2小時。將溶劑於真空 中移除並將殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙酯：氯仿〇:^ 之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(25.8克）。 MS (ES+) m/e 399 [M+H]+。 步驟4 : N-甲基-5-(2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮雜苯_7_基氧 基)-2-吨_缓酿胺 ·- 將一含有7-({5-[(甲基胺基）羰基]-2-吡畊基}氧基_ 1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜蕈-3-羧酸1，1-二甲基乙g旨 (D49，步驟3)(44.26克’ 0.11莫耳)於二氣甲烷(8〇〇毫升） 之溶液逐滴加至一經攪拌之4M含有氣化氫於二唠烷(27〇 宅升’ 1.1莫耳)之溶液中。將另一份量之4M含有氣化氫 於二畤烷(30毫升，0.12莫耳)之溶液加入並將混合物攪拌 60分鐘。將產生的白色固體藉過濾法收集並用二氣甲烷清 洗。將固體溶解於水(2升）中並藉加入飽和碳酸鈉溶液予以 鹼化。將含水層用二氣甲烷萃取並將萃出物經由寅，鹽過 -44- 本紙張尺度適用中國g家標準(〇^5)八4規格（21〇χ297公釐）
計
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 _B7 五、發明說明（43) 濾。將寅氏鹽用甲:.醇淨洗並將合併之二氣甲烷及甲醇、主先 液於真空中蒸發而得到標的化合物(25.1克）。 ' MS (ES+) m/e 299 [M+H]+。 說明50-52 說明50-52〇D50-D52)係用於說明5(D5)所說明之方法由 表中所示適當的芳基i化物及胺製備且未經進—步梦 使用： 說明 芳基鹵化物 胺^ --S N-乙基-4-碘·Ν-[2-(甲氧基）乙基]苯甲 醯胺（D50) 4-碘笨甲醖氣 4-决-Ν-甲基4甲醒版(D51) 4-块笨曱醒氣 --- 1-[(3-碘苯基）羰基]吡咯啶〇)52) 3-碘笨甲醢氣 ~~'— 說明53 (2Ε)-1-{6_[(3-環丁基·2,3,4,5-四氫-1H_3_ 笨並氮雜苯 _j·基)氧 基]-3-吡啶基}-3-(二曱基胺基)-2-丙烯-1_酮(〇53) 〇 將一·含有 1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3· +ί 並氮 雜革-7-基）氧基]-3-0比咬基}乙酿1(Ε214)(186毫克，0 55 毫莫耳）’二甲基曱醯胺二甲基乙醯(0 25毫升）及二甲笨 (4毫升）之混合物於回流中加熱8小時。將殘質用甲笨 稀釋並於真空中濃縮而得到標的化合物（D53)。 MS (ES+) m/e 392 [M+H]+。 說明54 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜箪_7•基)氧基]-孓吼 -45- 本紙張尺度適用中國國笨嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐）
訂
1323256 A7 _ B7 五、發明說明（44 ) 啶醯胼(D54) 將一含有亞硫酿二氣(2毫升)及6_[(3_環丁基_2,3,4,5_ 四氫-1H-3-苯並氮雜革基）氧基]_3_吼啶羧酸 (E196b)(200 4克’ 0.59冑莫耳）之混合物於回流中加熱 1小時。將反應混合物於真空中濃縮而得到一粗殘質。 將殘質溶解於四氫呋喃（5毫升）中，冷卻至〇艺並將含 於四氫呋喃（1·5毫升）中之水合駢（1.5毫升）逐滴加入。 將反應混合物予以回暖至室溫並攪拌丨小時。然妓將反 應混合物用醋酸乙酯稀釋並用飽和碳酸鈉溶液，水，鹽 水清洗並乾燥（硫酸鎂）。將有機層過濾出來並於真空中 濃縮而得到標的化合物（D54彡。 MS (ES+) m/e 361 [Μ+Η]+。 說明55 順式-4-(4-嗎福咐基幾基)環己醇(D55) 〇 丫 CT 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有順式-4-羥基環己烷羧酸(72〇毫克，〇5毫莫 耳），1-(:3-二甲基胺基丙基)_3_乙基碳化二亞胺氫政化物 U.33克’ 6毫莫耳)及1-羥基_7_氮雜苯並***(816毫克，6 毫莫耳)於二亂甲烧(6宅升）之溶液用嗎福咕（1.3毫升’ 15 毫莫耳）處理。於室溫搜拌18小時後，將粗反應物加在 SCX離子交換筒（Varian bond-elute，5克)並用甲醇且然後 •46- 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1323256 A7 B7_ G明說明⑷ ' - 用·880氨：曱醇(Κ; 2)之混合物清:洗。將合併之鹼性餾份 於真空中濃縮，並將產生的殘質藉管桎色層分離法用88〇 氨：乙醇：二氣曱烧(1 : 9 : 90)之混合物洗提予以蚝九而得 到標的化合物(D55)。 MS (ES+) m/e 214 [Μ+Η]+ ° 說明56 2-氣-6-[4-(曱基磺醯基)苯基]11比畊(D56)
將2,6-二氣吡啡(2.98克’ 20_0毫莫耳；），(甲基續酿 基）苯基]二經领酸(2克’ 1〇.〇毫莫耳）’四（三笨基鱗）免 (1.15克.1.0毫莫耳）’磷酸鉀(10.2克，48毫莫耳广乂二甲 基甲醯胺(90毫升)加熱至80 °C達16小時。將溶劑於真处 中移除並將產物溶解於氣仿中並經由寅氏鹽過遽。將涛$ 物用水清洗然後分離。將殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙 酯：己烷(4 : 6)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物。 MS (ES+) m/e 270 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 7_午乳基_3_壞丁基-2,3,4,5-四氮-1H-笨並[d]氣雜苯(Ei)
將7-+乳基-1，2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜笨（d'z.)(25.3 克，100毫莫耳）於〇時溶解於2.5 %於二氣甲炫中之 -47- 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 1323256 A7 B7 五、發明說明（46 醋酸(4〇〇毫升)朱甩f 丁_⑴,2.邊升，150毫莫耳)逐滴 處理。將混合_拌3G分鐘且然後將三乙酿氧基氫棚 化納（31.8克’ 150毫莫耳）逐份的加入。將反應混合物 於室溫攪拌4小時’用飽和碳酸納溶料以驗化並用二 氣甲烧萃取。將合併之萃出物用水，鹽水清洗於無水 硫酸納上乾燥並於真空中滚縮。將粗殘f用己烧^並 過濾得到標的產物(E1)。 MS (ES+) m/e 308 [M+H]+。 實例2 7-+氧基-3-環戊基心狀^氫-讯苯並⑷氮雜笨㈣ °^XX>o 標的化合物(E2)係由7_苄氧基义^^四氫苯並[d]氮 雜苯(D2)及環戊酮用於實例1中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 322 [M+H]+。 實例3 ·· 3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並问氮雜苯_7_醇(E3) χα〇 將7-苄氧基-3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1沁苯並[(1]氮雜苯 (£1)(9.22克，30毫莫耳)溶解於乙醇(15〇毫升)及四氳呋喃 (50毫升）中。將鈀(1.5克，1〇 %於木炭糊)加入並將反應 混合物於室溫之氫氣（1大氣壓）中攪拌5小時。將反應混合 物經由寅氏鹽過濾並將濾液於真空中濃縮。將粗殘質用二 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） Φ 4 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 ***礙製並過濾彳子到赞的產物(E.3 )〜。:· MS (ES+) m/e 218 [M+H]+。 實例4 3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜革_7醇㈣ 標的化合物(E4)係由7·辛氧基.3-環戊基_2,3,4,5_四氫_ 1H-苯並[雜苯㈣用於實例3(E3)中說明之方法製備。 'H NMR (DMSO d6) 9.08 (1H, brs), 6.70 (1Hj d), 6.5： - 5.47 (2H，m)，3.31 - 2.50 (9H，m)，1.88 - 1.43 (8H，m)。 實例5a 4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜笨_7_基氧基)_六氫 吡啶-1-羧酸··第三丁酯（E5a) CTCOo 將3-環戊基-2,3,4,5-四氬-1H-苯並[d]氮雜苯_7_醇 (E4)(l. 1克’ 4.8毫莫耳）’ 4-經基-六氮π比咬-i_緩酸第三丁 酯（1.15克’ 5.7毫莫耳），偶氮二羧酸二-第三丁气，131 克，5.7毫莫耳)及三苯基膦(1.5克，5.7毫莫耳)於四氫呋喃 (20毫升）中於室溫攪拌16小時。將混合物用醋酸予以酸化 並加至SCX離子交換筒(Varian bond-elute，1〇克)並用曱醇 且然後用.880氨/甲醇（1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性 餾份於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（48) 用.880氨：曱醇：&氣曱烷（lr:久:90)之混合物洗提而予 以純化得到標的產物(E5a)。 MS (ES+) m/e 415 [M+H]+ ° 實例5 3-環戊基-7-(六氫吡啶-4-基氧基^^，^-四氫-出-苯並⑷氮 雜箪(E5)
-訂_
將4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-114-苯並间氮雜革-7-基氧 基)-六氫吡啶-1-羧酸-第三丁酯(E5a)(593毫克，1.43毫莫耳) 溶解於二氣甲烷(5毫升）中並用三氟醋酸(3毫升)處理。將 溶液於室溫攪拌1小時，於真空中濃縮並加至SCX，子交 換筒（Varian bond-elute，5克)並用甲醇且然後用.880氨/甲 醇（1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中濃縮並 將產生的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：曱醇：二氣曱 燒（1 : 9 : 90)之混合物洗提而予以純化得到標的產物(E5)。 MS (ES+) m/e 315 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6-12 實例6-12(E6-12)係由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並问 氮雜苯·7-醇(E3)或3-環戊基-2,3,4,5-四氫-11^-苯並[〇1]氮雜 苯-7-醇(Ε4)及於表中所示之適當醇用於實例5a(E5a)令說明 之類似方法根據製備實例5(E5)所說明之方法製備：·- 實例 起始物質 醇 LC/MS (M+H+) 3-環丁基-7·(六氩吡啶-4-基氧基)· E3 4·羥基六氫吡啶- 301 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
將4-氰基笨甲酸(147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唾水合物⑽毫克，丨毫二 )經編 田以 t莫耳)&N-環己基碳化二亞胺 甲基忒笨乙烯（1.8毫莫耳/克 # 斗見555毫克，〗毫莫耳)於室 虱甲烷(5毫升)中攪拌15分鐘。將3_環丁基_7_(六 。比咬-4-基氧基>2,3,4,5_四氫_1H苯並间氮雜革㈣⑽ 克’ 0.5毫莫耳)加人並麟麟16何。將反應混合物 在SCX離子父換筒(varian b〇nd-elute，5克)並用甲醇且 -51-本纸張尺度適用t國固家標準(cnS)a4規格（21〇χ297公釐） 1323256 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（50) · 後用.880氨：甲醇（1、： 9)之混合物:清洗。將合併之鹼性館 份於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法用.88〇 氨：乙醇：二氣曱烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得 到標的產物(E13)。 MS (ES+) m/e 430 [M+H]+。 實例14-42 實例14-42(ΕΜ-Ε42)係用於實例13(Ε13)所說明之類似 方法由表中所示適當的胺及酸製備： 實例 胺 酸 LC/MS (Μ+Η+) 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯 並[d]氬雜箪-7-基氧基)-六氫吡啶-1-基]-1-(四氩哌喃-4-基）-甲酮 (E14) 3- 環丁基-7-(六氫咐咬- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氮-lH-苯並[d]氮雜苯(E6) 四氫-哌喃-4-羧酸 413 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯 並[d]氛雜名_7-基氧基)-六氮批咳-1-基]-1-環己基-甲酮(E15) 3 環丁基·7_(六氮0it咬-4-基氧基）-2,3,4,5-四氫· 1H-笨並[d]氮雜苯(E6) 環己烷羧酸 411 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-苯 並[d]氤雜箪-7-基氡基)-六氫吡啶-1-基]-1-異4啉-1-基-甲鲷(E16) 3- 環丁基-7-(六氩吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[d]氮雜苯(E6) 異唼咁-1-羧酸 456 4-{(E)-3-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氩-1H-笨並[d]氬雜苯-7-基氧基)-六氮σ比咬-1-基]-3-飼基-丙稀基}-苄腈(Ε17) 3- 環丁基-7-(六氫吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氮-lH-苯並[d]氮雜箪(E6) (E)-3-(4-氛 基笨基）-丙 烯酸 456 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯 並[d]氬雜萆-7-基氧基)-六氫吡啶-1-基]-1-異4啡-6-基-甲酮(E18) 3- 環丁基-7-(六氫吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氮雜苯（E6) 異4啉-6-羧酸 456 卜[4-(3-環丁 E-2,3,4,5-四氩-1H-苯 並[d]氮雜苯.7·基氧基)-六氪吡啶-卜基]-1-(5-甲基異。号唑-3-基)-甲酮 (H19) 3- 環丁基-7-(六氩吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5·四氩-1H-笨並[d]氮雜苯(E6) 5-甲基-異 β号唑-3-羧 酸 41〇 ·· 1-笨並嘍唑-6·基-l-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氢-111-笨並[£1]氮雜苯-7-基氧基）-六氩吡啶-1-基]-甲酮 (E20) 3- 環丁基-7-(六氫吡啶- 4- 基氧基）·2,3,4,5-四氫-lH-笨並[d]氮雜箪(E6) 笨並嘍唑· 6-羧酸 462 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1士苯 並[d]氮雜輩-7-基氧基)-六氣°!t咬-1-基]-1-吡啶-4-基)-甲酮（E21) 3- 環丁基-7-(六氩吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩-lH·笨並[d]氮雜苯(E6) 異菸鹼酸 406 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯 並[d]氮雜苯-7-基氡基)-六氫哎啶- 3- 環丁基-7-(六氫吡啶· 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩- 4-(1-咐> 洛 啶·1-基·甲 502 -52- 本紙張尺度適用宁國圉家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（51) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -基]哎唱咬-1 -基-曱适 基)-笨基]-甲明(E22) 1H--苯並[d]|^轉箪(E〇 趄基）-笨甲 酸(W0 03/ 04468) 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-笨 並[d]氬雜苯.7-基氧基)-六氩吡啶· 1-基]-1-噻吩-3-基-甲酮(E23) 3- 環丁基-7-(六氫吡啶- 4- 基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[dl氮雜箪（E6) 嘍吩-3,羧 酸 411 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1沁苯 並[d]氬雜苯-7-基氧基)-六氩吡啶-1-基】-1-呋喃-3-基-甲酮(E24) 3- 環丁基-7-(六氩吡啶- 4- 基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪(E6) 吹味-3-敌 酸 395 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[d]氮雜苯-7-基氧基甲基)-六氩 吡啶-1-基]-1-(四氫哌喃-4-基）-甲 阴(E25) 3- 環丁基-7-(六氩吡啶- 4- 基甲氧基）-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[d]氮雜苯 (E7) 四氫哌喃-4-羧酸 427 l-[(R)-2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1ΪΝ笨並[d]氮雜苯-7-基氧基甲 基）-π比嗜咬-1 ·基]-1-(四氮α底喘-4-基)-甲飼(Ε26) 3-環丁基-7-((R)-l-吡咯 啶-2-基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氬雜箪 (E8) 四氫哌喃-4-羧酸 413 l-[(R)-3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基）-吡 咯啶-1-基]-1-(四氩哌喃-4-基）-甲 酮(E27) 3-環丁基-7-((R)-吡咯啶-3-基氧基）-2,3,4,5四氩-lH-苯並[d]氮雜苯(E9) 四氫哌喃· 4-羧酸 399 l-[(S)-3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基）-吡 咯啶-1-基]-.1 -(四氫哌喃-4-基）-甲 酮(E28) 3-環丁基-7-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜革(E10) 四氫哌喃-4-羧酸 399 ·· l-[(S)-2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基)-吡 嘻咬-1 -基]-卜（四氫n底喃-4-基）-曱 酮(E29) 3-環丁基 _7-((S)-l-°tt 哈 啶-2-基甲氡基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪 (E11) 四氫哌喃-4-羧酸 413 1-[4-(3·環丁基·2,3,4,5-四氩-11^-苯 並[d]氮雜苯-7-基氧基)-六氩<啶_ 1-基]-1-(甲烷磺醖基苯基）-甲酮 (E：50) 3- 環丁基-7-(六氫吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氫-lH-笨並[d]氮雜苯(E6) 4-甲烷磺醒 基笨甲酸 483 l-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-笨 並[d]氮雜苯-7-基氧基)-六氫吡啶_ 1-基]-1-吡·4-2-基-甲酮(E31) 3- 環丁基-7-(六氩〇比咬· 4- 基氧基)-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[d〗氮雜苯(Ε6) 2·°比_竣酸 407 5-{1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫- lH-苯並[d]氬雜箪-7·基氧基）-六 氫吡啶-1-基]-甲醮基}-1Η-吡啶酮 (Ε32) 3- 環丁基-7-(六氫吡啶- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩· 1H·笨並[d]氮雜苯(E6) 6-羥基菸鹼 酸 422 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-苯 並[d]氣雜苯·7·基氧基)·六氩哎咬-卜基]-1-(2,3-二氩-苯並呋喃-5-基)· 曱酮(E33) 3- 環丁基-7-(六氩交- 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氬雜苯(E6) 2,3-.二氩-苯 並呋喃-5-羧酸 447 1-[4-(3-環 丁孟-2,3,4,5-四氩-1士苯 並[d]氣雜革-7-基氣基).六氣咬咬· 1-基]-3-甲氧基丙-1-阑（E34) 3- 環丁基-7-(六氫®i咬· 4- 基氧基）-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[dl氮雜芏(E6) 3·甲氧基_ 丙竣 〇〇 / 環丁基 _2,3,4,5-四氩-出-笨 並[d】氮雜笨-7-基氡基)·六氣咬咬_ 1-基]-(2,3-二氩-笨並4喃 J-環丁基-7-(六氩〇Jt咬-4-基氧基）-2,3,4,5-四氩· 1H-笨並[dll雜苯(E6) 2,3-二氛-笨 並呋喃-7-羧酸 447 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 1323256 A7 B7 五、發明說明（53) 加入並將混合物於室溫攪拌16—小·時。將樹脂過濾出來，用 二氣甲烷清洗並將濾液於真空中濃縮。將殘質藉管柱色層 分離法用二氣曱烷然後用.880氨：乙醇：二氣甲烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的產物(E43)。 MS (ES+) m/e 397 [M+H]+。 實例44-51 實例44-51(E44-E51)係用於實例43(E43)所說明之類似 方法由表_所示適當的胺及碳醯氣製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 胺 碳醯氣 LC/MS (M+H+) 4-{1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基 甲基）-六氫吡啶-1-基]-甲醯 基}-苄腈(E44) 3-環丁基-7-(六氫吡 啶-4-基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [d]氮雜苯(E7) 4-氱基笨曱 醢氣 444 4-(l-[(R)-2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜箪-7-基氧 基曱基）-吡咯啶-1-基]-甲醖 基}-苄腈(E45) 3-環丁基-7-((R)-l-吡 咯啶-2-基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [d]氮雜苯(E8) 4-氰基苯曱 酿氣 430 4-{l-[(R)-3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-笨並[d]氮雜苯-7-基氧 基）-吡咯啶-1-基]-甲醯基}-苄 腈(E46) 3-環丁基 啶-3-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜 苯(E9) 4-氱基苯曱 醒氯 416 4-{l-[(S)-3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]氮雜箪-7-基氧 基）-吡咯啶-1-基]-甲醯基}-苄 腈(E47) 3-環丁基-7-((3)-。比哈 啶-3-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜 苯(E10) 4-氰基苯甲 醯氯 416 4-{l-[(S)-2-(.3-環丁基-2,3,4,5-四氩-lH-苯並[d]氮雜箪-7-基氧 基）-吡咯啶-1-基]-甲趄基}-苄 腈(E48) 3-環丁基-7-((S)-l-吡 咯啶-2-基甲氧基）-2,3,4,5-四氩-111-笨並 [d]氮雜苯(E11) 4-氰基笨曱 醯氣 4："- 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[d]氬雜箪-7-基氧基)-六氮哎咬-1 -基]-2,2 -二甲基-丙-1·酮（E49) 3-環丁基-7-(六氫吡 啶-4-基氡基)-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜 苯(E6) 2,2-二甲基-丙酿氣 385 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-lH-笨並[d]氮雜苯-7-基氧基)-六氩吡啶-l-基]-l-環丙基-甲阕 (E50) 3-環丁基-7-(六氫吡 啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]氮雜 苯(E6) 壞丙烧瑞_盛· 氣 369 1-環丁基-丨-[4-(3-壤丁基-2,3,4,5-四氬-IH-苯並[d]氤雜 3-環丁基-7-(六氫毗 啶-4-基氧基)-2,3,4,5- 環丁烷碳醯 383 -55- M. -計. 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 五 發明說明 54 實例52 環丁基_2,3,4,5-四氫_111_苯並[岐雜箪-7-基氧 土）-六氫吡啶-1-基]-1-嗎福唯_4_基_甲鲖(E52)
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 、將3-環丁基-7-(六氫妹4_基氧基)_2,3,4,5_四氮·出 並间氮雜箪(E6)(150毫克，〇5毫莫耳)於含有二乙基 甲基聚苯乙烯(3.2毫莫耳/克，625毫克，2毫莫耳)之二^ 甲院(5 €升）中擾拌。將嗎福啡胺基甲醯氯(7〇微升，〇6毫 莫耳)加八並舰合物於室溫祕10㈣。將獅過遽出 來，用二氣甲烷清洗並將濾液於真空中濃縮。將殘質藉管 柱色層分離法用二氯甲娱;然後用.880氨：乙醇：二氯曱烧 (1 . 9 . 90)之混合物洗提予以純化而得到標的產物(E52)。 MS (ES+) m/e 414 [M+H]+。 實例53-60 實例53-60(E53-E60)係用於實例52(E52)所說明之類似 方法由表中所示適當的胺及碳醯氣製備： 實例 胺 碳醯氣 LC/MS ΓΜ+Η+) 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基 氧基甲基)-六氩吡啶-1-基]_ 1-嗎福咁-4-基-甲酮（E53) 3-環丁基-7-(六氫& 啶-4-基甲氡基> 2,3,4,5-四氣-111-苯並 [d]氪雜箪(E7) 嗎福咐-4-碳酿 氣 42δ" 1-[(11)-2-(3_-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜苯-7-基氧基甲基)-哈咬-1 -基]· 3-環丁基-7-((R)-丨-吡 咯啶-2-基曱氣基）-2,3,4,5-四氣-1^!-苯並 嗎福吨-4_碳睡 氯 414 -56-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256
A B 五、發明說明（55 ) 卜嗎福咁-4-基-甲酮(E54) [d]氮雜苯（E8) l-[(R)-3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氬雜苯-7-基氧基）-吡咯啶-1-基]-卜嗎 福咁-4-基-甲阑(E55) 3-環丁基-7-((R)-吡 < 啶-3-基氧基)-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氮雜 苯(E9) 嗎福喷-4-破酿 氣 400 1-[(5)-3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]気雜苯-7-基氧基）-吡吟啶-1-基]-1-嗎 福啉-4-基-甲酮(E56) 3-環丁基-7-((S)-吡咯 啶-3-基氧基)-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氮雜 苯(E10) 嗎福味-4_碳酿 氣 400 ·> 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d] 1雜笨-7-基氡 基)-六氫吡啶-1-羧酸二異丙 基醯胺(E57) 3-環丁基-7-(六氫吡 啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜 苯(E6) 二異丙基碳醯 氣 428 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基 氧基）-六氫吡啶-1-基]-哎咯 啶+·1-基-甲酮(E58) 3-環丁基-7-(六氫吡 啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氬雜 苯(E6) 吡咯咬-1-碳醢 氣 398 卜[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基 氧基）-六氫吡啶-1-基]-卜六 氫吡啶-1-基-甲酮(E59) 3-環丁基-7-(六氫吡 啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜 箪(E6) 六鼠°比淀-1 -碳 醯氯 412 1-[(5)-2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[d]氮雜苯-7-基氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-1-嗎福唯_4_基-曱酮（E60) 3-環丁基-7-((S)-l-吡 咯啶-2-基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [d]氮雜苯(E11) 嗎福咐-4-碳醢 氣 414 實例61 ·. 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-苯並[(1]氮雜笨-7-基氧基)-六氫 吡啶-1-羧酸二乙醯胺(E61)
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將溶解於甲苯(40毫升）中之3-環丁基-7-(六氫吡啶-4-基 氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜箪(Ε6)(1·5克，5毫莫耳) 於0 °C時缓缓的添加到一於甲笨中之20 %光氣之溶液 (12.5毫升，25毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌3小時並於 真空中濃縮而得到粗殘質（1.91克）。然後將粗產物(300毫 克，0.75毫莫耳)添加到一經攪拌之含有二乙胺(207义汁， -57- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（56) 2毫莫耳)及二乙基胺基甲基聚苯厶烯(3.2毫莫耳/克’ 1.41 克，4_5毫莫耳)於二氯甲烷（10毫克）之生料中。將反應混 合物於室溫攪拌16小時，過濾出來並於真空中濃縮。將粗 產物藉管柱色層分離法用二氣甲烷然後用.880氨：乙醇： 二氯曱烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的產物 (E61) 〇 MS (ES+) m/e 400 [M+H]+。 ， 實例62-65 實例62-65(E62-E65)係用於實例61(E61)所說明之類似 方法由3-環丁基-7-(六氫吡啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1沁苯 並[d]氮雜箪(E6)及表中所示適當的胺製備： 實例 胺 LC/MS (M+H+) 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮 雜輩-7-基氧基）-六氮σ比咬-1-基]-1-(1，3-二 氫-異吲哚-2-基)-甲飼(E62) 2,3-二氫-111-異吲哚 446 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1士苯並[(1]氮 雜輩-7-基氡基)-六氫吡啶-1-基]-1-(2,3,5,6-四氫-[1,2’]聯吡畊基-4-基)-曱酮(E63) 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’] 聯吡畊基 491 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮 雜苯-7-基氧|)-六氫吡啶-1-羧酸異丙基-(2-甲氧基乙基）·醯胺(E64) 異丙基-(2-甲氧基-乙 基胺 444 ·, 卜[4-(3-環丁基_2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮 雜苯-7-基氧基）-六氫吡啶-1-基]-(丨，1-二酮 基-硫代嗎福啉-4-基)-甲酮(E65) 硫代嗎福咁-1,1-二氧 化物 462 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例66 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基)-六氫 吡啶-1-羧酸異丙醯胺(E66)
將一含有3 -壞丁基-7-(六鼠°比咬-4-基乳基)-2,3,4,5 -四 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256
氫-1H·苯綱氮雜_6)(15〇毫ι〇5毫莫耳)及里 異丙醋⑽微升，G.6毫莫耳)於m(5毫升)之溶液於 室溫雜16小時。將溶液於真空七農縮並將殘質藉管 層分離法用二氣甲烧然後用侧氨：乙醇：二氯^ 9 : 90)之混合物洗提予讀化而剌標的產物_卜 MS (ES+) m/e 386 [M+H]+。 實例67 4-(3-壤T基·2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪、7_基氧基^六言 吡啶-1-羧酸(4-氟苯基)-醯胺(E67) 、
P
Vxx 實例67制3-環丁基-H六氫吼咬_4•基氧基)_2,3，4,5_ 四氩-1凡苯並[d]氮雜苯_及4遠笨基異氰酸醋用於實例 66(E66)中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 438 [M+H]+。 實例68 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二曱基-乙醯胺(E68) Άχ〇〇 將氫化鈉(60 %於礦物油，60毫克，〗5 到一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-笨並[d]氮雜苯_7_醇 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐.) 1323256 五、 A7 B7 發明說明（5〇 (E3)(2〇〇毫克，0.¾..牽等耳)於二乎.·$：.艰(10毫升)之經攪拌的 溶液中。0.5小時後，將2-氯_N，N•二甲基乙醯胺（〇 3毫 升，2.4金莫耳)加入並將反應混合物加熱至12〇 達6小 時。將反應物予以冷卻，將粗混合物加在SCX離子交換筒 (Varian bond-elute，10克)並用甲醇且然後用88〇氨：曱醇 (1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中減量而得 到標的化合物(E68)。 MS (ES+) m/e 303 [M+H]+。 實例69-71 實例69-71(E69-E71)係用於實例68(E68)所說明之類似
計 方法由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並(^]氮雜苯_7-醇(£3)及 表中所示適當的氣化物製備： 實例 氣化物 LC：：S CM+H+>) 壤j基乂一冼^四氫^心笨並⑷氮雜苯^ 基氧基)-Ν·苯基-乙醒胺(E69) 2-氣-N-苯基-乙醯 胺 351 Τ丁基·2,〇,4,5-四氩-1^苯並[(1]氣雜革-7-基氧基）·1-吡咯啶-1·基-乙g^E7m 氣- Ι-a比洛咬-1· 基-乙軻 329 3〗基乂以二-四氣-旧-苯並[d]氣雜笨_7_ 圣圣)-1，嗎福咁-4-基-乙酮(E71) 2-氣-1-嗎福咁基-4· 基-乙鲷 345 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實例72 3-¼ 丁基-7-(1-曱烷磺醯基_六氫σ比咬斗基氧基)_2,3,4,5_四 氫-1Η-笨並[d]氮雜苯(Ε72) βΧΟο 將3-環丁基冬(六氫吼咬_4_基氧基)_2,3,4,5•四υ苯 並[d]氣雜柿6)(15G毫克，Q.5毫莫耳)於含有二乙基胺基 尺 張 纸 本
五 A7
59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基聚苯乙稀(3.2毫長耳/克，625%毫克，2毫莫耳)之二氣 甲统(5毫升）中授拌。將甲烧磺醯氣⑷微升，〇 55毫莫耳） 加入並將混合物於室域拌16小時。㈣闕濾出來，用 二氯曱烷清洗並將濾液於真空中濃縮。將殘質藉管柱色層 分離法用.880氨：乙醇：二氯甲烷（1 : 9 : 9〇)之混合物洗 提予以純化而得到標的產物(E72) 〇 MS (ES+) m/e 379 [M+H]+ 〇 實例73-78 實例73-78(E73-E78)係由於表中所示之適當胺及續醯 風‘用於貫例72(E72)中說明之類似方法製備： 實例 胺 續醯氣 LC/MS (M+H+) 4-(4-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氩-1 H-笨並[d]氮雜箪_7-基氧 基)-六氩》比啶，1-磺醯基】-苄腈 (E73) 3-環丁基-7-(六·氫b比 啶·4-基氧基)-2,3,4,5· 四氩-1H-笨並[d]氬雜 ί(Ε6) 4-氰基-笨 續酿氣 466 3_ 環丁基-7-[ 1-(3,5-二曱基 異》?唑-4-磺醢基）·六氫咄 咬-4-基氧基]-2,3,4,5-四氣· 1H-苯並[d] +氦.雜箪(E74) j-環丁基-7-(六氫〇比 啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜 苯(E6) 3,5-二甲基-異呤唑-4- 磺醯氯 460 4-[4-(3-環7"基-2,3,4,5-四 氣-1H-笨並[d]氮雜苯-7-基氡 基甲基)-六氩咣啶-丨·磺趄基]_ 苄腈(E75) 3-環丁基-7-(六氩吡 啶-4-基甲氧基）_ 2,3,4,5-四氣·1Η-笨並 [d]氮雜笨(Ε7) 4-氰基-笨 續醒氣 4όν/- 4-[(R)-2-(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[d]氮雜箪_7_基氧基 甲基)-吡咯啶-1-磺睡基]-苄腈 (E76) 3-環丁丞-7-((R)-i_吡 咯啶-2-基甲氧基）· 2,3,4,5-四氣·1Η-笨並 [d]氮雜苯(Ε8) 4-氱基-苯 磺醯氣 466 4-|(R)-3-(j-環丁基 _2,3,4,5-四 氫-1H-笨並[d]氮雜苯_7-基氡 基）-吡咯啶-1-磺醯基]-苄腈 (E77) 3-環丁基-7-((R)-咬咯 咬-3、基氧基)-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[d]氮雜 箪(E9) 4-氰基-笨 磺醯氣 452 4-[(S)-3-(3-環丁基 _2,3,4,5-四 氩-丨H•笨並间.氮雜箪-7-基氧 基）·吡咯啶-1-磺醯基]-苄腈 (E78) 3·環丁基-7-((S)-»it ?§ 咬-3·基氧基)-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[d]気雜 箪(E10) 4-氰基-笨 磺醢氣 452 -61 " 張 纸 本 L適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（6〇) 實例79 -f ' 衣丁基7 (2,4_一氟乳基)_2,3,4,5·四氮-1H-笨並[d]氮雜 革(E79) XC。、 XOo 將碳酸鉀(778毫克，5.6毫莫耳）添加到一含有3-環 丁基_2,3,4,5~四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-醇(E3)(868毫克， 4.〇毫莫耳）’ 2,4-二氟苄基溴(0.25毫升，2.1毫莫耳)及碘化 卸(25毫克)於丁酮(9亳升)之經攪拌的溶液中。將反兗、，昆合 物於回流中攪拌18小時’冷卻，過濾出來並於真空中濃 縮。將粗殘質用醋酸乙酯溶解並用水及鹽水清洗。將有機 層於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將產生的殘質 藉管柱色層分離法用.880氨：乙醇：二氣甲烷(〇25 : 2·25 : 97.5然後】：9 : 10)之混合物洗提予以純化而得到標 的化合物(E79)。 MS (ES+) m/e 344 [M+H]+ ° 實例80-87 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例80-87(E80-E87)係用於實例80(E80)所說明之一般 方法由環丁基-2,3,4,5_四氫-1^1-苯並[(1]氮雜輩_7_醇(1^3)及 表中所示適當的鹵化物製備： 實例 鹵化物 LC/MS ⑽+只勹 3-0-環丁基-2,3,4,5-四氩-出-苯並[(1】氮雜 茗-7-基氧基f基)_辛腈(E80) -- Λ ，〇 3-壤丁基-7·(3·甲氧基-苄氧基）-2,3,4,5-四 氩-1Η-苯並丨d]氮雜苯(Ε81) p溴甲基-3-甲氧基笨 338 3-環丁基-7-(吡啶-2-基甲氧基）-2,3,4,5-四 309 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256
A B 五、發明說明（61 氫-1H-苯並[d]氮雜蕈（E82) 、 ·.* ».i *- 3-環丁基-7-(吡啶-3-基甲氣基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並叫氮雜箪(E83) 3-漠Ύ基-吡啶 309 3-環丁基-7、（吡啶-4-基甲氧基）-2,3,4,5-四 氢-1H-笨並μ]氮雜苯(E84) 4-溴甲基-吡啶 3〇yv 2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-笨並[d]氮雜 苯-7-基氧基甲基)-苄腈(E85) 2-溴甲基-苄腈 333 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜 箪-7-基氧基甲基)-苄腈(E86) 4溴甲基-苄腈 333 6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜 箪-7-基氡基甲基）-1-甲基-1H-喳咁-2-酮 6-溴曱基·1·甲基-1Η· 峰吨-2-飼 389 實例88 4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基曱 基)-苯甲酸甲酯(E88)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基曱 基）-苯曱酸甲酯（D4)(2.83克，9.1毫莫耳）及環戊酮（1.6 毫升，18.2毫莫耳）溶解於二氯甲烷（30毫升）及醋酸(0.5 毫升）中。將三乙醯氧基氫硼化鈉（3.85克，18·2毫莫耳） 加入並將溶液於室溫攪拌4小時。將反應混合物用飽和 破酸納溶液清洗，將有機層於硫酸鎂上乾燥，過渡並於 真空中濃縮。將粗混合物藉管柱色層分離法用0.880氨： 乙醇：二氣甲烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標 的化合物(Ε88)。 MS (ES+) m/e 380 [Μ+Η]+。 實例89 4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[d]氮雜輩-7-基氧基曱 -63- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（62 ) 基)-苯曱酸(E89)
〇ΧΧ)ν_^ 將4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[d]氮雜箪）基氧 基甲基)-笨曱酸甲酯(Ε88)(3·1克，8.1毫莫耳)溶解於〆含有 % 甲醇(90毫升）’ 2Ν氫氧化納（12毫升)及水(30毫升)之混合 物中。將產生的混合物於60 °C擾拌4小時且然後冷卻至 室溫。將混合物於真空中濃縮以移除有機溶劑且然後酸化 至pH 6(2N氫氯酸）。將產生的沉澱過濾出來，用水清洗並 於真空中乾燥而得到標的化合物(E89)。 MS (ES+) m/e 366 [M+H]+。 實例90 1-[4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[£1]氮雜箪_7-基氧基甲 基)-苯基]小吡咯啶-基-甲酮(E90) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(3-環戊基·2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜輩_7_基氧 基甲基)-笨甲酸(E89)(0.201毫克，0.55毫莫耳），13_二異 丙基碳化二亞胺(44微升，0.6毫莫耳)及丨_羥基苯並***水 合物(82毫克，〇.6毫莫耳)溶解於一含有二氯甲烷(2毫升） 及二甲基甲醯胺（1毫升)之混合物中。於室溫攪拌〇5小時 後，將吡咯啶(41微升，0.5毫莫耳)加入並將產生的混合物 予以攪拌16小時，將粗反應物加在scx離子交換筒 -64- 本纸張尺度適用宁國國家標準(CNS)A4規格（2!0 x 297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（63) (Varian bond-elute ’..5.克）並用曱.醇，且然後用.880氨：曱醇 (1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中濃縮，並 將產生的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：乙醇：二氯曱 烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (E90)。 MS (ES+) m/e 419 [M+H]+。 實例91-93 實例 91-93(E91-93)係由 4-(3-環戊基-2,3,4,5-g^-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基甲基)-苯曱酸(E89)及於表中所示之 適當胺用於實例90(E90)中說明之類似方法製備： 實例 胺 LC/MS (M+H+) 1-1:4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氡基甲基)-苯基]-卜嗎福啉-4-基甲酮(E91) 嗎福啡 435 1-1:4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基甲基)-苯基]-l-(4-吡啶-4-基-六氫吡畊-l-基)-甲嗣(E92) 1-。比咬-4-基-六 氫°比 511 1-[4-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[£1]氮雜苯-7-基氧基曱基)-苯基]-l-[4-(4-氟-苯基)-六氫'比畊-1-基]-曱酮(E93) 1-(4-氟苯基）-六 氫°比 528 實例94 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基歧基曱 基)-苯甲酸曱酯(E94)
實例94(E94)係由7-羥基-1,2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜箪· 3-羧酸第三丁酯(WO 02/40471)及3-溴甲基-苯甲酸曱酯用於 說明3(D3)，說明4(D4)及於實例88(E88)之類似方法製 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（64 ) 備。 ^ , MS (ES+) m/e 380 [M+H]+。 實例95 3-(3-環成基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基甲 基)-苯曱酸(E95) 實例95(E95)係由3-(3-環戊基_2,3,4,5-四氫·1H-苯並[d] 氮雜箪-7-基氧基曱基)-苯曱酸曱g旨實例94(E94)用於實例 89(E89)中概述之過程製備。 MS (ES+) m/e 366 [M+H]+。 .， 實例96 l-[3-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-1沁笨並[(1]氮雜苯-7-基氧基甲 基)-苯基]-1-吡咯啶·基-甲酮(E96) °ϊα^〇ΧΧ)^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例96(Ε96)係由3-(3-環戊基^口/义四氫-出-苯旅⑷ 氮雜箪-7-基氧基曱基)-笨曱酸(E95)用於實例90(E90)中楙述 之過程製備。 MS (ES+) m/e 419 [M+H]+。 實例97-f)9 實例97-99(E97-99)係由3-(3-環戊基-2,3,4,5-四氫 笨並[d]氮雜苯-7-基氧基甲基)-苯甲酸(E95)及於表中所斧& 適當胺用於實例96(E96)中說明之類似方法製僙：
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
實例 m 7[3-(37至戊基_2,3,4,5-四氫-111-^^^^'^~ Z：_基氧基甲基)-笨基]-卜嗎福咁_4-基甲酮fF.Q7、 ιΤΪΗ3^^ ^.2,3,4,5-^ 7-基氧基甲基)-笨基]-1-(4-吡啶-4-基-六氫哎 基)-甲鲷(E9!Vi 呀 卜[3-(3-環八'.基-2,3,4,5-四氣-1^1-笨並[(1]1^公 7_基氧基甲基)-苯基]-丨-[4-(4-氟-笨基)·六 卜基]-甲網(Έ991____ 喑 實例100 嗎福咁 卜吡啶-4-基 卜(4-氟笨基）·六 氫B比畔 LC/MS (M+H+) 435 511 528 6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H_笨並间氮雜箪；基氧基甲 基)-菸腈(Ε100) ^
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉(60 %分散於礦物油，6〇毫克，〗5毫莫耳 添加到—含有3·環丁基_2,3,4,5•四氫.苯並[軌雜革」 醇(E3X200毫克，0.9毫莫耳)於二甲亞砜(1〇毫升)之經攪拌 的溶液中。0.5小時後，將6-氣-菸鹼腈(250毫克，1.8毫莫 耳)加入並將反應混合物加熱至12〇。(3達6小時。將反應物 予以冷卻並將粗混合物加在SCX離子交換筒（Varian bond-elute，10克)並用曱醇且然後用.880氨：f醇（1 : 9)之混合 物清洗》將合併之鹼性餾份於真空中減量而得到標的化合 物(E100)。 MS (ES+) m/e 320 [M+H]+。 實例 101-120 實例 101-120(E101-120)係由 3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-醇(E3)及於表中所示之適當芳基三丨匕物 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五 發明說明（66) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 用於實例1 〇〇(E 100)中1¾明之類似夜法製備： 實例 氣化物 LC/MS (Μ+Η+) 3-環丁基-7-(吡啶-2-基氧基）-2,3,4,5-四氩-lH-苯並[d]氤雜苯(E101) 2·氯-吡咬 295 1·[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-田-笨並[(1]1雜 -7-基氧基)-0lt咬-3-基]-1-β馬福味-4-基-甲納 (Ε102) 1-(6-氣咬·3·基）-1-嗎福喷-4-基-甲 鲷（D5) 408 1-[6-(3-環丁基-2,3,4,5·四氩-1Η·笨並[d]lL雜 苯-7-基氧基)-吡啶-3-基]-1-吡咯啶-1-基-曱酮 (E103) 1-(6-氯-吡啶-3-基）-1 -咬鳴·咬-1 ·基-甲 明（D6) 392 6- (3-環丁基.2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d】氮雜苯- 7- 基氧基)-於豳胺(El〇4) 6-氣-菸醯胺（D7) 338 ，· 6- (3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜箪- 7- 基氧基)-N，N-二甲基-菸醯胺(E105) 6-氯-Ν,Ν-二甲基-菸醒胺（D8) 366 6- (3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[(1]氣雜笨- 7- 基氧基)·Ν-乙基-N·曱基-菸醯胺(E106) 6-氮乙基-Ν-尹 基·菸醯胺（D9) 380 6- (3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]氮雜苯- 7- 基氧基)-N-環戊基-菸醯胺(El07) 6-氯·Ν-環戊基-菸 醢胺（D11) 406 1，[6·(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-出-苯並[(1]氤雜 輩-7-基氧基）-°比咬-3-基]-1-六氮17比咬-1·基-甲 酮(Ε108) 1-(6 -氣- °lfc 咬-3-基）-1-六氫吡啶-1-基-甲嗣（D12) 406 1-[2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1Η-苯並[d]氮雜 箪-7-基氣基)-吡啶-4-基]·1·六氩吡啶-1-基-甲 銅(Ε109) 1-(2-氣-°比咬-4-基）-1-六氩0Λ咬-I-基-甲飼（D13) 406 1-[2-(3-環丁基·2,3,4,5-四氫-1沁笨並[(1]氮雜 苯-7-基氧基)-吡啶-4-基]-1-吡咯啶-1·基-甲酮 (Ε110) 1-(2 -氯-批咬-4-基）-1-«比洛咬-卜基-曱 酮 iDM) 392 1-[2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氪-1Η-笨並[d]氮雜 箪-7-基氡基)-吡啶-4-基]-1-嗎福咻-4-基-甲胴 (E111) 1-(2-氯-吡啶-4-基）-1-鳴福咕-4-基-甲 »iD15) 408 1-[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-出-笨並[<1]氮雜 箪-7-基氡基)-吡啶-2-基]-1-六氩吡啶-1-基·甲 酮(E112) ί-(6-氮比咬·2-基）-1-六氩比咬-1-基-甲賙（D16) 406 ·♦ 1_-[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-出-笨並[(1]氤雜 箪-7-基氧基)-吡啶-2-基]-1-(丨，1-二酮基硫代嗎 福咁-4-基)-甲酮(E113) 1-(6-氯-吡咬·2-基）· 丨_(；1，1-二Μ基硫代 嗎福啡-4-基）_甲嗣 mi 7)___ 466 1-[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-出-笨並[(1]氮雜 箪-7-基氧基）-吡啶-2-基]-1-吡咯啶-丨-基-甲酮 (E114) 1-(6-乳-吡啶基）-1-吡哈咬-1*基-甲 明 rD18) 392 1-[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-丨11-笨並[<1]1雜 萆-7-基氧基）-吡啶-2-基]-1-鳴福咁-4-基-曱闺 (E115) 1-(6-氯-批咬基）· 1-鳴福咕-4-基-甲 m(O\9) 408 1-[2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-丨!"1-笨並[(1]氤雜 輩-7-基氧基)-吡啶-3-基]-1-嗎福咁-4-基-甲酮 (E116) 1·(2-氯-吡啶暴）-1 -。馬福味-4-基-甲 m(D20) 408 卜[2-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-丨沁苯並[(1]気雜 ϊ-(2-乳·°Λ 咬-3-基 406 -68-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（π 苯-7-基氧基）-吡啶-3-基] 酮(El!7) : · '、 * ^.六氦咬啶-卜 甲'明（D2 1) j-環丁基-7-(吡畊-2-基氧基）-2,3,4,5-四氪-1H-苯並[d]氮雜箪(E丨18) 2-氣唯 3-環丁基-7-(嘧啶-2-基氧基 1H-笨並[d]氮雜苯(E1丨9) 2·氣·鳴咳 7-(5-/昊咬-2-丞乳基）·3-環丁基.2 3 4 5-四氫·1Η-苯並[d]IL雜苯（Ε120) ’ ’ ’ 5·漢-2-氣咬 實例121 6-(3-環丁基一口/士四氫-出-苯並⑷氮雜箪^-基氧基)-曱基-菸醯胺(E121) N-
經濟部智慧財產局—工消费合作社印製 將氫化鈉(60 %分散於礦物油，毫克，！ 5毫莫耳) 加到一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪酵 (E3)(2〇0毫克，〇·9毫莫耳)於二甲亞砸(1〇毫升)之經攪样的 溶液中。0.5小時後’將6-氯-N-甲基-於醯胺(Dl〇)(4〇〇毫 克，2.5毫莫耳)加入並將反應混合物加熱至12〇 ^達6小 時。將反應物予以冷卻並將粗混合物加在SCX離子交換筒 (Varian bond-elute，1〇克)並用曱醇且然後用.880氨：甲醇 (1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中減量而得 到標的化合物〇E12l)。 lR NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (1Η, dd, J = 2.4, 0.4 Hy\ 8.48 (1H, br m), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 〇 4 Hz), 6.91 (iH, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 2.87 - 2.77 (8H, m), 2.36 (4H, m)，2.00 (2H, m)，1.78 (2H, m)，1.58 (2H，m)。 -69- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1323256 A7 B7 五、發明說明（別 MS (ES+) m/e 352 [M+ii]+。- ... ‘、- 實例121(替代過程1) 6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯·7_基窗 甲基-菸醖胺(Ε121)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化納(0.331克，8.28宅莫耳’ 6〇 %分散於礦物油） 添加到一含有3-壞丁基-2,3,4,5-四風_1只-笨並[<^]氮雜革_7_ 醇(Ε3)(1·5克’ 6.9毫莫耳)於二甲亞碼（15毫升)之經授拌的 溶液中。0.5小時後，將6-氣-Ν-曱基菸醯胺（〇1〇)(2.34 克’ 13.8毫莫耳)加入並將反應混合物加熱至1〇〇它達18 小時。將反應物予以冷卻至室溫且然後分佈於醋酸乙g旨及 水之間◊將醋酸乙酯層分離出來並將含水層用另外，積之 醋酸乙酯清洗。然後將合併之有機層用水，鹽水清洗，乾 燥(NajO4)且然後過濾》將混合物於真空中濃縮並將產生的 殘質藉管柱色層分離法用.880氨：乙醇：二氯甲炫. 4.5 : 95然後1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的 化合物(Ε121)然後將其由曱苯中再結晶出來。 NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (1Η, dd, J = 2.4S 0.4 Hz), 8.48 (1H, br m), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 HZ), 2.87 - 2.77 (8H, m) 2.36 (4H、m)，2.00 (2H, m), 1.78 (2H, m)，Mg (2H 。’ MS (ES+) m/e 352 [Μ+ΗΓ。 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（69 實例121(替代過寧2) ..… - 〜 一 Ύ 6-(3-環了基似仏四氫一敗苯並⑷氣雜笨：基氧基)^· 甲基-菸醯胺(E121)
計 將一含有N-曱基_6_(2,3,4,5_四氫_1Η_3·苯並氮_苯-7· 基氧基)-3-吡啶羧醯胺(D4〇)(i.〇4克，3.5毫莫耳)於含有醋 酸(240微升)之二氯甲烷（12毫升）中的混合物於〇 ^時用^ 丁酮’微升，5.3毫莫耳)逐滴處理且，然後於室溫授掉1 小時。然後將混合物冷卻至〇 I並用三乙醯氧基氫蝴化鏑 (i.ll克，5.3毫莫耳)逐份處理並於室溫攪拌16小時。將 溶液小心的用2N氫氧化鈉予以鹼化，攪拌3〇分鐘且然後 用二氣曱烷萃取。將合併之萃出物用鹽水清洗，於無水硫 酸鈉上乾燥並於真空中濃縮《將粗物質藉管柱色層分離法 用二氯甲烷然後用.880氨：曱醇：二氣甲烷（1 : 9 : 9〇)之 混合物洗提予以純化而得到標的化合物(E121)。
MS (ES+) m/e 352 [M+H]+。 實例122 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基)_n比 畊-2-羧酸甲酯(E122)
將氫化鈉(60 %分散於礦物油，332毫克，8.3毫莫耳） 添加到一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜革 -71- 本纸張尺度適用尹國國荦標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（70 ) .. 醇(E3)(1·64克，7'Ί莫耳}於二氕基甲醯胺(4毫扑〕之經授 拌的溶液中。〇_5小時後，將一含有5-氯-吡4-2-羧酸甲酯 (1.95克，11.3毫莫耳)於二甲基甲醯胺(8毫升)之溶液加入 並將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用二氯 甲烷稀釋並將有機層用水，鹽水清洗並於硫酸鎂上乾燥。 將有機層過濾’於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層 分離法用.880氨：乙醇：二氣曱烷（1 : 9 : 90)之混合物洗 提予以純化而得到標的化合物(Ε122)。 MS (ES+) m/e 354 [Μ+Η]+。 ： 實例123a 5-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜輩-7-基氧基)-吡 畊-2-羧酸(E123a) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將5-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-基氧 基)-吡畊-2-羧酸甲酯(E122)(880毫克，2.5毫莫耳)溶解於一 含有乙醇（15毫升)及2N氫氧化鈉(4毫升)之混合物中。將 產生的混合物於室溫攪拌0.5小時且然後於真空中濃縮以 移除有機溶劑。然後將反應混合物酸化至pH 5 (2N二二酸) 並將產生的沉澱過濾出來，用水清洗並於真空中乾燥而得 到標的化合物(E123a” MS (ES+) m/e 340 [M+H]+。 實例123 l-[5-(3-環丁基-2,3,4,5·四氫-1H-笨並[d]氮雜苯-7-基氧基)_ -72- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7
吡畊·2_基]-1-嗎福哄_4_基甲_(£12.处 步驟1 . 5-(3-環丁基_2,3,4,5-四氫-1仏苯並间氮雜箪_7_基 氧基)-吡啩-2-碳醯氣 將硫醯氯(5毫升)緩緩的添加到5_(3_環丁基_2,3,4,5_四 氣-ΙΗ-苯並[d]氮雜輩_7-基氧基)_吼啡_2_缓酸(E123a)(485毫 克）中。將產生的反應混合物於室溫搜拌丨小時且然後於回 流中再加熱1小時。將反應混合物冷卻，用甲苯稀釋並於 真空中濃縮得到標的化合物，其未經進一步鑑定即使用。 步驟2: H5-(3_環丁基-2,3,4,5_四氫]H苯並[d]氮雜苯_7_ 基氧基)·Ό井-2-基]小嗎福咐-4-基·甲_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將嗎福咁（0.17毫升，2.0毫莫耳）添加到一含有步驟 1之產物(394毫克，i毫莫耳）及二乙基胺基甲基聚苯 乙烯（1.88克，3.2毫莫耳/克，6毫莫耳)於二氯甲烷（1〇 毫升）之經攪拌的溶液中。將產生的混合物於室溫攪拌 24小時後並過濾。將濾液於真空中濃縮並將產生的粗 殘質措管柱色層分離法用.880氨：乙醇：二氣甲炫_(1 ： 9 . 90)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(e123)。 MS (ES+) m/e 409 [M+H]+。 實例124及實例126-127 實例 124 及 126-127(E124 及 E126-E127)係由 $ 例 123 中步驟1之產物及於表中所示之適當胺用於實例123之步 驟2中所說明之類似方法製備： -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 Η： 發明說明（72) 實例 胺 LC/MS (M+H+) 5-(3-環丁基-2,3,4,5·四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-"7-基氧基)-吡4-2-羧酸乙基甲基醒胺(E124) N-乙基曱胺 381 1-[5-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1}1-苯並[£1]氮雜箪-7-基氡基)-吡呌-2-基]-1-六氫吡啶-4-基甲酮(E126) 六氣批咬 407 1-[5-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-11^-苯並[(1]氮雜笨-7-基氧基)-吡畊-2-基]-1-吡咯啶-4-基曱酮（E127) 11比哈咬 393 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例125 5-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-基氧基)-吡 啡-2-羧酸曱醯胺(E125) Ο 將含於無水二氯甲烷（10毫升）中之實例123之步驟 1之產物（1.59毫莫耳）用曱胺（5毫升，10毫莫耳，2Μ 溶液於THF)處理並於室溫攪拌18小時。將混合物於真 空中減量並將產生的粗物質加在SCX離子交換筒(Vadan bond-elub，10克)並用甲醇且然後用.880氨：曱醇（1 : 9)之 混合物清洗。然後將鹼性餾份減量並將粗產物藉管柱色層 分離法用.880氨：乙醇：二氣甲烷(0.2 : 1.8 : 98且然後 0.4 : 3.6 : 96)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (E125)。 NMR (CDC13) δ 8.91 (1Η, d, 1.3 Hz), 8.26 (1H, d, 1.3 Hz), 7.61 (1H, br quartet, 4.8 Hz), 7.15 (1H, m), 6.92 (2H, m), 3.03 (3H, d, 5.1 Hz), 2.93 (4H, m), 2.79 (1H, m), 2.47 (4H, m)，2·08 (2H，m)，1.91 (2H，m), 1.70-1.62 (2H, m)。 實例128 -74- -
i 訂
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（73 ) 3_環丁基_7_苯氧奉-2?、3,4,5-四氫苯並[d]氮雜笨(e128) 將氧化鈉(60 %分散於礦物油，96毫克，2_4毫莫耳)於 0 C時添加到一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-11^-笨並[(1]氮雜 箪-7-醇(E3)(435毫克，2.0毫莫耳)及溴化銅(i)(4〇2毫克， 2_8毫莫耳)於吡啶（1〇毫升）之經攪拌的溶液中。於室溫攪 拌0.5小時後，將笨基碘(0.45毫升，4.〇毫莫耳)加入並將 反應混合物加熱至回流達24小時。將反應物予以冷卻，過 濾出來並將濾液於真空中濃縮。將粗殘質用醋酸乙酯溶解 並用水及鹽水清洗。將有機層於硫酸鎮上乾燥，過漁出來 並於真空中濃縮且將產生的殘質藉管柱色層分離法用88〇 氣·乙酵.一鼠甲烧(0.25 : 2.25 . 97.5至1 : 9 : 90)之混合 物洗提予以純化而得到標的化合物(E128)。 MS (ES+) m/e 294 [M+H]+。 實例 129-138 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 129-138(E129-E138)係由 3-環丁基_2 3 4,5·四氫 _ 1H-苯並[d]氮雜輩-7-醇(E3)及於表中所示之適當芳族宇化物 用於實例128(E128)中說明之類似方法製備： 實例 芳族i化物 LC/MS (M+H+) 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氮-1H-笨並[d]氮雜 箪-7-基氧基)-笨基]-1-嗎福咁-4-基甲酮(E129) t(4-碘·笨基）-1-嗎福 味·4·基-甲《(D22) 407 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜苯-7-基氧基)-N-環丙基甲基·笨甲盛胺(E130) 心埃-Ν-環另基甲基笨 甲蘧胺（D23、 391 1-[4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1士苯並[(1]1雜 箪-7-基氧基)-笨基]-1-吡咯啶-1-基甲酮(E131) J-(4-碘-苯基）·丨·吡咯 咬-1-基-甲 _(D24) 391 N-環丁基-4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-11^笨並 [d]氮雜苯-7-基氧基)-苯甲醯胺(E132) ―壤-N-環丁基争基笨 甲皤胺（025) 391 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 1、發明說明（74 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氬雜革-7-基氧基)-N、N-二乙基-苯:甲趣‘胺(EI33.) 并-碘-N，N-二乙基笨甲Ί ®'胺(D26) ：-；3 N-(2-氣基乙基）-4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-笨並[d]氮雜苯-7-基氧基)-N-曱基-笨f醯 胺(E134) 4-碘-N-(2-氱基乙基-)· N-f基苯f盛胺（D27) 404 1-[3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1丨苯並[<1]氮雜 箪-7-基氧基)-笨基H-嗎福啉-4-基曱酮(E135) 1-(3-填-笨基嗎福 咁-4-基·甲鲷（D28) 407 3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-笨並[d]氮雜箪-7-基氧基)-N-環丙基曱基笨曱醯胺(E136) 3-填環丙基甲基-苯 甲盛胺（D29) 391 3-環丁基-7-[4-(嗎福咻-4-磺醯基）-笨氧基-2,3,4,5-四氫-111-笨並[£1]氮雜苯(丑137) 4-(4•碘苯磺醯基 >鳴 福咐（D30) 443 4-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氬雜箪-7-基氧基)-N,N-二乙基-苯胺磺醢(E138) 4_碘-N，N-二乙盖苯銓 磺醯（D31) 429 實例139 7-+氧基-3-環己基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪(E139) •訂· 實例139(E139)係由說明2(D2)及環己酮及用於實例1 中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 336 [M+H]+。 實例140 3-環丁基-7-{[2_(l-六氫吼唆基）_5-嘲咬基]氧基}_2,3,4,5_ 四氫-1H-3-苯並氮雜輩(E140) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΛΤΧΧ>-ο 將氫化鈉(60 %分散於礦物油，44毫克，1丨毫莫耳)於 0 C時添加到一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-笨並[^]氮雜 箪-7-醇(Ε3)(200毫克，0.92毫莫耳)及溴化銅(1)(184毫克， 1.3毫莫耳)於吡啶（10毫升）之經攪拌的溶液中。於室溫攪 拌0·5小時後，將5-溴-2-(1-六氫吡啶基）嘧啶(D32)(〇 669 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公笼） 1323256 A7 B7 五、發明說明（77) 實例 151-153 , ·%； 實例151-153(Ε151-Ε153)係由表中所示之適當胺及嗎 福咁胺基甲醯氣用於實例52中說明之方法製備： 實例 胺 LC/MS (M+H+) 3-環丁基-7-({[(3S)-l-(4-嗎福咁基 羰基）-3-六氩吡啶基]甲基}氧基）-2,3,4,5-四氫-1士3-笨並氮雜苯(£151) 3-環丁基-7-{[(3S)-3-六氫吡啶 基甲基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯(E149) 428 3-環丁基-7-({[(3S)-l-(4-嗎福咁基 羰基）-3-吡咯啶基]甲基}氧基）-2,3,4,5-四氫-111-3-笨並氮雜苯(£152) 3-環丁基-7-{[(3S)-3-吡咯啶基 甲基]氧基}-2,3,4,5-四氩-1H-3-苯並氮雜苯(E148) 414 3-環丁基-7-({[(3S)-l-(4-嗎福咁基 羰基）-3-六氫哎啶基]氧基}-2,3,4,5-四氫-出-3-苯並氮雜箪作153) 3-環丁基-7-[(3S)-3-六氫吡啶 基氧基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並 氮雜革(E150) 414 實例 154-156 實例154-156(Ε154-Ε156)係由表中所示之適當胺及4-氰基苯曱醯氣用於實例43(Ε43)中說明之類似方法製備： 實例 胺 LC/MS (M+H+) 4-[((3S)-3-{[(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜ΐ-7-基）氧基]甲 基}-丨-六氫吡啶基)羰基]苄腈(Ε154) 3-環丁基-7-{[(3S)-3-六氫吡 啶基曱基]氧基}-2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜苯(E149) 444 4-[((3S)-3-{[(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-3-笨並氮雜苯-7-基）氧基]甲 基}-1-吡咯啶基）羰基]苄腈(E155) 3-環丁基-7-{[(3S)-3-吡咯啶 基甲基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯(E148) 430 4-[{(3S)-3-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩 lH-3-苯並氮雜輩-7-基）氧基H-六氫 吡啶基}羰基]苄腈(E156) 3-環丁基-7-[(3S)-3-六氩吡 啶基氧基]-2,3,4,5-四氫-lH-3-笨並氬雜苯（E丨50) 430 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 157-159 實例157-159(Ε 157-Ε159)係由表中所示之適當胺及四 氫-哌喃-4-羧酸用於實例13(Ε13)中說明之類似方法製備： 實例 胺 LC/MS (M+H+) 3-環丁基-7-({[(3S)-l-(四氩-2H-哌 3-環丁基-7-{[(3S)-3-吡咯啶基 413 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（78 ) 喃-4-基羰基）-3-吡咯啶基]曱基} 氧基）-2,3,4,5-四氫-11«-宋*並氬雜 苯(E157) 甲基]Λ.基}-2,3,4,5·四氫-1H·3-苯並氮雜+ (E148) 3-環丁基-7 ({[(3S)-l-(四氩-2H-哌 喃-4-基羰基）-3-六氫吡啶基J甲 基}氧基）-2,3,4,5-四氢-114-3-笨並 氮雜苯(E158) 3-環丁基-7-{[(3S)-3-六氫吡啶 基甲基]氧基}-2,3,4,5-四氩-1H-3-笨並氮雜箪（E149) *广， ./ 3-環丁基-7-({[(3S)-l-(四氫-2H-哌 蜂-4-基娱基）-3-六氣咬基]氧 基}-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜苯 (E159) 3-環丁基-7-[(3S)-3-六氩吡啶 基氧基]-2,3,4,5-四氩-1沁3-笨並 氮雜苯(E150) 413 實例160 — 6-{4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜蕈-7-基）氧 基]-1 -六氮π比唆基} -3 -π比咬腊（E160)
-訂.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-環丁基-7-(六氫吡啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1Η-苯 並[d]氮雜箪(E6)(60毫克，0.2毫莫耳），6-氯菸腈(31毫 克，0.22毫莫耳)及三乙胺(0.03毫升，0.22毫莫耳)溶解於 乙腈(2毫升）中並於一微波反應器内加熱至180 °C達10分 鐘。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用水，鹽水清洗並乾 燥(硫酸鎂）。將有機層過濾出來。於真空中濃縮並將產生的 殘質藉管柱色層分離法用.880氨：乙醇：二氣甲烷(0.25 : 2.25 : 97.5至1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的 化合物(E160)。 MS (ES+) m/e 403 [M+H].。 - 實例 161-166 實例16卜166(E161-E166)係由3-環丁基-7-(六氫吡啶-4- -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（79) 基氧基)-2,3,4,5-四氫-1.H-苯並间氣雜苯(E6)及於表中所示之 ‘*、 適當氣化物用於實例160(E160)中說明之類似方法製備： 實例 氣化物 LC/MS (M+H.) 6-{4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯-7-基）氧基]-1-六氫 吡啶基}-N-(環丙基甲基）-3-吡啶 羧醯胺（E161) 6-氯-Ν-(環丙基甲基）·3-吡 啶羧釀胺（D36) 475 7-_({1-[5-(1..吖丁 啶羰基）-2-吡啶 基]-4-六氩吡啶基}氧基）-3-環丁 基-2,3,4,5-+四氫-1^1-3-苯並氬雜 苯（E162) 5-(1-吖丁啶羰基）-2-氯吡啶 (D37) 461 3-環丁基-7-({l-[5-(4-嗎福咁基羰 基）-2 -吡啶基]-4-六氩吡啶基}氧 基）-2,3,4,5-四氩-111-3-苯並氬雜 苯（E163) 1-(6-氮-吡啶-3-基）-1-嗎福 啉-4-基-曱酮（D5) 491 6-{4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-1·六氩 吡啶基}-N-甲基-3-吡啶羧醱胺 (E164) 6-氣-N-甲基-菸醒胺（D10) 435 2- {4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1只- 3- 笨並氤雜苯-7-基）氡基]-1-六氫 吡啶基}-4-吡啶腈（E165) 2-氣-4-吡啶塀 403 3-環〗基呀基）·4-六氮 吡啶基]氡基}-2,3,4,5-四氫-1Η-3· 苯並氮雜苯（Ε166) 2-氮吡啡 375 i 計 實例167a · 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪基）氧基] 丁酸乙酯（E167a) 將4-溴丁酸乙酯（2毫升。13.8毫莫耳）添加到一含 有3環丁基-2，_)，4,5-四氫-11^苯並[(1]氮雜革_7_醇(£3)(2.〇〇 克’ 9.2毫莫耳)及碳酸舒(3 g克，27 6毫莫耳)於2·丁嗣(5〇 毫升)之經攪拌的溶液中。於回流中攪拌24小時後，將反 -81- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公爱）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 五、發明說明（8〇) 應混合物冷卻至室溫，過濾出來並於真空中濃縮。將產生 • 、· 的粗物質藉管柱色層分離法用曱醇：二氯甲烷(5 : 95)之混 合物洗提予以純化而得到標的化合物(E167a)。 MS (ES+) m/e 332 [M+H]+。 實例167b 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基] 丁酸(E167b)
將4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯_7_基) 氧基]丁酸乙酯（E167a)(1.5克，4.5毫莫耳）於乙醇（3〇毫 升）中稀釋並用2N-氩氧化鈉（7.9毫升）處理。於回流中 攪拌24小時後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾出來 並於真空中濃縮。將粗混合物加在SCX離子交換筒 (Varian bond-elute)並用水，甲醇且然後用.880氨：曱醇 (1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中減量而得 到呈銨鹽之標的化合物(E167b)。 MS (ES+) m/e 303 [M+H]+。 .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例167 3-環丁基-7-{[4-酮基-4-(卜六氫吡啶基）丁基]氧基}-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯斤167) 步驟1 : 3-環丁基-7-{[4-(lH-咪唑-1-基）-4-酮基丁基]氧 -82- 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（81) 基}-2,3,4,5-四風-1H·》-本並氣雜毒 將4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基) 氧基]丁酸(E167b)(0.90克，2.8毫莫耳）溶解於二曱基甲 醯胺（10毫升）中並用1,1’-羰基二咪唑（0.59克，3.6毫莫 耳）處理。於室溫攪拌2.5小時後，將反應混合物於真空 中濃縮。將粗殘質溶解於二氣曱烷，用鹽水清洗並乾燥 (硫酸鎂）。將有機層過濾出來並於真空中濃縮且該粗殘 質未經取進一步純化即直接使用於下個步驟。 步驟2 : 3-環丁基-7-{[4-酮基-4-(1-六氫吡啶基）丁基]氧 基}-2,3,4,5-四氫-11€-3-苯並氮雜輩（£167) 將六氫吡啶（0.1毫升，Μ毫莫耳）添加到一'吉3-環丁基-7-{[4-(1Η-咪唑-1-基）-4-酮基 丁基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪（E167，步驟1)(150毫克，0.42 毫莫耳）於二氣曱烷（5毫升）之經攪拌的溶液中。於室溫 攪拌5天之後，將反應混合物於真空中濃縮並將產生的 殘質用.880氨：乙醇：二氣甲烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提 而得到標的化合物(E167)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES+) m/e 371 [Μ+ΗΓ。 實例 168-170 實例168-170(E168-E170)係由實例167之步驟1，用於 實例167之步驟2中說明之類似方法用表中所示之选當胺 取代六氫吡啶而製備： S |lc/ms __|(M+H+) -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（82 3-環丁基蜩基-4-(1-吡咯啶基）丁基.丨氧基卜 2,3,4,5-四氩-111-3-苯並.氮知*箪（£168) 斗 唯咯啶 357 4-[(3·環丁基-2,3,4,5-四氫-1士3-笨並贰雜茱-7-基） 氧基]-N-環戊基丁趄胺（E169) 環戊胺 371 4-[(3_環"]基-2,3,4,5 -四氫-1H-3 -苯並氮雜苯·7-基^ 氧基]-Ν-甲基丁醒胺（ΕΠ0) 曱胺 317 實例 171-176 實例17Μ76(Ε171-Ε176)係由實例123之步驟丄及於 表中所示之適當胺用於實例123之步驟2(E123)中說明之類 似方法製備： 實例 — 胺 LC/MS (Μ+Η+) 5-[(3-環丁基-2,3,4,5 -四氫-1H-3 -笨並氤雜笨_7·基）氧^ 基]-N-( 1 -甲基乙基）-2-吡啡羧醯胺（E171) 異丙胺 381 5-1(3-¾ 丁基·2,3,4,5-四氩-1H-3 -笨並 1 雜箪·7·基）氧 基]-Ν-(四氫-2Η·哌喃-4-基）-2·吡畤羧醒胺（Ε172) 四氫-2Η-唆喃-4-胺 423 7-{[5-(1-吖丁啶羰基）-2-吡4基]氧基}-3,環丁 2,3,4,5-四氫-出-3-苯並氮雜箪（五173) ^ 吖丁啶 379 5-[(3_環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3 -笨並氤雜箪-7-基）氣— 基]-Ν,Ν-二乙基-2-吡嵴羧醯胺（Ε174) 二乙胺 395 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並気雜箪 基]->1-[2-(甲氧基）乙基]-2-吡4羧醯胺印175') 2_(甲氧基） 乙胺 397 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-笨並氮雜箪·7_基）氧 基]-Ν-乙基..2-吡畊羧醯胺（Ε176) 乙胺 367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例177a5·[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜笨_7_基）氧基] 2-嘧啶腈(E177a)
將3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並⑷氮雜箪_7_ (Ε3)(1·81克，8.33毫莫耳)溶解於吡咬(40毫升）中並將氫化 鈉(60 %於礦物油，〇·4〇克，1〇,〇毫莫耳）於〇它之氬氣中 醇 84- 度 尺 張 紙 本
1323256 A7 B7 五、發明說明（83 ) 攪拌加入。將混舍物$以攪拌分鐘。將溴化銅⑴(168 克’ 11.7毫莫耳)加入並將混合物於3〇分鐘期間回暖至室 溫。將含於吡啶(8毫升）之5-溴-2-嘧啶腈(D38)(2.30克， 12.5毫莫耳)加入並將混合物於i〇〇°c加熱達1小時。將混 合物予以冷卻至室溫並將溶劑於真空中移除。將粗產物藉 管柱色層分離法用0.880氨：甲醇：二氣曱烷(〇.2 : 1.8 : 98) 之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(E177a)。 MS (ES+) m/e 321 [M+H]+。 實例177b 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]_ 2- 嘧啶羧酸(E177b) η〇υ〇" ΧΧ}"〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-笨並氮雜箪·7_基) 乳基]-2-°¾咬騎(El77a)(l.22克’ 3·81毫莫耳）溶解於乙 醇(20毫升）中，用10 %氫氧化鈉溶液(2〇毫升）處理並 於回流中加熱達90分鐘。將混合物冷卻至室溫年如在 SCX離子交換管柱(Varianbond-elute，1〇克)並用水，甲醇 且然後用0.880氨：甲醇（1 : 9)之混合物洗提。將合併之驗 性餾份於真空中濃縮而得到標的化合物(E177b)。 MS (ES+) m/e 340 [M+H]+。 實例177 3- 環丁基-7-{[2-(4-嗎福琳基幾基）-5-嘴咬基]氧茂} 2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E177) -85- 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（210x297公«) 1323256 A7 B7 五、發明說明（84 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯_7_基） 氧基]-2-痛啶羧酸(E177b)(130毫克，0.37毫莫耳）溶解 於二甲基甲醯胺（4毫升）中，用U、羰基二咪唑（18〇毫 克，1_11毫莫耳）處理並於室溫之氬氣中攪拌5小時。 將混合物用嗎福咁（0_19毫升，2.22毫莫耳）處理並予以 於室溫擾拌18小時。將反應混合物於真空中濃縮並將 產生的殘質藉管柱色層分離法用0.880氨：甲醇：二氣甲 烷(0.5 : L5 : 95)之混合物洗提予以純化而得到標的十合物 (E177)。 MS (ES+) m/e 409 [M+H]+。 實例 178-186 實例 178-186(Ε178·Ε186)係由實例 l77b(E177b)及於表 中所示之適當胺用於實例177(E177)中說明之類似方法製 備： 實例 胺 LC/MS (M+H.) 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1士3-苯並氮雜苯-7-基） 氧基]-Ν-(環丙基甲基）-2-嘧啶羧醞胺（E178) 環丙基甲胺 393 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-11{-3-苯並氮雜箪-7-基） 氧基]-N-乙基-2-嘧啶羧醯胺（E179) 乙胺 367 7-{[2·(1-吖丁啶羰基）-5-嘧啶基]氧基}-3-環丁基-2,3,4,5-四 fc-lH-3-苯並氮雜苯（E180) 吖丁啶 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-3-苯並氬雜革·7-基） 氧基]-Ν-乙基-Ν-甲基-2-嘧啶羧醯胺（Ε181) 乙基（甲基）胺 381 Ν-環丁基-5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮 雜箪-7-基）氧基]-2-嘧啶羧醒胺（E182) 環丁胺 393 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1^1-3-苯並氮雜箪-7-基） 氧基]-N-(四氩-2H-哌喃-4-基）-2-嘧啶羧里胺（E183) 四氫-2H-系 喃-4·胺 423 3-環丁基-7-{[2-(l-吡咯啶基羰基）-5-嘧啶基]氧基}· 2.3,4,5-四氫-111-3-笨並気雜苯（£184) 吡咯咬 393 -86- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1323256 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明說明（85 ) 3-環丁基·7-{[2-(1-六氫吡啶基羰基 基}-2,3,4,5-四氩-1^3-笨並‘氮雜箪（£185$、尹孔 六氣咐咬 407 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-出-3-笨並氬^~^7^ 氧基]甲基-2-嘧啶羧鏟胺（E186) 丞） 甲胺 353 實例187a 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪_7_基）氧基]_ 2-吡啶羧酸(E187a)
標的化合物（E187a)係由5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]-2-吡啶腈（E206)用於實例 177b(E177b)中說明之類似方法製備： MS (ES+) m/e 339 [M+H]+。 實例 187··· 195 ，· 實例 187-195(E187-E195)係由 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜蕈-7-基）氧基]-2-吡啶羧酸(E187a)及於 表中所示之適當胺用於實例177(E177)中說明之類似方法製 備： 實例 胺 LC/MS (M+H+) 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-3-苯並氮雜箪-7-基） 氧基]-N-甲基-2-吡啶羧醯胺（E187) 甲胺 352 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-笨並氮雜苯-7-基） 氧基]-N-乙基-2-吡啶羧趄胺斤188) 乙胺 366 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1^1-3-苯並氣雜箪-7-基） 氧基]-N-乙基-N-曱基-2-吡啶羧醒胺（E189) 乙基（f基）胺 380 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1士3-苯並気雜革-7-基） 氧基]-Ν，Ν-二乙基-2-咄啶羧睡胺（E190) 二乙胺 394 5-[(3-環丁；t-2,3,4,5-四氩-1Η-3-苯並氮雜輩-7-基） 氧基]-N-乙基-N-[2-(甲氧基）乙基]-2-吡啶羧趄胺 (E191) 乙基[2-(甲氧 基）乙基]胺 ApA 3 -環丁基- 7-{[6-(l-°tt洛咬基娱基咬基]氧基}· 392 -87- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) 2.3,4,5-四氩-113-笨並氮雜箪（£192)., 3-環丁基-7-{[6-(4-嗎福喷基;幾基）-3-吡啶基f氧基}-2,3,4,5-四氫-1士3-苯並氬雜箪（£193) 嗎福咁 408 3-環丁基-7-{[6-(四氩-1,4-呤氮雜苯-4(5H)-基羰 基）-3-吡啶基]氧基}-2,3,4,5-四氩-1H-3-笨並氮雜苯 (E194) 六氫-1,4- 4 氬雜苯 422 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-丨士3-笨並氬雜苯-7-基） 氧基]-N-環戊基-2-吡啶羧醢胺（E195) 環戊胺 406 實例196ίν 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1仏3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶羧酸曱酯（E196a) ο 標的化合物係由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[d]氮 雜輩-7-醇(E3)及6-氣-3-吡啶羧酸甲酯用於E 122中說明之 類似方法製備。 MS (ES+) m/e 353 [M+H]+。 實例196b 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-笨並氮雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶羧酸（E196b) 標的化合物係由實例196a(E196a)用於實例123a(E123a) 中說明之類似方法製備。 MS (ES+) m/e 339 [M+H]+。 實例196 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]- -88- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（87 ) N-環丙基-3-吡啶羧酶胺（E196), ·-* ^* ·.：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將羰基二咪唑（142毫克，0.88毫莫耳）添加到一含 有6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧 基]-3-吡啶羧酸(E196b)(150毫克，0.44毫莫耳）於二氣 曱烷（5毫升）之經攪拌的溶液中。於室溫攪拌3小時 後，將環丙胺（0.15毫升，2.2毫莫耳）加入並將混合物 再攪拌〗8小時。將反應混合物加在SCX離子f換筒 (Varian bond-elute，10克)並用甲醇且然後用.880氨：甲醇 (1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中濃縮而得 到標的化合物(E196)。 MS (ES+) m/e 378 [M+H]+。 實例 197-202 實例 197-202(E197-E202)係 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶羧酸(E196b)及於 表中所示之適當胺用於實例196(E196)中說明之類似方法製 備： 實例 胺 IC：MS (M+H+) 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1士3-苯並氮雜苯-7-基） 氧基]-N-(卜甲基乙基）-3-吡啶羧醢胺（E197) 異丙胺 380 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1士3-苯並氮雜苯-7-基） 氧基]-N-乙基-3-吡啶羧醯胺（E198) 乙胺 366 N-環丁基-6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮 雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶羧趄胺（E199) 環丁胺 392 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-114-3-苯並氬雜笨-7-基） 氧基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3-吡啶羧醒胺（E200) 四氣-2H-水 嘀-4-胺 422 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1只-3-苯並氮雜箪-7-基） 二乙胺 394 -89- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（88 ) 氧基]-Ν,Ν-二乙基-3-吡啶羧醒胺（E201) 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-3-笨並氮雜笨'-7-基） 氧基]-N-[2-(曱氧基）乙基]-3-吡啶羧酲胺（E202) [2-(甲氧基） 乙基]胺 396 實例 203-205 實例 203-205(E203-205)係由 3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜箪-7-醇(E3)及於表中所示之適當芳基碘化物用 於實例128(E128)中說明之類似方法製備： 實例 埃化物 LC/MS (Μ+Η+) 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-笨並氮雜苯-7-基）氧基]-N-乙基-N-[2-(曱氧基）乙基]苯甲 醯胺（E203) 4 - - N -乙基-"N - [ 2 _ (甲氧基）乙基]苯曱 醯胺（D50) 423 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-lH-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-N-曱基苯甲醢胺（E204) 4-碘-Ν-甲基-苯曱 醒胺（D51) 351 3-環丁基-7-(3-吡啶基氣基）-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪（E205) 3-埃吡啶 294 實例206 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜輩-7-基）氧基]-2-吡啶腈(E206)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物(E206)係由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1沁苯並 [d]氮雜輩-7-醇（E3)及5-碘-2-吡啶腈（生物化學期刊， 1973，131(4)，625)根據於E177a中概述之方法製備。 MS (ES+) m/e 320 [M+H]+。 實例 207-208 . 實例 207-208(E207-208)係由 3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]氮雜苯-7-醇(E3)及於表中所示之適當芳族氣化物用 -90- 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89 ) 於實例ΙΟΟ(ΕΙΟΟ)中說明之類似方涂製備： • * v 實例 氣化物 LC/MS (M+H+) 3-環丁基-7-[(5-碘-2-吡啶基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯（£207) 2·氣-5·填0tt咬 421 3-環丁基-7-[(5-硝基·2-吡啶基）氧基]-2,3,4,5-四1-出-3-苯並氮雜苯（£208) 2 -氣-5-確基3比咬 340 實例209 N-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪，7-基）氧 基]-3-吡啶基}乙醯胺（E209)
將鐵屑（451毫克，8.07毫莫耳）添加到一含有3-環 丁基-7-[(5-硝基-2-吡啶基）氧基]-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並 氮雜箪（E208)(550毫克，1.62毫莫耳）於醋酸：醋酸酐 溶液（1 : 1，10毫升）之混合物的經攪拌的溶液中並於 80°C加熱16小時。將反應混合物冷卻，倒至冰二並用 碳酸氫鈉使成為pH 8。將產物萃取至醋酸乙酯且然後 將有機萃出物用鹽水清洗並於硫酸鎂上乾燥。將殘質藉 管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氯甲烷(0.5 : 4.5 : 95) 之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(E209)。 MS (ES+) m/e 352 [M+H]+。 實例210a 3-¾ 丁基- 7- [(5 -硝基-1，3-嗔吐-2 -基）乳基]-2,3,4,5-四風-lH-3-苯並氮雜苯（E210a) -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（90)
將氫化鈉(60 °/。分散於礦物油，150毫克’ 3.66毫莫耳) 於5 °C時添加到一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-出-苯並[(1] 氮雜箪-7-醇(E3)(530毫克，2.43毫莫耳)於二甲基曱醯胺 (10毫升)之經攪拌的溶液中。0.5小時後’將一含有2-溴-5-硝基-1，3·噻唑(ΐ·〇克，4.78毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫 升)之溶液加入並將反應混合物予以回暖至室溫並攪衅2小 時。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並將有機層用水，鹽水 清洗’乾燥(硫酸鈉)並於真空中濃縮。藉管柱色層分離法用 0.880氨：曱醇：二氯甲烷(0.25 : 2.25 : 97·5)之混合物洗提 予以純化而得到標的化合物(Ε210a)。 MS (ES+) m/e 346 [M+H]+。 實例210 N-{2-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-笨並氮雜笨-7-基）氧 基]-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺（E210)
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將鐵粉(162毫克，2.9毫莫耳)添加到一含有3-環丁基-7-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基）氧基]^义^-四氫-出^苯並 氮雜箪(E210a) (162毫克，0.47毫莫耳)於醋酸(1毫升)及 醋酸酐（1毫升)之經攪拌的溶液中。將反應混合物於80 °C 攪拌16小時然後冷卻並倒至冰中。將溶液鹼化成pH 8(碳 酸氫鈉）並將產生的混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽 -92- 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（91) 水清洗並乾燥(硫蜂鈉於真空中.濃縮且隨即將產兰$殘質 藉管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氣甲烷(〇.3 : 2.7 : 97)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(E210) » MS (ES+) m/e 358 [M+H]+。 實例211 3.-環丁基-7-[(5-确基-2-嗓吩基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E211)
將一含有2-漠-5-硝基噻吩(478毫克，2.3毫莫耳），3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-醇(E3)(50C t·克， 2.3毫莫耳)及碳酸鉀(765毫克，5.5毫莫耳)於二曱基甲酿 胺（1〇毫升)之混合物於80 °C攪拌16小時。將反應混合物 冷卻，用醋酸乙酯稀釋並用水，鹽水清洗且乾燥(硫酸鈉）。 於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法用88〇 氣.甲醇·二氯曱院（1 : 8 : 300)之混合物洗提予以純化而 得到標的化合物(E211)。 MS (ES+) m/e 345 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例212 N-{5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯_7-基）氧 基]-2-噻吩基}乙醯胺（E212) ·.
實例212(E212)係由3-環丁基-7-[(5-確基-2-嗟吩基) -93- 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92 ) 氧基]-2,3,4,5-四氫.-1^1-3-苯並氮:雜箪斤211)用於實例 210(E210)中說明之類似方法製備。 MS (ES+) m/e 357 [M+H]+。 實例213a 3-環丁基-7-{[6-甲氧基]-3-»比啶基}氧基]-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜蕈（E213a)
標的化合物係由3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[d]氮雜 箪-7-醇(E3)及5-溴-2-曱氧基吡啶用於實例128(E128)中概 述之方法製備。 MS (ES+) m/e 325 [M+H]+。 實例213 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜輩-7-基）¾i基]-2(lH)-吡啶酮（E213)
將3-環丁基-7-{[6-(曱氧基)-3-吡啶基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E213a)(69毫克，0.21毫莫耳）溶 解於一含有用氣化氫飽和之乙醇溶液（5毫升）中。將反 應混合物於回流中攪拌18小時，冷卻並於真空中濃 縮。將產生的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二 氯曱烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (E213)。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 五、發明說明（93 ) MS (ES+) m/e 311 [M：呀]+ 0 r 〜:， 實例214 1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫1113_苯並氮雜箪1基 基]-3-吡啶基}乙酮（Ε214) 之）氧
實例214(Ε2142)係由；^環丁基_2,3,4,5_四氮-也 氮雜輩-7-醇（Ε3)及ι_(心氣吡啶·3_基）乙酮用於d] ΙΟΟ(ΕΙΟΟ)中說明之方法製借。 、例 MS (ES+) m/e 337 [M+H]+ 〇 實例215 3-環丁基-7-{[5-(lHH5_基>2_吼啶基]氧基}乂3… 四氫-1H-3-笨並氮雜笨(E215)
將一含有（2E)-l-{6-[(3-環丁基_2,3,4,5-四氫-1凡3~ 策教 綱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氮雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶基}·3_(二甲基胺基>2-丙確4 (D53)(195毫克，0.5毫莫耳)及水合肺(〇.4毫升)於甲醇〇毫 升）之混合物於回流中加熱達24小時。將反應混合物冷卻 並加在SCX離子交換筒(Varian bond-elute，10克)並用曱 醇且然後用.880氨：甲醇（1 : 9)之混合物清洗。將合併之 鹼性餾份於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法 用.880氨：曱醇：二氯甲烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以 純化而得到標的化合物(E215)。 -95- 本紙張尺度適用中固國东1梁準(CNQA4規格（21〇 X 297公* ) 1323256 A7 B7 五、發明說明（94 ) MS (ES+) m/e 361 [M+H]+ 〇 =· *、: 實例216 3-環丁基-7-{[5-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基)-2-吡咬基]氧 基.}-2,3,4,5-四氫-1^>3-苯並氮雜輩（£216) ν-ν 將一含有三乙基原醋酸酯（3毫升）及6-[(3-環丁基-2,3,4,5_四氫-：^-3_苯並氮雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶醯肼 (D54)(185毫克’ 0,52毫莫耳)之混合物於回流中加熱達16 小時。將反應混合物濃縮並將產生的殘質藉管柱色j分離 法用.880氨：甲醇：二氣甲烷(〇.1 : 5 : 95)之混合物洗提予 以純化而得到標的化合物(E216)。 MS (ES+) m/e 337 [M+H]+。 實例217 l-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-11^-3-苯並氮雜苯-7-基）氧 基]-3-比咬基} -2-ult洛咬銅（E217) 心 χηχ>〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有3-環丁基-7-[(5-碘-2-吡啶基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1Η..3-苯並氮雜苯（Ε207)(252毫克，0.6毫矣，斗）， 2_吡洛啶酮（153毫克，1‘8毫莫耳），碳酸卸（83毫克， 0.6毫莫耳），銅粉（126毫克，1.2毫莫耳）之混合物於微 波反應器中於150 °C加熱達1分鐘。將反應混合物用 2-°比咯啶酮（1克，12毫莫耳）稀釋並於2〇〇 再加熱達 96- 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210 x297公;g ) 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 1 20分鐘。將反應混合物冷卻並加在SCX離子交換筒 (Varian bond-elute，10克)並用甲醇且然後用.880氨：甲醇 之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中濃縮並士產生 的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氣曱烷(1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(E217)。 MS (ES+) m/e 378 [M+H]+。 實例218 l-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-114-3-苯並氮雜箪-7-基）氧 基]-3-σ比咬基}-2-六風π比唆嗣（E218)
實例218(E218)係由3-環丁基-7-[(5-碘-2-吡啶基）氧 基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E207)及2-吡咬酮用 於實例217(E217)中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 392 [M+H]+。 實例219 l-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜輩-7-基）氧 基]-3-吡啶基}-2-吖丁啶酮（E219)
將碳酸铯（678毫克，1.04毫莫耳）添加到一含有2-吖丁啶酮（308毫克，4.3毫莫耳）於二畤烷（1毫升）之溶 液中。將混合物在微波反應器中於150 °C加熱達、分 鐘然後將一含有3-環丁基-7-[(5-碘-2-吡啶基）氧基]- -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 --- B7 五、發明說明（96) 2,3,4,5-四風-1H-H並氮雜苯(四〇7) (294毫克，0.7毫 莫耳），反式-1,2-二胺基環己烷（〇 〇2毫升）及埃化銅 (1)(120毫克’丨.2毫莫耳）之混合物加入立將產生的混合 物在微波反應器中於18〇加熱達1小時。將反應混 合物冷卻並加在SCX離子交換筒（varian bond-elute，10 克）並用甲醇且然後用·88〇氨：甲醇（1 : 9)之混合物清洗。 將合併之鹼性餾份於真空中濃縮，並將產生的殘質藉管柱 色層分離法用.880氨：乙醇：二氣甲烷(〇5 : 2.5 : 97.5)之 混合物洗提予以純化而得到標的化合物(E2丨9)。 MS (ES+) m/e 364 [M+H]+ 〇 實例220 3-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫_出-3-苯並氮雜苯-7-基）氧 基]-3-吡啶基}-i，3-哼唑啶_2-酮（E220)
實例220(E220)係由3_環丁基-7·[(5-碘-2-吡啶基）氧 基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜笨（E207)及1，3-啐唑啶- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- 酮用於實例219(E219)中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 380 [M+H]+。 實例221 3- 環丁基-7-{[5·(1Η-吡唑-1-基）_2_吡啶基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜輩（E221)
-98- 本纸張尺度適用辛國國家標準(CNS)A4規格（210x297公藿） 1323256 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（97 ) 將一含有3-環丁基-7-[(5-碘—2>吡啶基）氧基]-2,3,4,5- ... % 四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E207)(294毫克，0.7毫莫耳）， 吡唑（58毫克，0·84毫莫耳），碳酸铯（479毫克，1.5毫 莫耳），碘化銅（1)(7毫克，0.04毫莫耳）及1,10二氮雜菲 (13毫克，0.07毫莫耳）於二呤烷(2毫升）之混合物在微 波反應器中於180 °C加熱達20分鐘。將反應混合物用 醋酸乙酯稀釋並用一飽和氣化銨溶液，水，鹽水清洗並 乾燥（硫酸鎂）。將有機層過濾出來，於真空中濃縮並將 v 產生的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：曱醇：二氣甲烧 (0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (E221)。 MS (ES+) m/e 361 [M+H]+。 實例222 3-環丁基-7-{[5-(3,5-二曱基-4-異畤唑基）-2-吡啶基]氧 基}-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯（£222) 將一含有3-環丁基-7-[(5-碘-2-吡啶基）氧基]-2,3,4,5- 四氫-1H.3-苯並氮雜苯（E207)(252毫克，0·6毫莫耳）， 3,5二甲基-4-異呤唑基二羥硼酸（168毫克，1.2毫莫耳) 及四（三苯基膦）鈀（0)於2Μ碳酸鈉溶液（5毫升）及乙二 醇二甲醚（10毫升）之混合物於回流中攪拌14小時。將 反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用一飽和碳酸氫鈉溶液， 水，鹽水清洗並乾燥（硫酸鈉）。將有機層過濾出來，於 -99- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 五、發明說明（99)
實例224(E224)係由N-曱基-6-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並 氮雜輩-7-基氧基)-3-批咬叛酿胺(D40)及2-甲基環戊酮用 於實例2:>-3(E223)中說明之方法製備。 ‘· MS (ES+) m/e 380 [M+H]+。 實例225 6-[(3-環丁基_8-碘-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜輩-7-基） 氧基]-N-甲基-3-吡啶羧醯胺（E225)
將N-甲基-6-(8-碘-2,3,4,5-四氫-1沁3-笨並氮雜箪-7-基 氧基)-3-吡啶羧醯胺(D43)(423毫克，1.0毫莫耳)溶解於2.5 %於曱醇（5毫升）之醋酸中並用環戊酮（0.11毫升，1.5毫 莫耳）逐滴處理。將混合物攪拌30分鐘且然後將\聚苯 乙烯基曱基）三曱基銨氰基氫硼化物（2.0毫莫耳/克，1 克，2毫莫耳）加入。將反應混合物於室溫攪拌18小 時，加在SCX離子交換筒(Varian bond-elute，10克)並用 甲醇且然後用.880氨：曱醇（1 : 9)之混合物清洗。將合併 之鹼性餾份於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離 法用.880氨：曱醇：二氯甲烷(0.25 : 2.25 : 97.5)之混合物 洗提予以純化而得到標的化合物(E225) » MS (ES+) m/e 478 [M+H]+。 實例226 ，· -101- 本纸張尺度適用+國圉家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（100) 3_環丁基_7_碘-8-[(革;基甲基）氧基:]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯 並氮雜苯（E226)
實例226(E226)係由7-碘-8-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,5-四 氫-iH-3-苯並氮雜苯(D45)及環丁酮用於實例225(E225)中說 明之方法製備。 ·， MS (ES+) m/e 434 [M+H]+。 實例227 3-環丁基-7-{[6-甲基-4-(甲氧基）-2·喳咁基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮雜苯（Ε227)
經濟部智慧財產局員工消费合作社印繁 將一含有3-環丁基-2,3，4,5 -四氯-1Η-笨並[d]氣雜卓_ 7-醇(E3)(58毫克，0.267毫莫耳），2-氯-6-曱基-4-(甲氧 基）喳咁（WO 99/55677)(56毫克，0.027毫莫界）众碳酸 鉋（260毫克，0.801毫莫耳）於無水DMF(3毫开）之混合 物在微波反應器中於150。(：加熱達2x 3〇分鐘 (300W)。將冷卻之反應混合物於醋酸乙酯（3χ 2〇毫升) 及水（30毫升）之間分佈。將合併之有機層用鹽水(2x 30 毫升）清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並於真空中濃縮。將彥生的 殘質藉管柱色層分離法於矽膠上用.880氨：曱酵： >氯曱 -102- 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（101) 烷(0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予·以:純化而得到標的化合物 .· 、.\ (E227)。 MS (ES+) m/e 389 [M+H]+。 實例 228-230 實例 228-230(E228-E230)係由 3-環丁基-2,3,4,5·四氫-lH-苯並[d]氮雜蕈-7-醇(E3)及於表中所示之適當芳族鹵化物 用於實例227中說明之類似方法製備： 實例 芳族氣化物 LC/MS (M+H+) 3-環丁基-7-{[4-(甲氧基）-1,7-萘啶-2-基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮 雜苯（E228) 2-氣-4-(甲氧基）-1，7-萘啶 376 3-環丁基-7-(1,5-萘啶-2-基氧基）-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯 (E229) 2-溴-1,5-萘啶（J. W.漢克， 有機化學期刊，1982， 47(9) - 1673-1677) O /1 ^ ·, y N-{7-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-6-甲基-l，8-萘啶-2-基}乙醒胺（E230) N-(7-氮-6-甲基-1,8-萘啶-2-基）乙越l 胺（S. Carboni，Gazz· Chim. Ital.， 1966，96(11)， 1456-1469) 417 實例231 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-笨並氮雜箪-7-基）氧基]-2,3-吡啶二羧酸二曱酯（E231)
將一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]ίϋ箪-7-醇（E3)(l·5克），6-氣-2,3-。比啶二羧酸二甲酯（l·58克； Kenji Niiyama等，生物有機醫藥化學通訊；12，21， 2002，3041-3054)及碳酸鉋（4_4克）於無水DMF(30毫升） -103- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（102) 之混合物於80 °C加熱達3小時j將冷卻之混合物於水 (20毫升）及醋酸乙酯（3x 100毫升）之間分佈，將合併之 有機萃出物用鹽水(2x 100毫升）清洗並乾燥(Na2S04)。將 溶劑蒸發得到一油，將其藉管柱色層分離法用.880 4 :甲 醇：二氯甲烷(0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化而得到 標的化合物(EDI)。 MS (ES+) m/e 411 [M+H]+。 實例232 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]-2,3-吡啶二羧酸二鈉（E232)
將含於水（3毫升）之氫氧化鈉（0.66克）於室溫#添加 到一含有6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-2,3-吡啶二羧酸二甲酯（E231)(l.69克，4.12毫 莫耳）於乙醇（20毫升）之溶液中。將混合物於室溫劇烈 攪拌達4小時並將產生的沉澱過濾出來而得到呈無色固 體之標的化合物（E232)。 MS (ES+) m/e 383 [M+H]+。 實例233 2-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7(6H)-二酮（E233) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（103)
將一含有6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮雜 苯-7-基）氧基]-2,3-吡啶二羧酸二鈉（E232)(0.2克，0.52 毫莫耳）於醋酸酐（2毫升）之懸浮液攪拌並於120 加熱 達20分鐘。將冷卻之混合物於真空中濃縮並將乙醯胺 (0.1克）添加到殘質中並將混合物於160 °C加熱達0.5 小時。然後將經冷卻之混合物藉管柱色層分離法用.880 氨：曱醇：二氣甲烷(0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化 而得到標的化合物(E233)。 MS (ES+) m/e 364 [M+H]+。 實例234 2-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜蕈-7-基）氧基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮（E234)
將高氣酸鎂（0.89克）於0 °C之氬氣中添加到一含有 2-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1士3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7(6H)-二酮（Ε233)(0·72 克， 1.98毫莫耳）於氣仿：甲醇（1 : 1 ; 20毫升）之混合物的 溶液中。將氫硼化鈉（113毫克）加入並將混合物攪拌0.5 -105- 本紙張尺度適用中國國宋，票準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（104) 小時。將混合物用H.C1(2M)調、整沒pH2，再攪拌0.5小 時，然後用氫氧化鈉（2N)調整至pHll。然後將混合物 用二氣甲烷萃取並將合併之有機萃出物乾燥（Na2S04)並蒸 發。將殘質藉管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氣甲烷 (1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (E234)。 MS (ES+) m/e 366 [M+H]+。 實例235 2-[(3-環丁基-2,3,4,5」四氫-1H-3-苯並氮雜輩-7-基）氧基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮（E235)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有2-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-3-苯並氮雜 苯-7-基）氧基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-5-酮（E234)(90毫克，0.25毫莫耳）及三乙基矽烷（0.1毫升) 於三氟醋酸（0.1毫升）之混合物於室溫劇烈攪拌達1小 時。將混合物於真空中濃縮並將殘質藉管柱色層分離法 用.880象：甲醇：二氣曱烷（1 : 9 : 90)之混合物洗提予以 純化。 MS (ES+) m/e 350 [M+H]+。 實例236 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]-3-吡啶胺（E236) -106- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 五、發明說明（105)
將3-壤丁基-7-[(5-石肖基-2-11比咬基）氧基]-2,3,4,5-四 氫-1H-3-笨並氮雜苯(E208)(100毫克，0.29毫莫斗··;溶解 於乙醇（10毫升）中。將鈀(20毫克，10 %於木炭糊上) 加入並將反應混合物於室溫之氫氣（1大氣壓）中攪拌12 小時。將反應混合物經由寅氏鹽過濾出來並將濾液於真 空中濃縮而得到標的化合物（E236)。 MS (ES+) m/e 310 [M+H]+。 實例237 嗎福咁-4-羧酸[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮 雜輩-7-基氧基-吡啶-3-基-醯胺(E237)
將嗎福唯-4-碳酿氯(0.15毫升，1.38毫莫耳)於〇。匚時 添加到一含有6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!^-3-苯並氮雜 苯-7-基）氧基]-3·吡啶胺(E236)(77毫克，〇·25毫莫耳）及 三乙胺（0.04毫升’ 0.30毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）之 經攪拌的溶液中。將反應混合物回暖至室溫並予以檀掉 24小時。將反應混合物加在SCX離子交換筒（Varian bond-elute，5克)並用曱醇且然後用.88〇氨：曱醇（1 ·· 9)之 混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中濃縮並將產生的 殘質藉管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氣甲燒(〇5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物。 -107- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ι〇6) MS (ES+) m/e 423 [MJH]+。 ^ 實例 238-240 實例 238-240 係由 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯 並氮雜苯-7-基）氧基]-3-吡啶胺（E236)及於表中所示之適 當碳醯氣或醯基氣用於實例237(E237)中說明之類似方法製 備： ’ 實例 碳醯氣/ 酿基氯 LC/MS (Μ+Η+) 六氫吡啶-1-羧酸[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[d]氮雜苯-7-基氧基-吡啶-3-基）-醯胺（E228) 六氮β比咬 -1_ 碳醯氣 421 吡咯啶-1-羧酸[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [d】氮雜苯-7-基氡基）-»比啶-3-基]-醯胺（E229) 吡哈咬-1 -碳 趄氣 407 N-[6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-lH-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基-吡啶-3-基）-異丁醒胺（E240) 異丁醯氣 380 實例241 四風-α底喃-4-竣酸[6-(3-ί哀丁基-2,3,4,5-四鼠-111-本並[<1] 氮雜苯-7-基氧基)-吡啶-3-基]-醯胺(Ε241)
將四氫-哌喃-4-羧酸(252毫克，1.94毫莫耳），1-羥基-苯並***水合物(262毫克，1.94毫莫耳)及Ν-環己基碳化 二亞胺Ν’-曱基聚苯乙烯(1.7毫莫耳/克，2.3克，3.88毫莫 耳)於二氯甲烷(10毫升）中於室溫攪拌15分鐘。將6-[(3-環 丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮雜笨-7-基）氧基]-3-吡啶 胺(Ε236)(300毫克，0.97毫莫耳）加入並繼續攪拌16小 時。將反應混合物加在SCX離子交換筒（Varian bond- -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（107) elute，5克）並用·甲..哼且然後甩.8=80氨：甲醇之混合物清 洗。將合併之鹼性餾份於真空中濃縮並將產生的殘質藉管 柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氣甲烷(〇.5 : 4.5 : 95)之 混合物洗提予以純化而得到標的產物(E241)。 MS (ES+) m/e 422 [M+H]+。 實例242 3-環丁基-7-[5-(4,6-二甲氧基-嘧啶_2_基）-吡啶-2-基氧 基]-2,3,4,5-四氫-111-苯並[(1]氮雜苯（£242)
OMe 將3-環丁基·2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜輩-7-醇 (£3)(125 毫克，0.58 毫莫耳）’ 2-(6-氣比啶-3-基-4,6-二曱 氧基-嘧啶(145毫克，0.58毫莫耳），碳酸鈣(720毫克，2.2 毫莫耳)及二曱基甲醯胺(4毫升)在300W之微波反應器中於 180 °C時加熱達900秒。將混合物用醋酸乙酯稀釋，用 水，然後用鹽水清洗並於硫酸鈉上乾燥。將殘質藉管柱色 層分離法用.880氨：甲醇：二氯甲烷(〇.2 : 1.8 : 98)之混合 物洗提予以純化而得到標的產物。 ‘ MS (ES+) m/e 433 [M+H]+。 實例 243-249 實例 243-249(E243-E249)係由 3-環丁基-2,3,4,5-四氫- 1H-苯並[d]氮雜苯-7-醇(E3)及表中所示之芳基氣化物用於實 例242(E242)中說明之類似方法製備： -109- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
1323256 A7 B7 五、發明說明（109) 予以純化而得到標的你合物（137毫,克）。 MS (ES+) m/e 392 [M+H]+ » 實例251 1- {6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯·7·基）氧 基]-3-吡咬基}-3-甲基-2-咪唑咬(Ε251) ··
將3-環丁基·7-[(5-碘-2-吡啶基）氡基]·2,3,4,5_四氫_ 1Η-3-苯並氮雜苯（Ε207)(294毫克，〇.7毫莫耳），丨甲基_ 2- 咪唑啶酮(90毫克’ 0.9毫莫耳），碳酸绝(364毫克，丄」 毫莫耳），xantphos(12毫克’ 0.02毫莫耳)懸浮於甲笨(1〇毫 升）中。將三（二亞辛基丙酮)二把(0)(6毫克，0.007毫莫耳) 加入並將混合物於回流中加熱過夜。然後將反應物直接加 在SCX離子交換筒（Varian，5克）並用甲醇且然後用.88〇 氨：甲醇（1 : 9)之混合物清洗。將絵·性德份減量並將粗物質 藉自動逆相色層分離法予以純化而得到標的產物（104毫 克）。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 MS (ES+) m/e 393 [M+H]+。 實例252 (4尺)-1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-笨並氮雜箪_7_ 基）氧基]-3-吡啶基}-4-羥基-2-吡咯啶嗣（E252) (xrcoo
HO -111· 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（no) 實例252(E252)係由3-環丁基-7-[(5-碘-2-啦啶基）氧 .. 〆、 基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜笨（E207)及(4R)-4-{[(l，l-二曱基乙基)（二甲基）矽烷基]氧基}-2-吡咯啶酮（四面體通 訊，2000，56(39)，7705-7713)用於E251中說明之方法製 備。 MS (ES+) m/e 394 [M+H]+。 實例253 N-曱基-6-{[3-(3-甲基環戊基）-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮 雜箪-7-基]氧基}-3-吡啶羧醯胺（E253)
實例253(E253)係由N-甲基-6-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並 氮雜箪-7-基氧基)-3-吡啶羧醯胺(D40)及3-曱基環戊酮用於 實例223中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 380 [M+H]+。 實例254 5-[(3-環戊基-2,3,4,5-四氫-m-3-苯並氮雜苯-7-基）$基]-N-曱基-2-吡畊羧醯胺（E254)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2M(E254)係由N-曱基-5-(2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並 氮雜箪-7-基氧基)-2-吡畊羧醯胺(D49)及環戊酮用於實例 223中說明之方法製備。 -112- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（ill) MS (ES+) m/e 367 [M+H]+。 -大: ·. :· *···%· . 實例255 N-甲基-5-{[3-(3-甲基環戊基）-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮 雜苯-7-基]氧基}-2-吡畊羧醯胺(E255)
實例255(E255)係由N-曱基-5-(2,3,4,5-四氫-1沁3-笨並 氮雜苯-7-基氧基)-2-吡畊羧醯胺(D49)及3-曱基環戊酮用於 實例223中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 381 [M+H]+。 .- 實例256 1-{3-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜輩-7-基）氧 基]-2-吡畊基}-2-吡咯啶酮（E256) n 〇XXDn~o 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜苯-7-醇 (E3)(103毫克，0.47毫莫耳)溶解於無水二甲基甲醯胺(3毫 升）中’洽卻至0。(：並用氫化鈉(60 %於礦物油，20毫克， 〇·49毫莫耳）處理。將混合物於4〇分鐘期間予以回歧至室 溫。將一含有1-(3-氣-2-吡畊基)-2-吡洛啶酮(D46)(l〇3毫 克，0.52毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺（丨毫并）之溶液加入 並將混合物於室溫攪拌2小時並於80。(：加熱遠2·5小時。 •113- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（112) 將混合物予以冷卻具.享溫並加在sex管柱並用曱醇且然後 用.880氨：曱醇（1 : 9)之混合物清洗。將鹼性餾份合併且 於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法用.880 氨：甲醇：二氯甲烷(0.2 : 1.8 : 98)之混合物洗提予α純化 而得到標的化合物(86毫克）。 MS (ES+) m/e 379 [Μ+Η]+。 實例257 7-[(5-氣-2-吡畊基）氧基]-3-環丁基]-2,3,4,5-四氫-1沁3、笨 並氮雜苯(Ε257)
將3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[d]氮雜笨_7-醇 (E3)(184毫克，0.85毫莫耳)溶解於無水二甲基甲醯胺(3毫 升）中，冷卻至0 °C並用氫化鈉(60 %於礦物油，36 *克， 0.89毫莫耳)處理。將混合物於30分鐘期間予以回暖至室 溫。將一含有2,5-二氣吡畊(〇47)(139毫克，0.94毫莫耳)於 無水二曱基曱醯胺（1毫升)之溶液加入並將混合物於室溫授 拌5小時。將混合物加在SCX管柱並用甲醇且然後用88〇 氨：曱醇（1 : 9)之混合物清洗。將鹼性餾份合併且於真空中 濃縮而得到標的化合物(268毫克）。 MS (ES+) m/e 330 [M+H]+。 實例258 l-{5-[(3-環丁基_2,3,4,5-四氫-1H·3-笨並氮雜革_7_基）氧 基]-2-吡畊基}-2-吡咯啶酮（E258) -114- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（in)
將7-[(5-氣-2-吡畊基）氧基]-3-環丁基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜蕈（E257)(132毫克，0.40毫莫耳），吡咯 啶酮（0.06毫升，0.80毫莫耳），碳酸鉀(200毫克，1.45 毫莫耳），碘化銅（1)(23毫克，0.12毫莫耳）及二曱 基伸乙基二胺（〇.〇1毫升，0.12毫莫耳）一起加到無水二 啐烷(3毫升）中並於175 °C之〇微波反應器中加熱達30 分鐘。將混合物用曱醇稀釋並加在SCX管柱並用曱醇且 然後用.880氨：甲醇（1 : 9)之混合物清洗。將鹼性餾份合 併且於真空中濃縮並將產生的殘質藉管柱色層分離法 用.880氨：曱醇：二氣曱烷(0.2 : 1.8 : 98)之混合物洗提予 以純化而得到標的化合物(64毫克）。 MS (ES+) m/e 379 [M+H]+。 實例259 7-[(5-漠-2-atta井基）氣基]-3-¾ 丁基-2,3,4,5-四風-114-3-本 並氮雜輩(E259)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜 苯-7-醇(E3)及2,5-二溴吡畊(D48)用於實例257(E257)中說 明之方法製備。 MS (ES+) m/e 375 [M+H]+。 -115- 本纸張尺度適用中國圉漆嗓準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（1M) 實例 260 3-{5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧 基]-2-呲畊基}-1，3-啐唑啶-2-酮（E260)
標的化合物係由7-[(5-溴-2-咕畊基）氧基]-3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E259)及嘮唑啶酮用於實 例258(E258)中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 381 [M+H]+。 實例261 訂 3-環丁基-7-[5-(l，l-二酮基-2-異噻唑啶-2-基）-吡啶-2-基 氧基]-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜笨(£261) -|=〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-環丁基-7·[(5-碘-2-吡啶基）氧基]_2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜輩（E207)(200毫克，0.48毫莫耳），異噻唑 咬 1，1-一 乳化物（116 宅克 ’ 0.96 毫莫耳），（Evans，Brian J.;
Takahashi Doi，Joyce; Musker，W. Kenneth;有機化學 A刊； 55 ; 9 ; 1990 ; 2580-2586)，碳酸鉀(238 毫克，L73 毫莫 耳），碘化銅(1)(27毫克’ 0.14毫莫耳)及N，N_二甲基伸乙基 二胺(0.02毫升，0.14毫莫耳)一起加到無水二碍烷(3毫升） 中並於140 C之微波反應器中加熱達2〇分》將湛·合物用 -116- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（115) 甲醇稀釋並加在SCX.管柱並用恥醇且然後用.880氨/曱醇 (1 : 9)之混合物清洗。將鹼性餾份合併且於真空中濃縮。將 產生的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：曱醇：二4曱規 (0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化而得到標的化合物 (145毫克）。 MS (ES+) m/e 414 [M+H]+。 實例262 l-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1^1-3-苯並氮雜箪-7-基）氧 基]-3-吡啶基}-2-咪唑啶酮（E262)
標的化合物係由3-環丁基-7-[(5-蛾-2-吼咬基基]_ 2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E207)及2-味唾咬酮用於 實例261中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 379 [M+H]、 實例263 經濟部智慧財產局員工消费合作社印裂 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1仏3-笨並氮雜苯-7-基）氧基]_ 2-吡畊羧醯胺(E263)
將5~[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜革：/_基) 氧基]-2·咄畊羧酸(E123a)(168毫克，0.47毫莫耳)溶解於 -117- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（m) 無水二甲基曱醯雙(5 ;毫升），用"山1，-羰基二咪唑(230毫 克，1.42毫莫耳)處理並將產生的混合物於室溫攪拌丨5小 時。將混合物用.880氨(0.14毫升，2.84毫莫耳)處理並搜 拌4小時。將反應混合物於真空中濃縮並將產生的殘質藉 管柱色層分離法用（0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化而 得到標的化合物。 ’ MS (ES+) m/e 339 [M+H]+。 實例264 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]- N-曱基-3-(甲氧基）苯甲醯胺(E264) 0
I Η 步驟 1 : 7-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二畤硼烷-2-基)-l，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜箪-3_羧酸l,l-二甲基乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將7-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}-l52,4,5-四氫-'3Η-3-苯並氮雜萆-3-羧酸1，1-二曱基乙酯（2.0克，5.06毫莫 耳）（生物有機醫藥化學通訊；10 ; 22 ; 2000 ; 2553-2556) ’ 雙（頻那醇哆（pinac〇iato)二领（1.41 克，5.57 毫莫 耳）’ M’-雙（二苯基膦基）二茂（絡）鐵二氣鈀(II)絡合物 (〇_22克’ 〇.3〇毫莫耳），1，1’_雙（二苯基膦基）二茂（絡)鐵 (0.17克，0.30毫莫耳)及醋酸鉀(1.49克，15.2毫莫耳)一起 添加到無水二啐烷中並將產生的混合物於80 °C加熱3小 時。將混合物予以冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋並用水及 -118* 本纸張尺度適用中國S家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 Α7 Β7 五、發明說明（117) - 鹽水清洗。將有機部份於硫酸鎂Λ乾燥並於真空中蒸發。 將產生的殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙酯：戊烷(1 : 9)之 混合物洗提予以純化而得到標的化合物（1.60克）。 MS (ES+) m/e 274 [(M+HyCO/Bur。 步驟2 : (3-{[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基卜2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基）二羥硼酸 將 7-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二α号硼烷-2-基）-l,2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜輩-3-羧酸l,l-二甲基乙酯（E264, 步驟1)(L60克，4.29毫莫耳）溶解於丙酮（25毫升')中， 用過碘酸鈉（2.75克，12.9毫莫耳），醋酸銨（0.73克， 9.44毫莫耳）及水（25毫升）處理並將產生的混合物於室 溫攪拌18小時。將丙酮於真空中蒸發以移除並將剩下 的含水層用醋酸乙酯及二氯甲烷萃取。將有機層合併， 用硫酸鎂乾燥並於真空中蒸發而得到標的化合物（1.06 克）。 MS (ES+) m/e 192 [(Μ+Η)-(：(νΒιι]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3 : 7-({2-(甲氧基）-4-[(甲氧基）羰基]苯基}氧基）-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-緩酸1，1-二甲基乙酯 將（3-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯-7-基）二羥硼酸(E264,步驟2)(500毫 克，1.72毫莫耳）溶解於無水二氣甲烷（15毫升）中並依 序用香草酸甲酯（313毫克，1.72毫莫耳），分子篩（4A， 1.0克），醋酸銅（467毫克，2.58毫莫耳）及三乙胺（1·20 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（ 毫升，8.60宅莫$.)參理並將產，.生.的浪合物於室溫授拌 18小時。將混合物用二氣曱院稀釋，經由寅氏二過渡 並於真空中蒸發。將殘質溶解於醋酸乙酯中並用飽和碳 酸氫鈉溶液清洗。將有機部分用硫酸鎮乾燥並於真空中 蒸發。將產生的殘質藉管柱色層分離法用（0.1 : 9.9)之混 合物洗提予以純化而得到標的化合物(240毫克）。 MS (ES+) m/e 328 [(M+i^-CCVBur。 步驟4 : 4-[(3-{[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}_2,3,4 5_四 氩-1H-3-苯並It雜卓-7-基）乳基]-3-(甲氧基）苯y酸 將7-({2-(曱氧基）-4-[(甲氧基）羰基]笨基丨氧基）_ 1，2,4,5 -四氫-3H-3 -苯並氮雜箪-3-缓酸l，i_二甲基乙醋 (E264，步驟3)(240毫克，0.56毫莫耳）溶解於乙g(2毫 升）中’用2M氫氧化納（1毫升）處理並將產生的滿合物 攪拌1_5小時。將混合物用2M氫氣酸予以酸化旅用醋 酸乙酯萃取β將醋酸乙酯層合併，於硫酸鎂上乾燥益於 真空中蒸發得到標的化合物（〇·15克）。 MS (ES+) m/e 314 [(Μ+Η)-(：02ιΒιι]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟5 : 7-{[4-[(甲基胺基）幾基]-2-(曱氡基）笨基]氧基}-1，2,4,5-四氫-31"1-3-苯並氮雜苯-3-缓酸1，1-二曱基乙酿 將4-[(3-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基卜2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]-3-(甲氧基）英甲酸 (E264，步驟4)(145毫克’ 0.35毫莫耳）溶解於無水二甲 基甲醯胺（5毫升）中，用1，1’-羰基二咪唑（85毫克，0.53 -120- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m) 毫莫耳）處理並將產.生的混合物於室溫攪拌3小時。將 混合物用曱胺（0.53毫升，1.05毫莫耳，2M於THF)處 理並攪拌4小時。將反應混合物於真空中濃縮並將產生 的殘質藉管柱色層分離法（1 : 1醋酸乙酯：戊酮）予以純 化而得到標的化合物（0.10克）。 ·. MS (ES+) m/e 327 [(Μ+Η)-(：02ιΒιι]+。 步驟6 : Ν-甲基-3-(甲氧基）-4-(2,3,4,5-四氩-1沁3-苯並 氮雜笨-7-基氧基）苯曱醯胺 將7-{[4-[(曱基胺基）羰基]-2-(曱氧基）苯基]氧基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜箪-3-竣酸1,1-二曱基乙酯 (E264，步驟5)(100毫克，0.23毫莫耳）溶解於無水二氣 甲烷(2毫升）中，用三氟醋酸（1毫升）處理並將產生的混 合物於室溫攪拌2小時。將溶劑於真空中移除並將殘質 溶解於甲醇並加在SCX管柱用曱醇且然後用.880氨：曱 醇（1 : 9)之混合物清洗。將鹼性餾份合併且於真空中濃縮而 得到標的化合物(78毫克）。 MS (ES+) m/e 327 [M+H]+。 步驟7 : 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基l·N-曱基-3-(曱氧基）苯曱醯胺 將N-甲基-3-(甲氧基）-4-(2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮 雜蕈-7-基氧基）苯甲醯胺（E264，步驟6)(78毫克，0.24 毫莫耳）溶解於無水二氣甲烷（5毫升）中，並用環丁酮 (0.04毫升，0.48毫莫耳）及醋酸（1滴）處理並將產生的 % -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（丨2〇) 混合物攪拌15分鐘。將三乙釀氧基氫硼化鈉（1〇2毫 克，0·48毫莫耳）加入並將混合物授拌3〇分鐘。將混合 物用甲醇稀釋並加在SCX管柱用曱醇且然後用880氨： 甲醇（1 . 9)之混合物清洗。將驗性館份合併且於真空中濃 縮。將產生的殘質藉管柱色層分離法用氨：甲醇：二氣曱 烧(0.5 : 4.5 : 95 .880)之混合物洗提予以純化而得到標的化 合物(20毫克）。 MS (ES+) m/e 381 [Μ+Η]+ » 實例265 2-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮雜苯_7_基）氧基]_ 苄腈(E265)
Ν 將3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[d]氮雜苯-7·醇 (E3)(300毫克，1.38毫莫耳）溶解於吡啶（10毫升）中， 於冰浴中冷卻並於氬氟中用氫化鈉（60 %於礦物油）(66 毫克，1.66毫莫耳）。將產生的混合物攪拌5分蝰，用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 溴化銅（1)(277毫克，1.93毫莫耳）處理並於30分鐘期間 予以回暖至室溫。將〆含有2-碘苄腈（948毫克，4.14 毫莫耳）於°比咬（2毫升）之溶液加入並將混合物於回流中 加熱達2,5小時。將漆合物予以冷卻至室溫並將溶劑於 真空中移除。將產生的殘質藉管柱色層分離法用氨：甲 醇：二氣曱烷(0.2 : 1.8 : 98)之混合物洗提予以純化而得到 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公*) 1323256 A7 ___B7 五、發明說明（12!) 標的化合物（18〇毫克）。 ··*.«>:、 ，一 ‘ *· ’· MS (ES+) m/e 319 [M+H]+ ° 實例266 3-[(3-极丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯冬基）氧基；]_ Ν·甲基·4_(甲氧基）苯曱醯胺(E266)
步驟1 : 7-({2-曱氧基}-5-[(甲氧基）羰基]苯基丨氧基）_ l，2,4,5-w氫-3Η-3-苯並氮雜笨-3-叛酸ΐ，ΐ-二曱基'*号 標的化合物係由（3-{[(1，1_二甲基乙基）氧基]羰基}_ 2,3,4,5-四氫-1H_3-苯並氮雜輩-7-基）二羥硼酸(E264，步 驟2)及甲基-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸酯利用實例264步 驟3之方法製備。 MS (ES+) m/e 328 [(Μ+Η)-(：02ιΒιι]+。 步驟2 : 3-[(3-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基卜2,3,4,5-四 氫-1Η-3_苯並氮雜輩-7-基）氧基]4-(曱氧基）笨曱酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由7·({2-甲氧基}-5-[(甲氧基）羰基]笨 基}氡基）-1，2,4,5-四氫-311-3-苯並氮雜箪-3-羧酸1，1-二 曱基乙酯（Ε266，步驟1)利用實例264步驟4之3法製 備。 MS (ES+) m/e 314 [(M+HhCO^Bur。 步驟3 : 7-{[5-[(甲基胺基）羰基]-2-(甲氧基）笨基]氧基}- -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（m 1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-敎酸1，1-二曱基乙酯 標的化合物係由3-[(3-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰 基}-2,3,4,5-四氫-11^-3-苯並氮雜蕈-7-基）氧基]4-(甲氧基) 苯甲酸(E266，步驟2)及曱胺利用實例264步驟Γ-之方 法製備。 MS (ES+) m/e 327 [(M+HyCO/Bup。 步驟4 : N-甲基-4-(甲氧基）-3-(2,3,4,5-四氫-1^3-苯並 氮雜箪-7-基氧基）苯甲醯胺 標的化合物係由7-{[5-[(甲基胺基）羰基]-2-(甲氧基） 苯基]氧基}-1，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜笨-3-羧酸U-二甲基乙酯（E266，步驟3)利用實例264步驟6之方法 製備。 MS (ES+) m/e 327 [M+H]+。 步驟5 . 3-[(3-¾丁基-2,3,4,5-四乱-lH-3-苯並氮雜卓-7-基）氧基l·N-曱基-4-(甲氧基）苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由N-甲基-4-(甲氧基）-3-(2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜箪-7-基氧基）苯曱醯胺（E266，步驟4)利 用實例264步驟7之方法製備。 MS (ES+) m/e 381 [M+H]+。 實例267 3-氣-4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1仏3-笨並氮雜苯-7-基） 氧基]-N-甲基苯甲醯胺(E267)
、jC〇〇 -124- 本紙張尺度適用中國@家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 123 1323256 A7 ___ B7 五、發明說明 步驟1 : 7-({:氣_4'[(曱氧基)羰:基]苯基}氧基)^二4,5· 四氫-3H-3-苯並氮雜苯_3_羧酸丨，^二甲基乙酯 標的化合物係由3-氯-4-羥基苯曱酸酯（320毫克， i·72毫莫耳）及(3-{[(U-二甲基乙基）氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯_7_基）二羥硼酸(E264，步驟2)利 用實例264步驟3之方法製備（211毫克，29 %)。 NMR (CDCls) δ 1.49 (9Η, s), 2.88 (4H, m)} 3.56 (ηΛ, m), 3.91 (3H, s), 6.78 - 6.89 (3H, m), 7.12 (H, m), 7.84 (H, ra), 8.14 (H，s)。 步驟2 : 3-氯-4-[(3-{[(l,l-二甲基乙基）氧基]羰基}_ 2,3,4,5-四氫-1仏3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]苯甲酸 標的化合物係由7-({2-氣-4-[(甲氧基）羰基]苯基}氧 基）-1，2,4,5-四氫-3H-3-笨並氮雜苯-3-缓酸1，1-二甲基乙 酯（E267，步驟1)利用實例264步驟4中概述之方法製 備。 MS (ES-)，m/e 416 & 418 [M-Η]。 步驟3 . 7-({2-氣-4-[(甲基胺基）叛基]苯基}氧基）_ 1，2,4,5-四氫-31^3-苯並氮雜苯-3-緩酸1,1-二甲基乙酯 標的化合物係由3-氣4-[(3-{[(1,1-二甲基乙基）氧基] 羰基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯-7-基）氧基]苯曱酸 (E267，步驟2)及甲胺利用實例264步驟5之方法製備 (82 毫克，52 %)。 MS (ES+), m/e 431 & 433 [M+H]+ ° 步驟4 : 3-氣-N-曱基-4-(2,3,4,5-四氫-出-3-苯並氮雜箪_ -125- 本紙張尺度適用中國a家嘌準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 五、發明說明（l24) 7-基氧基）苯曱醯胺.. . *·、 標的化合物係由7-((2-氣-4-[(曱基胺基）羰基]笨基} 氧基）-1，2,4,5-四氫-3化3-苯並氮雜箪-3-羧酸1,1-二甲基 乙酯（E267，步驟3)利用實例264步驟6之方法製備（54 毫克，94 %)。 MS (ES+)，m/e 331 & 333 [M+H]+。 步驟5 : 3-氣-4-[(3-環丁基_2,3,4,5-四氩-1沁3-苯並氮雜 輩-7-基）氧基]-N-甲基苯甲醯胺 標的化合物係由3-氯-N-甲基-4-(2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜苯-7-基氧基）苯甲醯胺(E267，步驟4)及4丁酮 利用實例264步驟7之方法製備（36毫克，57 %)。 MS (ES+)，m/e 385 & 387 [M+H]+。 實例268 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-N，3-二曱基苯曱醯胺(E268)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 : 7-({2-甲基-4-[(甲乳基）幾基]苯基}氧基）-1，2,4,5-四氫-3仏3-苯並氮雜苯-3-羧酸1,1-二曱基6酯 標的化合物係由7-羥基-1,2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜 箪-3-羧酸第三丁酯（PCT Int. Appl. (2002)，W0 02/40471)及4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯利用實例128中概 述之方法製備（211毫克，29 %)。 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（125) NMR (CDCI3) δ 1.49 (9Η, s), 2.32J3H, m), 2.86 (4H, m), 3.55 (4H，m), 3.89 (3H，s), 6.71 - 6.81 (3H, m), 7.08 (Η, m)，7.80 (Ή，m), 7.94 (H, s)。 步驟2 : 4-[(3-{[(l,l-二甲基乙基）氧基]羰基卜2,3,4,5-四 氫-1H-3-笨並氮雜箪-7-基）氧基]-3-甲基苯甲酸 標的化合物係由7-({2-曱基-4-[(f氧基）羰基]苯基} 氧基）-1，2,4,5-四氫-311-3-苯並氮雜苯-3-羧酸1，卜二甲基 乙酯（E268，步驟1)利用實例264步驟4中概述之方法 製備（247毫克，94 %” MS (ES-) m/e 396 [M-Η]。 步驟3 : 7-({2-曱基-4-[(甲基胺基）羰基]苯基}氧基）-1，2,4,5-四氩-3H-3-笨並氮雜笨-3-羧酸1，1-二甲基乙酯 標的化合物係由4-[(3-{[(1，1-二甲基乙基）氧·.二]羰 基}-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]_3-甲基苯 曱酸(E268，步驟2)及甲胺利用實例264步驟5中概述 之方法製備（136毫克，53 °/〇)。 MS (ES+)，m/e 411 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟4 : N，3-二甲基-4-(2,3,4,5，四氫-lH-3-苯並氮雜苯-7-基氧基）苯甲酿胺 標的化合物係由7-({2-甲基-4-[(甲基胺基）羰基]苯 基}氧基）-1，2,4,5-四氫-311-3-笨並氮雜苯_3_羧酸1，1-二 甲基乙酯（E268，步郭3)利用實例264步驟6中概述之 方法製備（90毫克，88 %)。 MS (ES+), m/e 311 [M+H]+ 0 -127- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（I26) 步驟5 : 4-[(3-環丁基_2,3,4,5_四轟-1H-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-N，3-二甲基苯甲醯胺 標的化合物係由N，3-二曱基-4-(2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜蕈-7-基氧基）苯甲醯胺（E268，步驟4)(90毫 克，0.29毫莫耳）及環丁酮（50微升，0.58毫莫耳）利用 實例264步驟7中概述之方法製備（71毫克，67°/;-MS (ES+), m/e 365 [M+H]+。 實例269 3-環丁基-8-[(苯基曱基）氧基]-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮 雜笨-7-腈(E269)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有3-壤丁基-7-填-8-[(苯基甲基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮雜輩（£226)(250毫克，0.58毫 莫耳），四（三苯基膦基）鈀（0)(33毫克，0.029毫$了）， 碘化銅（1)(11毫克，0.058毫莫耳）及氰化鈉（56毫克， 1.15毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）之混合物於回流中加熱 達16小時。將混合物冷卻並用醋酸乙酯稀釋，經由寅 氏鹽過濾出來，用水然後用鹽水清洗並於硫酸鈉上乾燥 且於真空中濃縮。將粗混合物藉逆相HPLC予以純化而 得到標的化合物。 MS (ES+) m/e 333 [M+H]+。 實例270 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（l27 3-環丁基-7-[(2_氰苯基）氧基]-2,3A5_四氫-IH-3-苯並氮 ·' %
雜苯(E270) 實例270(E270)係由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d] 氮雜笨-7-醇(E3)及2-氟苯基碘用於實例128中說明之方法 製備。 MS (ES+) m/e 312 [M+H]+。 實例27丨 , 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-3-氟苄腈(E271)
tX>〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-IH-3-苯並氮雜苯-7-醇(£3)(100毫克，0.46毫莫耳），3,4-二氟-苄腈（70毫 克，0.51毫莫耳）及碳酸鉀（159毫克，1.15毫莫耳）於二 甲亞艰（2毫升）之混合物於85°C加熱達2小時。將反應 混合物冷卻並加在SCX離子交換筒(Varian bond-e】”te，1〇 克）並用甲醇且然後用.880氨：曱醇（1 : 9)之混合物清洗。 將合併之鹼性餾份於真空中濃縮而得到標的化合物 (E271)。 MS (ES+) m/e 337 [M+H]+。 實例272 -129- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 Α7 B7 五、發明說明（⑵ M(3-環丁基-2,3,4,5-四氫苯:並氮雜苯_7_基）氧基] 3-氟苯甲酸(E272)
將4·[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯_7_基） 氧基]-3-氟苄腈(E271)(150毫克’ 0.45毫莫耳)溶解於一含 有乙醇(1毫升)及水（1.5毫升)之混合物中，用氫氧化鈉（15〇 毫克，4.5毫莫耳)處理並於回流中加熱達2小時。然後將 反應物用醋酸(0.39毫升，6.75毫莫耳）處理並於真空中濃 縮。將產生的殘質藉管柱色層分離法用·880氨：甲醇：二 氣甲烷(2 : 18 : 80)之混合物洗提予以純化而得到標$化合 物。 MS (ES+) m/e 356 [Μ+Η]+。 實例2734-[(3-環丁基_2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮雜箪_7·基）氧基]-3-氟-Ν-甲基笨甲醯胺（Ε273) 計 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製
3lX>-o 將一含有4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯龙氮雜 苯-7-基）氣基]-3-氟苯甲酸(Ε272)(164毫克，0.36殘萆耳）及〇-(7-氤雜苯並***-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基鑌六氟磷酸 酯(438毫克，1.15毫莫耳)於二甲基甲酿胺(2毫井)之溶液 -130- 本纸張尺度遍用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） _____ 1323256 A7 B7 五、發明說明（l29) 用二異丙基乙胺(0:40. _升，2.3:毫i莫耳)接著用2M於四氫 呋喃（2毫升）中之甲胺溶液處理。將反應物於室溫攪拌4小 時’加在SCX離子交換筒(Varian bond-elute，10克)並用 曱醇且然後用.880氨：甲醇之混合物清洗’並將驗性館|份 於真空中濃縮。將產生的殘質藉管柱色層分離法尹88〇 氨：甲醇：二氯甲烷(0.5 : 4.5 : 95)之混合物洗提予以純化 而得到標的化合物。 MS (ES+) m/e 369 [M+H]+。 實例274 3-環丁基-7-[(2-氟-4-碘苯基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯 並氮雜箪(E274)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 : 7-[(2-氟-4-硝基苯基）氧基]-1，2,4,5-四氫，H-3-苯並氮雜苯-3-羧酸1,1-二甲基乙酯 將3,4-二氟硝基苯（664毫克，4·18毫莫耳）添加到 一含有7-羥基-1,2,4,5-四氫-苯並[d]氮雜苯-3-羧酸第三 丁酯（WO 02/40471)(1克，3.8毫莫耳）及碳酸鉀（1.3 克，9.49毫莫耳）於二曱基曱醯胺（10毫升）之混合物中 並將反應物於130 °C加熱3小時。將反應物冷卻’用 醋酸乙酯稀釋，用水且然後用水：鹽水（1 : Ό之混合物 清洗，於硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮。將產生的殘質 藉管柱色層分離法用醋酸乙酯：戊烷(1 : 1〇)之混合物洗提 -131- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 ：ί 297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（no) 予以純化而得到標的.化合物。 MS (ES+) m/e 303 [M-COOtBu]+。 步驟2: 7-[(4-胺基-2-氟苯基）氧基]-1，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜苯-3-羧酸1,1-二曱基乙酯 於一含有7-[(2-1·4-硝基苯基）氧基]-l，2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜箪-3-羧酸l，l-二甲基乙酯（E274，步驟 1) (1.37克，3.40毫莫耳）於乙醇（25毫升）之溶液中加入 坡鈀木戾（10重量％鈀）(300毫克）並將反應物於之 氫氣（1大氣壓）中攪拌3小時。將反應混合物經由寅氏 鹽過濾出來並於真空中濃縮而得到標的化合物。 MS (ES+) m/e 273 [M- M-C00tBu]+。 步驟3 . 7-[(2-乱-4-峨苯基）乳基]-1，2,4,5-四風-3H-3-本 並氮雜苯-3-羧酸1,1-二甲基乙酯 於一含有7-[(4-胺基-2-氟苯基）氧基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並氮雜箪-3-羧酸1,1-二曱基乙酯（E274，步驟 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 2) (0.5克，1.34毫莫耳）及碘仿（1克，2.69毫莫耳）於四 氫呋喃（10毫升）之溶液中逐滴加入亞硝酸第三丁酯（〇·32 毫升，2.69毫莫耳）。然後將反應物於回流中加熱i小 時，冷卻並於真空中濃縮且將產生的殘質藉管柱色層分 離法用醋酸乙酯：戊烷（1 : 10)之混合物洗提予以純化而得 到標的化合物。 MS (ES+) m/e 384 [M-C00tBu]+。 步驟4·· 7-[(2-氟-4-碘苯基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯 -132- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（131) 並氮雜箪 〜 標的化合物係由7-[(2-氟-4-碘苯基）氧基]-i，2,4,5-四 氫-3H-3-苯並氮雜輩-3-羧酸1，1-二甲基乙酯（E274，步 驟3)利用說明2(D2)中之類似方法製備。 MS (ES+) m/e 384 [M+H]+。 步驟5 : 3-J哀丁基-7-[(2-氣-4-蛾苯基）氧基]-2,3,4,5-四氫· 1H-3-苯並氮雜箪 標的化合物係由7-[(2-氟-4-碘笨基）氧基]-2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜輩（E274，步驟4)利用實例1(E1)中說 明之類似方法製備。 MS (ES+) m/e 438 [M+H]+。 - 實例275 l-{4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜苯-7-基）氧 基]-3-氟苯基}-2-吡咯啶酮（E275)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由3-環丁基-7-[(2-氟-4-碘笨基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯（E274)用於實例258(E258) 中說明之類似方法製備。 MS (ES+) m/e 395 [M+H]+。 實例276 N-{4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1士3-苯並氮雜箪-7-基）氧 基]-3-氟笨基卜乙醯胺（E276) -133- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（l32 xj6r°XX>^> 步驟1 : 7-{[4-(乙醯基胺基）-2-氟苯基]氧基M，2,4,5-四 氫-3H-3-.苯並氮雜箪-3-羧酸1，1-二曱基乙酯 於一含有7-[(4-胺基-2-氟苯基）乳基]-l，2,4,5-四虱-3H-3-苯並氮雜箪-3-羧酸l，l-二曱基乙酯（E274，步驟 2)(250毫克，0.67毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）之溶液 中加入三乙胺（0.19毫升，1,34毫莫耳）及醯基氣（50微 升，0.74毫莫耳）並將反應物於室溫攪拌16小時。然後 將反應物用二氯甲烷稀釋並用3N檸檬酸水溶液，然後 用飽和碳酸氫鈉然後水及二氯曱烷清洗，於硫酸鈉上乾 燥並於真空中濃縮。將產生的殘質藉管柱色層分離法用 醋酸乙酯：戊烷（1 : 1)之混合物洗提予以純化而得到崢的化 合物。 MS (ES+) m/e 413 [M-H]' ° 步驟2 : N-{4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮雜 箪-7-基）氧基]-3-氟苯基}乙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由7-{[4-(乙醯基胺基）-2-氟苯基]氧 基}-1,2,4,5-四氫-3仏3-苯並氮雜箪-3-羧酸1，1-二甲基乙 酯（E276，步驟1)經由類似於實例274步驟4-5中說明之 2步驟過程而製備。 MS (ES+) m/e 369 [M+Hf。 實例277 - -134- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（l33) 實例277(E277)係由3-環丁基:2,3,4,5-四氫-111-苯並[(1] 氮雜苯-7-醇（E3)及於表中所示之適當芳基碘用於實例 128(E128)中說明之類似方法製備： 實例 芳基碘 LC/MS (M+H+) 1-[3-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並氮雜苯-7-基氧基）-笨基]-1-吡咯啶-1-基-f酮（E277) 1-[(3-碘苯基）羰 基]吡咯啶（D52) 391 實例278 實例 278(E278)係由 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯並氮雜箪-7-基）氧基]-2-吡啶羧酸(E187a)及於表中所示 之適當胺用於實例Π7(Ε177)中說明之類似方法製備： I 1 M. 實例 胺 LC/MS (M+H+) 5-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-111-3-苯並氮雜 苯-7-基）氧基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2-吡啶羧醯胺（E278) 四氫-2H-哌喃-4-胺 422 .計.
實例279 3-氰基-4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮雜蕈-7-基) 氧基]-N-甲基苯曱醯胺(E279)
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 步驟1 : 3-氰基-4-(曱氧基）苯甲酸 標的化合物係由3-氰基-4-(甲氧基）苯甲酸甲酯利用 實例264步驟4之方法製備。 'H NMR (CDC13) 8.32 (1H, d), 8.29 - 8.27 (1H, dd), 7.06 - -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（η4) 7.04 (1H，d)，4.03 (3H，s)。 ·， 步驟2 : 3-氰基-N-甲基-4-(甲氧基）笨甲醯胺 標的化合物係由3-氰基-4-(甲氧基）苯甲酸(E279， 步驟1)利用實例264步驟5之方法製備。 MS (ES+) m/e 191 [M+H]+。 步驟3 : 3-氰基-4-羥基-N-曱基苯甲醯胺 將3-氰基-N-曱基-4-(曱氧基）苯曱醯胺(E279,步驟 2)(346毫克，1.82毫莫耳）溶解於無水二氣甲烷（10毫升) 中，冷卻至0 °C並用三溴化硼（1M於二氣曱烷之溶 液)(9.11毫升，9.11毫莫耳）處理。將混合物攪拌30分 鐘，予以回暖至室溫並攪拌18小時。將混合物於一冰 浴中冷卻，用水逐滴處理且然後予以回暖至室溫。將混 合物倒至2M氫氣酸（10毫升）中並用醋酸乙酯萃取。將 醋酸乙酯層合併，於硫酸鎂上乾燥並於真空中蒸發。將 產生的殘質藉管柱色層分離法用醋酸乙酯：二氣甲烷（1 : 1) 之混合物洗提予以純化而得到標的化合物(86毫克）。 MS (ES+) m/e 177 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟4 : 7-({2-氰基-4-[(曱基胺基）羰基]苯基}氧基）- 1.2.4.5- 四氫-3仏3-苯並氮雜苯-3-叛酸1，1-二甲基乙酯 標的化合物係由3-氰基-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺 (E279，步驟3)及（3-{[(1,1-二甲基乙基）氧基]羰基}- 2.3.4.5- 四氫-1H-3-苯並氮雜輩-7-基）二羥硼酸(E264，步 驟2)利用實例264步驟3之方法製備。 -136- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（丨35) MS (ES+) m/e 322 [(M+H) - CO/Bup。 步驟5 . 3 -亂基甲基-4-(2,3,4,5 -四鼠-1H-3 -本並氮雜 箪-7-基氧基）苯甲醯胺 標的化合物係由7-({2-氰基-4-[(甲基胺基）二二]苯 基}氧基）-1，2,4,5-四氫-3仏3-苯並氮雜苯-3-羧酸1，卜二 曱基乙酯（E279，步驟4)利用實例264步驟6之方法製 備。 MS (ES+) m/e 322 [M+H]+。 步驟6 : 3-氰基-4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮 雜苯-7-基）氧基]-N-曱基苯甲醯胺 標的化合物係由3-氰基-N-曱基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並氮雜苯-7-基氧基）苯曱醯胺(E279，步驟5)利用實 例264步驟7之方法製備。 MS (ES+) m/e 376 [M+H]+。 實例280 3-環丁基-7-{[6-(4-嗎福咁基羰基）-3-嗒畊基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜輩（E280)
CvCrXOo 0 步驟1 : 4-[(6-氣-3-嗒畊基）羰基]嗎福咁 將一含有6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊羧酸(A. E.莫瑞等 雜環化學期刊1992 ; 29(6)，1583-1592 ; 0.5克）於磷醯 氣（2毫升）之混合物於回流中加熱2小時。將過量之磷 醯氣蒸發並將THF(5毫升）加至殘質中。然後將溶液冷 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（Π6) 卻至0 °C並將三..乙释（1.1毫升)加入，接著加入嗎福啡 (1.87毫升）。將混合物予以回暖至室溫，攪拌16小時 然後用醋酸乙酯（10毫升）稀釋並過濾。將濾液蒸發並藉 色層分離法於矽膠上用醋酸乙酯洗提而得到標的化合 物。 MS (ES+) m/e 228 [M+H]+。 步驟2 : 3-環丁基-7-{[6-(4-嗎福咁基羰基）-3-嗒ϋ]氧 基}-2,3,4,5-四氫-1仏3-苯並氮雜苯 將一含有3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1沁3-笨並氮雜苯-7-醇 (Ε3) (84毫克，0.385毫莫耳），4-[(6-氯-3-嗒畊基）羰基] 嗎福咁（Ε280，步驟1)(70毫克，0.308毫莫耳）及碳酸鉀 (85毫克，0.616毫莫耳）於無水丙酮（3毫升）之混合物於 140 °C之微波反應器（300W)中加熱2x 15分鐘。將冷卻 之反應混合物過濾，於真空中濃縮，並藉管柱色層分離 法於矽膠上用.880氨：曱醇：二氣甲烷（0.5 : 4.5 : 190) 之混合物洗提予以純化而得到標的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16MS (ES+) m/e 409 [M+H]+。 實例 281-282 實例 281-282(E28卜282)係由 3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並氮雜笨-7-醇(E3)及6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊羧酸以及於 表中所示之適當胺用於實例280中說明之兩個步驟過程製 備： -138- 本紙張尺度適用中國圉寅嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256
A B 五、發明說明（π〇 實例 胺 LC/MS (M+H+) 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1士3-苯並氮雜苯-7-基）氧基]-Ν-f基-3-嗒啡羧醒胺（E281) 甲胺 353 6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氬雜苯-7-基）氧基]-N-乙基-N-曱基-3-嗒畊羧醯胺（E282) 乙基（甲基）胺 381 實例283 3-環丁基-7-{[4-(4·嗎福啉基）-4-酮基丁基]氧基}-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮雜苯（Ε283) c/^xo〇 步驟1 : 4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1；«-3-苯並氮雜蕈-7-基）氧基]丁酸 將4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氩-1H-3-苯並氮雜箪-7-基) 氧基]丁酸乙酯（E167a) (2.2克，6.6毫莫耳）溶解於甲醇 (40毫升）中並用2N氫氧化鈉（10.0毫升）處理。於回流 中攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至室溫並於真空中 濃縮。將粗混合物加在SCX離子交換筒（Varian bond-elute)並用水然後用甲醇清洗。將有機餾份於真空中減量而 得到標的化合物(E283)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES+) m/e 304 [M+Hf。 步驟2 : 3-環丁基-7-{[4-(4-嗎福咻基）-4-氧基丁，]氧 基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯 將4-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基） 氧基]丁酸(E283，步驟1)(0.15克，0.50毫莫耳）溶解於 無水二氯曱烷（5毫升）中並將無水二曱基甲醯胺（2毫升） -139- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（l38 ) 用1-羥基苯並三嗱水合物（0.14克：，1.0毫莫耳）及N-環 己基碳化二亞胺，Ν’-甲基聚苯乙烯HL(0.53克，1.0毫 莫耳，】7毫莫耳/克）處理並攪拌45分鐘。將嗎福咁 (0.056亮升，0.65毫莫耳）加入並將混合物於周遭溫度 攪拌3小時。將粗反應混合物加在SCX離子交換筒 (Varian bond-elute)並用水，曱醇且然後用.880氨：曱醇 (1 : 9)之混合物清洗。將合併之鹼性餾份於真空中減量。將 產生的殘質藉管柱色層分離法用.880氨：甲醇：二氣甲烷 (0.5 : 4.5 : 95至1 : 9 : 90)之混合物洗提予以純化而得到 標的化合物(E283)。 MS (ES+) m/e 373 [M+H]+。 實例 284-285 實例 284-285(E284_285)係由 3-環丁基·7·(六氫 4 啶-4-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1只-苯並[(1]氮雜苯(£6)及於表中所示之 適當酸用於實例13(E13)中說明之類似方法製備： 實例 酸 LC/MS (M+H+) 3-環丁基-7-[(1-{[4-(4嗎福咁基）苯基]羰 基}-4-六氩吡啶基）氧基]-2,3,4,5-四氫-111-3-笨並氮雜苯（E284) 4-(4-嗎福咁基）-苯 甲酸 490 3-環丁基-7-{(1-(環丙基乙醯基）-4-六氫吡 啶基）氧基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-笨並1雜苯 (E285) 環丙基醋酸 383 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例286 3- 環丁基-7-[(1-{[(211，63)-2,6-二曱基-4-嗎福啉基]羰基}- 4- 六氫咄啶基）氧基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並f」.，苯 (E286) -140- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1323256 A7 B7 五、發明說明（l39)
實例286(E286)係由3-環丁基-7-(六氫吡啶-4-基氧基)- 2.3.4.5- 四氫-1H-苯並[d]氮雜苯(E6)及順式-2,6-二曱基嗎福 咁用於實例61(E61)中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 442 [M+H]+。 實例287 3-環丁基-7-{[反式-4-(4-嗎福啉基羰基）環己基]氧基}- 2.3.4.5- 四氫-1H-3-苯並氮雜苯（E287) 〇 丫 crcoo 0 實例287(E287)係由3-環丁基-7-(六氫吡啶-4-基氧基)- 2.3.4.5- 四氫-出-苯並[(1]氮雜箪氓6)及順式-4-(4-嗎福咁基羰 基)-環己醇(D55)用於實例5a(E5a)中說明之方法製備。 MS (ES+) m/e 413 [M+H]+。 於本文中所引述之所有公開案，包括但非侷限於專利 案及專利申請案，係合併於本文中作為參考，如同每個各 別公開案特別且個別所徹底宣佈之合併於本文中作為參 考。 實例288 3-環丁基-7-{[6-(4-嗎福咁基）-2-吡畊基]氧基}-2,3,4,5-四 氫-1H-3-苯並氮雜箪（E288) -141- 本紙張尺度適用申國國笨漂準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（140)
實例288(E288)係由3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[(1] 氮雜革-7-醇(E3)及4-(6-氣-2-批〇井基）嗎福咐[Zagulyaeva， O.A.，有機化學期刊，USSN，ΕΝ, 14 ; 1978 ; 377-380]用 於實例242(Ε242)中說明之類似方法製備。 MS (ES+) m/e 381 [Μ+Η]+。 生物數據 ν 含有組織胺Η3受體之膜製劑可根據下列過程製 備： ⑴組織胺Η3細胞系列之產生 將編碼人類組織胺Η3基因之DNA(賀瓦，Α.等 (1999)Mol. Pharmacol.55(6)，1101-1107)選殖至一支持 載體，pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen)且其 cDNA 係由此 載體藉由用酵素BamHl及Not-Ι限制質體DNA之分解 並接合至該用相同酵素分解之可誘導的表現載體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 pGene(InVitrogen)中。如同美國專利案第 5,364,791 ; 5,874,534 ;及 5,935,934號中所說明者..，=作 GeneSwitchTM系統（該系統於誘導劑不存在時移轉基因 係不表現且於誘導劑存在時則表現）。該經接合之dna 係轉形至適合的DH5a大腸桿菌寄主細菌細胞並抹至含 有50微克毫升“ Ze〇CinTM(—種抗生素，其允許選擇表 現sh ble基因（其出現在pGene及pSwitch上）之細胞）之 -142- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（⑷）
Luria Broth(LB)瓊脂上。含有再.ligated之質體的克隆係 藉由限制分析法確認。轉染至哺乳類細胞之DNA.係由 250毫升含有pGeneH3質體之寄主細菌培養物製備並用 DNA製備盒（Qiagen Midi-Prep)如製造者指南（Qiagen)而 分離。 將先前用pSwitch常規質體(InVitrogen)之CHO K1 細胞於使用前24小時以每T75燒瓶2x 10e6細胞接種 於完全培養基（Complete Medium)(含有 Hams F12 (GIBCOBRL，Life Techologies)培養基，添加有 10 % 體積/體積經透析之牛胎兒血清，L-谷醯胺，及濕黴素 (100微克毫升」)）中。根據製造者指南（InVitrogen)將質 體 DNA 用 Lipofectamine plus 轉染至細胞。將48 小時後之細胞置於含有500微克毫升^Zeocin™之完全 培養基中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 選擇 10-14 天後，將 10nM Mifepristone (InVitrogen) 添加到培養基中以誘導受體之表現。經誘導18小時 後，將細胞用乙二胺四醋酸（EDTA ; 1 : 5000 ; InVitrogen)由燒瓶分開，接著用磷酸鹽緩衝食鹽水pH 7.4清洗數次並再懸浮於含有最小基礎培養基(Minimum Essential Medium) (MEM)不含苯酚紅之分類培養基 (Sorting Medium)中，並加入爾氏（Earles)鹽類及3 %Foetal Clone II (Hyclone)。藉由使用兔子多g隆抗 體，4a(針對組織胺H3受體之N-端結構區而生成）染 -143- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 五、發明說明（】42) 色，於冰上培育60.分鐘，接著於分類培養基中進行兩 次清洗。結合受體之抗體係藉由將細胞於冰上用結合有 Alexa488螢光記號(Molecular Probes)之目標抗兔子抗體 培育60分鐘而檢測。再接著用分類培養基進行清洗兩 次，將細胞經由50微米之Filcon™ (BD Bioscie^-3)過 濾且然後於裝設有Automatic Cell Deposition Unit之 FACS Vantage SE Flow Cytometer 上進行分析。控制組 細胞為以相同方式處理之未經誘導的細胞。將正性染色 之細胞以單一細胞分類出來到含有完全培養基（含有 500微克毫升“ ZeocinTM )之96-孔平皿上，並於經由抗 體及配體結合研究再分析受體表現之前予以擴張。選擇 一個克隆，3H3來製備膜。 (ii)來自培養細胞之膜製劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 程序中所有的步驟係用預冷之試劑於4。(：進行。 將細胞小丸再懸浮於10體積含有50mM N-2-幾墓乙基 六氫吼·4-Ν’-2-乙燒續酸(HEPES)(pH 7.40)(其含有l〇e_ 4M leupeptin(乙醯基-白胺醯-白胺醯-精胺醇（arginal); Sigma L2884)，25 微克/毫升桿菌肽（Sigma B0125)，！ mM乙二胺四醋酸（EDTA)，1 mM笨基曱基磺醯氟 (PMSF)及2 X 1〇 e-6M胃蛋白酶抑制素A(Sigma)之緩 衝液A2中。然後將細胞於一升破璃Waring摻合器中以 2χ 15秒猛然均化，接著於5〇〇克離心2〇分鐘。然後 將上層清液於48,000克旋轉30分鐘。將小丸藉由旋轉 -144- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（143) 5秒鐘，接著於Dovmce均化器（:10-15擊）進行均化而再 懸浮於4體積緩衝液A2中。於此時，將製劑整份加至 聚丙烯試管内並儲存於-70 °C。 本發明化合物之試管内生物活性可根據下列測試法 測定： (I)組織胺H3黏合測試 進行各個化合物之測試時，於一白壁底部清潔之96 孔平皿上，加入： (a) 10微升測試化合物（或10微升碘苯卟吡（iodo-phenpropit，一種已知之組織胺H3结抗劑）’最終濃度 為10mM)，其係於10 %DMS0中稀釋至所需濃度； (b) 10微升125I 4-[3-(4-碘苯基甲氧基）丙基]-1H-銶銼 (iodoproxyfan)(Amersham ; 1.85MBq/微升或 50μ(Ιϋ/毫 升；特殊活性〜2000 Ci/毫莫耳），於測試緩衝液（50 mM 三（羥基甲基）胺基曱烷緩衝液(TRIS) pH 7.4，0.5 mM乙 二胺四醋酸(EDTA))中稀釋至200 pM而得到20 pM之 最终濃度；及 (c) 80微升小球/膜混合物，其係藉由將閃爍接近測試 (SPS)小球型式WGA-PVT於測試緩衝液中以100毫克/ 毫升懸浮，接著與膜（根據上述方法製備）混合並於測定 缓衝液中稀釋而得到80微升之最終體積，其中於每一 孔洞中含有7.5微克蛋白質及0.25毫克小球-將混合物 於室溫時於滾筒中預混60分鐘。 -145- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（144) 將平皿振盪5_ .分鐘且然後於室溫予以靜置Λ4小 時，之後於一 Wallac Microbeta計數器以一 1分鐘標準 化氚計數程序讀取。數據係用一 4-參數計算程式來分 析。 (II)組織胺H3官能性拮抗劑測試 進行各個化合物之測試時，於一白壁底部清潔之96 孔平皿上，加入： (a) 10微升測試化合物（或10微升鳥嘌呤核苷5’-三磷酸 鹽（GTP (Sigma)作為非特異性黏合控制），其係於測試缓 衝液（20 mM N-2-羥基乙基六氫吡畊-N’-2-乙烷磺酸 (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl2， pk 7.4 NaOH)中稀釋至所需濃度； (b) 60微升小球/膜/GDP混合物，其係藉由將小麥芽凝 集素聚乙烯基曱苯（WGA-PVT)閃爍接近測試（SPS)小球 於測試緩衝液中以100毫克/毫升懸浮，接著與膜（根據 上述方法製備）混合並於測定緩衝液中稀釋而得到60微 升之最終體積，其中於每一孔洞中含有10微克蛋白質 及0.5毫克小球-將混合物於4 °C時於滾筒中預混30分 鐘且於將要添加到平皿中之前，將10 μΜ最終濃度之鳥 嘌呤核苷5’-二磷酸鹽（GDP) (Sigma;於測試緩衝液中 稀釋）加入； 將平皿於室溫培育並藉由振盪30分鐘而均衡拮抗 劑及受體/小球，接著添加： -146- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1323256 A7 B7 五、發明說明（145 ) (c) 10微升最終濃度為0·3μΜ之，組織胺(Tocris);及 (d) 20微升鳥嘌呤核苷5’[Y35-S]硫代三磷酸鹽，三乙胺 鹽（Amersham ;放射活性濃度=37 kBq/微升或1 mCi/毫 升；特殊活性1160 Ci/毫莫耳），於測試緩衝液+稀釋 至1.9 nM而得到最終之0.38nM。 然後將平皿於室溫時於一振盪器中培育30分鐘接 著於1500rpm離心5分鐘。將平皿於Wallac Microbeta 計數器以一 1分鐘標準化氚計數程序進行離心完成之 後，於3及6小時之間讀取。數據係用一 4-參數計算程 式來分析。以基本活性用作為最小值，亦即，組織胺未 加至孔洞中。 結果 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例£1-3，丑5-149，£151 - 230，£233 - 235，$237 -256，E2.58，E260 - 270，E273 及 E275 - 288 之化合物 經組織胺H3官能性拮抗劑測試且於下列範圍具有拮抗 作用：6.5 - 10.5 pKb。更特別的，實例1，52，121， 125及217之化合物於下列範·圍具有拮抗作用：9.0 -10.5 pKb。而更特別的，實例121之化合物具有>9.5 pKb之括抗作用。 -147- 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐）

Claims (1)

132225£_,
A8 B8 C8 D8 專利申請案第92135892號 ROC Patent Application. No. 92135892 佟不夕争铎簋iN g田中守太-阳杜Γ二、 六、申請專利範圍 Amended Claims in Chinese - Enel. II ~(民囷98年8月11日~~ϋΠΓ)~ (Submitted on August 1 1, 2009) 1. 一種化合物，其係為： 1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜蕈-7-基）氧 基]-3-σ比咬基}-2-β比洛咬酮
〇 或其製藥上可接受的鹽。 2. 一種用於治療老年癡呆症（Alzheimer’s disease)、痴 呆、與年齡有關之記憶缺失、輕微認知不良、認知不 足、癲癇、神經痛或帕金森氏症之醫藥組成物，其中該 組成物係包含1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮 雜輩-7-基）氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯啶酮 或其製藥上可接受的鹽，及一製藥上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 一種化合物，其係為： 6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[d]氮雜苯-7-基氧基)-N-曱基-菸醯胺 148 - J:\menu\pending-92\92639·範圍·接 2.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1323256 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ^ υ〇γ ΧΧ3ν·^> 或其製藥上可接受的鹽。 4. 一種用於治療老年癡呆症（Alzheimer’s disease)、痴 呆、與年齡有關之記憶缺失、輕微認知不良、認知不 足、癲癇、神經痛或帕金森氏症之醫藥組成物，其中該 組成物係包含6-(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[引氮雜 輩-7-基氧基)-N-曱基-於酿胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其製藥上可接受的鹽，及一製藥上可接受的載體 149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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