TWI281945B - Method of producing glycine - Google Patents
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Description
1281945 at ___Β7 五、發明説明(’) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明乃甘胺酸之製造方法有關者。更詳言之,將甘 胺腈水溶液在加水分解反應系中,藉微生物酵素作用下進 行加水分解反應,而在伴生氨氣下由甘胺腈轉變成甘胺酸 之際,該加水分解反應系含有阻礙該微生物酵素之分子量 在9 5以上之具有特定構造之至少一種有機不純化合物, 當該加水分解反應之際,該加水分解反應系中阻礙該微生 物酵素之該有機不純化合物含量,以該加水分解反應系之 重量計,維持在1 0重量%以下之條件下進行該反應包括 在內其特徵之甘胺酸之製造方法有關者。採用本發明之製 造方法,可以有效率而簡便且減輕對環境之影響下,工業 生產高純度之甘胺酸,而提供醫農藥合成原料,食品添加 物,洗淨劑原料有益用途。 已往,甘胺酸係以甲醛、氫氰酸和氨爲原料,以史特 萊克氨基酸合成法,一旦合成甘胺腈,再用苛性鈉等鹼性 物質進行加水分解而轉變爲甘胺酸鈉和氨,然後用硫酸等 酸中和後,以晶析法回收而製造(參照曰本專利之特開昭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43 - 29929號公報,特開昭51-19719號公 報,特開昭4 9 一 1 4 4 2 0號公報,特開昭4 9 — 35329號公報)。按照上述已往之方法,由於使用鹼 加水分解方法,需用和甘胺酸等量之鹼和酸,會伴生大量 之鹽類,廢棄物處理上對於環境有很大影響之缺點存在。 更進而該鹽類和甘胺酸有類似溶解度,不能以一次晶析回 收,必須將晶析和母液循環操作一再重複進行等操作煩雜 之缺點存在(參照日本專利之特開昭5 1 — 3 4 1 1 3號 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) -4- 1281945 at Β7 五、發明説明(2) 公報(相對應於D E 2 5 4 1 6 7 7 - B號公報和 N L 7 5 1 1 0 2 3 — B號公報))。加以中間化合物之 甘胺酸水溶液’在P Η 2 · 5以上就不穩定,已知溫度愈 高愈容易發生分解或著色等變化(參照日本專利之特開昭 49 一 14420號公報,特開昭54 — 46720號公 報,特開昭5 4 — 4 6 7 2 1號公報)。依據日本化學會 出版之工業化學雜誌第7 0卷5 4頁(1 9 6 7年)所記 載,氫氰酸在鹼性條件下會聚合變性,聚合程度提升就會 產生黑色固體。另外,日本化學會出版之實驗化學講座第 一版3 4 7頁中記載,甘胺酸等之氰基甲基在鹼性條件下 會加成聚合變性,容易產生吡啶化合物或嘧啶化合物等。 日本專利之特開昭6 2 - 2 1 2 3 5 7號公報(相當於美 國專利之第46 6 1 6 1 4號公報)中記載,由甲醛,氫 氰酸和氨之反應也會產生亞胺基二乙腈等之亞胺化合物, 然後變性而產生黑色化合物。按照上述已往方法不能避免 發生分解或變性而降低甘胺酸之收率,爲脫色需要使用活 性碳或特殊離子交換樹脂之煩雜處理等缺點存在(參照日 本專利之特開平3 — 1 9 0 8 5 1號公報,特開平 4 — 226949 號公報(相當於 ΕΡ459803 — Β 號公報))。 因此,已有不使用大量之鹼或酸,在緩和條件下將甘 胺腈加水解之方法出現,即使用具有加水分解腈基能力之 微生物將甘胺腈單純地加水分解而製得甘胺酸和氨之方法 。日本專利之特開昭5 8 - 1 5 1 2 0號公報(相當於法 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1281945 A7 B7 五、發明説明(4) 透析法,一面循環利用鹼性下分別回收甘胺酸和氨之方法 (參照日本專利之特開平1 〇 - 1 7 9 1 8 3號公報) (相當於美國專利之第5 9 3 2 4 5 4號公報, EP 852261— A號))。這種方法經由使用微生 物產生包含甘胺酸之銨鹽之工程,將轉換爲鹼和鹽使氨游 離之工程,回收氨之工程,用電透析分別鹼和有機酸之工 程,使用有機溶劑萃取有機酸之工程,以及從有機溶劑分 離有機酸之工程,而製成甘胺酸。另外,根據實施例所示 從2 0 g之甘油培養基所得微生物所製得有機酸0 · 3莫 耳,可知微生物之活性極低。所以,這些方法由需要多段 工程和煩雜之操作之外,也消耗大量電力,還要使用並廢 棄大量之微生物等缺點存在。 按照上述已往之利用微生物從甘胺腈製造甘胺酸之方 法,其乾燥微生物單位計,以及單位時間計之活性低,有 大量廢棄培養基和微生物之缺點。另外,不使用電透析時 ,需要調整反應液之酸鹼値,或回收甘胺酸不能避免廢棄 所使用中和劑之問題,並且還有氨之回收困難問題。使用 電透析時,氨之回收不僅要浪費很多費力,而且需要多階 段之煩雜之操作,工業應用上難令人滿意。 本發明硏究者有鑑及上述問題,爲解決上述問題就反 應方法或反應條件,以及適用於該反應方法之微生物努力 硏究結果,料想不到發現在加水分解反應系中,將甘胺腈 水溶液在具有腈基之加水分解活性之微生物酵素之作用下 ,進行加水分解而使該甘胺腈在伴生氨氣而轉變成甘胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281945 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5) 之際,該加水分解反應系至少含有一種能阻礙該微生物酵 素之分子量在9 5以上而且有特定構造之有機不純化合物 ,該有機不純化合物在該加水分解反應中,該加水分解反 應系裡的該有機不純化合物含量,以該加水分解反應系之 重量計,維持在1 0重量%以下之條件下進行該反應,可 以不伴生微生物,培養基,酸,鹼等之大量使用和廢棄, 而能抑制甘胺酸之著色,微生物單位和單位時間計甘胺酸 之生產活性得以提高,且能不伴生甘胺酸和氨之分解或消 費而能定量地製造甘胺酸和氨,並且容易將二者分別回收 ,最後根據上述發現完成了本發明。 因此,本發明之主要目的在提供有效率且高純度之甘 胺酸和氨之定量性生產,並且分別加以回收,而對於環境 之影響小的甘胺酸之製造方法。 本發明之上述和其他各種目的,各種特徵以及各種效 益可參照隨附圖面所進行之有關詳細說明和申請專利範圍 等相關記載詳明如下。 圖面之簡單說明: 隨附圖面中,圖1示實施例1 2中所使用甘胺酸之製 造系統之槪略圖。 (各符號之說明) 1 :甲醛水溶液 2 =液化氫氰酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-8- 1281945 at B7 五、發明说明(6) 3 :氫氧化鈉 4 :氨氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5:微生物懸濁液 6,7,8 ··高壓加熱釜 9 :急驟蒸餾裝置 1 0 :液狀氨 1 1 ,1 6 :中間槽 1 2 :加水分解反應器 1 3 :連續性離心分離裝置 1 4 :廢棄微生物 1 5 :循環型超濾裝置 1 7 :活性碳分離管 1 8 :連續性晶析裝置 1 9 :蒸發回收之水 2 0 :鼓風 2 1 :濾液 2 2 :甘胺酸之結晶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照本發明之一種形態,可提供具有下列特徵之甘胺 酸之製造方法。 該製法係將提供甘胺腈水溶液之下,在加水分解反應 系中,具有腈基之加水分解活性之微生物酵素之作用下’ 進行加水分解反應,把該甘胺腈在伴生氨之下轉變爲甘胺 酸。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281945 A7 ___B7___ 五、發明説明(7) 該加水分解反應系含有至少一種阻礙該微生物酵素之 一種有機不純化合物,而阻礙該_生物酵素之至少一種之 該有機不純化合物,其上,而至少含有一個 由腈基,羧基,醯胺基,胺基,羥基和三亞甲基胺架構所 構成群中選擇之基,該g亞甲基mg構乃具有下式(1 ) 所示架構,
CjH2 (1) --N一CH2 (式中,η示1以上之整數), 該加水分解反應在該加水分解反應之際,該加水分解 反應系中之阻礙該微生物酵素之該有機不純化合物含量, 以該加水分解反應系之重量計,維持在1 0重量%以下之 條件下進行, 然後,從該加水分解反應系分離甘胺酸之製法。 其次,爲使本發明更容易瞭解,列舉本發明之基本特 徵和其較佳形態如下。 1 ·甘胺酸之製造方法 提供甘胺酸水溶液,將該甘胺酸水溶液在加水分解反 應系中,以具有腈基之加水分解活性之微生物酵素之作用 下進行加水分解,將甘胺酸在伴生氨之下轉變成甘胺酸, 該加水分解反應系含有至少一種阻礙該微生物酵素之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-10- A7 1281945 B7 五、發明説明(8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有機不純化合物,該阻礙微生物酵素之至少一種有機不純 化合物之分子量在9 5以上,而含有至少一種由腈基,羧 基,醯胺基,胺基,羥基和三亞甲胺架構所構成群中選擇 之基,該三亞甲胺構造具有下式(1 )所示架構, 「丨1
CjH2 (1) 一一n-ch2-- _ _ η (上式中,η示1以上之整數), 該加水分解反應在該加水分解反應之際,該加水分解 反應系中之該阻礙微生物酵素之該有機不純化合物之含量 ,以該加水分解反應系之重量計,維持在1 0重量%以下 之條件下進行, 然後,從該加水分解反應系分離甘胺酸爲特徵之製造 方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如前述1項所記載之製法,其中阻礙該微生物酵 素之該至少一種之有機不純化合物係由氫氰酸,甲醛和氨 合成甘胺腈,以及從甘胺腈加水分解成爲甘胺酸和氨所構 成群中選擇之至少一種反應中以副反應物而產生爲其特徵 者。 3 ·如前述1項或2項所記載之製法,其中阻礙該微 生物酵素之該至少一種之有機不純化合物係含有下式(2 )所示化合物爲特徵者 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) -11 - 1281945 A7 B7 五、發明説明(9) NH3-n(CH2Y1)n ( 2 ) (上式中,各個Y1分別示腈基,羧基或醯胺基,η示 2 或 3。) 4 ·如前述1項或2項所記載之製法,其中阻礙該微 生物酵素之該至少一種之有機不純化合物係含有下記之化 合物(a )和(b )所構成群中選擇之至少一種化合物爲 其特徵之製法, (a )下式(3 ): γ2 Y2 CH—Z1—C——CH2 Υ1 ΜΗ (3) (上式中,Y1示腈基,羧基或醯胺,各個Y2分別示 胺基或羥基,η示0以上之整數,Ζ1分別獨自示下式(4 )或(5 )所示化合物。) Υ2 -C—CH--* (4)、 或 II ^ ΝΗ , Υ2
I ——C-CH2 (5) Ιι N- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12 - A7 1281945 ______B7 五、發明説明(1() (上式中,各個Y2獨自示胺基或羥基。)以及 (b )下式(6 )或(7 ): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(上式中,各個Y2獨自示胺基或羥基,各個Y2獨自 示下式(8 )或(9 )所示化合物。)
Y2 —21一C-CH2η II NH (8) > 或 (9) (上式中,Y 2示胺基或羥基,Z 1分別示式(3 )所 定義者,η示〇以上之整數。) 5 ·如前述1項或2項所記載之製法,其中阻礙該微 生物酵素之該至少一種之有機不純化合物係含下述(c ) 和(d )所構成群中選擇之至少一種化合物爲其特徵者 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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A7 B7 五、發明説明(j (c)下式(10)或(11)所示化合物: nh2 nh2 C—C (10)、或 NH NH2
C-CH (ID (上式中,各個Y1獨自示腈基’羧基或醯胺基) (d )下式(1 2 )所示化合物: (H C N ) η (12) (上式中,η示4以上之整數。) 6 ·前述1項或2項所記載之方法,其中阻礙該微生 物酵素之該至少一種之有機不純化合物係含有下述架構( e )和(f )所構成群中選擇之至少一種架構在分子內之 化合物爲其特徵。 (e )下式(1 3 )所示架構: NH2" --c--(13) γ1 η — _ (上式中,各個Υ1獨自示腈基,羧基或醯胺基,η示 本紙張尺度適用中國國家$準(CNS ) Α4· ( 210 X297公釐) " I n 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 1281945 A7 B7 五、發明説明(12) 2以上之整數。)以及 (f)或式(14)或(15)所示架構:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,Y1分別獨自示腈基’羧基或醯胺基’各個 Y2獨自示胺基或羥基,η*1以上之整數。) 7 ·如前述1項或2項所記載之方法’其中阻礙該微 生物酵素之該至少一種之有機不純化合物係包含在分子內 至少具有下記之架構(g )和(h )所構成群中選擇之一 個架構之化合物爲其特徵者 (g) 下式(1 6)所示架構: _ Y2 --C-——(16) γ1」η (上式中,各個Υ1獨自示腈基,羧基或醯胺基,各個 Υ2獨自示胺基或羥基,η示2以上之整數。) (h) 或式(17)或(18)所示架構: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -15- 1281945 A7 B7 五、發明説明(13>
(17)、 或
(18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (上式中,Y1分別獨自示腈基,羧基或醯胺基,各個 Y2獨自示胺基或羥基’ η示1以上之整數。) 8 .如前述1項或2項所記載之方法,其中阻礙該微 生物酵素之該至少一種之有機不純化合物係含有六亞甲基 四胺爲其特徵者。 9 .如申請專利範圍第1項至8項中任意一項所記載 之方法,其中阻礙該微生物酵素之該至少一種之有機不純 化合物在重水中所測定碳1 3 -核磁共振譜之5 3〜1 0 〇 p p m間示有吸收峰爲其特徵者。 1 0 .如前述1項至9項中任意一項所記載之方法, 其中阻礙該微生物酵素之該至少一種之有機不純化合物, 就該加水分解反應系測定之紫外光可視光光譜中,在 3 40〜3 8 0 nm和44 0〜48 0 nm處示以最大吸 收爲其特徵者。 1 1 ·如前述1項至1 0項中任意一項所記載之方法 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 訂· -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1281945 A7 B7 五、發明説明(j ,其中阻礙該微生物酵素之該至少一種之有機不純化合物 之分子量係1 3 0以上爲其特徵者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 ·如前述1項至1 1項中任意一項所記載之方法 ,其中阻礙該微生物酵素之該至少一種之有機不純化合物 之濃度以該加水分解反應系重量計,1重量%以下爲其特 徵者。 1 3 ·如前述1項至1 2項中任意一項所記載之方法 ,其中該加水分解反應系以該加水分解反應系之重量計, 溶存有5重量p pm以下之氧氣爲其特徵者。 1 4 ·如前述1項至1 3項中任意一項所記載之方法 ,其中該加水分解反應係在密閉反應系,不活性氣體加壓 之反應系,導入不活性氣體循環之反應系或大氣壓以下之 反應系中進行,而藉以抑制溶存在該加水分解反應系之氧 氣濃度爲其特徵者。 1 5 .如前述1項至1 4項中任意一項所記載之方法 ,其中該加水分解反應係在溶存有氨之該加水分解反應系 中進行爲其特徵者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 6 .如前述1項至1 5項中任意一項所記載之方法 ,其中該加水分解反應係在以甘胺腈重量計,含有2重量 %以下之電解質之該加水分解反應系中進行爲其特徵者。 1 7 ·如前述1項至1 6項中任意一項所記載之方法 ,其中具有腈基之加水分解活性之該微生物酵素係來源於 由不動桿菌屬,紅球菌屬,棒桿菌屬,產鹼菌屬,分枝桿 菌屬,紅假單胞菌屬和假絲酵母屬所構成群中所選擇之屬 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -17- 1281945 A7 B7 五、發明説明(ig) 之微生物酵素爲其特徵者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8 ·如前述1 7項所記載之方法,其中該不動桿菌 屬之菌株係以寄存號碼FERM BP-2451之不動 桿菌屬之菌種AK2 2 6菌株或FERM BP — 7 4 1 3之不動桿菌屬之菌種AK 2 2 7菌株而寄存在日 本通商產業省工業技術院生命工學工業硏究所中者爲其特 徵。 1 9 ·如前述1 7項所記載之方法,其中該紅球菌屬 之菌株係以寄存號碼FERM BP - 5 2 1 9寄存在曰 本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所之馬利 斯紅球菌B P - 4 7 9 - 9菌株爲其特徵者。 2 0 ·如前述1 7項所記載之方法,其中該棒桿菌屬 之菌株係以寄存號碼FERM BP-7414寄存在曰 本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所中之棒 桿菌屬之菌種C 5株,或以寄存號碼ATC C 2 1 4 1 9寄存在美國微生物寄存機構中之親腈棒桿菌爲 其特徵者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 ·如前述1 7項所記載之方法,其中產鹼菌屬之 菌株係以寄存號碼FERM B - 4 7 5 0寄存在日本通 商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所中之糞產鹼 菌IFO 13111菌株爲其特徵者。 2 2 ·如前述1 7項所記載之方法,其中該分枝桿菌 屬之菌株係以寄存號碼FERM BP - 2 3 5 2寄存在 曰本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所中之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) 1281945 at B7 五、發明説明(1β) 分枝桿菌屬之菌種A C 7 7 7菌株爲其特徵者。 2 3 ·如前述1 7項所記載之方法,其中該紅假單胞 菌屬之菌株係以寄存號碼ATCC 11167寄存在美 國微生物寄存機構中之球形紅假單胞菌爲其特徵者。 2 4 ·如前述1 7項所記載之方法,其中該假絲酵母 屬之菌株係以寄存號碼ATCC 20311寄存在美國 微生物寄存機構中之熱帶假絲酵母爲其特徵者。 2 5 ·如前述1項至2 4項中任意一項所記載之方法 ,其中該加水分解反應系分離甘胺酸,另一方面,在回收 甘胺酸之外,另外回收所伴生之氨爲其特徵者。 2 6 ·如前述2 5項所記載之方法,其中將甘胺酸和 氨以使用蒸餾,反應蒸餾,不活性氣體之隨伴,離子交換 ,萃取,弱溶劑之再沈澱和濃縮或藉冷卻之晶析所構成群 中選擇至少一種操作方法分別回收爲其特徵者。 2 7 .如前述2 6項所記載之方法,其中氨係藉蒸飽 ,反應蒸餾或不活性氣體之隨伴等方法回收,而甘胺酸係 在回收氨後之殘液加以濃縮或藉冷卻之晶析加以回收爲其 特徵者。 2 8 .如前述1項至2 7項中任意一項所記載之方法 ,其中該方法係包括下述工程爲其特徵者: (1 )密閉反應系中,在水性溶劑裡鹼觸媒之存在下 ,使氫氰酸和甲醛反應而製得乙醇腈水溶液, (2 )該乙醇腈水溶液中添加氨使之反應,一面產生 水一面可得甘胺腈水溶液,蒸餾分離大部分之氨和一部分 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1281945 A7 B7 五、發明説明(17) 之水’而得含有甘胺腈水溶液和未分離之氨所成加水分解 反應系, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 )所分離的氨導入工程(2 )項中循環使用, (4 )該加水分解反應系,藉添加在密閉反應系內之 該加水分解反應系之微生物所產生酵素之作用下進行加水 分解反應,將該甘胺腈在伴生氨之下轉變成甘胺酸, (5 )將該微生物和該微生物酵素藉離心過濾和膜濾 所構成群中至少選擇一種操作而加以分離之,工程(1 ) 至(5 )項中所副生之阻礙該微生物酵素之有機不純化合 物之一部分,使用膜濾和吸著劑所構成群中選擇之至少一 種分離操作加以分離, (6 )所分離之該微生物和該微生物酵素送往工程( 4 )中循環利用, (7 )工程(4 )所副生之氨和工程(4 )之後殘留 在該加水分解反應系之過量之水加以蒸餾分離,所分離之 氨和水送往工程(2 )項中循環使用, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (8 )工程(7 )之後或和工程(7 )同時,將該甘 胺酸以晶析法分離, (9 )所分離之該甘胺酸結晶加以乾燥。 2 9 . —種甘胺酸之製造方法,包括提供甘胺酸水 溶液,將該甘胺腈水溶液施以加水分解,而在副生氨之下 ,把該甘胺腈轉變成甘胺酸,然後從加水分解反應系中分 離該甘胺酸之製法中,其特徵爲氨之存在下進行該甘胺腈 之加水分解之甘胺酸之製造方法。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公董) -20- 1281945 A7 B7 五、發明説明(j 3 0 ·如則述2 9項所記載之方法,其中氨之濃度, 以甘胺腈1莫耳計係0 · 00 1〜5莫耳爲其特徵者。 3 1 · —種甘胺酸之製造方法,包括提供甘胺腈水溶 液,將該甘胺腈水溶液施以加水分解反應,而在副生氨之 下,把該甘胺腈轉變爲甘胺酸,然後從加水分解反應系分 離該甘胺酸之製法中,其特徵爲鹼和酸不存在下,從該加 水分解反應系分離甘胺酸,另一方面,回收甘胺酸之外, 另途回收所副生之氨之方法。 3 2 ·如前述3 1項所記載之方法,其中將甘胺酸和 氨,使用由蒸餾,反應蒸餾,隨伴不活性氣體之操作,離 子交換,萃取,使用弱溶劑之再沈澱以及濃縮或冷卻而加 以晶析等所構成群中選擇之至少一種操作,分別加以回收 爲其特徵之方法。 3 3 ·如前述3 2項所記載之方法,其中,將氨藉由 蒸餾反應蒸餾或隨伴不活性氣體之方法加以回收,然後將 回收氨之後之殘留液藉濃縮或冷卻而加以晶析以回收甘胺 酸爲其特徵之方法。 本發明更詳述如下: 本發明中,甘胺腈宜由氫氰酸,甲醛和氨而合成。合 成甘胺腈可採用周知方法。即,由氫氰酸和甲醛合成乙醇 腈(羥基乙腈),繼之,加入氨而合成甘胺腈之方法,或 由氫氰酸,甲醛和氨直接合成甘胺腈之方法等。 本發明之加水分解反應系中含有乙醇腈,甘氨腈,甘 胺酸,氨,水,觸媒,阻礙微生物酵素之有機不純化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 1281945 A7 B7 五、發明説明(lg) 等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之加水分解反應系中所含有阻礙微生物酵素之 有機不純化合物乃係可逆地阻礙微生物酵素之活性,或不 可逆地阻礙酵素而使之失去活性不再做爲微生物酵素再利 用之化合物包括其中。這種有機不純化合物乃係分子量在 9 5以上,至少含有一種自腈基,羧基,醯胺基,胺基, 羥基和三亞甲基胺架構所構成群中選擇之基之化合物。該 有機不純化合物含在甘胺酸之製造工程中所使用原料,觸 媒等之添加物或原料中所含不純物中。另外以氫氰酸,甲 醛和氨合成甘胺腈之工程和/或甘胺腈(胺基乙腈)轉變 成爲甘胺酸和氨之加水分解反應工程中所副生之化合物也 包含在內。更進而具有腈基之加水分解活性之微生物酵素 之製造工程中所產生之副生物質,或從甘胺酸之分離精製 工程中循環之副生物%也包含之。 本發明之加水分解反應系中所含有機不純化合物之具 體例舉如下述(A)至(F )之化合物中之至少一種可爲 其例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (A)下式(2 )所示化合物: NH3-n(CH2Y1)n ( 2 ) (式中,各個Y1獨自示腈基,羧基或醯胺基,η示2 或3。) 上式(2 )所示化合物乃係具有亞胺(一 ΝΗ -)或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -22- 1281945 Α7 ______Β7 五、發明説明(^ 氮川(- N =)構造之綜合物和其加水分解產物,例如乙 醇腈和甘胺腈之縮合反應中所產生之亞胺基二乙腈或氮川 三乙腈。又,這些縮合化合物之腈基之加水分解生成物有 亞胺基二乙酸,氰基甲基胺基乙酸,亞胺基二乙醯胺,氰 基甲基胺基乙醯胺,氨基甲醯基甲基胺基乙酸,氮川三乙 酸,N —(氰基甲基)亞胺基二乙酸,N,N —雙(氰基 甲基)胺基乙酸,N —(氨基甲醯基甲基)亞胺基二乙酸 ,N,N —雙(氨基甲醯基甲基)胺基乙酸,氮川三乙醢 胺,N -(氰基甲基)亞胺基二乙醯胺,N,N —雙(氰 基甲基)胺基乙醯胺等。 (B )下記化合物(a )和(b ): (a )下式(3 )所示化合物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 cIn H —— γ21 Η2 c 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,Y1示腈基,羧基或醯胺基,各個Y2獨自 示胺基或基,η示0〜100之整數,Ζ1分別獨自示下式 (4 )或(5 )。) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -23- [281945 A7 B7 五、發明説明(21)
Y2 I ——C—CH-NH ⑷、或 Y2 —C-CH, (5) N- (上式中,各個Y2獨自示胺基或羥基。)以及 (b )下式(6 )或(7 )所示化合物:
h2c-y2νέ·II η〆'〆。-。% N (6)、或 Λ2 ΝΗ2W2 2 II I Λ (7) C\ ^C-CH、 Η2Ν 、Ν〆 ^Ζ2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,各個Υ2獨自示胺基或羥基,各個ζ2獨自 示下式(8)或(9)。) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -24- 1281945 A7 B7 五、發明説明(22> —21 η Υ2 I Γ^c—CH, (8)、或
NH A-Η (9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,γ2示胺基或羥基,Ζ1分別示(3 )式中 所定義者,η示〇〜1〇〇之整數。) 上式(3 )所示化合物乃係加成聚合化化合物和該加 成聚合化化合物之腈基發生加水分解之產物。上式(6 ) 所示化合物乃係該加成化合物環化而具有嘧啶架構之加成 環化化合物以及其加水分解產物。上式(7 )所示化合物 乃係該加成化合物環化而具有吡啶架構之加成環化化合物 以及其加水分解產物。這些加成化合物有如日本化學會出 版之實驗化學講座第一版第18 - 2卷中第347頁上所 記載之苯基乙腈之加成反應中的例舉所示已知爲由氰基甲 基相互間藉加成二聚合化,加成三聚合化,或更進而環化 或聚合化之機作而產生。 上式(3 )所示加成二聚合化化合物之例舉如乙醇腈 和甘胺腈之加成反應所產生之 3 -二胺基—2 -亞胺 基一 丁腈,1,3 -二羥基一 2 -亞胺基一 丁腈,1 一胺 基一 2 -亞胺基一 3 —羥基丁腈,或3 —胺基—2 —亞胺 基- 1 -羥基丁腈等。又,這些化合物之腈基之加水分解 產物之例舉如 3 -二胺基一 2 -亞胺基一丁酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 1281945 A7 B7 五、發明説明(23) 3 —二羥基—2 —亞胺基—丁酸,1—胺基一 2 -亞胺基 一 3 -羥基丁酸,3 -胺基—2 -亞胺基一 1 一羥基丁酸 ,1,3 —二胺基—2 —亞胺基—丁醯胺,1,3 —二經 基—2 -亞胺基一丁醯胺,1 一胺基一 2 —亞胺基一 3 - 羥基丁醯胺,3 -胺基一 2 -亞胺基一 1 一胺基丁醯胺等 〇 上式(3 )所示之加成三聚合化化合物中,內部架構 爲腈基加成在甲撐基而具有上式(4 )所示架構之化合物 ,其例舉有1,3,5 —三胺基—2,4 一二亞胺基己腈 ,1,3 —二胺基—2,4 一二亞胺基一 5 -羥基己腈, 1,5 -二胺基—2,4 —二亞胺基一 3 —羥基己腈,3 ,5 -二胺基—2,4 —二亞胺基_ 1 一經基己腈,1 一 胺基—2,4 一二亞胺基—3,5 —二羥基—己腈,3_ 胺基一 2,4 一二亞胺基—1,5 —二羥基己腈,5 -胺 基一 2,4_二亞胺基一 1,3 —二羥基己腈,2,4 — 二亞胺基一 1,3,5 -三羥基己腈等。這些化合物之腈 基之加水分解產物之例舉有1,3,5 -三胺基一 2,4 一二亞胺基己酸,1,3 —二胺基一 2,4 一二亞胺基— 5 -羥基己酸,1,5 -二胺基一 2,4 —二亞胺基一 3 —羥基己酸,3,5 —二胺基_2,4 —二亞胺基一 1 — 羥基己酸,1 一胺基—2,4 一二亞胺基—3,5 -二羥 基己酸,3 —胺基一 2,4 —二亞胺基一 1,5 -二羥基 己酸,5 —胺基—2,4 —二亞胺基—1,3 —二羥基己 酸,2,4 一二亞胺基—1,3,5 -三羥基己酸,1, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 281945 A7 B7 五、發明説明( 3,5 - 二胺基—2 基—2 基一 2 基—2 ,4 一 4 -二 4 -二 基一 1 上 之腈基 合物之 4 二亞胺基 二亞胺基 4 一二亞胺基 4 二胺基 亞胺基 亞胺基 ,3, 式(3 加成在 例舉有 -3,5 一 1,5 —1,3 5 -三羥 )所示之 亞胺基所 4 —二亞基己醯胺,1,3 -二胺 一 5 —羥基己醯胺,1,5 -二胺 —3 —經基己醯胺,3,5 -二胺 —1—羥基己醯胺,1 一胺基一 2 一二羥基己醯胺,3 -胺基一 2, —二羥基己醯胺,5 —胺基—2, 一二羥基己醯胺,2,4一二亞胺 己醯胺等。 加成三聚合化化合物中,內部架構 構成之具有上式(5 )之架構之化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基乙基亞胺基)丁腈 2,4 —二胺基—3 — (2 —胺基一 1—亞 2 —胺基—4 —經基— 一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁腈,4 一胺基一 2 -3 -(2 -胺基一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁腈, 羥基一 3 -(2 -胺基一 1 一亞胺基乙基亞 -胺基 羥基-2,4 胺基)丁腈,2,4 —二胺基—3— (2 —羥基一 1—亞 胺基乙基亞胺基)丁腈,2 -胺基一 4 一羥基一 3 -(2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一羥基 羥基-2,4 基)丁 2,4 基)丁 亞胺基 一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁腈,4 一胺基一 2 — 3 —( 2 —羥基一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁腈, —二羥基一 3 -(2 -羥基一 1—亞胺基乙基亞胺 腈等。這些化合物之腈基之加水分解產物之例舉有 1 -亞胺基乙基亞胺 胺基-基—3 胺基)丁酸,4 一胺基 二胺基一 3 — (2 — 4 —羥 酸,2 乙基亞 胺基 —(2 —胺 一 2 -羥基 基一 1 — 一 3 — ( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X29*7公釐) -27- 1281945 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明(d 2 —胺基一 1—亞胺基乙基亞胺基)丁酸,2,4 —二羥 基一 3 -(2 -胺基一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁酸,2 ,4 一二胺基—3 —(2 —羥基—1—亞胺基乙基亞胺基 )丁酸,2 -胺基—4 一經基一 3 — (2 -經基一 1 一亞 胺基乙基亞胺基)丁酸,4 一胺基一 2 -羥基一 3 -(2 一羥基一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁酸,2,4 —二羥基 一 3 -(2 —羥基一 1—亞胺基乙基亞胺基)丁酸,2, 4 一二胺基一 3 -(2 -胺基一 1 一亞胺基乙基亞胺基) 丁醯胺,2 -胺基—4 —羥基—3 -(2 —胺基一 1—亞 胺基乙基亞胺基)丁醯胺,4 一胺基一 2 -羥基一 3 -( 2 —胺基一 1—亞胺基乙基亞胺基)丁醯胺,2,4 一二 羥基一 3 -(2 -胺基一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁醯胺 ,2,4 一二胺基—3 — (2 -羥基—1 一亞胺基乙基亞 胺基)丁醯胺,2 -胺基一 4 一羥基一 3 — (2 -羥基一 1 一亞胺基乙基亞胺基)丁醯胺,4 一胺基一 2 -羥基一 3 -(2 -羥基—1 一亞胺基乙基亞胺基)丁醯胺,2, 4 一二羥基一 3 -(2 —羥基—1 一亞胺基乙基亞胺基) 丁醯胺等。 上式(3 )所示化合物中,包括上述化合物上之甲基 或亞胺基加成有甘胺腈或乙醇腈之腈基而構成之加成多聚 合化化合物。該情況下,包括上式(4 )所示架構單位和 上式(5 )所示架構單位在分子內相互加成而構成之無規 架構和相同架構單位並列而構成之嵌段架構。 上式(6 )所示之具有腈基之末端環化而形成嘧啶架 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 1281945 A7 B7 五、發明説明(j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 構之加成環化化合物之例舉有4,5 -二胺基一 2,6 -雙(胺基甲基)喃D定,4 一胺基—5 —經基一 2,6 -雙 (胺基甲基)嘧D定,5 -胺基一 4 一經基—2,6 —雙( 胺基甲基)嘧啶,4 ’ 5 —二胺基一2 -胺基甲基一 6 -基甲基嘧啶,4 一胺基一 5 —羥基一 2 —胺基甲基一 6 — 羥基嘧啶,5 -胺基—4 —基一 2 —胺基甲基一 6 —羥基 嘧啶,4,5 —二胺基一 6 —胺基甲基一2 —羥基甲基喃 啶’ 4一胺基一 5 -羥基一 6 -胺基甲基—2 —羥基嘧u定 ,5 —胺基一 4 —羥基一 6 —胺基甲基一 2_羥基嘧啶, 4,5 —二胺基—2,6 —雙(羥基甲基)嘧啶,4 一胺 基一 5 -羥基一 2,6 -雙(羥基甲基)嘧啶,5 —胺基 一 4 —羥基—2,6 —雙(羥基甲基)嘧啶等。又,這些 化合物之1 -位置之亞甲基上再加成以腈基,而以上式( 8 )或式(9 )所示架構之取代基所取代之加成環化化合 物也包括之。該情況下,也包括上式(4 )所示架構單位 和上式(5 )所示架構單位在取代基內互相加成之無規架 構,以及相同架構並列而成之嵌段架構。更進而上述加成 環化化合物上之腈基之加水分解產物也包含在內。 上式(7 )所示之具有腈基之末端環化而形成吡啶架 構之加成環化化合物之例舉有2,3,4,5 -四胺基一 6 —胺基一甲基吡啶,2,3,4 一三胺基一 5 —羥基一 6 —胺基甲基吡啶,2,4,5 -三胺基一 3 —羥基一 6 —胺基甲基吡啶,2,4,5 —三胺基—3,5 —二羥基 —6 —胺基甲基π比d定,2,3,4,5 —四胺基—6 —淫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -29- 1281945 A7 B7 五、發明説明(27) 基甲基口比 甲基吡陡 基吡啶, 基甲基吡 甲基上加 之取代基 也包含上 位在取代 嵌段架構 分解產物(c D定,2 ,2, 2,4 啶化合 成以腈 所取化 式(4 基內相 在內。 也包含 )下述 )爲下 4 3,4 —三胺基一 5 -羥基—6 -羥基 基〜6 -羥基甲 二羥基一 6 —羥 三胺基—3 —羥,5 5 -三胺基一 3 物等。 基,或 之加成 )所示 互加成 更進而 之。 (c ) 式(1 又,這些化 上式(8 ) 環化化合物 架構單位和 之無規架構 上述加成環 合物上之6 -位置之亞 或上式(9 )所示架構 也包括之,該情況下, 上式(5 )所示架構單 ’以及相同架構並列之 化化合物之腈基之加水 和(d )之化合物: 0 )或式(1 1 )所示化合物 nh2 nh2 C—C (10)、或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH NH2 |I I N C-CH (11) (上式中,各個Y1獨自示腈基,羧基或醯胺基,以及 (d )爲下式(1 2 )所示化合物: H C N ) (12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -30- 1281945 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(j (上式中,η示4〜200之整數。) 上式(1 0 )和(1 1 )所示化合物爲氫氰酸四聚合 化化合物和該氫氰酸四聚合化化合物上之腈基加水分解而 產生之化合物。上式(1 2)所示化合物爲氫氰酸聚合物 〇 上式(1 0 )或(1 1 )所示之氫氰酸四聚合化化合 物之例舉有二胺基馬來腈以及其互變異構物之胺基亞胺基 琥珀腈。該氫氰酸四聚合化化合物上之腈基加水分解而形 成之化合物之例舉有二胺基馬來酸,2,3 -二胺基一 3 一氰基丙烯酸,2,3 -二胺基一 3 -氰基丙烯醯胺,2 ,3 -二胺基一 3 -氨基甲醯基丙烯酸,2,3 -二胺基 - 3 -氨基甲醯基丙烯醯胺,胺基亞胺基琥珀酸,2 -胺 基—3 -亞胺基一 3 -氨基甲醯基丙醯胺,2 -胺基—3 一亞胺基一 3 —氰基丙酸,2 —胺基一 3 —亞胺基一 3 -氰基丙醯胺,2 -胺基一 3 -亞胺基- 3 -氨基甲醯基丙 酸,3 -胺基一 2 -亞胺基一 3 -氰基丙酸,3 -胺基— 2 -亞胺基一 3 -氰基丙醯胺,3 -胺基一 2 -亞胺基一 3 —氨基甲醯基丙酸等。 上式(1 2 )所示氫氰酸聚合物之例舉有當η = 4時 ,上式(1 0)或上式(1 1 )所示化合物之外,還有3 一胺基—2,4 —二亞胺丁酸,當η = 5時,有3 —胺基 一 3 —氰基一 2,4 一二亞胺基丁酸,或3 -胺基一 2, 4,5 —三亞胺基庚酸,當η = 6時,有3,4 一二胺基 一 3,4 一二氰基—2 —亞胺基丁酸或3 —胺基一 3 -氰 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-31 - 1281945 A7 B7 五、發明説明(2g> 基一 2,4,5 —三亞胺基庚酸等。n = 7以上之氫氰酸 聚合物也包括之。 述 下 有 具 別 分 內 1 子 C 分 式 在:下 } 物 } D 合 ( 化 之 構 和 構 架 \)/ 6 架 e 構 架 示 所 3 N—C—Y η2- 1 η NJ/ 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (上式中,各個Y1獨自示腈基,羧基或醯胺基,η示 2〜120之整數。)以及 (f)下式(14)或(15)所示架構: r—σ Μ^ΓΗ2 . YICIN Η2〆一一 • Ν——ρ——€ Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CICINϋϋ \ Ν- Η2Ι\-ΙΙ Ν—9 丨9 2 kn \κ 4 或 Υ 中 式 上 \)/ 5 η 個 各 基 胺 } 醯。 或數 基整 羧之 , ο 基 7 腈 ~ 示 1 自示 獨 η 別, 分基 羥 或 基 胺 示 白 獨 2 Υ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -32- [281945 A7 B7 五、發明説明(^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具有 結構物或 基結構物 亞甲基結 。這種氫 N M R譜 吸收峰之 具有 括多環式 4,5 -,4,5 爲鄰接之 7,9, 氫吡啶駢 爲鄰接之 構物。 上述 版之工業 (Ε 合物:(g 上式( 其腈基 ,胺基 構物而 氰酸聚 中,其 化合物 上式( 化合物 四胺基 13)所示架構之結構物包括氫氰酸聚合 被加水分解之結構物,具有胺基氰基亞甲 氨基甲醯基亞甲基結構物和/或胺基羧基 其重複次數在2以上之結構物可爲其例舉 合結構物包括在重水中測定之C 1 3 -亞甲基架構在7 0〜9 0 p pm之間呈現 1 4 )或(1 5 )所示架構之化合物,包 或其腈基之加水分解產物。例如3 ’ 4 ’ 一 4 一(氰基,羧基或氨基甲醯基)一 3 ,6 —四氫吡啶架構之六節環上之5 ’ 六節環之2,3 -位置之多環式結構物 10 —四胺基—3,4,6,7,9, 〔2,3 — e〕吡啶架構之6,7,8 口比D定架構之5,1 0,4,3 -位置之 氫氰酸聚合物等之產生機制記載在曰本 化學雜誌第70卷54頁(1 9 6 7年 )分子內分別具有下記(g )和(h ) )下式(1 6 )所示架構: 6 —位置 ,或3 , 1 0 -六 ,9位置 多環式結 化學會出 )° 架構之化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y2 I -c- η (16) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -33- 1281945 A 7 B7 五、發明説明(31) (上式中,各個γ1獨自示腈基,羧基或醯胺基,各個 Y2獨自示胺基或羥基,η示2〜1 2 0之整數。)以及 (h )下式(1 7 )或(1 8 )所示架構: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(18)
(17)、或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,Y1分別獨自示腈基,羧基或醯胺基,各個 Y2獨自示胺基或羥基,η示1〜7 0之整數。) 具有上式(1 6 )所示架構之氧化聚合物和其腈基之 加水分解產物,已知可由亞甲基互相進行氧化偶合反應而 產生。例如由乙醇腈和甘胺酸氧化偶合反應而成之2,3 一二胺基琥珀腈,2 -胺基一 3 -羥基琥珀腈’或其加水 分解產物之2,3 -二胺基琥珀酸,2,3 -二胺基一 3 —氨基甲醯基丙醯胺,2,3 —二胺基一 3 —氰基丙酸, 2,3 -二胺基一 3 —氨基甲醯基丙酸,2,3 —二胺基 一 3 -氰基丙醯胺,2 —胺基一 3 -羥基一 3 -氰基丙酸 ,2 -胺基一 3 —羥基—3 -氨基甲醯基丙酸’ 2 —胺基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 1281945 A7 B7 五、發明説明(j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 3 -羥基一 3 —氰基丙醯胺,3 -胺基—2 —羥基—3 一氰基丙酸,3 —胺基一 2 -羥基一 3 -氨基甲醯基丙酸 ,3 -胺基一 2 -經基一 3 —氰基丙醯胺。上述适種氧化 偶合反應產物再和亞甲基化合物偶合反應而產生分子內具 有上式(1 6 )所示架構之氧化聚合結構物以及其腈基加 水分解之結構物。這種結構物例如具有胺基氰基亞甲基結 構物,胺基氨基甲醯基亞甲基結構物,羥基氰基亞甲基結 構物,羥基氨基甲醯基亞甲基結構物和/或羥基胺基羧基 亞甲基結構物,其重複次數在2以上之結構物。這種氧化 聚合結構物包括在重水中以C 1 3 - N M R測定譜中,其亞 甲基架構在7 0〜9 0 p P m間呈現吸收峰之化合物。 具有上式(1 7 )或(1 8 )所示架構之化合物’由 上述氧化聚合結構物之氰基加成環化而產生。具有上式( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 7)或(1 8)所示架構之多環式化合物以及其腈基加 水分解之產物。例如包含3,4,4,5 -(胺基和/或 羥基)—4 一(氰基,羧基或氨基甲醯基)一 3 ’ 4,5 ,6 -四氫吡啶架構之六節環上之5,6 —位置爲鄰接之 六節環之2,3 —位置之多環式結構物’或3 ’ 7,9, 1 0 —(胺基和/或羥基)—3 ’ 4,6,7 ’ 9,1 〇 一六氫吡啶駢〔2,3 — e〕吡啶架構之6 ’ 7 ’ 8 ’ 9 一位置爲鄰接之吡啶架構之5,1〇,4 ’ 3 一位置之多 環式結構物之化合物。上述這種多環式結構化合物中包括 在重水中測定C13 - NMR譜時,其亞甲基架構在6 〇〜 8 0 p P m間呈現吸收峰之化合物。又’包括紫外可視光 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1281945 Α7 Β7 五、發明説明(y 吸收譜中,在340〜38〇nm間以及44〇〜480 n m間呈現最大吸收値之化合物。 (F)六甲撐基四胺,以及具有下式(1 )所示三亞 甲基胺架構之化合物: C|H2 (1) --N—CH2-- η (上式中,η示1〜1 5 0之整數。) 這些化合物已知可由甲醛和氨縮合反應而產生。具有 上式(1 )之架構之化合物之例舉,當η = 1時,例如Ν —胺基甲基一六氫一 1,3,5 —三嗪,當η = 1時,例 如N,Ν’ —雙胺基甲基一六氫—1,3,5 —三嗪,五亞 甲基四胺,六亞甲基五胺,當η二3時,例如Ν,Ν’,Ν —三個胺基甲基一六氫一 1 ,3,5 —三嗪,當η = 4時 ,例如六亞甲基四胺,五亞甲基五胺等。 本發明之加水分解反應系中所含有之有機不純化合物 如上述含有羥基和胺基之縮合反應產物,腈基和活性亞甲 基之加成反應產物和環化反應產物,或亞甲基之氧化反應 產物和環化反應產物,或這些產物之腈基之加水分解反應 等。更進而包括這些反應組合而產生之化合物。即, (I )上式(3),(6),(7),(10), (1 1 )所示化合物或上式(1 3 )〜(1 8 )所示架構 之胺基和上式(3 ) ,( 6 ) ,( 7 )所示化合物或上式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 1281945 A7 B7 五、發明説明(d (1 4 )〜(1 8 )所示架構之羥基間之縮合反應產物, (1 I )上式(2),(3),(10)〜(12) 所示化合物或上式(1 3 ) ,( 1 4 ) ,( 1 6 ), (1 7 )所示架構之腈基相互間之加成反應產物。 (1 I I )上式(2),(3),(10)〜(12 )所示化合物或上式(13) ,(14) ,(16),( 17)所示架構之腈基和上式(3) ,(6) ,(7), (1 1 )所示化合物之亞胺基間之加成反應產物。 (IV)上式(2) ,(3) ,(10)〜(12) 所示化合物或上式(1 3 ) ,( 1 4 ) ,( 1 6 ), (17)所示架構之腈基和上式(1)〜(3) ,(6) ’(7 )所示化合物之亞甲基間之加成反應產物。 (V )上式(1 )〜(3 ) ,( 6 ) ,( 7 )所示化 合物之亞甲基相互之氧化偶合反應產物。 這些化合物中包含在重水中測定C 1 3 — N M R譜中, 在5 3〜1 0 0 p p m間呈現吸收峰之化合物。另外,經 環化反應產生之化合物會著色,因此,包括在紫外可視光 吸收譜中,在340〜380nm和440〜460nm 處呈現最大吸收之化合物。 本發明之加水分解反應系中所含有機不純化合物,皆 屬分子量在9 5以上之多官能性化合物,這些能顯著降低 微生物酵素之活性。本發明中,分子量在9 5以上,其中 較宜以分子量在1 3 0以上之化合物維持含量在1 〇重量 %以下,其中較宜以5重量%以下,最理想爲1重量%以 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1281945 A7 B7 五、發明説明(d 下時能提升微生物酵素等之活性。 本發明之加水分解反應系中所含有有機不純化合物含 量要維持在1 0重量%以下之方法,例如有將該加水分解 反應系中所溶存之氧氣,對該加水分解反應系之重量計, 限制在5重量P P m以下之方法。在大氣壓下,溶存於水 溶液中之氧氣濃度通常在8〜1 0 p pm,但是使溶存之 氧氣濃度降到5重量p p m以下時,有減低副產物產生之 效果。因此,要抑制能阻礙微生物酵素等之加水分解活性 ,宜將溶存氧氣濃度降低到〇 · 5重量p p m以下,尤以 降低到0·05重量ppm以下爲最佳。 本發明中,限制溶存在加水分解反應系中之氧氣濃度 之方法,可採用遮住空氣進入反應系中之密閉反應系,以 不活性氣體加壓而成之反應系,導入不活性氣體之反應系 或使用大氣壓力以下之減壓反應系等。上述不活性氣體可 採用氨氣,氬氣等稀有氣體類,甲烷,乙烷和丙烷等之天 然氣體類,二甲醚等之低沸點之醚類,或氮氣等,上述可 單獨或混合使用。由於安全觀點以使用氮氣爲較宜。採用 密閉反應系時,可藉不活性氣體加壓而有效遮斷空氣之進 入。該時之壓力範圍並無特別限制,但考慮所使用微生物 酵素之耐壓性,以超過大氣壓而1·OMPa以下爲宜, 其中以大氣壓以上而0·5MPa以下爲更佳。採用大氣 壓以下之反應系時,可在水之0°C時之蒸汽壓〇 . 7 KPa以上而大氣壓以下進行,其中以4·OKPa以上 而大氣壓以下爲較佳。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 1281945 A7 B7 五、發明説明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明中,爲限制溶存在加水分解反應系中之氧氣濃 度,除了遮斷空氣之外,尙須去除本來溶存在原料中之氧 氣。去除溶存氧氣之方法可採用周知之各種方法,例如利 用蒸餾操作去除溶存氧氣之蒸餾脫氣法,導入不活性氣體 以取代溶存氧氣之不活性氣體導入處理法,或添加還原性 化合物而還原消耗氧氣之還原性化合物添加法等。還原性 化合物添加法中所使用還原性化合物,可使用還原性生化 學化合物,甲酸化合物或亞硫酸化合物。上述還原性化合 物添加法中所使用還原性生化學化合物並無特別限制,例 如L -抗坯血酸,L -抗坯血酸硬脂酸酯等之抗坯血酸酯 類,L -抗坯血酸鈉等之鹽類,谷胱甘肽,L -半胱胺酸 ,L -半胱胺酸鹽酸鹽-水合物等之半胱胺酸鹽類,L -半胱胺酸乙酯鹽酸鹽或L -半胱胺酸甲酯鹽酸鹽等之半胱 胺酸酯類,或N -乙醯基—L 一半胱胺酸等之N —取代之 半胱胺酸類皆可使用。其中以使用L -抗坯血酸爲較宜。 還原性生化學化合物之添加量隨溶存氧氣濃度而不同,就 甘氨腈之安定化之觀點而言,對於甘胺腈而計,通常使用 0 · 001〜5莫耳%,其中以使用0 · 01〜2莫耳% 爲較宜。還原性化合物添加法中所使用甲酸化合物並無特 別限制。例如可採用甲酸,甲酸銨等之甲酸鹽類,或甲酸 甲酯,甲酸乙酯等之甲酸酯類。其中以使用甲酸或甲酸銨 爲較佳。甲酸化合物之添加量隨溶存氧氣濃度而不同,但 就甘胺腈之安定化之觀點而言,對甘胺腈計,通常使用 0 · 002〜8莫耳%,其中使用0 · 02〜4莫耳%爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -39- 1281945 A7 B7 五、發明説明(3) 較佳。還原性化合物添加法中所使用亞硫酸化合物並無特 別限制,例如可採用亞硫酸氣體,亞硫酸,亞硫酸二鈉’ 亞硫酸氫鈉,亞硫酸二鉀,亞硫酸氫鉀’亞硫酸二銨等。 其中以使用亞硫酸二銨爲較佳。但亞硫酸化合物屬電解質 ,有促進副產物產生之效果,因此’亞硫酸化合物之添力口 量依據下述條件,對甘胺腈計,通常使用ο · ο ο 1〜2 重量%,其中以使用0 · 0 1〜1重量%爲較佳。 更進而將本發明之加水分解反應系中所含之有機不純 化合物含量降低到1 0重量%以下之方法,尙有以氨做爲 甘胺腈之安定劑利用之方法。甘胺腈經加熱時會放出氨而 產生亞胺基二乙醯腈等亞胺化合物,更進一步發生變性而 產生黑色化合物,因此,使用溶存有氨之加水分解反應系 可穩定甘胺腈。氨之添加量隨反應溫度或時間而異,對於 1莫耳之甘胺腈而言,使用〇 . 〇〇1〜5莫耳爲宜,其 中以使用0 . 0 1〜2莫耳爲更佳。一般,合成甘胺腈時 所使用之過剩之氨,不經分離而直接使用亦爲可行方法之 --- 〇 將本發明之加水分解反應系中所含之有機不純化合物 含量降低到1 0重量%以下之另一種方法,尙有控制加水 分解反應系中所含電解質,對於甘胺腈重量計,2重量% 以下之方法。電解質已知有從腈基化合物促進產生副產物 之作用。本發明中所使用之電解質包括有鹼金屬鹽,鹼土 金屬鹽以及磷酸緩衝液等之混合物之外,和甘胺酸能形成 鹽類之苛性鹼等之鹼金屬或鹼土金屬之化合物,硫酸,鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 1281945 A7 B7 五、發明説明(g 酸,硝酸等之礦酸類。添加這些電解質時,從腈基化合物 有副產物被促生,其原因之一,已知爲添加電解質於水溶 液時,有增加氧氣之溶存量之效果(參照日本化學會出版 之化學便覽改訂4版I I — 159頁,表8 · 54)。因 此,微生物酵素之製造工程中所使用培養基或緩衝液之電 解質宜洗淨到所定量,而減低甘胺腈水溶液中所含鹼性觸 媒量,極力抑制調整反應液之酸鹼値用之磷酸緩衝劑之添 加爲宜。加水分解反應系中所含電解質總量,對甘胺腈重 量計,控制在2重量%以下爲宜,其中以控制1重量%以 下爲較佳,最好控制在0 . 5重量%以下。 上述限制加水分解反應系中溶存氧氣之方法,例如溶 存氨之方法和控制電解質濃度之方法可以調配混合使用。 將上述所有方法調配組合使用爲最理想。 本發明中所使用能產生具有腈基加水分解活性之微生 物酵素之微生物種類,例如屬於不動桿菌屬 (Accinetobacter ),紅球菌屬(Rhadococcus ),棒桿 菌屬(Corynebacter ),產驗菌屬(Alcaligenes ),分 枝桿菌屬(Mycobacterium ),紅假單胞菌屬 (Rhadopseudomonas ),假絲酵母屬(Candida )之微 生物爲適用,但並非限定在該範圍內。具體言之,可列舉 下列菌株。 (1)以寄存號碼FERM BP-2451於 1 9 8 5年5月2 8日(原始寄存日期)寄存在日本通商 產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所(地址:曰本 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41 - 1281945 Μ Β7__ 五、發明説明(41) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可採用一般使用之培養基。碳源例如可使用葡萄糖,丙三 醇,蔗糖,果糖,乙酸等有機酸,糊精,麥芽糖等,氮源 可使用氨和其鹽類,尿素,硫酸鹽,硝酸鹽,有機氮源( 酵母萃取物,麥芽萃取物,腺,黃豆油,肉汁等)。又, 培養基中可適度添加磷酸鹽。鈉,鉀,鐵,鎂,鈷,錳, 鋅等之無機營養源以及維生素類。培養基調整在ρ Η 4〜 10,其中以ΡΗ6〜8爲較佳,溫度在5〜50°C,其 中以2 0〜3 5 °C爲較佳,在好氣性條件下培養之。上述 培養基中尙可添加內醯胺化合物(r 一內醯胺,5 -內醯 胺,ε -己內醯胺等),腈基化合物,醯胺化合物等之酵 素誘導劑。本發明所使用能生產微生物酵素之微生物可直 接工業使用,但是也可以利用變異劑誘發突然變異之方法 ,或基因工學方法加以改良,例如製得能結構性地生產酵 素之變異菌種而使用。本發明所使用之微生物酵素,可以 直接使用從培養液採取之微生物,也可以使用微生物處理 物(例如用微生物之破碎物,或自微生物破碎物分離之酵 素,固定化之微生物,或自微生物分離萃取之酵素加以固 定化之處理物等)。從培養液採取微生物可依照周知方法 進行。 本發明中,按照上述方法分離之微生物或微生物處理 物,可以一旦懸濁在蒸餾水或緩衝液中保存之。該情形下 ,爲減少反應後之廢棄物宜使用蒸餾水,特別是使用晶析 工程等遮斷空氣條件下蒸餾分離之蒸餾水爲最佳。又,以 保存安定化爲目的,可添加安定劑在保存液中。該情形下 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210Χ297公釐) " -44- 1281945 A7 B7 五、發明説明( ,也爲減少反應後之廢棄物,使用甘胺酸做爲安定劑較爲 理想。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明中可採用上述方法所得之微生物或微生物處理 物之懸濁水溶液中,添加以按照上述方法所製得之甘胺腈 水溶液或含有氨之甘胺腈水溶液之方法,或相反地添加所 得微生物或微生物處理物之懸濁水液於該甘胺腈水溶液之 方法,或使用周知方法將所得微生物或微生物處理物固定 化後,讓該甘胺腈水溶液流經之方法,而使甘胺腈之加水 分解反應快速進行,製成甘胺酸。即,通常將微生物或微 生物處理物,例如以乾燥微生物換算,0 · 0 1〜5重量 %,基質之甘胺腈以1〜4 0重量%供料到反應裝置中, 在0〜6 0°C溫度,其中以1 0〜5 0°C爲較宜,反應1 〜2 4小時,其中以3〜8小時爲較佳。另外,也可以供 料低濃度之甘胺腈,然後隨時追加添加,或經時性變化反 應溫度而進行。甘胺腈被加水分解而產生甘胺酸和氨後, 反應溶液之酸鹼値會較之反應前上升,爲抑制這種隨反應 之進行而酸鹼値之提升,可以在反應前添加緩衝液,或在 反應中添加酸或鹼,但爲減少反應後之廢棄物,不宜添加 上述緩衝液,酸或鹼於加水分解反應系中。加水分解反應 可在開放型之反應器中實施,但是爲了防止副生之氨之散 逸所導致環境污染,或爲氨之回收,或爲遮斷空氣等觀點 ,以採用密閉型之反應器在封鎖反應條件下進行加水分解 反應,將所副生之氨一旦蓄積在反應器中爲較宜。 氨可藉蒸餾,反應蒸餾,伴隨不活性氣體,離子交換 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 45- 1281945 A7 A7 B7 五、發明説明( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,萃取,弱溶劑等之使用方法進行再沈澱和/或濃縮或以 冷卻晶析等而分別從加水分解反應系跟甘胺酸分開回收。 由操作簡便,不必使用有機溶劑,酸,鹼等多餘成分之觀 點而言,以採用蒸餾,反應蒸餾或伴隨不活性氣體而分離 之方法,從加水分解反應系中分離回收氨,回收氨後之殘 液進行濃縮或藉冷卻晶析之方法回收甘胺酸爲較佳。採用 反應蒸餾之際,反應裝置可使用備有冷卻回收氨和水用之 冷卻器之單管分離塔,分段分離塔或塡充塔,在反應溶液 之沸騰壓以上,例如6 0 °C下以2 0 · 0 K P a以上, 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 t下以0 . 6 K P a以上之壓力條件下,進行連續性或 間斷性減壓反應蒸餾爲宜,在1 2 · 6〜1 · 3 K P a之 壓力條件下進行減壓蒸餾爲更佳。採用伴隨不活性氣體分 離回收之際,反應裝置上備有導入不活性氣體用,從不活 性氣體中回收氨和水用冷卻回收器,在微加壓〜減壓條件 下,連續性或間斷性使氨伴隨不活性氣體自反應溶液分離 而進行。更進而爲促進氨之分離,可以在不活性氣體流通 下進行減壓反應蒸餾。反應方式可採用分批型方法或流通 型方法,也可以調配二者而進行。 如上述加水分解反應系之反應方式,隨微生物或甘胺 腈之添加方法或氨之分離回收方法而不同,使用微生物或 微生物處理物之懸濁水溶液之際,或用反應蒸餾或伴隨不 活性氣體分離氨之際,主要使用分批型方式或使用多段攪 拌槽之多段流通型反應方式,而使用固定化微生物之際, 主要採用管型反應裝置之管型流通方式或上述之混合組合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -46- 1281945 A7 B7 五、發明説明(j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 作方法而分別回收氨和甘胺酸爲較佳。又,使用蒸餾,反 應蒸餾或伴隨不活性氣體而先回收氨,再從回收氨後之殘 液施以濃縮或冷卻而晶析藉以回收甘胺酸爲較佳。採用本 發明之方法,得以再循環利用氨,減少對環境之污染。 實施本發明之最佳途徑如下: 本發明舉下列實施例和比較例更具體說明之。但是本 發明不侷限在該範圍內不待贅述。 又,實施例和比較例中,爲防止氧氣混入反應系裡, 所有基本反應操作皆在氮氣環境下進行。最初加入反應系 中之水溶液類以一旦用氮氣加壓後,再恢復至常壓等氮氣 取代操作重複至空氣被氮氣取代爲止(即,將氧氣濃度降 低到0 · 0 1 p p m以下)始使用。但是工業生產過程( 例如參照實施例1 2 )中,由於再循環利用甘胺腈之濃縮 過程或甘胺酸之晶析之際所使用濃縮操作所得蒸餾水,所 以在氮氣中保存水溶液之外,不需另加特別之操作。 下述實施例和比較例中,各種操作按照以下方法進行 之。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 )氨和水之蒸餾回收 氨之蒸餾回收或水之蒸餾回收利用薄膜蒸餾裝置(柴 田化學公司製品)在減壓下以1分鐘以內之滯留時間之條 件下實施之。 (2 )反應液之濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X^97公釐) " ' -49- 1281945 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明(47) 濃縮3 0 m 1以下之反應液時,利用循環式吸氣器加 以減壓下以旋轉型蒸餾裝置(東京理化公司製品)實施之 〇 (3 )微生物之分離 甘胺腈經加水分解反應後,要分離微生物之際,使用 冷卻離心裝置(日立公司製品),以1 0 · 0 0 0 r p m 進行分離15分鐘。 (4)蛋白質類之去除 實施例1〜1 1中,使用注射筒用超濾(日本貼爾莫 公司製品),在加壓下過濾而去除蛋白質類。實施例中乃 使用循環式超濾膜裝置(旭化成工業公司製品,用超濾膜 SIP— 1013)以去除蛋白質類。 (5 )液體層析分離 使用離子對層析分離法分析甘胺酸,甘胺腈’乙醇腈 ,亞胺基二乙腈,亞胺基二乙酸,六亞甲基四胺’氨,硫 酸離子,鈉離子等。分析用裝置採用液體層析分離裝置( 島津公司製品,L C 一 6 A,R I和紫外光檢驗器)以及 〇D S分離管(東曹公司製品),離子對劑使用戊烷磺酸 鈉而實施離子對層析分離。 (6 )凝膠滲透層析分離(簡稱G P C ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -50- 1281945 A7 B7 五、發明説明( 使用凝膠滲透層析分離法分析分子量爲5 5之乙醇腈 和分子量在4 0 0 0以下之有機不純化合物,凝膠滲透層 析分離裝置使用島津公司製品之L C - 9 A和美國尼克禮 公司製品之GPC_ I R,R I和紫外光檢驗器,分離管 採用GS — 2 2 ONQ分離管(昭和電工公司製品之 Showdex 旭 Pack ) 〇 (7 )著色化合物之分析 使用紫外光可視光光度計(日立公司製品, U — 3 2 1 0 )測定加水分解反應系在2 0 0〜8 0 0 n m波長之紫外光可視光吸收光譜。由求得光譜之最大吸 收位置和其吸收峰高度,分析加水分解反應系中所含著色 化合物。 (8 )核磁氣共振譜 在重氫中分別測定1 Η - N M R譜和1 3 C — N M R譜 ,而分析有機不純化合物。1 Η - N M R使用日本電子公司 製品之JNM — a400,13C — NMR使用德國藍卡公 司製品之A C - 2 0 0。測定用試料皆採用將加水分解反 應系減壓乾燥後溶解在重水中,內部標準使用4,4 -二 甲基一4 一矽烷戊烷磺酸鈉(5 〇 · 〇 1 5 p p m )。 實施例1 (1 )甘胺腈之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281945 A7 A7 _ __B7 ^_ 五、發明説明(j 備有攪拌機和套管之容量爲8 <之高壓加熱器(旭化 成公司製品)用爲反應器。反應器內調整爲氮氣環境’其 中加入1 2 0 0 g之3 7%的甲醛和相對當量之氫氰酸’ 使之反應製得乙醇腈水溶液。所得乙醇腈水溶液中加入 5 0 0 0 g之2 5%氨水,反應2小時而製得甘胺腈。繼 之,將存在於反應液中之未反應之氨和過剩之水以薄膜蒸 餾裝置減壓下去除,而得3 0重量%之甘胺腈水溶液。所 得甘胺腈水溶液用液體層析分離法分析結果,甘胺腈之外 ,尙含有0·8重量%之亞胺基二乙腈。另外,用凝膠滲 透層析分離法分析甘胺腈水溶液之結果,含有1 . 2重量 %之分子量在9 5以上之有機不純化合物。 再用1 3 C — N M R分析所製造之甘胺腈之結果,相對 應於甘胺腈和亞胺基二乙腈之吸收峰之外,在6 〇〜7 0 P P m附近也確認有吸收峰。另外,測定所製得甘胺腈水 溶液之吸光度之結果,在3 4 4 nm和4 6 8 ηηι處有最 大吸收,以1 Omm石英槽計之吸光度在3 4 4 nm者爲 0.297,而46811111者爲0.08。 (2 )微生物之培養 使用下述組成分之培養基’在3 0 °C下培養不動桿菌 屬之菌種sp .AK226菌株(FERM Bp — 2 4 5 1 ) —天。 培養基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1281945 A7 —一一 —_ B7 五、發明説明(5() ( 將下述 組 成分溶解在蒸飽 水中 Ρ Η 7 · 虽 馬酸 1 • 0 重 量% 肉 汁 1 • 0 腺 1 • 0 食 鹽 0 .1 8 一己內 醯 胺 0 • 3 磷 酸亞鉀 0 • 2 硫 酸鎂· 7 水合物 0 • 0 2 氯 化銨 0 .1 硫 酸鐵· 7 水合物 0 • 0 0 3 氯 化錳· 4 水合物 0 • 0 0 2 氯 化鈷· 6 水合物 0 • 0 0 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )甘胺腈之加水分解 從培養基中利用離心法收集培養的微生物,以蒸餾水 洗淨3次。洗淨過的微生物加以蒸餾水,調製得以乾燥微 生物重量換算計爲1 8 · 0重量%之微生物懸濁液。以氮 氣取代過空氣之容量爲2 0 〇m 1之玻璃質高壓釜中氮氣 下放入上述(1 )項中所合成之3 0重量%之甘胺腈水溶 液5 3 · 3 g以及4 6 · 7 g之蒸餾水。繼之,加入 1 · 0 g之微生物懸濁液,在4 0 °C下開始反應。該時, 高壓釜內之混合物之酸鹼値爲大約7。反應開始後P Η値 上升,2小時後升到Ρ Η 1 〇。反應進行1 0小時而得反 應液。所得1 0 0 g之反應液中,取其2 g進行液體層析 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -53- 1281945 A7 A7 B7 五、發明説明(d 透層析分離法,紫外光可視光光度計以及1 3 c - N M R進 行分析。加熱3 0分鐘以上之甘胺腈水溶液已有氨臭。隨 著加熱時間,水溶液雖然被濃縮,但甘胺腈濃度始終在 3 0重量%至3 5重量%之間,可知甘胺腈發生變性。另 外,隨時間分子量在9 5以上之有機不純化合物量有增加 。有機不純化合物中含有亞胺基二乙腈,其他尙有 13C — NMR譜中在5 0〜9 0 P pm間有吸收峰之化合 物,另外由紫外光可視光光譜中,也看到3 8 0 n m和 4 6 8 nm處有極大吸收之化合物也包括其中。 使用上述所採樣之1 1種加熱液和未加熱之甘胺腈用 水溶液-共1 2種試料,比較其微生物之加水分解活性。 氮氣箱中,將5 . Om 1之試料裝入試管中,再添加 5 · 0 m 1之蒸餾水。其次,使用實施例1所示相同方法 培養之不動桿菌屬之s ρ · AK2 2 6菌種,調製成以乾 燥微生物重量計爲1 2 · 5重量%之微生物懸濁液。將所 調製之微生物懸濁液0 · 5 m 1添加在各試管中,用蠟紙 密封之。將密封之試管安裝在氮氣箱中之恒溫振盪器中, 在3 0 °C下進行加水分解反應8小時。使用反應液中之2 g進行液體層析分離。由表1中所示,甘胺酸之收率依存 在有機不純化合物濃度上,當有機不純化合物濃度超過 1 0重量%時,收率顯著降低(參照試料1 1和試料1 2 之結果)。反應液中所含有甘胺酸以外之組成分幾乎爲未 反應之甘胺腈,由此,可推測有機不純化合物對微生物之 酵素活性有很大阻礙。另一方面,有機不純化合物濃度在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55- 1281945 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( 5^ 5重量%以上時,甘胺酸有9 0 %以上之收率 ,但在1重 量%以下時 ’其收率和使用未加熱之甘胺腈者相等。 表 1 試料號碼 加熱時間 有機不純化合 甘胺酸收率 (小時) 物濃度 (%) (重量% ) 1 0.0 0.5 98 2 0.25 1.0 98 3 0.5 1.5 96 4 1.0 2.0 96 5 1.5 3.0 90 6 2.0 5.0 91 7 2.5 6.5 84 8 3.0 7.0 80 9 3.5 9.0 79 10 4.0 10.0 70 11 4.5 13.0 13 12 5.0 18.0 4 實施例2 (1 )甘胺腈之合成 按照實施例1所示相同方法合成得3 〇重量%之甘胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(- -56 A7 B7 1281945 五、發明説明( 腈水溶液。 (2 )微生物之培養 按照實施例1所示相同方法培養不動桿菌屬s p . A K 2 2 6菌株。 (3 )甘胺腈之加水分解 使用離心機從培養基中收集所培養之微生物,用蒸飽 水洗淨3次。洗淨過的微生物加以蒸餾水,調整成以乾燥 微生物重量換算爲5 · 0重量%之微生物懸濁液。以氮氣 取代之耐壓施嫩克管中,氮氣流下加入1 . 〇m 1之微生 物懸濁液和1 6 m 1之蒸餾水,再添加3 m 1之甘胺腈水 溶液。密封耐壓施嫩克管,在2 0 °C下開始反應。該時加 壓管內之混合物之酸鹼値約爲P Η 7,2小時後升至 ρ Η 1 〇 · 1。取出反應液之一部分以液體層析分析結果 ,甘胺腈消失而定量地產生甘胺酸。因此,每2小時提升 反應溫度5 °C,同時追加基質之甘胺腈水溶液3 m 1 ,如 此重複操作4次,合計進行1 0小時之反應而得3 2 m 1 之反應液。使用其中之3 m 1 ,按照實施例1同樣方法分 析,其結果,甘胺腈完全消失,甘胺酸之收率爲1 0 0% 。又,氨也定量地產生。乾燥微生物計算之甘胺酸之產量 爲120g/g,甘胺酸之生產活性爲12g/g· hr ο 殘餾之反應液3 0 m 1加以冷卻離心’超濾處理後, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281945 A7 B7 5ί 五、發明説明( 所得濾液以旋轉型菡餾器濃縮,、Α 2Γί & ^ '、窃艋縮,冷卻而結晶化之後,過濾 ’車乙燥而侍4 · 6 g之甘胺酿妹曰 & gϋ妝酸之結日日。所得甘胺酸之純度 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲 9 9 . 9 9 %。 實施例3 (1 )甘胺腈之合成 按照實施例1所示相同方法合成得3 〇重量%之甘胺 腈水溶液。 (2 )微生物之培養 按照實施例1所示相同方法培養不動桿菌屬之 sp.AK—226菌株。 (3 )甘胺腈之加水分解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用離心法從培養液中收集所培養之微生物,用蒸餾 水洗淨3次。洗淨過之微生物加以蒸餾水,調整成以乾燥 微生物重量換算爲1 2 · 5重量%之微生物懸濁液。以氮 氣取代之容量爲2 0 〇m 1之玻璃質高壓加熱器中,在氮 氣環境下加入上述(1 )項所製造之3 0重量%之甘胺腈 水溶液5 3 · 3 g和蒸餾水4 1 · 7 g。然後加入5 g之 微生物懸濁液,在5 0 °C下開始反應。該時,高壓加熱器 中之微生物酵素之酸鹼値約爲p Η 7。反應開始後P Η値 上升,1小時後升高至ρ Η 1 0。反應進行8小時而得反 應液1 0 g。取其2 g按照實施例1所示相同方法分析’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -58- 1281945 A7 B7 五、發明説明( 5? 使用下述組成分所構成之培養基’在3 0 °C下培養馬 利斯紅球菌B P - 4 7 9 — 9菌株(F E R Μ BP — 5 2 1 9 ) 1 日。 培養基 (蒸|留水中溶解以下述組成分而成,P Η 7 丙三醇 1·0重量% 肉汁 1 · 0 腺 1.0 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 食鹽 ε —己內醯胺 磷酸亞鉀 硫酸鎂· 7水合物 氯化銨 硫酸鐵· 7水合物 氯化錳· 4水合物 氯化鈷· 6水合物 00000000 20 2 10 0 3 0 0 2 0 0 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )甘胺酸之加水分解 以離心法從培養液中收集所培養之微生物,用蒸餾水 洗淨3次。洗淨過之微生物加以蒸餾水,調製成以乾燥微 生物重量換算爲6 . 0重量%之微生物懸濁液。使用 1 . 0 m 1之所得微生物懸濁液,按照實施例2所示相同 方法進行甘胺腈之加水分解反應合計1 0小時。所得3 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -61 - 1281945 A7 __B7 五、發明説明(^ g之反應液中取其2 g按照實施例1所示相同方法分析結 果,甘胺腈完全消失,甘胺酸之收率爲1 0 0%,氨也定 量地產生。乾燥微生物計算之甘胺酸之產量爲1 〇 〇 g/g,甘胺酸之生產活性爲1〇 · 〇g/g· hr。 殘餘之反應液按照實施例1所示相同方法處理,回收 得4 . 6 g之甘胺酸結晶。 實施例7 (1 )甘胺腈之合成 按照實施例1所示相同方法合成得3 0重量%之甘胺 腈水溶液。 (2 )微生物之培養 按照實施例6所示相同條件培養親腈棒桿菌 (ATCC 2 14 19)。 (3 )甘胺腈之加水分解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從培養液中用離心法收集所培養之微生物,用蒸餾水 洗淨3次。洗淨過之微生物加以蒸餾水,調製成以乾燥微 生物重量換算爲8 · 0重量%之微生物懸濁液,使用 1 · 0 m 1之所得微生物懸濁液,按照實施例2所示相同 方法進行甘胺腈之加水分解反應1 0小時。使用所得3 2 g之反應液中之2 g,按照實施例1所示相同方法進行分 析。其結果甘胺腈完全消失,甘胺酸之收率爲9 9%。又 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -62- [281945 A7 B7 五 、發明説明(^ ,氨也定量地產生。乾燥微生物計算之甘胺酸之產量爲 75g/g,甘胺酸之生產活性爲8g/g· hr。 殘餘之反應液按照實施例1所示相同方法處理,而由 晶析回收得4 · 6 g之甘胺酸。 實施例8 (1 )甘胺腈之合成 按照實施例1所示相同方法合成得3 0重量%之甘胺 腈水溶液。 (2 )微生物之培養 按照實施例6所示相同條件培養棒桿菌屬之 s p · C 5菌株。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )甘胺腈 從培養液 餾水洗淨3次 燥微生物換算 拌機之容量爲 離式燒瓶上再 乾冰截留器之 。分離式燒瓶 m 1之3 0重 。繼之,使用 之加水分解 中利用離心 。洗淨過之 爲 1 2 · 5 1 0 0 0 m 備以可到達 霧汽分離器 中放入9 m 量%之甘胺 流量計每小 法收集 微生物 重量% 1之恒 瓶底之 ,溫度 1之微 腈水溶 時導入 所培養 加以蒸 之微生 溫套管 導入氮 計,以 生物懸 液和1 3 <之 之微生 餾水, 物懸濁 槽型之 氣用噴 及採樣 濁液, 6 1m 氮氣, 物,使用蒸 調製成以乾 液。備有攪 3瓶頸可分 嘴,連接在 管之反應器 再加入3 0 1之蒸餾水 在3 0 °C下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -63- 1281945 A7 B7 五、發明説明( 開始反應。1小時後,再追加3 0 m 1之3 0重量%之甘 胺腈水溶液。重複上述操作3次,合計反應5小時。乾冰 截留器中回收得連冰和液體一共1 5 g之反應副產物。所 回收之反應副產物溶解在5 0 m 1之水中,使用奈斯勒法 測定氨之結果。有1 4 g之氨被回收。再回收得3 0 5 g 之反應液,使用該反應液之2 g按照實施例1所示相同方 法分析結果,甘胺腈已消失,而甘胺酸之收率爲9 9 %。 又,殘存有微量之氨在其中。乾燥微生物計算之甘胺酸之 產量爲5 3 g/g,甘胺酸之生產活性爲1 1 g/g· hr 〇 殘餘之反應液3 0 3 g按照實施例1所示相同方法處 理,得晶析回收4 7 g之甘胺酸。 實施例9 (1 )甘胺腈之合成 按照實施例1所示相同方法合成得3 0重量%之甘胺 腈水溶液。 (2 )微生物之培養 按照實施例6所示相同條件培養糞產鹼® I F 0 13111 菌株(FERM BP — 4750) (3 )甘胺腈之加水分解 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64- 1281945 A7 B7 五、發明説明( 從培養液中以離心法收集所培養之微生物,使用蒸倉留 水洗淨3次,洗淨過之微生物加以蒸餾水,再調製成以乾 燥微生物重量換算爲1 2 . 5重量%之微生物懸濁液。備 有攪拌機之容量爲1 0 0 Om 1之恒溫套管槽型三瓶頸分 離式燒瓶上再備以可到達瓶底之氮氣導入用管嘴,經由乾 冰截留器連接在減壓用泵之單管型蒸餾塔,壓力測定計, 溫度計以及連接在導液用泵之採樣管之反應器。加入 1 1 m 1之微生物懸濁液於分離式燒瓶中,再加入3 0 m 1之3 0重量%之甘胺腈水溶液和1 5 9 m 1之蒸餾水 。其次,使用流量計每小時導入3 <之氮氣中,在3 0 °C 下開始反應。1小時後,再追加3 0 m 1之3 0重量%之 甘胺腈水溶液於反應器中。如此重複3次操作,合計進行 反應5小時。乾冰截留器中回收得冰和液體一起爲2 5 g 之反應副產物。所回收之副產物溶解在5 0 m 1之水中, 利用奈斯勒法測定氨之結果,得悉回收有1 5 g之氨。再 回收2 9 5 g之反應液,取其2 g按照實施例1所示相同 方法分析結果,甘胺腈已消失,甘胺酸之收率爲9 9 %。 又,殘存有微量之氨在其中。乾燥微生物計算之甘胺酸之 產量爲4 2 g/g,甘胺酸之生產活性爲9 g/g · hr 〇 殘餘之反應液2 9 3 g按照實施例1所示相同方法處 理,晶析回收得4 8 g之甘胺酸。 實施例1 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 裝 訂 I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -65- 1281945
五、發明説明(^ (1 )甘胺腈之合成 按照貫施例1所示相同方法合成得3 Q重量%之甘胺 腈水溶液。 2)微生物之培養 按照實施例6所不相同條件培養下記微生物 物 不動桿菌屬之sp · AK227菌株(FERM B p - 7 4 1 3 ) 分枝桿菌屬之sp .AC777菌株(FERM B P - 2 3 5 2 ) 球形紅假單胞菌(A T C C 11167) 熱帶假絲酵母(ATCC 2 0 3 1 1 ) 假單胞菌屬sp · 88 - SGV — CN5菌株 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂
枝頂孢屬s p · D 克雷伯氏菌屬s P K菌株 D 5 B菌株 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )甘胺腈之加水分解 從培養液中以離心法收集所培養之各種微生物,用蒸 觀水洗淨3次,所洗淨過之微生物加以蒸餾水,調製成以 乾燥微生物重量換算爲1 2 . 5重量%之微生物懸濁液。 以氮氣取代之容量爲2 0 〇m 1之玻璃質高壓瓶中氮氣下 加入上述(1 )項所製造之3 0重量%甘胺腈水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -66- 1281945 A7 B7 五、發明説明(j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53 · 3g,以及42 · 7g之蒸餾水。然後,再加 4 · 0 g之微生物懸濁液,在4 0 t下開始反應。反應進 行8小時而得反應液。所得1 0 0 g之反應液中取其2 g 以液體層析法分析原料之甘胺酸腈和所產生之甘胺酸,並 用奈斯勒法定量所產生之氨。由表2所示可知使用任何之 微生物,甘胺腈皆完全消失,以高收率生產得甘胺酸。又 ,氨也定量地產生。 表2 所使用微生物種類 甘胺腈之轉化率 (%) 甘胺酸之收率 (%) 不動桿菌屬sp.AK227菌株 100 100 分枝桿菌屬sp.AC777菌株 100 99 球形紅假單胞菌 100 97 熱帶假絲酵母 100 97 假單胞菌屬sp.88-SB-CN5 100 100 枝頂孢屬sp.D9K 100 97 克雷伯氏囷屬sp.D5B 100 97 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 1 (1 )甘胺腈之合成 按照實施例1所示相同方法合成得3 0重量%之甘胺 腈水溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公羡) -67- 1281945 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(d 液53 · 3g,以及42 · 7g之蒸餾水’再加入表3所 示還原性化合物。微生物懸濁液按照表3所示懸濁液量( 重量)使用,再添加蒸餾水使微生物懸濁液和蒸觀水之合 計量成爲5 g。然後在3 0 °C開始反應,進行反應1 〇小 時。爲比較用途,就各微生物也進行未添加還原性化合物 之實驗。更爲比較密閉反應器之效果,也一倂進行空氣中 開放系之檢討實驗。所得1 0 0 g反應液中取其2 g ’使 用奈斯勒法定量氨,原料之甘胺腈和所產生之甘胺酸以液 體層析法定量之。 更按照實施例1所示相同方法進行冷卻離心和超濾分 離,測定所得溶液在4 6 8 n m處之吸光度。又,殘留液 經一次晶析操作和乾燥而回收甘胺酸之結晶,並測定甘胺 酸之純度,其結果示於表3中。 藉添加還原性化合物可大幅度抑制甘胺酸之著色變性 。同時甘胺酸之收率也提升,甘胺酸結晶之純度爲 99 · 99%。另一方面,在空氣中反應時可得褐色反應 液,收率也降低。該情形下,超濾也發生困難。所得甘胺 酸之結晶會著色而純度也降爲9 9 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -69- 1281945 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明( °C。1小時之滯留時間後,將含有甘胺腈之反應液用泵連 續取出。反應開始到6小時間之初期反應液做爲廢液而回 收,6小時以後之反應液供應到設定在常壓之急驟蒸餾裝 置(9 )中。設定急驟蒸餾裝置(9 )之管頂溫度在 一 2 0 °C,將供應到急驟蒸餾裝置(9 )之反應液藉管頂 加以冷卻。這時,藉冰冷除去水分,潮濕之氨氣用乾冰乙 醇截留器回收而得氨水(1 0 )。所得氨水(1 0 )做爲 供應到高壓釜(7 )之原料利用。從管底回收含有少量氨 之甘胺腈水溶液,以5 t冷卻保存在中間槽(1 1 )中。 這時添加1 0 0 P pm之1 〇重量%之硫酸做爲安定劑。 製得33重量%之甘胺腈水溶液。其中含有0·9重量% 之亞胺基二乙腈和分子量9 5以上之有機不純化合物 1 . 3重量%。 (2 )微生物之培養 按照實施例1所示相同方法培養不動桿菌屬 s p . A K 226 菌株(FERM BP — 2451) 。以離心法從培養液中收集微生物,用蒸餾水洗淨3次後 ,再加蒸餾水調製成1 2 · 5重量%之微生物懸濁液(5 )° (3 )加水分解反應和微生物之分離 備有攪拌器,溫度計,P Η傳感器之容量爲1 0 <之 不銹鋼製高壓釜做爲加水分解反應器(1 2 )使用。在氮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -72- 1281945 A7 ___B7_ 五、發明説明(j 氣流中,將保存在中間槽(1 1 )之甘胺腈水溶液 540〇g供應到加水分解反應器(1 2)中,添加上述 (2 )項所調製之微生物懸濁液(5 ) 6 0 g,在5 0 °C 之設定溫度下開始甘胺腈之加水分解反應。8小時後將反 應液導入連續式離心裝置(13)(美國西費利亞公司製 品TA1 — 02型),分離反應液中之微生物。所分離微 生物漿液之五分之一加以廢棄(廢棄微生物(1 4)), 殘餘用蒸餾水洗淨3次。所得微生物加入蒸餾水成爲4 8 g之懸濁液,再加以上述(2 )項相同方法調製之微生物 懸濁液1 2 g合計6 0 g之微生物懸濁液供料至加水分解 反應器(1 2 )中,進行甘胺腈之加水分解反應。第二次 以後繼續上述相同操作。過濾所得濾液(即含有甘胺酸之 反應液)供應到循環式超濾膜裝置(1 5 )(旭化成工業 公司製品之超濾膜S I P — 1 0 1 3 ),循環下濃縮之。 濃縮液一旦保存在中間槽(1 6 )中。循環液減少到 5 0 〇m 1時,加入5 0 〇m 1之蒸I留水成爲1 〇 〇 〇 m 1 ,再濃縮至5 0 0 m 1 ,如此操作重複2次。最後剩 餘之循環液5 0 0 m 1加以廢棄之。 上述工程(3 )以1 2小時循環重複之。 含有8 3重量%之甘胺酸之銨鹽和分子量在9 5以上 之有機不純化合物0 . 9重量%。 (4 )甘胺酸結晶之回收 上述(1 )項之反應開始後第1 8小時’中間槽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 1281945 at B7 五、發明説明(71) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 6 )中已獲得約6 k g之濃縮液,因此,開始甘胺酸 之連續晶析。濃縮液導入裝有1 0 0 g之活性碳之分離管 (1 7 )而得經過活性碳處理之濃縮液。所得經活性碳處 理之濃縮液以每小時4 2 5 g之速度供應至連續晶析裝置 (i 8 )中,該連續晶析裝置(1 8 )備有攪拌器,水平 傳感器,溫度計和減壓蒸餾分離管,在7 0 °C下,將濃縮 液中所含過剩之水和氨水分別以約每1小時2 0 0 g和約 每小時2 0 g之速度加以減壓蒸散。蒸餾回收之蒸餾水 (1 9 )和氨水(1 〇 )循環利用在上述(1 )項之反應 中。蓄積在晶析槽中之淤漿(甘胺酸濃度爲4 0重量%) 在晶析槽之水平上下限之間,從晶析槽底藉吸收法間斷性 地取出,供應加熱過濾。所得濾液之4重量%加以吹除 (泄料2 0 ),殘留之濾液(2 1 )在晶析槽中循環之。 晶析自操作開始到3小時後到達恒常狀態。經晶析之甘胺 酸從晶析裝置(1 8 )取出’乾燥而得甘胺酸結晶(2 2 )。所得甘胺酸結晶(2 2 )之純度經分析結果爲 99·99%。該系統中,甘胺酸以平均每小時82g之 產量而得(微生物計算爲5 4 g / g ),全工程之總收率 爲 9 0 %。 採用本發明之甘胺酸之製造方法,可以高純度而微 生物單位計且單位時間計之甘胺酸生產活性高,不隨伴分 解或消費而定量能製造甘胺酸和氨’且容易分別回收,更 可以減輕環境之污染下,工業生產而得做爲醫農藥合成原 料,食品添加物,洗淨劑原料有用之甘胺酸。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -74-
Claims (1)
1281945 8 888 ABCD I 月 ;χ 年 V.4 ,:-: \t.i- >X一 六、申請專利範圍1 第89 1 28 1 94號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 5年12月15曰修正 1 . 一種甘胺酸之 提供甘胺腈水溶液 應系中,以具有腈基之 下進行加水分解,將甘 該加水分解反應系 之氧,且含有阻礙該微 礙微生物酵素之該有機 4,000,而含有至 胺基,羥基和三亞甲胺 甲胺構造具有下式(1 製造方法,其特徵爲包括 ’將該甘胺腈水溶液在加水分解反 加水分解活性之微生物酵素之作用 胺腈在伴生氨之下轉變成甘胺酸, 中彳谷解封該重量爲0〜5重量ppm 生物酵素之有機不純化合物,該阻 不純化合物之分子量在9 5〜 少一種選自腈基,羧基,醯胺基, 架構所構成群中選擇乏基,該三亞 )所示架構, CH2 -N—CHj (1) (請先聞·«背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,η示1〜95之整數), 該加水分解反應在該加水分解反應之際,該加水分解 反應系中之該阻礙微生物酵素之該有機不純化合物之含量 ,以該加水分解反應系之重量計,維持在1 0〜0重量% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 之條件下進行, 然後,從該加水分解反應系分離甘胺酸者。 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中阻礙該微生 物酵素之該有機不純化合物係由氫氰酸,甲醛和氨合成甘 胺腈,以及從甘胺腈加水分解成爲甘胺酸和氨所構成群中 選擇之至少一種反應中以副反應物而產生者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中阻 礙該微生物酵素之該有機不純化合物係含有下式(2 )所 示化合物者, NH3-n(CH2Y1)n ( 2 ) (上式中,各個Y1分別示腈基,羧基或醯胺基,η 示2或3 )。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中阻 礙該微生物酵素之該有機不純化合物係含有下記之化合物 (a )和(b )所構成群中選擇之至少一種化合物者, 下式( 3 ): Y2 I Y2 I 1 1 CH-Z1- I -C—CH I Y1 I NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,Y 1示腈基,羧基或醯胺,各個Y 2分別 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -2- 8 88 8 ABCD 1281945 六、申請專利範圍3 示胺基或羥基,η示〇以上之整數,Z1分別獨自示下式 (4 )或(5 )所示化合物) Υ2 —贫-CH·ΝΗ (4)、或 Υ2 N-- (5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上式中,各個Y2獨自示胺基或羥基)以及 b)下式(6)或(7): h2c-y2 Υ\Λν II I /Υ2 Η2νΆ'2 (6)、或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y2 | C-CH y (7) (上式中,各個Υ2獨自示胺基或羥基,各個ζ2獨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -3- 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍4 自示下式(8 )或(9 )所示化合物) Z1 η Υ2 -c-ch2II NH (8)、或 ΖΊη-Η (9) (上式中,Υ2示胺基或羥基,Ζ1分別示式(3 ) 所定義者,η示〇以上之整數)。 5 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中阻 礙該微生物酵素之該有機不純化合物係含下述(c )和( d )所構成群中選擇之至少一種化合物者, (c )下式(1 〇 )或(1 1 )所示化合物: nh2 nh2 C^C (10)、或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH NH2 |I I ,、 C-CH (11) 上式中,各個Y1獨自示腈基,羧基或醯胺基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -4- 1281945 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍5 (d )下式(1 2 )所示化合物: (H C N ) (12) (上式中,η示4以上之整數)。 6 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中阻 礙該微生物酵素之該有機不純化合物係含有下述架構(e )和(ί )所構成群中選擇之至少一種架構在分子內之化 合物者 下式(1 3 )所示架構: νη2 -C— (13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (上式中,各個Υ1獨自示腈基,羧基或醯胺基 示2以上之整數),以及 (ί)或式(14)或(15)所示架構: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 1281945 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍6
(14)、或
(15) (上式中,Y1分別獨自示腈基,羧基或醯胺基,各 個Y2獨自示胺基或羥基,η示1以上之整數)。 7 .如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中阻 礙該微生物酵素之該有機不純化合物係包含在分子內至少 具有下記之架構(g)和(h)所構成群中選擇之一個架 構之化合物者, (g )下式(1 6 )所示架構: ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y2 I -c 一 η (16) (上式中,各個Υ1獨自示腈基,羧基或醯胺基,各 個Υ2獨自示胺基或羥基,η示2以上之整數), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -6- 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍7 (h)或式(I?)或(is)所示架構:
(17)、或 Y "C I
(18) (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (±式中’ γι分別獨自示腈基,羧基或醯胺基,各 個Υ2獨自示胺基或羥基,η示1以上之整數)。 8 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中阻 礙該微4物酵素之該有機不純化合物係含有六亞甲基四胺 者。 9 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中阻礙該微生 物酵素之該有機不純化合物在重水中所測定碳1 3 一核磁 共振譜之5 3〜1 Ο 〇 ρ p m間示有吸收峰者。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中阻礙該微 生物酵素之該有機不純化合物,就該加水分解反應系測定 之紫外光可視光光譜中,在3 4 0〜3 8 0 nm和4 4 0 〜4 8 0 n m處示以最大吸收者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1281945 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍8 1 1 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中阻礙該微 生物酵素之該有機不純化合物之分子量係1 3 0以上者。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中阻礙該微 生物酵素之該有機不純化合物之濃度以該加水分解反應系 重量計,1重量%以下者。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該加水分 解反應係在密閉反應系,不活性氣體加壓之反應系,導入 不活性氣體循環之反應系或大氣壓以下之反應系中進行, 而藉以抑制溶存在該加水分解反應系之氧氣濃度者。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該加水分 解反應係在溶存有氨之該加水分解反應系中進行者。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該加水分 解反應係在以甘胺腈重量計,含有2重量%以下之電解質 之該加水分解反應系中進行者。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中具有用腈 基之加水分解活性之該微生物酵素係來源於由不動桿菌屬 ,紅球菌屬,棒桿菌屬,產鹼菌屬,分枝桿菌屬,紅假單 胞菌屬和假絲酵母屬所構成群中所選擇之屬之微生物酵素 者。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該不動 桿菌屬之菌株係以寄存號碼FERM BP-2451之 不動桿菌屬之菌種AK2 2 6菌株或FERM B P -7 4 1 3之不動桿菌屬之菌種AK 2 2 7菌株而寄存在日 本通商產業省工業技術院生命工學工業硏究所中者。 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ------------ (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍9 1 8 ·如申g靑專利範圍第1 6項之方法,其中該紅球 (讀先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 菌屬之菌株係以寄存號碼FERM BP — 5 2 1 9寄存 在曰本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所之 馬利斯紅球囷B P - 4 7 9 — 9菌株者。 1 9 ·如申i靑專利範圍第1 6項之方法,其中該棒桿 菌屬之菌株係以寄存號碼FERM BP-7414寄存 在曰本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所中 之棒桿菌屬之菌種C 5株,或以寄存號碼AT C C 2 1 4 1 9寄存在美國微生物寄存機構中之親腈棒桿菌者 〇 2 0 ·如申請專利範圍第1 6項之方法,其中產鹼菌 屬之困株係以寄存號碼FERM BP - 4*750寄存在 日本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所中之 糞產鹼菌IFO 13111菌株者。 2 1 ·如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該分枝 桿菌屬之菌株係以寄存號碼FERM B P — 2 3 5 2寄 存在日本通商產業省工業技術院生命工學工業技術硏究所 中之分枝桿菌屬之菌種A C 7 7 7菌株者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 ·如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該紅假 單胞菌屬之菌株係以寄存號碼ATCC 1 1 1 6 7寄存 在美國微生物寄存機構中之球形紅假單胞菌者。 2 3 _如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該假絲 酵母屬之菌株係以寄存號碼ATCC 2 0 3 1 1寄存在 美國微生物寄存機構中之熱帶假絲酵母者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -9- 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍1〇 (請先閱#背面之注意事項再填寫本頁) 2 4 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該加水分 解反應系分離甘胺酸’另一方面,在回收甘胺酸之外,另 外回收所伴生之氨者。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項之方法,其中將甘胺 酸和氨以使用蒸餾’反應蒸餾,不活性氣體之隨伴,離子 交換,萃取,弱溶劑之再沈澱和濃縮或藉冷卻之晶析所構 成群中選擇至少一種操作方法分別回收者。 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之方法,其中氨係藉 蒸餾,反應蒸餾不活性氣體之隨伴等方法回收,而甘胺酸 係在回收氨後之殘液加以濃縮或藉冷卻之晶析加以回收者 〇 2 7 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該方法係 包括下述工程者: (1 )密閉反應系中,在水性溶劑裡鹼觸媒之存在下 ,使氫氰酸和甲醛反應而製得乙醇腈水溶液, (2 )該乙醇腈水溶液中添加氨使之反應,一面產生 水一面可得甘胺腈水溶液, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )自所得甘胺腈水溶液蒸餾分離大部分之氨和一 部分之水,而得含有甘胺腈水溶液和未分離之氨所成加水 分解反應系,所分離的氨係做爲工程(2 )的循環使用而 回收, (4 )該加水分解反應系,藉添加在密閉反應系內之 該加水分解反應系之微生物所產生酵素之作用下進行加水 分解反應,將該甘胺腈在伴生氨之下轉變成甘胺酸, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -10- 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱·«背面之注意事項再填寫本頁) (5 )將該微生物和該微生物酵素藉離心過濾和膜濾、 所構成群中至少選擇一種操作而加以分離,分離之微生物 及微生物酵素係做爲工程(4 )之循環用回收、 (6 )工程(1 )至(5 )項中所副生之阻礙該微生 物酵素之有機不純化合物之一部分,使用膜濾和吸著劑所 構成群中選擇之至少一種分離操作加以分離, (7 )工程(4 )所副生之氨和工程(4 )之後殘留 在該加水分解反應系之過量之水加以蒸餾分離,所分離之 氨係做爲工程(2 )中循環使用予以回收, (8 )工程(7 )之後或和工程(7 )同時,將該甘 胺酸以晶析法分離, (9 )所分離之該甘胺酸結晶加以乾燥。 2 8 · —種甘胺酸之製造方法,包括提供甘胺酸水溶 液,將該甘胺腈水溶液施以加水分解,而在副生氨之下, 把該甘胺腈轉變成甘胺酸, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該加水分解反應系中溶解對該重量爲0〜5重量ppm 之氧,且含有阻礙該微生物酵素之有機不純化合物,該阻 礙微生物酵素之該有機不純化合物之分子量在9 5〜 4,000 ’而含有至少一種選自腈基,羧基,醯胺基, 胺基,羥基和三亞甲胺架構所構成群中選擇之基,該三亞 甲胺構造具有下式(1 )所示架構 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -11 - 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍12 (1) ch2 -N-CH: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (上式中,η示1〜9 5之整數) 所示骨架, 該加水分解反應於氨存在下,該加水分解反應之際, 該加水分解反應系中之該阻礙微生物酵素之該有機不純化 合物之含量,以該加水分解反應系之重量計,維持在i 〇 〜0重量%之條件下進行’然後從該加水分解反應系中分 離。 2 9 ·如申請專利範圍第2 8項之方法,其中氨之濃 度,以甘胺腈1莫耳計係0 · 0 〇 1〜5莫耳者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 · —種甘胺酸之製造方法,包括提供甘胺腈水溶 液,將該甘胺腈水溶液於溶解0〜5重量ppm的氧濃度之 加水分解反應系中施以加水分解反應,而在副生氨之下, 把該甘胺腈轉變爲甘胺酸, 該加水分解反應系爲,含有阻礙該微生物酵素的有機 不純化合物,阻礙該微生物酵素之該有機不純化合物爲分 子量95〜4,000,含有至少1種選自腈基、羧基、醯胺基 、胺基、羥基及三亞甲胺架構所成群者,該三亞甲胺架構 爲具有下述式(1 ): 本紙張尺度適用中國國家操準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -12- 1281945 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍13 ch2 -N一CHs (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所示骨 該 反應系 ,以該 之條件 系分離 副生之 3 酸和氨 ,離子 而加以 回收。 3 藉由蒸 後將回 甘胺酸 上式中 架, 加水分 中之該 加水分 下進行 甘胺酸 氨。 1 •如 ,使用 交換, 晶析等 2 ·如 餾反應 收氨之 ,11示1〜9 5之整數) 解反應於該加水分解反應之際, 阻礙微生物酵素之該有機不純化 解反應系之重量計,維持在1 0 ,於無添加新鹼和酸下,從該加 ,另一方面,回收甘胺酸之外, 該加水分解 合物之含量 〜0重量% 水分解反應 另途回收所 (請先聞·#背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍第3 0項之方法, 由蒸餾,反應蒸餾,隨伴不活性 萃取,使用弱溶劑之再沈澱以及 其中將甘胺 氣體之操作 濃縮或冷卻 所構成群中選擇之至少一種操作,分別加以 申請專利範圍第3 1項之方法, 蒸餾或隨伴不活性氣體之方法加 後之殘留液藉濃縮或冷卻而加以 其中,將氨 以回收,然 晶析以回收 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -13·
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