TWI270541B - - Google Patents

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TWI270541B
TWI270541B TW2'-SUBSTIA TW89120148A TWI270541B TW I270541 B TWI270541 B TW I270541B TW 89120148 A TW89120148 A TW 89120148A TW I270541 B TWI270541 B TW I270541B
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TW
Taiwan
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substituted
alkyl
phenyl
carboxylic acid
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TW2'-SUBSTIA
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English (en)
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Joachim Brendel
Wolfgang Schmidt
Peter Below
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Description

1270541 五、發明說明（1 ) 本申請案係請求於1999年10月2日申請之德國專利申 請案第19947457.5號35U.S.C.§ 119之國外優先權的利 益，其内容係涵蓋於本文中作為參考。 本發明係關於具式I之化合物， R(6)
R(3) .嗜 \ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中，R(l)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)， R(8)，R(30)及R(31)具有下述定義，其製法及其用途， •特別是於醫藥品之用途。 根據本發明之式I化合物迄今為未知者。其係作用在戶/ 謂的Kvl. 5鉀通道且抑制於人類心房中以”超快速活性化 延遲之整流裔來說明之钾流。因此該化合物特別適用為 新穎的抗心律不整之活性化合物，特別是用來治療及預防 心房心律不整，例如心房纖維性顫動（AF),或心房撲動。 該化合物可用來終止已存在的心房纖維性顫動或撲動。 恢復竇性節律（心律轉復）。再者，該化合物可降低新的磁 維性顫動發作之發展的發生率（心律轉復之維持，預防）、。 .心房纖維性顫動（AF)及心房撲動為最常見的心律不敕。 其發生率隨著年齡增加而增加且經常導致致命的後遺^ ° 例如，大料巾。AF#年影響―百萬美國人轉年H 訂 r------線！ 本紙張尺度刺巾目目家標準（CNS)A4規格（210 X 29$^
1270541 Α7 五、發明說明（2 ) 一 導致多於80,000個中風。現在習用的第I屬及第瓜屬抗 心律不整劑，其可降低AF之發生率，但由於其可能的前 心律不整副作用，僅具有限制用途。因此，醫藥上很需要 發展出較佳的醫藥品用來治療心律不整（s•納迪，Am
Heart J· 130, 1995, 1094-1106;"心房纖維性顫動之處 理的較新發展"）。 其係顯示出大部份的心室心律不整係受致於所謂的，，折 返’’興奮波。此等折返係發生在當心臟組織具有一緩慢的 傳&性且同時具有非常短的反捣期時。藉著延長作用之改 力所造成之心肌反拗時間的增加係為一結束心律不整或預 防其形成之一被認可的機制（T· j ·可拉斯基等，藥物發展 研九19，1990，129-140;"作為抗心律不整藥劑作用之標 的之鉀通道”）。作用效力之長度主要是藉著經由多種κ+通 道流出細胞之復極化之Κ+的程度來決定。此處最重要的係 歸因於所謂的，，延遲整流器”Ik，其包含3個不同的組成 份：IL，1匕及 IKur。 大部份已知的第π屬抗心律不整劑（例如，多非替林 Zd〇fetilide)，E4031及d-鹽酸甲醯胺心定）主要的或專 一的阻斷該快速活性化的鉀通道IL，其可在人類心室及 〜房細胞中檢查出來。然而，其顯示出於低或正常心跳速 率時，這些化合物具有提高的前心律不整之危險，特別是 觀察到以"Torsades de pointes"描述之心律不整（D· M. Roden，AM. J. Cardiol. 72，1993，44B-49B;，，第 m 屬 抗心律不整藥物治療之現況π)。於低頻率時，除了此等高 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —------—-------------------- -4-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
氏張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 危^尤^某些情況時屬致死性的，於心博過速之狀況下 中尤’、而要作用），發現IKr阻斷劑之效能降低（，，負面 •的用途-依賴"）。 Γ ^ ” ‘此等缺點可以被緩緩活化之組成份的組斷劑所 、 ），其功效迄今尚未被確定，此係因為沒有IKs通 道阻斷劑之臨床研究。 遲之t/;,L為n(=超快速活性化的延遲整流器）之 極#速使$性化的及非常緩慢的使不活性化的組成份， 八係相關於κ V1 · 5通道，在人類心房的復極化期間扮演一 特別重要的角色。與lKr或IKs之抑制性相比較時，I 向外鉀W的抑制性gj而為4動作電位延長之特別有效的 方法且□ 1¾可肖來終結或預防G^律不整。人類動作電 ，之數學模式可聯想到IKU之阻斷的正面效應，尤其是在 =性心房纖維性顫動之病理狀況下，應特別明顯（M.柯坦 曼，R.J·雷米瑞，S·那都，心血管研究1999, 42, 489:"藥物治療之離子目標及心房纖維性顫動-誘發之電 ^生重建：由數學模式之瞭解”）。 與亦在人類心室中存在之及IKs相比較，不可否認 的IL於人類心房扮演重要的角色，但在心室中則否。為 此原因，與IIL或IKS之阻斷相比較，於IKur流之抑制上 於心室之前心律不整作用之危險係由開始即除去（z王氏 嘩，Circ. Res. 73，1993，1061-1076:於人類心房肌細 胞之持續性去極化-誘發之向外的電子流"；G· -R·李等 Circ· Res· 78，1996，689-696:"於人類心室肌細胞之 x 297公釐）
A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鳙
·卜丨丨----If·丨卜------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270541 ------------- 五、發明說明（4 ) 延遲整流器Γ流之兩個組成份的證據”；G.J.阿莫司等 生理學期刊491,1996, 31-50: ”人類心房及心外膜下的心 室肌細胞之向外電子流之不同”）。 :然而，於市面上經由IKur流或Κν1·5通道之選擇性阻斷 而作用之抗心律不整劑先前係不可得。於多種醫藥活性化 合物（例如，鐵沙密，布比卡因或色吲哚），對以丨·5通道 之阻斷作用已明白的說明，但於本文之每一情形中Κν1 5 阻斷僅係代表除了物質之其他主要作用外之一個副作用。 WO 98 04 521中係請胺基節滿作為阻斷Kvl·5通道之 鉀通道阻斷劑。申請案w〇98 18 475及WO 98 18 476中 係請求各種嗒畊酮類及膦化氧作為抗心律不整劑之用途， 其應經由IL阻斷而作用。然而，該相同的化合物最初亦 係以免疫抑制劑描述（W0 96 25 936)。於這些所提及申請 案中說明之化合物與根據本發明申請案之化合物於結構上 完全不相同。 現今令人驚奇的發現，本文中所述之2，_經取代之 1，1'-雙苯基-2-甲醯胺類為人類Κν1·5通道之有效阻斷 劑。其因此可用作為具有特別有利之安全概述之新穎抗心 律不整劑。特別的是，該化合物適用來治療室上性心律不 整，例如心房纖維性顫動或心房撲動。 根據本發明之化合物先前為未知。一些結構上相關連之 化合物係敘明於Helv· Chim· Acta 1994(70)70及其中所 引述之參考文獻。然而於其中所說明之肽化合物（例如化 5物A )，已知並不具有卸通道阻斷活性。再者此型式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1270541 五、發明說明（ 之化合物應具有甚低之代謝穩定性，因為極多·鍵而用 作為抗心律不整劑。 〇
U A 化合物A 另一類似之化合物（化合物B)係於歐州專利申請案Ep 0620216中提及。此申請案中之化合物b及所有其他化合 物係於R(3)位置攜有一特別的取代基（例如，笨甲醯基_ 1，2,3,4-四氫異喳咁），其並未涵蓋於根據本發明申清案 之化合物中。於EP 0620216中提及之化合物係用作:升 壓素拮抗劑且因此具有一與於此敘述之Κν1·5通道阻 完全不同的生物活性。< ^ 化合物Β 本發明係關於具式I之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公羞）
l·------訂---：------線-·------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-- 1270541 A7 痛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 其中： R(l)為 C(〇)〇R(9)， SChR(lO)， COR(ll)， c(〇)NR(12)R(13) 或 C(S)NR(12)R(13); s R(9)為 GH2x-R(14); x 為 0、；L、2、3 或 4， 其中當R(14)為〇R( 15)或SChMe時x不能為〇; R(14)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子烧基旦 有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環 烧基，CF3，OCF3，C2F5，C3F7，CH2F，CHF2，〇R(15)， SChMe，苯基，萘基，聯苯基，呋喃基，嗔吩基或 具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含 有N的雜芳基， 其中之本基，奈基，聯本基，吱喃基，σ塞吩基及含 有Ν的雜芳基可未經取代或被1、2或3個選自包 含下列之取代基所取代：F，Cl，Br，I，〇〇73, N〇2, CN，COOMe，C〇NH2, COMe，随2, 0H，具有 1、 2、 3或4個碳原子之烧基，具有1、2、3或4個碳 原子之少元氧基，一甲基胺基，胺石黃驢基，甲基石黃酸 基及甲基磺醯基胺基； R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基，具有 3、 4、5或6個碳原子之環烷基，eh或苯基，其可 ··: 未經取代或被1、2或3個選自包含下列之取代基 所取代：F，Cl，Br，I，CF3, N〇2, CN，C(X)Me， CO·，COMe，NH2，OH，具有 1、2、3 或 4 個碳原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· ^^1 _1 —Bn emM0 mmMt ^ I BBH emmmt _1 i^i tmmm tmmmm I _ -V-口 矣 1270541 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 子之烷基，具有丨、2、3或4個碳原子之烷氧基， 二甲基胺基，胺磺醯基，甲基磺醯基及甲基磺醯基 胺基； R(l〇)，R(ll)及R(12)各自獨立而如R(9)所定義者； R(13)為氫，具有ι、2、3或4個碳原子之烷基或CF3; R(2)為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3;R(3)為 CyH2y-R(l6); •· Υ 為 〇、1、2、3 或 4，• 其中當R( 16)為OR( 17)或SChMe時y不能為0; R( 16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基， 具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之 環烧基，CFs，C2F5，C3F7，CH2F、CHF2，〇R(17)， SCbMe，苯基，萘基，呋喃基，噻吩基或具有}、 2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含有n的雜芳基， 其中之苯基，萘基，呋喃基，噻吩基或及含有N 的雜芳基可未經取代或被1、2或3個選自包含下 列之取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3, OCF3, NO】， CN，C〇〇Me，C〇NH2, C〇Me，，0H，具有 1、2、3 或4個碳原子之烷基，具有1、2、3或4個碳原子 之文元氣基，二甲基胺基，胺石黃醢基，甲基石黃醯基及 曱基磺醯基胺基； R(17)為氫，具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基， 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，cf3，苯基或 -9-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---Γ------線丨. -n ϋ I -ϋ I ϋ — ϋ I ϋ 1 ϋ n I I 1 ϋ ϋ 1270541 A7 蠢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 2 -，3 -或4 -吼σ定基， 其中之苯基或2-，3-或4-吡啶基可未經取代或被 1、2或3個選自包含下列之取代基所取代：F，α，
Br，I，CF3，0CF3，Ν〇2，CN，COOMe，C〇NH2，COMe， 腿2, 0H，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，具 有1、2、3或4個碳原子之烷氧基，二甲基胺基， 胺石黃醯基，甲基績酸基及甲基石黃醯基胺基； .或 R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)係如前所定義； z 為 0、1、2 或 3; R(19)為 C〇〇H，C〇NH2, CONR(20)R(21)，C〇0R(22)， CH2OH； R(20)為氫，具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基，
CvH2v-CF3 或 CwH2w-苯基， 其中之苯環可未經取代或被1、2或3個選自包含 下列之取代基所取代：F, Cl，Br, I，CF3，0CF3， N〇2，CN，C〇〇Me，C0NH2，COMe，腿2，0H，具有 1 、2、3或4個碳原子之烷基，具有1、2、3或4 個碳原子之烷氧基，二甲基胺基，胺磺醯基，曱基 續SS基及甲基磺醯基胺基； v 為 0、1、2 或 3; w 為 〇、：L、2 或 3; R(2l)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基； -10- i紙張尺度適用中國國 —------ ^準（CNS)A4 規格（210 X 297 公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 I ^ I ϋ I I I I I ϋ I I ϋ ϋ I ϋ -1 ϋ n I n I ^ 1 -[ ^ I I I I ϋ - 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) R( 11)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R(4)為氫，具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或 CF3； 或 R(3)及R(4)—起為具有4或5個亞甲基之鏈，其中之一個 亞甲基可被-〇-，-S-，-NH-，_N(曱基卜或-NC(苄基）-所取代； R(5)，R(6)，R(7)及 R(8)各自獨立為氫，F，n，Br，工， CF3, NO〗，CN，COOMe，C0NH2, COMe，，0H，具有 1 、2、3或4個碳原子之烷基，具有i、2、3或4個碳 原子之烷氧基，二甲基胺基，胺磺醯基，甲基磺醯基或 ‘甲基磺醯基胺基； R(30)及R(31)各自獨立為氫或具有1、2或3個碳原子之 烷基， 或 R(30)及R(31)—起形成具有2個亞曱基之鏈； 及其製藥上可接受的鹽類。 離 較佳之式I化合物為那些，其中： R(l)為 C(〇)〇R(9)，S〇2R(1〇)，C〇R(11)或 C(0)NR(12)R(13); R(9)為 GH2x-R(14); x 為 0、；l、2、3 或 4， 其中當R(14)為〇R(15)時x不能為〇; R(14)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基，具有 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # l·------tf---------^ — β----------------------- 1270541 « A7 _B7___ 五、發明說明（1G ) 3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基，CF3， GF5,OR(15),苯基，呋喃基，噻吩基或具有1、 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 2、 3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含有N的雜 芳基，其中之苯基，呋喃基，噻吩基及含有N的雜 芳基為未經取代或被1、2或3個選自包含下列之 取代基所取代：F，Cl，Br，CF3, 0CF3, N〇2, CN， C〇〇Me，C〇NH2，C〇Me，NH2，0H，具有 1、2、3 或 4 個碳原子之烷基，具有1、2、3或4個碳原子之烷 氧基，二甲基胺基，胺磺醯基，甲基磺醯基及甲基 石黃酷基胺基； R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基，具有 3、 4、5或6個碳原子之環烷基，CF3或苯基， • 其為未經取代或被1、2或3個選自包含下列之取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代基所取代：F，Cl，Br，CF3，NO% CN, COOMe， C〇NH2，COMe，0H，具有卜2、3或4個碳原子之 烷基，具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基，二曱 基胺基，胺磺醯基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基; R(10)，R(ll)及R(12)各自獨立而定義如R(9)中者； R(13)為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3; 故（2)為氳，具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3; 尽(3)為 CyH2y-R(16); y 為 0、1、2、3 或 4， 其中當R(16)為〇R(17)時y不能為0; R(16)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基，具有 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 11 3、4、！）、Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 、8或9個碳原子之環烷基CF3 GF5, 〇R(17)，笨基口去咗苴 * \甘丄’ ’ 土，天南基，噻吩基或具有^、 2、 3、4、5、6、7、8十 π/ 8或9個碳原子之含有N的雜 芳基， y 其中之苯基，吱喃基，嘍吩基及含有N的雜芳基為 未^取代或被1、2或3個選自包含下列之取代基 所取代：F，Cl，Br，CF3, 〇CF3, N〇2,⑶，⑽他， C0NH2，C〇Me，NH2 DH θ . U2, 〇H，具有卜2、3或4個碳原 子之烧基，具有卜2、3或4個碳原子之烧氧基， 二曱基絲，料喊，？基磺醢基及f基績醯基 胺基； R(17)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烧基，具有 3、 4、5或6個碳原子之環烷基，cF3，苯基或2·, 3-,或4-吡啶基， 其中之苯基或2、3·或44*基為未經取代或被 1、 2或3個選自包含下列之取代基所取代：ρ，C1, Br，CF]，0CF3，n〇2，CN，COOMe，CO·，COMe， 〇H，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，具有i、 2、 3或4個碳原子之烷氧基，二甲基胺基，胺磺酿 基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為氫或CzH2Z-R(i6)，其中R(i6)係定義如前； z 為 0、1、2 或 3; 13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · I l· I I I I I I I - - I — — — III — — — — — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1270541
五、發明說明（12 ) R(19)為 CONH2，C〇NR(20)R(21)，CO〇R(22)，CH2〇H; R(20)為氫，具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基， CvH2v-CF3 或 d-苯基， 其中之苯基環為未經取代或被1、2或3個選自包 含下列之取代基所取代：F, Cl，Br，CF' 0CB， N〇2, CN，COOMe，C〇NH2, C〇Me，随2, 〇H，具有 1、2、3或4個碳原子之烷基，具有i、2、3或4 個石厌原子之烧氧基，二曱基胺基，胺石黃酿基，甲基 磺醯基及甲基磺醯基胺基； v 為 0、1、2 或 3; w 為 0、1、2 或 3; R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R( 22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烧芙· R(4)為氫，具有1、2、3、4、5或6個碟原子之烧基或 CFs； & k(5)，R(6)，R(7)及 R(8)各自獨立為氫，F ci & CF3, ’ N〇2, CN，COOMe，C0NH2, COMe，NH2, 〇H，具有 i、2、 3或4個碳原子之烧基，具有1、2、3或4個碳原子之 院氧基，二甲基胺基，胺績酷基，甲基磺醯基或甲基磺 醯基胺基； R(30)及R(31)各自獨立為氫或具有1、2或3個碳原子之 烧基， 或 R(30)及R(31)—起形成具有2個亞曱基之鍵； -14- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# -訂---Γ------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 B7 五、發明說明（13 ) ~ 及其製藥上可接受的鹽類。 特別佳之式I化合物為那些，其中： R(l)為 C(0)0R(9)，S〇2R(10)，COR(ll)或 C(0)NR(12)R(13); R(9)為 CxH2x-R(14); x 為 0、1、2、3 或 4, 其中當R(14)為〇R(15)時χ不能為 • R(丨4)為具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之譬燒 基，CF3，0R(15)，苯基，吱喃基，嘍吩基或具有… 3、4或5個碳原子之含有N的雜芳基， 其中之苯基，吱喃基，噻吩基及含有N的雜芳基為 未經取代或被1或2個選自包含下列之取代基所取 代：F，Cl，Br，CF3, 〇CF3, CN，COOMe，C〇NH2 ，COMe，OH，具有1、2或3個碳原子之院基呈 有1或2個碳原子之烷氧基，二曱基胺基，胺磺醯 基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R( 15)為具有1或2個碳原子之烷基，具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，CF3或苯基， 其為未經取代或被1、2或3個選自包含下列之取 代基所取代：F，Cl，Br，CF3，CN，COOMe, C0NH2, COMe，0H，具有1、2或3個碳原子之烷基，具有 1或2個％原子之纟兀氧基，二甲基胺基，胺績醯基， 甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R(10)，R(ll)及R(12)各自獨立而定義如R(9)中者； -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^OJ1 1 ϋ 1 ϋ ϋ I I ϋ I ϋ ϋ .1 ^1 1 ϋ ^1 ^1 ϋ ϋ H 1_1 I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 _______B7___ 五、發明說明（14 ) ，R(13)為氫； R(2)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為氫或 CzH2z-R(16); • z 為 0、1、2 或 3; R(19)為 C0NH2, CONR(20)R(21)，COOR(22)或 CH2〇H; R(20)為氮，具有1、2、3、4或5個碳原子之炫基， CvH2v-CF3 或 d-苯基， 其中之苯基環為未經取代或被1、2或3個選自包 含下列之取代基所取代：F，Cl，Br，CB，0CF3， CN，COOMe，C0NH2，C〇Me，〇H，具有 1、2 或 3 個 碳原子之烷基，具有1或2個碳原子之烷氧基，二 曱基胺基，胺磺醯基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺 基； v 為 0、1、2 或 3; w 為 0、1、2 或 3; R( 21)為氫或具有卜2、3、4或5個碳原子之燒基； R( 22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之燒基· R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基，具有3、 4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基，況， 〇R(i7)，苯基，吱喃基，喀吩基或具有3、4或5 個碳原子之含有N的雜芳基， 其中之苯基’吱喃基，嗜吩基及含有_雜絲為 未經取代或被1或2個選自包含下狀取代基鮮 -16· 本紙張尺度顧巾目目家標準（CNS)A4規格（210 X 297^^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---1------線」 1270541
五、發明說明（ 代：F，C1，B r ρρ ，3,〇CF3, CN，C〇〇Me，⑴腸， C〇Me，顺2，〇h 里古,^ ，/、有1、2或3個碳原子之烷基， 具有1或2個碳原子 ^ 7于之烷虱基，二甲基胺基，胺磺 酏基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R(17)為具有1、2、3或4個碳原子之院基，具有 3、4、5或6個碳原子之環烧基，CF3,苯基或2、 3-或4-吡啶基， 中本土或，3-或4-吼咬基為未經取代或被 1、2或3個選自包含下列之取代基所取代：F，C1，
Bi*，CF3, OCF3，CN，COOMe，C0NH2, COMe，0H，具 有1、2、3或4個碳原子之烷基，具有i、2、3或 4個石反原子之烷氧基，二甲基胺基，胺磺醯基，曱 基石黃醯基及甲基石黃驢基胺基； R(4)為氫或具有1或2個碳原子之烧基； R(5)，R(6)，R(7)及 R(8)各自獨立為氫，ρ，ci，Br，CF3 CN，C〇〇Me，C〇NH2，C〇Me，，〇H，具有1、2或3個 碳原子之烷基，具有1或2個碳原子之烷氧基，二甲基 胺基，胺磺醯基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R(30)及R(31)各自獨立為氫或甲基； 或 R(30及R(31)—起形成具有2個亞甲基之鏈； 及其製藥上可接受的鹽類。 特別佳之式I化合物亦為那些，其中： R(l)為 C(〇)〇R(9)，S〇2R(10)，COR(ll)或 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂il·------線丨一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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五、發明說明（16 ) C(0)NR(12)R(13)； • R(9)為 CxH2x-R(i4)· X為〇、卜2、3或4， 其中當R(H)為〇rU5) 戰為具有"、”日”不能為〇; 3、4、5'6、7、8::個後原子之烧基，具有 〇如5)，苯基，原子之環絲，⑶， 個碳原子之含有N 吩基或具有3、4或5 未唑取代二”基’噻吩基及含有N的雜芳基為 木、、二取代或被丨或2個 代：F，c 、自包含下列之取代基所取 C〇Me,〇H I； ；；〇Γ5 C〇〇M"C〇NH^ ! ^ 〇 . 5 2或3個碳原子之烷基，具有 ^2個碳原子找祕，二甲基胺基，胺績 曱基續酿基及甲基石黃醯基胺基； R(15)為具有1或2贿原子之絲，具有3、4、5 或6個碳原子之環烧基，CF3或苯基， 其為未經取代或被！或2個選自包含下列之取代基 .所取代：F，C1，Br, CF3, CN，COOMe, C0·， COMe，〇H，具有卜2或3個碳原子之烷基，具有i 或2個碳原子之烷氧基，二甲基胺基，胺磺醯基， 曱基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R(10)，R(ll)及R(12)各自獨立而如R(9)所定義者； R( 13)為氫； *R(2)為氫或具有1、2或3個碳原子之烧基； -18- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21G X挪公釐 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 訂il·------線丨- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 --- *------B7 _ 五、發明說明（17 ) "^^ - ^(3)為0〃112>-以16); y 為 0、1、2、3 或 4， 其中§ R(16)為0R(H)時y不能為0; R(16)為具有1、2或3個碳原子之烧基，具有 4 5、6、7、8或9個碳原子之環減，CF3， • QR(17)’苯基’吱喃基，嗔吩基或具有3、4或5 個碳原子之含有N的雜芳基， ^、中之苯基，呋喃基，噻吩基及含有N的雜芳基為 未、、工取代或被1或2個選自包含下狀取代基所取 代· F， Cl， Br， CF3, 〇cf3, CN， COOMe， CONEL·， COMe’ NH2，〇H，具有卜2或3個碳原子之烧基， 具有1或2個碳原子之烧氧基，二甲基胺基，胺磺 酸基，甲基獅基及f基賴基胺基； R(17)為I有丨、2'3、4或5個碳原子之絲，具有 3、4、5或6個碳原子之環絲，⑸，苯基或2、 3-或4-吡啶基， 其中之苯基或2-，3-或4-吼咬基為未經取代或被 1、 2或3個選自包含下列之取代基所取代：F，
Br，CF3，〇CF3，N〇2，CN，COOMe，CO·，COMe， 〇H，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，具有}、 2、 3或4個碳原子之烷氧基，二甲基胺基，胺磺醯 基，甲基磺醯基及甲基磺醯基胺基； R(4)為氫或具有1或2個碳原子之烷基； • R(5)，R(6)，R(7)及 R(8)各自獨立為氫，ρ，ci，Br，C!F3, -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公f 1 -------------· 11 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂ί"r------線-β---------------------- 1270541 A? B7 五、#明說明（18 CN，C〇OMe，CONH2，COMe，NH2,〇Hm、w^ .碳原子之録，具有1或2個Μ子禮氧基，二甲基 胺基，胺石黃酿基，甲基石黃酸基及甲基績醯基胺基； R(30)及R(31)各自獨立為氫或甲基· 或 R(30)及R(31)—起形成具有2個亞甲基之鏈； 及其製藥上可接受的鹽類。 特別佳之式I化合物為那些，其中· R(l)為 C(0)0R(9)，S〇2R(l〇)，C〇R(11)或 C(0)NR(12)R(13); R(9)為 GH2x-R(14); x 為 0、1、2 或 3， R(14)為具有卜2、3或4個碳原子之烧基，具有3 、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基，CF3，苯 基或吡啶基， 其中之苯基及吼啶基為未經取代或被1或2個選自 包含下列之取代基所取代：F，Ci，CF3, 0CF3, OH， 具有1、2或3個碳原子之烷基及具有1或2個碳原 子之烷氧基； • R(10)，R(ll)及R(12)各自獨立而如r(9)所定義者； ;R(13)為氫； R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16); y為0、1或2; 20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 g^T"297公釐
)aJ ϋ ^ n ϋ I I I I .1 ^ ϋ I ϋ ϋ n -I ϋ -I ϋ ϋ 1 I- ϋ n ϋ ϋ ϋ I- I
1270541 五、發明說明（19 R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基，具有5或6 個碳原子之環烷基，CF3，苯基或吡啶基， 其中之笨基及錢基為未經取代或被1或2個選自 包含下列之取代基所取代：F，Cl，CF3，QCF' OH， 具有1、2或3個碳原子之烷基及具有1或2個碳 原子之烷氧基； R(4)為氫； R(5)，R(6)，R(7)及 R(8)各自獨立為氫，F，Cp3，CN， C〇〇Me，C0NH2，NH2，0H，具有卜2或3個碳原子之烷 基，具有1或2個碳原子之烷氧基； R(30)及R(31)各自獨立為氫或甲基； 或 R(30)及R(31)—起形成具有2個亞曱基之鏈； 及其製藥上可接受的鹽類。 尤其佳之式I化合物為那些，其中· R(l)為 C(0)0R(9)或 COR(ll); R(9)為 GH2x-R(14); * x 為 0、1、2 或 3; R( 14)為具有5或6個碳原子之環烧基或苯基， 其中之笨基為未經取代或被1或2個選自包含下列 之取代基所取代：F，Cl，CF3，0CF3，具有1、2或 3個碳原子之烧基及具有1或2個碳原子之院氧基; R(ll)為如R(9)所定義者； R(2)為氫； -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541
五、發明說明（20 R(3)為 CyH2y-R( 16); y為ο、l或2; R(16)為具有1、2或3個石炭原子之烧基，具有5或6 個碳原子之環烧基，CF3,苯基或t定基， 其中之苯基及吡啶基為未經取代或被1或2個選自 包含下列之取代基所取代：F，Cl，CF3, 0CF3，具 有1、2或3個碳原子之烷基及具有1或2個碳原 子之烷氧基； R(4)為氫； R(5)，R(6)，R(7)及R(8)各自獨立為氫，F，CF3,具有1 、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧 •基； R(30)及 R(31)為氫； 及其製藥上可接受的鹽類。 烷基及伸烷基可以為直鏈或分支。此亦適用於式CxHh， CyHay, CzH2z，CvH2v及CwH2w之伸烷基。如果烧基及伸烷基經 取代或係含於其他基團，例如含於纟元乳基或含於氣化之烧 •基中，其亦可為直鏈或分支。烷基之例為甲基，乙基， 正-丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁 •基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，3,3-二甲基丁基， 庚基，辛基，壬基，癸基，十一基，十二基，十三基，十 四基，十五基，十六基，十七基，十八基，十九基，廿 烧基。由這些基團衍出來的二價基，例如，亞曱基，1， 卜伸乙基，1，2-伸乙基，1,卜丙二基，12-丙二基，2,2- -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 七口、I — — — — — — — — — — — — — — —— — — — — — — — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 1270541 發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙二基，1，3_丙二基，1山伸丁基，申丁基，伸 戊基，2,2·二曱基·1，3_丙二基，U6.伸己基等為伸烧基 之例。 同樣的，環烷基亦可為分支者。具有3至丨丨個碳原子 之環烷基之例為環丙基，環丁基，丨_曱基環丙基，2_曱基 環丙基，環戊基，2·甲基環丁基，3·甲基環丁基，環戊基 環己基，2-曱基環己基，甲基環己基，（甲基環己基， 孟基，環庚基，環辛基等。 具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含有N 的雜芳基係特別為1·，2-或3-吡咯基，1-，2-，‘或5- 咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，ι，2,3-***-1-，-4· 或-5-基，1，2,4-***-1-，_3_或-5_基，丨·或5_四唑基， 2-，4-或5-崎唑基，3-，4-或5_異哼唑基，1，2,3-呤二 唑_4_ 或-5-基，1，2,4-喝二唑-3-或-5-基，1，3,4-噚二 唑-2-基或-5-基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5_異噻 •吐基，1，3,4·嗔一唾-2·或-5-基，1，2,4-嗔二唾-3-或-5_ 基，1，2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-，3-或4-咄啶基，2_， 4-，5-或6-¾、咬基，3-或4-塔。井基，π比it井基，丨_，2_， 3·，4-，5-，6-或7-吲哚基，丨_，2-，4-或5-苯並咪唑 基，1-，3_，4-，5-，6-或 7-吲唑基，2-，3-，心，5-， 6-，7-或 8-喳啉基，1-，3-，心，5-，6-，7-或 8-異喳 17林基，2-，4-，5-，6-，7-或 8-喳嗤啉基，3-，心，5-， 6-，7-或8-啐唯基，2-，3-，5-，6-，7-或8-喳啐咁基， •1-, 4-，5-，6-，7-或8-呔畊基。這些化合物之相關的 -23- 本纸張尺度顧巾關祕？(。職4規格(210 ^T^W) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) # ^OJ« — — — — — — I— — — — — — — — — — — — — — — III — — — — — — 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-氧化物亦包括，例如，1-氧基-2、 ^ 該含有N的雜環吡咯基，咪唑基，魄σ或心吼σ定基。 啶基，吡畊基，嘧啶基及嗒畊基為特吼啥基，吼 °比°定基係為2-，3 -或4-ΰ比σ定基。嗔八 / 土力基係為2 ·式q 口食 吩基。呋喃基係為2·或3-呋喃基。 A >暴 單取代之苯基係取代在2、3或4位罢 饥置，二取代者係在 2,3，2,4，2,5，2,6，3,4 或 3,5 位置赤一 ^ ，次二取代者係在 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 戋 3 J ^ 4 W5位置。此 相同之相關性亦類同的適用於含有N的雜芳A 、 土，嗜吩基或 呋喃基。 如果一基團係為二-或三取代，該取代基可為相门咬不 同。 如R(3)及R(4)—起為一具有4或5個亞甲基之鍵盆 中之一個亞甲基可被-〇-，-S -，-NH-等所取代然t、言此 基團與式I化合物之氮原子一起形成5-或6 &二 X 兀氮雜環， 例如，吡咯啶，六氫吡啶，嗎福咁，硫代嗎福喵等 如果式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基圏。、口夕 個鹼性雜環，本發明亦包括相關之生理上或毒風 5夕 忍的鹽類，特別是製藥上可利用的鹽類。囡 予上可谷 此，可使用4崔 有酸性基團，例如一或多個C00H基團的式j化八物 ^ 如為鹼金屬鹽類，宜為鈉或鉀鹽，或為鹼土金 、，’例 _ 類合|| 如為鈣或鎂鹽，或為銨鹽類，例如與氨或右 、’ 铖胺類式脸其 酸類形成之鹽類。攜有一或多個驗性亦g卩 、 1質子化的 基團或含有一或多個鹼性雜環之式I化合物 ， 切亦可以其與無 --------------l· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂· -線· ‘紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱） -III — · 1270541 A7 B7 五、發明說明（23 ) -- 機酸或有機酸，例如，氫氯酸，磷酸，硫酸，曱烷碏酸 醋酸，乳酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸夂葡 糠酸等形成之生理上可容忍之酸加成鹽類而使用。如果弋 I化合物同時於分子中含有酸性及鹼性基團，除了如所^ 形成之鹽，本發明亦包括内鹽類，即所謂的甜菜鹼。醆類 可由式I化合物根據習用方法，例如藉著與酸或:於= 劑或分散劑中合併而得到或可替代的由其他鹽類 交換而製得。 、h離子 如果它們經適當的取代，幻化合物可以立體異構 存在。如果式I化合物含有一或多個不對稱中心，這此^ 自獨立而可具有s構型或R構型。本發明包括所有^ 立體異構物，例如，鏡像異構物或非對映立體異構物此、 兩種或多種立體異構型式，例如，鏡像異構物或 2 體異構物，於任何想要比例之混合物。因此，本發、 轉像異構物，例如，於非對映立體異構之純化型^ 旋及以右旋對映體兩者，以及以兩種鏡像異構物^不同^ 例之混合物型式或以外消旋物型式。如果想I 體異構物可根據習財法將齡物離析或，_ _ 選擇合成法而製備。如果移動性氫原子存在，本發明亦包 括所有式I化合物的互變異構型式。 二：可藉不同的化學方法製備，其同樣的係涵蓋 在本杂月案中。-些典型的路徑係概述於下 3及4指明之反應順序中。如果 ， m 卜又中未特別說明，此處 所使用之R⑴至R⑻基團於每—情形中係如前所指明 -25- 本紙張尺錢財關家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297 -------------#.h — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n n
訂------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（24 ) 者。 因此，根據圖式1，式I化合物係，例如，由作為先質 •之式Π二苯酐衍生物（其為市售可得或可由文獻得知）根據 圖式1传到。將化合物jj用氫石朋化鈉還原接著與酖醯亞胺 鉀依於Tetrahedra 45(1989)1365-1376中所述進行反應 可得到式IV之聯苯基羧酸。藉著與式HNR(3)R(4)之胺進行 偶合接著進行酞醯亞胺之肼解作用，可得到式％之胺基甲 基化合物，由此，藉著與式r( 1) 之適當衍生物進行反 應，可得到根據本發明之式I化合物，其中以2)為氫且 R(l)，R(3)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)及 R(8)具有如前所 述之定義。隨即用式R(2)Y之適當的烷基化劑予以烷基化 其中Y為一離核性釋離基，例如，Q，^或丨，得到相關 之式I化合物，其中R( 2)為具有1至4個碳原子之烧基。 或者，亦可將式IV之聯苯基羧酸藉著胼解作用而轉化為 式W之胺基叛酸，然後將之藉著胺基與式及以2)_ Y化合物進行反應而轉化，接著將羧酸用式hnr(3)r(4)2 月女進行酸胺化作用而得到根據本發明之式（I )化合物（圖 式2)。 於某些情形中，首先製備式la化合物（圖式3)亦為有 用，其中R(9)為一可藉著先前提及之方法中之一者容易移 除之基團，例如第三丁基或苄基。於移除相關之保護基後 例如，於Boc基團時用三氟醋酸或於苄氧羰基時用催化性 氫化作用，可得到式IX化合物，然後可依次與式R(1)_x 化合物進行反應而轉化為其他根據本發明之式〗化合物。 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
-ϋ ϋ ϋ ·_1 n I I I n ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ I 1270541 A7 B7 五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他可3b之製備式I a化合物之方法在於將式χ之笨爲 溴或峨與式XI之笨基二羥硼酸（b〇r〇nic acid)進行絶 化性偶合作用（鈴木偶合；圖式4)，其可在例如，作為催 化劑之pd[(pph)3]4，作為鹼之碳酸鈉及作為溶劑2 二曱氧基乙燒存在之下進行。然後可將式I a化合物如前 及於圖式3中所述者轉化為其他根據本發明之式〗化合 物。 該所需要的二羥硼酸XI可由化合物χη，其中2代表 氫，溴或碘，可藉原鋰化作用（orthollthiation)個別的 金屬-i素交換及隨即之與硼酸三曱酯之反應而得到。 上述式VI，ΥΠ及κ化合物與式以:^^化合物之反應係 相關於已知之胺轉化為羧醯胺，胺磺醯，胺基甲酸酯，脲 或石風脲衍生物之反應。此處之X基團為一適當的離核性釋 離基，例如，F，Cl，Br，咪唑，〇_琥珀醯亞胺等。 於製備式I或Μ化合物時，其中R(1)為c(〇)〇R(9)，亦 即，胺基甲酸酯類，係使用例如式R(1)_x化合物，其中 X為氯或〇-琥珀醯亞胺，亦即，氯甲酸酯類或琥珀醯亞胺 基碳酸酯類。 •於製備式I或Μ化合物時，其中R(1)&S〇2R(1〇)，亦 即，胺磺醯類，如慣例係使用式R(1)_X化合物，其中X 為氯，亦即磺醯氯。 於製備式I或Μ化合物時，其中，亦即 羧醯胺類，係使用例如式（1)-χ化合物，其中χ為氯，咪 唑或乙醯氧基，亦即碳醯氯，羧酸咪唑烧或混合酐類。然 -27- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇>< 297公釐1------ -------------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線· -ϋ n -
I 270541 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而，式R(l)-OH之游離酸類亦可於適當冷凝劑，例如碳化 二亞胺或錁鹽，例如，T0TU存在之下使用。 於製備式I或VID化合物時，其中R(l)為⑺nr(12)r(13) 或C(S)NR(12)R(13)，亦即脲類或硫脲類，除了式 化合物，亦可使用式以12州(=以0)，或R(12)N(=C=S)化 合物，亦即異氰酸酯或異硫氰酸酯。 上述式IV或Μ化合物與式HNR(3)R(4)胺之反應係相關 於已知之魏酸轉化為魏醯胺之反應。文獻中敘明有多種方 法以進行這些反應。其可特別有利的藉著用例如二環己基 碳化二亞胺（DCC)活化羧酸而進行，如果適當，可添加羥 基本並二唾（Η0ΒΤ)或一甲基胺基σ比咬（dmap)，或用〇_[(氰 基（乙氧羰基）亞甲基）胺基]-1，1，3,3-四甲基錁四-氟硼酸 鹽（T0TU)。然而，反應性酸衍生物亦可根據已知方法最先 被合成，例如，醯基氯係藉著將式^或观之羧酸與無機醯 基鹵，例如SOCh進行反應而製得，或酸咪唑烷係藉著與 羰基二咪唑進行反應，然後將其與式HNR(3)R(4)之胺類進 行反應而製得，如果適當可添加一辅助驗。 於所有過程中，於特定反應步驟之分子中暫時保護官能 基亦為適當。此等保護基技藝為精於此方面技藝者所熟悉 者。所考量基團之保護基的選擇及引入及移除之方法係說 明於文獻中且如果需要可無困難的適用到各種情形中。 -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} # 訂·ί------線」 私紙張尺（C：NS)A4蔵； X 297公釐） 1270541 A7 B7
〇
NaBH.
R(7) HI
ο Ν~Κ 〇 R(5)
R(6) R(5)_ R(4) ，N， R⑶ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) - HNR(3)R ⑷ 〇
〇 〇 -R⑹
V 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N2H4
H0N R(7) R(6) R(5)
N, 〇 R(4) R⑼
1. R(1)-X R⑴,
2. R(2)-Y -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） R(3) R⑺ 卞4) R(5 广‘ / iiVv、⑶
1270541 A7 B7 五、發明說明（28) 圖式2: R⑹
N2H4 R⑹
R(1)-X
R(2)-Y R(6)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· HNR(3)R(4)
R(4) R⑶ ;線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1270541 % B7 五、發明說明（， 圖式3:
R(3)
R(3)
R(1)-X
R(3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
晴\人，，
Pd (0)
- I O R(3〇)^(31)B(〇H)2
R⑹ 驗 R⑹ R⑼
R(3) 經濟部智慧財產局員工消參口作社印製 R⑼、 XI 1. tert. BuLi 2· B(〇Me)3
R(8) -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541
、發明說明（3〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 因此，根據本發明之式I化合物及其生理上可容忍的鹽 類可以其醫藥品本身，u其與其他之混合物或以醫藥製劑 之型式使用於動物，宜使驗哺乳類，且特別為人類。本 發明亦關於式I化合物及其用作為醫藥品之生理上可容忍 的鹽類，m療及預_提徵候群之用途及其於製備為 此目的之醫藥品及具有κ+通道阻斷仙之醫藥品的用途。 tr月又關於醫藥製劑，其除了龍之«上無毒之載體 ' u外，含有作為活性組成份之有效劑量之至少一種 ^人女σ物及^或其生理·11可容忍的鹽。該醫藥製劑中通 吊s有0·1至90重«之式I化合物及/或其生理上可容 =_二該醫藥製劑可依本身已知之方法製備。最後， 彆二：°物及/或其生理上可容忍的鹽類與-或多種固 心或“製藥«及/或_劑—起且，如果 鼓 =藥活性化合物合併，而製成—騎· _式或劑量 巧’然後可以用作為人類用藥或獸醫用藥中之醫藥品。 3有根據本發明之式I化合物及/或其生理上可容刃之 鹽^醫藥品可藉口服，非經腸胃，例如經靜脈，經㈣ 如戶^要^或局部給藥’較佳之給藥係根據各別情況，例 所要治療之疾病的特殊型式而定。 劑==:;r她的專業知識熟知那個賦形 劑基質溶劑，凝膠形成劑，栓 如抗氧化!Γ 其他活性化合物龍，村使用例 防_ 1分制，乳化劑，抗料劑，香味矯正劑， <助溶劑，長效達成劑，緩衝物質或染劑。 __ -32- t紙張兩用規格(21^7^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂： 丨線· 1270541 A7 B7 五 、發明說明（ 31 _為了達成有利的治療作用，亦可將^化合物與其他醫 藥活f生化:物口併。因此於治療心血管疾病時，可使用含 /、有心血g #11之物質的有利組合。此等有利於心血管疾 病之可月匕的組口成員為，例如，其他抗心律不整劑，亦即 第I類，第Π類，或第JJJ類抗心律不整劑，例如或见 通道阻斷劑，如，多福提利（dQfetlllde)，又或為降血壓 ’例如ACE抑制劑（例如，乙氧苯丙脯酸，Μ甲丙脯 ^瑞米丙脯酸（ramlpnl))，血管緊張素拮抗劑，Μ ^敫活以及ajy^受體阻斷劑，以及擬交感神經化 具有腎上腺素能活性的化合物，以及Nayr交換 旦 =’鈣？逼^抗劑，磷酸二酯酶抑制劑及其他具有正向 作用的物質，例如毛地黃苷類，或利尿劑。 W二口 6樂之型式時，該活性化合物係與適於此目的之 "j、、加 >丨!调和，例如载體并七节丨丨+卜左| 用方劑或惰性稀釋劑，且藉由習 用方法而i成適富的給藥型式，例 硬明膠膠囊水性舻α ^ 4，匕埋紅 么m ，，知性或油性溶液。可使用之惰性載體 為，例如***膠，氧化 ,^ 戰 萄糖或興粉翻3 、、，反-成㈣鉀，乳糖，葡 濕性顆粒進行製備12粉°於此_時，可以乾性或 疋仃1備。適當的油性載體或 =為例:::油或鳕魚肝:，於水性： 於其他給藥型式之其他可用 聚丙烯乙二醇類。 烯乙一醇類及 於經皮下或經靜脈給藥時，如果想要含f用於此目的之 -33- m氏張&適用中國國;四7—石釐 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 B7 32 五、發明說明（ 物質，例如助溶劑廟各卞丨山 可製成溶液縣浮液^丨 賦形劑，該活性化合物 容可;;;=礼化液。式1化合物及其生理上可 主：二㈣ 得到的凍乾物用來，例如，製備 注射核注製劑。適當的溶劑為’例如’水，生理食2 溶液或醇類，例如，乙醇 一，生里艮鹽水 以溶膠或喷霧劑型式給藥之適當醫藥製劑為，例如， 式I之活性化合物或其生理上可容 受之溶劑，例如，特別4…4樂上可接 ]為，乙醇或水，或此等溶劑之混人 物中之溶液，懸浮液或乳化液。 含有其他製劑懸浮;夜{列如表面、j;;要，铺劑中亦可 以表 劑，乳化劑及安定劑 ，乂及-推進劑。通常此等t射含有約Qi至 別為約0.3至3重量百分比漠度之活性化合物。， 線 上::生化合物或其生理上可容忍之_所要給藥之劑 董係根據個別情況且將如慣例調整至個別情況之條件下作 消 圭者。當然，其因此需根據於每一情形中使用來治療 化合物的給藥頻率及勢能和作用期間，亦需根據 所=療之疾病的性質及嚴重性及所要治療之人類或動物 =別’年齡，體重及個別反應且需根據是否該治療屬急 ’ Hf生。通常，式工化合物給藥至一重量約為乃公 斤之患者時，每日劑量為〇·〇〇1毫克/公斤體重至丄⑻毫 克/公斤體重，宜為0.01毫克/公斤體重至2〇毫克/公 斤體重。該劑量可以個別劑量之型式給藥或可以分成兩個 -34- t S^^(CNS)A4 ^^1(210 X 297 _ 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（33 ) 或多個，例如2、3或4個個別劑量。特別是於治療心臟 心律不整之急性狀況時，例如於加護病房中，藉著注射或 灌注之非經腸胃給藥，例如藉著經靜脈連續灌注者，亦為 有利。 實驗部份 縮寫目錄 CDI 羰基二咪唑 DID 二異丙基碳化二亞胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF N，N-二甲基曱醯胺 EDAC N-乙基-Ν' -(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氳 氯化物 ΕΑ 醋酸乙酯 m. ρ. 溶點（如果未註明，所示者為未經純化之粗產物 的熔點；個別純物質之熔點確實明顯的為較高） HOBT 1-羥基-1H-苯並*** in vac .於真空中 •S 溶劑
Me 曱基 RT 室溫 THF 四氫呋喃 TOTU 〇-[(氰基（乙氧羰基）亞甲基）胺基]-1，1，3,3-四 甲基錄四氟硼酸鹽 先質1:7H-二苯並[c，e]啐平-5-酮 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------f.h — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線· 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 於5°C時將9.0克（0.24莫耳）氫蝴化鈉於1〇分鐘期間 逐份的添加到一含有50.0克（0.22莫耳）二苯酐於220毫 升DMF之懸浮液中，將反應混合物倒至220毫升6M氫氯 酸中，用750毫升水稀釋並攪拌2小時。將沈積的沈澱藉 空吸法過遽出來而得到35.0克7H-二笨並[c，e]今平; 熔點131°C。 先質2:2^敵酿亞胺基甲基聯苯基-2-叛酸 將一含有35克（〇· 17莫耳）7H-二苯並[c，e]畤平_5_酮 及30.8克（0.17莫耳）酞醯亞胺鉀於330毫升DMF之混合 物於170°C加熱18小時。冷卻後，藉空吸法將沈積的沈澱 過濾出來並加到160毫升冰醋酸中。攪拌1小時後，將混 合物用650笔升冰水稀釋並將沈積的產物用空吸法過淚出 來並於真空中乾燥。得到44.8克2’-酞醯亞胺基甲基聯苯 基-2-羧酸；熔點198°C。 先質3:2^胺基甲基聯苯基-2-羧酸 將一含有10.0克（28毫莫耳）2、酞醯亞胺基甲基聯苯 基-2-羧酸於450毫升甲醇之懸浮液用20毫升胼水合物處 理並於40°C加熱1.5小時。將反應混合物濃縮並將殘質I 250毫升二氯曱烷中提取。將未溶的2,3-二氫敗σ井、14、 二酮過濾出來，將母液濃縮而得到4.8克2，-胺基甲其聯 苯基-2-羧酸。 由醇類合成混合之琥ίό if亞胺基碳酸g旨類之_般過矛。 (先質 4a-4k) -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I I I I » I L- I--III I l27〇541 A7 ^-------E_____ 立、發明說明（35 ) 於〇°C時將5.0克（19.5毫莫耳）二琥珀醯亞胺基碳酸酯 逐份的加到一含有19·5毫莫耳適當醇及12克（9.8毫莫 耳）DMAP於30毫升二氯甲烷及30毫升乙睛之溶液中。於 室溫攪拌2.5至10小時後，將25毫升水加入並將有機相 用水再清洗2次。於乾燥並濃縮後，得到相關之琥珀醯亞 胺基碳酸酯類，通常為結晶固體。 先質4a: 根據一般過程，得到3.2克4-氟苄基N—琥珀醯亞胺基 碳酸酯；熔點89°C (***）。 先質4b: 根據一般過程，可由11·7毫莫耳4-三氟甲基苄基醇得 到2· 3克4-三氟甲基苄基Ν-琥珀醯亞胺基碳酸酯；炼點 102°C (***）。 先質4c: •根據一般過程，可由10.5毫莫耳^^甲基-4_(三氟甲基) 苄基醇得到1.6克α -甲基-4-(三氟甲基）苄基N-琥珀醯亞 胺基碳酸酯；熔點H5°C (***）。 先質4d: 根據一般過程，可由19.5毫莫耳4,4,4-三氟丁醇得到 4.0克4，4,4-三氟丁基N-琥珀醯亞胺基碳酸酯；熔點 72QC (***）。 先質4e: 根據一般過程，可由26.3毫莫耳α-曱基_3_(三氟甲基） 苄基醇得到5.1克α-甲基-3-(三氟甲基）苄基N-琥珀醯亞 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------LI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂__ ，線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 胺基碳酸酯；熔點77t (***）。 先質4f: 根據一般過程，可由3ΐ·6毫莫耳甲基-2,6_二氟苄 基醇彳于到1.6克α -甲基_2,6-二氟苄基屮琥珀醯亞胺基碳 酸酯；熔點108°C (乙_)。 先質4g: 根據一般過程，可由25毫莫耳α-甲基-2-(三氟甲基） 苄基醇得到3.5克α-甲基-2_(三氟甲基）苄基心琥珀醯亞 胺基碳酸酯。 先質4h: 根據一般過程，可由25毫莫耳（S)_l-苯基乙醇得到 3.5克（S)-a_甲基苄基琥珀醯亞胺基碳酸酯。 先質4ι: 根據一般過程，可由25毫莫耳（R)-l-苯基乙醇得到 3.5克（R)-a -甲基苄基心琥珀醯亞胺基碳酸酯。 先質4j : 根據一般過程，可由25毫莫耳α·甲基-4-氟苄基醇得 到43克α -甲基-4-氟苄基N —琥珀醯亞胺基碳酸酯。 先質4k: 根據一般過程，可由9.8毫莫耳（S)-l-苯基-1-丁醇得 到1.7克（S)-a-丙基苄基N-琥珀醯亞胺基碳酸酯。 先質5a:2'-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苯乙基醯胺 於用CDI活化並與苯乙基胺進行反應後，可由2，-酞醯 亞胺基甲基聯苯基-2-羧酸（先質2)得到2’-酞醯亞胺基甲 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· A7 1270541 五、發明說明（ 基聯苯基_2•舰笨乙基醯胺；㈣156。〇。 將j.〇克（10.9耄莫耳）產物溶解於2〇〇毫升曱醇中並 用5么升肼水合物處理。於4〇。〇授掉丄小時後，將反應混 合物濃縮並將殘質於二氯甲燒中提取。將形成的2,3二氮 酞4-1，4·__過濾出來後，將母液濃縮並將殘質藉閃蒸 •色層分離法用二氯曱烧/曱醇20:1予以純化。得到3克 2·-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苯乙基醯胺。 先夤5b.2 -胺基甲基聯苯基羧酸苄醯胺 由2’-酞醯亞胺基曱基聯笨基羧酸（先質2)，於用亞 硫醯（二）氯轉化為醯基氯並與苄基胺進行反應後，得到 • 21 -酞醯亞胺基甲基聯苯基-2-羧酸苄醯胺。將ι·2克（2.7 毫莫耳）產物溶解於55毫升甲醇中並用ι·35毫升肼水合 物處理。於40°C攪拌1小時後，將反應混合物濃縮並將 殘質於二氯甲烷中提取。將形成之2,3-二氫酞畊-i，4-二 酮過濾出來後，將母液濃縮並將殘質藉閃蒸色層分離法用 二氣甲烷/甲醇30:1予以純化。得到〇·49克胺基甲 基聯苯基-2 -魏酸+醯胺。 先質5c:2’-胺基甲基聯苯基羧酸異戊基醯胺 由3克（8.4毫莫耳）2’_酞醯亞胺基甲基聯苯基羧酸 (先質2)，藉著與異戊基胺在H0BT及DIC存在之下進行反 應，可得到3.2克2·-酞醯亞胺基甲基聯苯基羧酸異戊 基醯胺；熔點169°C。將產物溶解於1〇〇毫升曱醇中並用 5毫升胼水合物處理。於40°C攪拌1小時後，將冷卻的反 應混合物過濾。將濾液濃縮並將殘質於二氯甲烷中提取。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38 ) 用水清洗，乾燥並濃縮後，得到18克2，-胺基曱基聯苯 基-2 -竣酸異戊基酿胺。 先質5d:2f -胺基甲基聯苯基《2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺 由10克（28毫莫耳）2，-酞醯亞胺基甲基聯苯基-2-綾酸 (先質2)，藉著與2-(2-吡啶基）乙胺於HOBT及DIC存在 之下進行反應，可得到13克2，-酞醯亞胺基曱基聯苯基_ 2-羧酸2-(2-吡啶基）乙基醯胺；熔點155°c。將產物懸浮 於300耄升甲醇中並用20毫升胼水合物處理。於4〇°c攪 拌1小時後，將冷卻的反應混合物過濾。將濾液濃縮並將 殘貝於EA中提取。將產物用2M氫氯酸萃取至水相兩次。 然後將水相用碳酸鉀調整至驗性並用EA萃取兩次。用水 清洗兩次，乾燥並濃縮後，得到7·3克2，-胺基甲基聯苯 基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺。 先貝6.2 -(午氧幾基胺基甲基）聯笨基_2_魏酸 將溶解於2.5毫升二崎烷之500毫克（2毫莫耳）苄基Ν-琥珀醯亞胺基碳酸酯於〇°C逐滴加到一含有455毫克（2毫 莫耳）2^胺基甲基聯苯基-2-羧酸（先質3)及336毫克（4 宅莫耳）碳酸氫納於5毫升二畤烧及5毫升水之溶液中。 於RT攪拌4小時後，將混合物於真空中濃縮，用水稀釋， 酸化並用醋酸乙酯萃取。得到590毫克2,-(苄氧羰基胺基 甲基）聯苯基-2-羧酸。 先質7:2’-(第三丁氧羰基胺基甲基）聯苯基_2_羧酸 將65毫升1M氫氧化納溶液添加到一含有12.0克（53 宅莫耳）2、胺基甲基聯苯基-2-竣酸（先質3)於130毫升 -40- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·# 訂· --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（39 ) 1，4-二畤烧及65毫升水之溶液中且於完全溶解後，將 12.6克（58毫莫耳）二-第三丁基二碳酸|旨加入。於灯擾 拌2小時後，將混合物於真空中濃縮，用水稀釋並用二氯 甲烷萃取二次。將水相用1M之硫酸氫鉀溶液酸化並用乙 酸乙酯卒取。於加強濃縮後，加入正庚院並靜置過夜，沈 澱出產物並得到7.6克2’-(第三丁氧羰基胺基甲基）聯苯 基-2-羧酸；熔點i36°c。 移除Boc保護基之一般過程： 將正-Boc-保護之胺基甲基聯苯基衍生物（1克至1〇毫 升溶液）加到一含有三氟醋酸於二氯甲烷（30%強度）之溶液 中。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘且然後將溶劑於真空中 在一旋轉蒸發器上移除。將殘質於醋酸乙酯中提取並用飽 •和碳酸氫鈉溶液清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，於真空 中移除溶劑並得到相關之胺基甲基聯苯基_2_緩酿胺。 先貝8a: 2、胺基曱基聯苯基_2_羧酸（2,4-二氟苄基）醯胺 此化合物係由Boc-經保護之化合物（實例8c)根據一般 過程得到。或者，該化合物亦可直接以三氟醋酸酯分離且 進一步反應。 其他先質8: 相關的胺類可相類似的由Boc-經保護之實例8d-8o及 10a-10〇化合物中釋放出來。 月女基甲基聯苯基類與琥珀醯亞胺基碳酸酯類進行反應得到 胺基曱酸鴨之一般過程（實例la至lu) 將溶解於2毫升二呤烷之〇·45毫莫耳個別之琥珀醯亞 -------------ί— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂： --線· -41- 1270541 A7 B7 五、發明說明（40 ) 胺基破酸醋緩緩的逐滴添加到一含有0.45毫莫耳個別之 2 1*基甲基聯笨基及38毫克（0.45毫莫耳）碳酸氫鈉於2 笔升一〜烧及2毫升水之溶液中。將混合物於RT攪拌2 至12小時，濃縮，用水稀釋並用EA萃取，且將有機相同 水清洗。於乾燥並濃縮後，得到相關的胺基甲酸醋類。 實例la·· 2’-(4·三氟甲基苄氧羰基胺基曱基）聯苯基_2_叛 酸本乙胺 τ、w F3Cjx u 由〇·45 *莫耳2、胺基甲基聯苯基-2-羧酸苯乙酿胺及 心二說甲基卞基琥珀醯亞胺基碳酸酯（先質4b)，根據 一般标作過程，可得到226毫克2,-(4-三氟曱基节氧幾基 基甲基）聯笨基々·誠苯乙醯胺。MS(ES+):m/e; 533(M+1)。 實例 lb: 2·-(
胺 -------------L — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· i線· % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卞氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-叛|笨乙醯
由0.3宅莫耳2’ _胺基甲基聯苯基_2_羧酸苯乙醯胺及 午基N-琥珀醯亞胺基碳酸酯，根據一般操作過程，可得 到66毫克2’·（节氧羰基胺基甲基）聯苯基羧酸苯乙酸 胺之油。MS(ES+):m/e=456(M+l；)。 -42- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1270541 A7 B7 41 五、發明說明（ 實例lc: 2^(曱基磺醯基乙氧羰基胺基曱基）礎苯基-2-羧 酸苯乙醯胺 〇 〇
η
由0.45毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及甲基磺醯乙基N-琥珀醯亞胺基碳酸酯，根據 一般操作過程，可得到164毫克2^(甲基磺醯基乙氧羰基 .胺基曱基）聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺之油。MS(ES+):m/e= 481(M+1)。 實例Id: 2f-(4-三氟甲基苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-魏 酸2-(2-吡啶基）乙醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由0.3毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶 基）-乙醯胺（先質5d)及4-三氟曱基苄基N-琥珀醯亞胺基 碳酸酯（先質4b),根據一般操作過程，可得到170毫克 2’ - (4-三氟曱基苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-^^*):SM$°MS(ES+):m/e=534(M+l)。 實例le: 2^(4-氟苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
1270541 由0.3毫莫耳2、胺基曱基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶 基）-乙醯胺（先質5d)及4-氟苄基N-琥珀醯亞胺基碳酸酯 飞先質4a)，根據一般操作過程，可得到150毫克2^(4-氟苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯 胺。MS(ES+):m/e=484(M+l)。 實例If: (± )2’-(α-甲基-4-(三氟甲基）苄氧羰基胺基甲 基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺 由0.3毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶 基）-乙酿胺（先質5d)及甲基- 4- (二氣甲基）卞基N -號 珀醯亞胺基碳酸酯（先質4c)，根據一般操作過程，可得 到170毫克2’-(α -甲基-4-(三氟甲基）苄氧羰基胺基甲基) 聯苯基-2-羧酸2-(2_吡啶基）乙醯胺之胺基甲酸酯。 MS(ES+):m/e=548(M+l)。 實例lg: (S)-2’-(a-甲基-4-(三氟甲基）苄氧羰基胺基甲 基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺 - -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 B7 五、發明說明（43 )
S鏡像異構係由相關的外消旋物（實例1 f)藉著製備性 HPLC於Chirlpak AD 250x 4.6管柱用正己烧/乙醇/異 丙醇（10:1:1，每個0.3%三氟醋酸/二乙胺）作為溶劑而得 到。 實例lh: (R)-2’-(a-甲基-4-(三氟曱基）苄氧羰基胺基曱 基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺
R鏡像異構係由相關的外消旋物（實例1 f)藉著製備性 HPLC於Chi rlpak AD 250x 4.6管柱用正己烧/乙醇/異 丙醇（10:1:1，每個0.3%三氟醋酸/二乙胺）作為溶劑而得 到。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例li: 2’-(4,4,4-三氟丁氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-^%\ 酸2-(2-吡啶基）乙醯胺X _ W〜
-45- 本紙張尺度埤用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 44 由0.3毫莫耳2’_胺基曱基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶 基）-乙醯胺（先質5d)及4,4,4-三氟丁基N-琥珀醯亞胺基 碳酸酯（先質4d)，根據一般操作過程，可得到140毫克 2’-4,4，4-三氟丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡 σ定基）乙驢胺。MS(ES+):m/e=486(M+l)。 實例lj : (S)-2’-( α -甲基苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-
由0.3毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶 基）-乙醯胺（先質5d)及（S)-a -甲基苄基Ν-琥珀醯亞胺基 碳酸酯（先質4h)，根據一般操作過程，可得到60毫克 (S)-2’-( α -甲基苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸2-(2-0比°定基）乙酷胺。MS(ES+) :m/e=480(M+l)。 實例lk: (R)-2’-( α -甲基苄氧羰基胺基甲4)聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙® (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a衣 訂· -•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
由0.3毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶 基）-乙醯胺（先質5d)及（R)-a ·甲基苄基N-琥珀醯亞胺基 碳酸酯（先質4i)，根據一般操作過程，可得到60毫克 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 _B7_ 五、發明說明（45 ) (R)-2’-( α -甲基苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺。MS(ES+):m/e=480(M+l)。 實例11-lu 下列化合物係由個別的先質根據一般操作過程且類似於 實例la-lk而得到： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·衣 訂· 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號碼 先質 結構式 Π m/e = 11 5d + 4g 夕人^〇 548 1m 5d + 4e 548 1 η 5d + 4f 516 1 ο 8 a + 4i 501 1ρ 8 a + 4 c 569 1q 8 a + 4k Λ CX^ 人方 529 1 r 5d + 4 k 508 —48— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線· 1270541 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基曱基聯苯基類與氯曱酸酯進行反應得到胺基曱酸酯之 一般過程（實例2a至2m): 將溶解於1毫升二氣甲烷之0.32毫莫耳個別的氯曱酸 酯於5°C時逐滴緩緩的加到一含有0.3毫莫耳個別的2'-胺基甲基聯苯基及37毫克（0.36毫莫耳）三乙胺於6毫升 二氯甲烷之溶液中。將混合物於RT攪拌過夜，倒至水中 並將有機相再用水清洗一次。濃縮後，將殘質藉閃蒸色層 分離法予以純化。 實例2a: 2'-(丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡 啶基）乙醯胺 由0.3毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2_羧酸2-(2-吡啶基） 乙醯胺（先質5d)及丁基氯甲酸酯，根據一般操作過程， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： --線·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 B7 48
五、發明說明（ 可得到69毫克2^(丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺之油。MS(ES+):m/e=432(M+l)。 實例2b: 2'-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸/(3-甲基 丁基）醯胺 由0.27毫莫耳2’-胺基曱基聯苯基-2-羧酸（3-曱基丁 基）醯胺（先質5c)及苄基氯甲酸酯，根據一般操作過程， 可得到44毫克2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3· 甲基丁基）醯胺；熔點 112°C。MS(ES+):m/e=431(M+l)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶基）乙醯胺
訂· -1線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由0.24毫莫耳2'-胺基曱基聯苯基-2_羧酸2-(2-吡啶 基）乙醯胺（先質5d)及苄基氯甲酸酯，根據一般操作過程， 可得到59毫莫耳2’-(苄氧羰基胺基甲基）-聯苯基-2-羧酸 2-(2-吡啶基）乙醯胺；熔點140°C (庚烷/EA)。 MS(ES+):m/e=466(M+l)。 實例2d: 2’-(丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基 丁基）醯胺 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 49
\_祕
由0.34毫莫耳2、胺基甲基聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁 基）醯胺（先質5c)及苄基氯甲酸酯，根據一般操作過程， 可得到66毫克(丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3_ 甲基丁基）醯胺之樹脂。MS(ES+):m/e=397(M+l)。 實例2e: 2’-(2-氯苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁基）酿胺 钱 V' N 八
CI
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由0.34毫莫耳2、胺基曱基聯苯基-2-羧酸（3-曱基丁 基）醯胺（先質5c)及2-氯苄基氯甲酸酯，根據一般操作過 程，可得到75毫克Γ-(2-氯苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁基）醯胺之樹脂。MS(ES+):m/e=465 (M+1) 〇 實例2f: 2’-(甲氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基 丁基）醯胺
'
A 由0.34毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 1270541 A7 B7 五、發明說明（5()) 基）醯胺（先質5c)及甲基氯甲酸酯，根據一般操作過程， 接著用EA萃取及藉閃蒸色層分離法純化，可得到29毫克 2’-(甲氧魏基胺基甲基）聯苯基-2-魏酸（3 -甲基丁基）驢胺 之樹脂。MS(ES+):m/e=355(M+l)。 實例2g: 2^(苯氧羰基胺基甲基）聯苯基羧酸（3-甲基 丁基）醯胺
由0.34毫莫耳2’-胺基曱基聯苯基-2-魏酸（3-甲基丁 基）蕴胺（先質5c)及苯基氯曱酸酯，根據一般操作過程， 接著用EA萃取及藉閃蒸色層分離法純化，可得到55毫克 2’-(苯氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁基）醯胺 之樹脂。MS(ES+):m/e=417(M+l)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線· 實例2h: 2’-(4-甲氧羰基苯氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧 酸（3-甲基丁基）醯胺 赞·、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由0.34宅莫耳2、胺基甲基聯苯基-2-緩酸（3 -甲基丁 基）醯胺（先質5c)及（4-甲氧羰基）苯基氯甲酸酯，根據一 般操作過程，接著用EA萃取及藉閃蒸色層分離法純化， 可得到77毫克2’-(4-甲氧羰基苯氧羰基胺基甲基）聯苯 基-2-羧酸（3-曱基丁基）醯胺之樹脂。MS(ES+):m/e -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 51 =475(M+1) ° 實例2i: 2^(2,2-二甲基丙氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧 酸苯乙醯胺
ί^Ο 由0.45毫莫耳2'-胺基乙基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 Τ先質5a)及新戊基氯甲酸酯，根據一般操作過程，接著 用EA萃取及藉閃蒸色層分離法純化，可得到156毫克Y -(2，2-二曱基丙氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯乙醯 胺。MS(ES+):m/e=445(M+l)。 實例2p2m 下列化合物係類似於實例2a-2i得到： ------------- L I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂， -I線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 ._B7 五、發明說明（52 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0°C時將0.66毫莫耳個別的磺醯氯逐滴緩緩的加到 一含有0.61毫莫耳個別的2'-胺基甲基聯苯基及74毫克 (0.73毫莫耳）三乙胺於5毫升二氯甲烷之溶液中。於RT 攪拌12小時後，將反應混合物於真空中濃縮，將殘質與 25毫升水攪拌2小時並將結晶產物用空吸法過濾出來。 實例3a: 2'-(3-三氟甲基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 五、發明說明（ 羧酸苯乙醯胺 A7 B7 53 f3c
由0.61毫莫耳2、胺基甲基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及3-三氟甲基苯基磺醯氯，根據一般操作過程， 可得到272毫克2’-(3-三氟甲基苯基磺醯基胺基甲基）聯 苯基-2-羧酸苯乙醯胺；熔點145t °MS(ES+):m/e=539 (M+l) 〇 實例3b: 2'-(4-乙醯基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參、
訂· 由0.61毫莫耳2'-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及4-乙醯基苯基磺醯氯，根據一般操作過程， 可得到258毫克2^(4-乙醯基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯 基-2-羧酸苯乙醯胺；熔點145°C。MS(ES+):m/e=513 (M+1)。 實例3c: 2’-(3-硝基苯基磺醯基胺基甲基）聯姜基-2-羧酸 苯乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
•55- 1270541 A7 B7 五、發明說明（） 由0.61毫莫耳2'-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及3 -頌基績St氣，根據一般操作過程，可得到 272毫克2’-(3-硝基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸苯乙 醯胺；熔點 145°C。MS(ES+):m/e=516(M+l)。 實例3d: 2^(苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯乙醯
由0.61毫莫耳2’-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及苯基磺醯氣，根據一般操作過程，可得到224 毫克2’ -(苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺； 熔點 154°C。MS(ES+):m/e=471(M+l)。 實例3e: 2^(3-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯 乙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由0.61毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及3 -氟苯基績驢氯，根據一般操作過程，可得 到221毫克2'-(3-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 苯乙醯胺；熔點 153°C。MS(ES+):m/e=489(M+l)。 實例3f: 2'-(4-乙基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 五、發明說明（ 苯乙醯胺 A7 B7 55
由0.61毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺 (先質5a)及4-乙基苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可 ，得到250毫克2’-(4-乙基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯乙醯胺；熔點 163°C。MS(ES+):m/e=499(M+l)。 實例3g: 2'-(3-三氟甲基苯基磺醯基胺基甲/碁）聯苯基-2- 羧酸苄醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
由0.28毫莫耳2'-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苄醯胺（先 質5b)及3-三氟甲基苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可 得到131毫克Γ-(3-三氟甲基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯 基_2_羧酸苄醯胺；熔點 126°C。MS(ES+):m/e=525(M+l)。 實例3h: 2’_(3_乙醯基苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧 酸苄醯胺 由0.28毫莫耳2\胺基甲基聯苯基-2-羧酸苄醯腠（先 質5b)及3-乙醯基苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可得 -57-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 56
五、發明說明（ 到110毫克2'-(3-乙醯基苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸苄醯胺；熔點 182°C。MS(ES+):m/e=499(M+l)。 實例3ι: 2^(3-硝基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 苄醯胺 ^ +. l I η i ^ ：i N ^ c * ^ X O j： 由0.28毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸苄醯胺（先 質5b)及3-硝基苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可得到 115毫克Y-(3-硝基苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 苄醯胺；熔點 175。(：。MS(ES+):m/e=502(M+l)。 實例3j : 2^(3-苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苄醯 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 '
Nj〇 -·線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由0.28毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸苄醯胺（先 質5b)及苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可得到95毫 克2’-(苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸苄醯胺；熔點 162°C 。 MS(ES+):m/e=457(M+l)。 實例3k: 2’-(3-氟苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸苄 酿胺 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 57
由0.28毫莫耳2'-胺基曱基聯苯基-2-羧酸苄醯胺（先 質5b)及3-氟苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可得到 112毫克2’-(3-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苄 醯胺；熔點 147°C。MS(ES+):m/e=475(M+l)。 實例31: 2’-(苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸（3-甲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由0.34毫莫耳2、胺基甲基聯苯基-2-羧酸（3-曱基丁 基）醯胺（先質5c)及苯基磺醯氯，根據一般操作過程，可 得到100毫克2’-(苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸 (3-曱基丁基）醯胺；熔點 127°C。MS(ES+):m/e=437 (M+1)。 實例3m: 2 -甲基丁基）醯胺 (4-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2二羝酸（3
.D F、 由0.34毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁 基）醯胺（先質5c)及4-氟苯基磺醯氯，根據一般操作過程 -59-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 i、發明說明（） 可得到122毫克2f-(4-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基_2-羧酸（3-甲基丁基）醯胺；熔點149°C。MS(ES+):m/e=455 (M+1)。 實例3n: 2^(3-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3 -甲基丁基）醯胺
N 由0.34毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸（3-曱基丁 基）醯胺（先質5c)及3-氟苯基磺醯氯，根據一般操作過程， 可得到118毫克2’-(3-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基_2_ 羧酸（3-甲基丁基）醯胺；熔點141°C。MS(ES+):m/e=455 (M+1)。 實例3〇: 2^(異丙基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁基）醯胺 八
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代丨 I .·ϊ > i ：f；i J 由0.34毫莫耳2·-胺基曱基聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁 基）醯胺（先質5c)及異丙基磺醯氯，根據一般操作過程， 接著藉閃蒸色層分離法之純化，可得到16毫克2’-(異丙 辱磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3_甲基丁基）醯胺之 油。MS(ES+):m/e=403(M+l)。 實例3p: 2^(苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2- -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 b 9 1 20 1 48 A7 --_ B7 ?; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 發明說明（59 ) 吡啶基）乙醯胺
由〇·3毫莫耳2’ -胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基) 乙醯胺（先質5d)及苯基績gf氯，根據一般操作過程，可 得117毫克2'-(苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺；熔點丨31。(：。MS(ES+):m/e=472 (M+1) 〇 實例3q: 2’_(4_氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 2-(2-吡啶基）乙醯胺
由0.3毫莫耳2、胺基甲基聯苯基-2·羧酸2-(2-吡啶基) 乙醯胺（先質5d)及4-氟苯基磺醯氯，根據一般操作過程， 可得到106毫克2’-(4-氟苯基磺醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺；熔點130°C。MS(ES+):m/e= 490(M+1)。 實例3r: 2’-(3-氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 2-(2-吡啶基）乙醯胺XX ο 0 -61-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 60 由0.3毫莫耳21 -胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基） 乙龜胺（先質5d)及3-氟苯基石黃驗氯，根據一般操作過程， 可得到102毫克2' - (3_氟苯基磺醯基胺基甲基）聯苯基_2_ 羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺；熔點123。0 1\^^3+):111/6= 490(M+1)〇 實例3s: 2’-(異丙基磺醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺
由0.3毫莫耳2’-胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基） 乙醯胺（先質5d)及異丙基磺醯氯，根據一般操作過程， 且隨即用EA萃取，可得到40毫克2,-(異丙基磺醯基胺基 甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡咬基）乙醯胺之油。 MS(ES+):m/e=438(M+l)。 下列化合物係類似於實例3a-3s得到： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂-丨1·------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 MS (ES+): m/e = 3t 〇q、N合為 539系 \’ 胺基曱基聯苯基類與續it氯進行反應得到魏驢胺之一般過 程（實例4a至41): -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541
五 、發明說明（ 61 將Ο · 36毫莫耳個別的績醯氯於〇°c時逐滴缓緩的加到 一含有0.34毫莫耳個別的2'-胺基甲基聯苯基及41毫克 (0.41毫莫耳）三乙胺於5毫升二氯甲烧之溶液中。於 檀拌3小時後，將反應混合物於真空中濃縮，將殘質與 25毫升水一起攪拌並將沈澱之產物藉空吸法過濾出來或藉 著用EA萃取而單離出來。 實例4a: 2’-(苯甲醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（3-甲基 *乙基）醯胺
、、、存 由0.34毫莫耳2'-胺基甲基聯苯基-2-羧酸甲基丁 基醯胺（先質5c)及甲醯磺氯，根據一般操作過程，可得 到75毫克2’-(苯甲醯基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸（3-曱基 丁基））醯胺；熔點 147°C。MS(ES+):m/e=401(M+l)。 實例4b: 2’-(苯甲醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡 啶基）乙醯胺 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I.------訂---·------線 — 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
由0.3毫莫耳2^胺基甲基聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基) 乙醯胺（先質5d)及苯甲醯氯，根據一般操作過程，可得 到98毫克2'-(苯曱醯基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2-吡啶基）乙醯胺；熔點 135°C。MS(ES+):m/e=436(M+l)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（62 ) 實例4c: 2’-{[2-(4-甲氧基苯基）乙醯基胺基]甲基}聯苯 基-2-羧酸2,4-二氟苄醯胺
由〇·5毫莫耳2，-胺基甲基聯苯基-2-羧酸（2,4-二氟苄 基）酿胺（先質8a)及4-曱氧基苯基乙醯氯，根據一般操作 過程，可得到160毫克2，-{[2-(4-甲氧基苯基）乙醯基胺 基]曱基}聯苯基-2-羧酸2,4-二氟苄醯胺；熔點138°C。 MS(ES+):m/e=501(M+l)。 •下列化合物係類似於實例4a-4c得到： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---.---- ·!線丨·---------------------- 1270541 A7 B7 五、發明說明（63 德 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實俯 號碼\ A .結構攀' ME (ES+) m/e = 1 4d 480 4 e 466 4f 466 4g 夺XX/ 481 4h 465 4i 480 116°C 4j /0ΌαΝ^τΝ^ο 480 4k 508 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 R7
—rlf 胺基甲基聯苯基類與異氰酸酯類進行反應得到脲類之一般 過程（實例5a至5e): [270541 五、發明說明（64 ) 將溶解於0.5毫升二氯曱燒之0.36毫莫耳個別的異氰 酸酯於0°C時逐滴緩緩的加到一含有0.34毫莫耳個別的 2·-胺基甲基聯苯基及41毫克（〇_41毫莫耳）三乙胺於5毫 升^一^氣甲烧之溶液中。於r丁授拌3小時，將反應混合物 於真空中濃縮，將殘質與25毫升水一起攪拌並將沈澱的 產物藉空吸法過濾出來或藉著用EA萃取而單離。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
訂 I CX叉 實例5a:2' [(3-苯基脲基）甲基]聯苯基-2-羧酸（3-甲基丁 基）醯胺
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由0.34毫莫耳2，-胺基曱基聯笨基-2-g酸（3-甲基丁 基）醯胺（先質5c)及苯基異氰酸酯，根據一般操作過程， 可得到85毫克2’-[(3-苯基脲基）曱基]聯苯基羧酸（2 甲基丁基）醯胺；熔點 194X：。MS(ES+):m/e=416(M+l)。 實例5b: 2LU3-苯基脲基）甲基]聯苯基羧酸2_(2_叫 啶基）乙醯胺II II
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [270541 A7 B7
5e 五、發明說明（65 由〇.3亳莫耳2，-胺基甲基聯苯基-2-羧酸2 乙醯胺（先質5d)及苯基異氰酸醋，根據—般操作二啶基） 可得到?毫克2，-[(3-苯基脉基）甲基]聯酸 2-(2-吡啶基）乙醯胺；熔點99°C。MS(ES+):m/〜 (M+1)。 .匕451 實例5c-5e 下列化合物係由2，_胺基曱基聯苯基 2-(2-口比啶 基）(先f 5d)及相關的*_旨類相似的_: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂——：-----
[j^^N 人 N
479
線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聯苯基叛酸與胺類進行反應得到醯胺類（實例石 般過程： a-6h)之一 將0.3毫莫耳個別的胺於〇°c時逐滴添加 ^ J 一^含有 0.28 毫莫耳適當聯苯基羧酸，〇·3毫莫耳H0BT及〇·3亳莫耳 DIC於5亳升THF之溶液中且將之於rt攪拌12小時。將 反應混合物用ΕΑ稀釋並用稀氫氣酸及碳酸氫鈉溶液清洗 ί\ 'Ή1: Γ -67· 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7
五、發明說明（66 ) 。於硫酸鎂上乾燥並於真空中濃縮後，得到相關的醯胺。 實例6a: 2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苄基甲醯 胺 (X* 用0.28毫莫耳2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 (先質6)及苄基曱基胺，根據一般操作過程，可得到89 毫克2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苄基甲醯胺。 MS(ES+):m/e=465(M+l)。 實例6b: 2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸環己醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (X1 .. 用0.28毫莫耳2’-(苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸 (先質6)及環己胺，根據一般操作過程，可得到99毫克 2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸環己醯胺。 MS(ES+):m/e=443(M+l)。 實例6c: 2’-(苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸苯醯胺 閔專
用0.28毫莫耳(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 -68- -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541
、發明說明（67 (先質6)及苯胺，根據一般操作過程，可得到66毫克2，-(+氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸苯醯胺。MS(ES+):m/e =437(M+1) 〇 實例6d: 2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸(i甲基-心[2-(2-吡啶基）乙基]}醯胺：·- η ? 一 J • % ：
(Τ( 用0.28¾莫耳2’-(午氧幾基胺基甲基）聯苯基叛酸 (先質6)及2-[2-(曱基胺基乙基）]吡啶，根據一般操作细 私且隨即藉閃蒸色層分離法之純化，可得到54毫克2, · (下氧羰基胺基曱基)聯苯基_2_羧酸{.曱基4_[2_(2-吡 咬基）乙基；]}醯胺。MS(ES+):m/e=480(M+l)。 貝例6e: 2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基—2 —羧酸二丁醯序
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * 0^( 用〇·28毫莫耳2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基羧酸 (先貝6)及二丁胺，根據一般操作過程且隨即藉閃蒸色層 分離法之純化，可得到82毫克2’·（苄氧羰基胺基甲基ρ 苯基-2-羧酸二丁醯胺。MS(ES+):m/e=473(M+1)。 貫例6f: 2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基羧酸2-(2-外 啶基）乙醯胺 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ挪公餐） 1270541 五、發明說明（ 68 Λ7 B7
(X( 用0.28毫莫耳2，-(辛氧幾基胺基甲基）聯笨基：叛酸 (先f 6)及2_d定基）乙胺，根據1操作過程且隨即 藉閃蒸色層分離法之純化，彳得到85毫克2,_(+氧料 胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-(2+定基）乙醯胺；下熔羊點厂“ !40°C(庚院/EA); MS(ES+):m/e==466(M+1)。? 實=6g: 2'-(节氧幾基胺基甲基）聯苯基_2，酸(2,心二 氟苄基）醯胺 ’
-------------i* — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CT u 用0.28毫莫耳2，-(辛氧幾基胺基甲基）聯苯基_2_叛酸 (先質6)及2,4·二鮮胺，根據—般操作過程且隨即藉閃 蒸色層分齡之齡，可_97毫克2,_(純胺基 甲基）％苯基-2-缓酸（2,4-二氟节基）醯胺。MS(ES+):m/ 487(M+1) 〇 實例6h: 2'-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基_2_羧酸（2,2, 二氣乙基）酿胺
CP
瞭夂.. 沖兮.:: 用0.28毫莫耳2，-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基_2· 訂· 線· 6: 2- 羧酸 -70- 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 69 (先貝6)及2，2,2-二氟乙胺，根據一般操作過程且隨即藉 閃蒸色層分離法之純化，可得到19毫克2、（苄氧羰基胺 基甲基）聯笨基-2_羧酸（2,2,2-三氟乙基）醯胺。MS(ES+): m/e=443(M+l) 〇 實例7a: 2、（苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸2-[2- (1-氧基吡啶基）]乙醯胺
於〇°C時將溶解於2毫升二氯甲烷之47毫克間氯過苯 甲酸逐滴加到一含有85毫克（0.18毫莫耳）21-(苄氧羰基 胺基曱基）聯笨基-2-羧酸2-(2-吡啶基）_乙醯胺（實例6f) 於13毫升二氯曱烷之溶液中且將反應混合物於RT攪拌12 小時。將有機相用碳酸氫鈉溶液清洗兩次，於硫酸鎂上乾 燥並於真空中濃縮後，得到79毫克2，-(苄氧羰基胺基甲 基）聯苯基-2-羧酸2-[2-(1-氧基吡啶基）]乙醯胺。 MS(ES+):m/e=：482(M+l) 〇 ^ 下列化合物係由相關的吡啶類似於實例7a得到： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 --—離讀7 五、發明說明（7°f )、 丨中利1 實例號碼 4 ㈣·:: 一！ $ ^+構式 MS (ES+): m/e = r 7b Ί 0 482 ( j L· 7c —O’ 1 1 J 496 聯苯基羧酸與胺類進行反應得到醯胺類之一般過程（實例 8a-8c): 將0.44毫莫耳個別的胺於0°C時逐滴加到一含有0.42 毫莫耳適當聯苯基羧酸，0.44毫莫耳HOBT及0.44毫莫耳 EDAC於5毫升THF之溶液中且將其於室溫攪拌4至12小 時。將反應混合物用EA稀釋並用稀氫氯酸及碳酸氫鈉溶 液清洗。於硫酸鎂上乾燥並於真空中濃縮後，得到相關之 驢胺。 實例8a:苄基[2’-(1_胺基曱醯基-3-甲基丁基胺基甲醯基)
用0.28毫莫耳2’-(苄氧羰基胺基曱基）聯苯基-2-羧酸 (先質6)及L-白胺醯胺氯化氫/三乙胺，根據一般操作過 程，可得到180毫克苄基[2’-(1-胺基甲醯基-3-甲基丁基 胺基甲醯基）聯苯基-2-基甲基]胺基甲酸酯。MS(ES+): m/e=474(M+l) 〇 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線· 1270541 A7 B7 五、發明說明（ 71 實例8b:甲基2-{[2··(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羰 基]胺基}-3 -苯基丙酸醋
用〇·28毫莫耳2·-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧敗 (先質6)及L-苯基丙胺酸甲酯氣化氫/三乙胺，根據一般 操作過程，可得到230毫克甲基2-{[2··(苄氧羰基胺基甲 基）聯苯基-2-羰基]胺基卜3-苯基丙酸酯。MS(ES+):m/e= 523(M+1) 〇 實例8c: 2、（第三丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（2， 4-二氟爷基）醯胺
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用10毫莫耳2、第三丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧 酸（先質7)及2,4-二氟苄胺，根據一般操作過程，可得到 3.8克2·-(第三丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（2,4-二氟苄基）醯胺。MS(ES+):m/e=453(M+l)。 實例8d-8o: 下列產物係由2’-(第三丁氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（先質7)及相關的胺類似於實例8a-8c得到： _73_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 _B7 五、發明說明（72 ) 實存Γ 3虎碼 i 結掮:氧::Λ MS (ES+): m/e = 溶趁 8d j 〇 418 139 f^il 8e 丄x yvN丄N 418 171 8f 432 161 -------------1..1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
線· -74— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、命明說明（θ ) A7 B7 8g 432 59 8i 431 171 8j 433 165 8k 421 199 81 〇Τ 〕〇 397 8m Chiral 461 8n I/0 1 ^co 490 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-75- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線. 1270541 A7 B7 五、發明說明（74 ) < g叫 8 〇 人 Υϊ 0 432 二卜、j 實例8p-8ac下列產物係由2’-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羧酸 (先及相關的胺類似於$例8a-8c得到：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實械; 號碼\ < 結構 1 ，+〆 MS (ES+)： m/e = 炫:點^ 8p i^L i 〇 γ^Ν iN 460 119°C 8q ar〇 Ί 480 8 r 489 8s 〇 QVn^^fF cr° n^〇 0 471 -76- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _ --線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8x 0 ζΧ^Ν^〇ΓΝΝ Q-0人〇 4令4 , 8y 〇 〇Τ〇Αν^〇 > 460 8z 524 8 aa 466 8ab 466 132°C 8 ac 〇r人音ί 474 -77- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 761270541 A7 B7 五、發明說明（ 胺基甲基聯苯基類與異硫氰酸酯類進行反應得到硫脲類之 一般過程（實例9a至9i): 將溶解於〇·5毫升二氣甲烷之0.36毫莫耳個別的異硫 氰酸酯於ot:時逐滴的緩緩的加到一含有〇.34毫莫耳個別 的2，-胺基甲基聯笨基及41毫克（〇 41毫莫耳）三乙胺於5 毫升二氣甲烧之溶液中。於RT搜拌3小時後，將反應混 合物於真空中軸，將殘質與25毫升水—起腳 殿的產物藉空吸法過減出來或藉製備性HPLC予以純化 下列產物，和其他的，係依此法得到 ------------· I.------訂- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐可 1270541 A7 _B7 五、發明說明（77 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實螺η 5虎石J \ 結構式\5::, MS (ES+): m/e = 9a \ ... ... CKN 483 9c 466 9d FfQ /° 609 剛 -\Φ ^- -79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I線·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ~___B7 主、發明說明（78 ) 9e Cl 534 9f 480 9g Ί 480 9h 537 -80- ί —----tT---.------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（乃） 中幸1丨
實例 10a-10o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列化合物，和其他的，係藉著將2'-(第三丁氧羰基 胺基甲基）聯苯基-2-羧酸（先質7)與相關的胺依類似於實 例6或8中說明之方法偶合而得到：
-81- 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（⑽） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（81 9 ο
446 ^
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NH 7 1 4
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6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο
訂· 09 5 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο k ο 太人。
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7 1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83-" 1270541 A7 B7 五、發明說明（82 )
訂 Ό ,ί! 10η 〇 Ό ,Ν、 466 線 10ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 σ 〇 412 .實例 lla-llr: 實例10之Boc衍生物轉化成為脲類之一般過程： @ 為了移除Boc保護基，將1克適當的實例10化合物加 到10毫升TFA於二氯曱烷之30%溶液中。將混合物於RT -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（83 ) 攪拌30分鐘並將溶劑於真空在一旋轉蒸發器中移除。將 殘質於醋酸乙酯中提取並用飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將有 機相於硫酸鎂上乾燥並過濾，且將溶劑於真空中移除。然 後將得到的2’ -胺基曱基聯苯基-2-羧醯胺類與異氰酸酯類 根據實例5之過程進行反應而得到相關之脲類。 擦專!j 下列產物，和其他的，係依此方式得到： W 丨 i實例 ^號碼 結構矣^ r V . MS(ES+tT ，可卜 m/e = 11 a Μ， cVjl- 480 11 b Μ』 486 11 c 、*〇 466 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -_線_ 1270541 A7 B7 五、發明說明（S4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-86- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂！ 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 h /° 561 11 i 547 11 j 585 11 k °^C， 553 -87- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 I m
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-88- 1270541
五、發明說明（87 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
其於移除F m o c保護基後藉由UV光度學法測定（例如參見· The Combinatorial Chemistry Catalog’·， Norabiochem) 〇 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐1 " —-—--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270541 A7 —B/ _ 五、發明說明（SS ) 將a -Fmoc-胺基酸偶合至Rink醯胺樹脂之一般過程 將一含有每個為1.5當量HOBT，TOTU，DIPEA及 Fmoc胺基酸於DMF(5毫升/克樹脂）之溶液加到Rink醯胺 聚苯乙烯樹脂（裝填率1·2毫莫耳/克）並將混合物於室溫 振盪12小時。將樹脂過濾出來並每次用1〇毫升DMF清洗 二次，用10¾升甲苯清洗一次，用丨〇毫升甲醇清洗一次 且用ίο毫升二氯甲烷清洗三次。根據Fm〇c方法測定裝填 率顯示出0.9毫莫耳/克載體之裝填率。
Fmoc保護基之移除 於移除Fmoc保護基時，將樹脂於室溫時在DMF中預泡 漲5分鐘。於添加DMF/六氫吡啶之溶液後（4毫升/克樹 脂，1:1)後將混合物於室溫振盪2〇分鐘後。將溶液用空 吸法過濾出來並重覆製程。根據HpLC/廳研究，移除解析 的樣品表示反應完全。於反應完全後，將樹脂用二氯甲烷 清洗三次且直接使用於偶合反應中。 樹脂-結合之胺基酸與2,-酞醯亞胺基甲基聯苯基-2-羧酸 (先質2)偶合之一般操作過程 將一含有12.2毫克（〇.〇9毫莫耳）H0BT，29.5毫克 (0.09 毫莫耳）T0TU，16// 1(0.09 毫莫耳）DIPEA 及 0.09 毫 莫耳2’-酞醯亞胺基甲基聯苯基羧酸（先質2)於5毫升 DMF之溶液加到一裝填有胺基酸（〇.6-〇.8毫莫耳/克）之 1〇〇毫克樹脂中並將混合物於室溫振盪12小時。將樹脂過 濾出來並每次用1〇毫升DMF清洗三次，用10毫升曱苯清 洗一次，用10毫升曱醇清洗一次用1〇毫升二氣甲烷清洗 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公釐)" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1270541 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三次。移除載體上酞醯亞胺基保護基的一般過程 將5毫升肼於DMF之10%強度的溶液加到一裝填有 Fmoc-經保護之胺基化合物的丨克樹脂中並將混合物於室 溫振盪t小時。將樹脂用空吸法過濾出來。然後將樹脂每 -人用10耄升DMF及二氯甲烷清洗三次。根據HpLC/MS研 九，解析樣品之移除表示反應完全。 與磺醯氯偶合之一般過程 將一含有0.16毫克（0.027毫莫耳）DIPEA及〇.〇27毫莫 耳磺醯氯於5毫升DMF之溶液加到裝填有官能化之2、胺、 ，甲基聯苯基-2邊酸之i⑻毫克樹脂中並將混合物於室 μ，盪12小時。將樹脂過濾出來並每次用丨〇毫升dmf清 洗三次，用10毫升甲苯清洗一次，用1〇毫升甲醇清洗一 次且用1〇毫升二氯甲烷清洗三次。 由樹脂中移除之一般操作過程 於移除時，將樹脂懸浮於二氯甲烷/三氟醋酸（3毫升 /0」^克樹脂）中並振盪丨小時。將樹脂過濾出來並用i毫 ^-氯甲燒清洗。將合併之移除溶液於一旋轉濃縮器中濃 、、、侣將歹成貝於一氣曱院中提取並於石夕膠上用二氣甲烧及酉酱 酸乙酯予以色層分離或藉製備性HpLC予以純化。 物，與其他的，係依此方式得到： ! a-\ . ~1 ------——__—、
12a :S、 〇
、N MS (ES+): m/e = 542 f
1270541 A7 B7 五 發明說明（ 90
Chiral 480 12c
〇 〇
Chiral
N 6 1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
534 6 50 8 2 5 564 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-92- 1270541 A7 B7
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
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1270541 五、發明說明（μ ) A7 B7
Chiral :對掌性 實例13a: 2-{[2-(苄氧羰基胺基甲基）聯苯基-2-羰基]胺 、 . 丨拜人i基卜4-甲基戊酸 i一一 〇
此化合物係由實例8r之甲酯藉著於60°C時用氫氧化鉀 於曱醇/水中水解而得到。實例 13b-13e下列化合物係藉著將實例13a之羧酸與適當的胺類根據 實例8中說明之一般方式進行得到： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線_ V?
E 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \實例 k號碼 結構式f l 、':二 ... 乂 MS (ES+): m/e = S2\ 13b VChiral 〇 人〇〇人n ^ ό % 550 ^ w. j i 'n i 13c Chiral i 564 •rii -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（93 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（94 由實例8z開始，可藉著水解及與異丙胺類似於實例 1, 13a-13e進行反應而得下列化合物：
將2,-胺基甲基聯苯基-2-羧酸（2,4-二氟苄基）醯胺與 羧酸進行偶合得到羧醯胺類（實例14a-14f)之一般過程： 將0.27毫莫耳適當的羧酸與〇·27毫莫耳HOBT及0.27 毫莫耳EDAC於1毫升THF中於室溫攪拌30分鐘。然後將 溶解於1毫升THF之0.26毫莫耳2、胺基甲基聯苯基-2-羧酸（2,4-二氟苄基）醯胺三氟醋酸酯加入並將混合物於室 溫攪拌過夜。將反應混合物用EA稀釋並用碳酸氫納溶液 及水清洗。將有機相濃縮後，將產物藉製備HPLC予以純 化。 下列化合物係依此方式製備·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 號碼齊 \ 結構 MS (ES+): m/e = 14 a 0 〇 cx,n^qf 〇C^N^° F 499 14 b 〇 0^nJQf f〇^n^O ° f 503 14 c 〇 0^n-^〇f 499 14d 〇 F H〇i^ n 501 14 e 〇J〇^«^00 F ? 515 14f 〇 ° F F 521 藉鈐木偶合法合成聯苯基類之一般過程（實例15a_15b) 將58毫克（0.05毫莫耳）四三苯基膦鈀及1毫莫耳適當 溴化物加到充以氬氣之二甲氧基乙烷（1〇毫升）中。於10 分鐘後，將1.5毫莫耳適當的二羥硼酸加入且最後加入1 毫升2克分子濃度的碳酸鈉溶液（2毫莫耳）。將混合物於 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 線· 1270541 A7 B7
Ν' 五、發明說明（96
氬氣中加熱至回流18小時，冷卻並用30毫升二氯甲炉^稀 釋，將混合物用水及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸納上f 燥，濃縮並藉色層分離法於矽膠上純化。 L 實例15a: 2·-(第三丁氧羰基胺基曱基）-4-硝基笨基2、， 酸（3-甲基丁基）醯胺 ^ 後 A 匕.. 根， ，7 ^必-敌取代 之化合物的黃色固體。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 實例15b: 2’·（第三丁氧羰基胺基曱基卜4_甲氧基聯苯某 2-羧酸（3_甲基丁基）醯胺 土#本土- OMe
Ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據-般過程，可得到170毫克⑷％產率）黏铜蒼 狀之曱氧基-經取代的化合物。 ’ 實例16a: 2，-(第三丁氧幾基胺基甲基）_4_胺基聯笨笑 羧酸（3-曱基丁基）醯胺 "
X 297公釐） 線· 本紙張尺度適用中關家標準（cns)A4 1270541 A7 五、發明說明（97 將330毫克（0.75毫莫耳）實例15a硝基-經取代之化合 物溶解於醋酸乙酯並用一刮勺尖量10%於碳之鈀於氫氣氛 圍（1巴）中予以氫化。2小時後，將混合物經由寅氏鹽過 濾並將澄清溶液濃縮。產量：260毫克（84%)。 實例16b: 2’-(苄氧羰基胺基甲基）-4_羥基聯苯基-2-羧酸 (3-甲基丁基）醯胺 @
OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cr( 將150毫克（0.35毫莫耳）實例15b甲氧基-經取代之化 合物溶解於5毫升無水二氣甲烷中並於-70°C緩緩的用1.4 毫升（1.4毫莫耳）1克分子濃度之三溴化硼於正己烷之溶 液處理。10分鐘後，將反應溶液緩緩的溫熱至〇°C。於此 溫度2小時後，將其用飽和碳酸氳鈉溶液予以中和，用全 部40毫升二氯曱烷萃取，於硫酸鈉上乾燥並濃縮。於粗 產物中得到（88毫克胺基甲基-4-羥基聯苯基-2-羧酸 (3-甲基丁基）醯胺，將30毫克（0.1毫莫耳）溶解於3毫升 二氣甲烷中並用11毫克（〇·11毫莫耳）三乙胺及27毫克 (0.11毫莫耳）苄氧羰基氧基琥珀醯亞胺處理。3小時後， 將混合物用二氯曱烷稀釋，用水清洗，且將有機相於硫酸 鈉上乾燥並藉RP-HPLC予以純化。得到8毫克暗色油狀之 2’ -(苄氧羰基胺基甲基）-4-羥基聯苯基-2-羧酸（3 -甲基丁 基）醯胺。 實例17a: {1-[2·-(3-曱基·丁基胺基曱醯基）-聯苯基-2 — -99-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1270541 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2.2克（10毫莫耳）N-Boc-(R)-苯乙胺溶解於50毫升 無水THF，將其冷卻至-78°C，並將14毫升1.5M含有第 三丁基鋰於戊烷之溶液逐滴加入（21毫莫耳）。於2小時期 間將其溫熱至-20°C。然後加入4.5毫升（40毫莫耳）硼酸 三甲酯，且將之溫熱至RT。將溶液冷卻至0°C，用10% HC1予以酸化直到pH6止。將水相用二氯曱烷萃取，將合 併的有機相用飽和NaCl溶液清洗，乾燥並蒸餾出來。硼 酸係以淡黃色固態泡沫得到，其未經進一步純化即進入製 程。 該鈴木偶合作用係根據一般過程用1毫莫耳2-溴-N-(3-曱基丁基）-苯醯胺進行（參見實例5)。於色層分離純化 之後，產生85毫克（0.2毫莫耳）聯苯基。 實例 17b-17e: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於實例17a,可得到鏡像異構物17b。藉著移除 Boc-基及生成個別的胺基曱酸酯，化合物17a及17b係轉 化成實例17c-17e之化合物。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（"） ¥實例 戸5虎碼 ;結構式^ W v. , ：Z~r - Γ-'·Λ· ' MS (ES+)： m/z = Bi ' ：γΐ 琢入丨 ， 二一」17 b .从你、 411 17c ex人番1 445 17 d fX’N 办 1 445 17e 459 — 丨中牙 | fit (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於實例1至17中說明的過程，可合成下列化合物：气 U·】:’ A 1丨 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1270541 A7 B7 五、發明說明（1GG)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 號碼::，u ' \ψΎΤ\ "~—- 、結構式n ! 允， MS (ES+): m/z = 18a E：〇 T^NXl° 379 18b :。 427 18c 431 18d 〇rUN^I^T 443 18e 〇 (ΧΝ〇ΤΡ 451 18f ：0 ΟγΝ^Χ)" 方 464 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270541 A7 B7 五、發明說明（, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18g 416 18h 478 18i 478 18j 。:N.€^N 古 0 523 18k FOXX 457 181 487 18 m -Λ'名 395 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270541 五、發明說明（102) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 18η ζΓ。人普 433 18〇 395 18ρ 465 18q 又和jD ό 466 18r y者-0 494 18s 480 18t 〇 9v〇aF 0^6° 487 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270541 A7 B7 五、發明說明（i〇3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18u fxxin者》 489 18v 〇aa方 515 18 w 487 18x 473 18y —r 475 18z 443 18 aa ζΧ^°^Ν^〇 0 433 18 ab ^ΧΧΧΝ^ΪΝΤΎ 459 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270541 A7 B7 五、發明說明（104) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 ac i χ 432 18 ad 478 18 ae N 0士 0 〇τ°Ί F 566 18 af 505 18 ag 543 18 ah (Χ〇Αν υ0 491 18 ai 〇 OyNjiT (Τ人方 494 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） — 106— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（105) 藥理學研究 將來自人類的Kvl.5途徑在非洲蟾蜍之卵母細胞上表現 。為此目的，首先將爪檐之卵母細胞分離出來並去濾泡。 然後將於生體外合成之編碼Kvl .5的RNA注射到這些印母 細胞中。於Κν1·5蛋白質表現1-7天後，用二-微量電極 電壓钳技術測量卵母細胞上的Kvl · 5流。於此情形時，
Kvl .5通道通常係用電壓跳躍至OmV及40mV持續500ms而 活化。將浸浴用一含有下列組成物之溶液潤濕：NaCl 96mM，KC1 2mM，CaCL· 1.8mM，MgCl2 lmM，HEPES 5mM(用
Na〇H礙製至pH7 · 4)。這些貫驗係在室溫進行。採用下列 來獲取數據及分析：Geneclamp放大器（Axon Instruments Foster City，美國）及MacLab D/A轉化器及軟體（ad
Instruments，Castle，Hill，澳洲）。根據本發明之物質 係It著將其以不同的濃度添加到浸浴溶液中而測試。物質 之功效係以Kvl· 5控制流（其係當無添加物質到溶液中而 /得到）之百分比抑制來計算。然後將數據用希爾（Hi 11)方 程式外推以測定個別物質之抑制性濃度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1270541 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 實例 IC50 號碼 [μΜ] 實例 號碼 IC5〇 [βΜ] 實例 號碼 IC5〇 [βΜ\ 實例寧过 號確▼亡 [C5〇 \[βΜ] 一4 蔡嘴 中；:1丨 鱗· I i lj lk II 1 m In 1 o 1 r 1，70,2 2.4 M 〇,7 M 4.40,8 2h 2i 2j 2k 2 m 3d 3k 3 1 2.5 3.3 2.5 3,82.6 1，7 2.42,6 4k 41 5a 5c 5d 5e 6 a 6b 2,20,8 4,5 7,8 1，9 7,2 4,41，8 81 8m 8n 8o 8p 8q 8r 8 s 3,5 5.2 3,7 8,4 IA 7.3 l?〇 l，〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Is It I u 8 aa 9 c lib II 1 lip 12 h 13 c 13 g 14 b 15b 18c 18g 18k 18p 18u 17 d 18z 18 ad 1，7 1，30,80,82,0 7.3 2.7 7.3 4.8 1，4 U 2.7 351 4,2 3?9 3,0 4.7 u 1，31，2 0,3 3p 3r 3 8 ab 9f 11 d 11 m 12 c 121 13 d 13h 14 d 16b 18d 18 h 18m 18q 18v 17 e 18 aa 18 af 1，9 1，53.0 1，2 2,2 3.3 3.311，2 10.3 0,5 1，4 2.0 5?2 〇,4 0?8 2，1 3?2 0,4 1，？ 〇,4 5,8 6 c 6d 6 e 8 ac 9g Hg 11 n 12 f 12 m 13 e 13 i 14 e 18a 18e 18i 18n 18r 18 w 17 c 18 ab 18 ah 2.5 3?1 3.6 1，1 2,2 7.8 5.9 11，3 7.7 2.8 12 0,8 7,2 1，7 〇?4 〇,4 0,7 5,4 2，1 1，1 2，1 8x 8y 8 z 9b 11 a 11 h 11 o 12 g 13 b 13 f 14 a 14 f 18b 18f 18j 18o 18s 18x 18y 18 ac 18 ai 3.3 2,8 1，6 3?0 2?3 5.8 4.4 9,1 〜3,0 3.4 3,6 2.5 〇?4 1，3 〇,7 3.6 〇,9 4.6 1.9 10 6..6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
. -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -108-

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 5 專利申請案第89120148號 ROC Patent Appln. No.89120148 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - Encl.flT) (民琴93年2月r 日送呈） (Submitted on February > , 2004) l 一種如式I之化合物 10 15 R(6)
    R(3) 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中： R(l)為 C(0)0R(9) ， SO2R(10) ， CO(Rll)或 C(0)NR(12)R(13)； R(9)為可被CF3取代之Ci-i〇烧基，可被鹵基或 CF3取代之苯基Cw烷基，可被Cw烷氧基 取代之苯氧基，或Cw烷氧基羰基苯基； R(10)為可被Ci_6烧基、鹵基、CF3、硝基或Ci.6 烷基羰基取代之苯基； R(ll)為苯基或可被（V6烷氧基或羥基取代之苯 基Ck烧基； R(12)為苯基或CN6烷基苯基； R(13)為 Η ; -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89469B-接 1270541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R(2)為 Η ; R(3)為可被Cw烷基、C!-6烷氧基或鹵基取代之笨 基，或可被苯基、吡啶基、CF3、羥基、胺基羰 基、Cw烷基羰基、Cw烷基胺基羰基、或 CFsCw烷基胺基羰基取代之Cm烷基，其中該 苯基可被函基取代； R(4)為Η或Cw烷基； R(5)與R(6)各自獨立為Η、Cw烷基或Cw烷氧基； R⑺與R(8)各自獨立為Η或Cu烷基； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R(30)與R(31)各自獨立為η或C!-6烷基； 或其製藥上可接受的鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R0)為 C(0)0R(9) ，SO2R(10) ，CO(Rll)或 C(0)NR(12)R(13)； R(9)為可被CF3取代之Cuo烧基，可被鹵基或 CF3取代之苯基CK6烷基，可被Cw烷氧基 取代之苯氧基，或c1-6烧氧基魏基苯基， R(l〇)為可被Q.6烷基、鹵基、cf3、硝基或ci-6 烷基羰基取代之苯基； R(ll)為苯基或可被Cw烷氧基或羥基取代之笨 基Ci.6烧基； R(12)為笨基或Cw烷基苯基； R(13)為 Η ; R(2)為 Η ; -110 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R(3)為可被Cl_6烷基、Cl_6烷氧基或鹵基取代之苯 基，或可被苯基、吡啶基、CF3、羥基、胺基羰 基、烷基羰基、Cm烷基胺基羰基、或 CF3C!-6烷基胺基羰基取代之Ci_6烷基，其中該 5 苯基可被鹵基取代； R(4)為烷基； R(5)與R(6)各自獨立為Η、Cm烷基或Cw烷氧基； R⑺與R(8)各自獨立為Η或Cm烷基； R(30)與R(31)各自獨立為Η或Cm烷基； 10 或其製藥上可接受的鹽。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中：：」 R⑴為 C(0)0R(9) ，SO2R(10) ，CO(Rll)或 C(0)NR(12)R(13)； R(9)為可被CF3取代之Cwo烷基，可被鹵基或 15 CF3取代之苯基Cw烷基，可被Cu烷氧基 取代之笨氧基，或Cw烷氧基羰基苯基； R(l〇)為可被Cw烷基、鹵基、CF3、硝基或Q.6 烷基羰基取代之苯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(ll)為苯基或可被Cu烷氧基或羥基取代之笨 20 基Cy烷基； R(12)為苯基或Cw烷基苯基； R(13)為 Η ; R(2)為 Η ; R(3)為可被Cu烧基、Ci-6烧氧基或鹵基取代之苯 -ill - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1270541 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基，或可被笨基、吼唆基、CF3、經基、胺基幾 基、Cw烷基羰基、Cw烷基胺基羰基、或 CF3C1-6烷基胺基羰基取代之Ck烷基，其中該 笨基可被齒基取代； R(4)為Η或Cl_2烷基； R(5)與R(6)各自獨立為Η、Cm烷基或Cw烷氧基； R⑺與R(8)各自獨立為Η或Cw烷基； R(30)與R(3i)各自獨立為η或甲基； 或其製藥上可接受的鹽。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R(l)為 C(0)0R(9)或 CO(Rll); R(9)為可被CF3取代之CN10烷基，可妹鹵基或 CF3取代之苯基C〗-6烷基，可被Cw烷氧基 取代之苯氧基，或C!_6烷氧基羰基苯基； R(ll)為苯基或可被烷氧基或羥基取代之苯 基Ci.6烧基； R(2)為 Η ; R(3)為可被Cw烷基、Cw烷氧基或鹵基取代之苯 基，或可被苯基、ϋ比唆基、CF3、經基、胺基羰 基、Ci-6烧基獄基、Ci_6烧基胺基幾基、或 CFsC^烷基胺基羰基取代之Cw烷基，其中該 苯基可被鹵基取代； R(4)為 Η ; R(5)與R(6)各自獨立為Η、Cw烷基或Cq烷氧基；
    -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1270541 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 〇8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R⑺與R(8)各自獨立為H或Cw烷基； R(3〇)與 R(31)為 Η ; 或其製藥上可接受的鹽。 5·種用來獅或治療Κ+_途徑傳介之疾病的醫藥組成 5物’其包括—有效劑量之如中料利範㈣i項之化 合物。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係用來治療 或預防可藉著動作電位之延長來排除之心律不整。 7. 如申請專利第5項之醫藥組成物，其制來治療 10 或預防折返心律不整。 8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，:其係用來治療 或預防室上性心律不整。 9·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係用來治療 或預防心房纖維性顫動或心房撲動。 15 1〇·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係用來治療 用來終止已存在之心房纖維性顫動或心房撲動以恢復 竇性節律(心律轉復）。 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091247B2 (en) 2000-06-28 2006-08-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Biphenyl compound
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7687664B2 (en) 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2003057671A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
MXPA05004206A (es) 2002-10-24 2005-06-08 Merck Patent Gmbh Derivados de metilenurea.
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005020921A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
JP2007528420A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 グラクソ　グループ　リミテッド 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
EP2012758A2 (en) * 2006-04-27 2009-01-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
CN102459181B (zh) * 2009-06-03 2014-05-07 赛诺菲-安万特德国有限公司 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

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