CZ302591B6 - 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ302591B6
CZ302591B6 CZ20021144A CZ20021144A CZ302591B6 CZ 302591 B6 CZ302591 B6 CZ 302591B6 CZ 20021144 A CZ20021144 A CZ 20021144A CZ 20021144 A CZ20021144 A CZ 20021144A CZ 302591 B6 CZ302591 B6 CZ 302591B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20021144A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021144A3 (cs
Inventor
Brendel@Joachim
Schmidt@Wolfgang
Below@Peter
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20021144A3 publication Critical patent/CZ20021144A3/cs
Publication of CZ302591B6 publication Critical patent/CZ302591B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Slouceniny vzorce I, kde R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) a R(31) jsou definovány v nárocích, jsou zvlášte vhodné jako nové antiarytmicky úcinné látky, zvlášte pro lécbu a profylaxi predsínových arytmií, napríklad atriálních fibrilací (AF) nebo atriálního flutteru.

Description

Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) a R(31) mají významy uvedené níže, in a přípravy a použiti těchto sloučenin, zvláště v léčivech.
Dosavadní stav techniky ts Sloučeniny podle předloženého vynálezu nebyly dosud známy. Tyto sloučeniny působí na tzv. Kvl .5-draselný kanál a v předsíni lidského srdce inhibují tok draselných iontů, značený jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier“. Jsou proto obzvláště vhodné jako nová antiarytmika, zvláště pro léčbu a profylaxi předsíňových arytmií, například fíbrilace předsíní (atriálni fíbrilace. AF) nebo flutteru předsíní (atriálni flutter). Fíbrilace předsíní (AF) a flutter předsíní jsou nejěas2o tější trvalé srdeční arytmie. Jejich výskyt se stupňuje s přibývajícím věkem a často má fatální následky, jako například mozkovou mrtvici.
Fíbrilace předsíní postihuje přibližně 1 milion Američanů ročně a v USA vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice.
Stávající antiarytmika třídy I a III snižují opětovný výskyt AF, ale pro své potenciálně proarytmické vedlejší účinky mají jen omezené použití. Je proto velmi nutné vyvíjet lepší léky pro léčbu atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106: „Newcr developments in the management of atrial ťibrillation“).
Bylo zjištěno, žc s většinou supraventrikulámích arytmií souvisí s tzv. „reentry“ excitační vlny. Ty se objevují tehdy, když srdeční tkáň má pomalou vodivost a současně velmi krátkou reťraktemí fázi. Zvětšení myokardiální refraktemí doby prodloužením akčního potenciálu je uznávaný mechanizmus, jak arytmie ukončit, resp. jak zabránit jejich vzniku (T. J. Colatsky a spol., Drug
Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140: „Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action“). Délka akčního potenciálu je ve skutečnosti určována rozsahem repolarizujících toků K iontů, které vycházejí z buňky přes různé K-kanály. Zvláště důležitost se přitom připisuje kanálu, zvanému „delayed rectifier“ IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a ΙΚω,
Většina antiarytmik třídy III (například dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle aktivující draselný kanál ÍKť, který je možno prokázat v buňkách komor i předsíní lidského srdce. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny při nízkých nebo normálních tepových frekvencích vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zvláště arytC7. 302591 B6 lilie, označované jako „torsades de pointer·, (D, M. Roden, Am. J. Cardiol. 72. 1993, 44B až 44B: „Current status of elass lil antíarrhythniic drug tlierapy). Vedle tohoto vysokého, a zčásti i smrtelného, rizika při nižší tepové frekvenci bylo zjištěno, že účinnost ΙΚ,-blokátorů selhává při tachykardii, při níž by účinnost byla právě potřebná („negative use- dependenee).
Zatímco některé z těchto nevýhod je snad možno překonat blokaci pomalu aktivující komponenty (1KS), nebyla účinnost takových blokátorú dosud prokázána, protože nejsou známy žádné klinické studie blokátorú IK-kanálů.
io „Zvláště rychle” aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta kanálu „delaved rectifier” IKlir (~ ultra-rapídly activating delayed rectifier), která odpovídá kanálu Kvl.5, hraje zvláště významnou roli pro dobu repolarizace v předsíni lidského srdce. Proto inhibice IKw-draselného vnějšího toku (outward current) znamená ve srovnání s inhibici IKr resp. IK, zvláště účinnou metodu pro prodloužení atriálního akčního potenciálu a tím pro ukončení nebo zamezení is atriálních arytmií. Podle matematických modelů lidského akčního potenciálu by měl být pozitivní efekt blokády IKur zvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (VI. Courtemanchc, R. J. Ramirer, S. Nattel, Cardiovascular Reasearch 1999, 42, 477 až 489; „lonic targets for drug tlierapy and atria! fíbrillation-induced electrical remodelling: insights from a mathematica! model'*).
?o
V protikladu k IKr a IK,, které se vyskytují také v komoře lidského srdce, lK„r hraje sice významnou rolí v lidské předsíní, ale nikoliv v komoře. Z tohoto důvodu je, v protikladu k blokádě IKt nebo 1K„ při inhibici IKlir-toku již předem vyloučeno riziko proarytmického působení (Z. Wang a spol., Cire. Res. 73. 1993, 1061 až 1076); „Sustained Depolarisation2S Indueed Outward Current in Human Atria! Myocytes”; G.-R, Li a spol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K -Current in Human Ventricular Myocytes”; G. J. Amos a spol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50; „Differenees between Outward Currents of Human Atríal and Subepicardíal Ventricular Myocytes”).
in Antiarytmika, působící přes selektivní blokádu kanálu IKiH nebo Kvl.5 nejsou dosud na trhu dostupná. U mnoha farmaceuticky účinných látek (jako například teddisamil, bupivacain nebo sertindol) byl sice popsán blokační účinek na kanál KvL5, ale v tomto případě představuje blokace Kvl.5 pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Ve spisu WO 98 04 521 jsou nárokovány aminoindany jako blokátory draselného kanálu, blokující kanál Kvl.5. V přihláškách WO 98 18 475 a WO 98 18 476 jc nárokováno použití různých pyridazínonů a fosfmoxidů jako antiarytmik, která mají působit přes blokádu IKlir. Tytéž sloučeniny byly však původně popsány jako imunosupresiva (WO 96 25 936). Sloučeniny, popsané ve výše uvedených patentových přihláškách jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin id podle předloženého vynálezu.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že zde popsané 2'-substituované l,r-bifenyl-2-karboxamidy jsou silné blokátory lidského kanálu Kvl.5. Mohou být proto použity jako nová antiarytmika, která vykazují zvláště výhodný bezpečnostní profil. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k terapii supraventrikulárních arytmií, například fibrilace nebo flutteru předsíní.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity k ukončení přetrvávajících fibrilací nebo flutteru předsíní a obnoveni sinusového rytmu (kardioverse). Nadto tyto sloučeniny snižují náchylnost ke vzniku nových fibrilací (udržování sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle vynálezu nebyly dosud známy. Některé strukturně příbuzné sloučeniny jsou popsány v literatuře (Helv. Chim. Acta 1994 (70) 70 a odkazy tam uvedené), avšak pro tam uvedené peptidické sloučeniny (například sloučeninu A) není známo, že by blokovala draselný kanál. Nadto díky četným peptidickým vazbám by takové sloučeniny měly mít příliš malou meta bolíc5? kou stabilitu, než aby se daly použít jako antiarytmika.
·>
C7, 302591 B6
Další podobná sloučenina (sloučenina B) je uvedena v Evropské patentové přihlášce EPO 620 216. Sloučenina B a všechny ostatní sloučeniny, uvedené v citované přihlášce, se vyznačují tím. že v poloze R(3) mají specielní substituent (například benzoyl-1.2,3,4-tetrahydroisochinolin), který v sloučeninách podle nynější předložené patentové přihlášky není zahrnut. Sloučeniny, uvedené ve spisu EP 0 620 216, působí jako antagonisté vasopressinu a mají tudíž zcela jinou biologickou aktivitu než blokátory kanálu Kvl.5, popsané v předloženém vynálezu.
Sloučenir.a B
Podstata vynálezu
Předložený vvnalez se týká sloučenin vzorce í
R(6)
R(Z) ve kterém
R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(l0), skupina COR(ll), skupina C(O)NR( 12)R( 13) nebo skupina C(S)NR( 12)R( 13);
R(9) je skupina CXH>X_R( 14); x je 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R( 14) znamená skupinu OR(15) nebo skupinu SCEMe;
Rí 14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomu uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9, 10 nebo 11 atomu uhlíku, skupina CE, skupina C2E, skupina C\E, skupina CIFF, skupina CHF, skupina OR( 15).
' skupina SO2Me, fenylová skupina, nafty lová skupina, bifenyly lová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomu uhlíku, přičemž fenylová skupina, nafty lová skupina, bifenyly lová skupina, fůry lová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný id nebo jsou substituenty 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF„ skupina OCE. skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CON1E skupina
COMc, skupina NH2. skupina OH, alkylová skupina obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, i? dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methy Isulfonylaminová skupina;
R(15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CE
2u nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituována 1.2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CFi, skupina N()2, skupina CN, skupina COOMe. skupina CONH2. skupina COMe, skupina NH2, skupina OH. alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová
-ts skupina obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina.
sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R( 10), R( 11) a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
51)
R{ 13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CFý;
R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina
5? CE;
R(3) je skupina CvH2y-R( 16); y je 0, 1,2. 3 nebo 4, to přičemž y nemůže být 0, když R( 16) znamená skupinu OR( 17) nebo skupinu SO2Me;
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9, 10 nebo 11 atomů uhlíku, skupina CE, skupina C2F5, skupina C,E. skupina CH2F, skupina CHE, skupina OR(I7), •»5 skupina SO?Me, fenylová skupina, nafty lová skupina, ťurylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1. 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, nafty lová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituo50 vány I, 2 nebo 3 substituenty. zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu. skupina CE, skupina OCE, skupina NO?, skupina CN. skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující I. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová
- 4 CZ 302591 B6 skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfony lam i nová skupina;
R(17)je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1. 2, 3. 4 nebo 5 atomu uhlíku.
cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomu uhlíku, skupina CF„ fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyrídylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyIová skupina jsou nesubstituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF-t. skupina OCF „ io skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONfl·. skupina
COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethvlaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina:
i nebo
R(3)je skupina CHRf 18)R(. 19);
2o R( 18) je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R(l 6), kde R( I6)je definováno výše:
z je 0, 1,2 nebo 3;
R(19) je skupina COOH, skupina CONfl·, skupina CONR(20)R(21), skupina COOR{22). .> skupina CH2OH;
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v-CF3 nebo skupina CwH?AV-fenyI, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1. 2 nebo 3 ai atomy substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CFu skupina OCf . skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH?, skupina
OH, alkylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
v je 0. 1,2 nebo 3;
4o w je 0, I, 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2. 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku;
R(22) je alkylová skupina obsahující 1.2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(4)je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1. 2, 3. 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CF,;
nebo
R(3)aR(4) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterém methylenová skupina muže být nahrazena atomem -O-, atomem -S-, skupinou -ΝΗ--, skupinou -N(methyl)nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(5), R(6), R(7)a R<8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom lluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF;, skupina Ní)2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONIK skupina COMe, s skupina NIC, skupina OH, alkylová skupina obsahující I. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylamínová skupina, sulíamoylová skupina, methy Isu Ifony lová skupina a inethylsulfony laminová skupina nebo methyIsulfonylaminová skupina;
R(30)a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R(3())a R(3I) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2o Preferovány jsou sloučeniny vzorce 1, ve kterých
R( 1) jc skupina C(O)()R(9), skupina SChR(lO), skupina COR( 1 1) nebo skupina C(O)NR(12)R( 13);
R(9) je skupina C\H>-R(14);
x je 0, 1,2.3 nebo 4, přičemž x nemůže býl 0, když R( 14) znamená skupinu OR( 15);
;o R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalky lová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF„ skupina C4K skupina OCFý, skupina OR(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomu uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1. 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1,2, 3 •»u nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethy laminová skupina, sulíamoylová skupina, inethylsulfony lová skupina a methylsulťonylaminová skupina;
R( 15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CK nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF;. skupina NO?, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH>, skupina +> COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující I, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylamínová skupina, sulíamoylová skupina, methy Isulfonylová skupina a methy Isu Ifony Iaminová skupina;
- 6 CZ 302591 Bó
R( 10), R( 11) a R( 12)jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
R(13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina Cf\;
R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CFw
R(3) je skupina CyH2y-R( 16);
io y je 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR( 17);
R( 16) je alkylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF2, skupina CTÁ. is skupina OR(17). fenylová skupina, furylová skupina, thienvlová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující I, 2. 3. 4. 5. 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thieny lová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1. 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF2, skupina NO2, skupina CN. skupina COOMe, skupina CONFl·, skupina COMe. skupina NH2, skupina OH. alky lová skupina obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methy Isulfonvlaminová skupina;
R( 17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3. 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF;„ fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina.
přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4- pyridylová skupina jsou w nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina
CF-j, skupina OCFi, skupina NO?, skupina CN, skupina COOMe. skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methvlsulfonylaminová skupina;
nebo
R{3) je skupina CHR(18)R{ 19);
R( 1 8) je atom vodíku nebo skupina C7H2z-R(16), kde R(16) je definováno výše; z je 0, 1.2 nebo 3;
R( 19) je skupina CONH,, skupina CONR(20)R(21), skupina COOR(22), skupina CH?OH;
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina C\H2v-CFi nebo skupina CwH?w-fenyl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF2, skupina OCF„ skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe. skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2. skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující I, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, inethylsultonylová skupina a metliylsulfonylaininová skupina;
v je 0, 1.2 nebo 3;
w je 0, 1.2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku;
lí)
R(22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2. 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina ČF(;
R(5), R(6), R(7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF-!, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2l skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxy lová skupina obsahující I, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a metliylsulfonylaininová skupina;
R(30)a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy
2^ uhlíku;
nebo
R<30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(l0), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R(I3);
R(9) je skupina CJI2x-R( 14);
x je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R( 14) znamená skupinu OR( 15);
R( 14) je cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF2„ skupina OR( 15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu,
5<> skupina CF2, skupina OCF5, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující l, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxy lová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methyl sulfony lam i nová skupina;
- 8 CZ 302591 B6
R( 15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, eykloalkylová skupina obsahující 3, 4. 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF2 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF;„ skupina CN, skupina COOMe, skupina C'ONH2, skupina COMe. skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxy lová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethy (aminová ni skupina, sulťamoylová skupina, methyIsulfonylová skupina a methy IsLilfbnylaminová skupina;
R( 10). R{ 11) a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R{9); is R(13)je atom vodíku;
R(2)je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku;
(R3)je skupina CHR(18)R( 19);
R{ 18) je atom vodíku nebo skupina C\H2z-R( 16); z je 0, 1. 2 nebo 3;
R( 19) je skupina CONH2, skupina CONR(20)R(21), skupina COOR(22) nebo skupina
CH2OH;
R(2Ú) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2. 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina C\H2v-CR nebo skupina C^H^^-ťenyf.
5o přičemž feny lový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CR. skupina OCR, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe. skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethyIis aminová skupina, sulfamoylová skupina, methy Isulfony lová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
v je 0. 1,2 nebo 3; ío vv je 0. 1. 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(22) je alkylová skupina obsahující 1,2. 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, eykloalkylová skupina obsahující 3, 4. 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CR, skupina OR( 17). fenylová skupina, fůry lová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý lieteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku,
5(> přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty. zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CR, skupina OCR, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2. skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující I, 2 nebo 3
- 0 CZ 302591 B6 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethy (aminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
K( 1 7) je alkylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina Cl-,, fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridy lová skupina.
přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridvlová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány I, 2 nebo 3 substituenty, κι zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina
CF;, skupina OCE?, skupina CN. skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethy lam i nová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R<5). R(6), R(7)aR(8) to nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF,, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující l nebo 2 atomy uhlíku, dimethylamínová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R(30)a R(3 1) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R(30) a R(3I) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak, jako jejich farmaceuticky přijatelné solí.
Zvláště preferovány jsou rovněž sloučeniny vzorce I, ve kterých
R( 1) je skupina C(O)OR(9), skupina SCCR(IO), skupina COR(II) nebo skupina C(O)NR(12)R(13);
R(9)je skupina CJT-R(14): x je 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R( 14) znamená skupinu OR( 15);
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF·?, skupina OR(I5), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1 nebo 2 .substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF'„ skupina OCF?1, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONIh, skupina COMe, skupina OH. alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku.
-10CZ 302591 B6 alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulťamoylová skupina, inethylsulfonylová skupina a methy Isulfonvlaminová skupina;
R( 15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF; nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substítuenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina io CF,, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe.
skupina OH, alkylová skupina obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R( 10), R( 11) a R( 12)jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
R( 13) je atom vodíku;
2i) R(2)je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1.2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) je skupina CyH?v—R(16);
v je 0. 1.2. 3 nebo 4.
přičemž y nemůže být 0, když R( 16) znamená skupinu OR( 17);
R{ 16) je alky lová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cy kloalky lová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomu uhlíku, skupina CH, skupina OR(17), fenylová skupina, tury lová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý hetero5n aromát obsahující 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furvlová skupina, thienylová skupina a dusíkatý hetero aromát jsou nesubstituovaný nebojsou substituovány I nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF;, skupina OCH, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina
COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující I. 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethy laminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
so R( 17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalky lová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF> fenylová skupina nebo 2-, 3~ nebo 4-pyridyíová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1. 2 nebo 3 substítuenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina
CFi, skupina OCF;, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe. skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1.2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, inethvl50 sulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(5), R(6), R(7)aR{8)
- 1 ! CZ 302591 B6 nezávisíc na sobě jsou alom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF-„ skupina CN, skupina COOMe, skupina CONIl·, skupina COMe. skupina Nil·, skupina OH, alkylová skupina obsahující I, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxvlová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, diniethylaminová skupina, suifamoylová skupina, melhylsulfonylová s skupina nebo melhylsulfonylaininová skupina;
R(3O)aR(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
ío nebo
R(30)a R(3I) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin;
právě tak jak jejich farmaceuticky přijatelně soli,
5
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
HO) je skupina C(O)OR(9), skupina SO4<(10), skupina COR( 11) nebo skupina C(0)NR< 12)R(1 13);
R(9)je skupina CJ 1,- R( 14);
x je 0. 1,2 nebo 3;
25 R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomu uhlíku, skupina db. fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány I nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupinami; atom
5i) fluoru, atom chloru, skupina Cf\ skupina OCR skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R( 10), R(1 l) a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
R( 13) je atom vodíku;
R(2) je alom vodíku;
R(3) je skupina CJ Fv-R( 16);
y je 0. 1 nebo 2;
R( 16) je alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsa15 hující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CFi, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány I nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, skupina CF.i, skupina OCF„ skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atom v uhlíku;
R(4) je atom vodíku;
R(5), R(6). R(7)a R(8)
- 12 CZ 302591 B6 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CFj, skupina CN. skupina
COOMe. skupina CONH2, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující l nebo 2 atomy uhlíku;
s R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo io R(3O)aR(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zcela specielně jsou preferovány sloučeniny vzorce 1, kde R( 1) je skupina C(O)OR(9) nebo skupina COR( 1 1);
:o R(9)je skupina CXH;>-R( 14);
x je 0, 1,2 nebo 3;
R(14) je cykloalkvlová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová 25 skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituována 1 nebo 2 substituenty. zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, skupina CF2. skupina OCF;, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
u>
R( 11) je definováno jako R(9);
R(2) je atom vodíku;
R(3)je skupina CVH?S-R( 16);
y je 0. 1 nebo 2;
R( 16) je alkylová skupina obsahující í, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkvlová skupina 4o obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF'„ fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, skupina CF2, skupina OCH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(4) je atom vodíku;
R(5), R(6), R(7)aR{8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CF2, alkylová skupina obsahující
1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(30) a R(31) jsou atom vodíku;
- 13 CZ 302591 B6 právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelně soli.
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou mít přímý řetězec nebo mohou být rozvětvené, s Totéž platí i pro alkylenové skupiny vzorců CJ1?X. CJl2v, CJC,, CJ l2v a CJ Ι2νν. Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou rovněž být nerozvělvené nebo rozvětvené i v případě, že jsou substituovány nebo když jsou obsaženy v jiných substituenteeh. například v alkoxy lové skupině nebo ve fluorované alkylové skupině. Příkladem alkylových skupin může být methylová skupina, ethylová skupina, //-propy lová skupina, isopropylová skupina, //-buty lová skupina, in isobutylová skupina, .seA-butylová skupina, /err-biitylová skupina, //-penty lová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, //-hexylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonytová skupina, decylová skupina, undecyiová skupina, dodeeylová skupina, trideeylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadeeylová skupina, nebo is eikosylová skupina. Příkladem alkylenových skupin mohou být dvojvazné skupiny, odvozené od uvedených alkylových skupin, jako je například methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina,
1.2 ethylenová skupina, 1,1-propy lenová skupina, 1,2-propy lenová skupina. 2,2-propy lenová skupina, 1,3-propv lenová skupina. 1,1-butylenová skupina, 1,4-butylenová skupina, 1,5- pentyIcnová skupina. 2.2-dimethy 1-1,3 -propylenová skupina, 1,6-hexy lenová skupina, atd.
21)
Cykloalkýlové skupiny mohou být rovněž rozvětvené. Příkladem cykloal kýlových skupin obsahujících 3 až I I atomů uhlíku je cyklopropylová skupina, eyklobutylová skupina. 1-methyIeyklopropylová skupina, 2-methy ley klopropy lová skupina, cyklopentylová skupina, 2-methylcyklobutylová skupina, 3-methylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, eyklohexylová js skupina, 2-luethyleyklohexylová skupina, 3-methyleyklohexylová skupina, 4-methyIcyklohexylová skupina, menthylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, atd.
Dusíkaté heteroaromáty obsahující 1. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, jsou zvláště 1-,
2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 1- 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 1- 3-, 4 nebo ui 5-pyrazolyIová skupina, 1,2,3-triazol-l-ylová, 1,2.3 -tria/ol 4-ylova nebo 1,2,3-triazol-5ylová skupina, 1,2,4-triazol-l-ylová, l,2,4-triazol-3-ylová nebo l,2,4-triazol-5-ylová skupina,
1- nebo 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina. 3- 4- nebo
5-isoxazoIylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-oxadiazol-5-yIová skupina,
1.2.4 oxadiazo 1-3-ylová nebo 1.2.4—o\adiazoI-5 ylová skupina, 1,3,4—oxadíazol-2-ylová nebo
1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo
5-isothiazolylová skupina, 1,3.4-th i ad iazo 1-2-y lová nebo 1,3,4-thiadiazol-5- ylová skupina,
1,2,4-thiadiazol-3-vlová nebo i,2,4-thiadiazol-5-ylová skupina, 1.2,3-thiadÍazol- 4-ylova nebo
1,2,3-thíadíazol-5-ylová skupina, 2-, 3- nebo 4—pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo pyrimidinylová skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-, 340 4-, 5 6- nebo 7-índoIvlová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5 benzirnidazolylová skupina. 1 3 . 4-,
5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5 -, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina, I-, 3-, ,5-, 6-, 7 - nebo 8-isochinolylová skupina. 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová skupina,
3- 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnoIinylová skupina, 2-, 3-, 5 . 6-, 7- nebo 8-ťtalazinylová skupina.
Patří sem i odpovídající N-oxidy, jako například l-oxy-2- 3- nebo 4-pyridylová skupina.
Zvláště preferované dusíkaté heterocykly jsou pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, ch i no [ylová skupina, pyrazoly lová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyri dazinyl o vá skupina.
Pyridylová skupina znamená 2-, 3- i 4 -pyridy lovou skupinu. Thienylová skupina znamená
2- i 3-thieny lovou skupinu. Tury lová skupina znamená 2- i 3-furylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2, 3 nebo 4. disubstituované v polohách 2,3. 2,4, 2,5, 2.6, 3,4 nebo 3,5, trisubstituované v polohách 2,3,4, 2,3.5, 2.3,6,
- 14 CZ 302591 B6
2,4,5, 2,4,6 nebo 3.4,5, Analogická situace platí logicky také pro dusíkaté heteroaromáty nebo pro thiofenovou nebo furylovou skupinu.
Při dvojnásobné nebo trojnásobné substituci nějaké skupiny mohou být substituenty stejné nebo rozdílné.
Když R(3) a R(4) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá může být nahrazena atomem -O-, atomem -S-, skupinou -NH- atd., pak tyto zbytky společně s atomem dusíku ve vzorci l tvoří pětičlenný nebo šestičlenný dusíkatý heterocyklus, jako napříin klad pyrrolidin, piperidin. morfolin, thiomorfolin atd.
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bazických skupin, nebo jeden nebo více bazických heterocyklů, pak vynález zahrnuje i odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zvláště farmaceuticky použitelné soli. Sloučeniny vzorce I. které i? obsahují kyselé skupiny, například jednu nebo více skupin COOH. se tak mohou použít ve formě svých solí, například jako soli alkalických kovů. s výhodou sodné nebo draselné soli, nebo jako soli kovů alkalických zemin, například vápenaté nebo horečnaté soli. nebo jako amonné solí. například jako soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny vzorce l, obsahující jednu nebo více bazických, tj. protonovatelnýeh, skupin nebo obsahují jeden
2o nebo více bazických heterocyklických kruhů, se mohou použít také ve formě svých fyziologicky přijatelných adiční solí s kyselinami, a to s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktátv. maleáty, futnarátv, soli kyseliny jablečné, glukonáty atd. Jestliže molekuly sloučenin vzorce 1 obsahují současně kyselé i bazické skupiny, pak se vy nález, vedle jmenovaných forem solí, týká také vnitřních solí.
tzv. betainů. Soli je možno ze sloučenin vzorce I připravit obvyklými postupy, například smícháním s kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo také z jiných solí výměnou an iontů.
Sloučeniny vzorce I mohou v případe vhodné substituce existovat ve stereoizomerních formách. Když sloučeniny vzorce i obsahují jedno nebo více asymetrických center, tato centra mohou nezávisle na sobě mít konfiguraci S nebo konfiguraci R. Vynález se týká všech možných stereoizomerú, například enantiomerů nebo diastereoizomeru, i směsí dvou nebo více stereoizomerních forem, například enantiomerů a/nebo diastereoizomeru, v libovolných poměrech. Enantiomery například jsou předmětem vynálezu v enantioměrně čisté formě, a to jako levotočivé i pravo35 točivé antipody, právě tak. jako ve formě směsí obou enantiomerů v různých poměrech, nebo ve formě racemátů. Individuální stereoizomery je podle potřeby možno připravit dělením jejich směsi za použití obvyklých metod, nebo například stereoselektivní syntézou. Při existenci pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předložený vynález rovněž všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce l je možno připravit různými chemickými pochody, které jsou rovněž, předmětem vy nálezu. Některé typické cesty jsou nastíněny níže v reakčních schématech 1. 2, 3 a 4. Substituenty R( 1) až R(8), použité ve schématech, jsou definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
Tak například se získá sloučenina vzorce I podle schématu I tak, že se vyjde z anhydridových derivátů kyseliny difenové vzorce II, které jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v literatuře. Redukce sloučenin II borohydridem sodným a následná reakce s kaliumťtalimidein, jak je popsáno v literatuře ( Tetrahedron 45 (1989) 1365 až 1376) poskytne bifenylkarboxylové kyseliny vzorce IV, Kondenzací s aminy vzorce HNR(3)R(4) a následnou hydrazinolýzou ftalimidu se získají aminomethyl sloučeniny vzorce Ví, ze kterých se reakční s vhodnými deriváty vzorce R( I)—X připraví sloučeniny podle vynálezu vzorce I, kde R(2) je atom vodíku a R( I). R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) a R(8) mají výše uvedený význam. Alky lácí vhodnými alkylačními činidly vzorce R(2)-Y, kde Y je nukleoťugní odcházející skupina, jako například atom chloru.
- 15 CZ 302591 B6 atom bromu nebo atom jodu, vznikají odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R(2) je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Alternativně se mohou bifenyIkarboxylove kyseliny vzorce IV převést hydrazinolýzou na amino5 karboxylové kyseliny vzorce Vil, které se pak reakcí aminové skupiny sc sloučeninami vzorce R(l)-X a R(2)-Y a následnou amidací karboxylové kyseliny aminy vzorce HNR(3)R(4) převedou na sloučeniny vzorce I podle vynálezu (schéma 2).
V některých případech muže být vhodné napřed připravit podle výše zmíněných metod sloučeni niny vzorce la podle vynálezu (schéma 3), ve kterých je R(9) snadno odštěpitelný zbytek, jako například terč butylová skupina nebo benzylová skupina. Po odštěpení odpovídající chránící skupiny, například kyselinou trifluoroctovou pro skupinu Boc nebo katalytickou hydrogenací pro benzyloxy karbony lovou skupinu, se získají sloučeniny vzorce IX, které se pak reakcí sc sloučeninami vzorce R( 1 )-X mohou převést na jiné sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Jinou možností přípravy sloučenin podle vynálezu je palladiem katalyzovaná kondenzace fenylbromidu nebo jodidu vzorce X s fenyl boronovou kyselinou vzorce IX (Suzukiho kondenzace; schéma 4), která se muže provést například v přítomnosti Pd[(PPh)3)4 jako katalyzátoru, uhličitanu sodného jako báze a 1,2-dimethoxyethanu jako rozpouštědla. Jestliže R(9)je snadno odštěpi21) telný zbytek, jako je například /erc-butylová skupina nebo benzylová skupina, mohou se pak sloučeniny vzorce lb převést na jiné sloučeniny vzorce I podle vynálezu, jakje popsáno výše a ve schématu 3.
Potřebné boronové kyseliny vzorce XI je možno získat ze sloučenin vzorce XII, kde Z je atom vodíku, atom bromu nebo atom jodu, ortho-lithiací nebo výměnou halogenu za kov a následnou reakcí s tri methyl borátem.
Výše uvedené reakce sloučenin vzorce VI, Vil a IX se sloučeninami vzorce R(l)-X odpovídají známé přeměně aminu na karboxamidový, sulťonamidový karbamátový. močovinový nebo thioí(, močovinový derivát. Substituent X je zde vhodná nukleofugní odcházející skupina, jako například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, imidazolylová nebo O-sukcinimidová skupina, atd.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo Vlil, kde R( 1) je skupina C(O)OR(9), tedy karbamátu, se použijí například sloučeniny vzorce R( 1)-X, kde X je atom chloru nebo O-sukcinimidová skupina, tedy chloroform iáty nebo sukcinimidokarbonáty.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo VIII, kde R(l) je skupina COiR(lO), tedy sulfonamidů, se používají zpravidla sloučeniny vzorce R< 1)-X, kde X je atom chloru, tedy sulfonylchloridy.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo VIII. kde R(I) je skupina COR(1 1), tedy aminu karboxylových kyselin, se použijí například sloučeniny vzorce R(l>-X, kde X je atom chloru, imidazolylová nebo acetoxy lová skupina, tedy chloridy karboxylových kyselin, imidazolidy karboxylových kyselin nebo smíšené anhydridy. Mohou se však použít i volné kyseliny vzorce R( 1)-OH v přítomnosti vhodných kondenzačních činidel jako jsou karbodíimidy nebo uraniové soli jako
TOTU.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo Vílí, kde R(l) je skupina COR(I2)R(I3) nebo skupina €'(S)NR( 12)R( 13), tedy močovin nebo thiomočovin, se místo sloučenin vzorce R( 1 )-X mohou použít také sloučeniny vzorce R(12)N(-C~O) nebo R(12)N(-C-S), tedy isokyanáty nebo so thioisokyanáty.
Výše jmenované reakce sloučenin vzorce IV nebo VIII s aminy vzorce HNR(3)R(4) odpovídají známé přeměně karboxylové kyseliny na karboxamid. Pro provedení této reakce je v literatuře známo mnoho metod. Zvláště výhodně je možno reakci provést aktivací karboxylové skupiny, například dieyklohexylkarbodiimidem (DCC), popřípadě za přidání hydroxybenzotriazolu
- 16 CZ 302591 B6 (HOBT) nebo dímethylaminopyridinu (DMAP), nebo O-[(kyano(ethoxvkarbonyl)methvlen)amino]-1J,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroboráteni (TOTC). Je ale možno napřed známými metodami syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, například chloridy kyselin, reakcí karboxylových kyselin vzorce IV nebo VIII s halogenidy anorganických kyselin jako SOCI?, nebo připravit imidazolidv kyseliny reakcí s karbonyldiimidazolem, načež se tyto reaktivní deriváty podrobí reakci s aminy vzorce HNR(3)R(4), popřípadě za přítomnosti pomocné báze.
Při všech použitých metodách přípravy může být v určitých reakčních stupních vhodné přechodně chránit funkční skupiny v molekule. Technika chránících skupin je pro odborníka běžná. Výběr chránící skupiny pro dané skupiny a způsob jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a mohou být bez potíží aplikovány na daný případ.
- 17 CZ 302591 B6
Schéma I:
- 18 CZ 302591 B6
- 1 9 Schéma 3:
R(6) 0 rí<i .Γ
W 1 o 'R(3)
R<2)
R(7)
R(1)-X
Schéma 4:
R(6)
R(4>
R(5) —t f R<3>
[Brrl] O
O R(30)Fj(3l}g(OH).
R<9K Jk o xn
Pd (0)
R(2)
R(S)
Base
ROT
R(6)
Ό
R(3)
R(7)
R<7)
Xí lb
1. tert SuLi
2. B(OMe)3
O R(3O)R(31) R<9K Jé '
O N
R(2)
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva pro zvířata, s výhodou savce, a obzvláště člověka a to samotné, ve vzájemných směsích, nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předložený vynález se také týká sloučenin vzorce I aejich fyziologicky přijatelných solí k použití jako léčiva, jejich použití pro terapii a profylaxi uvedených onemocnění a jejich použití pro přípravu léčebných prostředků pro tento účel aéčebných prostředků, blokujících IC-kanál. Dále se předložený vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní složku účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce 1 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli vedle obvyklých farmaceuticky přijatelných
- 20 CZ 302591 B6 nosičů a pomocných přísad. Farmaceutické prostředky obvykle obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat známým způsobem. K tomu účelu se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli smísí sjedním nebo několika tuhými nebo kapalnými galenickými > nosiči a/nebo pomocnými přísadami, a pokud je to žádoucí, s jinými účinnými látkami, čímž vznikne aplikační forma nebo dávková forma, která se pak může použít jako léčebný prostředek v humánním nebo ve veterinárním lékařství.
Léčebné prostředky, obsahující sloučeniny vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky io přijatelné soli, se mohou aplikovat orálně, parenterálně. například intravenózně, rektálně, inhalací nebo topicky. přičemž preferovaná aplikace záleží na individuálním případu, například na daném obrazu nemoci, která má být léčena.
Vhodné pomocné přísady pro žádanou formulaci léčebného prostředku vybere odborník na základě svých zkušeností. Vedle rozpouštědel, gelujících činidel. Čapkových bází, tabletovaeíeh přísad a dalších nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, disperganty, emulgátory. odpěňovaeí činidla, aromatizační prostředky, konzervační činidla, solubilizátory, prostředky pro docílení depotního efektu, puťrv nebo barviva.
2o Sloučeniny vzorce 1 se mohou rovněž kombinovat sjinými účinnými látkami, aby se dosáhlo výhodného terapeutického účinku. Tak při léčbě kardiovaskulárních onemocnění jsou možné a výhodné kombinace s kardiovaskulárně aktivními látkami. Takovými kombinačními partnery, vhodnými pro terapii kardiovaskulárních onemocnění, mohou být například jiná antiarvtmika, jako antiarvtmika třídy I. třídy II nebo třídy III, jako jsou například blokátory kanálu 1KS nebo
IKr. například dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE-inhibitory (například enalapril. captopril. ramipril), antagonisté angiotenzinu, aktivátory K -kanálu, i blokátory alfaa eta-receptoru. ale též sympatomimetické a adrenergně působící sloučeniny, inhibitory výměny Na/Ff, antagonisté kalciového kanálu, inhibitory tosfcdiesterázy. ajiné látky s positivně inotropním účinkem, jako například náprstníkové glykosidy. nebo diuretika.
Pro orální použití se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a ze směsi se obvyklými metodami připraví vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič se může použít například arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosforečnan dra55 selný. mléčný cukr, glukóza nebo Škrob, zvláště kukuřičný škrob. Přitom může příprava probíhat se suchými s vlhkým granulátem. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla mohou přicházet v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky přicházejí v úvahu například voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Další pomocné látky, které jsou vhodné i pro jiné aplikační formy, io jsou například polyethvlenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny v roztoku, suspenzi nebo emulzi smíchají podle potřeby s obvyklými, pro tento účel vhodnými látkami jako jsou smáčedla, emulgátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se též mohou podrobit lyofilizací a získané lyofilizáty je možno použít například k přípravě preparátů pro injekce nebo infúze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda. fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin; vedle toho je možno použít i roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit, nebo také směsi různých výše jmenovaných rozpouštědel.
5(t
Jako farmaceutické formulace pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných sloučenin vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zvláště ethanol nebo voda. nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace mohou podle potřeby obsahovat ještě další farmaceu55 tické pomocné látky, jako jsou tenzidy. emulgátory. stabilizátory i hnací plyn. Takové prostředky
-21 CZ 302591 B6 obsahují obvykle účinnou laiku v koncentraci přibližně OJ až 10 % hmotnostních, zvláště 0,3 až % hmotnostní.
Dávkování podávané účinné sloučeniny vzorce 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí závisí - na daném případu a jako obvykle je nutno loto dávkování upravit tak. aby bylo pro daný případ optimální. Závisí přirozeně na tom, jak často se prostředek podává, na účinností a době účinku konkrétních sloučenin, použitých k terapii nebo profylaxi, ale závisí také na druhu a intenzitě léčeného onemocnění, právě tak jako na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného člověka nebo zvířete, i na tom, zda se jedná o akutní terapii nebo o profylaxi. Denní lo dávka sloučeniny vzorce 1 pří podání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg obvykle obnáší
0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0.01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka se muže podat ve formě jedné dávky, nebo se může rozdělit na vice, například dvě, tři nebo čtyři, jednotlivé dávky. Zvláště při terapii akutních případu poruch srdečního rvtmu, například na jednotce intenzívní péče, muže být výhodná i? parenterální aplikace formou injekce nebo infúze. například dlouhodobé infúze.
Příklady provede ni vynále zu
Seznam zkratek .55
CD1 karbonyldiimidazol
DIC diisopropylkarbodiimid
DMAP 4 d í methy lam i nopyrid in
DMF N.N-dimethylformamid
EDAC N-ethyl~N'-(3-dirnethylarnmopropyl)karbodiimídhydroehlorid
HOBT 1-hydroxy-1 H-benzotriazol
HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie
MS(ES<-) hmotové spektrum (elektrospray)
THF tetrahydrofuran
TOTU O-[(kyano(ethoxykarbonyl)methy len)amino|-l, l .3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát
t.t. teplota taní (pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny teploty tání nečištěných produktů; teploty tání jednotlivých čistých sloučenin mohou být značně vyšší).
Předstupeň 1 : 7H-Díbenzo[e.e]oxepin-5-on
K suspenzi 50,0 g (0,22 mol) anhydridů kyseliny difenové ve 220 ml dimethylfomamidu se při 5 °C přidá po částech 9,0 g (0,24 mol) boranátu sodného během 10 minut. Směs se míchá
I hodinu při laboratorní teplotě a pak se nalije do 220 ml 6 M kyseliny solné, přidá se 750 ml vody a míchá se ještě 2 hodiny. Vypadlá sraženina se odsaje, čímž se získá 35,0 g 7H-dibenzo[c.e]oxepin-5-onu, t.t. 131 °C.
Předstupeň 2; Kyselina 2'-ftaloimidomethylbifenyl 2-karboxylová 45
Směs 35 g (OJ 7 mot) 7H- dibenzo[c,e]o\epin-5- onu a 30,8 g (OJ 7 mol) ftalimid kalia ve 330 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin na I70°C. Po ochlazení se vypadlá sraženina odsaje a vnese se do 160 ml ledové kyseliny octové. Směs se míchá I hodinu a pak se zředí 650 ml ledové vody. Vyloučený produkt se odsaje a vysuší se ve vakuu. Získá se 44,8 g kyselinv
2'-ftaloimidomethyIbifenyl 2-karboxylové. t.t. 198 T.
- 22 CZ 302591 Bó
Předstupeň 3: Kyselina 2'-aminomethylbÍfenyl-2-karboxylové
K suspenzi 10,0 g (28 mmol) kyseliny 2'-ftaloímidomethylbifenyl-2-karboxylové ve 450 ml methanolu se přidá 20 ml hydrazinhydrátu a směs se zahřívá 1,5 hodiny na 40 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyjme do 250 ml methylenchloridu. Po filtraci nerozpuštěného 2.3-dihvdroftalazín-l ,4-dionu se matečný louh zahustí, čímž se získá 4.8 g kyseliny 2-aminomethylbifenyl--2-karboxy lové.
Obecný předpis pro syntézu směsných sukcinimidokarbonátů z alkoholu (předstupně 4a až 4k)
II)
K roztoku 19,5 mmol odpovídajícího alkoholu a 1.2 g (9,8 mmol) DMAP ve 30 ml methylenchloridu a 30 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá po Částech 5,0 g (19,5 mmol) disukcinunidokarbonátu, Reakční směs se míchá 2,5 až 10 hodin při laboratorní teplotě a pak se k ní přidá 25 ml vody. Organická fáze se ještě dvakrát promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získá se is odpovídající sukcinimidokarbonát, většinou jako krystalická tuhá látka.
Předstupeň 4a:
Podle obecného předpisu se získá 3,2 g 4-fluorbenz\ l-N-sukeinimidokarbonátu; t.t. 89 °C
2o (ether).
Předstupeň 4b:
Z 1 1.7 mmol 4-trifluormethylbenzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 2.3 g 4-triťluor25 methylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 102 °C (ether).
Předstupeň 4c:
Z 10,5 mmol cx-methyl—t-(trifluormethyl)benzylalkoholu se podle obecného předpisu získá ;o 1.6 g rx-methyl—1-(trifluormethyl)benzy l-N-sukeinimidokarbonátu; t.t. 1 15 CC (ether).
Předstupeň 4d:
Z 19,5 mmol 4.4,4-triťluorbutanolu se podle obecného předpisu získá 4,0 g 4,4,4-trifluorbutyl55 N -sukcinimidokarbonátů; t.t. 72 °C (ether).
Předstupeň 4e:
Ze 26,3 mmol (x-methy l-3-(trÍťluormethyl)benzylalkoholu se podle obecného předpisu získá
4o 5,1 g a inethvl š Urdkiormethyhbenzyl -N sukcinimidokarbonátů; t.t. 77 °C (ether).
Předstupeň 4ť:
Ze 31.6 mmol α-methyl—2.6-dÍfluorbenzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 1,6 g
4? α-methyl- 2,6-difluorbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 108 °C (ether).
Předstupeň 4g:
Ze 25 mmol ct-methyl-2-(trifluormethyl)benzylalkohoIu se podle obecného předpisu získá 3.5 g (x-methy 1-2-(trifluormethy l)benzyl-N -sukcinimidokarbonátů.
Předstupeň 4h:
Ze 25 mmol (S)-1 lenylcthanolu se podle obecného předpisu získá 3,5 g (Sy-a-methy lbenzy IN- sukciniinidokarbonátii.
s
Předstupeň 4i:
Ze 25 mmol (R)— I íenyletlianolu se podle obecného předpisu získá 3,5 g (R)-a-inethylbcnzylN-sukcinimidokarbonátu.
Předstupeň 4j:
Ze 25 mmol a-methyt-4-fluorbenzylalkoholu se podle obeeného předpisu získá 4,3 g a-methyl—4-lluorbenzyl -N-sukcimmidokarbonátu.
i 5
Předstupeň 4k;
Z 9,8 mmol (S)-l feny 1-1-butanolu se podle obecného předpisu získá 1,7 g (Sf-ot-propylbenzyl-N-sukeinimidokarbonátu.
Předstupeň 5a; Genelhylaniid kyseliny 2-aminomethylbifenyI-2-karboxylové
Z kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifeny l-2-karboxy lové (předstupeň 2) se po aktivaci CD1 a reakci s fenethylaminem získá fenethylamid kyseliny 2' ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové, t.t. 156 °C.
5,0 g (10.9 mmol) tohoto produktu se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 5 ml hydrazinhydrátu a směs se míchá 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po filtraci vzniklého 2,3-dihydroťtalazin-1,4 dionu se matečný louh zahustí se a zbytek se přečistí flash chromatografií v soustavě methy lenchlorid-methanol (20:1), čímž se získají 3 g fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethy!bifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 5b: Benzylamid kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové
Z kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifeny 1-2- karboxylové (předstupeň 2) se po převedení na chlorid kyseliny tliionylehloridem a po reakci s bcnzylamincm získá benzylamid kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxyIové. Produkt (1.2 g; 2,7 mmol) se rozpustí v 55 ml methanolu, přidá se 1,35 ml hy d raz i n hydrátu a směs se míchá 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po filtraci vzniklého 2,3-dihydroftalazin-l ,4-dionu se matečný louh »o zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol (30:1), čímž se získá 0,49 g benzylamidu kyseliny 2'-aminornethylbifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 5c: Isopentylamid kyseliny 2'-aminomethylbifenyl -2-karboxylové
Reakcí 3 g (8,4 mmol) kyseliny 2-ftaloimidomethylbifenyl 2-karboxylové (předstupeň 2) s isopentylamínem v přítomnosti HOBT a DIC se získá 3,2 g isopentylamidu kyseliny 2'-ftaloimidoinethv(bifenyl—2-karboxylové, t.t. 169 C. Produkt se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 5 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 40 °C, pak se ochladí a zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po promytí vodou, vysušení a odpaření se rozpouštědla se získá 1,8 g isopentylamidu kyseliny 2 -aminomethylbifenyl-2-karboxyIové. Předstupeň 5d: 2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-aminomethylbifenyl 2-karboxylové
Reakcí 10 g (28 mmol) kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifenyl-? -karboxylové (předstupeň 2) s 2—(2—pyridyl)ethylaminem v přítomnosti HOBT a DIC se získá 13 g 2-(2-pyridyI)ethylamidu
-24CZ 302591 B6 kyseliny 2'--ftaloiniidomethylbifenyl-2--karboxylové, t.t. 155 °C. Produkt se suspenduje v 300 ml methanolu a přidá se 20 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 40 °C. pak se ochladí a zfíltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Produkt se extrahuje dvakrát 2 M kyselinou solnou, čímž přejde do vodné fáze. Vodná fáze se pak zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Po promytí vodou, vysušení a zahuštěni se získá 7.3 g 2-(2-pyridyl)ethyIamidu kyseliny 2'-aminomethylbiťenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 6: Kyselina 2' (benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifeny 1-2-karboxylová io
K roztoku 455 mg (2 mmol) kyseliny 2-aminomethylbifeny 1-2-karboxylové (předstupeň 3) a 336 mg (4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml dioxanu a 5 ml vody se při 0 CC přikape roztok 500 mg (2 mmol) benzyl-N sukcinimidokarbonátu ve 2,5 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se směs zahustí ve vakuu, zbytek se zředí vodou, okyselí se is a extrahuje ethylacetátem. Získá se 590 mg kyseliny 2 Hbenzv loxy karbony l-aminomethy ΟΝ feny 1-2--karboxy Iové.
Předstupeň 7: Kyselina 2'-{terč-butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karbo\y]ová
2o K roztoku 12,0 g (53 mmol) kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 3) ve
130 ml 1,4-dioxanu a 65 ml vody se přidá 65 ml 1 M hydroxidu sodného a po úplném rozpuštění se přidá 12,6 g (58 mmol) di-Ztw-butyldikarbonátu. Směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se zředí vodou a dvakrát se extrahuje mcthvlenehloridem. Vodná fáze se okyselí 1 M kyselým síranem draselným a extrahuje se ethylacetátem.
?5 Po důkladném odpaření, přídavku π-heptanu a stání přes noc vypadne produkt. Výtěžek 7.6 g kyseliny 2'-(/íTí -butoxykarbonyl-arninotnethyl)bifenvl-2-karboxvlové, t.t. 136 °C.
Obecný předpis pro odštěpení chránící skupiny Boc
K roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (30%) se přidá N Boc chráněný aminomethvlbifenylderivát (1 g na 10 ml roztoku). Reakční směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě a pak se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořeěnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá odpovídající amid kyseliny 2'—arninomethylbifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 8a: (2,4-DifIuorbenzyl)amid kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové
Sloučenina se získá z Boc-chránčné sloučeniny (příklad 8c) podle obecného předpisu. Alterna40 tivně je sloučenina možno izolovat také přímo ve formě trilluoracetátu a zpracovat ji dále.
Další předstupně 8:
Analogicky se z Boc chráněných sloučenin z příkladů 8d až 8o a 10a až 10ο uvolní odpovídající aminy.
Obecný předpis pro převedení aminomethylbifenylů na karbamáty reakcí se sukcinimidokarbonáty (příklady laaž lu)
K roztoku 0,45 mmol daného 2'-aminomethylbifenylu a 38 mg (0,45 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 2 ml dioxanu a 2 ml vody sc pomalu přikape roztok 0,45 mmol sukcinimidokarbonátu ve 2 ml dioxanu. Reakční směs se míchá 2 až 12 hodin při laboratorní teplotě, zahustí se, zředí se vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fúze se promyje vodou. Vysušení a odpaření rozpouštědla poskytne odpovídající karbamát.
- ( /. 302591 B6
Příklad [a
Fenethylamid kyseliny 2' {4 tri 11 uormethyl benzy loxy karbony lam inomethyl)bi feny l-2-karboxylové
Reakcí 0,45 mmol fenethylamidu kyseliny 2 -aininomethylbifenyl-2-karboxylové a 4-trítluormethylbenzyl—N—sukeinimidokarbonátu (předstupeň 4b) se podle obecného předpisu získá 226 mg íenedivlamídu kyseliny 2'-(4- trifluorniethyIbenzyloxykarbonylaminomethyl)bife»yl-2karboxylové. MS(ES *): m/z ~ 533 (Μ + 1),
Příklad lb
Fenethylamid kyseliny 2 '-(benzy loxy karbony 1-am i nomethyl)bi feny 1-2 karboxylové
Reakcí 0,3 mmol fenethylamidu kyseliny 2 -ani inomethylbi feny 1-2 karboxylové a benzyl-Nsukeinimidokarbonátu se podle obecného předpisu získá 66 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminoniethyl)biťenyl-2-karboxylové ve formě oleje, MS(FS+): m/z ~ 456 (M H).
Příklad le
Fenethylamid kyseliny 2'-(methyl sul fonylethyloxy karbony l-a mi nomethyl)b i feny I-2-karboxylovč
Reakcí 0,45 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylovč (předstupeň 5a) a methylsuifonylethyl-N- sukeinimidokarbonátu se podle obecného předpisu získá 164 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(methylsulfonylethyloxykarbonyl-aminomethyl)bifeny 1-2-karboxylové ve formě oleje. MS(ES+): m/z 481 (M t- I).
- 26 CZ 302591 Β6
ΓΊ Π
Příklad ld
-(2-Pyridvl)ethy lamid kyseliny 2'-(4-trifluormethy lbenzy loxy karbony 1-aminomethy l)bi fenyl-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2—<2—pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethy Ibifeny 1-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 4-trifiuormethylbenzyl-N-sukeinimidokarbonátu (předstupeň 4b) se podle obecného předpisu získá 170 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2 (4-tnfluormcthylben/\ ioxy karbony l-aminomethy Dbifenyl -2-karboxvlové. MS(ES+): m/z - 534 (M t- 1).
Příklad le
2—(2 -py ridyl)ethylarnid kyseliny 2'-(4- fl uorbenzy loxy karbony l-aminomethy Dbitěnv 1-215 karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pvridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethy IbifenyI -2-karboxvlové (předstupeň 5d) a 4-ťluorbenzyI-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4a) se podle obecného předpisu získá 150 mg 2-(2-pyridyl)ethy lamidu ky seliny 2'- (4-fluorbenzy loxy karbony 1-amino2o methyl)bifeny l-2-karboxy lové. MS(ES +·): m/z - 484 (M + 1).
Příklad lť
2-J2 Pyridyl)ethylamid kyseliny (±)-2' -(-'methyM-(trifluonnethyl)benzyloxykarbonyJaminomethyl )bifeny 1-2-kar boxy lové
Reakcí 0.3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2 -amínomethylbífenyl-2 karboxylové (předstupeň 5d) a a-methyl-4-(trifluorniethyl)benzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4c) sn se podle obecného předpisu získá 170 mg 2-(2-pyrÍdyl)ethvlamidu kyseliny 2 - (a-methy 1^4 (tritluormethyl)benzyloxykarbony l-aminomethy I )bifenyH2-karboxylové ve formě racemátu. MS( ES+); m/z - 548 (Μ + 1).
- 27 CZ 302591 B6
Příklad íg (2-Pyridy l)ethy lam id kyseliny (S)—2'-(ci-methyl-4-(lriíluormethyl)benzyloxykarbonylaminomethyl)bi feny 1-2 karboxylové
F3C
(S)--Enantiomer se získá zodpovídajícího raeemátu (příklad 1 f) preparativní HPLC na 250 x 4,6 koloně plněné Chiralpakem AD v soustavě n hexan-ethanol-isopropanol (10:1:1, 0.3 % kyseliny tritluoroctové/0,3 % diethylaminu).
Přiklad lh
2- <2-Pyridyl )ethylamid kyseliny (R)-2'-(oÍ-methyM-(trifIuormethyl)benzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
(R)-Enantiomer se získá zodpovídajícího raeemátu (příklad l f) preparativní HPLC na 250 x 4,6 koloně plněné Chiralpakem AD v soustavě « hexan-ethanol-isopropanol (10:1:1, 0.3 % kyseliny trifiuoroctové/0,3 % diethylaminu).
Příklad li (2—Pyridyl )ethylamid kyseliny 2' (4.4.4 tr i tluorbu ty loxy karbony l-aminometliy !)bi feny 1-2karboxylové
Reakcí OJ mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminotnethvlbifenyl-2 karboxylové (předstupeň 5d) a 4,4,4-triíluorbutyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4d) se podle obecného předpisu získá 140 mg 2-J2--pyridyDetliylamidu kyseliny 2'-(4,4,4 -trifluorbutyloxykarbonyl-aminoinethyl)bifcnyl-2-karboxylové. MS (ES+): m/z - 486 (Μ + I).
3l)
Příklad Ij
2-42 Pyridyl)ethylamid kyseliny (S) -2'-(a- methyl-benzyloxykarbonyl_aminomethyl)bifeny!_ 35 2 -karboxylové
Reakcí OJ mmol 2-<2-pyridyl)ethy,amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a (Sý ot-methylbenzyl-N-sukcínimidokarbonátu (předstupeň 4h) se podle obecného předpisu získá 60 mg 2-(2-pyridyl)ethylamÍdu kyseliny (S)-2'-(a-methyl-benzyloxykarbonyl -aminomethyl)biťenyl -2-karboxylové, MS (ESC): m/z = 480 (M i- 1).
Příklad lk
2-(2-Pyridyl)ethy lamid kyseliny (R)-2'- (a-meth> l-benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl2-karboxylové
Reakcí 0.3 mmol 2 (2 -pyridyljethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a (Rý-a-methylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4i) se podle obecného předpisu získá 60 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny (R)-2'-(a-methyl-benzylcixykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2 -karboxylové, MS (ES+): m/z = 480 (Μ Ή).
Příklady 11 až 1 u
Podle obecného předpisu a analogicky dle příkladů la až lk se připraví následující sloučeniny 7 příslušných předstnpňíi:
- 29 CZ 302591 B6
Príkl. č. Předstupně Struktura MS (ES+): m/z =
1 I 5 d + 4 g Ρ'Ί ,n ,N, Γ 1 1 i a Ϊ T (A-,· o - 548
1 m 5 d + 4 e CXi, ^n„ ' 11J 548
1 n 5d + 4f ί N čéA mA ° ° 516
1 o 8 a + 4 i , o Q/XT 501
1 P 8 a + 4 c » Av-XA f,,oá’a”m5 ° 569
1 q ί + 4 k í i i i / ,py~.,.v ίΧ° “ u ° 529
- 50 CZ 302591 B6
Obecný předpis pro přípravu karbamátu reakcí aminomethylbifenylií s chloromravencanv (příklady 2a až 2m)
K roztoku 0.3 mmol příslušného 2-aminomethylbifenylu a 37 mg (0,36 mmol) triethylaminu v 6 ml methylenchloridu se při 5 °C pomalu přikape roztok 0,32 mmol příslušného ehloromravenčanu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě, pak se nalije do vody a organická fáze se promyje ještě jednou vodou. Po zahuštění se zbytek přečistí tlash chromatografii.
Příklad 2a
2-{2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-{butoxykarbonylarninomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridy!)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifeny 1-2- karboxy lové (předstupeň 5d) a butylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 69 mg 2-(2-pyridyl)ethy lam idu kyseliny 2'-(butoxy karbony l-am i noethy t)bi feny l-2-karboxy lové ve formě oleje. MS (ES+): m/z = 432 (M+l).
( X 302591 B6
Příklad 2b (3 Methy I butyl )amid kyseliny 2 -(benzy loxy karbony lam i noinethyl)bi feny 1—2 karboxylové
Reakcí 0,27 mmol (3-methylbulyl)amidu kyseliny 2' amino methy lbifenyl~2-karboxy lové (předstupeň 5c) a benzylchloroforniiátu se podle obecného předpisu získá 44 mg (3- methyIbutyl)amidu kyseliny 2benzy loxy karbony 1-am i noethyl)bi fenyl 2-karboxylové. t.t. 112°C. MS (KS+): m/z-431 (M + l).
Příklad 2c (2 Pyrídy 1 )ethylamid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)bÍfenyl-2 karboxylové
Reakcí 0,24 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2-aminomethylbifeny 1-2-karboxylové (předstupeň 5d) a butylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 59 mg 2-(2-pyridyí)cthylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aniinoethyl)bifeny 1-2 karboxylové t.t. 140 °C (heptan· ethylacetát). MS (ESE); m/z = 466 (Μ + 1).
Příklad 2d (3-Mcthylbutyl)amid kyseliny 2'-(butoxykarbonylaminomcthyl)bifeny 1-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-- methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbiťenyf-2-karboxyIové (předstupeň 5c) a butylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 66 mg (3-inethylbutvl)amidu kyseliny 2'-(butoxy karbony laininoethyl)bifenyl-2-karboxy lové ve formě pryskyřice. MS (ES7): m/z 397 (Μ + I).
-32CZ 302591 B6
Příklad 2e (3·-Methy lbutyl)amid kyseliny 2'-(2-chlorbenzy loxy karbony laminomethyl)bifenyl-2-karboxvlové
Reakcí 0,34 mmol (3-methy 1 buty l)am idu kyseliny 2'-aminomethylbiťenyl-2-karbox>lové (předstupeň 5c) a 2 ehlorbenzylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 75 mg (3-methylbut\l)amídu kyseliny 2'-(2-ehlorbenzy loxy karbony lam inomethyl)bí feny l-2-karboxy lové ve formě pryskyřice. MS (ES+); m/z - 465 (M + 1).
Příklad 2f (3 -MethylbutyDamid kyseliny 2'-(methoxykarbony laminomethyl)bifeny1 -2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3 -methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminornethylbifenyl-2-karbo\y1ové (předstupeň 5c) a methyIchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografií, získá 29 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(methoxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice. MS (ES+·); m/>. - 355 (M+l).
Příklad 2g (3--Methylbutyl)amid kyseliny 2' (fenoxykarbonylaminomethyl)bifeny 1-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methy Ibuty l)am idu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a fenylchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografií, získá 55 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(2-fenoxy30 karbony l-aminomethyDbifenyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice, MS (ES+): m/z - 417 (M+l).
?
(./. 302591 B6
Přiklad 2h (3-MetliyIbutyl)amid kyseliny 2 (2 karbomethoxy fenoxy karbony lam inomethyl )bi fenyl -2karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3—methy I buty l)am idu kyseliny 2 -aminomethy lbi feny l-2-karboxy lové (předstupeň 5e) a (4-karbomethoxy)fenylchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografií, získá 77 mg (3- methyl butyl )um idu kyseliny 2 '-(4-karbomethoxy fenoxy karbony lam inomethyl)b i fenyl-2 karboxylové ve formě pryskyřice. MS(FS+)'. m/z ~ 475 (M + l).
Příklad 2i
Penethylamid kyseliny 2'ú2,2-dimethylpropoxykarbony lam inomethyl )bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0.45 mmol fenethylamidu kyseliny 2’-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a neopentylehloroforrniátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění llash chromatografií, získá I56mg fenethylamidu kyseliny 2'42,2-dimethylpropoxykarbonyIu aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové. MS (ES+): m/z 445 (M + l).
- 34 CZ 302591 B6
Příklady 2j až 2m
Analogickým způsobem jako v příkladech 2a až 2i byly získány následující sloučeniny:
Příkl. č. Struktura MS (ES+): m/z = T.t
2j γ, O QyJCX 491
2k n 0 aM 473 I j 107 i j
2 1 V i ! 503 i í I 123 ι i l ί í j
2m i ΓΊ Π i 482 i í I i
Obecný předpis pro převedení aminomethylbifenylů na sulfonamidy reakcí s chloridy sulfonových kyselin (příklady 3a až 3t)
K roztoku 0,61 mmol příslušného 2-aminomethylbifenylů a 74 mg (0,73 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikape 0,66 mmol příslušného chloridu sulfonové io kyseliny, Reakční směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě a pak se zahustí ve vakuu.
Zbytek se míchá 2 hodiny s 25 ml vody a vykrystalovaný produkt se odsaje.
Příklad 3a
Fenethylamid kyseliny 2 '-(3-triťkiormethy lfeny Isulfony lam inomethyl)bifenyl- 2-karboxylové
Reakcí 0.61 mmol fenethylamidu kyseliny 2- aminomethylbifen> 1-2-karboxylové (předstupeň 5a) a 3-trÍfluormethylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 272 mg fenethyl- 35 ('/ 302591 B6 amidu kyseliny 2' (3 tri 11 uormcthyHényl sulfony lam i nomcthyl)bi feny l-2-karboxy lové, t.t.
145 C. MS ( FS (-); m/z - 539 (M t- l).
Přiklad 3b benethylarníd kyseliny 2 (4-aeety Heny Isulfony lam inomethyl)bi lény 1-2-karboxy lové
O o
'N
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'~aniinoinethy1bifenyl-2 -karboxylové (předstupeň ío 5a) a 4-aeety Ifeny Isulfony lehloridu se podle obecného předpisu získá 258 mg fenethylamidu kyseliny 2,-(3-acetyHěnylsiilfonylamÍnomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 145 °C. MS (FS+):
m/z - 5 13 (Μ + I).
υ Příklad 3c
I ’ ene t hy I am i d ky se liny 2 ’ —(3—n i t ro lé ny I s u I fony I - a m i n o me t hy I) b i fenyl—2—karboxy 1 o vé
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (před20 stupeň 5a) a 3-n itro feny Isulfony leh loridu se podle obecného předpisu získá 272 mg fenethy Iamidu kyseliny 2'-{3-nitroťenylsulf0nyl-aminomethvl)bifenyl-2 karboxylové, t.t. 145°C.
MS(ES+): m/z-516 (Μ + 1).
Příklad 3d
Fenethylamid kyseliny 2'-(fenyIsulfonylaminomethy])bifenyl-2-karbo\ylové
Reakcí 0,61 mmol řenethylamidu kyseliny 2'-aininomcthylbifenyl 2-karboxvlové (předku stupeň 5a) a fenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 224 mg fenethvlamidu kyseliny 2'-< feny Isulfony laminomethyl)bifenvl-2-karboxvlové, t.t. 154°C. MS (ES+)· m/z-471 (M ř 1).
- 36 CZ 302591 B6
Příklad 3e
Fen ethy lam id kyseliny 2'-(3-fluorfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2Aarboxylové
Reakcí 0.61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-am inomethy Ibi feny 1-2-karboxy lové (předstupeň 5a) a 3-fiuorťenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 221 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(3-fluorfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylovc, t.t. 153°C. MS (ES+): m/z = 489 (M + 1).
Příklad 3f
Feneth>lamid kyseliny 2'~(4-ethylfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a 4-ethylfenylsulfony!chloridu se podle obecného předpisu získá 250 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(4-ethyl fenylsul fony laminomethyl)bi feny 1-2-karboxy lové, t.t. 163 °C. MS (ES+): m/z = 499 (M + 1).
Příklad 3g
Benzylarnid kyseliny 2'-{3-t ri fluormethy Ifeny Isul tony lam inomethy l)bi feny 1-2-karboxy lové
Reakcí 0,28 mmol benzylarnid li kyseliny 2 - am inomethy Ibi fenyl-2-karboxy lové (předstupeň 5 b) a j-tritluormethylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 131 mg benzylamidu kvseliny 2 ~(3-trifluormethylfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxy lové, t.t. 126 °C. MS (ES-h): m/z - 525 (M c lj.
Příklad 3h
Benzylarnid kyseliny 2-(3- acety Ifenv 1 sul fony lam inomethyl)b i feny 12 -karboxy lové
7
tak li ), 8 mmol lamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylovč (předstupeň 5b) a 3 acetyl fenylsulfonylchioridu se podle obecného předpisu získá 1 10 mg benzylamidu kyseliny 2'43- acetylfeny lsulfony laminomethyl)bifenyl-2-karboxvlové. t.t. 182 °C. MS (ES+): m/z = 490 s (M+l).
Příklad 3 i
Ben/y lamid kyseliny 2' (3-nitrofényIsulfonylaminomcthyl)bifeny 1-2 -karboxylové
Reakcí 0.28 mmol benzy lam idu kyseliny 2 -aminomethylbi feny 1-2 karboxylové (předstupeň 5 b) a 3-nitrofenylsulfonylehloridu se podle obecného předpisu získá 1 15 mg benzy lamidu kvseliny 2'43-nitrofenylsuHbiiylaminomethyl)biťenyl-2-karboxylové, t.t. 175 °C. MS (ES t): m/z = 502 (MM).
Příklad 3j o Benzy lamid kyseliny 2'4 feny lsulfony lam inomethyl)biťenyl-2-karboxy lové
Reakcí 0.28 mmol benzy lam idu kyseliny 2'-am i nomethylbifeny 1-2 karboxylové (předstupeň 5 b) a fenylsulfonylchioridu se podle obecného předpisu získá 95 mg benzylamidu kyseliny 2'4fenyfsultbnylaminomethvl)bifcnyI--2-karboxylové, t.t. 162 °C. MS (ES+)· m/z = 457 (M+l).
- 38 CZ 302591 B6
Příklad 3k
Benzylamid kyseliny 2'- (3-fluorfenylsulfonylaminomethyl)bifeny 1-2-karboxylové i?
?o
Reakcí 0,28 mmol benzy lamidu kyseliny 2'-aminomethy Ibifeny 1-2-karboxy lové (předstupeň 5b) a 3-fluorfenylsulfonylehloridu se podle obecného předpisu získá 112 mg benzylamidu kyseliny 2'-(3-fluor feny Isu Ifony lam inomethyl)bifeny 1-2-karboxylové. t.t, 147 °C. MS (ES-r): m/z = 475 (M+l).
Příklad 31 (3_Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(feny Isu Ifony lani inomelhyDbifeny 1-2-karboxy lové
Reakcí 0.34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2-aminomethyIbifeny 1-2-karboxy lové (předstupeň 5c) a fcnvlsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 100 mg (3—methy IbutvDamidu kyseliny 2'-(feny lsuÍfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 127 °C. MS (ES+-) m/z-437 (M + 1).
Příklad 3m (3 ~Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(4~fluorfenylsulfonylaminomethyl)bifeny 1-2-karboxy lové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbuty l)amidu kyseliny 2'--aminomethyIbifenyl-2-karboxylové (před stupeň 5c) a 4 fluorťenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 122 mg (3-methyl butyDamidu kyseliny 2r-(4-fluorťenylsulfonylaminonriethyl)bifenyP 2-karboxy lové, t.t. 149 °C MS(ES+): m/z = 455 (M + 1).
- 39 CZ 302591 B6
Příklad 3n
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2-am i nomethylbi feny 1-2-karboxy lové (předstupeň 5c) a 3-fiuorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 1 18 mg (3 -methylbutyl)amidu kyseliny 2' (3 -fluorfcnylsulfonylaminomethvl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 141 °C. MS (ESF): m/z = 455 (Μ + I).
í)
Příklad 3o (3 -Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(isopropy!sulfonylaminomethyljbi feny 1-2-karboxy lové
Reakcí 0.34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomcthylbifeny 1-2-karboxy lové (předstupeň 5c) a isopropylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografií, získá 16 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(isopropylsulfonylarninomethyI)bifeny 1-2-karboxy lové ve formě oleje. MS (ES+): m/z = 403 (M + 1).
Příklad 3p
-(2 -Pyridyljethylamid kyseliny 2'-(fenylsulfonylaminomethyl)bífenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2 -aminomethyl bífenv 1-2-karboxy lové (předstupeň 5d) a tenylsulfonylehloridu se podle obecného předpisu získá 1 17 mg 2 (2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-( feny lsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxy lové, t.t, 131 °C. MS (ES I); m/z =- 472 (Μ I· I).
- 10 CZ 302591 B6
Příklad 3q
2-(2-Pvridyl)ethvlamid kyseliny 2'-(4-fluorfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbiťenyl-2-karboxy Iové (předstupeň 5d) a 4-fluorfenylsulfonylehloridu se podle obecného předpisu získá 106 mg 2-{2-pyridyl )ethylamídu kyseliny 2' -(4-fl uor fe ny 1 su I fony lam i nomethy l)bi fenyl-2-karboxylové, t.t. 130 °C. MS (ES+): m/z - 490 (M + 1).
Příklad 3r
2-(2-Pvridy1)ethylarnid kyseliny 2' <3-fluorfenylsulťonylaminoinethyl)bifenyl -2-karboxylové
Reakcí 0.3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethy(bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 3-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 102 mg 2--(2-pyridy!)ethylamtdu kyseliny 2'-(3-fluorfenylsulfonylaniinomethyl)bifenyl 2-karboxylové. t.t. 123 °C. MS(ĚS-t): m /’ 490 (M + 1).
Příklad 3s
2-(2-Pyridyl)ethy lamid kyseliny 2'-(i sopropy 1 su I fony la tn i nomethy l)b i fenyl -2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2 pyridyl )ethy lam idu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a isopropylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu a následnou extrakcí ethylacetátem získá 40 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(isopropylsulfonylaminomethyl)biťeny 1—2-karboxylové ve formě oleje. MS (ES+): m/z = 438 (M + 1),
- 41 C/ 302591 B6
Analogicky, jak je popsáno v příkladech 3a až 3s, byla připravena následující sloučenina:
Příklad č. Struktura MS (£Š+); m/z =
3 t 1 o y/ L JL i. I, S CF’ ° “ o í í J 539
Obecný předpis pro přípravu karboxamidů reakcí aminomethyldifenylu s chloridy karboxylových kyselin (příklady 4a až 41)
K roztokům 0,34 mmol příslušného 2'-aminomethylbifenyhi a 41 mg (0,41 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikapává 0,36 mmol příslušného chloridu karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě a pak se zahustí ve vakuu. Odparek se promíchá s 25 nit vody a vypadlý produkt se odsaje nebo se isoluje extrakcí ethylni acetátem.
Příklad 4a (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(benzoylamínomethyl)bifenyl-2-karboxylové
?[)
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2' -aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a benzoylehloridu se podle obecného předpisu získá 75 mg (3 - methy lbutyl)amidu kyseliny 2' (benzoylamino-methyl)bifeny 1-2-karboxylové, t.t. 147 °C. MS (ES+-): m/z ” 401 (M + 1).
Příklad 4b
2-(2-Pyridy I )ethy lam id kyseliny 2'-(benzoylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2--pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-arnínomethvlbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a benzoylehloridu se podle obecného předpisu získá 98 mg 2-(2 - pyridyI)ethylamidu kyseliny 2'4ben7oylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t, 135 °C. MS (ES+): m/z = 436 (Μ + 1),
-42CZ 3(12591 B6
Příklad 4c
2,4-Difluorbenzylamid kyseliny 2'-l[2-(4-methoxyťenyl)acetylamino]methyl} bifenyl -2karboxylové
I)
Reakcí 0,5 mmol 2.4-dinuorbenzylamidu kyseliny 2' aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 8a) a methoxy feny lacety (chloridu se podle obecného předpisu získá 160 mg 2,4-difluorbenzvlamidu kyseliny 2-{[2-(4-methoxyfenyl)acetylaminoJmethvlJbifeny 1-2karboxvlové, t.t' 138 °C. MS’(ES+j: m/z =501 (M + 1).
Analogicky, jakje popsáno v příkladech 4a až 4c. byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+); m/z - T.t.
4d Υ V 480 1 i i
4 e Vř » Qv-C i .............. . -..... 466
C7. 302591 B6
4 f O CX-N.....ÁJ 466
4g °·η i Όυ’ά 481
4 h 1 Ου'Υϊ (X' Ύ ° ...... ” 465
4 i οίνο, Μ 480 116 C
'°η α Φτ'-'Τ'» 480
4k XY-A0y 13 508 ΐ ί i
1 41 : i l i Γγ^ 'ΝΎ ° L — - -—---- 1 478
Obecný předpis pro přípravu močovin reakcí aininomethy(bifenylů s isokyanáty (příklady 5a až 5e)
K roztoku 0,34 mmol příslušného 2'-aminomethylbifenvlu a 41 mg (0,41 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se pri 0 °C pomalu přikapává roztok 0,36 mmol příslušného isokyanátu v 0,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě a pak se zahustí ve vakuu. Odparek se promíchá s 25 ml vody a vypadlý produkt se odsaje nebo se isoluje extrakcí ethylacetátem.
- 14 CZ 302591 B6
Příklad 5a (3-Methyl buty l)amid kyseliny 2'-[(3-fenylureÍdo)methyIJbifeny 1-2-kar boxy lové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a ťenvlisokyanátu se podle obecného předpisu získá 85 mg (3-methy lbutyl)amidu kyseliny 2-[(3- fenylureido)methyl]bifenyl-2-karboxylové, t.t. 194 °C. MS (ES+): m/z = 416 (M t 1).
Příklad 5b
2-{2-Pyridyl)ethylarnid kyseliny 2'-[(3-fenykireido)methyl]bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2 (2-pyridy l)ethvlamidu kyseliny 2'-aminomethy lbifenyl-2-karboxy lové (předstupeň 5d) a fenyl isokyanátu se podle obecného předpisu získá 101 mg 2 <2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-[(3-ténylureido)methyl]bifenyl-2-karboxylové. t.t. 99 °C. MS (ES+): m/z = 451 (M + 1).
Příklady 5c až 5e
Analogicky byly z 2 (2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2-aminomethylbifenyl--2-karboxylové (předstupeň 5d) a z odpovídajících isokyanátu připraveny následující sloučeniny:
-45 CZ 302591 B6
Příklad
č.
Struktura
MS (ES+);
m/z =
5d
5e
Chirální
Chirální
465
479
479
Obecný předpis pro přípravu amidu reakcí bifenyl karboxylových kyselin s aminy (příklady 6a až 6h)
K roztoku 0,28 mmol příslušné bifenylkarboxylové kyseliny, 0,3 mmol 11OBT a 0,3 mmol DIC v 5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape 0,3 inmol příslušného aminu a směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a promyje se zředěnou kyselinou solnou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu se získá odpovídající amid.
Příklad 6a
Benzy Ι-methy lamid kyseliny 2'-(benzy loxy karbony laminomethyl)bi feny í-2-karboxy lové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a benzy Imethy lam inu sc podle obecného předpisu získá 89 mg benzylmethylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyf)bifenvI-2-karboxylové. MS(ESt): m/z 465 (M + 1).
Příklad 6b
Cvklohexylamid kyseliny 2--(benzyloxykarbonvlamínoincthvl)bifeny 1-2-karboxylové
- 46 CZ 302591 B6
Reakcí 0.28 mmol kvseliny 2' -{benzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2- karboxylové (předstupeň 6) a evklohexy laminu se podle obecného předpisu získá 99 mg cyklohexylamidu kyseliny 2 -(benzyloxy karbonvlaminomethyl)bifenyl-2-karboxy!ové. MS(ES+): m/z -443 (Μ + 1).
Příklad 6c
Eenv lamid kvseliny 2 -(benzyloxy karbony lam inomethyDbifeny 1-2-karboxy lové
HI
Reakcí 0.28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)bÍfenyl-2-karbo\v lové (předstupeň 6) a anilinu se podle obecného předpisu získá 66 mg íenvlamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaniinomethyl)btťenyl-2-karbo\ylové. MS(ES+): m/z = 437 (M + l).
Příklad 6d iN-Methyl-N-1.2 {2-pv ridy DethvID amid kyseliny 2 '4 benzy loxy karbony lam ino methy Dbifenyl-2-karboxy lové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'4benzyloxvkarbonylammoinethy l)bifenyl-24<arboxylové (předstupeň 6) a 2- [2-( methy lam inoethyl)] pyridinu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografii, získá 54 mg (N-rnethyl-N-[242-pyridyl)ethylj; amidu kyseliny 2'4benzyloxykarbonylaininotnethyl)bífeny1-2-karboxy lové, MS(ES+): m/z = 480 (Μ + 1).
Příklad 6e
Dibuty lamid kyseliny 2'4benzyloxykarbonylarninomethyl)bifenyl-2-karboxylové
- 47 ('/ 302591 B6
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2benzy loxy·karbony 1 •aminomethyl)bifenyl-2-karboxyIové (předstupeň 6) a di buly laminu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografií. získá 82 mg dibulylamidu kyseliny 2 - (benzyloxykarbonylaminomelhyl)bifenyl-2-karboxylové. MS(l-ST); m/z 473 (Μ l I).
Příktad 61'
2-(2 -Pyridyl)ethy lamid kyseliny 2'-(benzy loxy karbony lam i no methyl )b i feny 1-2- karboxylově lo
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2-(benzyloxykarboiiylaminomethyl)bit'eny l-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2 (2 pyridyl)ethylaminu se podle obecného předpisu, po následném přečištění Hasli chromatografií, získá 85 mg 2-(2- pyridyfiethylamidu kyseliny 2-(benzyloxykarbonylaminomelhyfibí feny 1-2-karboxylové, t.t. 140 °C (heptan-ethylacetát). MS(ES+): m/z - 466 (Μ + I).
Příklad 6g (2,4-Difluorbenzyl)amid kyseliny 2'-(benzyloxykarboiiylaminomethyl)bifenyl-2 karboxylové
Reakcí 0.28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)bÍfenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2,4—difl uorbenzy laminu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografií. získá 99 mg (2,4 difluorbcnzyl)amidu kyseliny 2'-{benzyloxykarbonvlaminomethyfibi feny I-2-karboxy lové. MS(ES+): m/z - 487 (Μ + I).
Příklad 6h (2,2,2-TrifIuormethyl)amid kyseliny 2'-(benzy loxy karbony lam i nomethyl)b i feny 1-2-kar boxy lo50 vé
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2’-(benzyloxykarbonylaminomethyI)bifenyI-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2,2,2-tnHuorcthylaminu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografií, získá 19 mg (2.2,2-triťluorethyfiamidu kyseliny 2' (benzy loxv karbonyl-amino5? methyl)bifenyl-2-karboxylo\é. MS(ES+): m/z - 443 (M + 1).
- 48 CZ 302591 Bó
Příklad 7a [2-(l-O\ypyridyl)]ethylamid kyseliny 2'-(benzyloxy karbony laminomethyl)bifenyE2karboxylové
K roztoku 85 mg (0,18 mmol) 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminoinethyDbi feny 1-2-karboxy lové (příklad 6f) v 13 ml methy lenchloridu se při 0 °C přikape roztok 47 mg kyseliny m—ehlorperbenzoové ve 2 ml methylenehlorídu a reakční směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě. Organická fáze se dvakrát promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se tak 79 mg 2—[2—< 1 oxypyridyljjethylamidu kyseliny 2' -(benzyloxy karbony lam inomethy l)bifenv 1-2-karboxy lové. MS(ES+): m/z = 482 (Μ + 1). ’
Analogicky podle příkladu 7a se z odpovídajících pyridinů připraví následující sloučeniny:
1 Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
r —- i i ! 7 b i i 1 i , s Tv n. σ~· -o · 482 i
i 7c 1 496
Obecný předpis pro reakcí bifenylkarboxylových kyselin s aminy za vzniku amidů (příklady 8a až 8ac)
K roztoku 0.42 mmol příslušné biťenylkarboxylové kyseliny, 0,44 mmol HOBT a 0.44 mmol ?<> EDAC v 5 ml tetrahydrofuranu se pří 0 °C přikape 0,44 mmol příslušného aminu. Reakční směs se míchá 4 až 12 hodin při laboratorní teplotě, zředí se ethylacetátem a pak se promyje zředěnou kyselinou solnou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získá odpovídající amid.
Příklad 8a
Benzylester kyseliny [2'-(1-karbamoyl-3-methyIbuty Ikarbamoyl)bifenyl-2-yImethyl]karbamové
-49 CZ 302591 B6
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzy loxy karbony lam inomethy l)bi feny l-2-karboxy lové (předstupeň 6) a L leiieinaniidhydroehloridu v přítomnosti triethylaminu se podle obeeného předpisu získá 180 mg benzylesteru kyseliny [2' -(l-karbamoyl-3-methylbutylkarhamoyl)bilěnyl-2-ylinethyl|karbamové. MS(ES f): m/z ~ 474 (M + 1).
Příklad 8b
Methylester kyseliny 2-{l2(2 (benzyloxykarbonyaminomethyl)bifenyl-2-karbonyl]amino}3-lcnylpropionové
Reakcí 0.28 mmol kyseliny 2'-{benzyloxykarbonylaminomethyI)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a I .-fenylalaninmethylesterhydrochloridu v přítomnosti triethylaminu se podle obecného předpisu získá 230 mg methyiesteru kyseliny 2— f[2 —(benzyloxy karbony laminomethyl)bifenyl-2-karbonyllamino}-3 těnylpropionové. MS(ES+): m/z = 523 (M + 1),
Příklad Se (2,4-Diíluorbenzyl)amid kyseliny 2' (/erc-butoxy karbony lam inomethyl)bi fenyl 2-karboxylové
Reakcí 10 mmol kyseliny 2 'Hjerc-butoxykarbonv lam inomethy l)bifenvl-2- karboxylové (předstupeň 7) a 2,4-difluorbenzy laminu se podle obeeného předpisu získá 3,8 g (2,4-difluorbenzy 1)amidu kyseliny 2'-(^e-butoxykarbonvlaminomethyl)bifenvl-2 -karboxvlové. MS(ES+)· m/z = 453 (M+ I).
- 50CZ 302591 B6
Příklady 8d až 80
Reakcí kyseliny 2'-(/erc--butoxykarbonylaminornethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 7)
odpovídajícími aminy sc analogicky jako v příkladech 8a až 8e získají následující produkty:
! Přiklad | Struktura č- i MS (ES+): m/z = T.t. j
8 d ' o O-jC AcCvy ” 1 418 139 M' i I
8 e 418 i 171 JC I !
8f , θ ι 432 1 ! 16VC J I I
co co JI_________ _—-— t 432 59 3C
3 i 431 171 C
8j J_.___,___,____ 433 165 C
- 51 CZ 302591 Bó
Příklady 8p až 8ac
Reakcí kyseliny 2 -{benzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) s odpovídajícími aminy se analogicky jako v příkladech 8a až 8c získají následující produkty:
Příklad č. ! • · · Struktura í i MS (Ε3+):Ί m/z = : T.t. ! [ f
1 1 δ P 2 JK Γ N Μ M 460 1 1 1 1 119 ’C
00 i Π o QJ croX u 480 1 ! 1 1
8 r 0 ΟγΝ-Λο- cc° “ 6 5 i f 489 í I i i j í [ I ( I
8 s θ^ΌΑΝ''·^^ 471 I i
8 x 494 ! i i i
8y 0 ζΧ*° ΓΤ°ΛνΧ3 4' Γ-- 460 i i l l i ! j i
- 53 CZ 302591 B6
Obecný předpis pro reakci aminomethyl bifenylů s isothiokyanáty za vzniku thiomočovin (příklady 9a až 9i)
K roztoku 0,34 mmol příslušného 2 -aminomethyIbtfenylu a 41 mg (0,41 mmol) triethylaminu v 5 mi methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikape roztok 0,36 mmol příslušného isothiokyanátu v 0,5 ml methylenchloridu, Reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě, pak se zahustí ve vakuu, odparek se smíchá s 25 ml vody a vyloučený produkt se odsaje nebo se přečistí preparativní HPLC.
Tímto způsobem se získají mezi jiným následující produkty:
- 54 .
- 55 CZ 302591 ΙΪ6
- 56 CZ 302591 B6
Příklady 10a až 10ο
Kondenzací kyseliny 2 '-(/erc-buty loxy karbony laminornethyljbi fenyl-2-karboxylové (předstupeň 7) s odpovídajícími aminy, analogickými postupy jako jsou popsány v příkladu 6 nebo 8 se získají mezi jiným následující produkty:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
A
J - s
10a O v L.NH 384
H 0
<A
Cli
10 b A O^XN'' H O Ό . ,nh o A 1 506
xa
vřA l
10 c Λ C L.nh 450
l 1 H A 0 i 1 i !
- 58 CZ 302591 B6
- 59 CZ 302591 B6
- 60 CZ 302591 B6
Příklady 1 ta až lir
Obecný předpis pro přeměnu Boc-derivátů příkladů 10 na močoviny
Pro odštěpení Boc-chránicí skupiny se 1 g příslušné sloučeniny z příkladu 10 přidá do 10 inl 30% roztoku kyseliny trifluoroetové v dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě a pak se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce ve vakuu. Odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vy suší nad síranem horečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získané amidy io 2'-aminomethvlbifenyI-2-karboxylových kyselin se pak reakcí s isokyanáty převedou na odpovídající močoviny podle předpisu pro příklady 5.
Tímto způsobem se získají mezi jiným následující produkty:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
11 a O fy N xP jo V? ° 480
11 b fy-, - N jo 486
- ol CZ 302591 R6
-62 CZ 302591 B6
- 63 CZ 302591 B6
- 64 CZ 302591 B6
Obecné předpisy pro přípravu sloučenin podle vynálezu syntézou na pevné fázi
Množství, udaná v předpisech, se vždy vztahují na kapacitu pryskyřice, stanovenou UV-foto- metricky po odštěpení Fmoc-chránicí skupiny (viz například „The Combinatorial Chemistry Catalog“, Novabiochem).
Obecný předpis pro kondenzaci α Fmoc- aminokyselin na Rinkově amidové pryskyřici ίο K Rinkově amidové polystyrénové pryskyřici (kapacita 1,2 mmol/g) se přidá roztok 1,5 ekvivalentu HOBT, 1,5 ekvivalentu TOTU, 1,5 ekvivalentu DIPEA a 1.5 ekvivalentu a-Finocaminokyseliny v dimethy lformamidu (5 ml/g pryskyřice) a směs se třepe 12 hodin při laboratorní teplotě. Pak se pryskyřice odfiltruje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát po 10 ml dichlormethanu. Stanovení kapacity
Fmoc-metodou ukazuje hodnotu 0,9 mmol/g nosiče.
Odštěpení chránící skupiny Fmoc
Za účelem odštěpení chránící skupiny Fmoc se pryskyřice nechá 5 minut bobtnat v d i methy I20 formamidu při laboratorní teplotě. Po přidání směsi dimethylformamid piperidin (4 ml/g pryskyřice; 1:1) se směs 20 minut třepe při laboratorní teplotě. Pak se roztok odsaje a procedura se opakuje. Odštěpení analytického vzorku ukazuje podle HPLC/MS úplnou konverzi. Po úplném zreagování se pryskyřice promyje třikrát dichlormethanem a přímo se použije ke kondenzaci.
?5 Obecný předpis pro kondenzaci aminokyselin, vázaných na pryskyřici, s kyselinou 2' -ftalimidomethyl-2 karboxylovou (předstupeň 2)
Ke 100 mg pryskyřice s navázanou aminokyselinou (0,6 až 0,8 mmol/g) se přidá roztok 12.2 mg (0.09 mmol) HOBT, 29.5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 μ| (0.09 mmol) DIPEA a 0,09 mmol kyse- 66 CZ 302591 B6 liny 2'-ftalimidomethy Ibifenv Í2 karboxylové (předstupeň 2) v 5 ml dimethyl formám idu a směs se třepe 12 hodin při laboratorní teplotě. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu. jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát po 10 ml dichlormethanu.
Obecný předpis pro odštěpení ťtalimidové chrániči skupiny na nosiči
K I g pryskyřice s navázanou Fmoc-aminoslouČeninou se přidá 5 ml 10% roztoku hydrazinu v dimethylformamidu a směs se 2 hodiny třepe pri laboratorní teplotě. Pryskyřice se odsaje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu a dichlormethanu. Odštěpení analytického vzorku ukazuje (HPLC/MS) úplnou konverzi.
Obecný předpis pro kondenzaci se sulfonylchloridy
Ke 100 mg pryskyřice s navázanou funkcionalízovanou 2'-aminoinethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou se přidá roztok 0.16 ml (0,027 mmol) DIPEA a 0,027 mmol sulfonylehlorídu v 5 ml dimethylformamidu a směs se třepe 12 hodin pri laboratorní teplotě. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát po 10 ml dichlormethanu.
Obecný předpis pro odštěpení z pryskyřice
Pryskyřice se suspenduje ve směsi dichlormethan-kyselina trifluoroctová (3 ml/0,1 g pryskyřice) a třepe se 1 hodinu. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se 1 ml dichlormethanu. Spojené roztoky se zahustí na rotační odparce. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a podrobí se ehromatograťii na silikagelu v dichlormethanu a ethylacetátu, nebo se přečistí pomocí preparativní HPLC.
Tímto způsobem se připraví mezi jiným následující produkty:
Příklad č. Struktura MŠ (ES+): m/z =
Chirální
t O
12 a ; 4...-: O Y n o 542 |
//Ύ
O u I i J
-67CZ 302591 B6
1 12 b i o K / ''N O Chirální A V z n il / 0 a\ 480
j'K, o Chirální
A i fl ' N A θ Á,
12c (j/ 516
s n Chirální
Λ o ^La Va
CK // ll :
s. -x 0 Aa
12 d _/ N I ii 534
VF
J
ďK q Chirální
CI-/1 CV·^ y N ΑΑ θ A í)
12e f S^'S o' Ά 506
A o Chirální
o I <^A\ ,.N JL K N
°<-c/Z li \
12 f l _ 3' 0 3 K P 528 i
- 68 CZ 302591 B6
12g J J' · o zy 'ů v o q Chirální P-N Ό 1 1 564 l
N
I Ω Chirální
o l ,Nyi v N
o X.// li 0 ;
/‘x.
12h í p ó p 5B2
F
Λ
f X q Chirální
Cl- ,/Ρ^η // 1 Ύ X/A 'Uan ’ !
12 í V\Y o N 0 j i 554
V i
o Chirální
! I O v Ύ1 N
ί c i κ// | 1 ς
i ^Sx ^X 0 fl A 1 í
12i I ! 1 / N vA 0 i 522
II ÍJ i
tl F
F F i
q Chirální 1 i
(í N A, I
O ŤT - N I
12 k O 530
/ N T
fy .o L \ y* j
Cí- 1 1 ,i
- 69 CZ 302591 B6
Příklad 13a
Kyselina 2-1(2-( benzy loxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karbonyl]aminoj -4-methy Ipentanová
Tato sloučenina se získá zmýdelněním methylesteru z příkladu 8r hydroxidem draselným ve směsi melhanol-voda při 60 °C,
- 70CZ 302591 B6
Příklady 13b až I3e
Kondenzací kyseliny z příkladu 13a s odpovídajícími aminy podle obecné metody popsané v příkladu 8, se získají následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): j m/z -
1 13 b ' l i Chirální o WtY 1 550
l I 13 c ί Chirální o CX^ í i , 564 ( i i i
13 d Γ1 m Chirální 0 WNY^Y' CT V Fp 1 556 i i
13 e EL JL N Chirální o γ i r °Ο'ΛΝ 544
Hydrogenolytiekým odštěpením Z chránící skupiny ve sloučenině z příkladu 13c a následnou reakcí s odpovídajícími chloridy kyselin se získají následující sloučeniny:
! Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
13f θ' Γιί Chirální ll KI 556
f - j Fv ! i_I
- 71 CZ 302591 B6
Ze sloučeniny příkladu 8z se analogicky jako v příkladech Ela až I3e hydrolýzou a reakcí s i sopropyl aminem získá následující sloučenina:
Příklad č. Struktura MS (ĚS+): m/z =
13 i
·-' , :;1 ·. . · ° ,,-;c “A U U A 551
Všeobecný předpis pro kondenzaci (2,4-difluorbenzyl)amidu kyseliny 2-aminomethylbifenyl2-karboxylové s karboxylovýmí kyselinami na karboxamidy (příklady 14a až 14f)
Směs 0.27 mmol příslušné karboxylové kyseliny, 0,27 mmol HOBT a 0,27 mmol EDAC v 1 ml tetrahydrofuranu se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok 0,26 mmol trifluoracetátu (2,4--difluorbenzyl)amidu kyseliny 2'--aminomethylbifenyl-2-karboxylové v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se reakění směs zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po zahuštění organické fáze se produkty přečistí preparativní HPLC.
- 72 CZ 302591 B6
Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z -
14 a O CX„N-jX 499
14b o řO—ó5 F 503
14c zr—F 499
14d 501
14 e í I 515 I i_;
14 f 0 X«XF Π) H M Η'γ F 521 Ϊ J I ____í
Obecný předpis pro syntézu bifenylů Suzukiho kondenzací (příklady 15a až I 5b)
Do dimethoxyethanu (10 ml), nasyceného argonem, se přidá 58 mg (0,05 mmol) tetrakis—trifeny Ifosfin-pal lad ía a I mmol příslušného bromidu. Po 10 minutách se přidá 1,5 mmol odpovídající boronové kyseliny a nakonec se přidá 1 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného (2 mmol). Směs se refluxuje 18 hodin pod argonem, pak se ochladí a zředí se 30 ml methylenchloridu. Promyje sc vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se io odpaří a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
CZ, 302591 B6
Příklad 15a (3- Methy Ibuty l)am id kyseliny 2 '-(Zcrc-butoxy karbony ta minomet byl)—4—n i tro bifenyl -2-karboxylové
Podle obecného předpisu sc získá 350 mg (79% výtěžek) nitrosubstituované sloučeniny ve formě žluté tuhé látky.
Příklad 15b (3-Methyl butyl )amid kyseliny 2 '-(/m*-butoxy karbony lam inomethyl)-4- meth oxy b i feny 1-2karboxylové
Podle obecného předpisu se získá 170 mg (41% výtěžek) methoxysubstituované sloučeniny ve lormě viskózního světlého oleje.
Příklad 16a (3-Methy Ibuty l)amid kyseliny 2řy/ere-butoxykarbonylaminomethy1)-4-aminobifenyl-2k ar boxy love
Nitro-substituovaná sloučenina z příkladu 15a (330 mg; 0,75 mmol) se rozpustí v ethylacetátu a hydrogenuje se v přítomnosti špetky 10% palladia na uhlí za tlaku vodíku 1 bar. Po 2 hodinách se směs zfiltruje přes celit a čirý roztok se zahustí. Výtěžek 260 mg (84 %).
- 74 CZ 302591 Β6
Příklad 16b (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2 '-(benzy loxy karbony laminomethy D-4-hydroxyb i feny 1-2karboxylové
Methoxy-substituovaná sloučenina z příkladu 15b (150 mg; 0.35 mmol) se rozpustí v 5 ml bezvodého methylenchloridu a k tomuto roztoku se při -70 °C pomalu přidává 1.4 ml (1.4 mmol) 1 M roztokem bortribromidu v «-hexanu. Po 10 minutách se reakční stnés pomalu ohřeje na 0 °C. Po 2 hodinách při této teplotě se směs neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se celkem 40 ml methylenchloridu, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Ze získaného surového (3-mcthylbutyl)amidu kyseliny 2ř_aminomethyl-4hydroxybifenyl-2-karboxylové (88 mg) se část (30 mg; OJ mmol) rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 1 1 mg (OJ 1 mmol) triethylaminu a 27 mg (OJ I mmol) benzyloxvkarbonyloxysLikeinimidu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí methy lenchloridem, promyje se vodou, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a produkt se přečistí HPLC? na reverzní fázi. Získá se 8 mg (3-methyIbuty l)amidu kyseliny 2-(benzy loxy karbonylaminomethy I M-hydroxybiťenyl-2-karboxylové \e formě tmavého oleje.
Příklad 17a
Zerc-Butvlcster kyseliny ( 1 -[2'—<3- methylbuty íkarbamoy])bifenyl-2-yl]ethy lJkarbaminové
N-Boe-(R)-Fenethylamin (2,2 g; 10 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C a přikape se k němu 14 ml 1.5 M roztoku tcro-butyllithia (21 mmol) v pentanu. Směs se během 2 hodin ohřeje na -20 °C\ přidá se 4.5 ml (40 mmol) trimethylestcru kyseliny borité a směs se ohřeje na laboratorní teplotu. Pak se směs ochladí na 0 °C, okyselí se na pHó přidáním 10% kyseliny solné a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí. Boronová ky selina se získá ve formě světle žluté tuhé pěny, která se bez dalšího čištění zpracuje dále.
Suzukiho kondenzace se provede podle obecného předpisu (viz příklad 15) s 1 mmol 2-brom-N(3-methyIbuty l)benzamidu a poskytne po ehromatograťíckém přečištění 85 mg (0.2 mmol) bifenylového derivátu.
- 75 CZ 302591 B6
Příklady 17b až 17e
Analogicky jako v příkladu 17a se získá enantiomer 17b.
Odštěpením Boc-skupiny a převedením na odpovídající karbamáty se sloučeniny 17a a 17b převedou na sloučeniny z příkladu 17c až 1 7e.
iPríklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
17 b 411
17c 445
17 d Q~°K' u ° 445
17e 459
- 76 CZ 302591 B6
Analogicky podle postupů, uvedených v příkladech 1 až 17, se připraví následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
18 a o Q u Y 0 379
18 b Yjf 0 Y Y i 427
iíY
18c ΓΥ LX Til 431 j
! U I
i i z O : JÍ α 1
18 d T Υ | 0 1 1 443
i YY ψγ
i! Υχ.Υ 1
- 78 CZ 302591 B6
- 79 CZ 302591 Bft
18 r í [ i CA o JI <X'sX' -x aX ΤΊΙ - X-.. θ X N'^ó 494
I 18s 0 Λ f r YXTi 480
rx O N r il N
X aX
0 Pl \Αν Ačc
18 t Π 0 487
(ι Γ \ H
L\ J
XX w
18u Xl 0 y \. -.Λ-. o i o •nXX 489
Aa- Ά^'ίΧ''
XX
x •nXX.
18 v 0 A.K 0 } i) 515
rx
X I
xS Xaf
18 w A 0 ''XX XxXa <aX 0 T (i ýAC 487
XX
X
18x Ά XX AA A 473
XXf Xr
M
- 80 CZ 302591 B6
18 y l 475
18z άΌΑ^§Τη 443 í
18 aa o \A j^y-^O-^N—y-%| ° 433
18 ab 459
18 ac 0 Ογ^^ΧΧ 432
18 ad 478
18 ae í i i o ¢9-% Cr^uO ° ‘ 566 l I i l·
- 81 CZ 302591 1ϊ6
18 af Via 9 Al Ύ O ,n^>Tn P | I i 505
°'P —
I A r
I [í ii
18 ag I 543
0
ίί^Ί Ν' o
18 ah O O '-A/ 491
0
ργ o n j (I
u
fl 'ί f I aA
18 ai o vA 9 494
AAdV' rúi o
I
Farmakologické experimenty
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Za tím účelem se oocyty z Xenopus s kievis nejprve izolují a zbaví se folikulú. Pak se do těchto oocytů injikuje in vitro syntetizovaná
Kvl.5 kódující RNA. Po ] až 7 denní expresi Kvl.5 proteinu se na oocytech měří Kvl.5 proudy „two-microelektrode voltagc-clamp'1 technikou. Přitom jsou Kvl.5 kanály zpravidla aktivovány 500 ms trvajícími skoky napětí na 0 a 40 tnV, Lázeň se promyje roztokem následujícího složení: NaCI 96mM, KO 2 mM, CaCI> 1.8 mM, MgCU 1 mM, HEPES 5 mM (titrováno NaOH na io pH 7,4). Tyto experimenty se provádějí při laboratorní teplotě. K získání dat a analýze se použije zesilovač Geneclamp (Axon Instruments. Foster City, USA) a MacLab D/A-převodník a software (ADlnstruments, Castle Hill, Australia). Testované sloučeniny podle vynálezu se přidávají v různých koncentracích do roztoku lázně. Účinek sloučenin se vypočítá jako procentuální inhibice kontrolního proudu Kvl .5, který se získá, když se do roztoku nepřidá žádná sloučenina. Údaje se následně extrapolují pomocí Hillovy rovníce, aby se pro jednotlivé sloučeniny získaly inhibiční koncentrace ICso.
-82CZ 302591 Bó
Tímto způsobem byly pro následující sloučeniny získány tyto hodnoty ICso;
Příklad č. ic5o [μΜ] Příklad i č. •c50 [μΜ] Přiklad v c. *C50 [μΜ] Příklad č. ic50 [μΜ]
1 a 6,1 2 a 2,6 4 a 4,1 6h 3,0
1 b 3,3 2b 0,8 4 c 1,4 7a -6,0
1 d 1,0 2c 07 4d 1,8 8a 0,3
1 e 0,5 2d 17 4 g 3,4 8b 0,9
1 f 0,4 2e 3,4 4 h 1,8 8d 6,4
1 g 0,4 2f 7,1 4 t 47 8j 4,5
1 h 4,3 2g 3,3 4j 7,1 8k 3,1
1 i -1,7 2h 2,5 4 k 2,2 8Í 3,5
υ 0,2 2 i 3,3 41 0,8 8 m 5,2
1 k 2,4 2j 2,5 5a 4,5 8 n 3,7
1 I 1,4 2k 3,8 5 c 7,8 8 o 8,4
1 m 07 2 m 2,6 5d 1,9 8 p 1,4
1 n 1,4 3d 17 5 e 7,2 8q 7,3
1 o 4,4 3 k 2,4 6 a 4,4 8r 1,0
1 r 0,8 3 ! 2,6 6 b 1,8 8 s 70
1 s 17 3p 1.9 6 c 2,5 8x 3,3
- 83 CZ 302591 B6
Příklad č. '050 [μΜ] ! Přiklad č. lc50 [μΜ] Příklad č. ’C50 [μΜ] Příklad č. ic50 [μΜ]
1t 13 3 r 1,5 6 d 3,1 8y 2,8
1 u 0,8 3 3,0 6e 3,6 8z 1,6
δ aa 0,8 8 ab 1,2 8 ac 1,1 9 b 3,0
9 c 2,0 9f 2.2 o g 2,2 11 a 2,3
11 b 7,3 11 d 3,3 ii g 7,8 11 h 5,8
11 I 2,7 11 m 3,3 11 n 5,9 11 o 4,4
11p 7,3 12c 11,2 12 f 11,3 12g 9,1
12 h 4,8 12 I 10,3 12m 7,7 13 b -3,0
13c 1,4 13 d 0,5 13e 2,8 13 f 3,4
13 g Π 13 h 1,4 13 i 1,2 14 a 3,6
14 b 2,7 14 d 2,0 14 e 0,8 14 f 2,5
15b 3,1 16 b 5,2 18 a 7,2 18 b 0,4
18c 4,2 18d 0,4 18e 1,7 18 f 1,3
18g 3,9 18h 0,8 13 i 0,4 18j OJ
18k 3,0 18m 2,1 18n 0,4 18 o 3,6
18 p 4,7 18 q 3,2 18r 0,7 18s 0,9
18u 1,1 18 v 0,4 18 w 5,4 18x 4,6
17 d 1,3 17e 1,8 17c 2,1 18y 1,9
18z 1,2 18 aa 0,4 18 ab 1,1 18 ac 10
18 ad 0,3 18 af 5,8 18 ah 2,1 13 ai 6,6 |

Claims (17)

1. Sloučeniny vzorce I ve kterém
R( 1) je skupina C(O)OR(9), skupina ,SO2R(10). skupina COR(ll). skupina C(O)NR( 12)R( 13) ío nebo skupina C(S)NR( 12)R( 13);
R{9) je skupina C^H2x-R( 14);
\ je 0. i, 2, 3 nebo 4.
is přičemž x nemůže bvt 0, když R(14) znamená skupinu OR(15) nebo skupinu
SO?Me;
R(14) je alkylová skupina obsahující 3, 2, 3, 4. 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 atomu uhlíku, skupina CF3, ?o skupina C2F5, skupina C3F7, skupina CH2F. skupina CHF?. skupina OR(15).
skupina SO2Me, fenylová skupina, nafty lová skupina, bifenyly lová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku.
přičemž fenylová skupina, nafty lová skupina, bifenyly lová skupina, furylová
25 skupina, thienylová skupina a dusíkatá heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF;, skupinu OCF2„ skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONHi, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH. alkylovou skupinu obsahující 1, ío 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo
4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methy lsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R( 15) je alkylová skupina obsahující 1,2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová
55 skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF< nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CFb skupinu NO2, skupinu CN. skupinu
40 COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2. skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1. 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou
- S5 CZ 302591 B6 skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulíonylaminovou skupinu;
R( 10), R(l 1) a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
s
R(13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující l, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CFg
R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CFg
ID
R(3) je skupina CvH2y~ R( 16);
y je 0, 1,2,3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R( 16) znamená skupinu OR( 17) nebo skupinu SO2Me:
I 5
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2. 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 1 1 atomů uhlíku, skupina CF?, skupina C2IX, skupina C3F7, skupina CIFF, skupina CHF?, skupina OR(17), skupina SO?Me, fenylová skupina, nafty lová skupina, fůry lová skupina, thienylová skupina nebo
20 dusíkatý heteroaromát obsahující I, 2, 3, 4, 5. 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, nafty lová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu. skupinu CF?, skupinu OCF?, skupinu NO2, skupinu CN, x skupinu COOMe, skupinu C()NH?, skupinu COMe. skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfony laminovou skupinu;
R( 1 7) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3. 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF\, fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebojsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými 'X ze ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF?, skupinu OCF?, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe. skupinu NH2, skupinu OH. alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu,
RJ sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamlnovou skupinu;
nebo
4? R(3)je skupina CHR( 18)R( 19);
R(18)je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R( 16), kde R(16) je definováno výše;
z je 0. 1,2 nebo 3;
R(19) je skupina COOH, skupina CONH2, skupina CONR(20)R(21), skupina COOR(22), skupina C1FOH;
-86CZ 302591 B6
R(20)je atom vodíku, alkylová skupina obsahující I, 2, 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CVH2V-CF3 nebo skupina CwH:w-fenyl, přičemž fcnylový kruh je nesubstituován neboje substituován 1, 2 nebo 3 substituenty', zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, s atom bromu, atom jodu, skupinu Cbá, skupinu OCF„ skupinu NO?. skupinu
CN, skupinu COOMe, skupinu CONll·. skupinu COMe, skupinu NH,, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, rnethylsulfonylovou skupinu amethylm su Hony lam i novou skupinu;
v je 0. 1.2 nebo 3;
w je 0, l, 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1. 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku;
R(22)je alkylová skupina obsahující 1,2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
2o R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4. 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CFC;
nebo
25 R(3)aR(4) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterém methylenová skupina muže byt nahrazena atomem -O-, atomem -S-, skupinou -NH—. skupinou -N(methyl)nebo skupinou -N(benzyl)-;
5o R(5), R(6), R(7)aR(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF'„ skupina NO2. skupina CN, skupina COOMe. skupina CONll:, skupina COMe, skupina NH,. skupina OH, alkylová skupina obsahující I, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethy lam inová skupina,
55 sulfamoy lová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R(30)a R(3l) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
41) nebo
R(30)aR(3l) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- S7CZ 302591 B6
2. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce 1, ve kterém
R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO?R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R( 13);
R(9)je skupina C\H2x-R(14);
x je 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R( 14) znamená skupinu OR(15);
lí)
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF·), skupina C2F5, skupina OR{15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovany nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CFj, skupinu OCF3, skupinu NO?, skupinu CN, skupinu
--<> COOMe, skupinu CONHl·, skupinu COMe. skupinu NIC. skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
?5
R( 15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF? nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, '0 zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atoin bromu, skupinu CF3, skupinu NO?, skupinu CN, skupinu COOMe. skupinu CONH?, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou •>5 skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(10), R(l l)a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
h> R(I3) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující I, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF,;
R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3; 45 R(3) je skupina CyH?v- R( 16);
y je 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R( 16) znamená skupinu OR( 17);
R(I6)je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4. 5. 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF.·?, skupina C?F5. skupina OR(17). fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8 nebo 9 atomu uhlíku,
- SX CZ 302591 B6 přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý hetcroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1. 2 nebo 3 substituenty7. zvolenými ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF., skupinu OCR skupinu OCE;, skupinu NO2, skupinu CN. skupinu COOMe. skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methy lsulfony lovou skupinu a methy lsulfony laminovou skupinu;
R( 17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CT3. fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebojsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty. zvolenými zc souboru zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF., skupinu OCF., skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe. skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methy lsulfony lam i no vou skupinu;
nebo
R(3) je skupina CHR(18)R(19);
R( 18) je atom vodíku nebo skupina C7H2z -R(ló), kde R(16)je definováno výše: z je 0, 1,2 nebo 3;
R( 19) je skupina CONH?, skupina CONR(20)R(21), skupina COOR(22), skupina CH2OH;
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující l. 2. 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v-CFí nebo skupina C\vH2w-fenyl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1. 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF., skupinu OCF?,. skupinu NO2, skupinu CN. skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH. alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
v je 0, 1, 2 nebo 3; w jc 0, l, 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku:
R(22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1. 2. 3. 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CF.;
R(5), R(6). R(7)aR(8)
- S9 CZ 302591 B6 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CE.% skupina NO2, skupina CN. skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina.
s nicthylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(30)aR(3l) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku;
II) nebo
R(30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 vzorce í, ve kterém .Ί) R(l) je skupina C(O)OR(9). skupina S() R(10). skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)~ R(13);
R(9)je skupina CxH2x-R( 14);
25 x je 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR( 15);
R(14) je cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina OR(15), fenylová skupina, ťurylová skupina, thienylová skupina nebo ni dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, fůry lová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebojsou substituovány 1 nebo 2 substituenty. zvolenými ze souboru zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CFj, skupinu OCF„ skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, .'o skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxy lovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, d i methy Iaminovou skupinu, sulfamoy lovou skupinu, methy Isulfony lovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
to Rf 15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF? nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF'„ skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu
45 COMe. skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxy lovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, d imethy lam inovou skupinu, sulfamoy lovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
50 R( 10), R( 1 1) a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
R( 13) je atom vodíku;
R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
- 90 CZ 302591 B6 (R3)je skupina CHR(I8)R( 19);
R( 18)je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R( ló);
7. je 0, 1.2 nebo 3;
R(19) je skupina CONH2, skupina CONR(20)R(21), skupina COOR(22) nebo skupina CH2OH;
io
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující I, 2, 3, 4 nebo 5 atornií uhlíku, skupina CVH>V-CF? nebo skupina CttH2W-fenvl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom
15 bromu, skupinu CF„ skupinu OCF’,, skupinu CN, skupinu COOMe. skupinu
CONH?, skupinu COMe. skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethyl aminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfony lovou skupinu a methylsulfony]aminovou skupinu;
v je 0. 1.2 nebo 3;
\v je 0. 1.2 nebo 3;
?.> R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R( 16) je alkylová skupina obsahující l, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina
30 obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomu uhlíku, skupina CF?, skupina OR(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituce enty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF?. skupinu OCF?, skupinu CN, skupinu COOMe. skupinu
CONH}, skupinu COMe, skupinu NH?, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylK) sulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CFu fenylová skupina nebo 2-, 3 nebo 4-pyridylová skupina,
45 přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF?, skupinu OCF?, skupinu CN. skupinu COOMe. skupinu CONHi. skupinu COMe, skupinu OH. alkylovou skupinu obsahující
50 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo
4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfony lovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
- 91 CZ 302591 B6
R<5), R(6), R(7)a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CFj, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH,
5 alkylová skupina obsahující 1.2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxy lová skupina obsahující 1 nebo
2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulťamoylová skupina, methy] sulfony lová skupina nebo methy Isulíonylaminová skupina;
R(30) a R(3 1) io nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R(30) a R(31)
15 společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 vzorce 1, ve kterém
R( I) je skupina C(O)OR(9), skupina S(),R(!0), skupina COR( 1 1) nebo skupina C(O)NR(I2)Rí 13);
R(9)je skupina C\H2s-R( 14);
x je 0, 1.2,3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0. když R(14) znamená skupinu OR( 15);
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová íi) skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina Ch, skupina
OR(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebojsou substituovány 1 nebo 2 substitu’5 enty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF„ skupinu OCfý, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou
40 skupinu a methyl sul fony lam i novou skupinu;
R(15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF? nebo fenylová skupina,
45 která je nesubstituovaná nebo je substituována I nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF„ skupinu CN, skupinu COOMe. skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atom v uhlíku.
50 dimethylaminovou skupina, sulfamoylovou skupina, methylsulfonylovou skupina a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(10), R(l l)a R( 12)jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
- 92 CZ 302591 B6
R(13)je atom vodíku;
R(2)je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku:
5 (R3) je skupina C\H2v-R( 16);
y je 0, 1,2,3 nebo 4;
přičemž y nemůže být 0, když R( 16) znamená skupinu OR( 17);
io R( 16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6. 7. 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF„ skupina OR( 1 7), fenylová skupina, fury lová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3. 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý
15 heteroaromát jsou nesubstituovánv nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF?, skupinu OCFj, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NEC, skupinu OH. alkylovou skupinu obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethyl2o aminovou skupinu, sulťamoylovou skupinu, methylsulfony lovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4. 5 nebo 6 atomu uhlíku, skupina CF'„ fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina.
přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4 pyridylová skupina jsou nesubstituované nebojsou substituovány 1. 2 nebo 3 substituenty. zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF-?. skupinu OCF?, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2. skupinu
50 COMe, skupinu OH, alkylovou skupina obsahující 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupina obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, d i methy lam ínovou skupinu, sulfamovlovou skupinu, methylsulfony lovou skupinu a methy Isulfony lam inovou skupinu;
55 R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(5), R(6), R(7)aR(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF?, skupina CN. skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH>. skupina OH. io alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo
2 atomy uhlíku, dimethylamínová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R(30) a R{3 1)
45 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R(30)a R(31)
50 společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 04 CZ 302591 B6
5. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1,2 nebo vzorce I. ve kterém
R( 1) je skupina C(O)OR(9), skupina SOR(IO), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R( 13);
s
R{9) je skupina C\H2x-R( 14);
x je 0, 1,2 nebo 3;
ia R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4. 5, 6. 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího
15 atom fluoru, atom chloru, skupinu CF;, skupinu OCF„ skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující I, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxy lovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R( 10), R( 1 1) a R( 12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
zo
R( 13) je atom vodíku;
R(2)je atom vodíku;
25 R(3) je skupina C^H2v-R(I6);
y je 0, 1 nebo 2;
R( 16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu OH, alkylovou skupinu c obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxy lovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R{4) je atom vodíku;
id R(5), R(6), R(7)aR(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONIF, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
45 R(30) a R(31) nezávisle na sobe jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
50 R(30)aR(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 94 CZ 302591 B6
6. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1. 2, 4 nebo 5 vzorce 1. ve kterém
R( I) je skupina C(O)OR(9) nebo skupina COR( 11);
R(9) je skupina C\H2x-R(14); x je 0, 1.2 nebo 3;
R(14) je cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituována l nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CFí, skupinu OCFi, alkylovou skupinu obsahující 1. 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R( 11) je definováno jako R(9):
R(2) je atom vodíku;
R(3)je skupina CvH,y-R( 16);
y je 0. 1 nebo 2;
R(I6) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF?. fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty. zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CFj, skupinu OCFý, alkylovou skupinu obsahující I, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(4) je atom vodíku;
R(5), R(6), R(7)aR(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CF,, alkylová skupina obsahující I, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku:
R(30) a R(31) jsou atom vodíku;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli,
7. Sloučenina vzorce 1 podle jednoho nebo více nároků I až 6 ajejich farmaceuticky přijatelné solí k použití jako léčiva.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jako účinné látky, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami, a popřípadě ještě s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými látkami.
9. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků I až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva s blokačním účinkem na K+-kanál pro terapii a profylaxí onemocnění, zprostředkovaných K -kanálem.
- 95 CZ 302591 B6
10. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků I až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou byt odstraněny prodloužením akčního potenciálu.
5
11. Použití sloučeniny vzorce 1 podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi reentry- arytmií.
12. Použití sloučeniny vzorce 1 podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi supraventrikulárních arytmií.
o
13. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
14. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky 5 přijatelné soli pro přípravu léčiva pro zastavení fibrilace nebo atriálního tlutteru.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její ťarma(i ceutieky přijatelné soli jakož i blokátoru IKr-kanálu jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farina5 ceutieky přijatelné soli jakož i blokátoru lKs-kanálu jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce 1 podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její o farmaceuticky přijatelné soli jakož i beta-blokátoru jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
CZ20021144A 1999-10-02 2000-09-19 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ302591B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947457A DE19947457A1 (de) 1999-10-02 1999-10-02 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021144A3 CZ20021144A3 (cs) 2002-06-12
CZ302591B6 true CZ302591B6 (cs) 2011-07-27

Family

ID=7924254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021144A CZ302591B6 (cs) 1999-10-02 2000-09-19 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1222163B1 (cs)
JP (1) JP4713800B2 (cs)
KR (1) KR100722178B1 (cs)
CN (1) CN1195738C (cs)
AR (1) AR031226A1 (cs)
AT (1) ATE332890T1 (cs)
AU (1) AU766365B2 (cs)
BR (1) BR0014465B1 (cs)
CA (1) CA2385859C (cs)
CY (1) CY1106178T1 (cs)
CZ (1) CZ302591B6 (cs)
DE (2) DE19947457A1 (cs)
DK (1) DK1222163T3 (cs)
EE (1) EE05000B1 (cs)
ES (1) ES2265985T3 (cs)
HK (1) HK1048986B (cs)
HR (1) HRP20020264B1 (cs)
HU (1) HU229046B1 (cs)
IL (2) IL148870A0 (cs)
ME (1) MEP60908A (cs)
MX (1) MXPA02002691A (cs)
NO (1) NO327709B1 (cs)
NZ (1) NZ518065A (cs)
PL (1) PL204034B1 (cs)
PT (1) PT1222163E (cs)
RS (1) RS50387B (cs)
RU (1) RU2252214C2 (cs)
SK (1) SK286756B6 (cs)
TR (1) TR200200883T2 (cs)
TW (1) TWI270541B (cs)
WO (1) WO2001025189A1 (cs)
ZA (1) ZA200202521B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091247B2 (en) 2000-06-28 2006-08-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Biphenyl compound
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7687664B2 (en) 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2003057671A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
MXPA05004206A (es) 2002-10-24 2005-06-08 Merck Patent Gmbh Derivados de metilenurea.
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005020921A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
JP2007528420A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 グラクソ　グループ　リミテッド 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
EP2012758A2 (en) * 2006-04-27 2009-01-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
CN102459181B (zh) * 2009-06-03 2014-05-07 赛诺菲-安万特德国有限公司 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
CA2862670A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2059857A1 (en) * 1991-01-24 1992-07-25 Frank Himmelsbach Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP0620216A1 (en) * 1993-04-13 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2059857A1 (en) * 1991-01-24 1992-07-25 Frank Himmelsbach Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP0620216A1 (en) * 1993-04-13 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Brandmeier Volker a kol.: "Antiparallel Beta-Sheet Conformation in Cyclopeptides Containing a Pseudo-amino acid with a biphenyl moiety", Helvetica Chimica Acta, Vol 77, issue 1, pgs 70 û 85 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE19947457A1 (de) 2001-04-05
RU2002111561A (ru) 2004-01-20
PL354322A1 (en) 2004-01-12
RS50387B (sr) 2009-12-31
PL204034B1 (pl) 2009-12-31
NO20021398L (no) 2002-05-31
AU766365B2 (en) 2003-10-16
CY1106178T1 (el) 2011-06-08
MXPA02002691A (es) 2002-07-30
CZ20021144A3 (cs) 2002-06-12
MEP60908A (en) 2011-05-10
DK1222163T3 (da) 2006-11-13
IL148870A0 (en) 2002-09-12
AR031226A1 (es) 2003-09-17
BR0014465A (pt) 2002-06-11
CA2385859C (en) 2009-11-24
EP1222163A1 (de) 2002-07-17
EE200200160A (et) 2003-04-15
ZA200202521B (en) 2002-12-24
ES2265985T3 (es) 2007-03-01
DE50013167D1 (de) 2006-08-24
JP2003511363A (ja) 2003-03-25
JP4713800B2 (ja) 2011-06-29
NZ518065A (en) 2004-08-27
RU2252214C2 (ru) 2005-05-20
IL148870A (en) 2007-05-15
EE05000B1 (et) 2008-04-15
KR20020038791A (ko) 2002-05-23
WO2001025189A1 (de) 2001-04-12
HRP20020264B1 (en) 2010-08-31
HU229046B1 (hu) 2013-07-29
AU7777800A (en) 2001-05-10
YU24402A (sh) 2005-06-10
SK4382002A3 (en) 2002-08-06
TWI270541B (cs) 2007-01-11
NO20021398D0 (no) 2002-03-20
ATE332890T1 (de) 2006-08-15
PT1222163E (pt) 2006-10-31
KR100722178B1 (ko) 2007-05-29
HUP0203505A2 (hu) 2003-03-28
BR0014465B1 (pt) 2011-12-27
HK1048986A1 (en) 2003-04-25
CA2385859A1 (en) 2001-04-12
HUP0203505A3 (en) 2004-01-28
HK1048986B (zh) 2005-07-29
CN1195738C (zh) 2005-04-06
CN1373750A (zh) 2002-10-09
HRP20020264A2 (en) 2004-02-29
EP1222163B1 (de) 2006-07-12
NO327709B1 (no) 2009-09-14
TR200200883T2 (tr) 2002-09-23
SK286756B6 (sk) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302591B6 (cs) 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují
KR100865250B1 (ko) 안트라닐산 아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
KR100968056B1 (ko) 오르토 및 메타-치환된 비스아릴 화합물, 이의 제조방법,약제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제
US7982045B2 (en) 2′-substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
JP4527918B2 (ja) インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
JP2004515493A (ja) カリウムチャンネルインヒビターとして使用するためのオルソ置換含窒素ビスアリール化合物
CZ510889A3 (en) Cycloalkyl substituted glutaramide derivatives,pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof
CA2200981A1 (en) Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
SK174899A3 (en) Urokinase inhibitors
HUT61727A (en) Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150919