ES2265985T3 - 1,1'-bifenil-2-carboxamidas 2'-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento,asi como preparado farmeutico que lascontiene. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en la cual significan: R(1)C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13), o C(S)NR(12)R(13); R(9) CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 ó 4, en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15) o SO2Me; R(14) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos C, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, fenilo, naftilo, bifenililo, furilo, tienilo, o un hetero- aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, en donde fenilo, naftilo, bifenililo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF3 o fenilo, que está no sustituido osustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
1,1'-bifenil-2-carboxamidas
2'-sustituidas, procedimiento para su preparación,
su uso como medicamento, así como preparado farmacéutico que las
contiene.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I,
en la cual R(1),
R(2), R(3), R(4), R(5), R(6),
R(7), R(8), R(30) y R(31) tienen los
significados que se indican a continuación, a su preparación y a su
uso, especialmente en
medicamentos.
Los compuestos de la fórmula (I) según la
invención no se han conocido hasta la fecha. Actúan sobre el llamado
canal de potasio Kv1,5, e inhiben una corriente de potasio designada
como "ultra-rapidly activating delayed
rectifier" ("rectificador retrasado de activación
ultra-rápida") en la aurícula cardiaca humana.
Por consiguiente, los compuestos son muy especialmente adecuados
como novedosos principios activos antiarrítmicos, en especial para
el tratamiento y la profilaxis de arritmias auriculares, por
ejemplo, la fibrilación auricular (AF en sus siglas en alemán), o
flúter auricular.
La fibrilación auricular (AF) y el flúter
auricular son las arritmias cardiacas persistentes más frecuentes.
La aparición aumenta con la edad y conducen, a menudo, a
consecuencias fatales tales como, por ejemplo, ictus cerebral. La AF
afecta a aprox. 1 millón de pacientes norteamericanos cada año y da
lugar a más de 80.000 ataques de apoplejía cada año en los EE.UU.
Los antiarrítmicos de las Clases I y III utilizados actualmente
reducen el índice de repetición de AF, pero, a causa de sus
potenciales efectos secundarios pro-arrítmicos,
tienen una aplicación limitada. Existe, por consiguiente, una alta
necesidad médica de desarrollar mejores medicamentos para el
tratamiento de las arritmias auriculares (S. Nattel, Am. Heart
J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer
developments in the management of atrial fibrillation").
Se ha demostrado que la mayoría de las arritmias
supraventriculares dependen de las llamadas ondas de excitación
"de reentrada". Estas reentradas aparecen, entonces, cuando el
tejido cardiaco tiene una capacidad de conducción lenta y,
simultáneamente, períodos refractarios muy cortos. El aumento del
período refractario del miocardio mediante la prolongación del
potencial de acción es un mecanismo reconocido para anular las
arritmias o impedir su aparición (T.J. Colatsky et al.,
Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140;
"Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug
action"). La duración del potencial de acción está
determinada, básicamente, por la dimensión de corrientes de K^{+}
repolarizadoras, que fluyen desde las células a través de diversos
canales de K^{+}. Se atribuye una importancia especialmente
relevante, en este sentido, al llamado "delayed rectifier"
I_{K}, que consta de tres componentes: IK_{r}, IK_{s}, e
IK_{ur+}.
La mayor parte de los antiarrítmicos de la Clase
III conocidos (por ejemplo, Dofetilidos, E4301 y
d-sotalol) bloquean de forma predominante o
exclusiva el canal de potasio de rápida activación IKr, que se
encuentra en células tanto del ventrículo como de la aurícula
humana. Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos exhiben
un riesgo pro-arrítmico incrementado en presencia de
frecuencias cardiacas reducidas o normales, habiéndose observado en
especial arritmias, designadas como "Torsades de pointes" (D.M.
Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B;
"Current status of class III antiarrhythmic drug
therapy"). Además de este elevado riesgo, en parte mortal,
en caso de frecuencias bajas, se ha comprobado para el bloqueador de
IKr un descenso de eficacia bajo condiciones de taquicardia, en las
que precisamente se requiere su acción ("negative
use-dependence").
En tanto que es posible superar algunos de estos
inconvenientes mediante bloqueadores del componente de activación
lenta (IK_{s}), su eficacia no se ha demostrado hasta ahora, dado
que no se conocen investigaciones con bloqueadores del canal
IK_{s}.
El componente de activación "especialmente
rápido" y el componente de inactivación muy lento del
rectificador retrasado IK_{ur} (= ultra-rapidly
activating delayed rectifier), que corresponde al canal Kv1,5,
desempeña un papel especialmente importante para la duración de
repolarización en la aurícula humana. Una inhibición de la corriente
de salida de potasio de IK_{ur} representa, por lo tanto, en
comparación con la inhibición de IK, o IK_{s}, un método
especialmente eficaz para prolongar el potencial de acción auricular
y, con ello, anular o impedir arritmias auriculares. Modelos
matemáticos del potencial de acción humano sugieren que el efecto
positivo de un bloqueo de IK_{ur}, precisamente bajo las
condiciones patológicas de una fibrilación auricular crónica,
debería ser especialmente marcado (M. Courtemanche, R.J. Ramírez, S.
Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42,
477-489: "Ionic targets por drug therapy and
atrial fibrillation-induced electrical remodeling:
Insights from a mathematical model").
Al contrario que IK_{r} e IK_{s}, que
también se encuentran presentes en el ventrículo humano, IK_{ur}
desempeña una función importante en la aurícula humana, pero no en
el ventrículo. Por esta razón, en la inhibición de la corriente de
IK_{ur}, y al contrario que el bloqueo de IK_{r} o de IK_{s},
se excluye por anticipado el riesgo de una acción
pro-arrítmica sobre el ventrículo (Z. Wang et
al., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076:
"Sustained Depolarisation-Induced Outward
Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R- Li et al.,
Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence
for Two Components of Delayed Rectifier
K^{+}-Current in Human Ventricular
Myocytes"; G.J. Amos et al., J. Physiol. 491,
1996, 31-50: "Differences between outward
currents of human atrial and subepicardial ventricular
myocytes").
Sin embargo, los antiarrítmicos que actúan a
través de un bloqueo selectivo de la corriente de IK_{ur} o del
canal Kv1,5 no se encuentran disponibles todavía en el mercado. Para
numerosos principios activos farmacéuticos (por ejemplo, tedisamil,
bupivacaína o sertindol) se ha descrito, de hecho, una acción de
bloqueo sobre el canal Kv1,5, si bien, en este caso, el bloqueo de
Kv1,5 representa solamente un efecto secundario, además de otras
acciones principales de las sustancias.
En el documento WO 98 04 521 se reivindican
aminoindanos como bloqueadores del canal de potasio, que bloquean el
canal Kv1,5. En las solicitudes WO 98 18 475 y WO 98 18 476 se
reivindica el uso de diversas piridazinonas y óxidos fosfínicos como
antiarrítmicos, que deben actuar a través de un bloqueo de
IK_{ur}. Sin embargo, los mismos compuestos fueron descritos
originalmente como inmunosupresores (documento WO 96 25 936). Los
compuestos descritos en las citadas solicitudes son, desde el punto
de vista estructural, completamente diferentes de los compuestos
según la invención descritos en la presente solicitud.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las
1,1'-bifenil-2-carbonamidas
2'-sustituidas descritas en este documento son
potentes bloqueadores del canal Kv1,5. Por lo tanto, se les puede
utilizar como novedosos antiarrítmicos con un perfil de seguridad
especialmente ventajoso. En particular, los compuestos son adecuados
para el tratamiento de arritmias supraventriculares, por ejemplo,
fibrilación auricular o flúter auricular.
Los compuestos se pueden utilizar para finalizar
una fibrilación o flúter auricular existente, para la restauración
del ritmo sinusal (cardioversión). Adicionalmente, las sustancias
reducen la probabilidad de que se produzcan nuevos episodios de
fibrilación (mantenimiento del ritmo sinusal, profilaxis).
Los compuestos según la invención no son
conocidos hasta la fecha. Se han descrito algunos compuestos
emparentados en Helv. Chim. Acta 1994 (70) 70 y en la
bibliografía citada en ese documento. Para los compuestos peptídicos
(por ejemplo, Compuesto A) descritos en el citado documento, no se
conoce, sin embargo, ninguna actividad de bloqueo del canal de
potasio. Además, la reducida estabilidad metabólica de este tipo de
compuestos, debida a los numerosos enlaces peptídicos, no favorece
su uso como antiarrítmico.
\hskip4cm2
Otro compuesto similar (Compuesto B) se menciona
en la Solicitud de Patente Europea EP 0620216. El compuesto B y
todos los restantes compuestos de esta solicitud se distinguen
porque en la posición de R(3) portan un sustituyente especial
(por ejemplo,
benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina),
que no está comprendido en los compuestos según la invención de la
presente solicitud. Los compuestos mencionados en el documento EP
0620216 actúan como antagonistas de la vasopresina y, por lo tanto,
tienen una actividad biológica completamente diferente de la de los
bloqueadores del canal Kv1,5 descritos en el presente documento.
\hskip5cm3
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13), o C(S)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15) o SO_{2}Me;
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, CH_{2}F, CHF_{2}, OR(15), SO_{2}Me, fenilo, naftilo, bifenililo, furilo, tienilo, o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, naftilo, bifenililo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12), independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o CF_{3};
- R(2)
- Hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o CF_{3};
- R(3)
- C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde y no puede ser 0 cuando R(16) significa OR(17) o SO_{2}Me;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, CH_{2}F, CHF_{2}, OR(17), SO_{2}Me, fenilo, naftilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, naftilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo;
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o
- R(3)
- CHR(18)R(19);
- \quad
- R(18) hidrógeno o C_{z}H_{2z}-R(16), en donde R(16) es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- z 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(19) COOH, CONH_{2}, CONR(20)R(21), COOR(22), CH_{2}OH;
- \quad
- R(20) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, C_{v}H_{2v,} CF_{3} o C_{w}H_{2w}-fenilo,
- \quad
- en donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- v 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- w 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(22) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, o CF_{3}; o
R(3) y R(4),
conjuntamente, una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los cuales un
grupo metileno puede estar sustituido por -O-, -S-, -NH-,
-N-(metilo)- o
-N-(bencilo);
R(5), R(6),
R(7) y R(8) independientemente entre sí, hidrógeno, F,
Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe,
NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó
4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o
metilsulfonilamino;
R(30) y R(31)
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos
C;
o
R(30) y R(31)
conjuntamente, una cadena de 2 grupos
metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la
cual significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15);
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OCF_{3}, OR(15), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12), independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C o CF_{3};
- R(2)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C o CF_{3};
- R(3)
- CyH_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde y no puede ser 0 cuando R(16) significa OR(17);
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OR(17), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo,
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o
- R(3)
- CHR(18)R(19);
- \quad
- R(18) hidrógeno o C_{z}H_{2z}-R(16), en donde R(16) es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- z 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(19) CONH_{2}, CONR(20)R(21), COOR(22), CH_{2}OH;
- \quad
- R(20) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, C_{v}H_{2v}-CF_{3} o C_{w}H_{2w}-fenilo,
- \quad
- en donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- v 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- w 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(22) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C o CF_{3};
R(5), R(6),
R(7) y R(8) independientemente entre sí, hidrógeno, F,
Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2},
OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos
C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o
metilsulfonilamino;
R(30) y R(31)
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos
C;
o
R(30) y R(31)
conjuntamente, una cadena de 2 grupos
metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren especialmente los compuestos de la
fórmula I, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15);
- \quad
- R(14) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(15), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1 ó 2 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12) independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno;
- R(2)
- hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C;
- R(3)
- CHR(18)R(19);
- \quad
- R(18) hidrógeno o C_{z}H_{2z}-R(16);
- \quad
- z 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(19) CONH_{2}, CONR(20)R(21), COOR(22) o CH_{2}OH;
- \quad
- R(20) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, C_{v}H_{2v}-CF_{3} o C_{w}H_{2w}-fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- v 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- w 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(22) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(17), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C, en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo;
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R(4)
- hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos C;
R(5), R(6),
R(7) y R(8) independientemente entre sí, hidrógeno, F,
Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo
con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino,
sulfamoílo, metilsulfonilo o
metilsulfonilamino;
R(30) y R(31)
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo;
o
R(30) y R(31)
conjuntamente, una cadena de 2 grupos
metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Especialmente preferidos son también los
compuestos de la fórmula I, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13);
- R(9)
- C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15);
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(15), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1 ó 2 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12) independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno;
- R(2)
- hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C;
- R(3)
- C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde y no puede ser o cuando R(16) significa OR(17);
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(17), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C, en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo,
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, OH, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R(4)
- hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos C;
R(5), R(6),
R(7) y R(8) independientemente entre sí, hidrógeno, F,
Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo
con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino,
sulfamoílo, metilsulfonilo o
metilsulfonilamino;
R(30) y R(31)
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo;
o
R(30) y R(31)
conjuntamente, una cadena de 2 grupos
metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren de manera muy especial los
compuestos de la fórmula I, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13)
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14)
- \quad
- x 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, fenilo o piridilo,
- \quad
- en donde fenilo y piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12) independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno;
- R(2)
- hidrógeno;
- R(3)
- C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1 ó 2;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o piridilo
- \quad
- en donde fenilo y piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno;
R(5), R(6),
R(7) y R(8) independientemente entre sí, hidrógeno, F,
CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3
átomos C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos
C;
R(30) y R(31)
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo;
o
R(30) y R(31)
conjuntamente, una cadena de 2 grupos
metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren especialmente los compuestos de la
fórmula I, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9) o COR(11);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14),
- \quad
- x 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(14) cicloalquilo con 5 ó 6 átomos C o fenilo, en donde fenilo está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- \quad
- R(11) como se ha definido R(9);
- R(2)
- hidrógeno;
- R(3)
- C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1 ó 2;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o piridilo,
- \quad
- en donde fenilo y piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno;
R(5), R(6),
R(7) y R(8) independientemente entre sí, hidrógeno, F,
CF_{3}, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos
C;
R(30) y R(31)
hidrógeno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Los restos alquilo y restos alquileno pueden ser
lineales o ramificados. Esto es válido también para los restos
alquileno de las fórmulas C_{x}H_{2x}, C_{y}H_{2y},
C_{z}H_{2z}, C_{v}H_{2v} y C_{w}H_{2w}. Los restos
alquilo y restos alquileno pueden ser también lineales o ramificados
cuando están sustituidos, o están contenidos en otros restos, por
ejemplo en un resto alcoxi o en un resto alquilo fluorado. Ejemplos
de restos alquilo con metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo,
tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo,
nonadecilo, eicosilo. Los restos ramificados derivados de estos
restos, por ejemplo, metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,1-butileno,
1,4-butileno, 1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc. son ejemplos de restos
alquileno.
Los restos cicloalquilo también pueden estar
ramificados. Ejemplos de restos cicloalquilo con 3 hasta 11 átomos C
son ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopentilo,
2-metilciclobutilo,
3-metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
2-metilciclohexilo,
3-metilciclohexilo,
4-metilciclohexilo, mentilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, etc.
Como hetero-aromáticos que
contienen N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C son válidos, en
especial, 1-, 2- 0 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
-5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 2-, 4-
o 5-oxazolilo, 3-, 4- o
5-isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo
o -5-ilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-,
4- o 5-isotiazolilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
5-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-,
5- o 6-pirimidinilo, 3- o
4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u
8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-ftalazinilo. Adicionalmente, están incluidos los
correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por
ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o
4-piridilo.
Especialmente preferidos son los heterociclos
que contienen N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Piridilo representa tanto 2-, 3- como también
4-piridilo. Tienilo representa tanto 2- como también
3-tienilo. Furilo representa tanto 2- como también
3-furilo.
Los restos fenilo monosustituidos pueden estar
sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, los disustituidos en las
posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 3,4 ó 3,5, los trisustituidos en las
posiciones 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 ó 3,4,5. Lo mismo es
análogamente válido, asimismo, para los
hetero-aromáticos que contienen N, los restos
tiofeno o furilo.
En la di- o trisustitución de un resto, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Cuando R(3) y R(4) significan,
conjuntamente, una cadena de 4 ó 5 restos metileno, de los cuales un
grupo metileno puede estar sustituido por -O-, -S-, -NH-, etc.,
entonces estos restos forman, junto con el átomo de nitrógeno de la
fórmula I, un heterociclo de nitrógeno de 5 ó 6 miembros tales como,
por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina,
etc.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno
o múltiples grupos ácidos o básicos, o uno o múltiples heterociclos
básicos, pertenecen a la invención también las correspondientes
sales fisiológicamente o toxicológicamente aceptables, en especial
las sales farmacéuticamente aceptables. De esta forma, los
compuestos de la fórmula I que portan grupos ácidos, por ejemplo,
uno o múltiples grupos COOH, se pueden utilizar, por ejemplo, en
forma de sales de metales alcalinos, preferentemente sales de sodio
o potasio, o en forma de sales de metales
alcalino-térreos, por ejemplo, sales de calcio o
magnesio, o en forma de sales de amonio, por ejemplo, como sales con
amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la
fórmula I que portan uno o múltiples grupos básicos, es decir,
susceptibles de protonización, o que contienen uno o múltiples
anillos heterocíclicos básicos, se pueden utilizar también en forma
de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables con
ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, en forma de
hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos,
lactatos, maleinatos, fumaratos, maleatos, gluconatos, etc. Si los
compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y
básicos en la molécula, pertenecen a la invención, además de las
formas salinas mencionadas, también las sales internas, las llamadas
betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de
la fórmula I según procedimientos habituales, por ejemplo, mediante
combinación con un ácido o una base en un disolvente o dispersante,
o también mediante intercambio de aniones a partir de otras
sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes, tras la correspondiente sustitución, en formas
estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o
múltiples centros de asimetría, éstos pueden tener, de manera
independiente entre sí, la configuración S o configuración R.
Pertenecen a la invención todos los estereoisómeros posibles, por
ejemplo, enantiómeros o diastereoisómeros, y las mezclas de dos o
más formas estereoisómeras, por ejemplo, enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier relación. Los enantiómeros
pertenecen a la invención, por ejemplo, también en forma
enantioméricamente pura, tanto en antípodas levógiras como
dextrógiras, y también en forma de mezclas de ambos enantiómeros en
diferentes relaciones, o en forma de racematos. La preparación de
los distintos estereoisómeros puede llevarse a cabo, si se desea,
por separación de una mezcla según métodos habituales o, por
ejemplo, por síntesis estereoselectiva. En presencia de átomos de
hidrógeno desplazables, la presente invención comprende también
todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar por diversos procedimientos químicos, que pertenecen,
igualmente, a la presente invención. Algunas vías típicas están
esbozadas en las secuencias de reacciones indicadas en los Esquemas
1, 2, 3 y 4. Los restos R(1) hasta R(8) utilizados en
estos casos son como se han definido anteriormente, siempre que en
lo sucesivo no se señale lo contrario.
De esta forma, por ejemplo, se obtiene un
compuesto de la fórmula I según el Esquema 1 a partir de derivados
del anhídrido de ácido difénico de la fórmula II como precursores
disponibles en el comercio o conocidos de la bibliografía. La
reducción de los compuestos II con boro-hidruro
sódico, seguida de reacción con ftalimida de potasio, como se
describe en Tetrahedron 45 (1989), 1365-1376,
proporciona los ácidos bifenil-carboxílicos de la
fórmula IV. Por acoplamiento con aminas de la fórmula
HNR(3)R(4), seguido de hidrazinolisis de la
ftalimida, se obtienen los compuestos de aminometilo de la fórmula
VI, a partir de los cuales, por reacción con derivados apropiados
de la fórmula R(1)-X, se obtienen los
compuestos de la fórmula I según la invención, en donde R(2)
significa hidrógeno, y R(1), R(3), R(4),
R(5), R(6), R(7) y R(8) poseen los
significados anteriormente indicados. La subsiguiente alquilación
con agentes alquilantes apropiados de la fórmula
R(2)-Y, en donde Y representa un grupo de
salida nucleófugo, por ejemplo, Cl, Br o I, proporciona los
correspondientes compuestos de la fórmula I, en donde R(2)
significa alquilo con 1 hasta 4 átomos C.
De manera alternativa, los ácidos
bifenil-carboxílicos de la fórmula IV se pueden
convertir, también por hidrazinolisis, en los ácidos
aminocarboxílicos de la fórmula VII, los cuales, entonces, por
reacción del grupo amino con compuestos de las fórmulas
R(1)-X y R(2)-Y,
seguida de amidación de los ácidos carboxílicos con aminas de la
fórmula HNR(3)R(4), se convierten en los
compuestos de la fórmula I según la invención (Esquema 2).
En algunos casos, puede ser conveniente
preparar, en primer lugar, y de acuerdo con uno de los métodos
mencionados, los compuestos de la fórmula Ia según la invención
(Esquema 3), en los que R(9) significa un resto fácilmente
separable tal como, por ejemplo, terc-butilo o
bencilo. Tras la separación del correspondiente grupo protector, por
ejemplo, con ácido trifluoroacético para el grupo Boc, o por
hidrogenación catalítica para el resto benciloxicarbonilo, se
obtienen los compuestos de la fórmula IX, los cuales, entonces,
nuevamente por reacción con compuestos de la fórmula
R(1)-X, se pueden convertir en otros
compuestos de la fórmula I según la invención.
Una posibilidad adicional para preparar los
compuestos según la invención consiste en el acoplamiento catalizado
por paladio de un bromuro o yoduro de fenilo, de la fórmula X, con
un ácido fenil-bórico de la fórmula XI (acoplamiento
de Suzuki; Esquema 4), que se puede llevar a cabo, por ejemplo, en
presencia de Pd[(PPh)_{3}]_{4} como catalizador,
carbonato sódico como base y 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
Cuando R(9) representa un resto
fácilmente separable tal como, por ejemplo,
terc-butilo o bencilo, los compuestos de la fórmula
Ib se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula I según la
invención, tal como se ha descrito anteriormente y en el Esquema
3.
Los ácidos bóricos de la fórmula XI necesarios
se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula XII, en
la que Z significa hidrógeno, bromo o yodo, por ortolitiasis o
intercambio de halógenos metálicos, seguido de reacción con el éster
trimetílico de ácido bórico.
Las reacciones anteriormente mencionadas de los
compuestos de las fórmulas VI, VII y IX con compuestos de la fórmula
R(1)-X corresponden a la conversión conocida
de una amina en un derivado de amida de ácido carboxílico, de amida
de ácido sulfónico, de carbamato, de urea o de tiourea. El resto X
significa, en este caso, un grupo de salida nucleófugo apropiado tal
como, por ejemplo, Cl, Br, imidazol, O-succinimida,
etc.
Para la preparación de compuestos de la fórmula
I u VIII, en los que R(1) significa
C(O)OR(9), es decir, carbamatos, se utilizan,
por ejemplo, compuestos de la fórmula R(1)-X,
en los que X significa cloro u O-succinimida, es
decir, cloroformiatos o succinimidocarbonatos.
Para la preparación de compuestos de la fórmula
I u VIII, en los que R(1) significa SO_{2}R(10), es
decir, sulfonamidas, se utilizan, por lo general, compuestos de la
fórmula R(1)-X en los cuales X significa
cloro, es decir, cloruros de ácido sulfónico.
Para la preparación de compuestos de la fórmula
I u VIII, en los que R(1) significa COR(11), es decir,
amidas de ácido carboxílico, se utilizan, por ejemplo, compuestos de
la fórmula R(1)-X en los que X significa
cloro, imidazol o acetoxi, es decir, cloruros de ácido carboxílico,
imidazolidas de ácido carboxílico, o anhídridos mixtos. No obstante,
se pueden utilizar también los ácidos libres de la fórmula
R(1)-OH, en presencia de agentes de
condensación apropiados tales como carbodiimidas o sales de uronio
tales como TOTU.
Para la preparación de compuestos de la fórmula
I u VIII, en los que R(1) significa
CONR(12)R(13) o
C(S)NR(12)(13), es decir, ureas o tioureas, se
pueden utilizar, en lugar de compuestos de la fórmula
R(1)-X, también compuestos de la fórmula
R(12)N(=C=O) o R(12)N(=C=S), es decir,
isocianatos o tioisocianatos.
Las reacciones anteriormente mencionadas de los
compuestos de la fórmula IV u VIII con aminas de la fórmula
HNR(3)R(4) corresponden a la conversión
conocida de un ácido carboxílico en una amida de ácido carboxílico.
Para la realización de estas reacciones, se han descrito en la
bibliografía numerosos métodos. De forma especialmente conveniente,
se pueden llevar a cabo por activación del ácido carboxílico, por
ejemplo, con diciclohexil-carbodiimida (DCC),
eventualmente bajo adición de hidroxibenzotriazol (HOBT) o
dimetilaminopiridina (DMAP), o tetrafluoroborato de con
O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametil-uronio
(TOTU). Sin embargo, se pueden sintetizar, en primer lugar,
derivados de ácidos reactivos mediante métodos conocidos, por
ejemplo, cloruros ácidos, mediante reacción de los ácidos
carboxílico de la fórmula IV u VIII con halogenuros ácidos
inorgánicos tales como, por ejemplo, SOCl_{2}, o imidazolidas
ácidas por reacción con carbonil-diimidazol que, a
continuación, eventualmente bajo adición de una base auxiliar, se
hacen reaccionar con aminas de la fórmula
HNR(3)R(4).
En todos los procedimientos puede ser
aconsejable proteger temporalmente los grupos funcionales de la
molécula durante determinadas etapas de la reacción. Estas técnicas
de protección son conocidas por los expertos. La elección de un
grupo protector para los grupos que se toman en consideración, y el
procedimiento para su introducción y separación, están descritos en
la bibliografía y se pueden adaptar, eventualmente, sin dificultades
a los casos particulares.
Esquema
1
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Esquema
4
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I
según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden
utilizar en el animal, preferentemente en mamíferos y, en especial,
en el ser humano, como medicamentos por sí mismos, mezclados entre
ellos o en forma de preparaciones farmacéuticas. Objetos de la
presente invención son también los compuestos de la fórmula I y sus
sales fisiológicamente aceptables para uso como medicamentos, su uso
en la terapia y profilaxis de los citados cuadros patológicos, y su
uso para fabricar medicamentos para ellos, y de medicamentos con
acción bloqueadora de los canales de K^{+}. Adicionalmente, son
objetos de la presente invención preparaciones farmacéuticas que,
como componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, junto con vehículos y coadyuvantes habituales y
farmacéuticamente correctos. Las preparaciones farmacéuticas
contienen normalmente 0,1 hasta 90 por ciento en peso de los
compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables. La elaboración de las preparaciones farmacéuticas se
puede llevar a cabo de forma conocida. A tal efecto, los compuestos
de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con
uno o múltiples vehículos y/o coadyuvantes galénicos sólidos o
líquidos y, si se desea, en combinación con otros principios activos
medicamentosos, se llevan a una forma de administración o forma de
dosificación apropiada que, entonces, se puede utilizar como
medicamento en medicina clínica o
veterinaria.
veterinaria.
Los medicamentos que contienen los compuestos de
la fórmula I según la invención y/o sus sales fisiológicamente
aceptables, se pueden administrar por vía oral, parenteral, por
ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, en donde la
administración preferida depende de cada caso individual, por
ejemplo, del correspondiente cuadro sintomático de la enfermedad a
tratar.
El experto en la materia conoce debido a su
formación los coadyuvantes que son adecuados para la formulación
medicamentosa deseada. Además de disolventes, formadores de gel,
bases para supositorios, coadyuvantes para comprimidos, y otros
vehículos de principios activos, se pueden utilizar, por ejemplo,
antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes,
correctores del sabor, conservantes, solubilizadores, agentes para
lograr un efecto depot, sustancias tampón o colorantes.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
combinar también con otros principios activos medicamentosos para
alcanzar una acción terapéutica conveniente. De esta forma, en el
tratamiento de enfermedades cardio-circulatorias
resultan posibles combinaciones ventajosas con sustancias
cardio-circulatorias. Como tales, productos que se
pueden combinar convenientemente para el tratamiento de estas
enfermedades cardio-circulatorias comprenden, por
ejemplo, otros antiarrítmicos, es decir, antiarrítmicos de Clase I,
Clase II o Clase III, tales como, por ejemplo, bloqueadores de canal
IK_{s} o IK_{r}, por ejemplo, dofetilida, o, además, sustancias
antihipertensivas tales como inhibidores de la ECA (por ejemplo,
enalapril, captopril, ramipril), antagonistas de la angiotensina,
activadores de los canales de K^{+}, así como bloqueadores de los
receptores alfa y beta, así como también compuestos
simpato-miméticos y con acción adrenérgica, así como
inhibidores del intercambio Na^{+}/K^{+}, antagonistas de los
canales de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa, y otras
sustancias con acción inotrópica positiva tales como, por ejemplo,
glucósidos de la digital o diuréticos.
Para una forma de administración oral, se
mezclan los compuestos activos con los aditivos apropiados tales
como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes y, a través de
los métodos habituales, se llevan a las formas de administración
adecuadas tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables,
soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se
pueden utilizar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de
magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en
especial almidón de maíz. En este caso, la preparación puede
llevarse a cabo en forma de granulado seco o, también, húmedo. Como
vehículos oleosos o como disolventes se toman en consideración, por
ejemplo, aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o
aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones
acuosas o alcohólicas se toman en consideración, por ejemplo, agua,
etanol o soluciones de azúcares, o mezclas de los mismos. Aditivos
adicionales, también para otras formas de administración, son, por
ejemplo, polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la administración subcutánea o intravenosa,
los compuestos activos y, en caso deseado, con las sustancias
habituales tales como solubilizadores, emulsionantes u otros
coadyuvantes, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los
compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables
también se pueden liofilizar y utilizar los liofilizados
resultantes, por ejemplo, para la elaboración de preparados para
inyección o infusión. Como disolventes se toman en consideración,
por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por
ejemplo, etanol, propanol, glicerina, junto con soluciones de
azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también
mezclas de los diferentes disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles o nebulizadores son adecuadas,
por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los principios
activos de la fórmula I, o de sus sales fisiológicamente aceptables,
en un disolvente farmacéuticamente correcto tales como, en especial,
etanol o agua, o una mezcla de estos disolventes. En caso necesario,
la formulación puede contener, además, otros coadyuvantes tales como
tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas
propelente. Una preparación de este tipo contiene el principio
activo, habitualmente, en una concentración de aproximadamente 0,1
hasta 10, en especial de aproximadamente 0,3 hasta 3 por ciento en
peso.
La dosificación del principio activo de la
fórmula I a administrar, o de las sales fisiológicamente aceptables
del mismo, depende de cada caso particular y, como es habitual, debe
estar adaptada a una acción óptima de acuerdo con las circunstancias
de cada caso individual. De este modo, depende, evidentemente, de la
frecuencia de administración y de la potencia de acción y duración
de acción de los compuestos administrados, respectivamente, para
terapia o profilaxis, así como también del tipo e intensidad de la
enfermedad a tratar, y del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta
individual del paciente o del animal tratado y de si la terapia es
terapéutica o profiláctica. Normalmente, la dosis diaria de un
compuesto de la fórmula I, administrado a un paciente de
aproximadamente 75 kg de peso, es de 0,001 mg/kg de peso corporal
hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0,01 mg/kg de peso
corporal hasta 20 mg/kg de peso corporal.
La dosis se puede administrar en forma de una
dosis única diaria o distribuida en múltiples dosis aisladas, por
ejemplo, dos, tres o cuatro. En especial para el tratamiento de
casos agudos de alteraciones del ritmo cardiaco, por ejemplo, en una
unidad de cuidados intensivos, puede ser conveniente una
administración parenteral por inyección o infusión, por ejemplo,
mediante una infusión prolongada por vía intravenosa.
- CDI
- Carbonil-diimidazol
- DIC
- Diisopropil-carbodiimida
- DMAP
- 4-dimetil-aminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EDAC
- Hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida
- EE
- Éster etílico de ácido acético
- F.p. (P.f.)
- Punto de fusión (cuando no se indique lo contrario, se ofrecen los puntos de fusión de los productos brutos no purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente mayores).
- HOBT
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol
- i. Vak.
- Al vacío
- LM
- Disolvente
- Me
- Metilo
- RT
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TOTU
- Tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametil-uronio
Etapa previa
1
A una suspensión de 50,0 g (0,22 mol) de
anhídrido de ácido difénico en 220 ml de DMF se agregaron, en
porciones, a 5ºC, 9,0 g (0,24 mol) de boranato sódico en el plazo de
10 min. Después de agitar durante 1 h a RT, se vertió la mezcla de
reacción sobre 220 ml de ácido clorhídrico 6M, se diluyó con 750 ml
de agua, y se continuó agitando durante 2 h. El precipitado formado
se aspiró con succión y se obtuvieron 35,0 g de
7H-dibenzo[c,e]oxepin-5-ona;
P.f. 131ºC.
Etapa previa
2
Una mezcla de 35 g (0,17 mol) de
7H-dibenzo[c,e]oxepin-5-ona
y 30,8 g (0,17 mol) de ftalimida de potasio en 330 ml de DMF se
calentó durante 18 h a 170ºC. Después de enfriar, el precipitado
formado se aspiró con succión y se depositó en 160 ml de acético
glacial. Después de agitar durante 1 h, se diluyó con 650 ml de agua
helada y el producto precipitado se aspiró con succión y se secó al
vacío. Se obtuvieron 44,8 g de ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 198ºC.
Etapa previa
3
Una suspensión de 10,0 g (28 mmol) de ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico
en 450 ml de metanol, se mezcló con 20 ml de hidrato de hidrazina y
se calentó durante 1,5 h a 40ºC. La mezcla de reacción se concentró
y el residuo se recogió en 250 ml de cloruro de metileno. Después de
separar por filtración la
2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona
no disuelta, la lejía madre se concentró y se obtuvieron 4,8 g de
ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico.
A una solución de 19,5 mmol del correspondiente
alcohol y 1,2 g (9,8 mmol) de DMAP en 30 ml de cloruro de metileno y
30 ml de acetonitrilo, se agregan, en porciones y a 0ºC, 5,0 g (19,5
mmol) de disuccinimidocarbonato. Después de 2,5 hasta 10 h de
agitación a RT, se agregan 25 ml de agua, y la fase orgánica se lava
dos veces más con agua. Después de secar y concentrar, se obtiene el
correspondiente succinimidocarbonato, a menudo en forma de sólido
cristalino.
Etapa previa
4a
De acuerdo con la especificación general, se
obtuvieron 3,2 g de
4-fluorobencil-N-succinimidocarbonato;
P.f. 89ºC (éter).
Etapa previa
4b
A partir de 11,7 mmol de alcohol
4-trifluoro-metilbencílico se
obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 2,3 g de
4-trifluorometilbencil-N-succinimidocarbonato;
P.f. 102ºC (éter).
Etapa previa
4c
A partir de 10,5 mmol de alcohol
\alpha-metil-4-(trifluorometil)-bencílico
se obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 1,6 g de
\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil-N-succinimidocarbonato;
P.f. 115ºC (éter).
\newpage
Etapa previa
4d
A partir de 19,5 mmol de
4,4,4-trifluoro-butanol se
obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 4,0 g de
4,4,4-trifluorobutil-N-succinimidocarbonato;
P.f. 72ºC (éter).
Etapa previa
4e
A partir de 26,3 mmol de alcohol
\alpha-metil-3-(trifluorometil)-bencílico
se obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 5,1 g de
\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil-N-succinimidocarbonato;
P.f. 77ºC (éter).
Etapa previa
4f
A partir de 31,6 mmol de alcohol
\alpha-metil-2,6-difluoro-bencílico
se obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 1,6 g de
\alpha-metil-2,6-difluorobencil-N-succinimidocarbonato;
P.f. 108ºC (éter).
Etapa previa
4g
A partir de 25 mmol de alcohol
\alpha-metil-2-(trifluorometil)-bencílico
se obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 3,5 g de
\alpha-metil-2-(trifluorometil)bencil-N-succinimidocarbonato.
Etapa previa
4h
A partir de 25 mmol de
(S)-1-feniletanol se obtuvieron, de
acuerdo con la especificación general, 3,5 g de
(S)-\alpha-metil-bencil-N-succinimidocarbonato.
Etapa previa
4i
A partir de 25 mmol de
(R)-1-feniletanol se obtuvieron, de
acuerdo con la especificación general, 3,5 g de
(R)-\alpha-metil-bencil-N-succinimidocarbonato.
Etapa previa
4j
A partir de 25 mmol de alcohol
\alpha-metil-4-fluoro-bencílico
se obtuvieron, de acuerdo con al especificación general, 4,3 g de
\alpha-metil-4-fluorobencil-N-succinimidocarbonato.
Etapa previa
4k
A partir de 9,8 mmol de
(S)-1-fenil-1-butanol
se obtuvieron, de acuerdo con la especificación general, 1,7 f de
(S)-\alpha-propilbencil-N-succinimidocarbonato.
Etapa previa
5a
A partir del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 2) se obtuvo, tras la activación con CDI y reacción
con fenetilamina, fenetilamida del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 156ºC.
Se disolvieron 5,0 g (10,9 mmol) del producto en
200 ml de metanol y se mezclaron con 5 ml de hidrato de hidrazina.
Después de 1 h de agitación a 40ºC, la reacción de reacción se
concentró y el residuo se recogió sobre cloruro de metileno. Después
de separar por filtración la
2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona
formada, se concentró la lejía madre y el residuo se purificó por
cromatografía instantánea con cloruro de metileno/metanol 20:1. Se
obtuvieron 3 g de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico.
Etapa previa
5b
A partir del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 2) se obtuvo, después de la transformación en el
cloruro ácido con cloruro de tionilo y reacción con bencilamina, la
bencilamida del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico.
1,2 g (2,7 mmol) del producto se disolvieron en 55 ml de metanol y
se mezclaron con 1,35 ml de hidrato de hidrazina. Después de agitar
durante 1 h a 40ºC, se concentró la mezcla de reacción y el residuo
se recogió sobre cloruro de metileno. Después de separar por
filtración la
2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona,
se concentró la lejía madre y el residuo se purificó por
cromatografía instantánea con cloruro de metileno/metanol 30:1. Se
obtuvieron 0,49 g de bencilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico.
\newpage
Etapa previa
5c
A partir de 3 g (8,4 mmol) del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 2) se obtuvieron, tras la reacción con isopentilamina
en presencia de HOBT y DIC, 3,2 g de isopentilamida del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 169ºC. El producto se disolvió en 100 ml de metanol y se mezcló
con 5 ml de hidrato de hidrazina. Después de agitar durante 1 h a
40ºC, se filtró la mezcla de reacción enfriada. El filtrado se
concentró y el residuo se recogió sobre cloruro de metileno. Después
de lavar con agua, secar y concentrar, se obtuvieron 1,6 g de
isopentilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico.
Etapa previa
5d
A partir de 10 g (28 mmol) del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 2) se obtuvieron, después de la reacción con
2-(2-piridil)-etilamina en presencia
de HOBT y DIC, 13 g de
2-(2-piridil)-etilamina del ácido
2'-ftaloimidometil-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 155ºC. La producto se suspendió en 300 ml de metanol y se
mezcló con 20 ml de hidrato de hidrazina. Después de agitar durante
1 h a 40ºC, se filtró la mezcla de reacción enfriada. Se concentró
el filtrado y el residuo se recogió sobre EE. El producto se extrajo
2 veces con ácido clorhídrico 2M en la fase acuosa. A continuación,
se alcalinizó la fase acuosa con carbonato de potasio y se extrajo 2
veces con EE. Después de lavar con agua, secar y concentrar, se
obtuvieron 7,3 g de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico.
Etapa previa
6
A una solución de 455 mg (2 mmol) de ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 3) y 336 mg (4 mmol) de
hidrógeno-carbonato sódico en 5 ml de dioxano y 5 ml
de agua, se agregaron, gota a gota y a 0ºC, 500 mg (2 mmol) de
bencil-N-succinimidocarbonato
disueltos en 2,5 ml de dioxano. Después de agitar durante 4 h a RT,
se concentró al vacío, se diluyó con agua, se acidificó y se extrajo
con éster acético. Se obtuvieron 590 mg de ácido
2'-(benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
Etapa previa
7
A una solución de 12,0 g (53 mmol) de ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 3) en 130 ml de 1,4-dioxano y 65 ml de
agua, se agregaron 65 ml de sosa cáustica 1M y, tras la completa
disolución, se agregaron 12,6 g (58 mmol) de dicarbonato de
dí-terc-butilo. Después de agitar durante 4 h a RT,
se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo 2 veces con
cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó con una solución 1M
de hidrógeno-carbonato de potasio y se extrajo con
éster acético. Después de una extensa concentración, y la adición de
n-heptano y reposo durante la noche, el producto
precipitó y se obtuvieron 7,6 g de ácido
2'-(terc-butiloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 136ºC.
A una solución de ácido trifluoroacético en
diclorometano (al 30%) se agregó el derivado de
aminometil-bifenilo protegido con
N-Boc (1 g sobre 10 ml de la solución). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min y, seguidamente, se
separó el disolvente al vacío en un evaporador de rotación. El
residuo se recogió sobre éster acético y se lavó con una solución
saturada de hidrógeno-carbonato sódico. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separó
al vacío, y se obtuvo la correspondiente amida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico.
Etapa previa
8a
El compuesto se obtuvo a partir del compuesto
protegido con Boc (Ejemplo 8c), según la especificación general. De
forma alternativa, el compuesto se puede aislar directamente de
trifluoroacetato y seguir haciéndolo reaccionar adicionalmente
Etapas previas 8
adicionales:
De manera análoga, se liberaron las
correspondientes aminas a partir de los compuestos protegidos con
Boc de los Ejemplos 8d-8o y
10a-10o.
A una solución de 0,45 mmol del correspondiente
2'-aminometil-bifenilo y 38 mg (0,45
mmol) de hidrógeno-carbonato sódico en 2 ml de
dioxano y 2 ml de agua, se agregan lentamente, gota a gota, 0,45
mmol del correspondiente succinimidocarbonato disuelto en 2 ml de
dioxano. Se agita durante 2 hasta 12 h a RT, se diluye con agua, se
extrae con EE y la fase orgánica se lava con agua. Después de secar
y concentrar, se obtiene el carbamato correspondiente.
Ejemplo
1a
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,45 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
y
4-trifluorometil-bencil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4b) se obtuvieron, según la especificación general de
trabajo, 226 mg de fenetilamida del ácido
2'-(4-trifluorometil-benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 533 (M+1).
Ejemplo
1b
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,3 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
y bencil-N-succinimidocarbonato se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 66 mg de
fenetilamida del ácido
2'-(benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de aceite. MS (ES+): m/z = 456 (M+1).
Ejemplo
1c
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,45 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y
metilsulfoniletil-N-succinimidocarbonato
se obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 164 mg
de fenetilamida del ácido
2'-(metilsulfonil-etiloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de aceite. MS (ES+): m/z = 481 (M+1).
\newpage
Ejemplo
1d
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y
4-trifluorometilbencil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4b) se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, 170 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(trifluorometil-benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 534 (M+1).
Ejemplo
1e
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y
4-fluorobencil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4a) se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, 150 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(4-fluorobencil-oxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+):m/z = 484 (M+1).
Ejemplo
1f
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y
\alpha-metil-4-(trifluorometil)-bencil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4c) se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, 170 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
(\pm)-2'-(\alpha-metil-4-(trifluorometil)-benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de racemato. MS (ES+): m/z = 548 (M+1).
Ejemplo
1g
El enantiómero S se obtuvo a partir del
correspondiente racemato (Ejemplo 1f) por HPLC preparatoria sobre
una columna Chiralpak AD 240x4,6 con
n-hexano/etanol/isopropanol (10:1:1, ácido
trifluoroacético/dietilamina al 0,3% cada uno) como disolvente.
Ejemplo
1h
El enantiómero R se obtuvo a partir del
correspondiente racemato (Ejemplo 1f) por HPLC preparatoria sobre
una columna Chiralpak AD 240x4,6 con
n-hexano/etanol/isopropanol (10:1:1, ácido
trifluoroacético/dietilamina al 0,3% cada uno) como disolvente.
Ejemplo
1i
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y
4,4,4-trifluorobutil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4d) se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, 140 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(4,4,4-trifluorobutil-oxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 486 (M+1).
Ejemplo
1j
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y
(S)-\alpha-metil-bencil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4h) se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, 60 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
(S)-2'-(\alpha-metil-benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 480 (M+1).
Ejemplo
1k
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y
(R)-\alpha-metil-bencil-N-succinimidocarbonato
(etapa previa 4i) se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, 60 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
(R)-2'-(\alpha-metil-benciloxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 480 (M+1).
Ejemplos
1l-1u
Según la especificación general del trabajo y de
manera análoga a los Ejemplos 1a-1k, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de las respectivas etapas
previas:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,3 mmol del correspondiente
2'-aminometil-bifenilo y 37 mg (0,36
mmol) de trietilamina en 6 ml de cloruro de metileno, se agregan
lentamente y a 5ºC, gota a gota, 0,32 mmol del correspondiente éster
de ácido clorofórmico, disuelto en 1 ml de cloruro de metileno. Se
agita a RT durante la noche, la mezcla se vierte sobre agua y la
fase orgánica se lava nuevamente con agua. Después de concentrar, el
residuo se purifica por cromatografía instantánea.
Ejemplo
2a
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y éster butílico de ácido clorofórmico se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 69 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(butoxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de aceite. MS (ES+): m/z 0 432 (M+1).
\newpage
Ejemplo
2b
A partir de 0,27 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y éster bencílico de ácido clorofórmico se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 44 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 112ºC. MS (ES+): m/z = 431 (M+1).
Ejemplo
2c
A partir de 0,24 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y éster bencílico de ácido clorofórmico se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 59 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f.140ºC (heptano/EE). MS (ES+): m/z = 466 (M+1).
Ejemplo
2d
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y éster butílico de ácido clorofórmico se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 66 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(butoxicarbonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de resina. MS (ES+): m/z = 397 (M+1).
Ejemplo
2e
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y éster
(2-cloro-bencílico) de ácido
clorofórmico se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo,75 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(2-clorobencil-oxicarbonil-amino-metil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de resina. MS (ES+): m/z = 465 (M+1).
Ejemplo
2f
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y éster fenílico de ácido clorofórmico se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, seguido de
extracción con EE y purificación por cromatografía instantánea, 29
mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(metoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de resina. MS (ES+): m/z = 355 (M+1).
Ejemplo
2g
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y éster fenílico de ácido clorofórmico se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, seguido de
extracción con EE y purificación por cromatografía instantánea, 55
mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(fenoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de resina. MS (ES+): m/z = 417 (M+1).
Ejemplo
2h
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y éster
(4-carbometoxi)-fenílico de ácido
clorofórmico se obtuvieron, según la especificación general del
trabajo, seguido de extracción con EE y purificación por
cromatografía instantánea, 77 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(4-carbometoxi-fenoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de resina. MS (ES+): m/z = 475 (M+1).
Ejemplo
2i
A partir de 0,45 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloroformiato de neopentilglicol se obtuvieron,
según la especificación general del trabajo, seguido de extracción
con EE y purificación por cromatografía instantánea, 156 mg de
fenetilamida del ácido
2'-(2,2-dimetilpropoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 445 (M+1).
Ejemplos
2j-2m
De manera análoga a los Ejemplos
2a-2i, se obtuvieron los siguientes compuestos:
A una solución de 0,61 mmol del correspondiente
2'aminometil-bifenilo y 74 mg (0,73 mmol) de
trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno se agregan lentamente, a
0ºC y gota a gota, 0,66 mmol del correspondiente cloruro de ácido
sulfónico. Después de agitar durante 12 h a RT, la mezcla de
reacción se concentra al vacío, el residuo se mezcla agitando con 25
ml de agua durante 2 h y el producto cristalizado se aspira con
succión.
Ejemplo
3a
A partir de 0,61 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloruro de
3-trifluorometil-fenilsulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 272 mg de
fenetilamida del ácido
2'-(3-trifluorometil-fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 145ºC. MS (ES+): m/z = 539 (M+1).
Ejemplo
3b
A partir de 0,61 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloruro de
4-acetil-fenilsulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 258 mg de
fenetilamida del ácido
2'-(4-acetil-fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 145ºC. MS (ES+): m/z = 513 (M+1).
Ejemplo
3c
A partir de 0,61 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloruro de
3-nitrofenil-sulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 272 mg de
fenetilamida del ácido
2'-(3-nitrofenil-sulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 145ºC. MS (ES+): m/z = 516 (M+1).
Ejemplo
3d
A partir de 0,61 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloruro de fenilsulfonilo se obtuvieron, según
la especificación general del trabajo, 224 mg de fenetilamida del
ácido
2'-(fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 154ºC. MS (ES+): m/z = 471 (M+1).
Ejemplo
3e
\newpage
A partir de 0,61 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloruro de
3-fluorofenil-sulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 221 mg de
fenetilamida del ácido
2'-(3-fluorofenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f.153ºC. MS (ES+): m/z = 489 (M+1).
Ejemplo
3f
A partir de 0,61 mmol de fenetilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5a) y cloruro de 4-etilfenilsulfonilo
se obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 250 mg
de fenetilamida del ácido
2'-(4-etilfenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 163ºC. MS (ES+): m/z = 499 (M+1).
Ejemplo
3g
A partir de 0,28 mmol de bencilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5b) y cloruro de
3-trifluorometil-fenilsulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 131 mg de
bencilamida del ácido
2'-(3-trifluorometil-fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 126ºC. MS (ES+): m/z = 525 (M+1).
Ejemplo
3h
A partir de 0,28 mmol de bencilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5b) y cloruro de
3-acetil-fenilsulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 110 mg de
bencilamida del ácido
2'-(3-acetil-fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 182ºC. MS (ES+): m/z = 499 (M+1).
Ejemplo
3i
\newpage
A partir de 0,28 mmol de bencilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5b) y cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo
se obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 115 mg
de bencilamida del ácido
2'-(3-nitrofenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 175ºC. MS (ES+): m/z = 502 (M+1).
Ejemplo
3j
A partir de 0,28 mmol de bencilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5b) y cloruro de fenilsulfonilo se obtuvieron, según
la especificación general del trabajo, 95 mg de bencilamida del
ácido
2'-(3-fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 162ºC. MS (ES+): m/z = 457 (M+1).
Ejemplo
3k
A partir de 0,28 mmol de bencilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5b) y cloruro de
3-fluoro-fenilsulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 112 mg de
bencilamida del ácido
2'-(3-fluorofenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 147ºC. MS (ES+):m/z = 475 (M+1).
Ejemplo
3l
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y cloruro de fenil-sulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 100 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(fenil-sulfonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 127ºC. MS (ES+): m/z = 437 (M+1).
Ejemplo
3m
\newpage
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y cloruro de
4-fluorofenil-sulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 122 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(4-fluorofenil-sulfonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 149ºC. MS (ES+): m/z = 455 (M+1).
Ejemplo
3n
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y cloruro de
3-fluorofenil-sulfonilo se
obtuvieron, según la especificación general del trabajo, 118 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(3-fluorofenil-sulfonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 141ºC. MS (ES+): m/z = 455 (M+1).
Ejemplo
3o
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y cloruro de isopropil-sulfonilo
se obtuvieron, según la especificación general del trabajo, seguida
de purificación por cromatografía instantánea, 16 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(isopropil-sulfonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de aceite. MS (ES+): m/z = 403 (M+1).
Ejemplo
3p
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-amida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y cloruro de fenilsulfonilo se obtuvieron, según
las especificaciones generales del trabajo, 117 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(fenilsulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 131ºC. MS (ES+): m/z = 472 (M+1).
Ejemplo
3q
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-amida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y cloruro de
4-fluorofenil-sulfonilo se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, 106 mg
de 2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(4-fluorofenil-sulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 130ºC. MS (ES+): m/z = 490 (M+1).
Ejemplo
3r
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-amida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y cloruro de
3-fluorofenil-sulfonilo se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, 102 mg
de 2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(3-fluorofenil-sulfonil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 123ºC. MS (ES+): m/z = 490 (M+1).
Ejemplo
3s
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-amida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y cloruro de isopropil-sulfonilo
se obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo y
subsiguiente extracción con EE, 40 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(isopropil-sulfonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
en forma de aceite. MS (ES+): m/z = 438 (M+1).
De manera análoga a los Ejemplos
3a-3s se obtuvo el siguiente compuesto:
A una solución de 0,34 mmol del correspondiente
2'-aminometil-bifenilo y 41 mg (0,41
mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, se agregan
lentamente, gota a gota y a 0ºC, 0,36 mmol del correspondiente
cloruro de ácido sulfónico. Después de agitar durante 3 h a RT, la
mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se mezcla
agitando con 25 ml de agua, y se aspira con succión el producto
precipitado, o se aisla por extracción con EE.
\newpage
Ejemplo
4a
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y cloruro de benzoílo se obtuvieron, según las
especificaciones generales del trabajo, 75 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(benzoil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 147ºC. (MS (ES+): m/z = 401 (M+1).
Ejemplo
4b
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y cloruro de benzoílo se obtuvieron, según las
especificaciones generales del trabajo, 98 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(benzoil-aminometil)-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 135ºC. MS (ES+): m/z = 436 (M+1).
Ejemplo
4c
A partir de 0,5 mmol de
(2,4-difluoro-bencil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 8a) y cloruro de
4-metoxifenil-acetilo se obtuvieron,
según las especificaciones generales del trabajo, 160 mg de
2,4-difluoro-bencilamida del ácido
2'-{[2-(metoxi-fenil)-acetilamino]-metil}-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 138ºC. MS (ES+): m/z = 501 (M+1).
De manera análoga a los Ejemplos
4a-4c se obtuvieron los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,34 mmol del correspondiente
2'-aminometil-bifenilo y 41 mg (0,41
mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, se agregan
lentamente, gota a gota y a 0ºC, 0,36 mmol del correspondiente
isocianato disuelto en 0,5 ml de cloruro de metileno. Después de
agitar durante 3 h a RT, la mezcla de reacción se concentra al
vacío, el residuo se mezcla revolviendo con 25 ml de agua, y se
aspira con succión el producto precipitado, o se le aisla por
extracción con EE.
\newpage
Ejemplo
5a
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,34 mmol de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5c) y fenil-isocianato se obtuvieron,
según las especificaciones generales del trabajo, 85 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-[(3-fenil-ureido)-metil-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 194ºC. MS (ES+): m/z = 416 (M+1).
Ejemplo
5b
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,3 mmol de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y fenil-isocianato se obtuvieron,
según las especificaciones generales del trabajo, 101 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-[(3-fenil-ureido)-metil]-bifenil-2-carboxílico;
P.f. 99ºC. MS (ES+): m/z = 451 (M+1).
Ejemplos
5c-5e
De manera análoga se obtuvieron los siguientes
compuestos a partir de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 5d) y los correspondientes isocianatos:
\newpage
A una solución de 0,28 mmol del correspondiente
ácido bifenil-carboxílico, 0,3 mmol de HOBT y 0,3
mmol de DCI en 5 ml de THF, se agregan a 0ºC, gota a gota, 0,3 mmol
de la correspondiente amina, y se agita durante 12 h a RT. La mezcla
de reacción se diluye con EE y se lava con ácido clorhídrico diluido
y solución de bicarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato de
magnesio y concentrar al vacío, se obtiene la correspondiente
amida.
Ejemplo
6a
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y bencil-metilamina se obtuvieron,
según las especificaciones generales del trabajo, 89 mg de
bencil-metilamida del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 465 (M+1).
Ejemplo
6b
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y ciclohexilamina se obtuvieron, según las
especificaciones generales del trabajo, 99 mg de ciclohexilamida del
ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 443 (M+1).
Ejemplo
6c
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y anilina se obtuvieron, según las especificaciones
generales del trabajo, 66 mg de fenilamida del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 437 (M+1).
Ejemplo
6d
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y
2-[2-(metil-aminoetil)]-piridina se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, y
subsiguiente purificación por cromatografía instantánea, 54 mg de
{N-metil-N-[2-(2-piridil)-etil]}-amida
del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 480 (M+1).
Ejemplo
6e
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y dibutilamina se obtuvieron, según las
especificaciones generales del trabajo, y subsiguiente purificación
por cromatografía instantánea, 82 mg de dibutilamida del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 473 (M+1).
Ejemplo
6f
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y
2-(2-piridil)-etilamina se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, y
subsiguiente purificación por cromatografía instantánea, 85 mg de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
P.f. 140ºC (heptano/EE); MS (ES+): m/z = 466 (M+1).
Ejemplo
6g
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y
2,4-difluoro-bencilamina se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, y
subsiguiente purificación por cromatografía instantánea, 99 mg de
(2,4-difluoro-bencil)-amida
del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 487 (M+1).
\newpage
Ejemplo
6h
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y
2,2,2-trifluoro-etilamina se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, y
subsiguiente purificación por cromatografía instantánea, 19 mg de
(2,2,2-trifluoro-etil)-amida
del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 443 (M+1).
Ejemplo
7a
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 85 mg (0,18 mmol) de
2-(2-piridil)-etilamida del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(Ejemplo 6f) en 13 ml de cloruro de metileno, se agregaron, gota a
gota y a 0ºC, 47 mg de ácido m-cloroperbenzoico
disuelto en 2 ml de cloruro de metileno, y la mezcla de reacción se
agitó durante 12 h a RT. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró al vacío. Se obtuvieron 79 mg de
2-[2-(1-oxipiridil)]-etilamida del
ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 482 (M+1).
De manera análoga al Ejemplo 7a, se obtuvieron
los siguientes compuestos a partir de las correspondientes
piridinas:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,42 mmol del correspondiente
ácido bifenil-carboxílico, 0,44 mmol de HOBT y 0,44
mmol de EDAC en 5 ml de THF, se agregan, gota a gota y a 0ºC, 0,44
mmol de la correspondiente amina, y se agita a RT durante 4 hasta 12
h. La mezcla de reacción se diluye con EE, y se lava con ácido
clorhídrico diluido y solución de bicarbonato sódico. Después de
secar sobre sulfato de magnesio y concentrar al vacío, se obtiene la
correspondiente amida.
Ejemplo
8a
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) e hidrocloruro de
L-leucinamida/trietilamina se obtuvieron, según las
especificaciones generales del trabajo, 180 mg de éster bencílico
del ácido
[2'-(1-carbamoil-3-metil-butil-carbamoil)-bifenil-2-il-metil]-carbámico.
MS (ES+): m/z = 474 (M+1).
Ejemplo
8b
A partir de 0,28 mmol de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) e hidrocloruro del éster metílico de
L-fenilalanina/trietilamina se obtuvieron, según las
especificaciones generales del trabajo, 230 mg de éster metílico del
ácido
2-{[2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico.
MS (ES+): m/z = 523 (M+1).
Ejemplo
8c
A partir de 10 mmol de ácido
2'-(terc-butoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 7) y
2,4-difluoro-bencilamina se
obtuvieron, según las especificaciones generales del trabajo, 3,8 g
de (2,4-difluorobencil)-amida del
ácido
2'-(terc-butoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico.
MS (ES+): m/z = 453 (M+1).
\newpage
Ejemplos
8d-8p
A partir del ácido
2'-(terc-butoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 7) y las correspondientes aminas se obtuvieron, de
manera análoga a los Ejemplos 8a-8c, los siguientes
productos:
\newpage
Ejemplos
8p-8ac
A partir de ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 6) y las correspondientes aminas se obtuvieron, de
manera análoga a los Ejemplos 8a-8c, los siguientes
productos:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,34 mmol del correspondiente
2'-aminometil-bifenilo y 41 mg (0,41
mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, se agregan
lentamente y a 0ºC, gota a gota, 0,36 mmol del correspondiente
isotiocianato disuelto en 0,5 ml de cloruro de metileno. Después de
agitar durante 3 h a RT, la mezcla de reacción se concentra al
vacío, el residuo se mezcla agitando con 25 ml de agua, y el
producto precipitado se aspira con succión o se purifica por HPLC
preparatoria.
\newpage
De esta forma se obtuvieron, entre otros, los
siguientes productos:
\newpage
Ejemplos
10a-10o
Por acoplamiento de ácido
2'-(terc-butiloxi-carbonilamino-metil)-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 7) con las correspondientes aminas, de manera análoga
a los métodos descritos para los Ejemplos 6 u 8, se obtuvieron,
entre otros, los siguientes productos:
Ejemplo
11a-11r
Para la separación del grupo protector Boc, se
agregó 1 g del correspondiente compuesto del Ejemplo 10 a 10 ml de
una solución al 30 por ciento de TFA en diclorometano. La mezcla se
agitó durante 30 min a RT y el disolvente se separó en un evaporador
de rotación al vacío. El residuo se recogió sobre éster acético y se
lavó con solución saturada de hidrógeno-carbonato
sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se separó al vacío el disolvente. Las amidas del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
obtenidas se convirtieron, de acuerdo con la especificación para el
Ejemplo 5, con isocianatos en las correspondientes ureas.
\newpage
De esta forma, se obtuvieron, entre otros, los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos cuantitativos en las especificaciones
se refieren, respectivamente, siempre a la carga de resina, que se
calculó por fotometría UV tras la separación del grupo protector
Fmoc (véase, por ejemplo, "The Combinatorial Chemistry
Catalog", Novabiochem).
\vskip1.000000\baselineskip
A la resina de poliestireno de amida Rink (carga
1,2 mmol/g) se agregó una solución de sendos 1,5 equivalentes de
HOBT, TOTU, DIPEA y del
\alpha-Fmoc-aminoácido en DMF (5
ml/g de resina), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
12 h. La resina se separó por filtración y se lavó 3 veces con
sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml
de metanol y 3 veces con 10 ml de diclorometano. La determinación de
la carga según el método Fmoc evidenció una carga de 0,9 mmol/g de
soporte.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la separación del grupo protector Fmoc, la
resina se pre-hinchó durante 5 min en DMF a
temperatura ambiente. Tras la adición de una solución de
DMF/piperidina (4 ml/g de resina, 1:1), se agitó durante 20 min a
temperatura ambiente. La solución se aspiró con succión y se repitió
el procedimiento. La separación de una muestra analítica demostró
una reacción completa según la investigación de HPLC/MS. Después de
la reacción completa, la resina se lavó tres veces con diclorometano
y se utilizó directamente para el acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 mg de resina cargada con el aminoácido
(0,6-0,8 mmol/g) se agregó una solución de 12,2 mg
(0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) de TOTU, 16 \mul (0,09
mmol) de DIPEA, y 0,09 mmol del ácido
2'-ftalimido-metil-bifenil-2-carboxílico
(etapa previa 2) en 5 ml de DMF, y la mezcla se agitó durante 12 h a
temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó 3
veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez
con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 ml de diclorometano.
A 1 g de resina cargada con el compuesto amino
protegido con FMOC se agregaron 5 ml de una solución al 10% de
hidrazina en DMF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La resina se aspiró con succión. A continuación, la
resina se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF y diclorometano.
La separación de una muestra analítica demostró una reacción
completa según la investigación de HPLC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 mg de resina cargada con el ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
funcionalizado se agregó una solución de 0,16 ml (0,027 mmol) de
DIPEA y 0,027 mmol del cloruro de ácido sulfónico en 5 ml de DMF, y
la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La resina se
separó por filtración y se lavó 3 veces con sendos 10 ml de DMF, una
vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol, y 3 veces
con 10 ml de diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la separación, la resina se suspendió en
diclorometano/ácido trifluoroacético (3 ml/0,1 g de resina), y se
agitó durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con 1 ml de
diclorometano. La solución combinada de separación se concentró en
un concentrador de rotación. El residuo se recogió sobre
diclorometano y se cromatografió con diclorometano y éster acético
sobre gel de sílice, o se purificó por HPLC preparatoria.
De esta forma, se obtuvieron, entre otros, los
siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtuvo a partir del éster
metílico del Ejemplo 8r por saponificación con hidróxido de potasio
en metanol/agua a 60ºC.
\newpage
Ejemplos
13b-13e
Por acoplamiento del ácido carboxílico del
Ejemplo 13a con las correspondientes aminas, según el método general
indicado en el Ejemplo 8, se obtuvieron los siguientes
compuestos:
Por separación hidrogenolítica del grupo
protector Z del compuesto del Ejemplo 13c, y subsiguiente reacción
con los correspondientes cloruros ácidos, se obtuvieron los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del compuesto del Ejemplo 8z se
obtuvieron, de manera análoga a los Ejemplos 13a-13e
por hidrólisis y reacción con isopropilamina, los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Especificación general para el acoplamiento de
la (2,4-difluorobencil)-amida del
ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico
con ácidos carboxílico a carbonamidas (Ejemplos
14a-14f): Se agitaron 0,27 mmol del correspondiente
ácido carboxílico con 0,27 mmol de HOBT y 0,27 mmol de EDAC en 1 ml
de THF durante 30 min a RT. A continuación, se agregaron 0,26 mmol
de trifluoroacetato de la
(2,4-difluorobencil)-amida del ácido
2'-aminometil-bifenil-2-carboxílico,
disuelto en 1 ml de THF, y se agitó durante la noche a RT. La
mezcla de reacción se diluyó con EE y se lavó con solución de
bicarbonato sódico y agua. Después de concentrar las fases
orgánicas, los productos se purificaron por HPLC preparatoria.
\newpage
De esta forma, se prepararon los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A dimetoxietano gasificado con argón (10 ml) se
agregaron 58 mg (0,05 mmol) de
tetrakis-trimetilfosfin-paladio y 1
mmol del correspondiente bromuro. Después de 10 min se agregaron 1,5
mmol del correspondiente ácido bórico y, por último, 1 ml de una
solución 2 molar de carbonato sódico (2 mmol). Se calentó a reflujo
durante 18 h bajo argón, se enfrió y se diluyó con 30 ml de cloruro
de metileno. La mezcla se lavó con agua y solución saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
\newpage
Ejemplo
15a
De acuerdo con la especificación general, se
obtuvieron 350 mg (rendimiento del 79%) del compuesto
nitro-sustituido, en forma de sólido de color
amarillo.
Ejemplo
15b
De acuerdo con la especificación general, se
obtuvieron 170 mg (rendimiento del 41%) del compuesto
metoxi-sustituido, en forma de aceite viscoso de
color amarillo.
Ejemplo
16a
330 g (0,75 mmol) del compuesto
nitro-sustituido del Ejemplo 15a se disolvieron en
acetato de etilo, y se hidrogenaron con una punta de espátula de
paladio al 10% sobre carbón, bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar).
Después de 2 h, se filtró sobre Celite y la solución transparente se
concentró. Rendimiento: 260 mg (84%).
Ejemplo
16b
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 150 mg (0,35 mmol) del compuesto
metoxi-sustituido del Ejemplo 15b en 5 ml de cloruro
de metileno anhidro y, a -70ºC, se mezclaron lentamente con 1,4 ml
(1,4 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en
n-hexano. Después de 10 min, la mezcla de reacción
se calentó lentamente a 0ºC. Después de 2 h a esta temperatura, se
neutralizó con solución saturada de
hidrógeno-carbonato sódico, se extrajo con un total
de 40 ml de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico, y se
concentró. Del producto bruto obtenido (88 mg),
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-aminometil-4-hidroxi-bifenil-2-carboxílico,
30 mg (0,1 mmol) se disolvieron en 3 ml de cloruro de metileno y se
mezclaron con 11 mg (0,11 mmol) de trietilamina y 27 mg (0,11 mmol)
de
benciloxi-carboniloxi-succinimida.
Después de 3 h, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua,
la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se purificó por HPLC
de fase inversa (RP). Se obtuvieron 8 mg de
(3-metil-butil)-amida
del ácido
2'-(benciloxi-carbonilamino-metil)-4-hidroxi-bifenil-2-carboxílico,
en forma de aceite oscuro.
Ejemplo
17a
Se disolvieron 2,2 g (10 mmol) de
N-Boc-(R)-fenetilamina en 50 ml de
THF anhidro, se enfrió a -78ºC y se mezcló, gota a gota, con 14 ml
(solución 1,5 M en pentano, 21 mmol) de
terc-butil-litio. Se calentó durante
2 h a
-20ºC, a continuación se agregaron 4,5 ml (40 mmol) de éster trimetílico de ácido bórico, y se calentó a RT. La solución se enfrió a 0ºC, se acidificó con HCl al 10% hasta pH 6, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó y se concentró. Se obtuvo el ácido borónico en forma de una espuma sólida de color amarillo claro, que se utilizó sin purificación adicional.
-20ºC, a continuación se agregaron 4,5 ml (40 mmol) de éster trimetílico de ácido bórico, y se calentó a RT. La solución se enfrió a 0ºC, se acidificó con HCl al 10% hasta pH 6, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó y se concentró. Se obtuvo el ácido borónico en forma de una espuma sólida de color amarillo claro, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo
17b-17e
De manera análoga al Ejemplo 17a se obtuvo el
enantiómero 17b. Por la separación del grupo Boc y conversión en el
correspondiente carbamato, los compuestos 17a y 17b se convirtieron
en los compuestos de los Ejemplos 17c-17e.
De manera análoga a los procedimientos descritos
en los Ejemplos 1 hasta 17, se prepararon los siguientes
compuestos:
Se han expresado canales Kv1,5 humanos en
oocitos de Xenopus. Para ello, se aislaron y eliminaron los
folículos de oocitos de Xenopus laevis. A continuación, se
inyectó en estos oocitos ARN codificador de Kv1,5 sintetizado in
vitro. Después de 1-7 días, se midieron las
corrientes de Kv1,5 de la expresión de la proteína de Kv1,5 en los
oocitos con la técnica de la Pinza de Voltaje de Dos
Microelectrodos. En este caso, los canales Kv1,5 se activaron, por
lo general, con saltos de tensión de 500 ms de duración hasta 0 mV y
40 mV. El baño se trató con una solución de la siguiente
composición: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1
mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH a pH 7,4). Estos experimentos se
llevaron a cabo a temperatura ambiente. Para la recopilación de
datos y su análisis se utilizaron los dispositivos Potenciador
Geneclamp (Axón Instruments, Foster City, EE.UU.) y el transformador
D/A y software de MacLab (ADInstruments, Castle Hill, Australia).
Los ensayos de las sustancias según la invención se llevaron a cabo
agregándolos en distintas concentraciones a la solución de baño. Los
efectos de las sustancias se calcularon como la inhibición
porcentual de la corriente de control de Kv1,5, obtenida cuando a la
solución no se había agregado ninguna sustancia. A continuación, los
datos se extrapolaron con ayuda de la ecuación de Hill para
determinar las concentraciones inhibitorias CI_{50} de las
respectivas sustancias.
De esta forma, se establecieron los siguientes
valores de CI_{50} para las siguientes sustancias mencionadas:
| Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) |
| 1a | 6,1 | 2a | 2,6 | 4a | 4,1 | 6h | 3,0 |
| 1b | 3,3 | 2b | 0,8 | 4c | 1,4 | 7a | \sim6,0 |
| 1d | 1,0 | 2c | 0,7 | 4d | 1,8 | 8a | 0,3 |
| 1e | 0,5 | 2d | 1,7 | 4g | 3,4 | 8b | 0,9 |
| 1f | 0,4 | 2e | 3,4 | 4h | 1,8 | 8d | 6,4 |
| 1g | 0,4 | 2f | 7,1 | 4i | 4,7 | 8j | 4,5 |
| 1h | 4,3 | 2g | 3,3 | 4j | 7,1 | 8k | 3,1 |
| 1i | 1,7 | 2h | 2,5 | 4k | 2,2 | 8l | 3,5 |
| 1j | 0,2 | 2i | 3,3 | 4l | 0,8 | 8m | 5,2 |
(Continuación)
| Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) |
| 1k | 2,4 | 2j | 2,5 | 5a | 4,5 | 8n | 3,7 |
| 1l | 1,4 | 2k | 3,8 | 5c | 7,8 | 8o | 8,4 |
| 1m | 0,7 | 2m | 2,6 | 5d | 1,9 | 8p | 1,4 |
| 1n | 1,4 | 3d | 1,7 | 5e | 7,2 | 8q | 7,3 |
| 1o | 4,4 | 3l | 2,6 | 6a | 4,4 | 8r | 1,0 |
| 1r | 0,8 | 3l | 2,6 | 6b | 1,8 | 8s | 1,0 |
| 1s | 1,7 | 3p | 1,9 | 6c | 2,5 | 8x | 3,3 |
| 1t | 1,3 | 3r | 1,5 | 6d | 3,1 | 8y | 2,8 |
| 1u | 0,8 | 3 | 3,0 | 6e | 3,6 | 8z | 1,6 |
| 8aa | 0,8 | 8ab | 1,2 | 8ac | 1,1 | 9b | 3,0 |
| 9c | 2,0 | 9f | 2,2 | 9g | 2,2 | 11a | 2,3 |
| 11b | 7,3 | 11d | 3,3 | 11g | 7,8 | 11h | 5,8 |
| 11l | 2,7 | 11m | 3,3 | 11n | 5,9 | 11o | 4,4 |
| 11p | 7,3 | 12c | 11,2 | 12f | 11,3 | 12g | 9,1 |
| 12h | 4,8 | 12 1 | 10,3 | 12m | 7,7 | 13b | \sim3,0 |
| 13c | 1,4 | 13d | 0,5 | 13e | 2,8 | 13f | 3,4 |
| 13g | 1,1 | 13h | 1,4 | 13i | 1,2 | 14a | 3,6 |
| 14b | 2,7 | 14d | 2,0 | 14e | 0,8 | 14f | 2,5 |
| 15b | 3,1 | 16b | 5,2 | 18a | 7,2 | 18b | 0,4 |
| 18c | 4,2 | 18d | 0,4 | 18e | 1,7 | 18f | 1,3 |
| 18g | 3,9 | 18h | 0,8 | 18i | 0,4 | 18j | 0,7 |
| 18k | 3,0 | 18m | 2,1 | 18n | 0,4 | 18o | 3,6 |
| 18p | 4,7 | 18q | 3,2 | 18r | 0,7 | 18s | 0,9 |
| 18u | 1,1 | 18v | 0,4 | 18w | 5,4 | 18x | 4,8 |
| 17d | 1,3 | 17e | 1,8 | 17c | 2,1 | 18y | 1,9 |
| 18z | 1,2 | 18aa | 0,4 | 18ab | 1,1 | 18ac | 10 |
| 18ad | 0,3 | 18af | 5,8 | 18ah | 2,1 | 18ai | 6,6 |
Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula I
en la cual
significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13), o C(S)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15) o SO_{2}Me;
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, CH_{2}F, CHF_{2}, OR(15), SO_{2}Me, fenilo, naftilo, bifenililo, furilo, tienilo, o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, naftilo, bifenililo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12), independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o CF_{3};
- R(2)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o CF_{3};
- R(3)
- C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde y no puede ser 0 cuando R(16) significa OR(17) o SO_{2}Me;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, CH_{2}F, CHF_{2}, OR(17), SO_{2}Me, fenilo, naftilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, naftilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo;
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o
- R(3)
- CHR(18)R(19);
- \quad
- R(18) hidrógeno o C_{z}H_{2z}-R(16), en donde R(16) es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- z 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(19) COOH, CONH_{2}, CONR(20)R(21), COOR(22), CH_{2}OH;
- \quad
- R(20) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, C_{v}H_{2v,} CF_{3} o C_{w}H_{2w}-fenilo,
- \quad
- en donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- v 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- w 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(22) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C, o CF_{3}; o
- \quad
- R(3) y R(4), conjuntamente, una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los cuales un grupo metileno puede estar sustituido por -O-, -S-, -NH-, -N-(metilo)- o -N-(bencilo);
- \quad
- R(5), R(6), R(7) y R(8), independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o metilsulfonilamino;
- \quad
- R(30) y R(31), independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C; o
- \quad
- R(30) y R(31) conjuntamente, una cadena de 2 grupos metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la cual significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15);
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OR(15), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12), independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o CF_{3};
- R(2)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o CF_{3};
- R(3)
- CyH_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde y no puede ser 0 cuando R(16) significa OR(17);
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OR(17), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo,
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o
- \quad
- R(3) CHR(18)R(19);
- \quad
- R(18) hidrógeno o C_{z}H_{2z}-R(16), en donde R(16) es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- z 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(19) CONH_{2}, CONR(20)R(21), COOR(22), CH_{2}OH;
- \quad
- R(20) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, C_{v}H_{2v}-CF_{3} o C_{w}H_{2w}-fenilo,
- \quad
- en donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- v 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- w 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(22) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(4) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos C o CF_{3};
- \quad
- R(5), R(6), R(7) y R(8), independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o metilsulfonilamino;
- \quad
- R(30) y R(31), independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C; o
- \quad
- R(30) y R(31) conjuntamente, una cadena de 2 grupos metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15);
- \quad
- R(14) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(15), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C,
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1 ó 2 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12), independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno;
- R(2)
- hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C;
- R(3)
- CHR(18)R(19);
- \quad
- R(18) hidrógeno o C_{z}H_{2z}-R(16);
- \quad
- z 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(19) CONH_{2}, CONR(20)R(21), COOR(22) o CH_{2}OH;
- \quad
- R(20) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, C_{v}H_{2v}-CF_{3} o C_{w}H_{2w}-fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- v 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- w 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(22) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(17), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C, en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo;
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonil- amino;
- R(4)
- hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos C;
R(5), R(6),
R(7) y R(8), independientemente entre sí, hidrógeno,
F, Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH,
alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o
metilsulfonilamino;
R(30) y R(31),
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo;
o
- \quad
- R(30) y R(31) conjuntamente, una cadena de 2 grupos metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14);
- \quad
- x 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde x no puede ser 0 cuando R(14) significa OR(15);
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(15), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C;
- \quad
- en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) alquilo con 1 ó 2 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3} o fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12) independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- \quad
- R(13) hidrógeno;
- R(2)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C;
- R(3)
- C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- en donde y no puede ser o cuando R(16) significa OR(17);
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, OR(17), fenilo, furilo, tienilo o un hetero-aromático que contiene N con 3, 4 ó 5 átomos C, en donde fenilo, furilo, tienilo y el hetero-aromático que contiene N están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(17) alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo,
- \quad
- en donde fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, OH, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(4) hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos C;
- \quad
- R(5), R(6), R(7) y R(8), independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, alcoxi con 1 ó 2 átomos C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o metilsulfonilamino;
- \quad
- R(30) y R(31), independientemente entre sí, hidrógeno o metilo; o
- \quad
- R(30) y R(31), conjuntamente, una cadena de 2 grupos metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I, según una o
varias de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en la que significan:
- R(1)
- C(O)OR(9), SO_{2}R(10), COR(11) o C(O)NR(12)R(13)
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14)
- \quad
- x 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(14) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, CF_{3}, fenilo o piridilo,
- \quad
- en donde fenilo y piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- \quad
- R(10), R(11) y R(12) independientemente entre sí, como se ha definido R(9);
- R(13)
- hidrógeno;
- R(2)
- hidrógeno;
- \quad
- R(3) C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1 ó 2;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o piridilo
- \quad
- en donde fenilo y piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, OH, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno;
R(5), R(6),
R(7) y R(8), independientemente entre sí, hidrógeno,
F, CF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2
ó 3 átomos C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos
C;
R(30) y R(31),
independientemente entre sí, hidrógeno o metilo;
o
- \quad
- R(30) y R(31), conjuntamente, una cadena de 2 grupos metileno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I, según una o
varias de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, en la que
significan:
- R(1)
- C(O)OR(9) o COR(11);
- \quad
- R(9) C_{x}H_{2x}-R(14),
- \quad
- x 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(14) cicloalquilo con 5 ó 6 átomos C o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- \quad
- R(11) como se ha definido R(9);
- \quad
- R(2) hidrógeno;
- \quad
- R(3) C_{y}H_{2y}-R(16);
- \quad
- y 0, 1 ó 2;
- \quad
- R(16) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos C, CF_{3}, fenilo o piridilo,
- \quad
- en donde fenilo y piridilo están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, y alcoxi con 1 ó 2 átomos C;
- R(4)
- hidrógeno;
R(5), R(6),
R(7) y R(8), independientemente entre sí, hidrógeno,
F, CF_{3}, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos C, o alcoxi con 1 ó 2
átomos
C;
R(30) y R(31)
hidrógeno;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuesto de la fórmula I, según una o varias
de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 ó 6, que es:
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos de la fórmula I, según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 7, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, para ser utilizado como medicamento.
9. Preparación farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, junto
con vehículos y aditivos farmacéuticamente tolerables y,
eventualmente, todavía uno o múltiples principios activos
farmacológicos adicionales.
10. Uso de un compuesto de la fórmula I, según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento con acción de bloqueo del canal de K^{+}, para la
terapia y la profilaxis de enfermedades mediadas por el canal de
K^{+}.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I, según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la terapia o la profilaxis de trastornos del ritmo
cardiaco, que se pueden mejorar por una prolongación del potencial
de acción.
12. Uso de un compuesto de la fórmula I, según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la terapia o la profilaxis de las arritmias de
reentrada.
13. Uso de un compuesto de la fórmula I, según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la terapia o la profilaxis de las arritmias
supraventriculares.
14. Uso de un compuesto de la fórmula I, según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la terapia o la profilaxis de la fibrilación
auricular o del flúter auricular.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I, según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para terminar la fibrilación auricular o el flúter
auricular (cardioversión).
16. Preparación farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de la menos un compuesto de la fórmula I, según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como de un bloqueador del
canal IKr como principios activos, junto con vehículos y aditivos
farmacéuticamente tolerables.
17. Preparación farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de la menos un compuesto de la fórmula I, según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como de un bloqueador del
canal IKs como principios activos, junto con vehículos y aditivos
farmacéuticamente tolerables.
18. Preparación farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de la menos un compuesto de la fórmula I, según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como de un bloqueador
beta como principios activos, junto con vehículos y aditivos
farmacéuticamente tolerables.
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