TWI270540B - Process for phenylacetic derivatives - Google Patents

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TWI270540B
TWI270540B TWPROCESSFA TW89119965A TWI270540B TW I270540 B TWI270540 B TW I270540B TW PROCESSF A TWPROCESSF A TW PROCESSFA TW 89119965 A TW89119965 A TW 89119965A TW I270540 B TWI270540 B TW I270540B
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ethyl
phenylacetic acid
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Jacques Cercus
Olivier Loiseleur
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Novartis Ag
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Description

1270540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明關於一種製造2-苯基胺基_5_烷基苯基醋酸（下面 所列式I化合物）、其中間物及其醫藥上可接受之鹽或其醫 藥上可接受之前藥酯的方法；
其中R是甲基或乙基；
Ri是氯或氟； R2是氫或氟； R3是氫、氟、氣、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥 基； R4是氫或氟；及 R5是氯、氟、三氟甲基或甲基， 條件是當R是乙基及R3是Η時，Ri、R2、R4及Rs非全部爲氟 〇 因此在第一項特點中，本發明提供一種製造式I化合物或 其醫藥上可接受的鹽或其醫藥上可接受及生理上可分解之 前藥酯的方法，其包括以鹼分解式II内醯胺。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ―丨— *^^1 裝---11>--訂—I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1270540 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 醫藥上可接受之鹽代表金屬鹽，如鹼金屬鹽類如鈉、鉀 、鎂或鈣鹽及銨鹽，其係以氨及單·或二-烷基胺形成的， 乙基按鹽’及以氨基酸所形成的，如精氨酸及組織氨 酸鹽類。 根據本發明可製得較佳式I化合物包括： 5_甲基-2-(2’，4，-二氯_6，_甲基苯胺基）苯基醋酸； 甲基_2~(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基）苯基醋酸； 5-甲基_2_(2’，3\4,56，_四氟苯胺基）苯基醋酸； %甲基-2-(2，，6，-二氯苯胺基）苯基醋酸； 甲基-2-(2’，6、二氯苯胺基）苯基醋酸，鉀鹽； 5-甲基-2-(2’，6’-二氯苯胺基）苯基醋酸，鈉鹽； 甲基-2-(2’-氯-6，-氟苯胺基）苯基醋酸； 5一甲基_2-(2，，6，-二氯甲基苯胺基）苯基醋酸； 5_甲基-2-(2’-氯-6，-甲基苯胺基）苯基醋酸； 甲基-2-(2’,4、二氟-6，-氯苯胺基）苯基醋酸； 5_甲基-2-(2，-氟-4，，6，-二氯苯胺基）苯基醋酸，· 甲基-2_(2，·氯_4，_氟_6，_甲基苯胺基）苯基醋酸； 5乙基-2-(2’-氟-6’·氯苯胺基）苯基醋酸； 乙基_2-(2，-氯-6’·甲基苯胺基）苯基醋酸； 5乙基·2·(2’，3’，6’·三氟苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2，，3’，5，，6，·四氟·4，_乙氧基苯胺基）苯基醋酸； 乙基-2-(2，·氯-4，，6，-二氟苯胺基）苯基醋酸； 5_乙基_2_(2，，4、二氯_6，-氟苯胺基）苯基醋酸； 5_乙基-2-(2，，4，-二氯-6，-甲基苯胺基）苯基醋酸； — — — — — IIIII ^^1 - I I I I I 1 I « — — — — — — I— AVI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1270540 發明說明（4 5-乙基-2-(2’-氟_4’_氯-6’_甲基苯胺基）苯基醋酸； >乙基-2-(2’，4、二氟_6，_甲基苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2_(2’_氣_4，_氟·6，_甲基苯胺基）苯基醋酸； %甲基_2-(2’-氯_4，-羥基-6，-氟苯胺基）苯基醋酸； 5-甲基-2_(2’-氯-6，-三氟甲基苯胺基）苯基醋酸，及 甲土 2 (〜，4_ 一鼠- 6’-三氟甲基苯胺基）苯基醋酸， 及其醫藥上可接受之鹽類；和其醫藥上可接受之前藥酯 根據本發明可製得之特佳式I化合物包括： 5-甲基-2-(2’，3’，4，，6，-四氟苯胺基）苯基醋酸； 5_甲基_2_(2’，6、二氯苯胺基）苯基醋酸； 5_甲基-2-(2’-氯_6，_氟苯胺基）苯基醋酸； 5-甲基-2-(2,5 6，-二氯_4’_甲基苯胺基）苯基醋酸； %甲基-2-(2，-氯_6，_甲基苯胺基）苯基醋酸； 5-甲基-2-(2’-氯-4，-氟-6，-甲基苯胺基）苯基醋酸； 5乙基-2-(2-氟- 6’-氯苯胺基）苯基醋酸； 5_乙基_2_(2，-氯甲基苯胺基）苯基醋酸； 5乙基-2_(2,3’，6’-三氟苯胺基）苯基醋酸，及 5_乙基-2·(2’54，-二氯-6，·甲基苯胺基）苯基醋酸， 及其醫藥上可接受之鹽類；和其醫藥上可接受之前藥酯 〇 因此’本發明方法最好也可用於製備式I化合物，或其醫 藥上可接受之鹽或其醫藥上可接受之前藥酯，其中R是甲基 或乙基；1^是氯或氟；r2是氫；r3是氫、氟、氯、甲基或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
W— - I I I —ί— I I ^ ·11111111 再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540 A7 B7 五、發明說明（5 ) 羥基；EU是氫；Rs是氯、氟或甲基。 :式II内醯胺可藉式III内醯胺之氧化而製得
R
〇 r5 «4 其中符號的定義如上。 可使用標準溫和氧化條件，如以催化量之載於木炭上之 i巴於是當溶劑，如二甲苯中進行加熱。 式III内醯胺可藉式IV之苯胺衍生物
FU
IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 I ·ϋ ϋ I^Ί ϋ ϋ ·ϋ ϋ n I _ tl礴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與式Va之環己酮衍生物或式Vb之經胺基取代的環己酮 衍生物偶合而製得，其中符號定義如上
R 、〇 vC〇〇Me ya 'C〇〇Me
Vb -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五 、發明說明（6 ) 其中R是乙基或甲基及R’是低碳數烷基或類似物。 IV與Va及Vb的偶合一般包括水或二級胺，HNR’2的消去 ，例如在酸性條件下。 Vb可藉式Vb’之經胺基取代的環己酮衍生物與二羥醋酸 甲酯或二羥醋酸乙酯反應而製得
Vb， NR，0 其中R及R’的定義如上。藉水解可將Vb轉化成Va，例如 如下文實例中所描述的。 或者，式II内醯胺可獲自VII化合物之環化作用
VII
C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 訂'------ί'φ'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中符號的定義如上。 習慣上環化程序是在Friedel-Craft烷化條件下，例如在 Friedel-Craft觸媒如氯化銨或二氯乙基銨的存在下，較佳係 在較高溫度下，如在從約l〇〇°C至約18CTC的溫度範圍下完 成。環化反應可在一種惰性溶劑如二氯苯的存在下完成， 或較佳爲一種VII熔化物與Friedel-Craft觸媒一起加熱。 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1270540 A7
可藉式權之二苯基胺與 Μ丞乙醯氯進；j
VIII
其中符號的定義如上。 例如，加熱式VIII化合物與氯乙醯氯至，例如約肋。c 此產物可以溶劑，如2_丙醇稀釋此反應混合物及結晶而回 收’之 式VIII化合物可藉式IX化合物之重組及水解 而獲得 Γ睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(乂 IT 其中符號的定義如上。 習慣上以一種有機鹼如一種鹼金屬烷氧化物，例如甲醇 鈉，最好以加熱至溫度，如至少約75°c處理式IX化合物。 在此程序期間，初重組反應的結果形成式X中間產物，作 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公' ------ — /I I I ^ ---------AWI · 1270540
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一般反應條件下經過直接分解 化合物。 獲得式VIII之二苯基胺
其中符號的定義如上。 或者，式VIII之二苯基胺化人私 麥巷汝π P物可藉式XI之對應卣基苯 衍生物與對-甲苯胺或4-乙基苯胺偶合而獲得，
其中X是一個鹵素，如I或Br，及其他符號的定義如上。 此種偶合反應可藉Buchwald化學的使用而完成。例如， 式XI化合物及對-甲苯胺或4-乙基苯胺與一種有機鹼如三 級丁酸鈉及一適當配位基如BINAP在一有機溶劑如甲苯中 混合；將一種鈀化合物或觸媒前驅物如Pd(dba) 2力口入並力口熱 此反應混合物。冷卻並以酸如HC1處理之後，可從反應混合 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " ----------#_ 裝 iii_ 訂-------!# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270540
五、發明說明（9 ) 物之有機相中回收式VIII之二苯基胺產物。 -----------·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在另一個選擇中，式VIII之二苯基胺化合物可藉如上所 定義之式IV之對應鹵基苯衍生物與4_溴甲苯或1-乙基_4_漠 苯偶合所獲得。 nh2 一 此種偶合反應相同地可藉Buchwald化學的使用而完成。例 如，式IV化合物及4-溴曱苯或1-乙基-4-溴苯與一種有機鹼 如三級丁酸鈉於一有機溶劑如甲苯中混合；將一種#巴化合 物•或觸媒前驅物如Pd(dba)2及一配位基如p(tBu)3或BINAP 加入此反應混合物中，然後在較高溫度如1 l〇°C下攪拌之直 到反應完全，如隔夜。相同地，例如在冷卻及以酸如HC1 處理之後，可從反應混合物之有機相中回收式VIII之二苯 基胺產物。 式IX化合物可藉式XII之對應酚衍生物與2-氯-N-(4-甲基 苯基）乙醯胺或2-氯·Ν·(4-乙基苯基）乙醯胺進行烷化作用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而製得。 0Η
Re XI! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五、發明說明（10 其中符號的定義如上，例如，式xh化合物mN♦甲 基苯基）乙酿胺或2-氯_^(4_乙基苯基）乙酸胺於—種 溶劑如2-丙醇中及—種κ n 六 于τ久種鹼如κΧ〇3的存在下混合，並加巍此 反應混合物至沸騰直到反應完全，例如約4小時。2_氯4_(4_ 甲基苯基)乙醯胺及2_氯_小(4_乙基苯基)乙醯胺可同時經 由4-甲基-或4-乙基苯胺與氯乙醯氯反應製得。若希望，可 從反應混合物中回收sIX化合物。但是，最好不分離出式 IX化合物但藉由上述在式ΧΙΙ化合物之烷化作用所獲得之 產物反應混合物中所進行的重組及水解作用將其轉化成式 VIII化合物。 或者式VIII之二苯基胺可藉式ΧΙΠ之對應化合物（或其互 變異構物）氧化所製得 ---------丨丨_裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R η Ν
Re FL 訂·-------!♦·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中符號係定義如上。 藉由古典方法’例如以破處理，如I2於THF/AcOH中可完 成脱氫反應。 式XIII化合物可藉1-甲氧基_4_甲基環己-14-二晞或1-甲 氧基-4-乙基環己-1，4_二烯與上面所定義之式1¥苯胺衍生 物偶合製得。 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1270540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 此偶合反應可在一觸媒如TiCl4的存在下於一有機溶劑 中'，如在THF及氯苯中，較佳係如在約-40°c下冷卻所完成 〇 1-曱氧基-4-甲基環己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環己 -1，4-二晞，例如，如Subba Rao等人，澳洲化學期刊，1992 年，45期，187-203頁中所描述般，可藉由Birch還原反應 ，例如在液態氨中以Na處理以部份還原4·甲基苯甲醚或4-乙基苯甲醚而製得。 習慣上不分離出式XIII化合物，但是式IV化合物與1-甲 氧基-4-甲基環己-1，4·二烯或1_甲氧基-4-乙基環己-1，4_二 烯間的偶合反應後，接著進行氧化以獲得式VIII之二苯胺 衍生物。 在可以前文所述方式被轉化成式I至XIII化合物之起始化 合物及中間物中，所存在的官能基如胺基、羥基及羧基視 情況可以製備有機化學中常見的慣用保護基保護之。經保 護的技基、胺基及瘦基是這些可在溫和條件下被轉化成自 由胺基、羥基及羧基，而無其他不想要的副反應發生。例 如，羥基保護基最好是苯甲基或經取代的苯甲基。 上述2-苯基胺基-5-烷基苯基醋酸衍生物之製法係以流程 方式表示於下頁中。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - I I I I- Γ I I a — — — — — — —— - 1270540 A7 B7 五、發明說明（12 2-芳基胺芳基醋酸的製備（C0X_2抑制劑)概觀合成方法
"αΝΗι orRXX R1
nh2
R2〆 丫、R4 R3 XI
R5 II X= Br. I I R3
R2 XII cr
R1VvR5 + 丄、1 x* Bf, I R2^^V^R4 R3 IV 鈀催化胺之 芳基化作用 (Buchwald-化學）
Pd(dba) 配位基 鹼性溶劑 熱 0^ΝΗ R1
R5 R4
IX VIII NH R2A^AR4 R3 鹼催化 重組 R〆 (smiles-反應）ή3 XX. OMe
Birch 還原 胺的乙醯化 利用氣乙醯氣
XIII ,α 酸催化 R1 上〆R5
R1 Ν \〇
R5 R3
VII R2 γ、R4 R3 亞胺形成 VHa IV R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 R4
R3 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------·-裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) §mme mmm§ ^r,、I mamam ϋ t— 1 I i 言 1270540 A7 B7 五、發明說明（13 ) 上述製造式II、in、VII、VIII、IX、X及XIII化合物之方 法係包含在本發明範圍中。 因此，在另一項特點中，本發明包括一種選自下列程序 之方法 a) —種製備式II内醯胺之方法
II
其包括氧化一種式III之内醯胺
R
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N 〇 r5 R. b) —種製備上面所定義之式II内醯胺的方法，其包括式VII 化合物之環化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • Cl
Ri R
Rc
VII 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五、發明說明（14 ) C) 一種製備上面所定義之式III化合物的方法，其包括式IV 之苯胺衍生物與
Rc FL
IV 與式Va之環己酮衍生物或式Vb之經胺基取代的環己酮衍 生物偶合
R
R "COOMe
Vb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '〇 NR，， 其中R是乙基或甲基及R’式低碳數烷基或類似物 d) —種製備式VII化合物之方法，其包括式VIII之二苯基胺 與鹵基乙醯氯進行N -醯化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
Rc FL e) —種製備式VIII化合物之方法，其包括式IX化合物進行 重組及水解。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ270540 A7 B7 五 、發明說明（15
R f) 一種製備式VIII化合物之方法，其包括式幻之函苯衍生 物與對-甲苯胺或4-乙基苯胺偶合
X
Rc XI r4 其中X是ή基； g)—種製備式VIII化合物之方法，其包括式IV之苯胺衍生 物與4-溴甲苯或^乙基_4_溴苯偶合； 一種製備式vm化合物之方法，其包括式X之分解 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i-裝
Lm MM I 一eJ I I ϋ I n 1_ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
L) 一種形成式X化合物之方法，其包栝式IX化合物之重組 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540 Α7 _____Β7__—_ 五、發明說明（16 ) j) 一種製備式IX化合物之方法，其包括以2-氯-Ν-(4-甲基 苯基）乙醯胺及2-氯-Ν·(4-乙基苯基）乙醯胺烷基化式XII化 合物 k) 一種製備式VIII化合物之方法，其包括以2-氯_N-(4_甲 基苯基）乙醯胺及2•氯-N-(4-乙基苯基）乙醯胺烷基化式ΧΠ 化合物，接著重組並分解式IX之中間物化合物； l) 一種製備式VIII化合物之方法，其包括氧化式XIII之對 應化合物（或其互變異構物）
m) —種製備式XIII化合物之方法，其包括丨_甲氧基_4_甲基 環己-1，4-二晞或1-甲氧基-4-乙基環己·1，4 -二綿p與上面所 定義之式IV苯胺衍生物偶合，及 η) —種製備式νιιι化合物之方法，其包括^甲氧基_‘甲基 環己_1，4-二烯或1_甲氧基-4-乙基環己_1，4_二晞與式…苯 胺衍生物偶合，接著脱氫 其中所用之所有符號皆定義如上。 上述程序a)至η)中一或多種方法可以適當順序（見上面所 列流程）用於式I化合物之製備中。 因此本發明另外提供一種製備式I化合物的方法 ---— — — — — — — Aw I ----1，·^--—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19-
1270540 A7 五、發明說明（17 )
〇
Re :中符號係如上所定義般，Λ包括—或多種選自上面所定 義 <程序a)至η)的方法，視情況可與根據本發明第一項特 點之方法結合使用。 、當藉由一種包含一或多種上面所定義之程序一至…的方 法，較佳係以根據本發明第一項特點之方法所製得時，本 發明另外可提供一種式：[化合物，或其醫藥上可接受之鹽或 其醫藥上可接受之前藥酯。 式II、III、VII、VIII、IX、X及χιΐί化合物本質上係包含 在本發明範圍内。 因此，本發明的另一項特點係提供一種選自下面化合物 之化合物： a)式II化合物 — — — — — — — — — — I - I I I —.Γ I I « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製
R
20- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五、發明說明（18 ) b)式III化合物
R 〇
"I 丫 K R〇 c)式VII化合物
R .Cl N^O Rc
R, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝 d)式VIII化合物
Rx>, T-----«Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rc R. e)式IX化合物 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7
1270540 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 隨見例中’軋化反應包括同時將氯及紛加成至反應混合物 上，較佳係利用己烷成份當作溶劑。與不想要的副產物相 比，已發現同時加成至少一部份，較佳係大部分的氯和酚 土反應混合物在目標產物的製造上可獲得高產率及選擇性 。而且，己烷成份的使用可藉由結晶分離出高純度（如99%) 的目標酚產物。 在下列實例中僅以説明方式進一步描述本發明。 實例 式VIII之二苯基胺化合物
R
VIII
N-H
R2，了 r4 r3 可藉由下列實例1及2中所描述的Buchwald化學 式IV之苯胺衍生物 利用一種 •----------·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 n ϋ ϋ I I T-----—今
NK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3
IV 與如實例1中所述之4-溴甲苯或卜乙基-4-溴苯偶合，或經由 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五 、發明說明（21 種式XI之鹵苯衍生物
與如實例2中所述之對-甲苯胺或4-乙基苯胺偶合製得。因 此所獲得的式VIII化合物可藉由下面所描述之程 、 土斤被轉化 成式I之對應化合物。 實例la : N-(2，，3，，4’，6、四氟苯基）-4-甲基苯胺 ----------Awl Μ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br +
Pd(dba)2 (t-Bu)3P NaOtBu 曱笨
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下將一種由2,3,4,6-四氟苯胺（〇·72克，4·4亳莫耳）、 4-溴甲苯（0.8克，4.7毫莫耳）、甲苯（55毫升）、第三丁醇钟 (0.8克，8·3毫莫耳）、三-第三丁基膦（130毫克，〇·64亳莫耳 )及雙-二亞苯甲基丙酮-鈀（0)(125亳克，〇·2毫莫耳）所形成 的混合物加熱至8 5 °C 3小時。冷卻後，加入水（5 〇亳升）、 濃水性HC1 (10毫升）及hyflo (1克）並持續攪拌約1小時，然 後過濾之。以水清洗有機相兩次，蒸發之，並讓殘留物在 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540
五、發明說明（23 苯基）-4-甲基苯胺之液體。 'H-NMR (400MHz? CDCls)： 1.26 (t9 3H? CH3) ； 2.65 (q? 2H5 CH2); 5.65 (s, 1H? NH); 6.73 [tt? 1H? H-C(4f)] ; 6.88 [d? 2H? H_C(2,6)]; 7.15 [d，2H，H-C(3,5)]。 MS，m/z ·· 268(Μ·Η)，248(M_HF)。 實例lc : N-(2’-氯_4’_氟-6，-甲基苯基）-4-甲基苯胺
Pd(dba)2 NaOtBu 甲笨
F -----------·裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疮3.08克（19·3毫莫耳）之2-氯-4-氟·6_甲基苯胺（由N-乙醯基 -4-氟-2-甲基苯胺藉氯化，接著水解之而製得）、3.48克（2〇·3 毫莫耳）之4-溴甲苯溶於55毫升甲苯中，並在加入3.43克（36 毫莫耳）第三丁醇鈉、I66毫克（〇.82毫莫耳）之三-第三丁基 膦及460毫克（0.8毫莫耳）之雙·二亞苯甲基丙酮_鈀（〇)之後 ，在氮氣下將此混合物攪拌加熱至90°C約40分鐘。此一般 水性酸形成程序（50毫升水、1〇毫升濃HC1、1克hyflo、過 濾、以水清洗有機相、乾燥、蒸發）獲得5.5克粗產物，其 中此粗產物可利用矽石並以庚烷作爲沖提液藉由急驟色層 分析法鈍化之，可獲得3.52克N-(2，-氯-4，-氟·6，_甲基苯基 )-4-甲基苯胺之油狀物質。 iH-NMR (400MHz，DMS0-d6) : 2.18 (s，3H，CH3) ; 6·37 [山 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） tr'- — 1270540
五、發明說明（24 2H? H.C(2?6)] ; 6.92 [d, 2H? H-C(3?5)] ； 7.19 [dd? 1H; H C(5 )] , 7·32 (s, 1H，NH) ; 7.35 (dd，1H，HC(3，）]。 實例Id : N-(2’·氯-6’-甲基苯基）_4_甲基苯胺
-----------•.裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1.02克（7.2耄莫耳）之2-氯-6_甲基苯胺、123克（7.2毫莫耳 )之4_溴甲苯、ΐ· 15克（12毫莫耳）第三丁醇鈉、16〇毫克（〇 7 毫莫耳）之三-第三丁基膦及130毫克（〇 23毫莫耳）之雙-二 亞苯甲基丙i同-免（0)在氮氣和90 °C下於50毫升甲苯中反應 20分鐘並在60°C隔夜放置。水性形成程序（3 n HC卜與hyflo 、以水清洗有機相）及在矽石中利用庚烷/甲笨（4 : 1)作爲沖 提液之急驟色層分析法可獲得1.49克N-(2，-氯-6、甲基苯基 )_4_甲基苯胺。 iH_NMR (400MHz，CDC13): 2.21 (s，3H，C-6’-CH3); 2.29 (s， 3H，C-4-CH3) ; 5.61 (s，br，1H，NH) ; 6.57 [d，2H，HC(2,6)] ;7.04[(1，211，11(：(3,5)];7.07|>在7.04的訊號下，1115 HC(4’)] ; 7.16 [d，2H，H(C5，)] ; 7.33 [d，1H，H(C3，)] 〇 分離出N，N-雙·對-甲苯基-2-氯-6-甲基苯胺（9毫克）作爲副 產物。 實例le : Ν·(2’_氯-6’-甲基苯基）-4•乙基苯胺 -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） tr'i-----— 命· l27〇54〇 A7 B7 五、 發明說明（25 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一種由5.2克（37毫莫耳）之2_氯-6_甲基苯胺及6.95克 (3 7.6¾莫耳）之4-乙基溴甲苯於5〇毫升甲苯形成的溶液中 加入6.5克（68¾莫耳）之第三丁醇鈉、i8〇毫克（〇89毫莫耳） 之三-第三丁基膦（溶於2毫升甲苯）及300毫克（〇 52毫莫耳） 之雙·二亞苯甲基丙酮-飽（0)。在氮氣下將此混合物加熱至 90°C約3小時，然後將其冷卻至室溫。加入hyfl〇 (i克）、水 (30毫升）及濃氫氯酸（10毫升），之後攪拌3〇分鐘，過濾此混 昝物。以水（30毫升）清洗有機相兩次並蒸發之。讓殘留物 在矽石（75克）中以庚烷沖提之以進行急驟色層分析，獲得 5·3克（21.6毫莫耳，58%)之N_(2’·氯_6’·甲基苯基）-4-乙基苯 胺之近無色液體。 iH-NMR (300MHz, CDC13) : 1.10 (t，3H，CH1-CH2-) ; 2.10 [s，3H，CH3_C(6，)] ’· 2.50 (q，2H，CH3-CH^-) ; 5.54 (s，br， 1H，NH) ; 6.48 [d，2H，HC(2,6)] ·，6.93 [t5 1H，H(C4，）]; 6·95 [d，2H，HC(3,5)] ; 7.05 [d5 1H，HC(5，)]，· 7.22 [d，1H， HC(3，)] o 實例If : N-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯基）_4·乙基苯胺 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 1270540 A7 B7 五、發明說明（26
+
pd(dba)2 BINAP NaOtBu 曱苯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
由2,4-二氯-6-甲基苯胺（3·3 13克，18.8毫莫耳）、4-乙基溴 甲苯（3.64克，20毫莫耳）、第三丁醇鈉（3.41克，35毫莫耳） 、消旋ΒΙΝΑΡ(〇·274克，0.44毫莫耳）、雙-二亞苯甲基丙酮_ 鈀（0)(250毫克，0.43毫莫耳）及甲苯（50毫升）所形成的混合 物在氮氣下迴流加熱22小時。冷卻此混合物，另外以水（4〇 毫升）、濃HC1 (10毫升）、hyflo (1·7克）授拌處理30分鐘並過 濾之。以水清洗有機相兩次並蒸發之。藉由急驟色層分析（ 矽石，甲苯）純化粗產物（6·88克）以獲得2.9S克Ν-(2’，4，-二氯 -6、甲基苯基）-4 -乙基苯胺。 iH.NMR (300MHz，CDC13) : 1.15 (t，3H，CH^CH.-Ar) ： 2.〇8 [s，3H，C-6，-CH3)] ; 2.50 (q，2H，CHs-CH^-Ar) ; 5.42 (s，br， 1H，NH) ; 6·50 [d，2H，HC(2,6)]; 6.96 [d，2H，HC(3,5)]; 7.10 [s，1H，HC(5’）] ; 7.25 [s，1H，HC(3，）]。 當以三-第三丁基膦取代binap時，此反應進行得非常快， 即使在85°C下；但是，當使用過量的4-乙基溴苯時，形成 顯者里之田U產物’ N，N -二-(4 乙基苯基）-2，，4，-二氯_ 6 ’ -甲其苯胺。可分離出此副產物之固體，熔點：74-75°C ; iHAMR (400MHz，CDC13) ·· 1.24 (t，6H，CH^CH^ ; 2.09 [s，3H -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr*-_ 1270540 A7 __B7____五、發明說明（27 )C_6、CH3)] ; 2.61 (q，4H，CH2-CH3) ; 6.89 [d，4H，HC(2,6)] ;7.06 [d，4H，HC(3,5)] ; 7.20 [s，1H，HC(5’）] ; 7.36 [s，1H， HC(3，）] ; MS : 383 (M + )，368 (M_CH3)，354 (M-CH2CH3) o實例2 : N_(2’，3’，6’-三氟苯基）-4-乙基苯胺
Br
C Pd(dba)2 BINAP NaOtBu 曱苯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一種由1.21克4_乙基苯胺、1.10克之2’，3’，6’-三氟-溴苯溶 於10克甲苯所形成的溶液中連續加入350毫克BINAP及300 毫克溶於3毫升甲苯之雙·二亞苯甲基丙酮-鈀（0)[Pd(dba)2] 與〇 · 9克溶於3毫升甲苯之第三丁醇鈉。以氮氣沖洗此混合 物並使其迴流加熱6小時。冷卻至室溫之後， 加入水（30毫升）、濃氫氯酸（10毫升）及hyflo (1克），並繼續 攪拌1小時。過濾此混合物並將濾液分離成數相。以水清洗 有機相三次，利用硫酸緩乾燥之並將其蒸發至乾。殘留物 可以此形式用於此下列步驟中，或.者在矽石中利用甲苯作 爲沖提液進行急驟色層分析以，純化之，獲得1 · 13克之 1(2’，3’，6，-三氟苯基）-4-乙基苯胺。 1h_NMR (300MHz，CDC13): 1.14 (t5 7·7Η5 3H，CH^CHo-Ar) ;2·53 (q，7.7Hz，2H，CH3-£m-Ar) ; 5·29 (br，s，1H，NH) -30- 1270540 A7 —________ B7_______ 五、發明說明（28 ) ;6.7-6.81 [m，2H，CU，HC(5’)]，· 6.75 [d，2H，HC(2,6)] ;7.02 [d5 8.5Hz，2H，HC(3,5)]。 可將例如，如上面實例1及2中所製得之式VIII的二苯基胺 化合物轉化成如實例3中所述之式VII的對應化合物。
R〇 實例3a : N_(2’，3，，4，，6，-四氟苯基）-N_氯乙醯基_4_甲基苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2 ,3 ,4，6 -四氟表基）_4·甲基苯胺（〇·82克，3.2毫莫耳）與 氯乙醯氯（1‘6克）之混合物在氮氣下攪拌加熱至9〇χ：約i 3 小時。爲了摧毁過量的酸氯化物，加入2_丙醇及水（各2亳 升）並繼續在室溫下隔夜攪拌。加入甲苯（2〇毫升）之後，= 碳酸氫鈉萃取混合物並以硫酸鎂乾燥有機相，再將其蒸發 至乾。此殘留物可藉急驟色層分析法（矽石，甲苯）純^ ，獲得Ν-(2，,3，,4’，6，-四氟苯基）_Ν_氯乙醯基_4_甲基苯胺 31 ^氏張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐） 1270540
A7 五、發明說明（29 (0.98克，2.95亳莫耳）之油狀物。 實例31):〜（2’，3’，5’，6’_四氟苯基）-^氯乙醯基-4-乙基苯胺
化（2’，3’，5’，6’_四氟苯基）_4_乙基苯胺（2〇5克）與氯乙醯氣 (1.99克）混合而不含溶劑並在氮氣下將其攪拌加熱至9(rc 約20小時。冷卻後，加入四氫呋喃（丨〇毫升）及水性碳酸氫 鈉並持續攪拌約1小時。以甲苯稀釋有機相並以水清洗三次 ，再以硫酸鎂乾燥之。殘留物經蒸發及色層分析（矽石，甲 苯·）可獲得N-(2’53’，5，，6，-四氟苯基）-N-氯乙醯基-4-甲基苯胺 (1·84克），其從庚烷再結晶出來爲一種固體，熔點：72°C。 iH-NMR (400MHz，DMF-d7, 140。。）·_ 1.25 (t，3H，CH3); 2.70 [q? 2H? CH2)] ; 4.28 (s9 2H, CH2-CO) ; 7.35 [d, 2H? HC(3,5)] ; 7.43 [d，2H，HC(2,6)] ; 7.65 [tt，1H，HC(4，)] 〇 實例3c : N_(2’·氯-4、氟-6’_甲基苯基）_N-氯乙酸基_4 -甲基 苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 五、發明說明（3〇 ) 1.32克N_(2’_氯_4、氟_6，甲基苯基)_心甲基苯胺與 〇.76^K,9〇r 毫升）和水性碳酸納一起攪拌3〇分鐘並蒸掉有機相。殘留物 可藉急驟色層分析法在矽石中利用甲苯純化之，獲得ι〇4 克之N_(2’_氯·4’_氟_6，·甲基苯基）_N_氯乙醯基_4_甲基苯胺 ，其從庚烷/2-丙醇（9·· 1)再結晶出來爲一種固體，熔點： 96-97X：。 W-NMR (400MHz，DMF_d7, 120X：，所有波峰皆變寬或分 岔）：2.43 (s，3H，CH3) ; 4.31 (s，2H，Cl-CH2-CO) ; 7.31 [d， 1H，HC(5’）] ; 7.32及 7·40 [AB，4H，C-HC(2,6)及 HC(3,5)]; 7.45 [s，1H，HC(3，)] 〇 實例3d : N-(2，-氯-6，-甲基苯基）^_氯乙醯基_4_甲基苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr·:
經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 將N-(2’-氯-6’_甲基苯基）-4-甲基苯胺（1.4克）溶於2.21克氯 乙醯氯所形成的溶液加熱至90°C約4小時。以甲苯（25毫升） 稀釋此混合物，將其冷卻至室溫並以水性碳酸鈉清洗之。 乾燥有機相，蒸發之並使殘留物經過急驟色層分析[57克矽 石、甲苯及甲苯/醋酸乙酯（98 : 2)]以獲得1.45克之N_(2’-氯 -6、甲基苯基）->^_氯乙醯基-4-甲基苯胺，其可從庚燒結晶獲 得，熔點·· 113-114°C。 -33- '紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五、發明說明（31 ) 實例3e : N-(2，-氯-6:甲基苯基）_N_氯乙醯基·4_乙基苯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以鼠乙醯氯（3·23克，28·5毫莫耳）處理N_(2，_氣_6，_甲基苯基 )-N_4-乙基苯胺（4.95克，20毫莫耳），並在氮氣下攪拌加熱 此混合物至95°C 40分鐘。此混合物在加入2_丙醇（5毫升） 及冷卻至室溫之後，以甲苯稀釋之並以水性碳酸氲鈉萃取 之。以水清洗有機相並將其蒸發至乾。在矽石（5 5克）中利 用甲苯作爲沖提液進行急驟色層分析可獲得5 66克（17 6毫 莫•耳，88%)之N-(2’-氯_6，_甲基苯基）氯乙醯基-4-乙基苯 胺之黏稠液體。 iH-NMR (400MHz，DMF_d7，140。。）： 1.22 (t，3H，CH^CH〇^ ;2.32 (s? 3H? CH3-C6f) ; 2.65 (q? 2H, CH^CH^) ; 4.12, 4.18 (AB，2H，CH2-C1)，· 7.22 及 7·31 [各 d，各 2H，HC(2,6)及 HC(3,5)] ; 7.3-7.5 [m，3H，HC(3，，4\5，)] 0 實例3f : N_(2’，4’_二氯- 6’ -甲基苯基）-N -氯乙醯基-4-乙基苯胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------AWI ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1270540 A7 B7 五、發明說明（32 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-(2’，4’·二氣-6’-甲基苯基）-4•乙基苯胺（4·83克含有副產 物Ν，Ν-二-(4•乙基苯基）_2’，4，_二氯-6，_甲基苯胺之混合物） /4於4.18克之氯乙醯氯並將其加熱至i〇 〇。0約丨5小時。冷卻 此混合物’以甲苯（50毫升）稀釋之並以水性碳酸氫鈉萃取 之。將有機相蒸發至乾，並在矽石（75克）中進行色層分析 並以甲苯沖提之，獲得未反應的N，N•二兴肛乙基苯基>2，，4匕 」氯-6’-甲基苯胺及N-(2’，4’-二氯_6，_甲基苯基）·Ν_氯乙醯 基-4·•乙基苯胺（2.95克）。所結晶樣品在83_84°C下熔化。 'H-NMR (400MHz5 DMF-d7? 140°C ) ： 1.22 (t9 3H? CH^CHo-^ ’ 2.31 (s，：>H，C-6’-Cii3)，· 2.56 (q，2H, CH3·CH?) ; 4.20 (s， 分岔，2H，C1-CH2-CO); 7.35，7.42 [AB，4H，各別爲 HC(2,6) 及 HC(3,5)] ; 7.40 [s，br，1H，HC(5，）]，7.53 [s，br，IH， HC(3’)] 〇 或者，式VIII化合物可藉一程序製得，其中該程序包括 甲氧基-4_甲基環己-1，4-二烯或1-甲氧基-4-乙基環己- l54_ 二烯與上面所定義之式IV的苯胺衍生物進行偶合以獲得式 xm(或其互變異構物）之中間物化合物 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1270540
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”中可不分離此中間物化合物而氧化之以獲得式VIII化合 物’如下面實例4中所描述的。 實例 4a) : 二氣笨基）
NHj L 」 T 未分離出 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)將一種由4· 35克之25 6-二氯苯胺溶於4毫升四氫呋喃及 35毫升氯苯所形成的溶液冷卻至-40至-45 °C。在此溫度下 ，將5.09克四氯化鈦加入此溶液中，接著加入5 〇克之卜甲 氧基-4-甲基環己·ι，4-二烯。將此反應混合物加溫至近-35 °C並在此溫度下攪拌2小時。然後將一種由1〇18克碘溶於 2〇毫升四氫呋喃及2.3毫升醋酸所形成的溶液逐滴加入於 反應混合物中並讓溫度增加至〇。(：。在0°C下攪拌此混合物1 小時並在25°C下攪拌16小時。然後，將3.4克碘加入此反應 -36-
1270540 A7 B7 五、發明說明（34 混合物中並在25。(：下另外持續攪拌24小時。最後將此反應 混合物倒入一種由25〇毫升水性亞硫酸氫鈉（38_4〇%)與4〇〇 笔升飽和水性碳酸鈉所形成之混合物中以終止反應。以醋 酸乙醋（1 X 200毫升及2 X 1〇〇毫升）萃取水相，將醋酸乙酯相 合爲一體並以1 00毫升的水清洗之。以無水硫酸鈉乾燥有機 相並在眞空中蒸發之以產生U 44克深色淤漿。將此淤漿溶 在己燒/第三丁基甲基醚，此溶液經矽膠過濾並在蒸掉溶劑 之後’可獲得5.7 5克粗產物。此產物可直接用在下一個步 驟中。或者，其可藉由管柱色層分析法在矽膠中以己烷/ 第三丁基甲基醚（9 : 1)作爲沖提液純化之，產生純n-(2，，6，-一氣苯基）-4 -甲基苯胺。 iH-NMR (CDCi3, 400MHz，300K): δ 2.3 1 (s5 3H，CH3)，3·6· 4.》（寬訊號，1H，NH)，6.68 (d5 J = 8Hz，2H，H-C(2)及 H-C(6))，7.02-7.12 (m，3H，H-C(3)，H-C(5)及 H-C(4，）），7.38 (d，J = 8Hz，2H，H-C(3，)及 H_C(5，)）。 MS(EI) ·· m/z 251 (M + )，216 (M-C1)+，181 (M_2C1) + 實例4 b) : N-(2’ -氣- 6’ -氣-笨基）-4 -甲某笨胺 -----------·-装·丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cr + Cl
37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540
五、發明說明（35 ) 將一種由3·91克之2_氯_6_氟·苯胺溶於4亳升四氫呋喃及35 毫升氯苯所形成的溶液冷卻至-40至-45°C。在此溫度下， 將5.09克四氯化鈥加入此溶液中，接著加入5〇克之卜甲氧 基-4 _甲基環己-1，4 -二晞。將此反應混合物加溫至近_ 3 5 °c 並在此溫度下攪拌2小時。然後將一種由1 〇 18克硪溶於20 亳升四氫呋喃及2.3毫升醋酸所形成的溶液逐滴加入於反 應混合物中’並讓溫度增加至〇°C。在0°C下檀拌此混合物1 小時並在25°C下攪拌16小時。然後，將3.4克碘加入此反應 混合物中，並在25°C下另外持續攪拌24小時。最後將此反 應混合物倒入一種由250毫升水性亞硫酸氫鋼（38-40%)與 400毫升飽和水性碳酸鈉所形成之混合物中以終止反應。以 醋酸乙g旨（1x200毫升及2x100毫升）萃取水相，將醋酸乙酉旨 相合成一體並以100毫升的水清洗之。以無水硫酸鈉乾燥有 機相並在眞空中蒸發之以獲得一種黃色黏稠液體。將此液 體溶在己烷/第三丁基甲基醚，此溶液經矽膠過濾並在蒸掉 溶劑之後，可獲得4 · 3 3克粗產物。此產物可直接用在下一 個步驟中。或者，其可藉由管柱色層分析法在石夕膠中以己 烷/第三丁基甲基醚（9: 1)作爲沖提液純化之，產生純N-(2，-氯- 6’ -氟-苯基）-4 -甲基苯胺。 4-NMR (DMSO_d6，500MHz，300K) : δ 2.17 (s，3H, CH3) ，6.53 [dd，J = 8.5Hz，JH_F二 1.5Hz，2H，HC(2)及 HC(6)]，6.94 [d，J = 8.0Hz，2H，HC(3)及 HC(5)]，7.16 [ddd, J = 8.〇Hz， Jh.f-6.0Hz9 1H，HC(4，)]，7.25 [ddd，J二 8.0， 1.5Hz，
Jh_f = 8.0Hz，1H，HC(5，）] ; 7.34 [ddd，J 二 8.0，1.5HZ， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540 A7
五、發明說明（36 ) JH-f=1.5Hz，1Η，HC(3’）] ; 7.63 (s，1Η，ΝΗ)。MS(EI) m/z 235 (1〇〇，Μ + )，200 (35,（M-C1) + )，185 (55) 實例4c) : N-(2’-氯甲某-茉某V4·乙篡苯胺 ci
A
Cl
THF/AcOH
-------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 未分離出 將一種由3.0克之2_氯_6_甲基-苯胺溶於3.5毫升四氫呋喃及 3 1‘毫升氯苯所形成的溶液冷卻至-40至-45°C。在此溫度下 ’將4 · 0 1克四氯化鈥加入此溶液中，接著加入6 · 18克之1 -甲氧基-4-乙基環己-1，4-二晞。將此反應混合物加溫至近 -35°C並在此溫度下攪拌3小時。然後將一種由8.06克碘溶 於16.4愛升四氫咬喃及1 · 8毫升醋酸所形成的溶液加入反應 混合物中，並讓溫度提高至〇°C。在0°C下攪拌此混合物3 0 分鐘並在25°C下攪拌2小時。然後，將2.68克碘加入此反應 混合物中，並在25°C下另外持續攪拌24小時。最後將此2·68 克硤反應混合物倒入一種由250毫升水性亞硫酸氫納 (3 8 -40%)與45 0毫升飽和水性碳酸鋼所形成之混合物中以 終止反應。以醋酸乙酯（1 X 200毫升及2 X 100亳升）萃取水相 ，將醋酸乙酯相合成一體並以100毫升的鹽水清洗之。以無 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540
五 、發明說明（37 水繞酸鈉乾燥有機相並在眞空中蒸發之以獲得—種深色黏 稠液體。將此液體溶在庚烷/甲苯中，此溶液經砂膠過渡並 在蒸掉溶劑之後，可獲得2.〇克粗產物。此產物可直接用在 下-個步驟中。或者’其可藉由管柱色層分析法在矽膠中 以庚烷/甲苯（7: 3)作爲沖提液純化之，產生純1^_(2,_氯_6,· 甲基-苯基）·4·乙基苯胺。 W-NMR (CDC13, 400MHz，300Κ) δ 1.24 (t，J=7.5Hz，3Η， H3C(8))，2.22 (s9 3H, H3C-C(2^)) , 2.61 (q? J = 7.5Hz! 2H^ H2C(7))，4·0·5·5 (寬訊號，1H，NH)，6.60 (似 d，J = 8Hz，2H， H-C(2)及 H-C(6))，7.02-7.10 (m，3H，H-C(5)及 H-C(4\))， 7·10_7.20 (m，1H，H-C(3’))，7.33 (似 d，J二9Hz，1H，H_C(5，)) o MS : m/z 245 (M + )，230，214，194，180。 實例4之1-甲氧基·4_甲基環己-1,4-二烯及1-甲氧基-4-乙基 環己-1，4-二烯起始物係根據一已知文獻程序製得。 1-申氧基-4-甲基環己-1,4-二烯
根據一已知文獻程序之製法·· G. S. R· Subba Rao，D. Κ. Banerjee，L. Uma Devi及Uma Sheriff -40- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) --I--丨丨丨！ -裝·！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) tr'_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540
、發明說明（38 真’州化學期刊，1992年，45期，187-203頁 甲氧基乙基環己-1，4·二烯
Na° 液態氨 THF/乙醇 化合物4可根據與上列甲氧基_4_甲基環己- 〖,4-二烯相同 之文獻程序製得。 可將實例4之產物轉化成式VII之對應化合物，例如，如 上面實例3及下面實例5中所描述般。 實例5 : 士（2’，6’_二氣笨基）-1氣乙醯基-4-甲基苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cr
CT
CK0r
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2，，6，-二氯苯基）-4•甲基苯胺（4.86克）與氯乙醯氯（3 · 92克 )在90Ό下反應.2小時。以甲苯稀釋之後，以水性碳酸氫鈉 清洗此混合物兩次，然後以水性亞硫酸氫鈉及水清篇 之。乾燥有機相（MgS04)並蒸發之。殘留物經乙醇（12克） 再結晶可獲得N-(2’，6’-二氯苯基）·Ν-氯乙醯基-4-甲基苯胺 (2.83克），熔點 129.5-130°(：。 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7
-----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1270540
五、發明說明（4〇 耳)之2-氯-N-(4-甲基苯基）乙醯胺。迴流加熱此混合物4小 時。此時，完成A : 2_(2，，6，-二氯-4，-甲基苯基）-N_(4-甲基苯 基）乙醯胺之形成。緩慢加入13 · 6毫升甲醇鈉溶於甲醇所形 成的30%溶液並藉蒸掉25毫升溶劑將溫度提高至約85。〇。 再授掉此混合物2小時以完全形成达。在7 0 °C下加入2 5毫升 的水以獲得一種2相溶液。拋棄下層。以20毫升庚烷成份稀 釋上層並以2 X 20毫升的水清洗之。分離出有機相並在眞空 中濃縮以獲得N_(2，，6，_二氯-4，-甲基苯基）-4-甲基苯胺之原 油。GC/MS : 265 (1〇〇，M + )，195 (130) 〇 將此油加熱至90°C並以6.5毫升氯乙醯氯處理之。2小時之 後，以60毫升2-丙醇稀釋此混合物，將其冷卻至約2CTC並 播種。將此沈澱懸浮液冷卻至〇°C。過濾分離此結晶，以冷 2-丙醇清洗之並乾燥之以獲得N-(2’，6、二氯-4，-甲基苯基 )-N-氯乙醯基-4-甲基苯胺。熔點：140-141°C。 i-NMR (DMF-d7，413K，400Hz) 2.33 (s，3H，CH3) ; 2·40 (s，3H，CH3) ; 4.18 (s，2H，CH2) ; 7.22 [d，2H，HC(5)及 HC(3)] ; 7·38 [d，2H，HC(2)及 HC(6)] ; 7·42 [s，2H，HC(3，) 及 HC(5，)] 〇 實例6b) : K2’_氪-6’-氟笨基）-N_氯乙醯基-4-甲基笨胺 部份程序如實例6a，從2-氯-6-氟酚開始 熔點：80-82°C。 h-NMR (DMF-d7, 393K，400Hz) 2.4 (s，3H，CH3) ; 4.3 (s， 2H，CH2) ; 7.35 [d，2H，HC(3)及 HC(5)] ; 7.43 [ddd，1H， HC(5’）] ; 7.48 [d，2H，HC(2)及 HC(6)] ; 7.55 [d, 1H，HC(3’）] -43- 本紙張尺度適用中國國1標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------φ-i裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540 A7 B7 五、發明說明（41 ) ;7.6 [ddd，1H，HC(4，）] 〇 實例6c) : !^-(2’，3’，6、二氟苯基）-1^-氯乙酿基_4-乙基笨胺 部份程序如實例6a，從2,3,6-三氟酚及2-氯-N-(4-乙基苯基） 乙醯胺開始。粗中間物N-(2’，3’，6’_三氟苯基）-4-乙基苯胺粗 略地在矽石中利用甲苯作爲沖提液以過濾純化之。 熔點：49-50°C。h-NMR (DMF-d7，413K，400Hz) 1.24 (t， 3H，CH3) ; 2.70 (q，2H，CH2-CH3) ; 4.25 (s，2H，CH2_C1); 7.20 [m，1H，HC(5，）]; 7.34 [d，2H，HC(3)及 HC(5)]; 7.42 [d， 2H，HC(2)及 HC(6)] ; 7.46 [m，1H，HC(4f)]。 實例6d) : N-(2f -氣- 6’_氟苯基）-N -氣乙酿基-4-乙基苯胺 部份程序如實例6a，從2-氯_6_氟酚及2_氯-N-(4-乙基苯基） 乙驗胺開始。 熔點：67两68°C。iH-NMR (DMF-d7, 413K，500Hz) 1.23 (t， 3H，CH3) ; 2.68 (q，2H，CH2-CH3) ; 4,20 (s，2H，CH2-C1); 7.29 [d，2H，HC(3)及 HC(5)]; 7.34 [m，1H，HC(5，）]; 7.43 [d， 2H，HC(2)及 HC(6)] ; 7.48 [m，2H，HC(3，)及 HC(4，)] 〇 實例6e) : N-(2’，6’-二氣笨基）-N-氯乙醯某-4-乙基笨胺 部份程序如實例6a，從2,6-二氯酚及2-氯-N-(4-乙基苯基） 乙醯胺開始。在乙醯化反應結束後，以少量甲苯（0.2份數） 稀釋此混合物以防止乾化。 熔點：129-130°C。iH-NMR (DMF-d7，393K，500Hz) 2.40 (s，3H，CH3) ; 4·28 (s，2H，CH2-C1) ; 7.30 [d，2H，HC(3)及 HC(5)] ; 7,46 [d，2H，HC(2)及 HC(6)] ; 7.54 [m，1H，HC(4，）] ;7.67 [d，2H，HC(3，）及 HC(5，)]。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------_ I -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540
五、發明說明（42 化a物可環化以獲得式II内醯胺
r3 AW· Μ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例7中所描述般 實例7a): 甲某苽某甲基
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基）-N-氯乙醯基-仁甲基苯胺與3 36克（26毫莫耳）之氯化 鋁所形成的混合物至160_ 17(TC並固定在此溫度下3_4小時 。在此時間過程中，將氮氣連續吹入此熔化物中。以毫 升甲苯稀釋此混合物並加入20毫升溫水。分離出有機層， 以水清洗之並蒸發之。殘留物從20毫升2-丙醇中結晶獲得 N-（2，，6f-二氯_4’_甲基苯基）·5-甲基羥吲哚。熔點：i53-i54 °C。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1270540 A7 B7 五、發明說明（43 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iNMR (DMSO-d6，500Mz，300K) 2.29 [s, 3H，CH3-C(5)] ;2.41 [s，3H，CH3-C(4，)）； 3.81 (s，2H，CH2) ; 6.27 [d，1H， HC(7)] ; 7.00 [d，1H，HC(6)] ; 7.19 [s，1H，HC(4)] ·，7.58 [s， 2H，HC(3，)及 HC(5，)] 〇 實例7b) : N-(2’-氢-6’-氣笨基）-5-甲基羥吲哚 部份程序如實例7a。 熔點：137-138〇C 〇 ^-NMR (DMSO-d6, 500Hz, 300K) 2.27 (s，3H，CH3) ; 3·83 (s，2H，CH2) 6.35 [d5 1H，HC(7)] ; 7.01 [d，1H，HC(6)]; 7·19 [s，1H，HC(4)] ; 7.52 [d，1H，HC(5，)] ;7.60 [d，1H，HC(3，)]，7.63 [d，1H，HC(4，)]〇 實例7c) : N-(2’U’-三氣笨基）-5•乙基羥吲哚 部份程序如實例7a。4小時反應之後，加入10%過量的氯化 鋁。整個反應時間：6小時。 熔點·· 171,172°C。1H-NMR (DMSO-d6, 500Hz，300K) 1.18 (L 3H，CH3) ; 2.60 (q，2H，CH2-CH3); 3.89 [s，2H，CH2-CO] ;6.62 [d，1H，HC(7)] ; 7.09 [d，1H，HC(6)] ; 7.25 [s5 1H， HC(4)] ; 7.46 [m，1H，HC(5，)] ; 7.76 [m，1H，HC(4，)]〇 實例7d) : Ν·(2’_氪-6’_氣茉基V5·乙基羥⑷哚 部份程序如實例7 c。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點：129-130X：。iH-NMR (DMSO-d6, 300K，500Hz) 1·18 (t，3Η，CH3) ; 2.59 [q，2Η，CH2-CH3] ; 3·86 (s5 2Η，CH2-CO) ;6.39 [d5 1H，HC(7)] ; 7·05 [d，1H，HC(6)p 7.24 [s，1H， HC(4)] ; 7.59 [m? 1H，HC(5，）] ; 7.64 [m，2H，HC(3，）及 HC(4，)] 〇 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五、發明說明（44 ) 實例7e) : 二氣笨基V5-甲基羥峭哚 部份程序如實例7a。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (DMSO-d69 500MHz? 300K) 2.30 (s? 3H, CH3)； 3.85 (s，2H，CH2); 6.29 [d，1H，HC(7)]; 7.02 [d，1H，HC(6)] ;7.22 [s，1H，HC(4)] ; 7.62 [t5 1H，HC(4，)] ; 7.76 [d，2H， HC(3，)及 HC(5，)] 0 實例7f) : N-(2’，3\4’，6’_四氟苯基）-5-甲基輕巧口朵
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以三氯化鋁（1.05克，7.8毫莫耳）處理N-(2’，3’，4’，6，·四氟苯基 )-Ν-氣乙醯基-4-甲基苯胺（〇·97克，2.97毫莫耳）於氯苯（2.5 克）中所形成的溶液’然後在油浴（1 $ 5 c)中撗:掉加熱此混合 物5小時並以氮氣沖洗燒瓶之。加入甲苯（3 〇亳升）及水（20 毫升）並在室溫下連續攪拌30分鐘。分離這些相，並以氫氯 酸（2Ν)及水清洗有機相。在低壓下蒸發―，獲得—種固體（0.84 克，2.85毫莫耳），從2_丙醇中再結晶可獲得純Ν-(2，，3’，4’，6’-四氟苯基）-5_甲基羥丨哚，熔點172_173°C。 ^H-NMR (3〇〇MHz，300K，CDC13) : 2.28 (s，3H，CH3) ; 3.65 [s5 2H, H2C(3)] ； 6.39 [d? 7.5Hz? 1H5 HC(7)] ； 6.85-7.0 [m, 1H，HC(5’)] ; 6.98 [d，7·5Ηζ，1H，HC(6)] ; 7 〇9 [s，ih， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1270540
、發明說明（45 HC(4)] 〇 實例7g):攻二(2’-氣-6’-甲基笨某八5_甲某蕤㈣唤
在一燒瓶中混合N_(2,·氯-6，-甲基苯基）-Ν·氯乙醯基_4_乙基 苯胺（2· 08克）與三氯化鋁（1 · 16克）並以氮氣沖洗此混合物。 將此燒瓶至入一油浴（155-160。〇中並在氮氣流下攪拌此混 合物4.5小時。將此混合物稍微冷卻至約1 〇〇°c，以甲苯（3 〇 耄升）及1 N HC1 (20毫升）處理之並揽捽30分鐘，但逐漸將 溫度降低。相分離之後，以1 N HC1及水清洗有機相，乾燥 (硫酸鍰）並蒸發之。此殘留物在矽石（86克）中利用含有 5-20%醋酸異丙基酯之甲苯最爲沖提液色層分析之，獲得標 題產物。
熔點：125-126°C 在另 '一個可採取的方法中，式II之内酿胺可藉式III不飽和 内醯胺氧化製得 -----------•-裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) tl·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R N 〇
-48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 B7 五、發明說明（46 ) 其例如可如實例8中所描述般製得。 實例8 ·· (5-乙基-2-嗎啉-4-基τ亞環己-2_晞基）-醋酸乙基酯
〇 A ,〇、 p-TsOH.^O 曱苯
N
〇 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) p-Ts〇H.h|〇 曱苯 訂·
+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將9 1.6克之4-乙基-環己酮、73 ·6克嗎啉及2克對-甲苯-磺酸 單水合物溶在400毫升甲苯中。迴流加熱此混合物並藉一水 分離器除去所形成的水。反應約24小時之後，將反應混合 物冷卻至l〇〇°C並加入2克對-甲苯-磺酸，接著在30分鐘期 間，加入157.22克之二羥醋酸乙基酯。再迴流加熱此混合 物5小時並讓其冷卻至22°C。在眞空中蒸掉溶劑並在眞空中 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 —--- -B7_ . _ 五、發明說明（47 ) 於140-150°C/9.5-2毫巴下蒸餾此粗產物。 (CDC135 500MHz，277K) δ 0.896 ppm (t，J二7Hz， 3H，H3C(17))，1.277 (t，J二7Hz，3H，H3C(10))，1.20-1.45 (m， 2H，H2C(16))，1.50-1,62 (m，1H，H-C(4))，1.876 (ddd， ji = 18Hz，J2 = 9Hz，J3二3Hz，1H，H_C(3))，2.13 (m，1H， H_C(5))，2.35 (dt5 J2二5Hz，1H，H-C(3))，2.55-2.65 (m，2H，H-C(12)及 H-C(15))，2.72-2.80 (m，2H，H-C(12)及 H-C(15))，3.55 (dm，J=15Hz，1H，H-C(5))，3.74 (m，4H， H2C(13)及 H2C(14)) ，4.152 (q，J二7Hz，2H，H2C(9)) ，5.46 (dd，hMHz，J2二3Hz，1H，H_C(2))，6.17 (寬 s，1H，H_C(7)) 。根據式中所列之數目分配。 伙（薄膜）：在 2960、1710、1624、1609、1191、1156及 1120 座米·1有強吸收。 MS(EI) : m/z 279 (M + )，250 (M-C2H5)+，234，206 (M-C02C2H5)+，176，164，135，84。 b)合成（5-乙基-2-氧基-亞環己基）-醋酸乙基酯
甲笨 6M HCI 將10克之[5 -乙基-2-嗎啉_4_基-亞環己-2-烯基]•醋酸乙基酯 溶在20毫升甲苯中。激烈攪拌下逐滴加入12亳升之6 Μ HC1 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
〇 r>i
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270540 Α7 Β7 五、發明說明（48 ，在22°C下另外攪拌此反應混合物60分鐘。分離出有機相 並以25毫升的水清洗兩次。以25毫升甲苯萃取合併水層。 以無水硫酸鈉乾燥合併的甲苯層，在眞空下蒸掉溶劑以獲 知6.72克之[5-乙基-2 -氧基·亞環己基]-醋酸乙基g旨之油狀 物。 A-NMR (CDC13，500MHz，277K) δ 0.935 ppm (t，j:7HZ， 3H，H3C(12))，1.259 (t，J = 7Hz，3H5 H3C(10))，1.31-1.45 (m5 2H，H2C(11))，1.46-1.55 (m，1H，H_C(5))，1.59-1.69 (m， 1H，H-C(4))，1.97-2.04 (m，1H，H-C(5))，2.296 (ddd， J=17Hz，11Hz及 3Hz，1H，H-C(3))，2.383 (m，1H，H-C(6)) ，2·615 (dt，卜 17及 4Hz，1H，H-C(6))，3,57 (dm，J=17Hz5 1H，H-C(3))，4·17 (q，J = 7Hz，2H，H2C(9))，6.42 (m，1H， H」C(7))。根據式中所列之數目分配。 IR(薄膜）：在1719、1698及1200厘米-1有強吸收。 MS(EI) : m/z 210 (M + )，164 (M-C2H5〇H)+，135 c)合成1-(2 -氣甲基-苯基）-5·乙基-1，4,5,6-四氮-<嗓_2- 酮 -----------Φ, M i. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（的） 將3.45克之2_氯-6-甲基苯胺溶在26毫升甲苯中。加入0.227 克對·甲豕-續酸（單水合物）並將混合物加熱至迴流。在7 5 分鐘期間逐滴加入一種由5.0克之（5 -乙基-2-氧基-亞環己 基）-醋酸乙基酯於13毫升甲苯中所形成的溶液，並藉一水 分離斋裝置收集所形成的水。迴流加熱此反應混合物丨5小 時，在此段時間，經常移除冷凝溶劑並以新鮮甲苯取代之 。爲了逐漸形成，將混合物冷卻至2 2 °C，並在激烈攪;掉下 以70毫升飽和碳酸氫鈉水溶液處理之。分離各相並以5%檸 檬酸水溶液清洗甲苯相，最後以10%氯化鈉水溶液清洗之 。以70¾升甲苯萃取水相並合併甲苯相。在眞空中蒸掉溶 劑以獲侍7.1克南黏稠油狀粗產物。粗產物之分析樣品可藉 色層分析在矽膠中利用曱苯/醋酸乙酯（9 : 〇作爲沖提液以 純化之，獲得純1-(2-氯·6-甲基-苯基）-5•乙基四氫_ 吲哚-2-酮。 'H-NMR (d6-DMS09 400MHz? 300K) δ 0.894 ppm (t J = 7Hz，3H，H3C(11))，1.3 4-1,43 (m，2H，H2C(10))，’ 1.70-1.82 (m, 1H，H-C(5))，1·90-2·02 (m，1H，H-C(6))， 2.038 (s，3H，H3C(6，）），2.28-2.40 (m，2H，H-C(4))及 H-C(6))，2.87 (dd，JF17HZ及 J2=4Hz，1H，H-C(4))，5.14 (m 1H，H-C(7))，5.96 (寬 s，1H，H-C(3))，7,3.7.5 (m，3H H-C(3’），H-C(4’），H-C(5’）。根據式中所列之數目分配。’ IR(薄膜）：在1703、1660及1476厘米」有強吸收。 MS(EI) : m/z 287 (M + )，272 (M_CH3)+，258 (M-C2H5)+，252 (M-C1)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· -52-
1270540 Α7
五、發明說明（5〇 ) d)合成Ν-(2_氯-6·甲基-苯基）-5 -乙基·羥峭哚
藉傳統方法，如以10%Pd-C在迴流二甲苯中氧化1-(2-氯-6-甲基-苯基）-5-乙基-l，4,5,6-四氫-吲哚-2_酮以產生N-(2-氯 -6-甲基-苯基）_5_乙基-經p?丨嗓。 ifi-NMR及MS光譜見實例7g。 例如，如下面實例9中描述般，如上所定義之式II内醯胺 可>皮轉化成上面所定義之式I化合物。 實例9a) : 5_甲基-2·η6’-二氣甲基笨胺某、苯其酷給 ----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將一種由1.5克之N-(2’，6、二氯-4’-甲基苯基）-5-甲基羥⑷哚 、1 8毫升乙醇及1毫升水所形成的混合物加熱至迴流。缓慢 加入1.9克之30%氫氧化鈉溶液並繼續迴流4_5小時。將溶液 -53- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公β " 1270540 A7 ----- B7____-_ 五、發明說明（51 ) 冷卻至約40°C並缓慢地以1.5克濃氫氣酸溶於12毫升水形 成的溶液處理之，使pH高達3-4。將所得懸浮液冷卻至20 °C。藉過濾收集結晶，以水清洗之並乾燥之，獲得5-甲基 _2-(2’，6’-二氯-4’-甲基苯胺基）苯基醋酸。 熔點：179-182°C。h-NMR (DMSO-d6, 300K，500Μζ) 2·22 [s，3Η，CH3-C(5)] ; 2.32 [s，3Η，CH3-C(4，)] ; 3·67 [s，2Η， CH2] ; 6.18 [d，1H，HC(3)]，6·87 [s，d，1H，HC(4)] ; 6.97 (s， 1H5 NH);7.02 [s，1H，HC(6)];7.36 [s，2H，HC(3，）及 HC(5，）] ;12.68 [br.s，1H，COOH] 〇 實例9b) : 5-甲基氣-6’-氯策胺某）茉基醋酸 程序與9a相同。 熔點：152-154°C。1H-NMR (DMSO-d6，500MHz，300K) δ 2.ίΐ (s，3Η，CH3)，3.64 (s，2Η，CH2); 6.42 [dd，1Η，HC(3)] ，6.90 [dd，1H，HC(4)]，7.01 [d，1H，HC(6)]，7·09 (s5 1H， NH)，7.09 [ddd，1H，HC(4’）]，7·23 [ddd，1H，HC(5’）]，7.34 [ddd5 1H，HC(3，)]，12.67 (s，1H，COOH，）。 實例9c) : 5-甲基-2-(2’，3’，4’，6’-四氟苯胺基）苯基醋酸 ---------丨丨-裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 50毫克之^(2’，3，，4’，6，-四氟苯基）-5_甲基羥吲哚溶於20毫 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270540 A7 ---------^ 五、發明說明（52 ) 升乙醇及5耄升水形成的懸浮液藉通入氮氣除氣丨· 5小時。 :、、:後，加入260耄克3 0%水性氫氧化鈉並迴流加熱此漏合物 6·5小時。然後藉蒸餾除去大部分的乙醇並將此混合物冷卻 至室溫，接著緩慢1 Ν氫氯酸（1 · 〇5克）以達到ΡΗ爲約3。然 後過濾、沈澱物’以乙醇/水（1 : 1)清洗之並在眞空中室溫下 乾燥，獲得標題產物。 熔點：145·146Χ。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： 2.23 (s? 3H? CH3) ； 3.65 (s? 2H，CH2-COO) ·，6.55 [s，1H，HC(3)] ; 6.92 [d，1H，HC(4)] ·，7.00 [s，1H，HC(6)] ; 7.20 (s，1H5 NH) ; 7.50 [m，1H， HC(5，)] 〇 幾近如上所述般，類似其他式II之内醯胺可被轉化成式I 化合物。 -----------UTI 裝--- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. A B c D
    19965號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年7月) 六、申請專利範圍 一種製備式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥 上可接受之低碳烷基酯、羧基低碳烷基酯或硝氧基低碳 烧基S旨之方法，
    其中 R是甲基或乙基 R1是氯或就； R2是氫或氟； R3是氫、說 或羥基； R4是氫或氟 R5是氯、I 氯、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基 及 三IL甲基或曱基， 其限制條件為當R是乙基及R3是Η時，h、R2、R4及R5非 全部為H ; 其包括 使式IX化合物進行重組及水解 R 裝 玎
    66631-950718.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1270540 ABCD 六、申請專利範圍 以製備式VIII化合物 rOl N-H
    % 將式VIII化合物轉換為式I化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括暫時保護任 何干擾反應性基，然後分離本發明所得化合物；將式I 化合物之游離羧酸轉化成其醫藥上可接受的酯衍生物； 及/或將式I化合物之游離酸轉化成一種鹽或將所得鹽轉 化成游離酸或另一種鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之方法， 其包括以下步驟： a)使式IX化合物進行重組及水解
    〇 ,Χ7 R 以製備式VIII化合物 66631-950718.DOC -2-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1270540 六、申請專利範圍
    b)使式VIII化合物與鹵基乙醯氣進行N_醯化以製備式 VII化合物
    VII C)環化式VII化合物以製備式 醯胺
    及 d)以驗分解該内酸胺。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其進—步包括暫時保 何干擾反應性基，然後分離本發明所得化合物； 化合物之游離羧酸轉化成其醫藥上可接受的酯衍 及/或將式I化合物之游離酸轉化成一種鹽或將 I侍鹽奉 護任 將式] 生物 66631-950718.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公漦）
    1270540 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 化成游離酸或另一種鹽。 5·如申請專利範圍第3項之方法，其中該式IX化合物係藉由 以2-氯-N-(4-甲基苯基）乙醯胺或2-氯-N-(4-乙基苯基）乙 醯胺烷基化式XII化合物 OH
    Rs XII 而製得。 6. —種製備式VIII化合物之方法 R Ν-Η
    «4 包括使式IX化合物進行重組及水解 Λ
    R 其中R、Ri、R2、R3、114及115係如申請專利範圍第1項中 所定義。 66631-950718.DOC -4-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） •8888 ABCD 1270540 申請專利範圍 種製備式IX化合物之方法
    包括以2-氯-N-(4-曱基苯基）乙醯胺或2-氯-N-(4-乙基苯 基）乙醯胺烷基化式XII化合物 OH
    «4 XII 其中R、Ri、R2、R3、R4及115係如申請專利範圍第1項中 所定義。 8.如申請專利範圍第6項之方法， 包括以2-氯-N-(4-曱基苯基）乙醯胺或2-氯-N-(4-乙基苯 基）乙醯胺烷基化式XII化合物，接著重組並分解 OH
    Rs XII R4 9·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其係用於 -5 - # 66631-950718.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ABCD 1270540 六、申請專利範圍 製備選自下列之化合物： 5-曱基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯胺基）苯基醋酸； 5-甲基-2-(2’，3·，5’，6’-四氟苯胺基）苯基醋酸； 5-甲基-2-(2\3’，4’，6’-四氟苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2’，6’-二氯苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2’，6’-二氯苯胺基）苯基醋酸，鉀鹽； 5-曱基-2-(2f，6L二氯苯胺基）苯基醋酸，鈉鹽； 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2’，6’-二氯-4’-曱基苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2’-氯-6’-甲基苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2’，4’-二氟-6’-氣苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2’-氟-4’，6f-二氯苯胺基）苯基醋酸； 5 -曱基- 2- (2’ -氯-4、敗-6’-曱基苯胺基）苯基醋酸； 5 -乙基- 2- (2f-氣-6、氯苯胺基）苯基醋酸； 5 -乙基- 2- (2’ -氯-6、曱基苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2，，3\6^三氟苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2·，3’，5’，6’-四氟-4f-乙氧基苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2’-氯-4’，6’-二氟苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2’，4’-二氯-6’-氟苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2f，4’-二氯-6’-曱基苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2’·氟-4’-氯-6’-曱基苯胺基）苯基醋酸； 5 -乙基-2-(2’，4’-二氟-6’-曱基苯胺基）苯基醋酸； 5-乙基-2-(2’-氯-4’-氟-6’-曱基苯胺基）苯基醋酸； 5-曱基-2-(2f-氯-4’-羥基-6f-氟苯胺基）苯基醋酸； 66631-950718.DOC - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1270540 - C8 D8 六、申請專利範圍 5-甲基-2-(2'-氯-6’-三氟甲基苯胺基）苯基醋酸，及 5 -甲基- 2- (2、4匕二氯-6、二鼠甲基苯胺基）苯基醋酸’ 及其醫藥上可接受之鹽類；和其醫藥上可接受之前藥酯。 10.根據申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中 R是甲基； R1是氣， R2、R3及R4是氫；及 R5是氟。 66631-950718.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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