NO327912B1 - Fremgangsmate for fremstilling av fenyleddiksyrederivater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av fenyleddiksyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO327912B1 NO327912B1 NO20021368A NO20021368A NO327912B1 NO 327912 B1 NO327912 B1 NO 327912B1 NO 20021368 A NO20021368 A NO 20021368A NO 20021368 A NO20021368 A NO 20021368A NO 327912 B1 NO327912 B1 NO 327912B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenylacetic acid
- ethyl
- chloro
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 11
- ZDDWMWKQAQNCBL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dichloroanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZDDWMWKQAQNCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- MNODWERQWKSALS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 MNODWERQWKSALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CITIOELQTFSEGI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 CITIOELQTFSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 6
- WNTCSUFHVADDOL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dichloro-4-methylanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl WNTCSUFHVADDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- OKGJGFZQNSWNSS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichloro-6-methylanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl OKGJGFZQNSWNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOCAPAVONNWFIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-6-fluoroanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl FOCAPAVONNWFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LUWAPCYWGRXGEB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-6-methylanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=CC=C1Cl LUWAPCYWGRXGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims description 4
- KWHODPWZIFFVQM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-4-fluoro-6-methylanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=C(F)C=C1Cl KWHODPWZIFFVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSKJPVJRMSBMPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-6-methylanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=CC=C1Cl WSKJPVJRMSBMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUHNNQYPOKYIQI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-ethyl-2-(2,3,6-trifluoroanilino)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C=CC(F)=C1F FUHNNQYPOKYIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZQAIJAGBFXJGP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(2,3,4,6-tetrafluoroanilino)phenyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F IZQAIJAGBFXJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NZQRBJYQPQLKPB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichloro-6-fluoroanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C=C(Cl)C=C1Cl NZQRBJYQPQLKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXFRVOKANDUVRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichloro-6-fluoroanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=C(Cl)C=C1Cl SXFRVOKANDUVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOPXCXXMJQKVHW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichloro-6-methylanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl AOPXCXXMJQKVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYMMXWQBWRXAMG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluoro-6-methylanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=C(F)C=C1F HYMMXWQBWRXAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGYRSGWOLQZQFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-4,6-difluoroanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C=C(F)C=C1Cl GGYRSGWOLQZQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIBRALKMONMLNT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-4,6-difluoroanilino)-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=C(F)C=C1Cl DIBRALKMONMLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQWAHOFWNMJMKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloro-4-fluoro-6-methylanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=C(F)C=C1Cl ZQWAHOFWNMJMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWWCFWSHRQUXFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-2-fluoro-6-methylanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=C(Cl)C=C1F HWWCFWSHRQUXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDEMBAUGAMYMMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-ethoxy-2,3,5,6-tetrafluoroanilino)-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound FC1=C(F)C(OCC)=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(CC)C=C1CC(O)=O WDEMBAUGAMYMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRIKWKVMCZQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)anilino]-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(F)(F)F ZRIKWKVMCZQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUGPVDPUDBNEBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)anilino]-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F ZUGPVDPUDBNEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFXLBMAYBHSJDL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(2,3,5,6-tetrafluoroanilino)phenyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F IFXLBMAYBHSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- LUNFHOZKXHTOLG-UHFFFAOYSA-N hydroxylumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=C(O)C=C1Cl LUNFHOZKXHTOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical class [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- BVNOCBXOCQCOBL-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound COC1=CCC(C)=CC1 BVNOCBXOCQCOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDSVDIFOENFADO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methoxycyclohexa-1,4-diene Chemical compound CCC1=CCC(OC)=CC1 PDSVDIFOENFADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=C(N)C=C1 HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BOXIRPSKMKAVNY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethylphenyl)-6-methylaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=CC=C1Cl BOXIRPSKMKAVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical group CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUYUSIOFCKTMRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(CC)=CC=C2N1C1=C(C)C=CC=C1Cl WUYUSIOFCKTMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBKUWEPDMMMTIN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-ethyl-5,6-dihydro-4h-indol-2-one Chemical compound O=C1C=C2CC(CC)CC=C2N1C1=C(C)C=CC=C1Cl GBKUWEPDMMMTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCLMFNQXZSBGQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluoro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F CSCLMFNQXZSBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFIWFZMMOBRKHW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(4-ethylphenyl)-6-methylaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl VFIWFZMMOBRKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWGIILSJWAIKNP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-6-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=C(F)C=C1Cl TWGIILSJWAIKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBIDTMHZYGYKLF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=CC=C1Cl QBIDTMHZYGYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTIVURWNBYFUQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-methylphenyl)-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=CC=C1Cl CTIVURWNBYFUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBVBURRXINMCJB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methylphenyl)-n-(2,3,4,6-tetrafluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F NBVBURRXINMCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAADGUVGZPIIGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-ethyl-2-oxocyclohexylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC(CC)CCC1=O PAADGUVGZPIIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- FMBNMGDVELSOJQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-2,3,5,6-tetrafluoroaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F FMBNMGDVELSOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRRWYVHGUAIKBY-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-2,3,6-trifluoroaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C=CC(F)=C1F BRRWYVHGUAIKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- GRPDQJDNQKNAOG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichloro-4-methylphenyl)-5-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl GRPDQJDNQKNAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDNRAPAFJLXKBV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methoxybenzene Chemical compound CCC1=CC=C(OC)C=C1 HDNRAPAFJLXKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKAZLRVMFGEKEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LKAZLRVMFGEKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYTJUQLAYSVAEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl LYTJUQLAYSVAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAQIYQASAWZPP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1Cl QIAQIYQASAWZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQKMCTHDWQPHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,4-dichloro-6-methylphenyl)-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl OQKMCTHDWQPHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFIVEDBCSPNUJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dichloro-4-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl QFIVEDBCSPNUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDCXUJUOTJPILI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-4-fluoro-6-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=C(F)C=C1Cl JDCXUJUOTJPILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAKOQTBXRJOIBM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=CC=C1Cl LAKOQTBXRJOIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KECLYWKKMFOZBI-UHFFFAOYSA-N [Cl].CC(Cl)=O Chemical compound [Cl].CC(Cl)=O KECLYWKKMFOZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BGNYZFBIPUHJIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-ethyl-2-morpholin-4-ylcyclohex-2-en-1-ylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC(CC)CC=C1N1CCOCC1 BGNYZFBIPUHJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZHEHFZKSPUNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PIZHEHFZKSPUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMYIIIJLGVRFM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluoro-n,n-bis(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C(=C(F)C(F)=CC=1F)F)C1=CC=C(C)C=C1 GLMYIIIJLGVRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYRHTZJKKWEMP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F SBYRHTZJKKWEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSWJTZNOXMMMV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F SPSWJTZNOXMMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSFGUSFDWCVXNR-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC(F)=C1F QSFGUSFDWCVXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAISVUGQLKXPFF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N UAISVUGQLKXPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMAXOOULFOXGS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl QAMAXOOULFOXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXEOEPYIBGTLML-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 YXEOEPYIBGTLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYBMCGOWMAYMRF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)COC1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl GYBMCGOWMAYMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNAXDCSHYHIOGW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Br)=C1F CNAXDCSHYHIOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTNCEGFKZZXEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(F)=CC(Cl)=C1N PLTNCEGFKZZXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLAWMDJTMMTQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1Cl ZJLAWMDJTMMTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKYCBIZHPMXQJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-n,n-bis(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C(=CC=CC=1C)Cl)C1=CC=C(C)C=C1 UWKYCBIZHPMXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBQXUBWNRRHKZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dichlorophenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl AEBQXUBWNRRHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCPNJWCSAOMAH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-fluorophenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C=CC=C1Cl SVCPNJWCSAOMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNJYZYKTNBAPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethylphenyl)-n-(2,3,5,6-tetrafluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F XXNJYZYKTNBAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCC(=O)CC1 OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- OHDCGQURSOVSIP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(2,3,4,6-tetrafluorophenyl)-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F OHDCGQURSOVSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001062472 Stokellia anisodon Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- RJKWSTDTEPBWBJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1C RJKWSTDTEPBWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
- C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av 2-fenylamino-5-alkylfenyleddiksyrer (forbindelser med formel I gitt nedenfor), farmasøytisk akseptable salter derav;
hvori R er metyl eller etyl;
Ri er klor eller fluor;
R2 er hydrogen eller fluor;
R3 er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller hydroksy;
R4 er hydrogen eller fluor; og
R5 er klor, fluor, trifluormetyl eller metyl,
forutsatt at Ri, R2, R4 og R5 ikke alle er fluor når R er etyl og R3 er H.
I et første trekk tilveiebringer oppfinnelsen følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
hvori R er metyl eller etyl;
Ri er klor eller fluor;
R2 er hydrogen eller fluor;
R3 er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller, hydroksy;
R4 er hydrogen eller fluor; og
R5 er klor, fluor, triflormetyl eller metyl,
forutsatt at Ri, R2, R4 og R5 ikke alle er fluor når R er etyl og R3 er H; kjennetegnet ved at den omfatter:
omordning og hydrolyse av en forbindelse av formel EX
for å fremstille en forbindelse av formel VIII
transformering av forbindelsen av formel VIII til forbindelsen av formel I og, om ønskelig, temporær beskyttelse av eventuelle interfererende reaktive grupper og deretter isolering av den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og, om ønsket, omdanning av den frie syren av formel I til et salt eller et resulterende salt til den frie syren eller til et annet salt.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte som omtalt ovenfor, for fremstilling av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er metyl eller etyl;
Ri er klor eller fluor;
R2 er hydrogen eller fluor;
R3 er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller hydroksy;
R4 er hydrogen eller fluor; og
R5 er klor, fluor, trifluormetyl eller metyl,
forutsatt at Ri, R2, R4 og R5 ikke alle er fluor når R er etyl og R3 er H, kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:
(a) omordning og hydrolyse av en forbindelse av formel IX
for å fremstille en forbindelse av formel VIII
(b) N-acylering av forbindelsen av formel VIII med et halogenacetylklorid for å
fremstille en forbindelse av formel VII
(c) ringslutning av forbindelsen av formel VII for å gi et laktam av formel II
og
(d) spaltning av laktamet med en base og, om ønsket, temporær beskyttelse av eventuelle interfererende reaktive grupper og deretter isolering av den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen; og, om ønsket, omdanning av den frie syren av formel I til et salt eller et resulterende salt til den frie syren eller til et annet salt.
Fremgangsmåten ovenfor kan utføres under betingelser kjente i litteraturen for hydroly-tisk spalting av laktamer, foretrukket med en sterk base, slik som vandig natriumhydroksid (for eksempel en 30% vandig løsning av NaOH), eventuelt under nærvær av et vannblandbart organisk løsemiddel slik som etanol eller metanol, foretrukket ved hevet temperatur, for eksempel ved en temperatur i området fra cirka 50°C til 100°C, (for eksempel>som generelt beskrevet i US patent 3.558.690). Den resulterende reaksjonsblandingen blir vanligvis nøytralisert med en syre, for eksempel en mineralsyre slik som saltsyre for å gi det frie syreproduktet med formel I, som kan omdannes ved krystallisasjon, for eksempel etter avkjøling av reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, og filtrering.
Farmasøytisk akseptable prodrugestere er esterderivater som er konvertible ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser til frie karboksylsyrer med formel I. Slike estere er for eksempel lavere alkylestere (slik som metyl- eller etylester), karboksy-lavere alkylestere slik som karboksymetylester, nitrooksy-lavere alkylestere (slik som 4-nitrooksybutylester), og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter representerer metallsalter, slik som alkalimetallsalter, for eksempel natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsalter, så vel som ammoniumsalter, som dannes for eksempel med ammoniakk og mono- eller di-alkylaminer, slik som dietylammoniumsalter, og med aminosyrer slike som arginin og histidinsalter.
Foretrukne forbindelser med formel I som kan fremstilles i følge foreliggende oppfinnelse inkluderer: 5-metyl-2-(2',4'-diklor-6'-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,3' ,5' ,6' -tetralfuoranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,3' ,4' ,6' -tetrafluoranilino)fenyleddiksyre; 5 -metyl-2-(2' ,6' -dikloranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,6 '-dikloranilino)fenyleddiksyre, kaliumsalt; 5-metyl-2-(2',6'-dikloranilino)fenyleddiksyre, natriumsalt; 5-metyl-2-(2'-klor-6'fluoranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,6 '-diklor-4 '-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2'-klor-6'-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,4' -difluor-6' -kloranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2 '-fluor-4' ,6' -dikloranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' -klor-4' -fluor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' -fluor-6 '-kloranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' -klor-6' -metylanilino)fenyl eddiksyre; 5-etyl-2-(2',3',6'-trifluoranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-4'-etoksyanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2'-klor-4',6'-difluoranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2',4'-diklor-6'-fluoranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' ,4'-diklor-6' -metylanilino)fenyl eddiksyre; 5-etyl-2-(2'-fluor-4'-klor-6'-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' ,4' -difluor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' -klor-4' -fluor-6' -metylanilino)fenyl eddiksyre; 5-metyl-2-(2'-klor-4'-hydroksy-6'-fluoranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' -fluor-6 '-trifluormetylanilino)fenyleddiksyre, 5 -metyl-2-(2' ,4' -diklor-6' -trifluormetylanilino)fenyleddiksyre, 5-metyl-2-(2 ',3' ,4' ,6' -tetrafluoranilino)feriyleddiksyre;
5-metyl-2-(2' ,6 '-dikloranilino)fenyleddiksyre;
5-metyl-2-(2' -klor-6' fluoranilino)fenyleddiksyre;
5-metyl-2-(2' ,6' -diklor-4' -metylanilino)fenyleddiksyre;
5-metyl-2-(2' -klor-6 '-metylanilino)fenyl eddiksyre;
5-metyl-2-(2' -klor-4' -fluor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre;
5-etyl-2-(2' -fluor-6' -kloranilino)fenyleddiksyre;
5-etyl-2-(2' -klor-6 '-metylanilino)fenyl eddiksyre;
5-etyl-2-(2',3',6'-trifluoranilino)fenyleddiksyre, og
5-etyl-2-(2' ,4 '-diklor-6 '-metylanilino)fenyl eddiksyre,
og farmasøytisk akseptable salter derav; og farmasøytisk akseptable prodrug estere derav.
Således kan foretrukket også fremgangsmåten i følge oppfinnelsen anvendes for å fremstille forbindelser med formel I hvori R er metyl eller etyl; Ri er klor eller fluor; R2 er hydrogen; R3 er hydrogen, fluor, klor, metyl eller hydroksy; R4 er hydrogen; R5 er klor, fluor eller metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabelt prodrugester derav.
Laktamet med formel II oppnås ved cyklisering av en forbindelse med formel VII
hvori symbolene er som definert ovenfor.
Cykliseringsprosessen blir vanligvis utført under Friedel-Crafts alkyleringsbetingelser, for eksempel under nærvær av en Friedel-Crafts katalysator slik som aluminiumklorid eller etylaluminiumdiklorid, foretrukket ved forhøyet temperatur, for eksempel en temperatur i området fra cirka 100°C til cirka 180°C. Cykliseringsreaksjonen kan utføres under nærvær av et inert løsemiddel slik som diklorbenzen, eller foretrukket en smelte av forbindelse med formel VII som blir varmet opp med Friedel-Crafts katalysatoren.
Forbindelsen med formel VII fremstilles ved N-acylering av et difenylamin med formel
VIII
hvori symbolene er som definert ovenfor med et halogenacetylklorid.
For eksempel blir forbindelsen med formel VIII varmet opp, for eksempel til cirka 80°, med kloracetylklorid. Produktet kan omdannes ved fortynning av reaksjonsblandingen med løsemiddel, for eksempel 2-propanol, og krystallisasjon.
Forbindelsen med formel VIII kan oppnås ved omleiring og hydrolyse av en forbindelse med formel IX
hvori symbolene er som definert ovenfor.
Vanligvis blir forbindelsen med formel IX behandlet med en organisk base, for eksempel et alkalimetallalkoksid slik som natriummetoksid, foretrukket med oppvarming, for eksempel til en temperatur på minst cirka 75°C. I løpet av denne fremgangsmåten dannes et intermediatprodukt med formel X,
hvori symbolene er som definert ovenfor, som et resultat av en indre omleiringsreaksjon, men gjennomgår direkte spalting under de rådende reaksjonsbetingelsene for å gi difenylaminforbindelsen med formel VIII. Forbindelsen med formel IX kan fremstilles ved alkylering av det korresponderende fenolderivatet med formel XII
hvori symbolene er som definert ovenfor, med 2-klor-N-(4-metylfenyl)acetamid eller 2-klor-N-(4-etylfenyl)acetamid. For eksempel blir forbindelsen med formel XII og 2-klor-N-(4-metylfenyl)acetamid eller 2-klor-N-(4-etylfenyl)acetamid blandet i et organisk løsemiddel slik som 2-propanol under nærvær av en base, for eksempel K2CO3, og reaksjonsblandingen kokes til fullstendig reaksjon, for eksempel i cirka 4 timer. 2-klor-N-(4-metylfenyl)acetamid og 2-klor-N-(4-etylfenyl)acetamid kan fremstilles for eksempel in situ ved reaksjon mellom 4-metyl- eller 4-etylanilin med kloracetylklorid. Forbindelsen med formel IX kan utvinnes fra reaksjonsblandingen hvis ønskelig. Foretrukket blir forbindelsen med formel IX ikke isolert men omdannet til forbindelsen med formel VIII ved omleiring og hydrolyse som beskrevet ovenfor utført på produkt reaksjonsblandingen som resultat av alkyleringen av forbindelsen med formel XII.
Dehydrogeneringsreaksjonen kan utføres ved klassiske metoder, for eksempel ved behandling med jod, for eksempel I2 i THF/AcOH. l-metoksy-4-metylcykloheksa-l,4-dien eller l-metoksy-4-etylcykloheksa-l,4-dienkan fremstilles ved delvis reduksjon av 4-metylanisol eller 4-etylanisol ved Birch reduksjon, for eksempel ved behandling med Na i flytende ammoniakk, for eksempel som beskrevet i Subba Rao et al. Australian Journal of Chemistry 1992, 45, s. 187-203.
Vanligvis blir forbindelsen med formel XIII ikke isolert, men koblingsreaksjonen mellom forbindelsen med formel IV og l-metoksy-4-metylcykloheksa-l,4-dien eller 1-metoksy-4-etylcykloheksa-l,4-dien blir etterfulgt av oksidasjon for å gi difenylamin derivatet med formel VIII.
Utgangsforbindelsene og intermediatene, som omdannes til forbindelser med formlene I til XIII på en måte som tidligere beskrevet, funksjonelle grupper tilstede slike som amino, hydroksy og karboksyl grupper, blir eventuelt beskyttet ved vanlig beskyttende grupper som er vanlig i preparativ organisk kjemi. Beskyttede hydroksy, amino og karboksylgrupper er de som kan omdannes under milde betingelser til frie amino, hydroksy og karboksylgrupper uten at andre uønskede bireaksjoner finner sted. For eksempel er hydroksybeskyttende grupper foretrukket benzyl eller substituerte benzyl-grupper.
En rekke mulige fremgangsmåter for fremstilling av 2-fenylamino-5-alkylfenyl-eddiksyrederivater er vist skjematisk på følgende side. Det er, som illustrasjon, også tatt med reaksjoner som ikke er omfattet av oppfinnelsen.
Fremstilling av 2-arylamino-aryleddiksyrer (COX-2 inhibitorer)
Oversikt over syntese metodologier
Forbindelsene med formel XII hvori det ved en av Ri eller R6 er klor og den andre er fluor kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen for klorering av fenoler, foretrukket under nærvær av katalytiske mengder av et sekundært amin, for eksempel diisopropylamin. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen innbefatter kloreringsreaksjonen simultan tilsetting av klor og fenol til reaksjonsblandingen, foretrukket ved anvendelse av heksanfraksjon som løsemiddelet. Det er blitt funnet at simultan tilsetting av i det minste en del, foretrukket hoveddelen, av klor og fenol til reaksjonsblandingen gir opphav til høy produktivitet og selektivitet i fremstillingen av det ønskede produktet sammenlignet med uønskede bireaksjoner. Videre muliggjør anvendelse av heksanfraksjoner isolering av det ønskede fenolproduktet i høy renhet (for eksempel 99%) ved krystallisasjon.
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet som illustrasjon i følgende eksempler.
EKSEMPLER
Difenylaminforbindelsene med formel VIII
fremstilles ved Buchwald kjemi som beskrevet nedenfor i eksemplene 1 og 2, enten ved kobling av anilinderivat med formel IV med 4-bromtoluen eller l-etyl-4-brombenzen som beskrevet i eksempel 1, eller ved kobling av halogenbenzenderivat med formel XI
med p-toluidin eller 4-etylanilin som beskrevet i eksempel 2. Forbindelsene med formel VIII således oppnådd kan omdannes til de korresponderende forbindelsene med formel I ved fremgangsmåter som beskrevet nedenfor.
Eksempel la N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-4-metylanilin
En blanding av 2,3,4,6-tetrafluoranilin (0.72 g, 4.4 mmol), 4-bromtoluen (0.8 g, 4.7 mmol), toluen (55 ml), natrium tert-butoksid (0.8 g, 8.3 mmol), tri-tert-butylfosfin (130 mg, 0.64 mmol) og bis-dibenzylidenaceton-palladium(O) (125 mg, 0.2 mmol) varmes under nitrogen til 85°C i 3 timer. Etter avkjøling blir vann (50 ml), konsentrert vandig HC1 (10ml) og hyflo (lg) tilsatt og røring fortsetter i cirka en time fulgt av filtrering. Den organiske fasen vaskes to ganger med vann, fordampes og residuet flashkromatograferes på silika (45 g) ved anvendelse av heptan/toluen (2:1) som eluent som gir N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-4-metylanilin (0.92 g, 3.6 mmol) som en olje hvilket krystalliserer (smeltepunkt 64-65°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, 3H, CH3); 6.63 [d, 8.2 Hz, 2H, HC(2), HC(6)]; 6.99 [d, 8.2 Hz, 2H, HC(3), HC(5)]; 7.56 [symmetrisk m, 1H, HC(5')]; 7.84 (s, 1H, NH).
N,N-bis-p-tolyl-2,3,4,6-tetrafluoranilin isoleres som et biprodukt, smeltepunkt 94.96°C.
Eksempel lb N-(2',3',5',6'-tetrafluorfenyl)-4-etylanilin
En blanding av 2,3,5,6-tetrafluoranilin (4.5 g, 27.3 mmol), 4-etylbrombenzen (5.0 g, 27 mmol), toluen (50 ml), natrium tert-butoksid (4.67 g, 48 mmol), tri-tert-butylfosfin (217 mg, 1.07 mmol) ogbis-dibenzylidenaceton-palladium(O) (260 mg, 0.45 mmol) varmes under nitrogen til 85°C i 15.5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vann (30 ml), konsentrert saltsyre (20ml) og hyflo tilsettes. Etter røring i 45 minutter blir blandingen filtrert og den organiske fasen vaskes med vann tre ganger. Løsemiddelet fordampes i vakuum og residuet kromatograferes på silika ved anvendelse av heksan/toluen (9:1 til 3:1) hvilket gir N-(2',3',5',6'-tetrafluorfenyl)-4-etylanilin som en væske.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 1.26 (t, 3H, CH3); 2.65 (q, 2H, CH2); 5.65 (s, 1H, NH); 6.73 [tt, 1H, H-C(4')]; 6.88 [d, 2H, H-C(2,6)]; 7.15 [d, 2H, H-C(3,5)].
MS, m/z: 268 (M-H), 248 (M-HF).
Eksempel lc N-(2'-klor-4'-fluor-6'-metylfenyl)-4-metylanilin
3.08 g (19.3 mmol) av 2-klor-4-fluor-6-metyl-anilin (fremstilt fraN-acetyl-4-fluor-2-metylanilin ved klorering fulgt av hydrolyse), 3.48 g (20.3 mmol) av 4-bromtoluen løses i 55 ml toluen og etter tilsetting av 3.43 g (36 mmol) natrium tert-butoksid, 166 mg (0.82 mmol) tri-tert-butylfosfin og 460 mg (0.8 mmol) bis-dibenzylidenaceton-palladium(O), blir blandingen varmet med røring under nitrogen til 90°C i 40 minutter. Vanlig vandig sur opparbeiding (50 ml vann, 10 ml kons. HC1,1 g hyflo, filtrering, vasking av organisk fase med vann, tørking, fordamping) ga 5.5 g urent produkt som ble
renset med flashkromatografi ved anvendelse av silika og heptan som eluent hvilket ga 3.52 gN-(2'-klor-4'-fluor-6'-metylfenyl)-4-metylanilin som en oljeaktig substans. •H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.18 (s, 3H, CH3); 6.37 (d, 2H, H-C(2,6)]; 6.92 [d, 2H, H-C(3,5)]; 7.19 [dd, 1H, H-C(5')]; 7.32 (s, 1H, NH); 7.35 (dd, 1H, HC(3')].
Eksempel ld N-(2' -klor-6 '-metylfenyl)-4-metylanilin
1.02 g (7.2 mmol) 2-klor-6-metylanilin, 1.23 g (7.2 mmol), 4-bromtoluen, 1.15 g (12 mmol) natrium tert-butoksid, 160 mg (0.7 mmol) tri-tert-butylfosfin og 130 mg (0.23 mmol) bis-dibenzylidenaceton-palladium(O) omsettes i 50 ml toluen under nitrogen ved 90°C i 20 minutter og ved 60°C over natten. Vandig opparbeiding (3N HC1, med hyflo, vasking av organisk fase med vann) og flashkromatografi på silika ved anvendelse av heptan/toluen (4:1) som eluent ga 1.49 g av N-(2'-klor-6'-metylfenyl)-4-metylanilin.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 2.21 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.29 (s, 3H, C-4-CH3); 5.61 (s, br, 1H, NH); 6.57 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.04 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.07 [t under signal ved 7.04, 1H, HC(4')]; 7.16 [d, 2H, H(C5')]; 7.33 [d, 1H, H(C3')].
N,N-bis-p-tolyl-2-klor-6-metylanilin (9 mg) isoleres som et biprodukt.
Eksempel le N-(2'-klor-6'-metylfenyl)-4-etylanilin
Til en løsning av 5.2 g (37 mmol) 2-klor-6-metylanilin og 6.95 g (37.6 mmol) 4-etyl brombenzen i 50 ml toluen ble det tilsatt 6.5 g (68 mmol) natrium tert-butoksid, 180 mg (0.89 mmol) tri-tert-butylfosfin (løst i 2 ml toluen) og 300 mg (0.52 mmol) bis-dibenzylidenaceton-palladium(O). Blandingen varmes under nitrogen til 90°C i 3 timer og deretter avkjøles til romtemperatur. Hyflo (1 g), vann (30 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) tilsettes og etter røring i 30 minutter blir blandingen filtrert. Den organiske fasen vaskes med vann (30 ml) to ganger og fordampes. Residuet flashkromatograferes på silika (75 g) og elueres med heptan hvilket gir 5.3 g (21.6 mmol, 58%) N-(2'-klor-6'-metylfenyl)-4-etylanilin som en tilnærmet fargeløs væske.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.10 (t, 3H, CH3-CH2-); 2.10 [s, 3H, CH3-C(6')]; 2.50 (q, 2H, CH3-CH2-); 5.54 (s,br, 1H, NH); 6.48 [d, 2H, HC(2,6)]; 6.93 [t, 1H, H(C4')]; 6.95 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.05 [d, 1H, HC(5')]; 7.22 [d, 1H, HC(3')].
Eksempel lf N-(2',4'-diklor-6'-metylfenyl)-4-etylanilin
Blandingen av 2,4-diklor-6-metylanilin (3.313 g, 18.8 mmol), 4-etyl brombenzen (3.64 g, 20 mmol), natrium tert-butoksid (3.41 g, 35 mmol), racemisk BIN AP (0.274 g, 0.44 mmol), bis-dibenzylidenaceton-palladium(O) (250 mg, 0.43 mmol) og toluen (50 ml) reflukseres under nitrogen i 22 timer. Blandingen avkjøles, behandles med vann (40 ml), konsentrert HC1 (10 ml), hyflo (1.7 g) røres i ytterligere 30 minutter og filtreres. Den organiske fasen vaskes med vann to ganger og fordampes. Det urene produktet (6.88 g) renses med flashkromatografi (silika, toluen) hvilket gir 2.93 g av N-(2',4'-diklor-6' -metylfenyl)-4-etylanilin.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13): 1.15 (t, 3H, CHj-C^-Ar); 2.08 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.50 (q, 2H, CH3-CH2-Ar); 5.42 (s,br, 1H, NH); 6.50 [d, 2H, HC(2,6,)]; 6.96 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.10 [s, 1H, HC(5')]; 7.25 [s, 1H, HC(3')].
Reaksjonen forløper langt raskere selv ved 85°C når BINAP erstattes med tri-tert-butylfosfin; imidlertid dannes N,N-di-(4-etylfenyl)-2',4'-diklor-6'-metylanilin som et biprodukt i betydelige mengder når overskudd 4-etyl brombenzen anvendes. Dette biproduktet kan isoleres som et fast stoff, smeltepunkt: 74-75°C;
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 1.24 (t, 6H, C^-CHj); 2.09 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.61 (q, 4H, CH2-CH3); 6.89 [d, 4H, HC(2,6)]; 7.06 [d, 4H, HC(3,5)]; 7.20 [s, 1H, HC(5')]; 7.36 [s, 1H, HC(3')]; MS: 383 (M+), 368 (M-CH3), 354 (M-CH2CH3).
Eksempel 2 N-(2',3',6'-trifluorfenyl)-4-etylanilin
Til en løsning av 1.21 g 4-etylanilin blir 1.10 g 2,3,6-trifluor-brombenzen i 10 g toluen tilsatt etterfølgende 350 mg BINAP og 300 mg bis-dibenzylidenaceton-palladium(O) [Pd(dba)2 i 3 ml toluen] og 0.9 g natrium tert.-butoksid i 3 ml toluen. Blandingen over-strømmes med nitrogen og varmes i 6 timer under refluks. Etter avkjøling til romtemperatur blir vann (30 ml), konsentrert saltsyre (10 ml) og hyflo (1 g) tilsatt og røring fortsetter i en time. Blandingen filtreres og filtratet separeres i dets faser. Den organiske fasen vaskes tre ganger med vann, tørkes ved anvendelse av magnesium sulfat og fordampes til tørrhet. Residuet kan anvendes som sådan i følgende trinn eller renses med flashkromatografi på silika ved anvendelse av toluen som eluent som ga 1.13 g N-(2' ,3' ,6' -trifluorfenyl)-4-etylanilin. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.14 (t, 7.7 Hz, 3H, CHj-C^-Ar); 2.53 (q, 7.7 Hz, 2H, CH3-CH2-Ar); 5.29 (br. s, 1H, NH); 6.7-6.81 [m, 2H, C-4'-H, HC(5')]; 6.75 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.02 [d, 8.5 Hz, 2H, HC(3,5)]. Difenylaminforbindelser med formel VIII, for eksempel som fremstilt ovenfor i eksempel 1 og 2, omdannes til de korresponderende forbindelser med formel VII som beskrevet i eksempel 3. Eksempel 3a N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin
Blandingen av N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-4-metylanilin (0.82 g, 3.2 mmol) og klor acetylklorid (1.6 g) varmes med røring til 90°C under nitrogen i 1.3 timer. For å øde-legge overskudd syreklorid blir 2-propanol og vann (2 ml hver) tilsatt og røring fortsetter over natten ved romtemperatur. Etter tilsetting av toluen (20 ml) blir blandingen ekstrahert med natriumbikarbonat og den organiske fasen tørkes med magnesiumsulfat og fordampes til tørrhet. Residuet renses med flashkromatografi (silika, toluen) hvilket gir N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin (0.98 g, 2.95 mmol) som en olje.
Eksempel 3b N-(2,,3',5',6'-tetrafluorfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin
N-(2',3',5',6'-tetrafluorfenyl)-4-etylanilin (2.05 g) og kloracetylklorid (1.99 g) blandes uten løsemiddel og varmes med røring til 90°C under nitrogen i 20 timer. Tetrahydrofuran (10 ml) og vandig natriumbikarbonat tilsettes etter avkjøling og røring fortsetter i cirka en time. Den organiske fasen fortynnes med toluen og vaskes med vann tre ganger og tørkes over magnesiumsulfat. Fordamping og kromatografi av residuet (silika, toluen) gir N-(2',3',5',6'-tetrafluorfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin (1.84 g) som et fast stoff som rekrystalliseres fra heptan, smeltepunkt: 72°C.
'H NMR (400 MHz, DMF-d7, 140°C): 1.25 (t, 3H, CH3); 2.70 (q, 2H, CH2); 4.28 (s, 2H, CH2-CO); 7.35 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.43 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.65 [tt, 1H, HC(4')].
Eksempel 3 c N-(2'-klor-4'-fluor-6' -metylfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin
1.32 g av N-(2'-klor-4'-fluor-6'-metylfenyl)-4-metylanilin omsettes med kloracetylklorid (1.76 g) ved 90°C i 30 minutter. Den avkjølte blandingen røres med toluen (20 ml) og vandig natrium karbonat i 30 minutter og den organiske fasen fordampes. Residuet renses med flashkromatografi på silika ved anvendelse av toluen hvilket gir 1.04 g av N-(2'-klor-4'-fluor-6'-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin som et fast stoff som rekrystalliseres fra heptan/2-propanol (9:1), smeltepunkt: 96-97°C. <*>H NMR (400 MHz, DMF-d7,120°C, alle topper synes å være utvidet eller oppsplittet: 2.43 (s, 3H, CH3); 4.31 (s, 2H, Cl-CH2-CO); 7.31 [d, 1H, HC(5')]; 7.32 og 7.40 [AB, 4H, C-HC(2,6) ogHC(3,5)]; 7.45 [s, 1H, HC(3')]. Eksempel 3 d N-(2' -klor-6' -metylfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin
Løsningen avN-(2'-klor-6'-metylfenyl)-4-metylanilin (1.4 g) i 2.21 g kloracetylklorid varmes til 90°C i 4 timer. Blandingen fortynnes med toluen (25 ml), avkjøles til romtemperatur og vaskes med vandig natriumkarbonat. Den organiske fasen tørkes, fordampes og residuet flashkromatograferes [57 g silika, toluen og toluen/etylacetat (98:2)] hvilket gir 1.45 g avN-(2'-klor-6'-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin som krystalliseres fra heptan, smeltepunkt: 113-114°C.
Eksempel 3 e N-(2' -klor-6' -metylfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin
N-(2'-klor-6'-metylfenyl)-N-4-etylanilin (4.95 g, 20mmol) behandles med kloracetylklorid (3.23 g, 28.5 mmol) og blandingen varmes opp med røring under nitrogen til
95°C i 40 minutter. Etter tilsetting av 2-propanol (5 ml) og avkjøling til romtemperatur blir blandingen fortynnet med toluen og ekstrahert med vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen vaskes med vann og fordampes til tørrhet. Flashkromatografi på silika (55 g) ved anvendelse av toluen som eluent gir 5.66 g (17.6 mmol, 88%) av N-(2'-klor-6'-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin som en viskøs væske.
'H NMR (400 MHz, DMF-d7,140°C): 1.22 (t, 3H, CH3-CH2-); 2.32 (s, 3H, CH3-C6'); 2.65 (q, 2H, CH3-CH2-); 4.12, 4.18 (AB, 2H, CH2-C1); 7.22 og 7.31 [hver d, hver 2H, HC(2,6) ogHC(3,5)]; 7.3-7.5 [m, 3H, HC(3',4',5')].
Eksempel 3f N-(2' ,4'-diklor-6' -metylfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin
N-(2',4'-diklor-6'-metylfenyl)-4-etylanilin (4.83 g, som en blanding med biproduktet N,N-di-(4-etylfenyl)-2',4'-diklor-6'-metylanilin) løses i 4.18 g klor acetylklorid og varmes til 100°C i 1.5 timer. Blandingen avkjøles, fortynnes med toluen (50 ml) og ekstraheres med vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen fordampes til tørrhet og kromatograferes på silika (75 g) eluert med toluen hvilket gir ureagert N,N-di-(4-etylfenyl)-2' ,4' -diklor-6' -metylanilin og N-(2' ,4' -diklor-6 '-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin (2.95 g). En krystallisert prøve smelter ved 83-94°C.
<*>H NMR (400 MHz, DMF-d7,140°C): 1.22 (t, 3H, CH3-CH2); 2.31 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.56 (q, 2H, CH3-CH2); 4.20 (s, split, 2H, Cl-CH2-CO); 7.35, 7.42 [AB, 4H, HC(2,6) og HC(3,5) respektivt]; 7.40 [s, br, 1H, HC(5')] 7.53 [s, br, 1H, HC(3')].
Alternativt kan forbindelsene med formel VIII fremstilles ved en fremgangsmåte som involverer kobling av l-metoksy-4-metylcykloheksa-l,4-dien eller l-metoksy-4-etylcykloheksa-l,4-dien med et anilinderivat av formel IV som definert ovenfor for å gi intermediatforbindelsen med formel XIII (eller tautomer derav)
som oksideres uten isolering for å gi forbindelsen med formel VIII, som beskrevet nedenfor i eksempel 4.
Eksempel 4a): N-( 2' . 6' - diklorfenyl)- 4- metvlanilin
a) En løsning av 4.35 g 2,6-diklor-anilin i 4 ml tetrahydrofuran og 35 ml klorbenzen avkjøles til -40 til -45°C. Ved denne temperaturen blir 5.09 g titantetraklorid tilsatt til
løsningen, fulgt av tilsetting av 5.0 g l-metoksy-4-metylcykloheksa-l,4-dien. Reaksjonsblandingen varmes til cirka -35°C og røres i 2 timer ved denne temperaturen. En løsning av 10.18 g jod i 20 ml tetrahydrofuran og 2.3 ml eddiksyre blir deretter tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og temperaturen heves til 0°C. Blandingen røres i en time ved 0°C og 16 timer ved 25°C. Deretter blir 3.4 g jod tilsatt til reaksjonsbland-
ingen og raringen fortsetter i ytterligere 24 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen blir til slutt stoppet ved å helle reaksjonsblandingen over i en blanding av 250 ml vandig natriumbisulfitt (38-40%) og 400 ml mettet vandig natriumkarbonat. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (1 x 200 ml og 2 x 100 ml), etylacetatfasene forenes og vaskes med 100 ml vann. Den organiske fasen tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes i vakuum og gir 11.44 g av en mørk slurry. Slurryen løses i heksan/t-butyl-metyleter og løsningen filtreres over silikagel for å oppnå, etter fordamping av løsemiddelet, 5.75 g av det urene produktet. Produktet kan anvendes direkte i neste trinn. Alternativt kan det renses for eksempel ved kolonnekromatografi på silikagel med heksan/t-butyl-metyleter (9:1) som eluent hvilket gir ren N-(2',6'-diklorfenyl)-4-metylanilin.
'H NMR (CDC13,400 MHz, 300K) 8 2.31 (s, 3H, CH3); 3.6-4.8 (bredt signal, 1H, NH); 6.68 (d, J=8 hz, 2H, H-C(2) og H-C(6)), 7.02-7.12 (m, 3H, H-C(3), H-C(5) og H-C(4')), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H, H-C(3') og H-C(5')).
MS(EI): m/z 251 (M<+>), 216 (M-C1)<+>, 181 (M-2C1)<+>
Eksempel 4b): N-( 2 '- klor- 6'- fluor- fenvl)- 4- metylanilin
En løsning av 3.91 g 2-klor-6-fluor-anilin i 4 ml tetrahydrofuran og 35 ml klorbenzen avkjøles til -40 til -45°C. Ved denne temperaturen blir 5.09 g titan-tetraklorid tilsatt til løsningen, fulgt av tilsetting av 5.0 g l-metoksy-4-metylcykloheksa-l,4-dien. Reaksjonsblandingen varmes til cirka -35°C og røres i 2 timer ved denne temperaturen. En løsning av 10.18 g jod i 20 ml tetrahydrofuran og 2.3 ml eddiksyre tilsettes deretter dråpevis til reaksjonsblandingen og temperaturen varmes til 0°C. Blandingen røres i en time ved 0°C og 16 timer ved 25°C. Deretter blir 3.4 g jod tilsatt til reaksjonsblandingen og røringen fortsetter i 24 timer ved 25°C. Reaksjonen blir til slutt stoppet ved å helle N blandingen over i en blanding av 250 ml vandig natriumbisulfitt (38-40%) og 400 ml mettet vandig natriumkarbonat. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat (lx 200 ml og 2 x 100 ml), etylacetatfasene forenes og vaskes med 100 ml vann. Den organiske
fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes i vakuum hvilket gir en gul viskøs væske. Væsken blir løst i heksan/t-butyl-metyleter og løsningen filtreres over
silikagel for å oppnå, etter fordamping av løsemiddelet, 4.33 g urent produkt. Produktet kan anvendes direkte i neste trinn. Alternativt kan det renses for eksempel ved kolonnekromatografi på silikagel med heksan/t-butyl-metyleter (9:1) som eluent hvilket gir ren N-(2' -klor-6' -fluor-fenyl)-4-metylanilin.
<*>H NMR (DMSO-d<6>, 500 MHz, 300K) 8 2.17 (s, 3H, CH3); 6.53 [dd, J=8.5 Hz, JH-f = 1.5 Hz, 2H, HC(2) og HC(6)], 6.94 [d, J=8.0 Hz, 2H, HC(3) og HC(5)], 7.16 [ddd, J=8.0 Hz, JH-F = 6.0 Hz, 1H, HC(4')], 7.25 [ddd, J=8.0,1.5 Hz, JH-f = 8.0,1H, HC(5')]; 7.34 [ddd, J=8.0,1.5 Hz, JH-f =1.5,1H, HC(3')]; 7.63 (s, 1H, NH).
MS(EI): m/z 235 (100, M<+>), 200 (35, (M-C1)<+>), 185 (55).
Eksempel 4c): N-( 2' - klor- 6' - metvl- fenvl)- 4- etvlanilin
En løsning av 3.0 g 2-klor-6-metyl-anilin i 3.5 ml tetrahydrofuran og 31 ml klorbenzen avkjøles til -40 til -45°C. Ved denne temperaturen blir 4.01 g titan-tetraklorid tilsatt til løsningen, fulgt av tilsetting av 6.18 g l-metoksy-4-etylcykloheksa-l,4-dien. Reaksjonsblandingen varmes opp til cirka -35°C og røres i 3 timer ved denne temperaturen. En løsning av 8.06 g jod i 16.4 ml tetrahydrofuran og 1.8 ml eddiksyre tilsettes til reaksjonsblandingen og temperaturen varmes til 0°C. Blandingen røres i 30 minutter ved 0°C og 2 timer ved 25°C. Deretter blir 2.68 g jod tilsatt til reaksjonsblandingen og røringen fortsetter i ytterligere 24 timer ved 25°C. Igjen blir 2.68 g jod tilsatt og røring fortsetter i ytterligere 72 timer ved 25°C. Reaksjonen blir til slutt stoppet ved å helle reaksjonsblandingen over i en blanding av 250 ml vandig natriumbisulfitt (38-40%) og 250 ml mettet vandig natriumkarbonat. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (lx 200 ml og 2 x 100 ml), etylacetatfasene forenes og vaskes med 100 ml saltvann. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natrium ulfat og fordampes i vakuum og gir en mørk viskøs væske. Væsken løses i heptan/toluen og løsningen filtreres over silikagel for å gi, etter fordamping av løsemiddelet, 2.0 g av det urene produktet. Produktet kan anvendes direkte i neste trinn. Alternativt kan det renses for eksempel ved kolonnekromatografi på silikagel med heptan/toluen (7:3) som eluent hvilket gir ren N-(2'-klor-6' -metyl-fenyl)-4-etylanilin.
'H NMR (CDCI3,400 MHz, 300K) 8 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H, H3C(8)), 2.22 (s, 3H, H3C-C(2')), 2.61 (q, J=7.5 Hz, 2H, H2C(7)), 4.0-5.5 (bredt signal, 1H, NH), 6.60 (d-like, J=8 Hz, 2H, H-C(2) og H-C(6)), 7.02-7.10 (m, 3H, H-C(3), H-C(5) og H-C(4')), 7.10-7.20 (m, 1H, H-C(3')), 7.33 (d-like, J=9 Hz, 1H, H-C(5')).
MS: m/z 245 (M<+>), 230,214, 194,180. 1 -metoksy-4-metylcykloheksa-l,4-dien og l-metoksy-4-etylcykloheksa-l,4-dienut-gangsmaterialene for eksempel 4 fremstilles ifølge kjent litteraturfremgangsmåte.
1 -metoksy-4-metylcykloheksa-1,4-dien
Fremstilling ifølge kjent litteraturfremgangsmåte:
G.S.R. Subba Rao, D.K. Banerjee, L. Urna Devi og Urna Sheriff, Australian Journal of Chemistry 1992, 45, s. 187 - 203.
1 -metoksy-4-etylcykloheksa-1,4-dien
Forbindelse 4 ble fremstilt ifølge samme litteraturfremgangsmåte som gitt ovenfor for
1 -metoksy-4-metylcykloheksa-1,4-dien.
Produktene i eksempel 4 omdannes til de korresponderende forbindelsene med formel VII for eksempel som beskrevet i eksempel 3 ovenfor og 5 nedenfor.
Eksempel 5: N-( 2' , 6' - diklorfenvl")- N- kloracetvl- 4- metylanilin
N-(2',6'-diklorfenyl)-4-metylanilin (4.86 g) reageres med kloracetylklorid (3.92 g) ved 90°C i 2 timer. Etter fortynning med toluen blir blandingen vasket med vandig natriumkarbonat to ganger, 40% vandig natriumbisulfitt og vann. Den organiske fasen tørkes (MgSCvO og fordampes. Residuet rekrystalliseres fra etanol (12 g) hvilket gir N-(2',6'-diklorfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin(2.83 g), smeltepunkt: 129.5-130°C.
Ytterligere alternative forbindelser med formel VII kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter Smiles type omleiring av en forbindelse med formel IX
som gir et intermediat produkt med formel VIII som definert ovenfor som omdannes uten å bli isolert til forbindelse med formel VII som beskrevet i eksempelet nedenfor. Eksempel 6a): N-( 2,, 6,- diklor- 4,- metvlfenvl)- N- kloracetvl- 4- metvlanilin 12 g (67 mmol) av 2,6-diklor-4-metylfenol løses i 25 ml 2-propanol fulgt av tilsetting av 10.5 g (76 mmol) kaliumkarbonat og 12.8 g (70 mmol) 2-klor-N-(4-metylfenyl)acet-amid. Blandingen reflukseres i 4 timer. På dette tidspunktet er dannelsen av A: 2-(2',6'-diklor-4'-metylfenoksy)-N-(4-metylfenyl)acetamid fullstendig. 13.6 ml natriummetylat-løsning 30% i metanol blir forsiktig tilsatt og temperaturen økes til cirka 85°C ved destillering av 25 ml løsemiddel. Blandingen røres i ytterligere 2 timer for fullstendig dannelse av B. 25 ml vann tilsettes ved 70°C for å oppnå en 2-faseløsning. Det nederste sjiktet kastes. Det øverste sjiktet fortynnes med 20 ml heptanfraksjon og vaskes med 2 x 20 ml vann. Den organiske fasen separeres og konsentreres i vakuum for å gi N-(2',6'-diklor-4'-metylfenyl)-4-metylanilin som en uren olje.
GC/MS: 265(100, M<1>), 195(130).
Denne oljen varmes til 90°C og behandles med 6.5 ml kloracetylklorid. Etter 2 timer blir blandingen fortynnet med 60 ml 2-propanol, avkjøles til cirka 20°C og podes. Den presipiterte suspensjonen avkjøles til 0°C. Krystallene isoleres ved filtrering, vaskes med kald 2-propanol og tørkes for å gi N-(2',6'-diklor-4'-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin, smeltepunkt: 140-141°C.
<l>H NMR (DMF-d7, 413K, 400 Mz) 2.33 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 4.18 (s, 2H, CH2), 7.22 [d, 2H, HC(5) og HC(3)]; 7.38 [d, 2H, HC(2) og HC(6)]; 7.42 [s, 2H, HC(3') og HC(5')].
Eksempel 6b): N-( 2' - klor- 6' - fluorfenvl)- N- kloracetyl- 4- met vlanilin
Samme fremgangsmåte som eksempel 6a med utgangspunkt i 2-klor-6-fluorfenol, smeltepunkt: 80-82°C.
<*>H NMR (DMF-d7, 393K, 400 Mz) 2.4 (s, 3H, CH3), 4.3 (s, 2H, CH2), 7.35 [d, 2H, HC(3) og HC(5)]; 7.43 [ddd, 1H, HC(5')]; 7.48 [d, 2H, HC(2) og HC(6)]; 7.55 [d, 1H, HC(3')]; 7.6 [ddd, 1H, HC(4')].
Eksempel 6c): N-( 2' , 3' , 6 Mirfluorfenvl)- N- kloracetvl- 4- etvlanilin
Samme fremgangsmåte som eksempel 6a med utgangspunkt i 2,3,6-trifluorfenol og 2-klor-N-(4-etylfenyl)acetamid. Det urene intermediatet N-(2',3',6'-trifluorfenyl)-4-etylanilin ble ikke omfattende renset ved filtrering på silika ved anvendelse av toluen som eluent. Smeltepunkt: 49-50°C.
<l>H NMR (DMF-d7,413K, 400 Mz) 1.24 (t, 3H, CH3), 2.70(q, 2H, CH2-CH3); 4.25 (s, 2H, CH2-C1); 7.20 [m, 1H, HC(5')]; 7.34 [d, 2H, HC(3) og HC(5)]; 7.42 [d, 2H, HC(2) og HC(6)]; 7.46 [m, 1H, HC(4')].
Eksempel 6d): N-( 2'- klor- 6'- fluorfenvn- N- kloracetvl- 4- etvlanilin
Samme fremgangsmåte som eksempel 6a med utgangspunkt i 2-klor-6-lfuorfenol og 2-klor-N-(4-etylfenyl)acetamid. Smeltepunkt: 67-68°C.
'H NMR (DMF-d7, 413K, 500 MHz) 1.23 (t, 3H, CH3), 2.68 (q, 2H, CH2-CH3), 4.20 (s, 2H, CH2-C1); 7.29 [d, 2H, HC(3) og HC(5)]; 7.34 [m, 1H, HC(5')]; 7.43 [d, 2H, HC(2) og HC(6)]; 7.48 [m, 2H, HC(3') og HC(4')].
Eksempel 6e): N-( 2\ 6,- diklorfenvl)- N- kloracetvl- 4- metvlanilin
Samme fremgangsmåte som eksempel 6a med utgangspunkt i 2,6-diklorfenyl og 2-klor-N-(4-metylfenyl)acetamid. Ved slutten av acyleringsreaksjonen blir blandingen fortynnet med en liten mengde toluen (0.2 deler) for å hindre størkning.
Smeltepunkt: 129-130°C.
<*>H NMR (DMF-d7, 393K, 500 Mz) 2.40 (s, 3H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2-C1), 7.30 [d, 2H, HC(3) og HC(5)]; 7.46 [d, 2H, HC(2) og HC(6)]; 7.54 [m, 1H, HC(4')]; 7.67 [d, 2H, HC(3') og HC(5')].
Forbindelser med formel VII sykliseres for å gi laktamer med formel II
som beskrevet i eksempel 7.
Eksempel 7a): N- C2'. 6'- diklor- 4'- metvlfenyl)- 5- metvloksindol
En blanding av 6.85 g (20 mmol) og N-(2',6'-diklor-4'-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin og 3.36 g (26 mmol) aluminiumklorid ble forsiktig varmet til 160-170°C og holdt ved denne temperaturen i 3-4 timer. I løpet av denne tiden blir nitrogen kontinuerlig boblet inn i smeiten. Blandingen fortynnes med 20 ml toluen og tilsatt til 20 ml varmt vann. Det organiske sjiktet separeres, vaskes med vann og fordampes. Residuet krystalliseres fra 20 ml 2-propanol som gir N-(2',6'-diklor-4'-metylfenyl)-5-metyloksindol. Smeltepunkt: 153-154°C.
'H NMR (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 2.29 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2.41 [s, 3H, CH3-C(4')]; 3.81 (s, 2H, CH2) 6.27 [d, 1H, HC(7)]; 7.00 [d, 1H, HC(6)]; 7.19 [s, 1H, HC(4)]; 7.58 [s, 2H, HC(3') og HC(5')].
Eksempel 7b): N-( 2'- klor- 6'- fluorfenvlV5- metvloksindol
Samme fremgangsmåte som eksempel 7a. Smeltepunkt 137-138°C.
<L>H NMR (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 2.27 (s, 3H, CH3); 3.83 (s, 2H, CH2); 6.35 [d, 1H, HC(7)]; 7.01 [d, 1H, HC(6)]; 7.19 [s, 1H, HC(4)]; 7.52 [d, 1H, HC(5')]; 7.60 [d, 1H, HC(3')];7.63 [d, 1H, HC(4')].
Eksempel 7c): N-( 2'. 3'. 6'- trifluofrenvn- 5- etvloksindol
Samme fremgangsmåte som eksempel 7a. Etter 4 timers reaksjon blir 10% mer aluminiumklorid tilsatt. Total reaksjonstid: 6 timer. Smeltepunkt 171-172°C.
<l>R NMR (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 1.18 (t, 3H, CH3); 2.60 [q, 2H, CH2-CH3]; 3.89 [s, 2H, CH2-CO]; 6.62 [d, 1H, HC(7)]; 7.09 [d, 1H, HC(6)]; 7.25 [s, 1H, HC(4)]; 7.46 [m, 1H, HC(5')]; 7.76 [m, 1H, HC(4')].
Eksempel 7d): N-( 2' - klor- 6' - fluorfenyl)- 5- etvloksindol
Samme fremgangsmåte som eksempel 7c. Smeltepunkt 129-130°C.
'H NMR (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 1.18 (t, 3H, CH3); 2.59 [q, 2H, CH2-CH3]; 3.86 (s, 2H, CH2-CO); 6.39 [d, 1H, HC(7)]; 7.05 [d, 1H, HC(6)]; 7.24 [s, 1H, HC(4)]; 7.59 [m, 1H, HC(5')]; 7.64 [m, 2H, HC(3') og HC(4')].
Eksempel 7e): N-( 2' , 6' - diklorfenvl)- 5- metvloksindol
Samme fremgangsmåte som eksempel 7a.
<!>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) 2.30 (s, 3H, CH3); 3.85 (s, 2H, CH2); 6.29 [d, 1H, HC(7)]; 7.02 [d, 1H, HC(6)]; 7.22 [s, 1H, HC(4)]; 7.62 [t, 1H, HC(4')]; 7.76 [d, 2H, HC(3') ogHC(5')].
Eksempel 7f): N-( 2'. 3'. 4'. 6,- tetrafluorfenvn- 5- metvloksindol
Løsningen av N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-N-kloracetyl-4-metylanilin (0.97 g, 2.97 mmol) i klorbenzen (2.5 g) behandles med aluminiumtriklorid (1.05 g, 7.8 mmol) og blandingen varmes med røring på et oljebad (155°C) i 5 timer under overstrømming av nitrogen. Toluen (30 ml) og vann (20 ml) tilsettes og raringen fortsetter i 30 minutter ved romtemperatur. Fasene separeres og den organiske fasen vaskes med saltsyre (2N) og vann. Fordamping under redusert trykk gir et fast stoff (0.84 g, 2.85 mmol) som rekrystalliserer fra 2-propanol og gir ren N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-5-metyloksindol, smeltepunkt 172-173°C.
<*>H NMR (300 MHz, 300K, CDC13): 2.28 (s, 3H, CH3); 3.65 [s, 2H, H2C(3)]; 6.39 [d, 7.5 Hz, 1H, HC(7)]; 6.85-7.0 [m, 1H, HC(5')]; 6.98 [d, 7.5 Hz, 1H, HC(6)]; 7.09 [s, 1H, HC(4)].
Eksempel 7g): N-( 2' - klor- 6' - metylfenvl)- 5- etvloksindol
I en kolbe blir N-(2'-klor-6'-metylfenyl)-N-kloracetyl-4-etylanilin (2.08 g) blandet med aluminiumtriklorid (1.16 g) og blandingen overstrømmes med nitrogen. Kolben settes på et oljebad (155-160°C) og blandingen røres under en strøm av nitrogen i 4.5 timer. Blandingen blir forsiktig avkjølt til cirka 100°C, behandlet med toluen (30 ml) og IN HC1 (20 ml) og røres i 30 minutter mens temperaturen reduseres gradvis. Etter fase-separasjon blir den organiske fasen vasket med IN HC1 og vann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Residuet kromatograferes på silika (86 g) ved anvendelse av toluen som inneholder 5-20% isopropylacetat som eluent som gir tittelproduktet. Smeltepunkt: 125-126°C.
Ytterligere alternative laktamer med formel II fremstilles ved å oksidere et umettet laktam med formel III
som kan fremstilles for eksempel som beskrevet i referanseeksempel 8.
Eksempel 8: (5-etyl-2-morfolin-4-yl-cykloheks-2-enyliden)-eddiksyreetylester
91.6 g 4-etyl-cykloheksanon, 73.6 g morfolin og 2 g p-toluen-sulfonsyremonohydrat løses i 400 ml toluen. Blandingen varmes til refluks og vannet som dannes, fjernes ved hjelp av en vannseparator. Etter reaksjon i cirka 24 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt til 100°C og 2 g p-toluen-sulfonsyre tilsettes fulgt av tilsetting av 157.22 g glykolsyreetylester i løpet av 30 minutter. Blandingen blir igjen varmet til refluks i 5 timer og avkjøles til 22°C. Løsemiddelet fordampes i vakuum og det urene produktet destilleres i vakuum til 140-150°C/9.5"2 mbar.
'H NMR (CDC13, 500 MHz, 277K) 8 0.896 ppm (t, J=7 Hz, 3H, H3C(17)), 1.277 (t, J=7 Hz, 3H, H3C(10)), 1.20-1.45 (m, 2H, H2C(16)), 1.50-1.62 (m, 1H, H-C(4)), 1.876 (ddd, Ji=18 Hz, J2=9 Hz, J3=3 Hz, 1H, H-C(3)), 2.13 (m, 1H, H-C(5)), 2.35 (dt, J,=17 Hz, J2=5 Hz, 1H, H-C(3)), 2.55-2.65 (m, 2H, H-C(12) og H-C(15)), 2.72-2.80 (m, 2H, H-C(12) og H-C(15)), 3.55 (dm, J=15Hz, 1H, H-C(5)), 3.74 (m, 4H, H2C(13) og H2C(14)), 4.152 (q, J=7 Hz, 2H, H2C(9)), 5.46 (dd, Ji=5 Hz, J2=3 Hz, 1H, H-C(2)), 6.17 (bred s, 1H, H-C(7)). Anvisninger i følge tallene gitt på formelen.
IR (film): sterke absorpsjoner ved 2960,1710,1624,1609,1191,1156 og 1120 cm-<1>. MS(EI): m/z 279(M<+>), 250 (M-C2H5)<+>, 234, 206(M-CO2C2H5)<+>, 176, 164, 135, 84.
b) Syntese av (5-etyl-2-okso-cykloheksyliden)-eddiksyreetylester
10 g av [5-etyl-2-morfolin-4-yl-cykloheks-2-enyliden]-eddiksyreetylester løses i 20 ml
toluen. 12 ml 6M HC1 tilsettes dråpevis under kraftig røring og reaksjonsblandingen røres i ytterligere 60 minutter ved 22°C. Det organiske sjiktet separeres og vaskes med 25 ml vann to ganger. De kombinerte vannsjiktene ekstraheres med 25 ml toluen. De kombinerte toluen sjiktene tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsemiddelet fordampes i vakuum for å gi 6.72 g av [5-etyl-2-okso-cykloheksyliden]-eddiksyreetylester som en olje.
<*>H NMR (CDCI3, 500 MHz, 277K) 8 0.935 ppm (t, J=7 Hz, 3H, H3C(12)), 1.259 (t, J=7 Hz, 3H, H3C(10)), 1.31-1.45 (m, 2H, H2C(11)), 1.46-1.55 (m, 1H, H-C(5)), 1.59-1.69 (m, 1H, H-C(4)), 1.97-2.04 (m, 1H, H-C(5)), 2.296 (ddd, J=17 Hz, 11 Hz og 3 Hz, 1H, H-C(3)), 2.383 (m, 1H, H-C(6)), 2.615 (dt, J=17 og 4 Hz, 1H, H-C(6)), 3.57 (dm,
J=17Hz, 1H, H-C(3)), 4.17 (q, J=7 Hz, 2H, H2C(9)), 6.42 (m, 1H, H-C(7)). Anvisninger i følge tallene gitt på formelen.
IR (film): sterke absorpsjoner ved 1719,1698 og 1200 cm-<1>.
MS(EI): m/z 210(M<+>), 164 (M-C2H5OH)<+>, 135.
c) Syntese av l-(2-klor-6-metyl-fenyl)-5-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-indol-2-on
3.45 g av 2-klor-6-metyl-anilin løses i 26 ml toluen. 0.227 g p-toluen-sulfonsyre
(monohydrat) tilsettes og blandingen varmes til refluks. En løsning av 5.0 g (5-etyl-2-okso-cykloheksyliden)-eddiksyreetylester i 13 ml toluen tilsettes dråpevis i løpet av 75 minutter og det dannede vannet samles opp ved hjelp av en vannseparator. Reaksjonsblandingen varmes til refluks i 15 timer hvor kondensert løsemiddel som dannes hyppig fjernes og erstattes med frisk toluen. For opparbeiding blir blandingen avkjølt til 22°C og behandlet med 70 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning under kraftig røring. Sjiktene separeres og toluenfasen vaskes med 5% vandig løsning av sitronsyre og til slutt med 10% løsning av natriumklorid i vann. De vandige fasene ekstraheres med 70 ml toluen og toluenfasene kombineres. Løsemiddelet fordampes i vakuum og gir 7.1 g urent produkt som en svært viskøs olje. En analytisk prøve av det urene produktet kan renses med kromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen/etyl acetat (9:1) som eluent hvilket gir ren l-(2-klor-6-metyl-fenyl)-5-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-indol-2-on.
<*>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz, 300K) 8 0.894 ppm (t, J=7 Hz, 3H, H3C(11)), 1.34-1.43 (m, 2H, H2C(10)), 1.70-1.82 (m, 1H, H-C(5)), 1.90-2.02 (m, 1H, H-C(6)), 2.038 (s, 3H, H3C(6)), 2.28-2.40 (m, 2H, H-C(4) og H-C(6)), 2.87 (dd, J,=17 Hz og J2=4 Hz, 1H, H-C(4)), 5.14 (m, 1H, H-C(7)), 5.96 (bred s, 1H, H-C(3)), 7.3-7.5 (m, 3H, H-C(3'), H-C(4'), H-C(5')). Anvisninger i følge tallene gitt på formelen.
IR (film): sterke absorpsjoner ved 1703,1660 og 1476 cm-<1>.
MS(EI): m/z 287(M<+>), 272 (M-CH3)<+>, 258(M-C2H5)<+>, 252 (M-C1)<+.>
d): Syntese av N-(2-klor-6-metyl-fenyl)-5-etyl-oksindol
l-(2-klor-6-metyl-fenyl)-5-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-indol-2-on kan oksideres ved
klassiske fremgangsmåter, for eksempel med 10% Pd-C i reflukserende xylen som gir N-(2-klor-6-metyl-fenyl)-5-etyl-oksindol.
lU NMR og MS spektra se eksempel 7g.
Laktamer med formel II som definert ovenfor omdannes til forbindelser med formel I som definert ovenfor, for eksempel som beskrevet i eksempel 9 nedenfor.
Eksempel 9a): 5-metyl-2-(2',6,-diklor-4'-metylanilino)fenyleddiksyre
En blanding av 1.5 g N-(2',6'-diklor-4'-metylfenyl)-5-metyloksindol, 18 ml etanol og 1 ml vann varmes til refluks. 1.9 g av en 30% natriumhydroksidløsning blir forsiktig tilsatt og refluksen fortsetter i 4-5 timer. Løsningen avkjøles til cirka 40°C og behandles forsiktig med en løsning av 1.5 g konsentrert saltsyre i 12 ml vann opp til en pH på 3-4. Den oppnådde suspensjonen avkjøles til 20°C. Krystallene samles opp ved filtrering, vaskes med vann og tørkes hvilket gir 5-metyl-2-(2',6'-diklor-4'-metylanilino)fenyl-eddiksyre. Smeltepunkt: 179-182°C.
'H NMR (DMSO-d6, 300K, 500 Mz) 2.22 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2.32 [s, 3H, CH3-C(4')]; 3.67 (s, 2H, CH2); 6.18 [d, 1H, HC(3)]; 6.87 [s, d, 1H, HC(4)]; 6.97 (s, 1H, NH); 7.02 [s, 1H, HC(6)]; 7.36 [s, 2H, HC(3') og HC(5')]; 12.68 (br.s, 1H, COOH).
Eksempel 9b): 5- metyl- 2-( 2' - klor- 6' - fluoranilino) fenyleddiks yre
Samme fremgangsmåte som 9a. Smeltepunkt 152-154°C.
•H NMR (DMSO-d6, 300K, 500 Mz) 8 2.21 (s, 3H, CH3), 3.64 (s, 2H, CH2); 6.42 [dd, 1H, HC(3)]; 6.90 [dd, 1H, HC(4)]; 7.01 [d, 1H, HC(6)]; 7.09 (s, 1H, NH), 7.09 [ddd, 1H, HC(4')]; 7.23 [ddd, 1H, HC(5')]; 7.34 [ddd, 1H, HC(3')]; 12.67 (s, 1H, COOH).
Eksempel 9c): 5- metyl- 2-( 2\ 3,, 4,. 6,- tetralfuoranilino)- fenvleddiksyre
Suspensjonen av 350 mg av N-(2',3',4',6'-tetrafluorfenyl)-5-metyloksinol i 20 ml etanol og 5 ml vann avgasses ved å passere gjennom nitrogen i 1.5 timer. Deretter blir 260 mg 30% vandig natriumhydroksid tilsatt og blandingen varmes til refluks i 6.5 timer. Det meste av etanolen blir deretter fjernet ved destillasjon og blandingen blir avkjølt til romtemperatur fulgt av forsiktig tilsetting av IN saltsyre (1.05 g) for å nå en pH på cirka 3. Presipitatet blir deretter filtrert, vasket med etanol/vann (1:1) og tørket i vakuum ved romtemperatur hvilket gir tittelproduktet. Smeltepunkt: 145-146°C.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.23 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 2H, CH2-COO); 6.55 [s, 1H, HC(3)]; 6.92 [d, 1H, HC(4)]; 7.00 [s, 1H, HC(6)]; 7.20 (s, 1H, NH), 7.50 [m, 1H, HC(5')].
Tilsvarende blir andre laktamer med formel II omdannet til forbindelser med formel 11 det vesentlige som beskrevet ovenfor.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
hvori R er metyl eller etyl;
Ri er klor eller fluor;
R2 er hydrogen eller fluor;
R3 er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller hydroksy; R4 er hydrogen eller fluor; og
R5 er klor, fluor, triflormetyl eller metyl,
forutsatt at Ri, R2, R4 og R5 ikke alle er fluor når R er etyl og R3 er H;
karakterisert ved at den omfatter: omordning og hydrolyse av en forbindelse av formel EX for å fremstille en forbindelse av formel VIII transformering av forbindelsen av formel VIII til forbindelsen av formel I og, om ønskelig, temporær beskyttelse av eventuelle interfererende reaktive grupper og deretter isolering av den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og, om ønsket, omdanning av den frie syren av formel I til et salt eller et resulterende salt til den frie syren eller til et annet salt.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor R er metyl eller etyl;
Ri er klor eller fluor;
R2 er hydrogen eller fluor;
R3 er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller hydroksy; R4 er hydrogen eller fluor; og
R5 er klor, fluor, trifluormetyl eller metyl,
forutsatt at Ri, R2, R4 og R5 ikke alle er fluor når R er etyl og R3 er H, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omordning og hydrolyse av en forbindelse av formel DC for å fremstille en forbindelse av formel VIII (b) N-acyleringav forbindelsen av formel vm a ,
Alleen forbinde^ (0 nngslutning av forbinde]sen ay 1 ror a & et laktam av formel II og (d) spaltning av laktamet med en base og, om ønsket, temporær beskyttelse av eventuelle interfererende reaktive grupper og deretter isolering av den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen; og, om ønsket, omdanning av den frie syren av formel I til et salt eller et resulterende salt til den frie syren eller til et annet salt.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor forbindelsen av formel IX fremstilles ved alkylering av en forbindelse av formel XII
med 2-klor-N-(4-metylfenyl)acetamid eller 2-klor-N-(4-etylfenyl)acetamid.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, for fremstilling av en forbindelse valgt fra: 5-metyl-2-(2',4'-diklor-6'-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluoranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,3' ,4' ,6' -tetrafluoranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2',6'-dikloranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2',6'-dikloranilino)fenyleddiksyre, kaliumsalt; 5-metyl-2-(2',6'-dikloranilino)fenyleddiksyre, natriumsalt;
5 -metyl-2-(2' -klor-6' fluoranilino)fenyleddiksyre;
5 -metyl-2-(2' ,6' -diklor-4' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' -klor-6' -metylanilinojfenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,4' -difluor-6 '-kloranilino)fenyl eddiksyre; 5-metyl-2-(2'-fluor-4',6'-dikloranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' -klor-4' -fluor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre;
5 -etyl-2-(2' -fluor-6' -kloranilino)fenyleddiksyre;
5 -etyl-2-(2' -klor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre;
5 -etyl-2-(2' ,3' ,6' -trifluoranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-4'-etoksyanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2'-klor-4',6'-difluoranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' ,4' -diklor-6' -fluoranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' ,4' -diklor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2'-fluor-4'-klor-6'-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' ,4' -difluor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre;
5 -etyl-2-(2' -klor-4' -fluor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' -klor-4' -hydroksy-6' -fluoranilino)fenyl eddiksyre; 5-metyl-2-(2' -fluor-6 '-trifluormetylanilino)fenyleddiksyre, 5-metyl-2-(2' ,4' -diklor-6' -trifluormetylanilino)fenyleddiksyre, 5-metyl-2-(2' ,3' ,4' ,6' -tetrafluoranilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2' ,6' -dikloranilino)fenyl eddiksyre; 5-metyl-2-(2'-klor-6'fluoranilino)fenyleddiksyre;
5 -metyl-2-(2' ,6' -diklor-4' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2 '-klor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-metyl-2-(2'-klor-4'-fluor-6'-metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' -fluor-6 '-kloranilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2' -klor-6' -metylanilino)fenyleddiksyre; 5-etyl-2-(2\3 \6'-trifluoranilino)fenyleddiksyre, og
5 -etyl-2-(2' ,4' -diklor-6' -metylanilino)fenyl eddiksyre,
og farmasøytisk akseptable salter derav; og farmasøytisk akseptable prodrug estere derav.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori: R er metyl: RI er klor; R2, R3 og R4 er hydrogen og R5 er fluor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9922830.6A GB9922830D0 (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Processes |
PCT/EP2000/009346 WO2001023346A2 (en) | 1999-09-27 | 2000-09-25 | Process for phenylacetic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20021368D0 NO20021368D0 (no) | 2002-03-19 |
NO20021368L NO20021368L (no) | 2002-05-27 |
NO327912B1 true NO327912B1 (no) | 2009-10-19 |
Family
ID=10861676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20021368A NO327912B1 (no) | 1999-09-27 | 2002-03-19 | Fremgangsmate for fremstilling av fenyleddiksyrederivater |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080249318A1 (no) |
EP (2) | EP2275403A1 (no) |
JP (1) | JP2003510303A (no) |
KR (1) | KR100745341B1 (no) |
CN (1) | CN100412053C (no) |
AR (2) | AR031529A1 (no) |
AT (1) | ATE447547T1 (no) |
AU (1) | AU775416B2 (no) |
BR (1) | BR0014314A (no) |
CA (1) | CA2379553C (no) |
CO (1) | CO5210865A1 (no) |
CY (1) | CY1110539T1 (no) |
CZ (1) | CZ20021027A3 (no) |
DE (1) | DE60043261D1 (no) |
DK (1) | DK1216226T3 (no) |
EC (2) | ECSP003680A (no) |
ES (1) | ES2338209T3 (no) |
GB (1) | GB9922830D0 (no) |
HK (1) | HK1047739A1 (no) |
HU (1) | HUP0202728A3 (no) |
IL (2) | IL148330A0 (no) |
MY (1) | MY125201A (no) |
NO (1) | NO327912B1 (no) |
NZ (1) | NZ517461A (no) |
PE (1) | PE20010644A1 (no) |
PL (1) | PL207777B1 (no) |
PT (1) | PT1216226E (no) |
RU (1) | RU2273628C2 (no) |
SI (1) | SI1216226T1 (no) |
SK (1) | SK287241B6 (no) |
TR (1) | TR200200745T2 (no) |
TW (1) | TWI270540B (no) |
WO (1) | WO2001023346A2 (no) |
ZA (1) | ZA200202367B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006501161A (ja) | 2002-06-11 | 2006-01-12 | ニトロメッド インク. | ニトロソ化および/またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法 |
GB0224198D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20040844A1 (es) | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
US7161026B1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-09 | Property Development Corporation International, Ltd, Inc. | Method of preparation of methyl-benzyl-ketone |
AR061623A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Novartis Ag | Derivados de acido fenilacetico |
WO2010056741A2 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
CN102311355B (zh) * | 2011-09-26 | 2014-02-05 | 扬州天和药业有限公司 | 罗本考昔的一种制备方法 |
CN107721901A (zh) * | 2017-11-12 | 2018-02-23 | 刘磊 | 一种2‑[2‑(2,3,5,6‑四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法 |
EA202190330A1 (ru) | 2018-07-27 | 2021-06-04 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Способ получения полиморфной формы робенакоксиба |
WO2020027258A1 (ja) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | 日産化学株式会社 | フッ化芳香族第二級アミン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
IT1097265B (it) | 1978-06-23 | 1985-08-31 | Acraf | Nouva sintesi di un acido fenilacetico |
JPS5677246A (en) * | 1980-11-27 | 1981-06-25 | Nissan Chem Ind Ltd | Production of substituted phenylacetic acid |
DE3404401C2 (de) | 1984-02-08 | 1994-02-10 | Hoechst Ag | Verwendung von Aryloxy-Verbindungen als Antidots |
FR2578836B1 (fr) | 1985-03-12 | 1987-04-17 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de chloration selective de composes phenoliques |
EP0380712B1 (de) * | 1989-01-27 | 1995-01-04 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten |
IT1248032B (it) * | 1991-06-11 | 1995-01-05 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione della n- (2,6-diclorofenil) -n-fenil-n-(cloroacetil)-ammina. |
CN1091420A (zh) * | 1993-02-25 | 1994-08-31 | 永信药品工业股份有限公司 | 二苯胺衍生物的制备方法 |
JPH0789951A (ja) | 1993-06-03 | 1995-04-04 | Sterling Winthrop Inc | インターロイキン−1β転換酵素阻害剤 |
US5475139A (en) | 1993-10-22 | 1995-12-12 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Method for the preparation of substituted derivatives of diphenyl amine |
CN1147201A (zh) | 1994-04-29 | 1997-04-09 | 圣诺菲温特洛普公司 | 用作IL-Iβ蛋白酶抑制剂的卤甲基酰胺 |
US5576460A (en) | 1994-07-27 | 1996-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of arylamines |
JPH0977664A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Yakult Honsha Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
US6355680B1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
US6034266A (en) | 1996-03-11 | 2000-03-07 | Fundacao Oswaldo Cruz-Fiocruz | Gem-difluoro derivative of phenylacetamide and phenylacetic acid and their pharmaceutical uses |
BR9600975A (pt) * | 1996-03-11 | 1997-12-30 | Fundacao Oswaldo Cruz | Derivados do ácido gem-difluorfenilacético e de gem-difluorfenilacetamida processo de sua preparação e suas aplicações farmacêuticas |
CA2208900C (en) | 1996-07-18 | 2006-08-01 | Lonza Ag | Process for preparing 2-pyrimidinecarboxylates |
US5817877A (en) | 1996-09-23 | 1998-10-06 | Yale University | Metal-catalyzed amination of organic sulfonates to organic amines |
CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
-
1999
- 1999-09-27 GB GBGB9922830.6A patent/GB9922830D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-25 AT AT00969292T patent/ATE447547T1/de active
- 2000-09-25 WO PCT/EP2000/009346 patent/WO2001023346A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-25 CN CNB008133972A patent/CN100412053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 ES ES00969292T patent/ES2338209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 SK SK414-2002A patent/SK287241B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 CA CA2379553A patent/CA2379553C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 EP EP09171648A patent/EP2275403A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-25 TR TR2002/00745T patent/TR200200745T2/xx unknown
- 2000-09-25 SI SI200031050T patent/SI1216226T1/sl unknown
- 2000-09-25 AR ARP000105014A patent/AR031529A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-25 EP EP00969292A patent/EP1216226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 CZ CZ20021027A patent/CZ20021027A3/cs unknown
- 2000-09-25 HU HU0202728A patent/HUP0202728A3/hu unknown
- 2000-09-25 KR KR1020027003901A patent/KR100745341B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 DK DK00969292.2T patent/DK1216226T3/da active
- 2000-09-25 NZ NZ517461A patent/NZ517461A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 JP JP2001526501A patent/JP2003510303A/ja active Pending
- 2000-09-25 AU AU79067/00A patent/AU775416B2/en not_active Ceased
- 2000-09-25 PE PE2000001007A patent/PE20010644A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 BR BR0014314-6A patent/BR0014314A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 RU RU2002109239/04A patent/RU2273628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 EC EC2000003680A patent/ECSP003680A/es unknown
- 2000-09-25 IL IL14833000A patent/IL148330A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-25 DE DE60043261T patent/DE60043261D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 PL PL365994A patent/PL207777B1/pl unknown
- 2000-09-25 PT PT00969292T patent/PT1216226E/pt unknown
- 2000-09-26 MY MYPI20004481 patent/MY125201A/en unknown
- 2000-09-27 TW TWPROCESSFA patent/TWI270540B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 CO CO00073348A patent/CO5210865A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148330A patent/IL148330A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021368A patent/NO327912B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 ZA ZA200202367A patent/ZA200202367B/en unknown
- 2002-12-23 HK HK02109296.0A patent/HK1047739A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-10 AR ARP030100070A patent/AR042404A2/es unknown
-
2007
- 2007-08-16 US US11/893,481 patent/US20080249318A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-01-13 EC EC2009003680A patent/ECSP093680A/es unknown
- 2009-05-07 US US12/436,991 patent/US7906677B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-03 CY CY20101100105T patent/CY1110539T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7906677B2 (en) | Process for phenylacetic acid derivatives | |
US7459580B2 (en) | Process for trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivatives | |
US7781598B2 (en) | Process for the preparation of substituted indoles | |
US7342040B2 (en) | 5-fluorooxindole-3-carboxylic acid ester | |
US20040039223A1 (en) | 4-Alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid esters and method for the production thereof | |
NO330223B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av perindopril med hoy renhet og intermediater nyttige i syntesen | |
HU202826B (en) | Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives | |
RU2362766C2 (ru) | Способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина | |
JP2012532186A (ja) | 4−(アセチルアミノ))−3−[(4−クロロ−フェニル)チオ]−2−メチル−1h−インドール−1−酢酸の製造のための中間体および方法 | |
US4550165A (en) | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one | |
IE62321B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzeneacetonitrile | |
US4595755A (en) | 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones | |
JP4032593B2 (ja) | 4−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法 | |
EP1568689A1 (en) | Process for the preparation of the 2-oxoindole derivative, Ropinirole | |
JP2003055349A (ja) | キノリン−3−カルボン酸化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |