TWI262084B - Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent - Google Patents
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Description
1262084 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種在具有天然外部孔口之含流體器官譬如 產乳動物之***或病患之耳部中治療及/預防炎性症狀之方 法。本發明亦關於一種可分散醫藥組合物,其適用於根據 本發明之方法灌注至該器官中,及製備此㈣合物之方法。 【先前技術】 乳腺炎為產乳動物例如乳牛之乳腺發炎,最常因細菌感染 所造成。細菌係經過動物之乳頭管進入,且可能會造成急 性、臨床或亞臨床乳腺炎。超過135種生物體已被記載為牛 乳腺炎之成因病原。三種主要病原組群為革蘭陽性球菌、 :蘭陰性桿菌及革蘭陽性桿菌。衛生、環境因素及衍生自 门牛札產里dm係合併而產生有利於乳腺炎展開 之條件。與乳腺炎有關冑’經增加之體細胞計數,係與感 染正關聯’並與牛乳生產負關聯。受感染之乳牛經常必須 移離群集,並斷乳。乳腺炎經常會影響乳牛之整個壽命期 間,除非該疾病經適當治療。在一 平均為哪至30%之乳牛,其中每隻乳牛之損失涵蓋 隻乳牛從$185至$25G之範園。牛乳腺炎對乳品工業為經濟 上取昂貴之疾病’其中單獨在美國,估計之損失每年為二 十億元° Λ等損失之大部<分係由於降低牛乳生產所致。 由篩狀乳腺炎所造成之發炎與白血球增多,因其經常於知 固可能不再自該腺單離後仍持續著,故長期抗發炎藥療法 之利用可用於治療乳腺炎。 91794 1262084 包含抗細菌劑之可分散組合物在產乳動物中治療乳腺炎之 ***内投藥是習知的。適用於此種投藥之數種組合物係被 調配成以油為基礎之調配物。 頒予Parizeau之美國專利3,636,194,揭示藉由***内灌注治 療乳腺炎之組合物’其包含抗生素,植物油,天然卵鱗脂 磷脂物質之醇可溶部份,以促進油分散於牛乳中,該鱗脂 係選自包括磷脂醯膽鹼與磷脂醯乙醇胺及其混合物,並以 土少0.25%之量存在於該油中。據稱此種組合物係提供快速 分散於牛乳中,及短暫斷乳時間。 英國專利申請案1,181,527揭示治療乳腺炎之組合物,其包 含活性物質及藥學上可接受之油基料,該組合物含有實質 上完全由醇可溶性物質組成之磷脂物質,以促進組合物分 散於牛乳中。 歐洲專利申請案〇 222 712揭示一種組合物,其含有一或多 種抗微生物劑,被分散於油中,此油包含棕櫚酸與硬脂酸 之甘油三酯,伴隨著聚氧乙烯化鯨蠟醇與硬脂基醇之混合 物,且被保持在礦物、植物、合成或混合萃取物之油性媒 質中。據稱此種組合物會加速抗微生物劑在***中之釋出 ’增強其生物學潛力,並降低斷乳時間。 抗發炎劑關於治療乳腺炎之用途亦已被提出。 頒予Isakson & TaUey之美國專利5,756,529,揭示一種在伴侣動 物中使用吡唑基苯磺醯胺化合物以治療發炎之方法。據稱 此種化合物可用於治療疼痛、發熱、目節疾病、外傷性損 傷、關節炎、肌炎、腱炎、馬絞痛、乳腺炎、腹膜炎、皮 91794 1262084 膚症狀灼傷、齒銀炎、過敏性、結合膜炎、眼睛發炎、 腫脹及心肌絕血。 國際專利公報W〇02/22107揭示包含一或多種生物活性劑在 液體載劑中之組合物,其已被修改以具有增加含量之氧化 產物其中生物活性劑包括抗傳染劑、抗腫瘤藥、免疫調 制劑、解熱劑、止痛劑及抗發炎劑(例如C〇x_2抑制劑)。此 種組合物可藉由非經腸(例如皮下、***内、靜脈内、腹膜 腔内或肌内)、局部、***内、口腔或直腸途徑投藥。 國際專利公報WO 02/06865揭示一或多種在非水性載劑中之 生物活性物質,其中組合物已被調整至具有約0.2至約〇_5之 水活性。建議使用非經腸、局部、口腔、***内、直腸及 ***内投藥途徑。在所列示之生物活性劑之中者,係為抗 傳染劑、抗腫瘤藥、免疫調制劑、解熱劑、止痛劑及抗發 炎劑(例如COX-2抑制劑)。 國際專利公報WO 99/20259揭示甲砜氯黴素與二可吩拿克 (diclofenac)之組合,供使用於獸醫醫藥中,以治療感染及有 關聯之炎性症狀。 國際專利公報WO 01/60409揭示一種糊劑組合物,其包含治 療劑、煙霧狀矽石、黏度改質劑及親水性載劑;其中治療 劑係選自殺昆蟲劑、殺瞒劑、殺寄生蟲劑、抗生素、生長 增強劑、油溶性NSAID、阿威美克叮(avermectin)、米貝黴素 (milbemycin)、正都利孢(nordulisporic)酸、 ***、黃體製劑、 苯基p比吐、經取代之4淀基甲基衍生物及COX-2抑制劑。對 糊劑組合物,口腔、局部、真皮及皮下投藥途徑係意欲涵 91794 1262084 盍在内。據稱此種組合物在獸醫實施上,具有治療疾病之 應用,譬如肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎及枝氣管炎。 美國專利申請案公報2002/0032228揭示一種含雜環化合物例 如二苯基雜環衍生物治療腹瀉疾病、百日咳、炭疽、平滑 肌收縮症狀及乳腺炎之用途。塞拉庫西比(celecoxib)與羅費庫 西比(rofecoxib)係被列示作為較佳二苯基雜環衍生物。
得自Gattefosse公司之Labrafil產物小冊子(公告〇l 0050 /第5 版)包含來自Valette論文(1957)之摘錄,討論LabrafilTMM-1944CS 在耳管中之特性'。同一論文係描述涉及將與龍膽紫混合之 LabrafilTMM-1944CS注入乳牛乳頭中之實驗。其証實LabrafiiTM 會潤濕整個***實質區段之表面,並抵達***後神經節。
Gao等人(1995)在著桌砑宏12⑹,857__中之兩件論文,,,避 孕樂類固醇自生物可降解與可注射凝膠調配物之受控釋出 •活體外評估’’,與”避孕藥類固醇自生物可降解與可注射 凝膠調配物之受控釋出:活體内評估”,係描述含有左旋甲 基炔諾酮LabmfiFMM_1944cs與棕櫚硬脂酸甘油酯之凝膠之製 備。 在美國,耳病症之排名僅次於一般感冒,為兒童中最頻繁 之疾病。大部份耳病症係為對耳部感染、過敏性反應或外 傷之疼痛炎性回應之結果。耳感染可為細菌、真菌或病毒 肇因,且正確病因學之測定並不實用,因為成因生物體絲 常難以單離及培養。外耳炎(外耳感染卜中耳炎(中耳感染) 及耳漏(具有造成滲出液之破裂耳鼓之中耳炎)為其中最成 行之耳病症。 1 91794 1262084 外耳炎,涉及外耳之耳管部份,為常見之耳科學問題,主 2發生Μ、潮濕氣候期間,iL在游泳者中比非游泳者頻 *五倍。在初始階段中,病徵包括耳管中之搔瘍與疼痛, 及當施加壓力於外聽管周圍,拉扯耳垂或活動韻骨時之壓 在明確階段中,耳管中出現化濃,且聽覺可能減退。 超過戰《外耳炎病例係由於細菌與真菌感染所致。 病理學症狀可源自且可造成組織表面空氣/液體界面之表 面張力之改變,尤其是上皮表面組織。外聽管係以上皮為 爾。通常在上皮組織形成外聽管内襯時所分泌之町聛滲 :物,係對其賦予特別高之表面張力。炎性副產物可進一 步增加此種表面張力。增加之表面張力在耳炎之病徵與治 «者上,為一項重要因素。此外,且甚至是在管閉合不 存在下’滞留在外部耳管之上皮内襯上增加之表面張力, 傾向於抑制治療劑之均勻及/或有效塗敷。 於過去’外耳炎已經以治療劑之局部塗敷、冶療,註實抗微 生物活性以及消炎作用。本护 ^ _ 口杬、、、田囷劑(例如新黴素硫酸鹽、 黏菌素硫酸鹽、多粒窗妄甘 A囷素B或其組合,均具廣效)之寬廣範 圍局邵有效抗生素耳懸浮液,已被用以摧毁成因細菌。抗 域国局邵作用劑,例如制黴菌素與克羅三馬#謹臓卿, 已被採用以摧毁其從屬之真菌疾病。此外,抗病毒劑阿環 維爾㈣el_)已w療病毒外耳炎,包括帶狀祕。 ,炎劑’包括例如氫基可體松、氫基可體松醋酸鹽及地 塞米松磷酸鈉,經常被句各太 已口在上又確認之局部作用懸浮液 中,已被採用以控制外且$ 士少" j外耳火义炎性過程。最常併用抗微生 91794 -10- 1262084 物與抗發炎劑,以治療成因觸發病症,例如細菌感染以及 炎性過程本身。彼等亦最常作成懸浮液以滴劑形式投藥, 以對感染之耳部局部投藥。為增強及提供此種藥療法對外 #耳$上皮内襯之更均勻傳輸,由吸收性物質譬如棉花製 成之芯吸物,係用以吸取此懸浮液至耳管中。但是,由於 ,出物係以外耳炎之膿性形式存在,且耵聛係存在於實質 上所有火性症狀中,故高表面張力會阻止此種藥療法均勾 分佈於整個外聽管。 最常見耳病症為中耳炎,其在美國為聽覺喪失之主要原因 ,且代表顯著之無能力,干擾幼時學習過程。參閱Estradadw) 咖·婉· 14(3),239姻。中耳炎每—年係負責超過%百分比 (所有對Ή科醫師之幼時問診,且每年在美國保健花費 上’呈現超過$ 35億。 在中耳炎之偶發事件期間,存在於位在管腔之上皮内觀上 q氣/液體界面處之相對較高表面張力,會增加打開此通 逼所需要之打開壓力。 型上,耳感染病症,譬如中耳炎,係以抗生素療法之過 裎治療。參閱她故f齋,第π版(1999),第7節,第科章。抗生 素又系統投藥一般需要高開始劑量及可感覺之時間差距, 以在耳部中達成治療含量。藥物經由非經腸或口服途徑之 系統應用,雖然最後會抵達耳咽管與中耳,但可能具有不 利系統作用’且更重要的是,於真正需要之情況下,在直 接傳輪濃劑量之合適藥物至標的組織時,並未特別 、直接樂物應用已被中耳之密封室解剖學複雜化。 91794 1262084 抗細菌劑與抗發炎劑一起被調配在藥學上可接受媒劑中之 組合,已在各項專利與公報中針對局部應用至耳部提出, 包括下文個別引述者。 頒予Cagle等人之美國專利6,395,746。 頒予Cagle等人之美國專利6,440,964。 頒予Cagle等人之美國專利6,509,327。 頒予Bergamini等人之美國專利5,679,665。 頒予 Purwai· & Goldman 之美國專利 5,965,549。
美國專利申請案公報2001/0049366。 美國專利申請案公報2002/0142999。 美國專利申請案公報2002/0044920揭示經由投予拮抗劑 與’唉合成抑制劑,及類固醇、消炎化合物(例如呢娜或 Cm-2抑制劑)、細胞毒性化合物、抗贅瘤新陳代謝產物或 績發性抗風濕藥劑,以治療免疫所媒介之耳部病症。
舁推進劑,其中該擴展劑係選自包括脂質、固醇、脂肪酸 、膽固醇酯類、磷脂、碳水化合物及蛋白質,全部均呈粉 末形式。據稱該組合物會增加外聽管開放,同時提供防止 美國專利申請案公報2002/0076383揭示組合物以氣溶膠經過 外聽管之投藥,該組合物包含脂質界面活性劑,其量可有 效降低上皮組織内襯上空氣/液體界面之表面張力,擴展劑 外耳炎發生之保護。 吴國專利申請案公報2002/0064503揭示組合物以氣溶膠經過 P氣道之投樂,其中該組合物包含脂質界面活性劑,其 量可有效降低上皮組織内襯上空氣/液體界面之表面張力, 91794 -12- 1262084 與擴展劑,選自包括固醇、脂質、脂肪酸類、膽固醇酿類 、磷脂、疲水化合物及蛋白質,全部均呈粉末形式。據稱 該組合物會增加耳咽管腔之開放與壓力均化性能。 滴耳藥已被預期作為選擇性COX-2抑制劑之調配物類型, 例如在下文個別引述之專利與公報中。 美國專利申請案2001/0041726。 美國專利申請案2001/0053764。 美國專利申請案2002/0010146。
美國專利申請案2002/0013318。 頒予Black等人之美國專利6,307,047。 頒予Adams等人之美國專利6,329,526。 上文引述之所有專利與公報均併於本文供參考。 姑且不論在明瞭耳病症原因上已施行之最近進展,其大部 份仍然難以預肖’且難以有效治療。因此,提供預防盥治 療耳病症及其相關併發症之有效方法與組合物,是有用的:
意欲供***内投藥以在產乳動物中治療或預防乳腺炎3 合物’以及供耳投藥以治療耳病症之組合物,其最常月 包裝容器與傳輸裝置’㈣可透氧塑膠材料構成,例士 乙缔、聚丙晞等’及其混合物。若組合物包含易她 降解之成份,例如活性藥劑或賦形劑,則供抗乳腺p 物及供治療或預防耳病症之組合物用之可透氧包裝容, 傳輸裝置之利用,料其中所包含组合物之長期化學及α 物理安定性,會產生嚴重問題。 雖然上文引述之參考資料揭+今夕ν 、 〇村揭不5中多治療乳腺炎或治療] 91794 -13- 1262084 ,疋組合物’但均未著重於提供被包裝在可透氧容器中之 組^物之長期化學及./或物理安定性問題,其中該組合物係 包含易於氧化性降解之醫藥活性劑及/或賦形劑。姑且不論 上東述,在此項技藝中仍然需要具有一或多個下列優: :醫藥組合物,勝過用於治療乳腺炎或耳病症之先前技藝 組合物’或用於治療或預防耳病症之先前技藝組合物:⑷ 長期化學及/或物理安定性,即使當被包裝在可透氧容器與 傳輸裝置中時亦然,特別是在此組合物包含易於氧化性降 ,之醫藥活性劑或賦形劑之情況下,(b)安全有效治療乳腺 尺或耳病症之炎性成份,(e)安全有效治療與乳腺炎或耳病 =關聯之疼痛、發炎、發熱及腫脹,(d)於投藥後之最少 土操刺激性組合物,⑻抗乳腺炎組合物在牛乳與***流體 迅速分散能力,以在發炎位置處快速達成有效藥劑含 量,②耳組合物在耳部㈣潮濕環境中之迅速分散能力, 以在發炎位置處快速達成有效藥劑含量,仏)降低上皮組織 <空氣/液體界面之表面張力,增加聽管之開放,及㈨耳 部發炎黏膜之保護塗層。 【發明内容】 目前已發展出新穎治療方法,及具有一部份或全部上述有 利屬性之醫藥組合物。特定言之,其係提供在具有天然外 部孔口之含流體器官例如產乳動物之***或人類或動物病 患义耳部中’治療及/或預防炎性症狀之新穎方法。此方法 G括、.二由外4孔口對态官投予抗發炎劑。抗發炎劑係以醫 藥組合物投藥,其除了該藥劑以外,包含媒劑,其包含㈨ 91794 -14- 1262084 =性油’其係為水可分散性與乙醇不溶性,⑻微晶纖,及⑷ 樂學上可接受之非水性載劑。 w被放置而與水性媒質接觸時,此種組合物具有低界面張 力。在不受理論束縛下,咸信此低界面張力會造成組合物 =易分散^***流體譬如牛乳中,以及耳部之較蟻質潮濕 :::中二因此,於本發明之-項較佳方法中,纟對含流體 备盲投藥時,組合物係分散於該流體中。 供使用万;本發明方法中之較佳抗發炎劑為選擇性⑺Μ抑 制劑。 例如’此万法可包括此種組合物之***内灌注’以在產乳 =物中治療乳腺炎或***之其他疾病,或此種組合物之耳 准>王’以治療及/或預防耳病症,且在可與極多種感染性生 物體有關聯之極多種發炎病症中有效。於本文中之"灌注" -心係包含其中造成液體組合物經由外部孔口流入含流 體器官中之任何操作’例如在***内灌注之情況中,該孔 口為礼頭官’或在耳灌注之情況中為外聽管,錢所涉及 、’ ’表万、本文中,„灌注,,與”注射"為實質上同義。例 如,組合物可經由將乳腺炎注射器之套管噴嘴***乳頭管 〈外部孔口中’並將組合物經過噴嘴注入***巾,以*** 内方式投藥。 於另一項具體實施例中,抗發炎劑,例如選擇性c〇x_2抑 、!可在14第—種藥劑之組合療法中投藥。第二種藥劑 可為任何可用於治療穿 、 ^ 滑、孔腺犬或耳病症足治療活性劑。此種 弟一種藥劑係包括但不# 不限於抗細囷劑、抗腫瘤劑、解熱劑 91794 -15- 1262084 、止痛劑等,及其組合。 第一種樂劑可藉由抗發炎劑投藥途徑以外之途徑投藥。或 者,兩種藥劑可藉由相同途徑投藥,意即經由器官之外部 孔口,例如,在***之情況中為乳頭管,或在耳部之情況 中為外聽管。在投藥係藉由相同途徑之情況下,兩種藥劑 較佳係以包含如上述媒劑之液體組合物形式,藉由***内 或耳灌注投藥。抗發炎劑與第二種藥劑尤佳係在含有兩種 樂劑之單一組合物中投藥。 因此’係進一步提供一種醫藥組合物,其包含媒劑,其包 含⑻兩性油,其係為水可分散性與乙醇不溶性,⑼微晶蝶 ,及⑷藥學上可接受之非水性載劑。媒劑已安定地於其中 分散抗發炎劑,例如選擇性C〇X_2抑制劑,其係為抗發炎上 有效量。 於一項具體實施例中,組合物中之抗發炎劑及/或賦形劑 係易於氧化性降解,且組合物當被包裝在具有可透氧壁之 容器或傳輸裝置中時,會展示長期化學及/或物理安定性。 當與習用油為基料之調配物比較時,新穎組合物在含水流 體中具有低界面張力,藉以增加組合物在牛乳與***流體 中之分散能力。這會造成組合物迅速分佈於整個***中, 並藉以允_抗發炎劑及/或第二種藥劑快速抵達發炎組織, 在發炎位置處提供有效藥劑含量。組合物在含水流體中之 界面張力,係決定組合物在流體中分散與擴展所需要之能 量,以及組合物中懸浮粒子越過油/牛乳或油/***流體界 面邊界所必須之能量。 91794 -16- 1262084 合Γ在?二物比較時,組合物之低界面張力亦會增加組 迅速八佑錢貝朝濕%境中之分散能力。組合物所形成之 二刀:於:個耳管之黏膜與含脂謝,允許抗發炎劑 藥=種樂劑快速抵達發炎組織,在發炎位置處提供有 護二…此種组合物亦可產生對於耳部發炎黏膜之保 、/万法或組合物較佳係提供***或耳病症炎性成份之有效 、>口療。該方法或組合物較佳係提供與此種病症有關聯之疼 4發人腫脹及/或發熱之有效治療及/或預防。 爾藉由礼房内准注投藥時,例如在乳腺炎之治療上,較佳 :法與組合物可具有其他優點。例如,較佳方法使得能夠 !通當短暫之斷乳時間。泌乳母牛之斷乳時間為從乳腺炎 >口療之投藥起’至恢復可銷售牛乳生產之時期。於此種投 樂〈後,活性劑在牛乳中之濃度必須在牛乳被認為適合人 類消費之前,下降至對適當調節身體為可接受之含量。適 當短暫斷乳時間會降低對於路農因乳腺炎爆發所造成之金 錢損失。 " 替代或另外地,較佳方法係使得無奶母牛乳腺炎治療之後 ’能狗有生產後之低牛乳制止時間,1無活性劑殘留在產 物中。 有 農 有 替代或另外地,較佳方法係使得於乳腺炎治療之後,能夠 零天屠宰肉斷除期。此項特質是尤其重要的,因其允許 夫在任何時間下處置經治療之乳牛,如此進行是財務上 利的,而非在乳牛之治療後,f要將其料並銀食一段 91794 -17- 1262084 特疋時間量。 當藉由具有抗發炎成份之耳灌注 卄准/王才又樂時,例如在耳部感染 病症之治療上,較佳方法盥組人 二 ,、、、且口物可具有其他優點。例如 ’車父佳方法會增加聽管之開放, 「开j双並精以降低對聲音傳導之 阻力,改善聽覺之清晰度與敏感度。 替代或另外地,較佳方法佴太且立 安係在耳# <上皮内襯上提供塗層 ’,、會保護以抵抗水與含水I去 、 ϋ择母素刺激物及抗原物質之有 害作用,並幫助預防耳病症。 本發明方法與組合物之進—步心,無論是對於***内或 耳:途,係為其允許至少抗發炎劑之標的傳輸至發炎位置 °在使用包含抗發炎劑盥、 jr^ 又中疋義之第二種藥劑之本 發月組合物之情況下,係 係誕供兩種樂劑之標的傳輸至感染 及/或發炎位置。 車父佳組合物之又進一步 ^ ^ ^ 〜显,操論是對於***内或耳投藥 ,系為其在投藥後會造成最少至無刺激性。 本發明組合物之又進一步 ^ , ^和碰,當與習用油與含水組合物 匕季父時,為經改良之物理妾 物 疋性,例如由於經改良之組合 物之如:/予旎力:致。已証實本發明組合物會造成某些藥 塊之門H乍用藉以改良可再懸浮能力,並排除懸浮液成 本Jr及效用不足或非有效劑量之可能傳輸。 舍本發明醫藥組合物之方法。此方法 P任何適當順序混合 醢χ A U 巾性油,其係為水可分散性與乙 吟不洛性,微晶蠟、 、一 ,,彳j 予上可接雙之非水性載劑及抗發炎 釗,例如選擇性C〇X-2抑制南丨 J ’以提供組合物,此種組合物 91794 1262084 較佳係具有如本文中所述之長期化學及/或物理安定性。 因此’本發明係提供此藝中數種長久保持問題之解答,且 /、有或多個勝過先前技藝方法與組合物之優點。本發明 足其他特徵、優點及利益,將自下文說明而明瞭。 發明詳述 本务明係提供一種在具有天然外部孔口之含流體器官中治 療及/或預防炎性症狀之方法,此方法包括經由外部孔口對 器貫投予抗發炎劑,其係呈醫藥組合物之形式,包括抗發 炎上有效量之抗發炎劑,與媒劑,其包含⑻,兩性油,其 係為水可分散性與乙醇不溶性,(b)微晶蠟,及(c)藥學上可 接受之非水性載劑。 該方法特別可用於治療及/或預防伴隨著感染症狀之發炎 方、本文中之”感染症狀”係包括藉由病原細菌所媒介,或 以其他方式對於使用抗細菌劑譬如抗生素藥物之、;台療具回 應性之任何疾病、病症或症狀。 應明瞭的是,於本文中指稱涉及,,抗發炎劑”之方法與包本 ”抗發炎劑”之組合物,係包括其中 口 ^ 1 ,、丁 1定用超過一種柷發炎劑 之方法與組合物。再者’抗發炎劑以外之超過一種治療; 性劑,可視情況構成本文之”第二種藥劑”。 * 於本文中使用之,,抗發炎上有效量,,—詞,係指抗發炎劑之 量,當藉由本發明方法投予日争,其足以降低、舒解、預防 或延遲被治療發炎症狀之一或多種病徵之展開。 、 於本又中所意欲涵蓋之含流體器官, 匕拾礼房态盲,例如 產乳動物之***,譬如乳牛、山羊 x、、、帛平。,丨產乳動物"可 91794 -19- !262〇84 為任何哺乳動物物種之 為目的之動物,例如乳牛、山=佳為被飼養以提供鮮乳 疋否在發炎及/或感染症狀時間下 < 在、此種— 物。乳居哭官女1 a 下或在>口療時間下泌乳之動 孔房口口 g又天然外部 官亦包括人類或動物病•之广"官…。含流體器 外聽管之孔口。 “…。耳部之天然外部孔口為 本發明進一步接供—曰上 ’、種在"有天然外部孔口之含流體器官 中"療炎性症狀之方法,此方法包括經由外部孔口對哭官 投:抗發炎劑、並在與其之組合療法中投予如本文中:義 <第二種藥劑,其係為各 瀠上有效I,其中抗發炎劑係 以醫藥組合物投藥,其包含該藥劑與媒劑,此媒劑包本⑷ =性油’其係為水可分散性與乙醇不溶性,⑻微晶螺,及⑹ 藥學上可接受之非水性載劑。 於本又中之’’組合療法詞’係意謂—種治療服用法,並 中抗發炎劑與第二種藥劑係個別或一起以致使提供得自: 等治療劑共作用之有利作用之方式投藥。此種有利作用可 包括但不限於治療劑之藥物動力學或藥效共作用。例如, 組合療法可使得能夠投予比在單一療法期間所正常投予^者 車父低却]里之一或兩種藥劑,因此降低伴隨著較高劑量之、 利作用之危險或發生率。或者,組合療法可能會在各藥^ 於單一療法中之正常劑量下,造成增加之治療作用。本文 (”組合療法”並不意欲涵蓋兩種或多種治療劑作為附帶且 任意造成相繼或同時治療之個別單一治療服用法—部丫八、 投藥。 -20- 91794 1262084 心抗發炎劑與第二種藥劑之投藥,典型上係於限定時期(通 吊為數分鐘、數小時、數天或數週,依經選擇之組合而定) 内進仃。&等治療劑可以相繼方式投藥,意即在不同時間 下典型上係分隔不超過約24小時,或以實質上同時方 投藥。 八 當同時投予時,抗發炎劑與第二種藥劑可在個別劑型中, 或在共同調配物中,意即以單一劑型投藥。當兩種藥劑係 相繼或在個別劑型中投藥時,第二種藥劑可藉由任何適當 途徑,並在任何薦學上可接受之劑型中投藥,例如藉由用 於抗發炎劑以外之途徑及/或劑型。或者,第二種藥劑,例 如杬細菌劑,可被分散於媒劑中,該媒劑包含⑻兩性油, 其係為水可分散性與乙醇不溶性,⑻微晶蠟,及⑹藥學上 可接爻 < 非水性載劑,並經由含流體器官之天然外部孔口 某令' 項較佳具體實施例中,兩種藥劑係被共分散於 相同媒劑中,並以單一操作投藥。 第一種樂劑較佳係被碉配在藥學上可接受之媒劑中,且抗 發炎劑與第二種藥劑兩者係例如藉由***内或耳灌注,被 投藥至相同含流體器官中。藥學上可接受之載劑或媒劑, 係為^以本文所需要之量,作為組合物之一種成份投藥時 ’對於動物未具有無法令人接受之有害或毒性作用者。此 種載劑或媒劑之非賦形劑成份會以有害方式與組合物中之 另種賦形劑或與治療劑反應。 包含抗發炎劑之醫藥組合物係為液體可注射或可灌注組合 物’具有被分散於如本文中所述媒劑中之該藥劑。於本文 91794 -21 - 1262084 經分散”―詞’係意謂經溶解(意即以 =«'方式分散,例如作成乳化液或懸浮液。典;;_;,) 4 ^係以固體微粒子形式懸浮於媒劑中。 此媒劑包含三種必須成份,視情況伴隨著其他成份。 此等必須成份之第—赫 為兩性油,其係為水可分散性與乙 醇不落性。”兩蚀、、士 "尨、+、、, 彳’、7疋義為具有顯著極性區域盘顧著 非極性區域之分子社此讲、 ,、”、>、首 、口 貝。於結構上,兩性油之此兩 種區域係分開猎兄梦j、土 ” ^夠逆,致使此兩種區域之獨特性質為顯 者地为離。’’乙醇不、、交糾” . 、、 、、、 ‘ 一,係意謂此兩性油在20°C下基 本上不溶於乙醇中。 、媒劑以二種必須成份為微晶蠟。媒劑之第三種必須成份 為樂學上可接受之# k 、 又 < 非水性載劑。此種載劑典型上為油,如 更兒;整地於下文中所描述者。 對含流體器官投藥日辛,拔% ^ ^ g权枭時媒劑成份<選擇在提供會分散於流 f豆中之組合物上,早保音·西 重要的。在不受理論束縛下,咸信 此種於森官内之流辦φ 土八a . 恤中<刀欢,會造成抗發炎劑及視情況 選用《第二種藥劑標的傳輸至器官中之發炎位置。 在本發明万法包括將組合物經由乳頭管注射或灌注至*** 中之情況下’其可提供乳腺炎、***之其他疾病及/或與乳 房疾病有關聯症狀之有效治療。,,***内灌注,,為—種並中 造成液體組合物經由乳頭管流入***中之操作,無關所涉 及之時序表、。於本文中’,,灌注,,與”注射,,為實質上同義。 在本么明万法包括將組合物經由外聽管注射或灌注至耳部 中之情況下,纟文中被描述為”耳灌注,,之方法,無關所涉 91794 -22- 1262084 及(時序表’可提供耳病症及/或與其有目聯併發症之有效 =療及/或預防。患有此種耳病症或與其有關聯併發症之病 患,可為人類、伴侣動物、馬、農場家畜或類似者。 此種耳病症之實例,包括但不限於外耳炎(外耳感染)、中 耳炎(中耳感染),包括中耳炎之急性、分泌性、漿液性及 k性形式,耳漏(具有造成滲出液之破裂耳鼓之中耳炎)、 心f生乳大火、相關於耳手術程序之感染(譬如鼓膜穿破術等) 、耳硬化、耳痛、耳疼痛、耳發炎、耳出血、Le_yez氏徵 候疾、Meniere氏疾病、前庭神經細胞炎、溫和陣發性定位眩 軍、帶狀疱疹耳、RamsayHunt氏徵候簇、病毒神經細胞炎、 神經節炎、膝狀疱疹,迷路炎,包括膿性迷路炎與病毒内 淋巴迷路炎,外淋巴瘻管、老年失聰、藥物引致之耳毒性 、聽覺神經瘤、高空中耳炎、傳染性鼓膜炎、大泡鼓膜炎 、耳瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、其他耳癌、癌前耳症 狀、非嗜鉻亞神經節瘤、化學受體瘤、血管球頸腫瘤、血 管球鼓膜腫瘤、軟骨膜炎、耳濕疹樣皮炎、惡性外耳炎、 庠人3膜下血腫、耳垢瘤、塞滿耳垢、皮脂囊腫、骨瘤、瘢 瘤、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、鼓室炎、耳癤、岩炎、傳導 與感覺神經聽覺喪失、硬膜上膿腫、側向竇房結血栓形成 、硬膜下蓄膿 '耳炎性水腦、Dandy氏徵候簇、大泡鼓膜炎 、滲出性外耳炎、外物、阻塞性角化病、耳黴菌病、外傷 、急性氣壓性中耳炎、急性耳咽管阻塞、與任何上述感染 有關聯之併發症(譬如聽覺喪失、腦部膿腫、發熱、膽硬脂 瘤、中耳與内耳鈣化、破裂之耳鼓、腦膜炎、面部麻痒等) 91794 -23- 1262084 ’手術後耳痛等。 本發明之方法特別適合治療外耳炎、中耳炎、耳漏及具有 與耳手術程序相關之炎性成份之感染。 於一項具體實施例中,耳病症為腫瘤形成。此種腫瘤形成 之實例,包括但不限於耳腫瘤形成、鱗狀細胞癌、基底細 胞癌、惡性外耳炎、惡性非嗜鉻亞神經節瘤、惡性頸腫瘤 、惡性血管球鼓膜腫瘤、癌前耳症狀等。 抗發炎劑與第二種藥劑一起之組合療法,當與單獨任一種 藥劑之投藥比較時,係提供增強之治療選擇。如上文所述 ,杬發炎劑係被分散於媒劑中,其包含⑻兩性油,其係為 水可分散性與乙醇不溶性,⑼微晶蠟’及(c)藥學上可接受 之非水性載劑,且係藉由例如***内或耳灌注投藥,而第 二種藥劑係被調配成任何可接受之立即釋出或延緩釋出之 醫藥劑型。對第二種藥劑之適當劑型,包括但不限於懸浮 ,、溶液、乳化液、片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、她 制、酉丁劑 '糖漿、錠劑、糖衣鍵、凝膠、軟膏、可擴展糊 :、漿液、氣溶膠喷霧劑、耳藥水、鼻滴劑、眼藥水、检 1植入片等,並可經由任何途徑投藥,包括但不限於口 良包括經口與口内’例如舌下、面料;非’經腸,例如 肌内、皮下、靜脈内、腹膜腔内、關節内、皮内、椎管内 出胸骨内、髓内、滑膜内、鞘内、心内、室内、囊内、顱 内寺;***内、局部、經皮、鼻内、耳、黏膜、直腸、降 埂内、肺等。 a 視h況而疋,上逑治療劑之投藥可以與其他生物活性劑及 91794 -24- 1262084 非樂物療法之另外組合進行。 於本發明之所有具體實施例中,至少抗發炎劑係以局部方 式投藥。此種局部投藥之一項優點,是抗發炎劑係優先地 被導向其作用位置,造成治療作用之較迅速展帛,且較完 全傳輸至發炎位置,相較於其他投藥途徑,譬如肌内、皮 I及口服途徑。局部投藥可允許提供特定作用之總治療劑 量被降低,並避免肝首次通過效應。此外,局部投藥會降 低或排除發炎位置以外位置之二次作用,尤其是連結至活 劑〈二次作用 '。活性劑之局部投藥亦可經由降低其一般 母性,並使不想要之系統作用之危險降至最低’而改良其 治療指數。治療指數為一種藥物之治療上有效劑量與毒性 μ里間<邊際之—種度量方式,且典型上係以队(使5〇% 個體群致死之劑量)對吗。(在個體群中為治療上有效之 劑量)之比例表示。 、、於進二步具體實施例中,本發明係提供—種適合***内灌 圧(*藥組合物,其包含媒劑’此媒劑包含⑷兩性油,其 係為水可分散性與乙醇不溶性,(b)微晶螺,及⑷藥學切 接受之非水性載劑;該媒劑具有已安定地分散於其中之抗 發炎劑’例如選擇性肌2抑制劑,其係為抗發炎上有效量。 、、此種組合物較佳係降低與耳病症有關聯之上皮組織空氣/ 夜把界面表面張力’以致能夠增加聽管之開放。上皮 :::空氣/液體界面之表面張力上之降低,可使流體蓄積 矛低且在-些情況中,使得能狗抽 提高之表面張力所致而被保持之流體,及/或允許聽管= 91794 1262084 端與相反上皮壁分離(由於組織之提高表面張力所致而經常 較靠近在一起),藉以改善聲音之傳導。於本文中使用之,, 增加開放” 一詞,係指聽管之打開及其堵塞之減少或消除, 致使形成開放之導管。對聲音傳導之阻力係由於以下所造 成,歸因於由於發炎所造成之上皮壁腫脹之聽管體積減小 、邵份阻塞或完全閉塞,於其上分泌之增加量耵聛之蓄積 ,及/或於其内流體之聚集,包括含有免疫回應之廢棄產物 之流體或外源水。 於本發明之一項特定具體實施例中,組合物之成份(抗發 炎劑及/或第二種藥劑及/或賦形劑成份)係易於氧化性降 解。此種組合物展示長期化學及/或物理安定性,即使當被 包裝在可透氧容器或傳輸裝置中亦然。於本文中之”長期化 學及/或物理安定性"一詞,係意謂本發明具體實施例之组 合物比包含相同濃度下相同藥劑之參考組合物,具有較大 化學及/或物理安定性。於本文中之"參考組合物”,係音 謂缺乏兩性油與微晶蠕之一或兩者,但其他方面類似本2 明組合物之組合物。 可透氧容器或傳輸裝置可由任何適當熱塑性材料製成。此 種材料之實例,包括但不限於聚苯乙晞、$丙烯腈、聚氯 乙烯之聚合體與共聚物,且特別是聚晞烴。聚缔烴,$括 例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁埽、聚異戊二烯、聚戊缔匕其 共聚物及其混合物。 〃 器中’其備 出’直接經 供***内投藥用之組合物通常係被包裝在注射 有***乳頭用之套管噴嘴,以允許將組合物壓 91794 -26- 1262084 由乳頭管進入乳腺中。***内懸浮液調配物一般係在稠化 媒劑中製成,以預防藥物粒子沉澱於套管噴嘴中,其可能 會致使噴嘴堵塞,而造成組合物之不完全排出。 此處之抗發炎劑除了其抗發炎活性之外,可具有止痛與解 熱性質之一或兩者。此處”抗發炎劑” 一詞,包含主要為止 痛劑或解熱劑,但具有次要抗發炎作用之化合物。可用於 此處之抗發炎劑實例,包括但不限於阿謝可洛吩拿克 (aceclofenac)、阿謝美塔辛(acemetacin)、e-乙綠胺基己酸、乙酸 胺吩(acetaminophen)、柳酸對乙酿胺苯酯、乙S嚴苯胺、乙酸柳 酸(阿斯匹靈)、S-腺甞甲硫胺酸、阿可洛吩拿克(alclofenac)、 阿可若美松(alclometasone)、阿芬它尼爾(alfentanil)、阿皆斯酮 (algestone)、烯丙基普洛 $丁(allylprodine)、P可米雜丙吩(alminoprofen) 、氧化鋁縮乙醯柳酸、α普洛汀、雙(乙醯柳酸)鋁、阿西諾 尼得(amcinonide)、胺吩拿克(amfenac)、胺氣新今喷 (aminochlorthenoxazin)、3-胺基-4-#里 丁酸、2-胺基-4-甲基?比淀、 胺丙隆(aminopropylon)、胺基比林、阿米克西林(amixetrine)、柳 酸铵、安比氧胺(ampiroxicam)、安托美叮瓜西爾(amtolmetin guacil) 、胺芊喊替淀、安替比林、安搓非寧(antrafenine)、炎爽痛(apazone) 、貝可美塞松(beclomethasone)、苯達傑克(bendazac)、苯諾里酸 酉旨、苯氧丙吩、苯并吉驢胺(bezitramide)、苯并旅里隆(benzpiperylon) 、苄達胺(benzydamine)、苄嗎啡、伯墨丙吩(bermoprofen)、/5-美塞松、苯吉醯胺(bezitramide)、α-沒藥醇、溴吩拿克(bromfenac) 、對溴乙醯苯胺、5-溴基柳酸酷酸鹽、溴柳醇、布西叮(bucetin) 、布可洛西酸、布可洛美(bucolome)、布蝶松化物、布非沙美 91794 -27- 1262084 克(bufexamac)、丁丙二苯肼、丁 潑諾吩(buprenoiphine)、丁醋苯 胺、布提布吩(butibufen)、布托吩醇(butophanol)、 胺甲醯氮革 、卡必吩、卡丙吩、苯吟p井二酮、塞拉庫西比(celecoxib)、氯 丁醇、氯潑尼松、氯新4 _ (chlorthenoxazin)、膽驗三柳酸鍰、 柳酸膽驗、2-苯基-π奎淋-4-竣酸、辛美塔辛(cinmetacin)、辛諾 氧胺(cinnoxicam)、西拉馬多(ciramadol)、克利達拿克(clidanac)、 可羅貝他梭(clobetasol)、氯皮酮四醇、克羅美塔辛(clometacin) 、克羅尼塔津(clonitazene)、氯胺煙酸、克羅皮拉克(clopirac)、 可羅潑諾(cloprednol)、丁香、可待因、可待因溴化甲烷、可 待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、可體松、可體維嗤(cortivazol) 、克羅丙醯胺(cropropamide)、克羅特乙醯胺(crotethamide)、環 嗤辛(cyclazocine)、地弗雜可(deflazacort)、脫氫睪酮、德拉庫西 比(deracoxib)、去氧嗎啡、第松奈、脫氧美塔松(desoximetasone) 、***、迪克梭沙醇(dexoxadrol)、右旋嗎酸胺、右旋丙 氧吩、迪坐辛(dezocine)、代耳莫風(diamorphone)、二胺丙醯胺 (diampromide)、二可吩拿克(diclofenac)、二吩胺唑(difenamizole) 、二吩比酸胺(difenpiramide)、二氟松、二氟皮酮四醇、二氟 苯柳酸、二氟潑尼酸酯、二氫可待因、二氫可待因酮醋酸 烯醇酯、二氫可待因磷酸鹽、二氫嗎啡、乙醯柳酸二羥基 銘、二門 p号醇(dimenoxadol)、二美吩坦醇(dimepheptanol)、二甲 基卩塞姆丁晞(dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、鹽酸苯 海拉明、二皮盼酉同(dipipanone)、二普羅些替(diprocetyl)、二外匕 隆(dipyrone)、雙苯唑醇、dl-氯苯吡胺順丁烯二酸鹽、卓克氧 胺(droxicam)、耶莫法宗(emorfazone)、恩滅酸(enfenamicacid)、甘 91794 -28- 1262084 草次酸、甲嘧啶唑、耶塔坐辛(eptazocine)、耶特沙列特(etersalate) 、乙柳醯胺、乙氧庚辛(ethoheptazine)、依托多拉克(et〇d〇lac)、 乙氧津(ethoxazene)、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙基甲基嘧姆丁 晞、乙基嗎啡、依托多拉克(etodolac)、依托滅酸酯、依托尼 塔津(etonitazene)、依托庫西比(etoricoxib)、丁香酚、非賓拿克 (felbinac)、聯苯丁酮酸、吩氯吩拿克(fenchl〇fenac)、氯苯遠唆 乙、吩多索(fendosal)、菲諾丙吩(fen〇pr〇fen)、芬太尼(兔血邮) 、吩提查克(fentiazac)、非普拉汀醇(fepra(jin〇i)、戊烯保泰松、 弗可塔非寧(floctafenine)、氟呤米松、氟可若松、氟滅酸、氟 美森松、氟尼梭來、氟胺煙酸、弗蘭氧丙吩(flUn〇Xapr〇fen)、 二氟海去二氫可體酮丙醯、氟西諾奈得、二氟經去二氫可 骨豆酮丙fe、氟考丁 Sej、氟考龍、螢光酮(f[u〇res〇ne)、去氧氟 化甲基去一氲可體酮、氟若隆、弗柏汀(flUpirtine)、氟普利尼 >丁、氟氫化潑尼松、弗丙吩(fluprofen)、弗丙奎宗(fluproquazone) 、氟化羥基氟化可體酮、氟雙丙吩、福路替卡松(fluticas〇ne) 、弗莫可塔(formocortal)、弗斯弗薩(f〇sf〇sal)、氟若吩拿克、龍 膽酸、葛拉非寧(glafenine)、葡卡美塔辛(glucametacin)、柳酸乙 一醇酉旨、癒創奠、氯氟松、鹵貝他索(hai〇betasol)、鹵美塔松 (halometasone)、鹵基潑尼酮、***、二氫可待因酮、乙酸 氫皮貝酮胺、氫基可體松、氫莫風(hydromorphone)、經基佩西 斤(hydroxypethidme)、對異丁基苯乙酸、異丁苯丙酸(ibupr〇fen) 、兴丁丙3 (ibuproxam)、咪嗤柳酸鹽、4丨嗓美薩辛如如⑽伽咖) 、卜木丙吩(indoprofen)、異非坐拉克(is〇fez〇iac)、異氟潑尼酮 (isoflupredone)醋fei鹽、兴拉醇(is〇ia(j〇i)、異美沙東(丨犯咖恤加狀) 91794 -29- 1262084 、異尼克辛(isonixin)、異克西百克(isoxepac)、異氧胺(isoxicam) 、酮基貝米酮(ketobemidone)、酮基丙吩(ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac)、對-乳醯乙氧基苯胺、列非特胺(lefetamine)、稀丙 左嗎喃(levallorphan)、巍甲左嗎南(levorphanol)、左苯甲酿甲基-嗎吩(morphan)、若吩塔尼爾(lofentanil)、隆那左拉克(lonazolac) 、洛喏氧胺(lomoxicam)、若克梭丙吩(loxoprofen)、離胺酸乙醯 柳酸鹽、溶菌酶氯化物、馬吉潑嗣(mazipredone)、甲氯滅酸美 利松、甲滅酸、美氧胺(meloxicam)、參淀、美普尼松、美塔 口井醇(meptazinol)、—:美沙胺(mesalamine)、美塔坐辛(metazocine)、 ***(methadone)、甲氧三美拉叫1 (methotrimeprazine)、甲基麻 黃鹼鹽酸鹽、甲基氫化潑尼松、柳酸甲酯、美替畊酸 (metiazinicacid)、美托弗林(metofoline)、5-甲基二氫嗎钟酮、米 羅丙吩(miroprofen)、莫非布塔宗(mofebutazone)、莫非坐拉克 (mofezolac)、莫美塔松(mometasone)、莫拉宗(morazone)、嗎 μ非、 鹽酸嗎啡、嗎啡硫酸鹽、嗎福ρ林柳酸鹽、麥洛吩(myrophine) 、那布美東(nabumetone)、那布吩(nalbuphine)、丙烯嗎徘、柳 酸1-莕酯、那丙新(naproxen)、那謝因(narceine)、内弗片(nefopam) 、菸莫吩(nicomorphine)、菸吩酮(nifenazone)、尼滅酸、尼美沙 利得(nimesulide)、5^硝基-2f-丙氧基乙醯苯胺、去甲羥甲左嗎 南(norlevorphanol)、去甲美沙酉同(normethadone)、去甲嗎嗔、去 甲皮盼酮(norpipanone)、諾斯卡品(noscapine)、歐沙畊(olsalazine) 、阿片、4西普羅(oxaceprol)、ρ号美塔辛(oxametacine)、吟普羅 辛(oxaprozin)、氧品拿克(oxipinac)、經基二氫待因酮(oxycodone) 、氧基莫風(oxymorphone)、氧基苯基保泰松、巴巴維瑞坦 91794 -30- 1262084 (papaveretum)、對氟米松、巴拉尼林(paranyline)、培瑞庫西比 (parecoxib)、巴沙醯胺(parsalmide)、戊唾星(pentazocine)、培利索 克沙(perisoxal)、非那西汀(phenacetin)、苯那多宗(phenadoxone)、 苯并嗎吩(phenomorphan)、苯那坐辛(phenazocine)、苯偶氮基口比 淀鹽酸鹽、胺基乙酸對胺基苯***、苯阿柏尼丁(phenoperidine) 、苯口比拉宗(phenopyrazone)、乙醯柳酸苯酯、苯基保泰松 (phenylbutazone)、苯丙醇胺鹽酸鹽、柳酸苯酯、苯尼醯胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩(piketoprofen)、皮密語定(piminodine) 、皮佩布酮(pipebuzone)、喊培利酮(piperylone)、皮拉坐克(pirazolac) 、皮利搓酸胺(piritramide)、p比氧胺(piroxicam)、外1:丙吩、普南 丙吩(pranoprofen)、潑尼卡貝特(prednicarbate)、氫化潑尼松、潑 尼松、潑尼維爾(prednival)、潑尼利定(prednylidene)、普羅葡美 塔辛(proglumetacin)、普羅庚畊(proheptazine)、二甲旅替啶(promedol) 、普羅乙醯摩(propacetamol)、普洛普利淀(properidine)、丙吡胺 、丙氧吩、丙吩宗(propyphenazone)、普羅奎宗(proquazone)、普 羅提畊酸(protizinicacid)、普羅4吐(proxazole)、瑞米吩那宗 (ramifenazone)、瑞米芬它尼爾(remifentanil)、利馬嗤琳美替硫酸 鹽(rimazolium metilsulfate)、羅費庫西比(rofecoxib)、乙醯柳醯胺 、柳苷、柳醯爿安、柳醯胺鄰-醋酸、柳酸、柳基;^酸、沙沙 雷特(salsalate)、沙活靈(salverine)、録齒狀肽酶、西美賴得(simetride) 、蘇氧胺(sudoxicam)、硫吩塔尼爾(sufentanil)、硫酸沙口井 (sulfasalazine)、沙林達克(sulindac)、超氧化歧化酶、蘇丙吩(suprofen) 、蘇克西布宗(suxibuzone)、塔尼弗滅特(talniflumate)、天尼達 普(tenidap)、天氧胺(tenoxicam)、天羅吩美特(terofenamate)、漢 91794 -31 - 1262084 防己驗、口塞吐琳丁宗(thiazolinobutazone)、提普若吩克酸 (tiaprofenic acid)、提普若吩克酸(tiaprofenic acid)、提芳醯胺(tiaramide) 、痛立定(tilidine)、提諾利定(tinoridine)、提品拿克、提氧丙吩 、才疋索可托(tixocortol)、甲苯滅酸、四苯酸p比ρ各乙酸 、搓馬哚(tramadol)、氟羥脫氫皮質甾醇、搓培新(tr〇pesin)、維 德庫西比(valdecoxib)、維米諾(viminol)、先布辛(xenbucin)、克 西莫丙吩(ximoprofen)、薩托丙吩(zaltoprofen)、紀多美塔辛、周 美皮克(zomepirac)等及其組合。 於一項具體實施例中,抗發炎劑為類固醇。適當類固醇包 括但不限於阿可若美松(alclometasone)、阿西諾尼得(amcinonide) 、万-美塞松、点-美塞松17-戊酸鹽、可羅貝他梭(dobetasol)、 丙酸氯氟美松、氯皮酮四醇、可體松、脫氫睪酮、脫氧皮 質酮、第松奈、脫氧美塔松(desoximetasone)、***、地塞 米松21-異菸鹼酸鹽、二氟松、氟西諾奈得、膚輕松、去氧 氟化甲基去二氫可體酮、氟化羥基氟化可體酮、福路替卡 松(fluticasone)、氯氟松、鹵貝他索(halobetasol)、氫基可體松、 氫基可體松酷酸鹽、氫基可體松西比歐酸鹽(cypionate)、氫基 可體松半琥珀酸鹽、氫基可體松21-離胺酸鹽、氫基可體松 玻珀酸鈉、異氟潑尼酮(isoflupredone)、異氟潑尼酮(isoflupredone) 醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松醋酸鹽、甲基 氫化潑尼松號珀酸鈉、甲基氫化潑尼松蘇列酸鹽(suleptnate) 、莫美塔松(mometasone)、潑尼卡貝特(prednicarbate)、氫化潑尼 松、醋酸氫化潑尼松、氫化潑尼松半琥珀酸鹽、氫化潑尼 松磷酸鈉、氫化潑尼松琥珀酸鈉、氫化潑尼松戊酸鹽-醋酸 91794 -32- 1262084 鹽潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、丙酮化氟羥脫氫皮留醇等 及其組合。 於另一項具體實施例中,抗發炎劑為止痛劑,選自例如阿 芬它尼爾(alfentanil)、烯丙基普洛、;丁(allylprodine)、α普洛汀、 胺辛喊替淀、爷嗎♦、苯吉驢胺(bezitramide)、丁潑諾吩 (buprenorphine)、環丁甲二羥嗎喃、克羅尼塔津(donitazene)、可 待因、環唑辛(cydazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎醯胺、右旋丙 氧吩、迪坐辛(dezocine)、二胺丙驗胺(diampromide)、代耳莫風 (diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二門喝醇(dimenoxadol) 、二美吩坦醇(dimepheptanol)、 二甲基遽姆丁缔 (dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、二皮盼酮(dipipanone) 、耶塔坐辛(eptazocine)、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙基甲基p塞 姆丁稀、乙基嗎啡、依托尼塔津(etonitazene)、芬太尼(fentanyl) 、***、二氫可待因酮、氫莫風(hydromorphone)、#呈基佩西 汀(hydroxypethidine)、異美沙東(isomethadone)、酮基貝米酮 (ketobemidone)、晞丙左嗎喃(levallorphan)、經甲左嗎南(levorphanol) 、左苯甲驢甲基-嗎吩(morphan)、若吩塔尼爾(lofentanil)、參淀 、美塔畊醇(meptazinol)、美塔坐辛(metazocine)、***(methadone) 、5-甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、麥洛吩(myrophine)、那布吩 (nalbuphine)、丙晞嗎啡、那謝因(narceine)、於莫吩(nicomorphine) 、去甲經甲左嗎南(norlevorphanol)、去甲***(normethadone) 、去甲嗎啡、去甲皮盼酮(norpipanone)、阿片、經基二氫待因 酮(oxycodone)、氧基莫風(oxymorphone)、巴巴維瑞坦(papaveretum) 、戊唑星(pentazocine)、苯那多宗(phenadoxone)、苯那坐辛 91794 -33- 1262084 (phenazocine)、本并嗎吩(phenomorphan)、苯阿柏尼丁(phenoperidine) 、皮余諾定(piminodine)、皮利搓醯胺(piritramide)、普羅庚4 (proheptazine)、一甲喊替淀 ^promedol)、普洛普利淀(properidine) 、丙吡胺、丙氧吩、硫吩塔尼爾(sufentanil)、痛立定(tilidine)、 搓馬嗓(tramadol)等及其組合。 於又另一項具體實施例中,抗發炎劑為NSA][D,選自例如 柳酸衍生物(譬如柳酸、乙醯柳酸、柳酸甲酯、二氟苯柳酸 、歐沙畊(olsalazine)、沙沙雷特(salsaiate)、硫酸沙畊(sulfasalazine) 等)、,%與印醋酸(譬如4丨嗓美薩辛(indomethacin)、依托多 拉克(etodolac)、沙林達克(sulindac)等)、滅酸酯類(譬如依托滅 酸、甲氯滅酸、甲滅酸、氟滅酸、尼滅酸及甲苯滅酸等)、 雖芳基醋酸(譬如阿謝美塔辛(acemetacin)、阿可洛吩拿克 (alclofenac)、克利達拿克(clidanac)、二可吩拿克(diclofenac)、吩 氯吩拿克(fenchlofenac)、吩提查克(fentiazac)、氟若吩拿克、對 異丁基苯乙酸、異克西百克(isoxepac)、酮洛拉克(ket〇r〇lac)、 氧品拿克(oxipinac)、提品拿克、四苯醯吡咯乙酸(t〇lmetin)、紀 多美塔辛、周美皮克(zomepirac)等)、芳基醋酸與丙酸衍生物 (譬如阿米諾丙吩(alminoprofen)、苯氧丙吩、布可洛西酸 '卡 丙吩、聯苯丁酮酸、菲語丙吩(fen〇profen)、弗丙吩(flupr〇fen) 、氟雙丙吩、異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚丙吩(ind〇profen)、 酉同基丙吩(ketoprofen)、米羅丙吩(miroprofen)、那丙新(naproxen) 、那丙新(naproxen)鋼、4普羅辛(oxaprozin)、π比丙吩、普南丙 吩(pranoprofen)、蘇丙吩(suprofen)、提普若吩克酸(tiapr〇fenic acid) 、提氧丙吩等)、烯醇酸(譬如氧胺(oxicam)衍生物安比氧胺 91794 -34- 1262084 (ampiroxicam)、辛諾氧胺(dnnoxicam)、卓克氧胺(dr〇xicam)、洛 喏氧胺(lomoxicam)、美氧胺(meloxicam)、吡氧胺(piroxicam)、蘇 氧胺(sudoxicam)及天氧胺(tenoxicam),與p比峻齊衍生物胺基比 林、安替比林、炎爽痛(apazone) '二吡隆(dipyrone)、氧基苯 基保泰松、苯基保泰松(phenylbutazone)等)、對-胺基齡衍生物 (譬如乙驗胺吩(acetaminophen)等)、燒酮(譬如那布美東 (nabumetone)等)、尼美沙利得(nimesulide)、普羅奎宗(pr〇quaz〇ne) 等及其組合。 於一項較佳具體實施例中,抗發炎劑為選擇性COX-2抑制 劑。選擇性COX-2抑制劑為一種選擇性抑制環氧化酶_2 (C0X_ 2)活性之化合物。”選擇性COX-2抑制劑”與”選擇性環氧化 酶-2抑制劑”兩術語,可交換指稱治療化合物,其係選擇性 地抑制環氧化酶之COX-2異構重組物,伴隨著環氧化酶q (COX-1)之較少顯著抑制。於本文中使用之”選擇性c〇X-2抑 制劑”一詞,亦指前體藥物或鹽,其係於活體内轉化成展示 相對於COX-1之選擇性抑制COX-2之化合物。較佳選擇性 COX-2抑制劑係展示選擇性因數為至少約10,更佳為至少約 50,且又更佳為至少約1〇〇,其中”選擇性因數”係被定義為 IC5〇(COX-l)/IC5〇(COX-2),IC50為化合物在活體外或活體内試 驗中產生酵素活性50%抑制之濃度。 可應用於本發明之選擇性COX-2抑制劑,包括但不限於下 文所述之化合物,並包括其互變異構物、立體異構物、對 掌異構物、鹽、水合物、前體藥物及組合。此項技藝中已 知之任何此種選擇性COX-2抑制藥物或前體藥物均可使用。 91794 -35 - l262〇84 可用於此處之較佳選擇性COX-2抑制藥物為式(I)化合物:
(I) 或其前體藥物或藥學上可接受之鹽,其中: A為取代基’選自部份不飽和或不飽和雜線基與部份不 飽和或不飽和竣環族環,較佳為雜環基,選自吨唾基 、吱喃嗣基、異号峻基、ττ比淀基、環戊浠酮基及塔哪 酮基; X 為 0、S 或 CH2 ; η為0或1 ; R1為至少一個取代基,選自雜環基、環烷基、環烯基及 芳基’且係視情況在可取代位置處被一或多個基團取 代,取代基選自垸基、鹵燒基、氰基、叛基、燒氧羰 基、羥基、羥烷基、i烷氧基、胺基、烷胺基、芳胺 基、硝基、燒氧院基、燒基亞績酸基、鹵基、燒氧基 及燒硫基; R2為甲基、胺基或胺基羰基烷基; R3為一或多個基團,選自氫基、卣基、烷基、烯基、炔 基、酮基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷 氧基、燒硫基、燒羰基、環虎基、芳基、1¾燒基、雜 環基、環浠基、芳燒基、雜環基燒基、醯基、燒基硫 91794 -36- 1262084 基烷基、羥烷基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烷基羰基 、芳烯基、燒氧燒基、芳基硫基燒基、芳氧基燒基、 芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷 基、院氧I基燒基、胺基I基、胺基後基垸*基、燒胺 基羰基、N-芳胺基羰基、N-烷基-N-芳胺基羰基、烷胺 基羰基烷基、羧基烷基、烷胺基、N-芳胺基、N-芳烷 胺基、N-纪基-N-方燒*胺基、N-fe基芳胺基、胺基坑 基、烷胺基烷基、N-芳胺基烷基、N-芳烷胺基烷基、N-烷基-N-芳烷胺基烷基、N-烷基-N-芳胺基烷基、芳氧基 、芳燒氧基、芳基硫基、芳燒硫基、燒基亞續Si基、 燒*基績基、胺基磺酸基、燒胺基續醮基、N-芳胺基 磺醯基、芳基磺醯基及N-烷基-N-芳胺基磺醯基,R3係 視情況在可取代位置處被一或多個基團取代,取代基 選自烷基、鹵烷基、氰基、叛基、烷氧羰基、羥基、 經燒基、鹵院氧基、胺基、燒胺基、芳胺基、硝基、 烷氧烷基、烷基亞磺醯基、lS基、烷氧基及烷硫基; 且 R4係選自氫基與ii基。 一組特佳選擇性COX-2抑制藥物係為具有式(II)之化合物:
R6 (II) 91794 -37- 1262084 其中R為甲基或胺基,R6為氫或Ci _4烷基或烷氧基,χ,為n 或CR ’其中R7為氫或鹵素,且Y與Z係獨立為限定五-至六 員%《相鄭原子之碳或氮原子,該環係視情況在一或多個 仏置被嗣基、卣基、甲基或i甲基取代,或其異構物、互 又/、構物、樂學上可接受之鹽或前體藥物。較佳之此種五-土 /、員環為環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噚唑及吡啶 環’在不超過一個位置處經取代。 另一組特佳選擇性cox_2抑制藥物為具有式(111)之化合物: R9 r1(\^v^v^ooh R11 X" r8 r12 ⑽ 其中Χπ為Ο、s或N-低碳烷基;R8為低碳鹵烷基;R9為氫或 _素;RlG為氫、li素、低碳烷基、低碳烷氧基或i烷氧基 、低碳芳燒基羰基、低碳二烷胺基磺醯基、低碳烷胺基磺 酉盈基、低後芳燒胺基確醯基、低竣雜芳燒基胺基續醯基或5-或6-員含氮雜環磺醯基;且Ri 1與R12係獨立為氫、函素、低 碳烷基、低碳烷氧基或芳基;及其藥學上可接受之鹽。 特別有用之式(III)化合物為(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2Η-1-苯 并I喃-3-獲酸。 另一組特佳選擇性COX-2抑制藥物為5-烷基-2-芳胺基苯基 醋酸及其衍生物。此種類之特別有用化合物為魯米庫西比 (lumiracoxib)及其藥學上可接受之鹽。 91794 -38- 1262084 說明上而言,塞拉庫西比(celecoxib)、德拉庫西比(deracoxib) 、維德庫西比(valdecoxib)、培瑞庫西比(parecoxib)、羅費庫西 比(rofecoxib)、依托庫西比(etoricoxib)、魯米庫西比(lumiracoxib) 、2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-2-環戊烯小酮、(s)-6,8· 二氯-2-(三氟甲基)-2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基_3_甲基小丁氧基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(2H)-嗒畊酮、4-[5-(4-氟苯基)—3-(三氟甲基)_ih-吡唑小基]苯磺醯胺、4-[5-(苯基)· 3_(二氟甲基比吐小基]苯續酸胺及其鹽,更特別是塞拉庫 西比(celecoxib)、德拉庫西比(deracoxib)、維德庫西比(valdec〇xib) 、培瑞庫西比(parecoxib)及其鹽類、羅費庫西比(r〇fec〇xib)、依 托庫西比(etoricoxib)、魯米庫西比(iumirac〇xib)、4-[5-(4-氟苯基)_ 3-(二氟甲基)-1H-吡唑小基;]苯磺醯胺及4-[5<苯基)各(三氟甲基)_ 1H-吡唑小基]苯磺醯胺,可使用於本發明之方法與組合物中。 使用於本發明組合物中之維德庫西比(⑽丨也⑺的可藉由任 何已知方法製備,例如以頒予Talley等人之美國專利5,633,272 中所楗出之方式。使用於本發明組合物中之培瑞庫西比 parecoxib)及其鹽,可藉任何已知方法製備,例如以頒予 等人《美國專利5,932,598巾所提出之方式。使用於本發明組 合物k羅費庫西比㈣晴ib)可藉任何已知方法製備,例如 以頒予Ducharme等人之美國專利5,474,995中所提出之方式, 使用於本發明組合物中之依托庫西比㈣也〇础)可藉任何已 、万法製備,例如以國際專利公報w〇 98/⑹4糾中所提出之 式。使用於本發明組合物中之 苯基>2-環戊埽錢,可藉任何,/一、氣本基>3-[4_(甲續酿基) 曰 可已知方法製備,例如以歐洲 91794 -39- 1262084 專利0863134中所提出之方式。使用於太 、、 、本發明組合物中之德 拉庫西比(deracoxib)可藉任何已知方法塑供 t 衣爾,例如以頒予Talley 等人之美國專利5,466,823中所提出之方彳 /+ 心万式。使用於本發明组 合物中之2-(3,4-二氟苯基)-4_(3邊基-3-甲基]丁 &计、 、 τ卷+丁虱基)冬[4-(甲磺 酉篮基)苯基]-3-(2H)-塔畊酮,可藉任何已知女 、乃/¾'製備,例如以 國際專利公報WO 00/24719中所提出之古々 ^ 万式。其他選擇性COX- 2抑制藥物可藉任何已知方法製備,台 匕括揭不此種藥物之專 ^ ^^^^^h(celec〇xlb)^tf 況中,以上文引述之美國專利5,466,823或頒予ζω等人之美國 專利5卿53。上文引述之所有專利與公報均料本文供參 考。 ^ 在抗發炎藥劑為選擇性咖_2抑制劑之情況下,本發明扭 合物中之較佳濃度範圍為約0.01至約1〇〇〇毫克/毫升,更佳 為約〇」至約750毫克/毫升’且又更佳為約5至約25〇毫克/ =。對於選擇性COX-2抑制劑以外之第二種藥劑,適當濃 度範圍可由熟諳此藝者基於已發表之數據決定。 應明瞭的是’於本文中對特定藥物化合物之任何指稱,係 包括該化合物之互變異構物、立體異構物、對掌異構物、 鹽、水合物及前體藥物,且不森沪銥 立个寻知樂物又任一種固態形式 ’除非内文有如此需要。 於一項具體實施例中,在鱼撰遲 仗/、k擇性COX-2抑制劑又組合療 法中投藥之第二種藥劑,係 — 、 係為抗細囷劑。可應用於根據本 發明用途之抗細菌劑,包拓古 、、 匕括有效治療及/或預防***病症及 /或耳病症及/或與其有關、 巧關%併發症 < 任何此種藥劑。適當 91794 -40- 1262084 抗細菌劑,包括但不限於/5-内醯胺抗細菌藥物,譬如天然 與合成青黴素型藥劑,包括潘南(penam)青黴素(譬如苄青黴 素、苯氧基甲基青黴素、可薩黴素(coxacillin)、乙氧莕青黴素 、一甲氧基苯青黴素、甲苯異哼唑青黴素、羥胺芊青黴素 、提莫黴素(temocillin)、提卡黴素(ticarcillin)等)、青黴素酶-安 足同锨素、g盈基胺基與瘦基青黴素(譬如u底伯拉黴素&iperacilhn) 、阿濟洛黴素(azlocillin)、美自洛黴素(Mezlocillin)、叛爷青黴 素、提莫黴素(temocillin)、提卡黴素(ticarcillin)等)及較廣效青 黴素(譬如鏈黴素、新黴素、新黴素B、間他黴素(gentamicin) 、阿普拉黴素(apramycin)、丁胺卡那黴素、壯觀黴素、羥胺 芊青黴素、胺苄青黴素等)、頭孢菌素、大環内酯類(譬如 太洛菌素(tylosin)、替米菌素(tilmicosin)、愛弗洛菌素(aivlosin) 、紅黴素、阿濟黴素(azithromycin)、螺旋黴素、交沙黴素、 柱晶白黴素等)、林可酸胺(譬如林可黴素、克森達黴素、 伯利黴素等)、截短側耳素(譬如提耳目林(tiamulin)、華臬目 林(Valnemulin)等)、多肽、糖肽(譬如萬古黴素等)、多米克辛 (polymixin)(譬如多米克辛(polymixin) B、多米克辛(polymixin) E 等) 、續胺類(譬如續胺二甲基喊淀、續胺喊淀、續胺喊淀銀 、續胺崎唆(sulfatroxazole)、磺胺甲氧畊、對胺基苯續縫胺、 磺胺甲基異嘮唑、磺胺異吟唑、磺胺甲硫唑、胺苄磺胺等 ,單獨或併用三甲氧苄二胺嘧啶)、氯黴素、甲颯氯黴素、 氟氯黴素(florfenicol)、四環素型藥劑(譬如四環素、氯四環素 、經四環素、多美洛環素(domeclocycline)、強力黴素、二甲胺 四環素等)、p奎淋酮類與氟基。奎淋酮類(譬如西普弗薩辛 91794 -41 - 1262084 (ciprofloxacin)、恩氧辛(enoxacin)、葛巴弗薩辛(grepafloxacin)、左 旋弗薩辛(levofloxacin)、若美弗氧辛(lomefloxacin)、正弗薩辛 (norfloxacin)、歐夫洛黴素、史巴弗薩辛(sparfloxacin) '卓伐弗 薩辛(trovafloxacin)、辛諾卡辛(cinocacin)、萘淀酮酸等)、提耳 目林(tiamulin)、黏菌素、美若苄青黴素(meropenem)、速巴克坦 (sulbactam)、塔坐巴克坦(tazobactam)、甲晞土黴素、乙胺π密淀 、續胺酷醯,4 157坐淀0¾類,例如愛伯瑞内酯(eperezolid)、林 尼内酯(linezolid)、N-((5S)-3-(3-氟基-4-(4-(2氟基乙基)各氧基小六 氫吡畊基)苯基-2-·氧基-5-四氫崎唑基)甲基)乙醯胺、(S)-N-((3-(5-(3-外1:淀基 >塞吩-2-基)_2_氧基_5_四氫0号峻基)甲基)乙疏胺、2,2-二氟· -N-({(5S)-3-[3-氟基-4-(4-乙醇酿基六氫ρ比_ -1-基)苯基]-2-酮 基-1,3-四氫呤唑-5-基}甲基)乙烷硫醯胺、(S)-N-((3_(5-(4-吡啶基) 叶匕淀-2-基)-2-氧基-5-四氫号嗤基)甲基)乙酿胺鹽酸鹽等,胺基 糖苷類(康黴素、托伯拉黴素(tobramycin)、内提黴素(netilmicin) 等)、胺基環多醇、安菲尼可(amphenicol)、安沙黴素(ansamycin) 、卡巴吩恩(carbaphenem)、頭黴素、利福平(rifampicin)、單貝 克坦(monobactam)、4西吩(oxacephem)、鏈禾胺(譬如昆努普利 斯汀(quinupristin)、搭吱普利斯汀(dalfopristin)等)、環絲胺酸、 慕皮若辛(mupirocin)、脲異巍肋酸酿、葉酸類似物(譬如三甲 氧爷二胺喊淀等)、抗生素型抗腫瘤劑(譬如阿可拉紅菌素 (aclambicin)、放線菌素D、放線伯蘭酮(actinoplanone)、氣多鹼 (aeroplysinin)衍生物、Nippon蘇打茴香黴素、蒽環素、次偶氮 基黴素-A、布蘇卡貝林(busucaberin)、博來黴素硫酸鹽、布里 歐制菌素-1、躬血黴素(calichemycin)、色氧黴素(chromoximycin) 91794 -42- 1262084 、達克、;丁黴素、道諾紅菌素、二參紅菌素(ditrisambicin) B、多 克索紅菌素、多克索紅菌素-血纖維蛋白原、愛沙黴素 (elsamicin)-A、表紅菌素、歐伯制菌素(erbstatin)、約索紅菌素 (esombicin) ' 伊斯伯拉黴素(esperamicin)-Alb、弗三約辛(fostriecin) 、葛來多菌素(glidobactin)、葛瑞加素(gregatin)-A、葛林卡黴素 (grincamycin)、赫比黴素(herbimycin)、依達紅菌素、伊魯丁(illudins) 、卡主沙黴素(kazusamycin)、凱薩利定(kesarirhodins)、門諾加 利(menogaril)、自力黴素、絲裂黃酮(mitoxantorone)、絲裂黴素 、分枝紛酸莫非替(mycophenolate mofetil)、新安放射素(neoenactin) 、氧雜離胺酸(oxalysine)、氧幽語黴素(oxaunomycin)、佩普羅黴 素(peplomycin)、皮拉汀(pilatin)、皮拉紅菌素(pirarubicin)、波洛 斯黴素(porothramycin)、峨林達黴素(pyrindamycin)、雷帕黴素、 利坐素(rhizoxin)、洛多紅菌素(rodorubicin)、喜巴#黴素 (sibanomicin)、喜溫黴素(siwenmycin)、索蘭吉素(sorangicin)-A、 稀疏黴素、史提菲黴素(steffimycin) B、塔利索黴素(talisomycin) 、特片提素(terpentecin)、斯拉畊(thrazine)、三洛雜林(tricrozarin) 、唾紅菌素(zombicin)、系統抗細菌藥物(譬如2,4-胺基喊淀) 、硝基咬喃颯類、馬玻弗拉辛(marbofloxacin)等及其組合。 較佳抗細菌劑為頭孢菌素,包括但不限於頭孢提吱(ceftiofiir) 鹽酸鹽、頭孢提吱(ceftiofUr)自由態酸,例如頭孢提咬(ceftiofhr) 結晶性自由態酸、頭孢提咬(ceftiofiir) #3、其他頭孢提吱(ceftiofiir) 鹽、頭孢菌素IV、頭孢環己稀、頭孢p奎農(cefquinome)、氰甲 頭孢菌素、頭孢If驢、頭孢胺咬Μ、頭孢吉淀(cefazidime)、 頭孢伯宗(cefoperazone)、頭孢吩甲酸鈉、頭黴素七水合物、 91794 -43- 1262084 頭孢菌素二·或三-水合物、頭孢今西爾(cephadroxil)單水合物 、頭孢峻淋(cephazolin)納單水合物、頭孢西明(cefiximine)、頭 孢他新(ceftaxime)、頭孢唑新(ceftiz〇xime)、頭孢***(ceftriaxone) 、鄰-甲醯基頭孢羥唑、3-乙醯氧基甲基-7-(亞胺基乙醯胺基)一 頭孢菌素酸衍生物之鹽、7-(D- α-胺基-α-(對-羥苯基)乙醯胺基 )-3-甲基各頭黴素小複酸之單水合物、同側-7-((2-胺基小遠唑 基)(甲氧亞胺基)乙醯基)胺基)-3-甲基-3-頭黴素-4-羧酸之鹽酸 鹽、頭黴素酸加成鹽、7-石-(2-(2-胺基-4-嘧唑基)乙醯胺基)-3-((OOP甲胺基)乙基)-1Η-四唑-5-基)硫基)甲基)各頭黴素-4-叛 酸(三甲基乙醯基氧基)甲酯、頭孢菌素IV、頭孢菌素iv單水 合物、7-(D-2-莕基甘胺醯基胺基)_3_甲基各頭黴素斗羧酸四水 合物等。根據本發明供使用之最佳頭孢菌素為頭孢提呋 (ceftiofor)及其藥學上可接受之鹽。尤佳為頭孢提呋(cefti〇fUr) 自由悲酸,最特別是以結晶形式,與頭孢提咬(cefti〇ftir)鹽酸 鹽° 在柷細菌物質為頭孢提呋或其鹽之情況下,於本發明組合 物中之較佳濃度範圍為約1至約1000毫克/毫升,更佳為約5 至約750毫克/毫升,且又更佳為約1〇至約1〇〇毫克/毫升。 對於頭孢提呋以外之抗細菌物質,抗細菌上等效之適當濃 度範圍可由熟讀此蟄者,基於已發表之數據測得。 於另一項具體實施例中,第二種藥劑為抗腫瘤劑。適當抗 腫瘤劑包括但不限於安那史唑(anastr〇z〇le)、碳酸鈣、卡配西 塔賓(Capecitabme)、碳氯胺舶、順氯胺舶、多謝他索(d〇cetaxd) 、艾弗洛尼辛(eflomithine)、衣托糖苷(et〇p〇side)、約克美斯烷 91794 -44- 1262084 (exemestane)、氟氧美斯林(fluoxymestrine)、真西塔賓(gemcitabine) 、郭捨瑞林(goserelin)、伊利諾提肯(irinotecan)、酮康唑 (ketoconazole)、列卓唑(letrozol)、甲醯四氫葉酸、左旋四咪唑 、美革西唑(megSetr〇i)、培克里他索(paclitaxel)、瑞洛西吩 (raloxifene)、視黃酸、硒(硒基甲硫胺酸)、沙林達克(sulindac) 颯、他摩西吩(tamoxifen)、π塞替旅(thiotepa)、抬波提肯(topotecan) 、托瑞米吩(toremifen)、長春花鹼、長春新鹼(vincristin)、威諾 賓(vinorelbine)等及其組合。 可應用於本發明之兩性油類,包括所有水可分散性與乙醇 不溶性之兩性油類。 較佳之此種兩性油類為藉由天然甘油三酯與聚乙二醇之醇 解反應製成之聚二醇化甘油酯,而實例包括但不限於下列 Gattefosse油類或來自另一製造者之實質上等效油類: LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、 Labrafil™M-1980CS ^ Labrafil™M-2125CS ^ Labrafil™ WL-2609BS 、LabrafilTMISO 及其組合。 又更佳之兩性油類為按上述製成之聚二醇化甘油酯,包含 無論是油酸或亞麻仁油酸之主要脂肪酸成份,而實例包括 但不限於下列Gattefosse油類或來自另一製造者之實質上等效 油類:LabmfilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTM M-1969CS ^ Labrafil™ M-1980CS ^ Labrafil™ Μ-2125CS > Labrafil™ WL-2609BS及其組合。 又更佳兩性油類為按上述製成之聚二醇化甘油酯,包含油 酸之主要脂肪酸成份,而實例包括但不限於下列Gattefosse油 91794 -45- 1262084 颂或來自另一製造者之實質上等效油類:也TMm_1944cs 、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM_1980CS及其組合。 最佳兩性油為pegicol 5-油酸酯,例如Gattf〇sse公司之
LabrafilTMM-1944CS。 兩性油在本發明組合物中之較佳濃度範圍為約〇〇1%至約 99%重量/體積,更佳為約1%至約8〇%重量/體積,且又更 佳為約3%至約25%重量/體積。 微晶蠟係如同例如在醫襄錡麥痧手#,第3版,或在厲家扁 万袭,第19版(NF 19)中之定義,且可得自許多製造者,包括 Witco公司。 微晶蝶在本發明組合物中之較佳濃度範圍為約〇 〇〇1%至約 50%重量/體積,更佳為約〇1%至約4〇%重量/體積,且又 更佳為約1%至約15%重量/體積。 本發明藥學上可接受之非水性載劑可為完全飽和或部份或 70全不飽和。非水性載劑之實例,包括但不限於植物油、 礦油、合成油類及其組合。完全飽和非水性載劑之實例, 包括但不限於中至長鏈脂肪酸之酯類(譬如具有鏈長為約C6 至約CM之脂肪酸甘油三酯)。脂肪酸類之混合物係***自天 然油(例如椰子油、棕櫊核油、巴西棕櫚果油或其類似物) ’並加以精煉。在一些具體實施例中,可使用中等鏈(約C8 土約Q 2)甘油三酯。說明性飽和非水性載劑,包括癸酸(約2〇 %至約45% )與辛酸(約45%至約8〇% )。其他完全飽和非水性 載劑’包括但不限於飽和椰子油(其典型上包括月桂酸、肉 豆寇酸、棕櫚酸、癸酸及己酸之混合物),包括以得自Huls 91794 -46- 1262084 iMiglyolTM商標銷售,並帶有商標名稱81〇、812、829及84〇 者)。亦指出者為由Drew化學品所銷售之NeoBeeTM產物。肉 豆蔻酸異丙酯為可用於本發明組合物中之非水性載劑之另 一項實例。合成油類之實例,包括飽和或不飽和脂肪酸類 之甘油三醋與丙二醇二酯,該脂肪酸具有6至24個碳原子, 例如己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸 、十四烷酸(肉苴蔻酸)、十五酸、十六酸(棕櫚酸)、十七酸 、十八酸(硬脂酸)、十九酸、十七酸、廿烷酸、廿一烷酸 、廿二烷酸及廿'四烷酸等。不飽和羧酸類之實例口叫 酸、亞麻仁油酸及亞麻脂酸等。應明瞭的是,非水性載劑 可包括脂肪酸類之單…二及三甘油基酉旨類,或混合甘油 酉曰及/或丙二醇二g! ’其中至少—個甘油分子已被不同石炭原 子長度之脂肪酸類酯化。可在本發明組合物中作為載劑使 用 < ”非油’’,其非限制性實例為聚乙二醇。 較佳非水性載劑為植物油,譬如棉軒油、玉米油、芝麻油 二大豆油、橄欖油'經分餾椰子油、花生油、葵花油、紅 化油杏仁油、酪梨油、棕櫚油、棕櫚核油、巴西棕櫚果 油、山毛櫸堅果油、亞麻油、轉油等。最佳非水性載劑 為棉样油。舉例言之,始士二、丄Γ丄 〇 _籽油可在得自Sigma化學公司之70 %不飽和脂肪酸類之製備中取得。 非水性載劑在本發明組合物中 ,, 甲 < 車乂佳痕度軛圍為約0.5%至 '.勺99%重量/體積,更佳為約ι〇 处土、、々95%重f /體積,且 又更佳為約40%至約90%重量/體積。 本發明之組合物可視情況進一 運步包含不會有害地與組合物 91794 -47- 1262084 之必須成份反應之任何習用醫藥賦形劑。此種賦形劑包括 但不限於抗氧化劑、防腐劑、懸浮劑、安定劑、增溶劑、 潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、影響渗透壓之鹽、著色劑、醇 類、等滲劑、緩衝劑及其組合。 本發明之組合物,可經由將乳腺炎注射器之套管嗜嘴*** 產乳動物***乳頭管之外部孔口巾,並將組合物灌注至乳 房中而進行投藥,以治療或預防乳腺炎。 本舍明〈組合物,可經由將耳部注射器、耳滴劑分配器或 ” 1 w耳傳輛.裝置之噴嘴***病患之耳部外聽管中,並 將組合物灌注至耳部中而進行投藥,以治療或預防耳病症。 應明瞭的是,在特定情況中欲被投予組合物之較佳量 根據所利用之特贪 ' 争疋、、且a物、應用模式、被治療之特定位 他因素而改變。針對特定目的之劑量可使用 疋,例如精由王題組合物與已知藥劑之差 性之習用比較,例如利用適當習用醫藥擬案。 =本發明主要係、針對抗發炎劑對其所投予器官中之發 用於J 意欲涵蓋的是,本發明之組合物亦可 ;凡*炎劑經由***内灌注系 ,治療劑 允傅%土產扎動物。例如 常比藉由C灌注對產乳動物譬如乳牛之投藥,經 效且合宜口方式或非經腸方 <,更為有 包括㈣在***以外之別處之炎性症狀治療上, 包括例如關節炎症 你上 内灌注投藥。 σ X中所述之組合物可藉由*** 本發明之說 明性懸浮組合物 其含有抗發炎劑 例如選擇 91794 -48 - 1262084 性COX-2抑制劑德拉庫西比(deracoxib),係具有下列組成 1-350毫克/毫升 1-75% 0.1-25% 足量至100% 選擇性COX-2抑制劑
Labrafil™M>1944CS 微晶犧 棉籽油 【實施方式】 實例 下述實例係說明本發明之各方面,但不應被解釋為限制。 實例1 欲藉***内灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成: 培瑞庫西比(parecoxib)自由態酸 100毫克/毫升
Labrafil™M-1944CS 50 毫克 / 毫升 微晶蠟NF 70毫克/毫升 棉籽油NF 足量 將微晶蠟與棉籽油總量之大約27%加熱至85-98°C,並在鍋 中混合。將棉籽油之其餘部份加熱至85-98°C,並在製造槽桶 中混合。於微晶蠟完全熔解後,將鍋中之微晶蠟/棉籽油混 合物轉移至含有棉籽油之製造槽桶,並充分地混合。使所 形成之混合物冷卻至38-45°C,並將LabrafilTMM-1944CS添加至 製造槽桶中,及混合,以形成媒劑。然後,將培瑞庫西比 (parecoxib)添加至媒劑中,並混合所形成之組合物,以形成均 勻懸浮液。篩滤此懸浮液,並填入12毫升高密度聚乙烯乳 腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40kGy劑量下之 T照射滅菌。 91794 -49- 1262084 上述懸浮液係在1,200毫克培瑞庫西比(parecoxib) /四分之一 /天之劑量下,藉由***内灌注,投予產乳母牛之各受感染 之四分之一***。此懸浮液係在產乳母牛乳腺炎之治療上 有效。 實例2 欲藉***内灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成: 急拉庫西比(deracoxib) 170毫克/ /毫升 Labrafil™M-1966CS 100毫克/ /毫升 微晶蠟NF 50毫克/ /毫升 玉米油NF 足量 將微晶蠟與玉米油加熱至85-98°C,並在製造槽桶中混合。 於微晶蠟完全熔解後,使混合物冷卻至30-45 °C,並將 LabrafilTMM-1966CS添加至製造槽桶中,及混合,以形成媒劑 。將德拉庫西比(deracoxib)添加至媒劑中,並混合,以形成均 勻懸浮液。篩濾此懸浮液,並填入12毫升高密度聚乙烯乳 腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40 kGy劑量下之 T照射滅菌。 上述懸浮液係在3,400毫克德拉庫西比(deracoxib) /四分之一 之劑量下,藉由***内灌注,投予無奶母牛之全部四個四 分之一。此懸浮液係在無奶母牛乳腺炎之治療上有效。 實例3 欲藉耳灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成: 羅費庫西比(rofecoxib) 25毫克/毫升
Labrafil™M-1980CS 500 毫克 / 毫升 91794 -50 1262084 微晶蠟NF 〇。1〇毫克/毫升 沒食子酸丙酯 1·〇毫克/毫升 礦/甴 足量 將微晶犧與礦油總量之大約27%加熱至85-98°C,並在鍋中 ’昆合。將礦油之其餘部份加熱至85-98°C,並在製造槽桶中混 合。於微晶蠟完全熔解後,將鍋中之微晶蠟/礦油混合物轉 移至含有礦油之製造槽桶,並充分地混合。使所形成之混 合物冷卻至38-45°C,並將LabrafilTMM-1980CS添加至製造槽桶 中及。將·/又食子酸丙酿添加至製造槽桶中,並混合 ,以形成媒劑。將羅費庫西比(r〇fec〇xib)添加至所形成之媒劑 中並’此合,以形成均勻懸浮液。篩濾此懸浮液,並填入2〇 毫升聚丙烯容器中。 上这懸浮液係在2.5毫克維費庫西比扣^欣化)/公斤體重之 下劑量,藉由灌注投予狗之耳部。此懸浮液係在犬外耳炎 之治療上有效。 製成具有下列組成: 3〇〇毫克/毫升 5〇毫克/毫升 7〇毫克/毫升
欲藉***内灌注投藥之懸浮液係被 德拉庫西比(deracoxib) Labrafil™M-1944CS 微晶蠟NF 棉籽油NF 足量 將微晶蝶與棉籽油總量之大約27%加熱至㈣t,並在銷 中混合。將棉籽油之其餘部份加熱至㈣。c,並在_桶 中混合。絲晶蝶完全轉後,將鋼中之微晶心棉軒油混 91794 -51- 1262084 合物轉移至含有棉籽油之製造槽桶,並充分地混合。所形 成之混合物冷卻至38-45°C,並將LabmfilTMM-1944CS添加至製 造槽桶中,及混合,以形成媒劑。將德拉庫西比(deracoxib)添 加至所形成之媒劑中,並混合,以形成均勻懸浮液。篩濾 此懸浮液,並填入12毫升高密度聚乙晞乳腺炎注射器中。 將已包裝之產物最終藉由25-40 kGy劑量下之7照射滅菌。 上述懸浮液係在12,000毫克德拉庫西比(deracoxib) /四分之一 之劑量下,藉由***内灌注,投予無奶母牛之全部四個四 分之一。此懸浮液係在無奶母牛乳腺炎之治療上有效。 實例5 欲藉***内灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成: 維德庫西比(valdecoxib) 1.5毫克/ /毫升 Labrafil™WL-2609BS 75毫克/毫升 微晶蠟NF 100毫克/ /毫升 Miglyol™812 足量 將微晶蠟與MiglyolTM812總量之大約30%加熱至85-98°C,並 在鍋中混合。將MiglyolTM812之其餘部份加熱至85-98°C,並在 製造槽桶中混合。於微晶蠟完全熔解後,將鍋中之微晶蠟/ MiglyolTM812混合物轉移至含有MiglyolTM812之製造槽桶,並 充分地混合。使所形成之混合物冷卻至38-45°C,並將LabrafilTM WL-2609BS添加至製造槽桶中,及混合,以形成媒劑。將維 德庫西比(valdecoxib)添加至所形成之媒劑中,並混合,以形 成均勻懸浮液。篩濾此懸浮液,並填入12毫升高密度聚乙 烯乳腺炎注射器中。將已包裝之產物最終藉由25-40 kGy劑量 91794 -52- 1262084 下之τ照射滅菌。 實例6 上述懸浮液係在30毫克維德庫西比(valdec〇xib) /四分之一之 劑量下,藉由***内灌注,投予無奶母牛之全部四個四分 之一。此懸浮液係在無奶母牛乳腺炎之治療上有效。 欲藉耳灌注投藥之懸浮液係被製成具有 下列組成: 頭孢提呋鹽酸鹽(經微粉化) 1〇〇毫克/毫升 德拉庫西比(deracoxib) 1〇〇毫克/毫升 LabrafilT M M-l 944CS 700毫克/毫升 微晶蠟NF 0.05毫克/毫升 礦油 足量 將微晶蠟與礦油總量之大約27%加熱至85-98°C,並在鋼中 混合。將礦油之其餘部份加熱至85_98^,並在製造槽桶中混 合。於微晶蠟完全熔解後,將鍋中之微晶蠟/礦油混合物轉 移至含有礦油之製造槽桶,並充分地混合。使所形成之混 合物冷卻至38-45°C,並將LabrafilTMM-1944CS添加至製造槽桶 中,及混合,以形成媒劑。將頭孢提呋鹽酸鹽與德拉庫西 比(deracoxib)添加至所形成之媒劑中,並混合,以形成均勾懸 浮液。篩濾此懸浮液,並填入50毫升聚丙晞容器中。 上述懸浮液係在4毫克頭孢提呋鹽酸鹽/公斤體重與4毫克 德拉庫西比(demcoxft) /公斤體重之劑量下,藉由灌注投予病 患之耳邵。此懸浮液係在中耳炎之治療及/或預防上有效。 實例1 欲藉耳灌注投藥之懸浮液係被製成具有下列組成: 91794 -53- 1262084 100毫克/毫升 100毫克/毫升 700毫克/毫升 0.1毫克/毫升 足量
頭孢提呋鹽酸鹽(經微粉化) 培瑞庫西比(parecoxib)自由態酸 Labrafil™M-1944CS 微晶蠟NF
棉籽油NF 將微晶蠟與棉籽油加熱至85-98t,並在製造槽桶中混合。 於微晶蠟完全熔解後,使混合物冷卻至38-45 t,並將 LabrafilTMM-1944CS添加至製造槽桶中,及混合,以形成媒劑 。將頭孢提吱鹽酸鹽與培瑞庫西比(parecoxib)添加至所形成之 媒劑中’並混合’以形成均勻懸浮液。師滤此懸浮液’並 填入60毫升聚丙烯容器中。 上述懸浮液係在4毫克頭孢提吱鹽酸鹽/公斤體重與4毫克 培瑞庫西比(parecoxib) /公斤體重之劑量下,藉由灌注投予病 患之耳部。 此組合療法係在外耳炎之治療及/或預防上有效。 本發明已被詳細描述並參考其較佳具體實施例,顯而易見 的是,在未偏離隨文所附申請專利範圍之範疇下,修正與 變異是可行的。 91794 -54-
Claims (1)
- 〜Λ !f(雜本 f^|i〇75〇7號專利申請案 文申請專利範圍替換本(95年 中、申請專利範圍: 1· 一種在具有天然外部孔口之含流體器官中用於治療及/ 或預防炎性症狀之醫藥組合物,其包含媒劑,此媒劑包含 (a)兩性油,其係為水可分散性與乙醇不溶性,(b)微晶蠟 ’及⑷藥學上可接受之非水性載劑;該媒劑具有已安定地 分散於其中之抗發炎劑,其係為抗發炎上有效量。2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中抗發炎劑係 選自包括阿謝可洛吩拿克(aceclofenac)、阿謝美塔辛 (acemetacin)、e-乙酸胺基己酸、乙驢胺吩(acetaminophen)、柳 酸對乙醯胺苯酯、乙醯苯胺、乙醯柳酸、S-腺苷甲硫胺酸 、阿可洛吩拿克(alclofenac)、阿可若美松(alclometasone)、阿 芬它尼爾(alfentanil)、阿皆斯酮(algestone)、缔丙基普洛ί丁 (allylprodine)、阿米諾丙吩(alminoprofen)、氧化鋁縮乙醯柳酸 、α普洛汁、雙(乙驢柳酸)銘、阿西諾尼得(amcinonide)、 胺吩拿克(amfenac)、胺氯新崎卩井(aminochlorthenoxazin)、3_胺基 -4-羥丁酸、2-胺基-4-甲基外I:淀、胺丙隆(aminopropylon)、胺基 比林、阿米克西林(amixetrine)、柳酸铵、安比氧胺(ampiroxicam) 、安托美叮瓜西爾(amtolmetin guacil)、胺爷喊替淀、安替比 林、安搓非寧(antrafenine)、炎爽痛(apazone)、貝可美塞松 (beclomethasone)、苯達傑克(bendazac)、苯諾里酸酿、苯氧丙 吩、苯并喊里隆(benzpiperylon)、爷達胺(benzydamine)、爷嗎 啡、伯墨丙吩(bermoprofen)、/3-美塞松、/5-美塞松-17-戊酸鹽 、苯吉酸胺(bezitramide)、α-沒藥醇、溴吩拿克(bromfenac)、 對溴乙醯苯胺、5-溴基柳酸醋酸鹽、溴柳醇、布西叮(bucetin) 91794-950523.doc 1262084 、布可洛西酸、布可洛美(bucolome)、布蝶松化物、布非沙 美克(bufexamac)、丁丙二苯肼、丁 潑諾吩(buprenorphine)、丁 醋苯胺、布提布吩(butibufen)、環丁甲二經嗎喃、胺甲醯氮 革、卡必吩、卡丙吩、苯吟呼二酮、氯丁醇、氣潑尼松、 氯新4畊(chlorthenoxazin)、柳酸膽驗、2-苯基^奎淋-4-複酸、 辛美塔辛(cinmetacin)、西拉馬多(ciramadol)、克利達拿克 (clidanac)、可羅貝他梭(clobetasol)、氯皮酮四醇、克羅美塔 辛(clometacin)、克羅尼塔津(clonitazene)、氯胺煙酸、克羅皮 拉克(clopirac)、可羅潑語(cloprednol)、丁香、可待因、可待 因溴化甲燒、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、可體松、可 體維也(cortivazol)、克羅丙醯胺(cropropamide)、克羅特乙酸胺 (crotethamide)、環吐辛(cyclazocine)、地弗雜可(deflazacort)、脫 氫睪酮、去氧嗎啡、第松奈、脫氧美塔松(desoximetasone)、 ***、***-21-異於驗酸鹽、迪克梭沙醇(dexoxadrol) 、右旋嗎酸胺、右旋丙氧吩、脫氧皮質酮、迪坐辛(dezocine) 、二胺丙驢胺(diampromide)、代耳莫風(diamorphone)、二可吩 拿克(diclofenac)、二吩胺吐(difenamizole)、二吩比酸胺 (difenpiramide)、二氟松、二氟皮酮四醇、二氟苯柳酸、二 氟潑尼酸酯、二氫可待因、二氫可待因酮醋酸烯醇酯、二 氫嗎钟、乙醯柳酸二經基銘、二門0号醇(dimenoxadol)、二美 吩坦醇(dimepheptanol)、二甲基 p塞姆丁稀(dimethylthiambutene) 、丁酸二氧非替基酯、二皮阶酮(dipipanone)、二普羅些替 (diprocetyl)、二外1:隆(dipyrone)、雙苯峻醇、卓克氧胺(droxicam) 、耶莫法宗(emorfazone)、恩滅酸(enfenamicacid)、甘草次酸、 91794-950523.doc 1262084 甲嘧啶唑、耶塔坐辛(eptazocine)、耶特沙列特(etersaiate)、乙 柳醯胺、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙氧津(eth〇xazene)、乙基 甲基p塞姆丁 #▼、乙基嗎啡、依托多拉克(et〇d〇lac)、依托滅 酸酯、依托尼塔津(etonitazene)、丁香酚、非賓拿克(feibinac) 、聯本丁嗣、鼠苯p塞峻乙酸、吩多索(fend〇sal)、菲諾丙 吩(fenoprofen)、分太尼(fentanyl)、吩提查克(fentiazac)、非普 拉>丁醇(fepradinol)、戊細·保泰松、弗可塔非寧(£[〇ctafenine)、 氣p号米松、氣可右松、氣滅fet、氣美塞松、氟ι尼梭來、氣 胺煙酸、弗蘭氧丙吩(flunoxaprofen)、二氟經去二氫可體酮 丙醯、氟西諾奈得、二氟羥去二氫可體酮丙醯、氟考丁酯 、氟考龍、螢光酮(fluoresone)、去氧氟化甲基去二氫可體酮 、氟若隆、弗柏汀(flupirtine)、氟普利尼汀、氟氫化潑尼松 、弗丙奎宗(fluproquazone)、氟化羥基氟化可體酮、氟雙丙 吩、福路替卡松(fluticasone)、弗莫可塔(formocortal)、弗斯弗 薩(fosfosal)、龍膽酸、葛拉非寧(glafenine)、葡卡美塔辛 (glucametacin)、柳酸乙二醇酯、癒創奠、氯氟松、鹵貝他索 (halobetasol)、鹵美塔松(halometasone)、鹵基潑尼酮、*** 、二氫可待因酮、乙酸氫皮質酮胺、氫基可體松、氫基可 體松醋酸鹽、氫基可體松琥珀酸鹽、氫基可體松半琥珀酸 鹽、氫基可體松21-離胺酸鹽、氫基可體松西比歐酸鹽 (cypionate)、氫莫風(hydromorphone)、輕基佩西、;丁(hydroxypethidine) 、對異丁基苯乙酸、異丁苯丙酸(ibuprofen)、異丁丙肯 (ibuproxam)、味吐柳酸鹽、Η丨嗓美薩辛(indomethacin)、⑼嗓 丙吩(indoprofen)、異非坐拉克(isofezolac)、異氟潑尼酮 91794-950523.doc 1262084 (isoflupredone)、異氟潑尼嗣(isoflupredone)酷酸鹽、異拉醇 (isoladol)、異美沙東(isomethadone)、異尼克辛(isonixin)、異克 西百克(isoxepac)、異氧胺(isoxicam)、S同基貝米酮(ketobemidone) 、酮基丙吩(ketoprofen)、酮洛拉克(ketorolac)、對-乳乙氧 基苯胺、列非特胺(lefetamine)、稀丙左嗎喃(levallorphan)、羥 甲左嗎南(levorphanol)、左苯甲醯甲基-嗎吩(morphan)、若吩 塔尼爾(lofentanil)、隆那左拉克(lonazolac)、洛诺氧胺(lomoxicam) 、若克梭丙吩(loxoprofen)、離胺酸乙醯柳酸鹽、馬吉潑酮 (mazipredone)、甲氯滅酸、美利松、甲滅酸、美氧胺(meloxicam) 、參淀、美普尼松、美塔p井醇(meptazinol)、美沙胺(mesalamine) 、美塔坐辛(metazocine)、***(methadone)、甲氧三美拉畊 (methotrimeprazine)、甲基氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松醋酸 鹽、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉、甲基氫化潑尼松蘇列酸鹽 (suleptnate)、美替 p井酸(metiazinicacid)、美托弗林(metofoline)、 5-甲基二氫嗎啡酮、莫非布塔宗(mofebutazone)、莫非坐拉克 (mofezolac)、莫美塔松(mometasone)、莫拉宗(morazone)、嗎啡 、鹽酸嗎钟、嗎硫酸鹽、嗎福琳柳酸鹽、麥洛吩(myrophine) 、那布美東(nabumetone)、那布吩(nalbuphine)、丙稀嗎啡、柳 酸1-莕酯、那丙新(naproxen)、那謝因(narceine)、内弗片(nefopam) 、菸莫吩(nicomorphine)、菸吩酮(nifenazone)、尼滅酸、尼美 沙利得(nimesulide)、5’-硝基丙氧基乙醯苯胺、去甲羥甲左 嗎南(norlevorphanol)、去甲***(n〇rmethadone)、去甲嗎啡、 去甲皮盼酮(norpipanone)、歐沙畊(olsalazine)、阿片、噚西普 羅(oxaceprol)、呤美塔辛(oxametacine)、呤普羅辛(oxaprozin)、 91794-950523.doc 1262084 羥基二氫待因酮(oxycodone)、氧基莫風(oxymorphone)、氧基 苯基保泰松、巴巴維瑞坦(papaveretum)、對氟米松、巴拉尼 林(paranyline)、巴沙驢胺(parsalmide)、戊峻星(pentazocine)、培 利索克沙(perisoxal)、非那西、;丁(phenacetin)、苯那多宗 (phenadoxone)、苯那坐辛(phenazocine)、苯偶氮基p比淀鹽酸鹽 、胺基乙酸對胺基苯***、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、苯 外匕拉宗(phenopyrazone)、苯并嗎吩(phenomorphan)、乙醯柳酸苯 酯、苯基保泰松(phenylbutazone)、柳酸苯酯、苯尼胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩(piketoprofen)、皮密諾定(piminodine) 、皮佩布酮(pipebuzone)、喊培利酮(piperylone)、皮拉坐克 (pirazolac)、皮利搓醯胺(piritramide)、吡氧胺(piroxicam)、吡丙 吩、普南丙吩(pranoprofen)、潑尼卡貝特(prednicarbate)、氫化 潑尼松、潑尼松、潑尼維爾(prednival)、潑尼利定(prednylidene) 、普羅葡美塔辛(proglumetacin)、普羅庚呼(proheptazine)、二 甲喊替淀(promedol)、普羅乙酸摩(propacetamol)、普洛普利淀 (properidine)、丙峨胺、丙氧吩、丙吩宗(propyphenazone)、普 羅奎宗(proquazone)、普羅提呼酸(protizinicacid)、普羅卩号唆 (proxazole)、瑞米吩那宗(ramifenazone)、瑞米芬它尼爾 (remifentanil)、利馬唆琳美替硫酸鹽(rimazolium metilsulfate)、乙 醯柳醯胺、柳苷、柳醯胺、柳醯胺鄰-醋酸、柳酸、柳基 石瓦酸、沙沙雷特(salsalate)、沙活靈(salverine)、西美賴得 (simetride)、硫吩塔尼爾(sufentanil)、硫酸沙 p井(sulfasalazine)、 沙林達克(sulindac)、超氧化歧化酶、蘇丙吩(suprofen)、蘇克 西布宗(suxibuzone)、塔尼弗滅特(talniflumate)、天尼達普(tenidap) 91794-950523.doc 1262084 、天氧胺(tenoxicam)、天羅吩美特(terofenamate) '漢防己鹼、 嘧唑啉丁宗(thiazolinobutazone)、提普若吩克酸(tiapr〇fenic add) 、提芳醯胺(tiammide)、痛立定(tilidine)、提諾利定(tin〇ridine) 、提索可托(tixocortol)、甲苯滅酸、四苯醯吡咯乙酸(t〇lmetin) 、搓馬哚(tramadol)、氟羥脫氫皮質留醇、丙酮化氟羥脫氫 皮甾醇、搓培新(tropesin)、維米諾(vimin〇i)、先布辛(xenbudn) 、克西莫丙吩(ximoprofen)、薩托丙吩(zalt〇pr〇fen)及周美皮克 (zomepirac) 〇 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中抗發炎劑為 類固醇。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中抗發炎劑為 NSAID。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中抗發炎劑為 選擇性COX-2抑制劑。 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中選擇性c〇X-2 抑制劑係選自包括德拉庫西比(derac〇xi|3)、培瑞庫西比 (parecoxib)、塞拉庫西比(celecoxib)、維德庫西比(valdec〇xib)、 維費庫西比(r〇fecoxib)、依托庫西比(et〇ricoxib)、魯米庫西比 (lumiracoxib)、2-(3,5-二氟苯基)-3_[4-(甲磺醯基)苯基]-2-環戊晞 -1-酮、(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基各甲基小丁氧基)_5-[4-(甲績醯基)苯基 ]-3-(2H>嗒畊酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基] 苯磺驢胺、4-〇(苯基)-3•(三氟曱基pH-吡唑小基]苯磺醯胺 ,其鹽及前體藥物。 91794-950523.doc 1262084 7. 根據中請專利範園第Η之醫藥組合物,其中含流體器官 為產乳動物之***,且其中醫藥組合物係藉由***内灌注 投藥。 8. 根據中請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中炎性症狀係 與乳腺炎有關聯。 9. 根據中請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中含流體器官 為病患之耳部’且其中醫藥組合物係藉由灌注投予耳部。 10. 根據中請專利範園第9項之醫藥組合物,其中炎性症狀係 與耳病症有關聯,該耳病症係選自包括外耳炎、中耳炎、 耳漏、急性乳突炎、相關於耳手術程序之感染、耳硬化、 耳痛、耳疼痛、耳發炎、耳出血、Lerm〇yez氏徵候簇、他以⑽ 氏疾病、前庭神經細胞炎、溫和陣發性定位眩暈、帶狀疱 疹耳RamsayHunt氏徵候簇、病毒神經細胞炎、神經節炎 、膝狀疱疹,迷路炎,包括膿性迷路炎與病毒内淋巴迷路 人,外淋巴瘻营、老年失聰、藥物引致之耳毒性、聽覺神 、=瘤同芝中耳炎、傳染性鼓膜炎、大泡鼓膜炎、耳瘤、 鱗狀細胞癌、基底細胞癌、其他耳癌、癌前耳症狀、非嗜 絡亞神經節瘤、化學受體瘤、血管球頸腫瘤、血管球鼓膜 腫瘤、軟骨膜炎、耳濕疹樣皮炎、惡性外耳炎、軟骨膜下 血腫、耳垢瘤、塞滿耳垢、皮脂囊腫、骨瘤、瘢瘤、耳鳴 、眩暈、鼓膜感染、鼓室炎、耳癤、岩炎、傳導與感覺神 經聽覺喪失、硬膜上膿腫、側向竇房結血栓形成、硬膜下 畜版、耳炎性水腦、Dandy氏徵候蔟、大泡鼓膜炎、滲出 性外耳炎、外物、阻塞性角化病、耳黴菌病、外傷、急性 91794-950523.doc 1262084 手術後耳痛及與其有關 氣壓性中耳炎、急性耳咽管阻塞 聯之併發症。 H·,據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中炎性症狀係 〃耳病症有關聯,該耳病症係選自包括外耳炎、中耳炎、 爲及/、有關於耳手術程序之炎性成份之感染。 91794-950523.doc
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