DE602004002201T2

DE602004002201T2 - Dispergierbare pharmazeutische zusammensetzung eines entzündungshemmers

Info

Publication number: DE602004002201T2
Application number: DE602004002201T
Authority: DE
Inventors: Nancy Chesterfield BRITTEN; John Chesterfield BURNS; John Chesterfield HALLBERG; Niki Chesterfield WALDRON; Jeffrey Chesterfield WATTS
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-10
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2024-03-11
Also published as: PT1608407E; MXPA05009978A; ZA200506920B; CN1761487A; TW200503756A; SI1608407T1; RU2325189C2; KR20050114249A; JP2006520779A; BRPI0408556A; WO2004082588A3; UY28235A1; RU2005129266A; DK1608407T3; KR100717433B1; AR043650A1; EP1608407B1; DE602004002201D1; WO2004082588A2; US20040235803A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention eines Entzündungszustands in einem Flüssigkeit enthaltenden Organ, das eine natürliche Außenöffnung aufweist, wie das Euter eines Milch produzierenden tierischen Lebewesens oder das Ohr eines Subjekts. Die Erfindung betrifft ferner eine dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Infusion in das Organ gemäß dem Verfahren der Erfindung geeignet ist, und ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mastitis ist eine Entzündung der Brustdrüse Milch produzierender tierischer Lebewesen, beispielsweise Milchkühe, die häufig durch eine bakterielle Infektion verursacht ist. Bakterien dringen durch den Zitzenkanal des Tieres ein und können akute, klinische oder subklinische Mastitis verursachen. Über 135 Organismen wurden als ursächliche Pathogene für Rindermastitis dokumentiert. Drei der Hauptgruppen von Pathogenen sind grampositive Kokken, gramnegative Bazillen und grampositive Bazillen. Hygiene-, Umweltfaktoren und Stoffwechselstörungen, die von einer hohen Milchausbeute stammen, erzeugen in Kombination Bedingungen, die für das Einsetzen einer Mastitis günstig sind. Eine erhöhte Zahl somatischer Zellen in Verbindung mit Mastitis ist mit einer Infektion positiv korreliert und mit der Milchproduktion negativ korreliert. Häufig muss eine infizierte Kuh von der Herde entfernt werden und trockengestellt werden. Mastitis beeinflusst eine Kuh häufig während ihres gesamten Lebens, wenn die Erkrankung nicht passend behandelt wird. Die In fektionsraten betragen im Mittel 10 % bis 30 % der Kühe in einer typischen Herde, wobei die Verluste pro Kuh im Bereich von $ 185 bis $ 250 pro Kuh pro Jahr betragen. Rindermastitis ist die wirtschaftlich kostenaufwändigste Erkrankung der Milchindustrie, wobei die Verluste auf jährlich zwei Milliarden Dollar allein in den Vereinigten Staaten geschätzt werden. Der Großteil dieser Verluste beruht auf einer verringerten Milchproduktion.
Da Entzündung und Leukocytose infolge einer koliformen Mastitis häufig bestehen bleiben, nachdem keine Bakterien mehr von der Drüse isoliert werden können, kann die Verwendung einer langzeitigen entzündungshemmenden Arzneimitteltherapie bei der Behandlung von Mastitis günstig sein.
Die intramammäre Verabreichung dispergierbarer Zusammensetzungen, die ein antibakterielles Mittel umfassen, zur Behandlung von Mastitis bei Milch produzierenden Tieren ist bekannt. Mehrere Zusammensetzungen, die für eine derartige Verabreichung geeignet sind, werden als Formulierungen auf Ölbasis formuliert.
Das US-Patent 3 636 194 von Parizeau offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Mastitis durch intramammäre Infusion, die ein Antibiotikum, ein pflanzliches Öl, eine alkohollösliche Fraktion eines natürlichen Lecithinphospholipidmaterials zur Förderung der Dispersion des Öls in Milch umfasst, wobei das Phospholipid aus der Gruppe von Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin und Gemischen derselben ausgewählt ist und in einer Menge von mindestens 0,25 % in dem Öl vorhanden ist. Es wird angegeben, dass derartige Zusammensetzungen eine rasche Dispersion in Milch und kurze Milch-Auszeiten ergeben.
Die britische Patentanmeldung 1 181 527 offenbart eine Zu sammensetzung zur Behandlung von Mastitis, die eine aktive Substanz und eine pharmazeutisch akzeptable Basis umfasst, wobei die Zusammensetzung ein Phospholipidmaterial enthält, das im wesentlichen vollständig aus einem alkohollöslichen Material zur Förderung einer Dispersion der Zusammensetzung in Milch besteht.
Die europäische Patentanmeldung 0 222 712 offenbart eine Zusammensetzung, die ein oder mehrere antimikrobielle Mittel enthält, die in einem Öl dispergiert sind, das aus einem Gemisch von Triglyceriden von Palmitin- und Stearinsäure zusammen mit polyoxyethyleniertem Cetylalkohol und Stearylalkohol besteht, und in einem öligen Medium eines mineralischen, pflanzlichen, synthetischen oder gemischten Extrakts gehalten werden. Es wird angegeben, dass derartige Zusammensetzungen die Freisetzung des antimikrobiellen Mittels in das Euter beschleunigen, dessen biologisches Potential verstärken und die Milch-Auszeit verringern.
Die Verwendung entzündungshemmender Mittel zur Behandlung von Mastitis wurde ebenfalls vorgeschlagen.
Das US-Patent 5 756 529 von Isakson & Talley offenbart ein Verfahren der Verwendung von Pyrazolylbenzolsulfonamidverbindungen zur Behandlung einer Entzündung bei einem Begleitertier. Es wird angegeben, dass derartige Verbindungen zur Behandlung von Schmerz, Fieber, einer Gelenkerkrankung, einem Trauma, Arthritis, Myostis, Tendinitis, equiner Kolik, Mastitis, Peritonitis, Hautzuständen, Verbrennungen, Gingivitis, Überempfindlichkeit, Konjunktivitis, einer Augenentzündung, einer Schwellung und Myokardischämie verwendbar sind.
Die internationale Patentveröffentlichung WO 02/22107 offenbart Zusammensetzungen, die ein oder mehrere biologisch aktive Mittel in einem flüssigen Träger umfassen, der so modifiziert wurde, dass er eine erhöhte Konzentration an Oxidationsprodukten aufweist, wobei die biologisch aktiven Mittel Antiinfektiva, Antineoplastika, Immunmodulatoren, Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmende Mittel (beispielsweise COX-2-Inhibitoren) umfassen. Derartige Zusammensetzungen können auf parenteralem (beispielsweise subkutanem, intramammärem, intravenösem, intraperitonealem oder intramuskulärem), topischen, intravaginalem, oralem oder rektalem Weg verabreicht werden.
Die internationale Patentveröffentlichung WO 02/006865 offenbart eine oder mehrere biologisch aktive Substanzen in einem nichtwässrigen Träger, wobei die Zusammensetzung derart eingestellt wurde, dass sie eine Wasseraktivität zwischen etwa 0,2 und etwa 0,5 aufweist. Parenterale, topische, orale, intravaginale, rektale und intramammäre Verabreichungswege werden vorgeschlagen. Unter den biologisch aktiven Mitteln werden Antiinfektiva, Antineoplastika, Immunmodulatoren, Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmende Mittel (beispielsweise COX-2-Inhibitoren) aufgelistet.
Die internationale Patentveröffentlichung WO 99/20259 offenbart eine Kombination von Thiamphenicol und Diclofenac zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionen mit damit in Verbindung stehenden Entzündungszuständen.
Die internationale Patentveröffentlichung WO 01/60409 offenbart eine Pastenzusammensetzung, die ein therapeutisches Mittel, Quarzstaub, ein Viskositätsmodifizierungsmittel und einen hydrophilen Träger umfasst, wobei das therapeutische Mittel aus Insektiziden, Acariziden, Parasitiziden, Antibiotika, Wachstumsverstärkungsmitteln, öllöslichen NSAIDs, Avermectinen, Milbemycinen, Nordulisporinsäure, Östrogenen, Progestinen, Phenylpyrazolen, substituierten Pyridylmethylderivaten und COX-2-Inhibitoren ausgewählt ist. Orale, topische, dermale und subdermale Verabreichungswege werden für die Pastenzusammensetzung in Betracht gezogen. Es wird angegeben, dass derartige Zusammensetzungen Verwendungsmöglichkeiten in der veterinärmedizinischen Praxis bei der Behandlung von Erkrankungen wie Pneumonie, Mastitis, Metritis, Rhinitis und Bronchitis aufweisen.
Die US-Patentanmeldungsveröffentlichung 2002/0 032 228 offenbart die Verwendung einer einen Heterocyclus enthaltenden Verbindung, beispielsweise ein Diphenylheterocyclusderivat, zur Behandlung von Diarrhoeerkrankungen, Keuchhusten, Anthrax, Kontraktionszuständen der glatten Muskulatur und Mastitis. Celecoxib und Rofecoxib werden als bevorzugte Diphenylheterocyclusderivate aufgelistet.
Eine Labrafil-Produktbroschüre (Notiz OL 0050/5. Auflage) der Gattefosse Corporation enthält einen Extrakt einer Doktorarbeit von Valette (1957), die die Eigenschaften von Labrafil^TM M-1944CS im Gehörgang diskutiert. Die gleiche Doktorarbeit beschreibt ein Experiment, das die Injektion von Labrafil^TM M-1944CS im Gemisch mit Enzianviolett in eine Kuhzitze umfasst. Es wurde gezeigt, dass Labrafil^TM die gesamte Oberfläche des Brustdrüsenparenchymabschnitts benetzte und das retromammäre Ganglion erreichte.
Zwei Artikel von Gao et al. (1995) in Pharmaceutical Research 12 (6), 857-868, "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation" und "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation", beschreiben die Herstellung von Gelen, die Levonorgestrel, Labrafil^TM M-1944CS und Glycerylpalmitostearat enthalten.
Ohrenerkrankungen liegen nur an zweiter Stelle nach der Erkältung als häufigste Krankheit von Kindern in den Vereinigten Staaten. Die meisten Ohrenerkrankungen sind das Ergebnis einer schmerzhaften entzündlichen Reaktion auf Infektionen, allergische Reaktionen oder ein Ohrtrauma. Eine Ohrinfektion kann bakteriellen, fungalen oder viralen Ursprungs sein und eine Bestimmung der genauen Ätiologie ist nicht praktikabel, da der verursachende Organismus häufig schwierig zu isolieren und zu kultivieren ist. Otitis externa (Außenohrinfektionen), Otitis media (Mittelohrinfektionen) und Otorrhoe (Otitis media mit zerrissenem Trommelfell, was Ausfluss verursacht) gehören zu den häufigsten Ohrenerkrankungen.
Otitis externa, die den Gehörgangsabschnitt des äußeren Ohrs umfasst, ist ein häufiges Ohrproblem, das hauptsächlich während heißem feuchtem Wetter auftritt und fünfmal häufiger bei Schwimmern als Nichtschwimmern auftritt. Im Anfangsstadium umfassen die Symptome Jucken und Schmerz im Gehörgang und Empfindlichkeit, wenn Druck auf den äußeren Gehörgang ausgeübt wird, das Ohrläppchen gezupft wird oder der Kiefer bewegt wird. Im vollentwickelten Stadium tritt Suppuration im Gehörgang auf und das Hören kann vermindert sein. Über 90 % der Fälle einer Otitis externa beruhen auf bakteriellen und Pilzinfektionen.
Pathologische Zustände können aufgrund von Veränderungen der Oberflächenspannung von Luft/Flüssigkeit-Grenzflächen von Gewebeoberflächen, insbesondere Epitheloberflächengeweben, entstehen und diese verursachen. Der äußere Gehörgang ist mit Epithel ausgekleidet. Das Zerumenexsudat, das normalerweise auf der Epithelgewebeauskleidung des äußeren Gehörgangs sezerniert wird, verleiht dieser eine besonders hohe Oberflächenspannung. Entzündungsnebenprodukte können diese Oberflächenspannung weiter erhöhen. Eine erhöhte Oberflächenspannung ist ein wichtiger Faktor bei sowohl den Symptomen als auch der Behandlung von Otitis. Außer dem und sogar in Abwesenheit eines Gehörgangverschlusses neigen die erhöhten Oberflächenspannungen, die auf der Epithelauskleidung des äußeren Ohrkanals auftreten, dazu, eine gleichförmige und/oder wirksame Applikation von Therapeutika zu hemmen.
In der Vergangenheit wurde Otitis externa mit topischer Applikation von Therapeutika, die antimikrobielle Aktivität sowie entzündungshemmende Wirkung zeigen, behandelt. Topisch wirksame Breitspektrumantibiotikum-Ohrsuspensionen, die antibakterielle Mittel, beispielsweise Neomycinsulfat, Colistinsulfat, Polymyxin B oder Kombinationen derselben, die alle ein breites Wirkungsspektrum aufweisen, enthalten, wurden zur Zerstörung der verursachenden Bakterien verwendet. Topisch wirkende Antimykotika, beispielsweise Nystatin und Clotrimazol, wurden zur Zerstörung einer zugrundeliegenden Pilzerkrankung verwendet. Ferner wurde das antivirale Mittel Acyclovir zur Behandlung einer viralen Otitis externa einschließlich von Herpes Zoster verwendet.
Entzündungshemmende Mittel, die beispielsweise Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Dexamethasonnatriumphosphat umfassen, die häufig in den oben angegebenen topisch wirkenden Suspensionen enthalten sind, wurden zur Bekämpfung des Entzündungsprozesses von Otitis externa verwendet. Sehr häufig werden antimikrobielle und entzündungshemmende Mittel in Kombination zur Behandlung der verursachenden, auslösenden Erkrankung, beispielsweise eine bakterielle Infektion, sowie des Entzündungsprozesses selbst verwendet. Sie werden ferner sehr häufig als Suspensionen in Tropfenform zur topischen Verabreichung am betroffenen Ohr verabreicht.
Zur Verstärkung und Bereitstellung einer gleichförmigeren Abgabe derartiger Medikationen an die Epithelauskleidung des äußeren Gehörgangs werden aus einem absorbierenden Material, wie Baumwolle, bestehende Dochte zum Ziehen der Suspension in den Gehörgang verwendet. Jedoch widersteht eine hohe Oberflächenspannung aufgrund des in eitrigen Formen von Otitis externa vorhandenen Exsudats und des bei tatsächlich allen Entzündungszuständen vorhandenen Zerumens einer gleichförmigen Verteilung derartiger Medikationen im gesamten äußeren Gehörgang.
Die häufigste Ohrenerkrankung, Otitis media, ist eine führende Ursache von Schwerhörigkeit in den Vereinigten Staaten und sie stellt eine signifikante Behinderung dar, die Lernprozesse der Kindheit stört. Siehe Estrada (1997), Infect. Med. 14 (3), 239-244. Otitis media macht über 35 Prozent aller Besuche von Kindern bei Kinderärzten jedes Jahr aus und sie stellt mehr als $ 3,5 Milliarden der jährlichen US-Gesundheitskosten dar.
Während Episoden einer Otitis media erhöhen die relativ hohen Oberflächenspannungen, die an der Luft/Flüssigkeit-Grenzfläche, die auf der Epithelauskleidung des Tubenlumens lokalisiert ist, vorhanden sind, den zur Öffnung dieses Kanals erforderlichen Öffnungsdruck.
Typische Ohrinfektionserkrankungen, wie Otitis media, werden mit einem Programm einer Antibiotikatherapie behandelt. Siehe The Merck Manual, 17. Auflage (1999), Abschnitt 7, Kapitel 84. Die systemische Verabreichung von Antibiotika erfordert allgemein hohe Anfangsdosen und eine merkliche Verzögerungszeit bis zum Erreichen therapeutischer Konzentrationen im Ohr. Die systemische Applikation von Arzneimitteln auf parenteralem oder oralem Weg, wobei schließlich die Eustachische Röhre und das Mittelohr erreicht werden, kann nachteilige systemische Wirkungen aufweisen und, was noch wichtiger ist, sie ist nicht besonders wirksam zur Abgabe einer konzentrierten Dosis der applizierbaren Arzneimittel, wo sie tatsächlich benötigt werden, direkt an den Zielgeweben. Gleichzeitig ist eine direkte Arzneimittelapplikation durch die Anatomie des Mittelohrs als geschlossene Kammer kompliziert.
Kombinationen antibakterieller und entzündungshemmender Mittel, die zusammen in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel formuliert sind, wurden zur topischen Applikation am Ohr in verschiedenen Patenten und Veröffentlichungen, die die individuell im folgenden angeführten umfassen, vorgeschlagen.

US-Patent 6 395 746 von Cagle et al.,
US-Patent 6 440 964 von Cagle et al.,
US-Patent 6 509 327 von Cagle et al.,
US-Patent 5 679 665 von Bergamini et al.,
US-Patent 5 965 549 von Purwar & Goldman,
US-Patentanmeldungsveröffentlichung 2001/0 049 366,
US-Patentanmeldungsveröffentlichung 2002/0 142 999.

Die US-Patentanmeldungsveröffentlichung 2002/0 044 920 offenbart die Behandlung von immunvermittelten Ohrerkrankungen durch Verabreichung eines TNF-Antagonisten und eines Pyrimidinsyntheseinhibitors mit einem Steroid, einer entzündungshemmenden Verbindung (beispielsweise einem NSAID- oder COX-2-Inhibitor), einer cytotoxischen Verbindung, einem antineoplastischen Metaboliten oder einem sekundären Antirheumatikum.
Die US-Patentanmeldungsveröffentlichung 2002/0 076 383 offenbart die Verabreichung einer Zusammensetzung als Aerosol durch den äußeren Gehörgang, wobei die Zusammensetzung ein grenzflächenaktives Lipid in einer zur Senkung der Oberflächenspannung einer Luft/Flüssigkeit-Grenzfläche auf der Epithelgewebeauskleidung wirksamen Menge, ein Verteilungsmittel und ein Treibmittel umfasst, wobei das Verteilungsmittel aus der Gruppe von Lipiden, Sterolen, Fettsäure, Cholesterinestern, Phospholipiden, Kohlehydraten und Proteinen, die alle in Pulverform sind, ausgewählt ist. Es wird angegeben, dass die Zusammensetzung die Durchgängigkeit des äußeren Gehörgangs erhöht, während Schutz vor dem Auftreten von Otitis externa bereitgestellt wird.
Die US-Patentanmeldungsveröffentlichung 2002/0 064 503 offenbart die Verabreichung einer Zusammensetzung als Aerosol durch einen äußeren Luftweg, wobei die Zusammensetzung ein grenzflächenaktives Lipid in einer zur Senkung der Oberflächenspannung einer Luft/Flüssigkeit-Grenzfläche auf der Epithelgewebeauskleidung wirksamen Menge und ein Verteilungsmittel, das aus der Gruppe von Sterolen, Lipiden, Fettsäuren, Cholesterinestern, Phospholipiden, Kohlehydraten und Proteinen, alle in Pulverform, ausgewählt ist, umfasst. Es wird angegeben, dass die Zusammensetzung die Durchgängigkeit und Druckausgleichseigenschaft des Lumens der Eustachischen Röhre erhöht.
Ohrtropfen wurden als Formulierungstyp für selektive COX-2-Inhibitoren beispielsweise in den individuell im folgenden aufgeführten Patenten und Veröffentlichungen betrachtet.

US-Patentanmeldung 2001/0 041 726,
US-Patentanmeldung 2001/0 053 764,
US-Patentanmeldung 2002/0 010 146,
US-Patentanmeldung 2002/0 013 318,
US-Patent 6 307 047 von Black et al.,
US-Patent 6 329 526 von Adams et al.

Trotz neuerer Fortschritte, die im Hinblick auf ein Verständnis der Ursachen von Ohrerkrankungen gemacht wurden, bleiben sie in großem Umfang unvermeidlich und eine wirksame Behandlung schwierig. Es wäre daher günstig, wirksame Verfahren und Zusammensetzungen zur Prävention und Behandlung von Ohrerkrankungen und damit verwandten Komplikationen bereitzustellen.
Die sehr häufig verwendeten Verpackungsbehälter und Abgabevorrichtungen für Zusammensetzungen, die zur intramammären Verabreichung zur Behandlung oder Prävention von Mastitis bei Milch produzierenden tierischen Lebewesen geplant sind, sowie für Zusammensetzungen zur Ohrverabreichung zur Behandlung von Ohrerkrankungen sind aus sauerstoffdurchlässigen Kunststoffmaterialien, beispielsweise Polyethylen, Polyproplyen und dgl., und Gemischen derselben konstruiert. Die Verwendung sauerstoffdurchlässiger Verpackungsbehälter und Abgabevorrichtungen für Antimastitiszusammensetzungen und für Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention von Ohrerkrankungen ergibt ernsthafte Probleme für die chemische und/oder physikalische Langzeitstabilität einer darin enthaltenen Zusammensetzung, wenn die Zusammensetzung einen Bestandteil, beispielsweise ein aktives Medikament oder ein Streckmittel, umfasst, das zu oxidativem Abbau neigt.
Obwohl die oben angegebenen Literaturstellen eine Zahl von Zusammensetzungen zur Behandlung von Mastitis oder zur Behandlung von Ohrerkrankungen offenbaren, befasst sich keine mit dem Problem der Bereitstellung von längerer chemischer und/oder physikalischer Stabilität einer Zusammensetzung, die in einem sauerstoffdurchlässigen Behälter abgepackt ist, wobei die Zusammensetzung ein pharmazeutisch aktives Mittel und/oder ein Streckmittel umfasst, das zu oxidativem Abbau neigt. Trotz der obigen Lehren besteht immer noch Bedarf auf diesem Gebiet für pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen oder mehrere der im folgenden angegebenen Vorteile gegenüber Zusammensetzungen des Standes der Technik, die bei der Behandlung von Mastitis verwendet werden, oder gegenüber Zusammensetzungen des Standes der Technik, die bei der Behandlung oder Prävention von Ohrerkrankungen verwendet werden, aufweisen: (a) längere chemische und/oder physikalische Stabilität auch bei Verpackung in sauerstoffdurchlässigen Behältern und Abgabevorrichtungen, insbesondere, wenn die Zusammensetzung ein pharmazeutisch aktives Mittel oder Streckmittel umfasst, das zu oxidativem Abbau neigt, (b) sichere, wirksame Behandlung der entzündlichen Komponente von Mastitis oder einer Ohrerkrankung, (c) sichere, wirksame Behandlung von Schmerz, Entzündung, Fieber und Schwellung, die mit Mastitis oder einer Ohrerkrankung verbunden sind, (d) minimale bis keine Reizung nach Verabreichung der Zusammensetzung, (e) rasche Dispergierbarkeit einer Antimastitiszusammensetzung in Milch und in Euterflüssigkeiten, um schnell wirksame Medikamentkonzentrationen an Entzündungsorten zu erreichen, (f) rasche Dispergierbarkeit einer Ohrzusammensetzung in der wachsartigen feuchten Umgebung eines Ohrs, um schnell wirksame Medikamentkonzentrationen an Entzündungsorten zu erreichen, (g) Verringerung der Oberflächenspannung der Luft/Flüssigkeit-Grenzfläche von Epithelgewebe, was die Durchgängigkeit des Gehörgangs erhöht, und (h) Schutzbeschichtung für entzündete Schleimhautmembranen des Ohrs.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Neue Verfahren zur Behandlung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die einige oder alle der oben beschriebenen vorteilhaften Attribute aufweisen, wurden nun entwickelt. Insbesondere wird ein neues Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention eines entzündlichen Zustands in einem Flüssig keit enthaltenden Organ, das eine natürliche Außenöffnung aufweist, beispielsweise das Euter eines Milch produzierenden tierischen Lebewesens oder das Ohr eines Menschen oder Tiersubjekts, bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Verabreichung eines entzündungshemmenden Mittels an das Organ über die Außenöffnung. Das entzündungshemmende Mittel wird als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die zusätzlich zu dem Mittel ein Vehikel umfasst, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst.
Eine derartige Zusammensetzung weist eine niedrige Grenzflächenspannung auf, wenn sie in Kontakt mit einem wässrigen Medium gebracht wird. Es wird angenommen, ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, dass diese niedrige Grenzflächenspannung dazu führt, dass sich die Zusammensetzung ohne weiteres in Euterflüssigkeiten, wie Milch, sowie in der stärker wachsartigen feuchten Umgebung eines Ohrs verteilt. Bei einem bevorzugten Verfahren der Erfindung verteilt sich daher die Zusammensetzung bei Verabreichung an dem Flüssigkeit enthaltenden Organ in der Flüssigkeit.
Ein bevorzugtes entzündungshemmendes Mittel zur Verwendung bei dem Verfahren der Erfindung ist ein selektiver COX-2-Inhibitor.
Das Verfahren kann beispielsweise die intramammäre Infusion einer derartigen Zusammensetzung zur Behandlung von Mastitis oder anderen Erkrankungen des Euters bei einem Milch produzierenden Tier oder die Ohrinfusion einer derartigen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Ohrerkrankungen umfassen und es ist bei einer breiten Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen, die mit einer breiten Vielzahl infektiöser Organismen in Verbindung stehen können, wirksam. Der hier verwendete Ausdruck "Infusion" umfasst jede Operation, wobei bewirkt wird, dass eine flüssige Zusammensetzung in das Flüssigkeit enthaltende Organ über die Außenöffnung, beispielsweise den Zitzenkanal im Falle einer intramammären Infusion oder den äußeren Gehörgang im Falle einer Ohrinfusion, ungeachtet der entsprechenden Zeitskala fließt. Im vorliegenden Kontext sind "Infusion" und "Injektion" im wesentlichen synonym. Beispielsweise kann die Zusammensetzung durch Insertion der Kanülendüse einer Mastitisspritze in die Außenöffnung eines Zitzenkanals und Injektion der Zusammensetzung durch die Düse in das Euter verabreicht werden.
Bei einer anderen Ausführungsform kann das entzündungshemmende Mittel, beispielsweise ein selektiver COX-2-Inhibitor, in einer Kombinationstherapie mit einem zweiten Mittel verabreicht werden. Das zweite Mittel kann jedes therapeutisch wirksame Mittel sein, das bei der Behandlung von Mastitis oder Ohrerkrankungen verwendbar ist. Derartige zweite Mittel umfassen ohne Beschränkung antibakterielle Mittel, Antineoplastika, Antipyretika, Analgetika und dgl. und Kombinationen derselben.
Das zweite Mittel kann auf einem Weg verabreicht werden, der von dem Verabreichungsweg des entzündungshemmenden Mittels verschieden ist. Alternativ können beide Mittel auf dem gleichen Weg, d.h. über die Außenöffnung des Organs, beispielsweise den Zitzenkanal im Falle eines Euters oder den äußeren Gehörgang im Falle eines Ohrs, verabreicht werden. Wenn die Verabreichung auf dem gleichen Weg erfolgt, werden beide Mittel vorzugsweise durch intramammäre oder Ohrinfusion in der Form einer flüssigen Zusammensetzung, die ein Vehikel wie oben beschrieben umfasst, verabreicht.
Besonders bevorzugt werden das entzündungshemmende Mittel und das zweite Mittel in einer einzigen Zusammensetzung, die beide Mittel enthält, verabreicht.
Demgemäß wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Vehikel umfasst, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst. Das Vehikel hat stabil in diesem ein entzündungshemmendes Mittel, beispielsweise einen selektiven COX-2-Inhibitor, in einer entzündungshemmend wirksamen Menge dispergiert.
In einer Ausführungsform neigt das entzündungshemmende Mittel und/oder Streckmittel in der Zusammensetzung zu oxidativem Abbau und die Zusammensetzung zeigt längere chemische und/oder physikalische Stabilität, wenn sie in einem Behälter oder einer Abgabevorrichtung mit sauerstoffdurchlässiger Wand verpackt ist.
Die neue Zusammensetzung weist eine niedrige Grenzflächenspannung in wässrigen Flüssigkeiten auf, wodurch die Dispergierbarkeit der Zusammensetzung in Milch und Euterflüssigkeiten im Vergleich zu einer herkömmlichen Formulierung auf Ölbasis erhöht ist. Dies führt zu einer raschen Verteilung der Zusammensetzung im gesamten Euter und es ermöglicht dadurch, dass das entzündungshemmende Mittel und/oder das zweite Mittel rasch entzündetes Gewebe erreichen, wobei eine wirksame Medikamentkonzentration am Entzündungsort bereitgestellt wird. Die Grenzflächenspannung einer Zusammensetzung in einer wässrigen Flüssigkeit bestimmt die zur Dispersion und Verteilung der Zusammensetzung in der Flüssigkeit benötigte Energie sowie die Energie, die für ein in der Zusammensetzung suspendiertes Teilchen nötig ist, um die Öl/Milch- oder Öl/Euterflüssigkeit- Grenzfläche zu durchqueren.
Die niedrige Grenzflächenspannung der Zusammensetzung erhöht ferner die Dispergierbarkeit der Zusammensetzung in der wachsartigen feuchten Umgebung eines Ohrs im Vergleich zu einer herkömmlichen Zusammensetzung. Die erhaltene rasche Verteilung der Zusammensetzung über die gesamten Schleimhautmembranen und lipidhaltiges Wachs des Gehörgangs macht es möglich, dass das entzündungshemmende Mittel und/oder das zweite Mittel rasch entzündetes Gewebe erreichen, wobei eine wirksame Medikamentkonzentration am Entzündungsort bereitgestellt wird. Eine derartige Zusammensetzung kann auch eine Schutzbeschichtung für entzündete Schleimhautmembranen des Ohrs ergeben.
Vorzugsweise ergibt das Verfahren oder die Zusammensetzung eine wirksame Behandlung der Entzündungskomponente einer Brustdrüsen- oder Ohrentzündung. Vorzugsweise ergibt das Verfahren oder die Zusammensetzung eine wirksame Behandlung und/oder Prävention von Schmerz, Entzündung, Schwellung und/oder Fieber, die mit einer derartigen Erkrankung in Verbindung stehen.
Bei Verabreichung durch intramammäre Infusion, beispielsweise bei der Behandlung von Mastitis, können bevorzugte Verfahren und Zusammensetzungen weiter Vorteile aufweisen. Beispielsweise ermöglicht ein bevorzugtes Verfahren günstigerweise kurze Milch-Auszeiten. Eine Milch-Auszeit für eine laktierende Kuh ist die Zeitspanne von der Verabreichung einer Mastitisbehandlung bis zur Wiederaufnahme der Produktion von verkaufbarer Milch. Nach einer derartigen Verabreichung muss die Konzentration eines aktiven Mittels bzw. von aktiven Mitteln in Milch auf ein Niveau fallen, das für die entsprechende Regulierungsbehörde akzeptabel ist, bevor die Milch als für menschlichen Verzehr geeignet erachtet wird. Eine günstigerweise kurze Milch-Auszeit verringert finanzielle Verluste eines Milchbauern, die durch einen Mastitisausbruch verursacht sind.
Alternativ oder zusätzlich ermöglicht ein bevorzugtes Verfahren eine geringe Milchenthaltsamkeitsdauer nach dem Kalben nach einer trockenen Kuhmastitisbehandlung ohne Rückstand von aktivem Mittel bei den Nachkommen.
Alternativ oder zusätzlich ermöglicht ein bevorzugtes Verfahren eine Schlachtfleisch-Entzugszeitspanne von null Tagen nach einer Mastitisbehandlung. Dieses Attribut ist besonders wichtig, da es einem Farmer die Disposition über eine behandelte Kuh zu einem beliebigen Zeitpunkt, wenn dies finanziell vorteilhaft ist, ermöglicht, statt dass es erforderlich ist, eine Kuh über einen spezifizierten Zeitraum nach deren Behandlung zu halten und zu füttern.
Im Falle einer Verabreichung durch eine Ohrinfusion, beispielsweise bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen des Ohrs mit einer entzündlichen Komponente, können bevorzugte Verfahren und Zusammensetzungen weitere Vorzüge aufweisen. Beispielsweise erhöht ein bevorzugtes Verfahren die Durchgängigkeit des Gehörgangs und verringert dadurch den Widerstand gegenüber Schallleitung, was die Klarheit und Empfindlichkeit des Hörens verbessert.
Alternativ oder zusätzlich stellt ein bevorzugtes Verfahren eine Beschichtung auf der Epithelauskleidung des Ohrs bereit, die vor schädlichen Wirkungen von Wasser und aus Wasser stammenden Toxinen, Reizstoffen und antigenen Materialien schützt und die Verhinderung von Ohrerkrankungen unterstützt.
Ein weiterer Vorteil von Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung, ob zur intramammären oder Ohrverwendung, besteht darin, dass sie eine zielgerichtete Abgabe von mindestens dem entzündungshemmenden Mittel am Entzündungsort ermöglichen. Wenn eine Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, die sowohl ein entzündungshemmendes Mittel als auch ein zweites Mittel, das hier definiert ist, enthält, wird eine zielgerichtete Abgabe beider Mittel am Ort einer Infektion und/oder Entzündung bereitgestellt.
Ein noch weiterer Vorteil bevorzugter Zusammensetzungen, ob zur intramammären oder Ohrverabreichung, besteht darin, dass sie minimale bis keine Reizung nach der Verabreichung verursachen.
Ein noch weiterer Vorteil einer Zusammensetzung der Erfindung ist die verbesserte physikalische Stabilität im Vergleich zu herkömmlichen Öl- und wässrigen Zusammensetzungen, beispielsweise aufgrund einer verbesserten Resuspendierbarkeit der Zusammensetzung. Es wurde gezeigt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung eine Ausflockung bestimmter Arzneimittel verursacht, wodurch die Resuspendierbarkeit verbessert und das Problem einer Suspensionskuchenbildung und möglichen Abgabe einer subpotenten oder nichtwirksamen Dosis beseitigt wird.
Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung wird bereitgestellt. Das Verfahren umfasst das Mischen eines amphipathischen Öls, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, eines mikrokristallineen Wachses, eines pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Trägers und eines entzündungshemmenden Mittels, beispielsweise eines selektiven COX-2-Inhibitors, in einer beliebigen geeigneten Reihenfolge zur Bereitstellung der Zusammensetzung, beispielsweise einer Zusammensetzung, die vorzugsweise längere chemische und/oder physikalische Sta bilität aufweist, wie hier beschrieben wurde.
Die vorliegende Erfindung ergibt daher Lösungen für mehrere, lange bestehende Probleme auf dem Fachgebiet und sie besitzt einen oder mehrere Vorteile gegenüber Verfahren und Zusammensetzungen des Standes der Technik. Weitere Merkmale, Vorteile und Nutzwirkungen der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung offensichtlich.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention eines Entzündungszustands in einem Flüssigkeit enthaltenden Organ, das eine natürliche Außenöffnung aufweist, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung eines entzündungshemmenden Mittels an das Organ über die Außenöffnung in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die das entzündungshemmende Mittel in einer entzündungshemmend wirksamen Menge und ein Vehikel, das (a) ein ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst, umfasst, umfasst.
Das Verfahren ist zur Behandlung und/oder Prävention einer Entzündung, die einen infektiösen Zustand begleitet, besonders verwendbar. Ein "infektiöser Zustand" umfasst hier jede Erkrankung, Störung oder jeden Zustand, die durch ein pathogenes Bakterium vermittelt sind oder die ansonsten auf eine Behandlung mit einem antibakteriellen Mittel, wie einem Antibiotikum, ansprechen.
Ein hier erfolgter Verweis auf Verfahren und Zusammensetzungen, die "ein entzündungshemmendes Mittel" umfassen, soll so verstanden werden, dass er Verfahren und Zusammen setzungen umfasst, wobei mehr als ein entzündungshemmendes Mittel verwendet wird. Ferner können mehr als ein therapeutisch aktives Mittel, das von einem entzündungshemmenden Mittel verschieden ist, optional hier das "zweite Mittel" bilden.
Der hier verwendete Ausdruck "entzündungshemmend wirksame Menge" bezeichnet eine Menge eines entzündungshemmenden Mittels, die bei Verabreichung nach dem Verfahren der Erfindung zur Verringerung, Linderung, Prävention oder Verzögerung des Einsetzens von einem oder mehreren Symptomen eines zu behandelnden entzündlichen Zustands ausreichend ist.
Ein Flüssigkeit enthaltendes Organ, das hier betrachtet wird, umfasst ein Brustdrüsenorgan, beispielsweise das Euter eines Milch produzierenden Tiers, wie einer Kuh, Ziege oder eines Schafs. Ein "Milch produzierendes Tier" kann ein weibliches Tier jeder Säugerart sein, doch ist es vorzugsweise ein für den Zweck der Milchlieferung gezüchtetes Tier, beispielsweise eine Kuh, eine Ziege oder ein Schaf, und es umfasst derartige Tiere, ungeachtet dessen, ob sie zum Zeitpunkt des entzündlichen und/oder infektiösen Zustands oder zum Zeitpunkt der Behandlung laktieren oder nicht. Die natürliche Außenöffnung des Brustdrüsenorgans ist die Öffnung des Zitzenkanals. Ein Flüssigkeit enthaltendes Organ umfasst ferner das Ohr eines Menschen oder Tiersubjekts. Die natürliche Außenöffnung des Ohrs ist die Öffnung des äußeren Gehörgangs.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Entzündungszustands in einem Flüssigkeit enthaltenden Organ, das eine natürliche Außenöffnung aufweist, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung eines entzündungshemmenden Mittels an das Organ über die Außenöffnung und die Verabreichung in einer Kombinationstherapie von diesem mit einem zweiten Mittel gemäß der hier gegebenen Definition in therapeutisch wirksamen Mengen der einzelnen; wobei das entzündungshemmende Mittel als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, die das Mittel und ein Vehikel, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst, umfasst.
Der hier verwendete Ausdruck "Kombinationstherapie" bedeutet ein Behandlungsprotokoll, wobei das entzündungshemmende Mittel und das zweite Mittel individuell oder zusammen derart verabreicht werden, dass eine vorteilhafte Wirkung aufgrund einer Zusammenwirkung dieser therapeutischen Mittel bereitgestellt wird. Eine derartige vorteilhafte Wirkung kann, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Zusammenwirkung der therapeutischen Mittel umfassen. Eine Kombinationstherapie kann beispielsweise die Verabreichung einer niedrigeren Dosis von einem oder beiden Mitteln, als sie normalerweise während einer Monotherapie verabreicht würden, ermöglichen, wodurch das Risiko oder Auftreten nachteiliger Wirkungen in Verbindung mit höheren Dosen verringert wird. Alternativ kann eine Kombinationstherapie zu einer erhöhten therapeutischen Wirkung bei der normalen Dosis jedes Mittels bei einer Monotherapie führen. Eine "Kombinationstherapie" soll nicht die Verabreichung von zwei oder mehreren Therapeutika als Teil getrennter Monotherapieprotokolle, die zufällig und willkürlich zu einer aufeinanderfolgenden oder gleichzeitigen Behandlung führen, umfassen.
Die Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels und des zweiten Mittels wird typischerweise über einen festgelegten Zeitraum (üblicherweise Minuten, Stunden, Tage oder Wochen in Abhängigkeit von der gewählten Kombination) durchgeführt. Diese Therapeutika können in aufeinanderfolgender Weise, d.h. zu verschiedenen Zeitpunkten, die typischerweise durch nicht mehr als etwa 24 h getrennt sind, oder in einer im wesentlichen gleichzeitigen Weise verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung können das entzündungshemmende Mittel und das zweite Mittel in getrennten Dosierungsformen oder in einer Coformulierung, d.h. in einer einzigen Dosierungsform, verabreicht werden. Wenn die zwei Mittel aufeinanderfolgend oder in getrennten Dosierungsformen verabreicht werden, kann das zweite Mittel auf jedem geeigneten Weg und in jeder pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform, beispielsweise auf einem Weg und/oder in einer Dosierungsform, die von der für das entzündungshemmende Mittel verwendeten verschieden ist, verabreicht werden. Alternativ kann das zweite Mittel wie das entzündungshemmende Mittel in einem Vehikel, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst, dispergiert werden und über die natürliche Außenöffnung des Flüssigkeit enthaltenden Organs verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden beide Mittel in dem gleichen Vehikel codispergiert und in einer einzigen Operation verabreicht.
Vorzugsweise wird das zweite Mittel in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel formuliert und sowohl das entzündungshemmende Mittel als auch das zweite Mittel werden in das gleiche Flüssigkeit enthaltende Organ, beispielsweise durch intramammäre oder Ohrinfusion, verabreicht. Ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel ist ein Material, das keine inakzeptabel schädliche oder toxische Wirkung auf das Subjekt hat, wenn es als Komponente einer Zusammensetzung in einer hierbei erforderlichen Menge verabreicht wird. Kein Streckmittelbestandteil eines derartigen Trägers oder Vehikels reagiert in schädlicher Weise mit einem anderen Streckmittel oder mit dem therapeutischen Mittel bzw. den therapeutischen Mitteln in einer Zusammensetzung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die das entzündungshemmende Mittel umfasst, ist eine flüssige injizierbare oder infundierbare Zusammensetzung, die das in einem Vehikel dispergierte Mittel wie hier beschrieben aufweist. Der hier verwendete Ausdruck "dispergiert" bedeutet gelöst (d.h. molekular dispergiert) oder kolloid dispergiert, beispielsweise als Emulsion oder Suspension. Typischerweise ist das entzündungshemmende Mittel in Festteilchenform im Vehikel suspendiert.
Das Vehikel umfasst drei wesentliche Bestandteile optional zusammen mit zusätzlichen Bestandteilen.
Der erste dieser wesentlichen Bestandteile ist ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist. Ein "amphipathisches Öl" ist als eine Substanz definiert, die eine Molekülstruktur mit einem getrennt polaren Bereich und einem getrennt unpolaren Bereich aufweist. Strukturell sind diese zwei Bereiche des amphipathischen Öls ausreichend weit voneinander entfernt, so dass die singulären Eigenschaften der zwei Bereiche deutlich getrennt sind. Der Ausdruck "ethanolunlöslich" bedeutet, dass das amphipathische Öl in Ethanol bei 20 °C im wesentlichen unlöslich ist.
Der zweite wesentliche Bestandteil des Vehikels ist ein mikrokristallines Wachs.
Der dritte wesentliche Bestandteil des Vehikels ist ein pharmazeutisch akzeptabler nichtwässriger Träger. Ein derartiger Träger ist typischerweise ein Öl, das im folgenden vollständiger beschrieben wird.
Die Auswahl von Vehikelkomponenten ist im Hinblick darauf wichtig, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die bei Verabreichung an das Flüssigkeit enthaltende Organ in der Flüssigkeit dispergiert. Es wird angenommen, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, dass eine derartige Dispersion in der Flüssigkeit in dem Organ zu einer zielgerichteten Abgabe des entzündungshemmenden Mittels und optional des zweiten Mittels am Entzündungsort im Organ führt.
Wenn das Verfahren der Erfindung eine Injektion oder Infusion der Zusammensetzung in ein Euter über den Zitzenkanal umfassst, kann es eine wirksame Behandlung von Mastitis, anderen Erkrankungen des Euters und/oder eines Zustands, der mit einer Brustdrüsenerkrankung in Verbindung steht, ergeben. Eine "intramammäre Infusion" ist eine Operation, wobei bewirkt wird, dass eine flüssige Zusammensetzung in ein Euter über einen Zitzenkanal, ungeachtet der entsprechenden Zeitskala, fließt. Im vorliegenden Kontext sind "Infusion" und "Injektion" im wesentlichen synonym.
Wenn das Verfahren der Erfindung eine Infusion oder Injektion der Zusammensetzung in ein Ohr über den äußeren Gehörgang umfasst, ein Verfahren, das hier als "Ohrinfusion", ungeachtet der entsprechenden Zeitskala, beschrieben wird, kann es eine wirksame Behandlung und/oder Prävention einer Ohrerkrankung und/oder einer damit in Verbindung stehenden Komplikation ergeben. Das Subjekt, das an einer derartigen Ohrerkrankung oder damit in Verbindungen stehenden Komplikation leidet, kann ein Mensch, ein Begleitertier, ein Pferd, ein Hofnutztier oder dgl. sein.
Beispiele für derartige Ohrerkrankungen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Otitis externa (Außenohrinfektionen), Otitis media (Mittelohrinfektionen), die akute, sekretorische, seröse und chronische Formen von Otitis media umfasst, Otorrhoe (Otitis media mit gerissenem Trommelfell, was Ausfluss verursacht), akute Mastoiditis, Infektionen in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen am Ohr (wie Tympanostomie und dgl.), Otosklerose, Otalgie, Ohrenschmerzen, Ohrenentzündung, Ohrenblutungen, Lermoyez-Anfall, Ménière-Krankheit, Neuronitis vestibularis, Lagerungsschwindel, Herpes zoster oticus, Ramsey Hunt-Syndrom, virale Neuronitis, Ganglionitis, Geniculatumherpes, Labyrinthitis, die eitrige Labyrinthitis und virale endolymphatische Labyrinthitis umfasst, Perilymphefisteln, Presbyakusis, arzneimittelinduzierte Ototoxizität, Acusticusneurinome, Aerotitis media, infektiöse Myringitis, Myringitis bullosa, Ohrneoplasma, Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, andere Ohrkrebserkrankungen, präkanzeröse Ohrenzustände, nicht-chromaffine Paragangliome, Chemodektome, Glomus-jugulare-Tumore, Glomus-tympanicum-Tumore, Perichondritis, ekzematoide Ohrdermatitis, Otitis externa maligna, subperichondreales Hämatom, Ceruminome, Cerumen obturans, Epidermiszysten, Osteome, Keloide, Tinnitus, Vertigo, Trommelfellinfektion, Mittelohrentzündung, Ohrfurunkeln, Petrositis, Schallleitungs- und Schallempfindungsschwerhörigkeit, Epiduralabszess, Lateralsinusthrombose, subdurales Empyem, otitischen Hydrocephalus, Dandy-Syndrom, Myringitis bullosa, Otitis externa diffusa, Fremdkörper, Keratosis obturans, Otomykose, Trauma, akute Barotitis media, akute Obstruktion der Eustach-Röhre, eine Komplikation in Verbindung mit einer der obigen Infektionen (wie Schwerhörigkeit, Hirnabszess, Fieber, Cholesteatome, Verkalkung des Mittel- und Innenohrs, gerissenes Trommelfell, Menin gitis, Fazialislähmung und dgl.), postoperative Otalgie und dgl.
Das Verfahren der Erfindung ist besonders geeignet zur Behandlung von Otitis externa, Otitis media, Otorrhoe und Infektionen mit einer entzündlichen Komponente, die mit einem chirurgischen Eingriff am Ohr in Verbindung stehen.
In einer Ausführungsform ist die Ohrerkrankung eine Neoplasie. Beispiele für eine derartige Neoplasie umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ohrneoplasie, Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Otitis externa maligna, malignes nicht-chromaffines Paragangliom, malignen Glomus-jugulare-Tumor, malignen Glomus-tympanicum-Tumor, einen präkanzerösen Ohrzustand und dgl.
Eine Kombinationstherapie des entzündungshemmenden Mittels zusammen mit dem zweiten Mittel ergibt verstärkte Behandlungsoptionen im Vergleich zu einer Verabreichung von jedem Mittel allein. Wie oben angegeben wird das entzündungshemmende Mittel in einem Vehikel dispergiert, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst, und es wird beispielsweise durch intramammäre oder Ohrinfusion verabreicht, während das zweite Mittel zu einer beliebigen akzeptablen pharmazeutischen Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung oder nachhaltiger Freisetzung formuliert ist. Geeignete Dosierungsformen für das zweite Mittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine Suspension, Lösung, Emulsion, Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, Granulate, ein Elixier, eine Tinktur, einen Sirup, eine Pastille, ein Dragee, Gel, eine Salbe, eine verteilbare Paste, Aufschlämmung, ein Aerosolspray, Ohrtropfen, Nasentropfen, Augentropfen, ein Suppositorium, Implantat und dgl. und sie können auf jedem Weg verabreicht werden, der, ohne hierauf beschränkt zu sein, oral einschließlich peroral und intraoral, beispielsweise sublingual, bukkal und dgl.; parenteral, beispielsweise intramuskulär, subkutan, intravenös, intraperitoneal, intraartikulär, intradermal, intraspinal, intrasternal, intramedullär, intrasynovial, intrathekal, intrakardial, intraventrikulär, intrakapsulär, intrakranial und dgl.; intramammär, topisch, transdermal, intranasal, otisch, mukosal, rektal, intravaginal, pulmonal und dgl. umfasst.
Optional kann eine Verabreichung der oben beschriebenen Therapeutika in einer weiteren Kombination mit anderen biologisch aktiven Mitteln und Nichtarzneimitteltherapien stattfinden.
In allen Ausführungsformen der Erfindung wird mindestens das entzündungshemmende Mittel lokal verabreicht. Der Vorteil einer derartigen lokalen Verabreichung besteht darin, dass das entzündungshemmende Mittel vorzugsweise auf dessen Wirkort gerichtet ist, was zu einem rascheren Einsetzen der therapeutischen Wirkung und einer vollständigeren Abgabe am Entzündungsort im Vergleich mit anderen Verabreichungswegen, wie intramuskulären, subkutanen und oralen Wegen, führt. Eine lokale Verabreichung kann eine Verringerung der gesamten therapeutischen Dosis für eine gegebene Wirkung ermöglichen und sie vermeidet die hepatische First-Pass-Wirkung. Ferner kann eine lokale Verabreichung Sekundärwirkungen, insbesondere die mit dem aktiven Mittel verbundenen, an anderen Orten als dem Infektionsort verringern oder beseitigen. Die lokale Verabreichung eines aktiven Mittels kann auch dessen therapeutischen Index durch Verringerung von dessen allgemeiner Toxizität und Minimierung des Risikos unerwünschter systemischer Nebenwirkungen verbessern. Der therapeutische Index ist ein Maß des Randbereichs zwi schen einer therapeutisch wirksamen Dosis und einer toxischen Dosis eines Arzneimittels und er wird typischerweise als das Verhältnis von LD₅₀ (eine für 50 % einer Population letale Dosis) zu ED₅₀ (eine für 50 % der Population wirksame therapeutische Dosis) ausgedrückt.
Die Erfindung stellt in einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die zur intramammären und/oder Ohrinfusion angepasst ist, die ein Vehikel, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst, wobei das Vehikel ein entzündungshemmendes Mittel, beispielsweise einen selektiven COX-2-Inhibitor, in einer entzündungshemmend wirksamen Menge in diesem stabil dispergiert aufweist, umfasst.
Vorzugsweise senkt eine derartige Zusammensetzung die hohe Oberflächenspannung der Luft/Flüssigkeit-Grenzfläche von Epithelgeweben im Zusammenhang mit einer Ohrerkrankung, so dass die Durchgängigkeit des Gehörgangs erhöht wird. Eine Verringerung der Oberflächenspannung der Luft/Flüssigkeit-Grenzfläche der Epithelauskleidung kann eine Flüssigkeitsansammlung minimieren und in einigen Fällen die Evakuierung von Flüssigkeiten, die im Gang aufgrund erhöhter Oberflächenspannungen in diesem gehalten werden, ermöglichen und/oder eine Trennung der proximalen und gegenüberliegenden Epithelwände des Gehörgangs (die häufig aufgrund erhöhter Oberflächenspannung der Gewebe näher zusammengebracht werden) ermöglichen, wodurch die Schallleitung verbessert wird. Der hier verwendete Ausdruck "Erhöhen der Durchgängigkeit" bezeichnet eine Öffnung und Verringerung oder Beseitigung einer Blockade des Gehörgangs, so dass ein offener Durchgang gebildet wird. Ein Widerstand gegenüber Schallleitung ist das Ergebnis einer Volumenverringerung, einer partiellen Obstruktion oder eines vollständigen Verschlusses des Gehörgangs aufgrund einer Schwellung der Epithelwände infolge einer Entzündung, der Ansammlung erhöhter Mengen von auf diesem abgeschiedenen Zerumen und/oder der Ansammlung von Flüssigkeiten in diesem einschließlich von Flüssigkeiten, die Abfallprodukte der Immunreaktion enthalten, oder exogenem Wasser.
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung neigt ein Bestandteil der Zusammensetzung (das entzündungshemmende Mittel und/oder ein zweites Mittel und/oder ein Streckmittelbestandteil) zu oxidativem Abbau. Eine derartige Zusammensetzung zeigt längere chemische und/oder physikalische Stabilität auch bei Verpackung in einem sauerstoffdurchlässigen Behälter oder einer entsprechenden Abgabevorrichtung. Der hier verwendete Ausdruck "längere chemische und/oder physikalische Stabilität" bedeutet, dass eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine größere chemische und/oder physikalische Stabilität als eine Referenzzusammensetzung, die das gleiche Medikament mit der gleichen Konzentration umfasst, aufweist. Eine "Referenzzusammensetzung" im vorliegenden Kontext bedeutet eine Zusammensetzung, der ein Bestandteil von dem amphipathischen Öl und dem mikrokristallinen Wachs oder beide fehlen, die ansonsten jedoch ähnlich der Zusammensetzung der Erfindung ist.
Sauerstoffdurchlässige Behälter oder Abgabevorrichtungen können aus jedem geeigneten thermoplastischen Material hergestellt sein. Beispiele für derartige Materialien umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Polymere und Copolymere von Polystyrol, Polyacrylnitril, Polyvinylchlorid und insbesondere Polyolefine. Polyolefine umfasse beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polybuten, Polyisopren, Polypentene, Copolymere derselben und Gemische derselben.
Zusammensetzungen zur intramammären Verabreichung sind üblicherweise in Spritzen verpackt, die mit einer Kanülendüse zur Insertion in die Zitze ausgestattet sind, um eine Extrusion der Zusammensetzung direkt in die Brustdrüse über den Zitzenkanal zu ermöglichen. Intramammäre Suspensionsformulierungen werden allgemein in verdickten Vehikeln hergestellt, um ein Absetzen von Arzneimittelteilchen in der Kanülendüse zu verhindern, was ein Verstopfen der Düse bewirken kann, was zu einem unvollständigen Ausstoßen der Zusammensetzung führt.
Das hier angegebene entzündungshemmende Mittel kann zusätzlich zu dessen entzündungshemmender Aktivität analgetische und/oder antipyretische Eigenschaften aufweisen. Der hier verwendete Ausdruck "entzündungshemmendes Mittel" umfasst Verbindungen, die primär Analgetika oder Antipyretika sind, jedoch eine sekundäre entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Beispiele für hierbei verwendbare entzündungshemmende Mittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure (Aspirin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alclometason, Alfentanil, Algeston, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Amcinonid, Amfenac, Aminochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antrafenin, Apazon, Beclomethason, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzitramid, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Betamethason, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Budesonid, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butibufen, Butophanol, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorprednison, Chlorthenoxazin, Cholinmagnesiumtrisalicylat, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Cinnoxicam, Ciramadol, Clidanac, Clobetasol, Clocortolon, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Cloprednol, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cortison, Cortivazol, Cropropamid, Crotethamid, Cyclazocin, Deflazacort, Dehydrotestosteron, Deracoxib, Desomorphin, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Dezocin, Diamorphon, Diampromid, Diclofenac, Difenamizol, Difenpiramid, Diflorason, Diflucortolon, Diflunisal, Difluprednat, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydrocodeinphosphat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Diphenhydraminhydrochlorid, Dipipanon, Diprocetyl, Dipyron, Ditazol, dl-Chlorpheniraminmaleat, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Enoxolon, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Etodolac, Ethoxazen, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Etoricoxib, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenchlofenac, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Fluazacort, Flucloronid, Flufenaminsäure, Flumethason, Flunisolid, Flunixin, Flunoxaprofen, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid, Fluocortinbutyl, Fluocortolon, Fluoreson, Fluorometholon, Fluperolon, Flupirtin, Flupredniden, Fluprednisolon, Fluprofen, Fluproquazon, Flurandrenolid, Flurbiprofen, Fluticason, Formocortal, Fosfosal, Furofenac, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycolsalicylat, Guaiazulen, Halcinonid, Halobetasol, Halometason, Haloprednon, Heroin, Hydrocodon, Hydrocortamat, Hydrocortison, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoflupre donacetat, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levallorphan, Levorphanol, Levophenacyl-morphan, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Lysozymchlorid, Mazipredon, Meclofenaminsäure, Medryson, Mefenaminsäure, Meloxicam, Meperidin, Meprednison, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon, Methotrimeprazin, Methylephedrinhydrochlorid, Methylprednisolon, Methylsalicylat, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Miroprofen, Mofebutazon, Mofezolac, Mometason, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, Nalorphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Noscapin, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxipinac, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paramethason, Paranylin, Parecoxib, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Prednicarbat, Prednisolon, Prednison, Prednival, Prednyliden, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizininsäure, Proxazol, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Rofecoxib, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salverin, Serratiopeptidase, Simetrid, Sudoxicam, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Tero fenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tiopinac, Tioxaprofen, Tixocortol, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Triamcinolon, Tropesin, Valdecoxib, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen, Zidometacin, Zomepirac und dgl. und Kombinationen derselben.
In einer Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel ein Steroid. Geeignete Steroide umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Alclometason, Amcinonid, Betamethason, Betamethason-17-valerat, Clobetasol, Clobetasolpropionat, Clocortolon, Cortison, Dehydrotestosteron, Deoxycorticosteron, Desonid, Desoxymetason, Dexamethason, Dexamethason-21-isonicotinat, Diflorason, Fluocinonid, Fluocinolon, Fluorometholon, Flurandrenolid, Fluticason, Halcinonid, Halobetasol, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisoncypionat, Hydrocortisonhemisuccinat, Hydrocortison-21-lysinat, Hydrocortison-natriumsuccinat, Isoflupredon, Isoflupredonacetat, Methylprednisolon, Methylprednisolonacetat, Methylprednisolon-natriumsuccinat, Methylprednisolonsuleptnat, Mometason, Prednicarbat, Prednisolon, Prednisolonacetat, Prednisolonhemisuccinat, Prednisolon-natriumphosphat, Prednisolon-natriumsuccinat, Prednisolonvalerat-acetat, Prednison, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid und dgl. und Kombinationen derselben.
In einer weiteren Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel ein Analgetikum, das beispielsweise ausgewählt ist aus Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Cyclazocin, Desomorphin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levallorphan, Levorphanol, Levophenacyl-morphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Nalorphin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenomorphan, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol und dgl. und Kombinationen derselben.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel ein NSAID, das beispielsweise aus Salicylsäurederivaten (wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Methylsalicylat, Diflunisal, Olsalazin, Salsalat, Sulfasalazin und dgl.), Indol- und Indenessigsäuren (wie Indomethacin, Etodolac, Sulindac und dgl.), Fenamaten (wie Etofenamin-, Meclofenamin-, Mefenamin-, Flufenamin-, Niflumin- und Tolfenaminsäuren und dgl.), Heteroarylessigsäuren (wie Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenchlofenac, Fentiazac, Furofenac, Ibufenac, Isoxepac, Ketorolac, Oxipinac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin, Zomepirac und dgl.), Arylessigsäure- und Propionsäurederivaten (wie Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Caprofen, Fenbufen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Naproxennatrium, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure, Tioxaprofen und dgl.), Enolsäuren (wie die Oxicamderivate Ampiroxixam, Cinnoxicam, Droxicam, Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam und die Pyrazolonderivate Aminopyrin, Antipyrin, Apazon, Dipyron, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon und dgl.), para-Aminophenolderivaten (wie Acetaminophen und dgl.), Alkanonen (wie Nabumeton und dgl.), Nimesulid, Proquazon und dgl. und Kombinationen derselben ausgewählt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel ein selektiver COX-2-Inhibitor. Ein selektiver COX-2-Inhibitor ist eine Verbindung, die selektiv die Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Aktivität hemmt. Die Ausdrücke "selektiver COX-2-Inhibitor" und "selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor" bezeichnen austauschbar eine therapeutische Verbindung, die selektiv die COX-2-Isoform des Enzyms Cyclooxygenase mit einer weniger signifikanten Hemmung von Cyclooxygenase-1 (COX-1) hemmt. Der hier verwendete Ausdruck "selektiver COX-2-Inhibitor" bezeichnet ferner eine Prodrug oder ein Salz, die in vivo in eine Verbindung umgewandelt werden, die eine selektive Hemmung von COX-2 in Bezug auf COX-1 zeigt. Bevorzugte selektive COX-2-Inhibitoren zeigen einen Selektivitätsfaktor von mindestens etwa 10, noch günstiger mindestens etwa 50 und noch besser mindestens etwa 100, wobei der "Selektivitätsfaktor" als IC₅₀ (COX-1)/IC₅₀ (COX-2) definiert ist, wobei der IC₅₀-Wert die Konzentration einer Verbindung ist, die 50 % Hemmung der Enzymaktivität in einem In-vitro- oder In-vivo-Test ergibt.
Selektive COX-2-Inhibitoren, die für die Erfindung verwendbar sind, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die im folgenden beschriebenen Verbindungen und sie umfassen Tautomere, Stereoisomere, Enantiomere, Salze, Hydrate, Prodrugs und Kombinationen derselben. Jedes derartige selektive COX-2 hemmende Arzneimittel oder eine Prodrug, die einschlägig bekannt sind, können verwendet werden.
Ein bevorzugtes selektives, COX-2 hemmendes Arzneimittel, das hier verwendbar ist, ist eine Verbindung der Formel (I)
oder eine Prodrug oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
A ein Substituent ist, der aus partiell ungesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclyl und partiell ungesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringen ausgewählt ist, vorzugsweise eine Heterocyclylgruppe ist, die aus Pyrazolyl-, Furanonyl-, Isoxazolyl-, Pyridinyl-, Cyclopentenonyl- und Pyridazinonylgruppen ausgewählt ist;
X für O, S oder CH₂ steht;
n für 0 oder 1 steht;
R¹ für mindestens einen Substituenten steht, der aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl ausgewählt ist und optional an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Akoxy und Alkylthio ausgewählt sind;
R² für Methyl, Amino oder Aminocarbonylalkyl steht;
R³ für einen oder mehrere Reste steht, die aus Hydrido, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyaloalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl und N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl ausgewählt sind, wobei R³ optional an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio ausgewählt sind; und
R⁴ aus Hydrido und Halogen ausgewählt ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe selektiver, COX-2 hemmender Arzneimittel sind Verbindungen der Formel (II):
worin R⁵ für eine Methyl- oder Aminogruppe steht, R⁶ für Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, X' für N oder CR⁷, worin R' Wasserstoff oder Halogen ist, steht und Y und Z unabhängig voneinander für Kohlenstoff- oder Stickstoffatome stehen, die angrenzende Atome eines fünf- bis sechsgliedrigen Rings festlegen, der optional an einer oder mehreren Positionen mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen substituiert ist, oder ein Isomer, Tautomer, pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine Prodrug derselben. Bevorzugte derartige fünf- bis sechsgliedrige Ringe sind Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxyazol- und Pyridinringe, die an nicht mehr als einer Position substituiert sind.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe selektiver, COX-2 hemmender Arzneimittel sind Verbindungen der Formel (III):
worin X'' für O, S oder N-Niederalkyl steht; R⁸ für Niederhalogenalkyl steht; R⁹ für Wasserstoff oder Halogen steht; R¹⁰ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogenalkoxy, Niederaralkylcarbonyl, Niederdialkylaminosulfonyl, Niederalkylaminosulfonyl, Niederaralkylaminosulfonyl, Niederheteroaralkylaminosulfonyl oder 5- oder 6-gliedriges stickstoffhaltiges Heterocyclosulfonyl steht; und R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Aryl stehen; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Eine besonders günstige Verbindung der Formel (III) ist (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe selektiver, COX-2 hemmender Arzneimittel sind 5-Alkyl-2-arylaminophenylessigsäuren und Derivate derselben. Besonders verwendbare Verbindungen dieser Klasse sind Lumiracoxib und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Als Beispiele sind Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure, 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, 4-[5-(Phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid und deren Salze, insbesondere Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Parecoxib und deren Salze, Rofecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid und 4-[5-(Phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid bei dem Verfahren und der Zusammensetzung der Erfindung verwendbar.
Valdecoxib, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in US-Patent 5 633 272 von Talley et al. angegebene Weise, hergestellt werden. Parecoxib und Salze desselben, die in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, können durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in US-Patent 5 932 598 von Talley et al. angegebene Weise, hergestellt werden. Rofecoxib, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in US-Patent 5 474 995 von Ducharme et al. angegebene Weise, hergestellt werden. Etoricoxib, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in der internationalen Patentveröffentlichung WO 98/03484 angegebene Weise, hergestellt werden. 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten- 1-on, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in dem europäischen Patent 0 863 134 angegebene Weise, hergestellt werden. Deracoxib, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in US-Patent 5 466 823 von Talley et al. angegebene Weise, hergestellt werden. 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die in der international Patentveröffentlichung WO 00/24719 angegebene Weise, hergestellt werden. Andere selektive COX-2 hemmende Arzneimittel können durch ein beliebiges bekanntes Verfahren, das die in derartige Arzneimittel offenbarenden Patentveröffentlichungen angegebenen Verfahren umfasst, beispielsweise im Falle von Celecoxib in dem oben angegebenen US-Patent 5 466 823 oder in dem US-Patent 5 892 053 von Zhi et al., hergestellt werden.
Wenn das entzündungshemmende Mittel ein selektiver COX-2-Inhibitor ist, beträgt ein bevorzugter Konzentrationsbereich in einer Zusammensetzung der Erfindung etwa 0,01 bis etwa 1000 mg/ml, noch günstiger etwa 0,1 bis etwa 750 mg/ml und noch besser etwa 5 bis etwa 250 mg/ml. Für zweite Mittel, die von einem selektiven COX-2-Inhibitor verschieden sind, können geeignete Konzentrationsbereiche durch einen Fachmann auf der Basis veröffentlichter Daten bestimmt werden.
Ein Verweis auf eine spezielle Arzneimittelverbindung in dieser Beschreibung sollte so verstanden werden, dass Tautomere, Stereoisomere, Enantiomere, Salze, Hydrate und Prodrugs dieser Verbindung umfasst werden und dies nicht speziell für eine Feststoffform des Arzneimittels gilt, wenn dies nicht der Kontext so erfordert.
In einer Ausführungsform ist das in einer Kombinationstherapie mit dem selektiven COX-2-Inhibitor verabreichte zweite Mittel ein antibakterielles Mittel. Antibakterielle Mittel, die zur Verwendung gemäß der Erfindung verwendbar sind, umfassen jedes derartige Mittel, das zur Behandlung und/oder Prävention von Brustdrüsenerkrankungen und/oder Ohrerkrankungen und/oder damit verbundenen Komplikationen wirksam ist. Geeignete antibakterielle Mittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, antibakterielle Mittel des beta-Lactamtyps, wie natürliche und synthetische Mittel des Penicillintyps, die Penampenicilline (wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Coxacillin, Nafcillin, Methicillin, Oxacillin, Amoxycillin, Temocillin, Ticarcillin und dgl.), penicillinasestabile Penicilline, Acylamino- und Carboxypenicilline (wie Piperacillin, Azlocillin, Mezlocillinn, Carbenicillin, Temocillin, Ticarcillin und dgl.) und Penicilline eines breiteren Spektrums (wie Streptomycin, Neomycin, Framycetin, Gentamicin, Apramycin, Amikacin, Spectinomycin, Amoxycillin, Ampicillin und dgl.), Cephalosporine, Macrolide (wie Tylosin, Tilmicoson, Aivlosin, Erythromycin, Azithromycin, Spiramycin, Josamycin, Kitasamycin und dgl.), Lincosamide (wie Lincomycin, Clindamycin, Pirlimycin und dgl.), Pleuromutiline (wie Tiamulin, Valnemulin und dgl.), Polypeptide, Glykopeptide (wie Vancomycin und dgl.), Polymixine (wie Polymixin B, Polymixin E und dgl.), Sulfonamide (wie Sulfamethazin, Sulfadiazin, Silbersulfadiazin, Sulfatroxazol, Sulfamethoxypyridazin, Sulfanilamid, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Sulfamethizol, Mafenid und dgl. allein oder in einer Kombination mit Trimethoprim), Chloramphenicol, Thiamphenicol, Florfenicol, Mittel des Tetracyclintyps (wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Domeclocyclin, Doxycyclin, Mino cyclin und dgl.), Chinolone und Fluorchinolone (wie Ciprofloxacin, Enoxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Trovafloxacin, Cinocacin, Nalidixinsäure und dgl.), Tiamulin, Colistin, Meropenem, Sulbactam, Tazobactam, Methacyclin, Pyrimethamin, Sulfacetamid, Oxazolidinone, beispielsweise Eperezolid, Linezolid, N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxy-1-piperazinyl)phenyl-2-oxy-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(5-(3-Pyridyl)thiophen-2-yl)-2-oxy-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, 2,2-Difluor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(4-glykoloylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid, (S)-N-((3-(5-(4-Pydridyl)pyrid-2-yl)-2-oxy-5-oxazolidinyl)methyl)acetamidhydrochlorid und dgl., Aminoglycoside (Kanamycin, Tobramycin, Netilmicin und dgl.), Aminocyclitole, Amphenicol, Ansamycin, Carbaphenem, Cephamycin, Rifampicin, Monobactam, Oxacephem, Streptogramine (wie Quinupristin, Dalfopristin und dgl.), Cycloserine, Mupirocin, Harnstoffhydroxamate, Folsäureanaloga (wie Trimethoprim und dgl.), antineoplastische Mittel des Antibiotikumtyps (wie Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Aeroplysininderivat, Nippon Soda-Anisomycine, Anthracyclin, Azino-micyin-A, Busucaberin, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Ditrisarubicin B, Doxorubicin, Doxorubicin-Fibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-Alb, Fostriecin, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudine, Kazusamycin, Kesarirhodine, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantoron, Mutamycin, Mycophenolatmofetil, Neoenactin, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindamycin A, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sorangicin-A, Sparsomycin, Steffimycin B, Talisomycin, Terpentecin, Thrazin, Tricrozarin A, Zorubicin, systemische antibakterielle Mittel (wie 2,4- Diaminopyrimidin), Nitrofuransulfone, Marbofloxacin und dgl. und Kombinationen derselben.
Bevorzugte antibakterielle Mittel sind Cephalosporine, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ceftiofurhydrochlorid, die freie Säure von Ceftiofur, beispielsweise die kristalline freie Säure von Ceftiofur, Ceftiofur-natrium, andere Ceftiofursalze, Cephalexin, Cephradin, Cefquinom, Cephacetril, Cephalonium, Cefuroxim, Cefazidim, Defoperazon, Natriumcephemethcarboxylat, Cephemheptahydrat, Cephalosporin-di- oder -trihydrat, Cephadroxilmonohydrat, Cephazolinnatriummonohydrat, Cefiximin, Ceftaxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, o-Formylcefamandol, Salze von 3-Acetoxymethyl-7-(iminocetamido)-cephalosporansäurederivaten, ein Monohydrat von 7-(Dalpha-Amino-alpha-(p-hydroxyphenyl)acetamino)-3-methyl-3-cephem-1-carbonsäure, ein Hydrochloridsalz von Syn-7-((2-amino-1-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl)amino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, Cephemsäuradditionssalze, (Pivaloyloxy)methyl-7-beta-(2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido)-3-(((1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-tetraazol-5-yl)thio)methyl)-3-cephem-4-carboxylat, Cephalexin, Cephalexinmonohydrat, 7-(D-2-Naphthylglycylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretetrahydrat und dgl. umfassen. Die am stärksten bevorzugten Cephalosporine zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind Ceftiofur und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Besonders bevorzugt sind die freie Säure von Ceftiofur, insbesondere in der kristallinen Form, und Ceftiofurhydrochlorid.
Wenn die antibakterielle Substanz Ceftiofur oder ein Salz desselben ist, beträgt ein bevorzugter Konzentrationsbereich in einer Zusammensetzung der Erfindung etwa 1 bis etwa 1000 mg/ml, noch günstiger etwa 5 bis etwa 750 mg/ml und noch besser etwa 10 bis etwa 100 mg/ml. Für andere antibakterielle Substanzen als Ceftiofur können geeignete Konzentrationsbereiche, die antibakteriell äquivalent sind, durch den Fachmann auf der Basis der veröffentlichten Daten bestimmt werden.
In einer weiteren Ausführungsform ist das zweite Mittel ein antineoplastisches Mittel. Geeignete antineoplastische Mittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Anastrozol, Calciumcarbonat, Capecitabin, Carboplatin, Cisplatin, Docetaxel, Eflornithin, Etoposid, Exemestan, Fluoxymestrin, Gemcitabin, Goserelin, Irinotecan, Ketoconazol, Letrozol, Leucovorin, Levamisol, Megsetrol, Paclitaxel, Raloxifen, Retinoesäure, Selen (Selenomethionin), Sulindacsulfon, Tamoxifen, Thiotepa, Topotecan, Toremifen, Vinbastin, Vincristin, Vinorelbin und dgl. und Kombinationen derselben.
Amphipathische Öle, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, umfassen alle amphipathischen Öle, die wasserdispergierbar und ethanolunlöslich sind.
Bevorzugte derartige amphipathische Öle sind polyglykolysierte Glyceride, die durch eine Alkoholysereaktion natürlicher Triglyceride mit Polyethylenglykolen hergestellt wurden, und Beispiele umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die im folgenden angegebenen Gattefosse-Öle oder im wesentlichen äquivalente Öle anderer Hersteller: Labrafil^TM M-1944CS, Labrafil^TM M-1966CS, Labrafil^TM M-1969CS, Labrafil^TM M-1980CS, Labrafil^TM M-2125CS, Labrafil^TM WL-2609BS, Labrafil^TM ISO und Kombinationen derselben.
Noch stärker bevorzugte amphipathische Öle sind polyglykolysierte Glyceride, die wie oben hergestellt wurden, die eine Hauptfettsäurekomponente von entweder Ölsäure oder Linolsäure umfassen, und Beispiele umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden Gattefosse-Öle oder im wesentlichen äquivalente Öle anderer Hersteller: Labrafil^TM M-1944CS, Labrafil^TM M-1966CS, Labrafil^TM M-1969CS, Labrafil^TM M-1980CS, Labrafil^TM M-2125CS, Labrafil^TM WL-2609BS und Kombinationen derselben.
Noch stärker bevorzugte amphipathische Öle sind polyglykolysierte Glyceride, die wie oben hergestellt wurden, die eine Hauptfettsäurekomponente von Ölsäure umfassen, und Beispiele umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden Gattefosse-Öle oder im wesentlichen äquivalente Öle anderer Hersteller: Labrafil^TM M-1944CS, Labrafil^TM M-1966CS, Labrafil^TM M-1980CS und Kombinationen derselben.
Das am stärksten bevorzugte amphipathische Öl ist Pegicol-5-oleat, beispielsweise Labrafil^TM M-1944CS der Gattefosse Corporation.
Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für das amphipathische Öl in einer Zusammensetzung der Erfindung beträgt etwa 0,01 bis etwa 99 % (Gewicht/Volumen), noch günstiger etwa 1 bis etwa 80 % (Gewicht/Volumen) und noch besser etwa 3 bis etwa 25 % (Gewicht/Volumen).
Ein mikrokristallines Wachs ist wie beispielsweise in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage, oder in National Formulary, 19. Auflage (NF 19), definiert und kann von einer Zahl von Herstellern, die Witco Corporation umfassen, erhalten werden.
Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für ein mikrokristallines Wachs in einer Zusammensetzung der Erfindung beträgt etwa 0,001 bis etwa 50 % (Gewicht/Volumen), noch günstiger etwa 0,1 bis etwa 40 % (Gewicht/Volumen) und noch besser etwa 1 bis etwa 15 % (Gewicht/Volumen).
Pharmazeutisch akzeptable nichtwässrige Träger der Erfin dung können vollständig gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein. Beispiele für nichtwässrige Träger umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, pflanzliche Öle, Mineralöle, synthetische Öle und Kombinationen derselben. Beispiele für vollständig gesättigte nichtwässrige Träger umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ester mittel- bis langkettiger Fettsäuren (beispielsweise Fettsäuretriglyceride mit einer Kettenlänge von etwa C₆ bis etwa C₂₄). Fettsäuregemische werden aus einem natürlichen Öl (beispielsweise Kokosöl, Palmkernöl, Babassuöl oder dgl.) abgespalten und raffiniert. In einigen Ausführungsformen sind mittelkettige (etwa C₈ bis etwa C₁₂) Triglyceride verwendbar. Beispiele für einen gesättigten nichtwässrigen Träger umfassen Caprinsäure (etwa 20 % bis etwa 45 %) und Caprylsäure (etwa 45 % bis etwa 80 %). Andere vollständig gesättigte nichtwässrige Träger umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, gesättigtes Kokosöl (das typischerweise ein Gemisch von Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Caprin- und Capronsäuren umfasst), einschließlich der unter der Marke Miglyol^TM von Huls vertriebenen, die die Handelsbezeichnungen 810, 812, 829 und 840 tragen). Ebenfalls angegeben werden die NeoBee^TM-Produkte, die von Drew Chemicals vertrieben werden. Isopropylmyristat ist ein weiteres Beispiel für einen nichtwässrigen Träger, der in Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar ist. Beispiele für synthetische Öle umfassen Triglyceride und Propylenglykoldiester gesättigter oder ungesättigter Fettsäuren mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Hexansäure, Octansäure (Caprylsäure), Nonansäure (Pelargonsäure), Decansäure (Caprinsäure), Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Tetradecansäure (Myristinsäure), Pentadecansäure, Hexadecansäure (Palmitinsäure), Heptadecansäure, Octadecansäure (Stearinsäure), Nonadecansäure, Heptadecansäure, Eicosansäure, Heniconsansäure, Docosansäure und Lignocerinsäure und dgl. Beispiele für ungesättigte Carbonsäuren umfassen Öl-, Linol- und Linolensäure und dgl. Es ist verständlich, dass der nichtwässrige Träger die Mono-, Di- und Triglycerylester von Fettsäuren oder gemischte Glyceride und/oder Propylenglykoldiester, wobei mindestens ein Glycerinmolekül mit Fettsäuren verschiedener Kohlenstoffatomlängen verestert ist, umfassen kann. Ein nichtbeschränkendes Beispiel für ein "Nichtöl", das als Träger in Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar ist, ist Polyethylenglykol.
Bevorzugte nichtwässrige Träger sind pflanzliche Öle, wie Baumwollöl, Maisöl, Sesamöl, Sojaöl, Olivenöl, fraktioniertes Kokosöl, Erdnussöl, Sonnenblumenöl, Safloröl, Mandelöl, Avocadoöl, Palmöl, Palmkernöl, Babassuöl, Bucheckernöl, Leinsaatöl, Rapsöl und dgl. Der am stärksten bevorzugte nichtwässrige Träger ist Baumwollöl. Beispielsweise ist Baumwollöl in einer Zubereitung von 70 % ungesättigten Fettsäuren von Sigma Chemical Co. erhältlich.
Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für den nichtwässrigen Träger in einer Zusammensetzung der Erfindung beträgt etwa 0,5 bis etwa 99 % (Gewicht/Volumen), noch günstiger etwa 10 bis etwa 95 % (Gewicht/Volumen) und noch besser etwa 40 bis etwa 90 % (Gewicht/Volumen).
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann optional ferner jedes herkömmliche pharmazeutische Streckmittel umfassen, das mit den wesentlichen Bestandteilen der Zusammensetzung nicht schädlich reagiert. Derartige Streckmittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Antioxidationsmittel, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Gleitmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Farbmittel, Alkohole, isotonische Mittel, Puffermittel und Kombinationen derselben.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann zur Behandlung von Mastitis durch Einführen der Kanülendüse einer Mastitisspritze in die Außenöffnung des Zitzenkanals des Euters eines Milch produzierenden tierischen Lebewesens und Infundieren der Zusammensetzung in das Euter verabreicht werden.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann zur Behandlung oder Prävention einer Ohrerkrankung durch Insertion der Düse einer Ohrspritze, einer Ohrtropfendispensiervorrichtung oder einer anderen geeigneten Ohrabgabevorrichtung in den äußeren Gehörgang des Ohrs eines Subjekts und Infundieren der Zusammensetzung in das Ohr verabreicht werden.
Es ist klar, dass bevorzugte Mengen von in einem spezifischen Fall zu verabreichenden Zusammensetzungen entsprechend der verwendeten speziellen Zusammensetzung, der Applikationsart, dem speziellen Ort und zu behandelnden Organismus und anderen Faktoren variieren. Dosierungen für einen gegebenen Zweck können unter Verwendung herkömmlicher Überlegungen, beispielsweise durch üblichen Vergleich der verschiedenen Aktivitäten der Subjektzusammensetzungen und eines bekannten Mittels, beispielsweise mittels eines geeigneten herkömmlichen pharmazeutischen Protokolls, bestimmt werden.
Obwohl die vorliegende Erfindung primär auf die lokale Abgabe eines entzündungshemmenden Mittels an einen Entzündungsort in dem Organ, an dem es verabreicht wird, gerichtet ist, wird in Betracht gezogen, dass Zusammensetzungen der Erfindung auch zur systemischen Abgabe des entzündungshemmenden Mittels an ein Milch produzierendes Lebewesen durch eine intramammäre Infusion verwendbar sind. Beispielsweise ist es häufig effizienter und günstiger, ein therapeutisches Mittel einem Milch produzierenden tieri schen Lebewesen, beispielsweise einer Kuh, durch intramammäre Infusion als auf anderen Wegen, beispielsweise oral oder parenteral, zu verabreichen. Daher kann bei der Behandlung entzündlicher Zustände an anderen Orten als dem Euter, die beispielsweise Arthritiszustände umfassen, eine Zusammensetzung, wie sie hier beschrieben ist, durch intramammäre Infusion verabreicht werden.
Ein Beispiel einer Suspensionszusammensetzung der Erfindung, die ein entzündungshemmendes Mittel, beispielsweise den selektiven COX-2-Inhibitor Deracoxib, enthält, weist die folgende Zusammensetzung auf:

selektiver COX-2-Inhibitor 1-350 mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 1-75

mikrokristallines Wachs 0,1-25

Baumwollöl q.s. auf 100
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele erläutern Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Eine durch intramammäre Infusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

freie Säure von Parecoxib 100 mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 50 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 70 mg/ml

Baumwollöl NF q.s.
Das mikrokristalline Wachs und etwa 27 % der Gesamtmenge des Baumwollöls werden unter Mischen in einem Kessel auf 85-98 °C erhitzt. Der Rest des Baumwollöls wird unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt.
Nach vollständigem Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das mikrokristallines Wachs/Baumwollöl-Gemisch in dem Kessel in den Baumwollöl enthaltenden Herstellungstank überführt und sorgfältig gemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 38-45 °C gekühlt und das Labrafil^TM M-1944CS wird unter Mischen in den Herstellungstank gegeben, wobei ein Vehikel gebildet wird. Das Parecoxib wird dann zu dem Vehikel gegeben und die erhaltene Zusammensetzung wird gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Mastitisspritzen aus Polyethylen hoher Dichte von 12 ml gefüllt. Das abgepackte Produkt wird schließlich durch Gammabestrahlung mit einer Dosis von 25-40 kGy sterilisiert.
Die obige Suspension wird durch intramammäre Infusion jedem infizierten Viertel des Euters einer Taktierenden Kuh mit einer Dosis von 1200 mg Parecoxib/Viertel/Tag verabreicht. Die Suspension ist zur Behandlung von Mastitis Taktierender Kühe wirksam.
Beispiel 2
Eine durch intramammäre Infusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Deracoxib 170 mg/ml

Labrafil^TM M-1966CS 100 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 50 mg/ml

Maisöl NF q.s.
Das mikrokristalline Wachs und das Maisöl werden unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt. Nach vollständigem Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das Gemisch auf 30-45 °C gekühlt und das Labrafil^TM M-1966CS unter Mischen in den Herstellungstank gegeben, wobei ein Vehikel gebildet wird. Das Deracoxib wird zu dem Vehikel gegeben und gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Mastitisspritzen aus Polyethylen hoher Dichte von 12 ml gefüllt. Das abgepackte Produkt wird schließlich durch Gammabestrahlung mit einer Dosis von 25-40 kGy sterilisiert.
Die obige Suspension wird allen vier Vierteln einer trockenen Kuh mit einer Dosis von 3400 mg Deracoxib/Viertel durch intramammäre Infusion verabreicht. Die Suspension ist zur Behandlung von Mastitis trockener Kühe wirksam.
Beispiel 3
Eine durch eine Ohrinfusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Rofecoxib 25 mg/ml

Labrafil^TM M-1980CS 500 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 0,10 mg/ml

Propylgallat 1,0 mg/ml

Mineralöl q.s.
Das mikrokristalline Wachs und etwa 27 % der Gesamtmenge des Mineralöls werden unter Mischen in einem Kessel auf 85-98 °C erhitzt. Der Rest des Mineralöls wird unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt. Nach vollständigem Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das mikrokristallines Wachs/Mineralöl-Gemisch in dem Kessel in den Mineralöl enthaltenden Herstellungstank überführt und sorgfältig gemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 38-45 °C gekühlt und das Labrafil^TM M-1980CS wird unter Mischen in den Herstellungstank gegeben. Das Propylgallat wird unter Mischen zu dem Herstellungstank gegeben, wobei das Vehikel gebildet wird. Das Rofecoxib wird zu dem erhaltenen Vehikel gegeben und gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Polypropylenbehälter von 20 ml gefüllt.
Die obige Suspension wird mit einer Dosis von 2,5 mg Rofecoxib/kg Körpergewicht durch Infusion am Ohr eines Hundes verabreicht. Die Suspension ist zur Behandlung von Otitis externa bei Hunden wirksam.
Beispiel 4
Eine durch eine intramammäre Infusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Deracoxib 300 mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 50 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 70 mg/ml

Baumwollsaatöl NF q.s.
Das mikrokristalline Wachs und etwa 27 % der Gesamtmenge des Baumwollöls werden unter Mischen in einem Kessel auf 85-98 °C erhitzt. Der Rest des Baumwollöls wird unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt. Nach dem vollständigen Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das mikrokristallines Wachs/Baumwollöl-Gemisch in dem Kessel in den Baumwollöl enthaltenden Herstellungstank überführt und sorgfältig gemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 38-45 °C gekühlt und das Labrafil^TM M-1944CS wird unter Mischen in den Herstellungstank gegeben, wobei das Vehikel gebildet wird. Das Deracoxib wird zu dem erhaltenen Vehikel gegeben und gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Mastitisspritzen aus Polyethylen hoher Dichte von 12 ml gefüllt. Das abgepackte Produkt wird schließlich durch Gammabestrahlung mit einer Dosis von 25-40 kGy sterilisiert.
Die obige Suspension wird allen vier Vierteln einer trockenen Kuh mit einer Dosis von 1200 mg Deracoxib/Viertel durch intramammäre Infusion verabreicht. Die Suspension ist zur Behandlung von Mastitis trockener Kühe wirksam.
Beispiel 5
Eine durch eine intramammäre Infusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Valdecoxib 1,5 mg/ml

Labrafil^TM WL-2609BS 75 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 100 mg/ml

Miglyol^TM 812 q.s.
Das mikrokristalline Wachs und etwa 30 % der Gesamtmenge des Miglyol^TM 812 werden unter Mischen in einem Kessel auf 85-98 °C erhitzt. Der Rest des Miglyol^TM 812 wird unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt. Nach dem vollständigem Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das mikrokristallines Wachs/Miglyol^TM 812-Gemisch in dem Kessel in den das Miglyol^TM 812 enthaltenden Herstellungstank überführt und sorgfältig gemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 38-45 °C gekühlt und das Labrafil^TM WL-2609BS wird unter Mischen zu dem Herstellungstank gegeben, wobei das Vehikel gebildet wird. Das Valdecoxib wird zu dem erhaltenen Vehikel gegeben und gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Mastitisspritzen aus Polyethylen hoher Dichte von 12 ml gefüllt. Das abgepackte Produkt wird schließlich durch Gammabestrahlung mit einer Dosis von 25-40 kGy sterilisiert.
Die obige Suspension wird allen vier Vierteln einer trocke nen Kuh mit einer Dosis von 30 mg Valdecoxib/Viertel durch intramammäre Infusion verabreicht. Die Suspension ist zur Behandlung von Mastitis trockener Kühe wirksam.
Beispiel 6
Eine durch eine Ohrinfusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Ceftiofurhydrochlorid (mikronisiert) 100 mg/ml

Deracoxib 100 mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 700 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 0,05 mg/ml

Minerallöl q.s.
Das mikrokristalline Wachs und etwa 27 % der Gesamtmenge des Mineralöls werden unter Mischen in einem Kessel auf 85-98 °C erhitzt. Der Rest des Mineralöls wird unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt. Nach dem vollständigen Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das mikrokristallines Wachs/Mineralöl-Gemisch in dem Kessel in den Mineralöl enthaltenden Herstellungstank überführt und sorgfältig gemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 38-45 °C gekühlt und das Labrafil^TM M-1944CS wird unter Mischen zu dem Herstellungstank gegeben, wobei das Vehikel gebildet wird. Das Ceftiofurhydrochlorid und das Deracoxib werden zu dem erhaltenen Vehikel gegeben und gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Polypropylenbehälter von 50 ml gefüllt.
Die obige Suspension wird mit einer Dosis von 4 mg Ceftiofurhydrochlorid/kg Körpergewicht und 4 mg Deracoxib/kg Körpergewicht durch Infusion am Ohr eines Subjekts verabreicht. Die Suspension ist zur Behandlung und/oder Prävention von Otitis media wirksam.
Beispiel 7
Eine durch eine Ohrinfusion zu verabreichende Suspension wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Ceftiofurhydrochlorid (mikronisiert) 100 mg/ml

freie Säure von Parecoxib 100 mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 700 mg/ml

mikrokristallines Wachs NF 0,1 mg/ml

Baumwollöl NF q.s.
Das mikrokristalline Wachs und Bamwollöl werden unter Mischen in einem Herstellungstank auf 85-98 °C erhitzt. Nach vollständigem Schmelzen des mikrokristallinen Wachses wird das Gemisch auf 38-45 °C gekühlt und Labrafil^TM M-1944CS unter Mischen zu dem Herstellungstank gegeben, wobei das Vehikel gebildet wird. Das Ceftiofurhydrochlorid und Parecoxib werden zu dem erhaltenen Vehikel gegeben und gemischt, wobei eine gleichförmige Suspension gebildet wird. Die Suspension wird überprüft und in Polypropylenbehälter von 60 ml gefüllt.
Die obige Suspension wird mit einer Dosis von 4 mg Ceftiofurhydrochlorid/kg Körpergewicht und 4 mg Parecoxib/kg Körpergewicht durch Infusion in das Ohr eines Subjekts verabreicht. Die Kombinationstherapie ist zur Behandlung und/oder Prävention von Otitis externa wirksam.

Claims

Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein entzündungshemmendes Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention eines Entzündungszustands in einem Flüssigkeit enthaltenden Organ, das eine natürliche Außenöffnung aufweist, durch Verabreichen der Zusammensetzung an das Organ über die Außenöffnung, wobei die Zusammensetzung ferner ein Vehikel umfasst, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Flüssigkeit enthaltende Organ das Euter eines Milch produzierenden tierischen Lebewesens ist und wobei die Zusammensetzung durch intramammäre Infusion verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Entzündungszustand mit Mastitis in Verbindung steht.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Flüssigkeit enthaltende Organ das Ohr eines Subjekts ist und wobei die Zusammensetzung durch Infusion in das Ohr verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Entzündungszustand mit einer Ohrenstörung in Verbindung steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Otitis externa, Otitis media, Otorrhoe, akuter Mastoiditis, Infek tionen in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen am Ohr, Otosklerose, Otalgie, Ohrenschmerzen, Ohrenentzündung, Ohrenblutungen, Lermoyez-Anfall, Meniere-Krankheit, Neuronitis vestibularis, Lagerungsschwindel, Herpes Zoster oticus, Ramsey Hunt-Syndrom, viraler Neuronitis, Ganglionitis, Herpes geniculator, Labyrinthitis, die eitrige Labyrinthitis und virale endolymphatische Labyrinthitis umfasst, perilymphe Fisteln, Presbyakusis, arzneimittelinduzierter Ototoxizität, Acusticusneurinomen, Aerotitis media, infektiöser Myringitis, Myringitis bullosa, Ohrneoplasma, Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, anderen Ohrkrebserkrankungen, präkanzerösen Ohrenzuständen, nicht-chromaffinen Paragangliomen, Chemodektomen, Glomus-jugulare-Tumoren, Glomus-tympanicum-Tumoren, Perichondritis, ekzematoider Ohrdermatitis, Otitis externa maligna, subperichondrealem Hämatom, Ceruminomen, Cerumen obturans, Epidermiszysten, Osteomen, Keloiden, Tinnitus, Vertigo, Trommelfellinfektion, Mittelohrentzündung, Ohrfurunkeln, Petrositis, Schallleitungs- und Schallempfindungsschwerhörigkeit, Epiduralabszess, Lateralsinusthrombose, subduralem Empyem, otitischem Hydrocephalus, Dandy-Syndrom, Myringitis bullosa, Otitis externa diffusa, Fremdkörpern, Keratosis obturans, Otomykose, Trauma, akuter Barotitis media, akuter Obstruktion der Eustach-Röhre, postoperativer Otalgie und damit verbundenen Komplikationen.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Entzündungszustand mit einer Ohrenstörung in Verbindung steht, die aus der Gruppe von Otitis externa, Otitis media, Otorrhoe und Infektionen mit einer Entzündungskomponente, die mit einem chirurgischen Eingriff am Ohr in Verbindung steht, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das entzündungshemmende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure, S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alclometason, Alfentanil, Algeston, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Amcinonid, Amfenac, Aminochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antrafenin, Apazon, Beclomethason, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Betamethason, Betamethason-17-valerat, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Budesonid, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butibufen, Butorphanol, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorprednison, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clobetasol, Clocortolon, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Cloprednol, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cortison, Cortivazol, Cropropamid, Crotethamid, Cyclazocin, Deflazacort, Dehydrotestosteron, Desomorphin, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Dexamethason-21-isonicotinat, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Deoxycorticosteron, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Diclofenac, Difenamizol, Difenpiramid, Diflorason, Diflucortolon, Diflunisal, Difluprednat, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprocetyl, Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Enoxolon, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Fluazacort, Flucloronid, Flufenaminsäure, Flumethason, Flunisolid, Flunixin, Flunoxaprofen, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid, Fluocortinbutyl, Fluocortolon, Fluoreson, Fluorometholon, Fluperolon, Flupirtin, Flupredniden, Fluprednisolon, Fluproquazon, Flurandrenolid, Flurbiprofen, Fluticason, Formocortal, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycolsalicylat, Guaiazulen, Halcinonid, Halobetasol, Halometason, Haloprednon, Heroin, Hydrocodon, Hydrocortamat, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonsuccinat, Hydrocortisonhemisuccinat, Hydrocortison-21-lysinat, Hydrocortisoncypionat, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoflupredon, Isoflupredonacetat, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levallorphan, Levorphanol, Levophenacyl-morphan, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Mazipredon, Meclofenaminsäure, Medryson, Mefenaminsäure, Meloxicam, Meperidin, Meprednison, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon, Methotrimeprazin, Methylprednisolon, Methylprednisolonacetat, Methylprednisolonnatriumsuccinat, Methylprednisolonsuleptnat, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Mometason, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, Nalorphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nico morphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paramethason, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenomorphan, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Piprofen, Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Prednicarbat, Prednisolon, Prednison, Prednival, Prednyliden, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizininsäure, Proxazol, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salverin, Simetrid, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tixocortol, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das entzündungshemmende Mittel ein selektiver COX-2-Inhibitor ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der selektive COX-2-Inhibitor aus der Gruppe von Deracoxib, Parecoxib, Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, (S)-6,8-Dichlor-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure, 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, 4-[5-(Phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid und Salzen derselben ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Vehikel umfasst, das (a) ein amphipathisches Öl, das wasserdispergierbar und ethanolunlöslich ist, (b) ein mikrokristallines Wachs und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen nichtwässrigen Träger umfasst, wobei das Vehikel in diesem ein entzündungshemmendes Mittel in einer zur Entzündungshemmung wirksamen Menge stabil dispergiert aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das entzündungshemmende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure, S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alclometason, Alfentanil, Algeston, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Amcinonid, Amfenac, Aminochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antrafenin, Apazon, Beclomethason, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Betamethason, Betamethason-17-valerat, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Budesonid, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butibufen, Butorphanol, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorprednison, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clobetasol, Clocortolon, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Cloprednol, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cortison, Cortivazol, Cropropamid, Crotethamid, Cyclazocin, Deflazacort, Dehydrotestosteron, Desomorphin, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Dexamethason-21-isonicotinat, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Deoxycorticosteron, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Diclofenac, Difenamizol, Difenpiramid, Diflorason, Diflucortolon, Diflunisal, Difluprednat, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprocetyl, Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Enoxolon, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Fluazacort, Flucloronid, Flufenaminsäure, Flumethason, Flunisolid, Flunixin, Flunoxaprofen, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid, Fluocortinbutyl, Fluocortolon, Fluoreson, Fluorometholon, Flupero- lon, Flupirtin, Flupredniden, Fluprednisolon, Fluproquazon, Flurandrenolid, Flurbiprofen, Fluticason, Formocortal, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycolsalicylat, Guaiazulen, Halcinonid, Halobetasol, Halometason, Haloprednon, Heroin, Hydrocodon, Hydrocortamat, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonsuccinat, Hydrocortisonhemisuccinat, Hydrocortison-21-lysinat, Hydrocortisoncypionat, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoflupredon, Isoflupredonacetat, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levallorphan, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Mazipredon, Meclofenaminsäure, Medryson, Mefenaminsäure, Meloxicam, Meperidin, Meprednison, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon, Methotrimeprazin, Methylprednisolon, Methylprednisolonacetat, Methylprednisolonnatriumsuccinat, Methylprednisolonsuleptnat, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Mometason, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, Nalorphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paramethason, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenomorphan, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Prednicarbat, Prednisolon, Prednison, Prednival, Prednyliden, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizininsäure, Proxazol, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salverin, Simetrid, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tixocortol, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das entzündungshemmende Mittel ein Steroid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das entzündungshemmende Mittel ein NSAID ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das entzündungshemmende Mittel ein selektiver COX-2-Inhibitor ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei der selektive COX-2-Inhibitor aus der Gruppe von Deracoxib, Parecoxib, Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure, 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, 4-[5-(Phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid und Salzen derselben ausgewählt ist.