ES2270361T3 - Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio. - Google Patents
Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición farmacéutica que comprende un agente anti- inflamatorio para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que contiene un fluido que tiene un orificio exterior natural administrando la composición al órgano a través del orificio exterior, dicha composición además comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable.
Description
Formulación dispersable de un agente
antiinflamatorio.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección
inflamatoria en un órgano que contiene fluido que tiene un orificio
exterior natural, tal como la ubre de un animal productor de leche o
una oído de un sujeto. La invención también se refiere a una
composición farmacéutica dispersable para infusión en el órgano
según el procedimiento de la invención, y un procedimiento para
preparar dicha composición.
La mastitis es una inflamación de la glándula
mamaria de animales productores de leche, por ejemplo las vacas
lecheras, la mayoría de las veces producida por infección
bacteriana. Las bacterias entran a través del conducto del pezón del
animal y pueden producir mastitis aguda, clínica o subclínica. Se
han documentado por encima de 135 organismos como patógenos
causantes de la mastitis bovina. Tres de los grupos principales de
patógenos son cocos gram positivos, bacilos gram negativos y bacilos
gram positivos. La higiene, los factores ambientales y las
alteraciones metabólicas que derivan de la alta producción de leche
se combinan para crear condiciones favorables al comienzo de
mastitis. Un incremento del recuento de células somáticas, asociado
a mastitis, se correlaciona positivamente con infección y se
correlaciona negativamente con la producción de leche.
Frecuentemente, una vaca infectada se debe retirar del rebaño y
secarse. La mastitis a menudo afecta a una vaca durante su vida
entera salvo que la enfermedad se trate apropiadamente. La media de
las tasas de infección está entre 10% y 30% de las vacas en un
rebaño típico, con pérdidas por vaca variando entre 185
\textdollar a 250 \textdollar por vaca al año. Económicamente
la mastitis bovina es la enfermedad de mayor coste de la industria
lechera, con pérdidas estimadas en dos mil millones de dólares
anualmente sólo en los Estados Unidos. La mayoría de estas pérdidas
se debe a una reducción en la producción de leche.
Debido a que la inflamación y leucocitosis que
se produce de la mastitis coliforme persisten a menudo después de
que las bacterias no se puedan aislar por más tiempo de la
glándula, el uso de la terapia de fármacos antiinflamatorios a largo
plazo puede ser útil en el tratamiento de mastitis.
Se conoce bien la administración intramamaria de
composiciones dispersables que comprenden un agente antibacteriano
para el tratamiento de mastitis en los animales productores de
leche. Varias composiciones adecuadas para dicha administración se
formulan en forma de formulaciones a base de aceite.
La patente de Estados Unidos Nº 3.636.194 de
Parizeau describe una composición para tratar la mastitis mediante
infusión intramamaria, que comprende un antibiótico, un aceite
vegetal, una fracción soluble en alcohol de material fosfólipídico
de lecitina natural para promover la dispersión del aceite en la
leche, seleccionándose el fosfolípido entre el grupo constituido por
fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina y las mezclas de los mismos
y presentes en una cantidad de al menos 0,25% en dicho aceite.
Dichas composiciones se dice que proporcionan una dispersión rápida
en la leche y cortos períodos de producción de leche no
vendible.
La solicitud de patente británica Nº 1.181.527
describe una composición para tratar la mastitis que comprende una
sustancia activa y una base oleosa farmacéuticamente aceptable,
conteniendo dicha composición material fosfolipídico que consta
sustancial y enteramente de material soluble en alcohol para
promover la dispersión de la composición en la leche.
La solicitud de patente europea Nº 0 222 712
describe una composición que contiene uno o más agentes
antimicrobianos dispersados en un aceite constituido por una mezcla
de triglicéridos de ácido palmítico y esteárico junto con alcohol
cetílico polioxietilenado y alcohol estearílico, y mantenido en un
medio oleoso de extracción mineral, vegetal, sintético o mezclas.
Dichas composiciones se dice que activan la liberación del agente
antimicrobiano en la ubre, mejorando su potencial biológico y
reduciendo la duración de la producción de leche no vendible.
También se ha propuesto el uso de agentes
antiinflamatorios para tratar la mastitis.
La patente de Estados Unidos Nº 5.756.529 de
Isakson y Talley describe un procedimiento de uso de compuestos de
pirazolbencenosulfonamida para tratar la inflamación en un animal de
compañía. Dichos compuestos se dice que son útiles para el
tratamiento de dolor, fiebre, enfermedad de articulaciones, lesión
traumática, artritis, miositis, tendinitis, cólico equino, mastitis,
peritonitis, afecciones cutáneas, quemaduras, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación ocular, hinchazón e
isquemia miocardial.
La publicación de patente internacional nº WO
02/22107 describe las composiciones que comprenden uno o más agentes
bioactivos en un excipiente líquido, que se ha modificado para tener
un nivel aumentado de productos de oxidación, en las que los agentes
bioactivos incluyen los agentes antiinfecciosos, antineoplásicos,
inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios
(por ejemplo, inhibidores de la COX-2). Dichas
composiciones se pueden administrar mediante una vía parenteral (por
ejemplo, subcutánea, intramamaria, intravenosa, intraperitoneal o
intramuscular), tópica, intravaginal, oral o rectal.
La publicación de patente internacional nº WO
02/006865 describe una o más sustancias bioactivas en un vehículo no
acuoso en la que la composición se ha ajustado para tener una
actividad acuosa entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,5. Se
proponen las vías de administración parenteral, tópica, oral,
intravaginal, rectal e intramamaria. Entre los agentes bioactivos
enumerados están los agentes antiinfecciosos, antineoplásicos,
inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios
(por ejemplo, inhibidores de la COX-2).
La publicación de patente internacional nº WO
99/20259 describe una combinación de tiamfenicol y diclofenac para
uso en medicina veterinaria con el fin de tratar infecciones con
afecciones inflamatorias asociadas.
La publicación de patente internacional nº WO
01/60409 describe una composición de pasta que comprende un agente
terapéutico, sílice pirógena, un modificador de viscosidad y un
vehículo hidrófilo; en la que el agente terapéutico se selecciona
entre insecticidas, acaricidas, parasiticidas, antibióticos,
potenciadores de crecimiento, AINE liposolubles, avermectinas,
milbemicinas, ácido nordulispórico, estrógenos, progestinas,
fenilpirazoles, derivados de piridilmetilo sustituidos e inhibidores
de la COX-2. Las vías de administración oral,
tópica, dérmica y subdérmica se contemplan para la composición de
pasta. Dichas composiciones se dice que tienen aplicación en la
práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades tales como
neumonía, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis.
La publicación de la solicitud de la patente de
Estados Unidos nº 2002/0032228 describe el uso de un compuesto que
contiene heterociclos, por ejemplo un derivado difenilheterociclo,
para tratar enfermedades diarreicas, tos ferina, ántrax, afecciones
de contracción de los músculos lisos y mastitis. Celecoxib y
rofecoxib se enumeran como los derivados difenilheterociclo
preferidos.
Un folleto del producto Labrafil (Notice OL
00500/5ª edición) de Gattefossé Corporation contiene un extracto de
una tesis de Valette (1957), describiendo las características de
Labrafil™ M-1944CS en el conducto del oído. La misma
tesis describe un experimento que implica la inyección de Labrafil™
M-1944CS mezclada con violeta de genciana en un
pezón de vaca. Se mostró que el Labrafil™ humedecía la superficie
entera de la sección parenquimatosa mamaria y alcanzaba el ganglio
retromamario.
Dos artículos de Gao y col. (1995) en
Pharmaceutical Research 12 (6) 857-868,
"Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable
and injectable gel formulations; in vitro evaluation" and
"Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable
and injectable gel formulations; in vivo evaluation",
describen la preparación de geles que contienen levonorgestrel,
Lafabril™ M-1944CS, y palmitoestearato de
glicerilo.
Los trastornos óticos figuran segundos,
solamente siendo el resfriado común la enfermedad más frecuente
entre los niños en los Estados Unidos. La mayoría de los trastornos
óticos son el resultado de una respuesta inflamatoria dolorosa a las
infecciones, las reacciones alérgicas o traumáticas del oído. Una
infección ótica puede ser de origen bacteriano, fúngico o viral y la
determinación de la etiología precisa no es práctica ya que el
organismo causante es a menudo difícil de aislar y cultivar. La
otitis externa (infecciones de oído externo), otitis media
(infecciones de oído medio) y otorrea (otitis media con el tímpano
perforado produciendo efusión) son entre otros los trastornos
óticos más frecuentes.
La otitis externa, que implica la parte del
conducto ótico del oído externo, es un problema otológico común que
se produce principalmente durante el tiempo caluroso y húmedo, y
cinco veces más frecuente en los nadadores que en los no nadadores.
En la fase incipiente, los síntomas incluyen comezón y dolor en el
conducto ótico, y sensibilidad cuando se aplica presión alrededor
del canal auditivo externo, se tira del lóbulo de la oreja o se
mueve la mandíbula. En la fase definitiva, se produce supuración en
el conducto ótico y puede disminuir la audición. Sobre el 90% de los
casos de otitis externa se deben a infecciones bacterianas y
fúngicas.
Las afecciones patológicas pueden surgir de, y
pueden producir, cambios en la tensión superficial de las interfases
aire/líquido de las superficies tisulares, especialmente tejidos
superficiales epiteliales. El conducto auditivo externo se reviste
con epitelio. El exudado de cerumen, secretado normalmente sobre el
tejido epitelial que reviste el canal auditivo externo, le imparte
una tensión superficial particularmente alta. Los subproductos
inflamatorios pueden además incrementar dicha tensión superficial.
El aumento de tensión superficial es un factor importante tanto en
los síntomas como en el tratamiento de la otitis. Además, e incluso
en ausencia de cierre del conducto, el aumento de las tensiones
superficiales residentes sobre el revestimiento epitelial del
conducto ótico externo, tiende a inhibir la aplicación uniforme y/o
eficaz de los agentes terapéuticos.
En el pasado, la otitis externa se ha tratado
con aplicación tópica de agentes terapéuticos mostrando actividad
antimicrobiana así como acción antiinflamatoria. Las suspensiones
óticas de antibióticos tópicamente eficaces de amplio espectro que
contienen agentes antibacterianos, por ejemplo sulfato de neomicina,
sulfato de colistina, polimixina B, o combinaciones de los mismos,
todos de amplio espectro en eficacia, se han utilizado para destruir
las bacterias causantes. Los agentes antimicóticos que actúan
tópicamente, por ejemplo nistatina y clotrimazol, se han empleado
para destruir las enfermedades fúngicas subyacentes. Además el
agente antiviral aciclovir se ha utilizado para tratar otitis
externa viral incluyendo herpes zoster.
Los agentes antiinflamatorios que incluyen, por
ejemplo, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y fosfato sódico
de dexametasona, incluidos a menudo en las suspensiones que actúan
tópicamente identificados anteriormente, se han empleado para
controlar el proceso inflamatorio de otitis externa. Muy a menudo,
los agentes antimicrobianos y antiinflamatorios se utilizan en
combinación para tratar el trastorno causante y detonante, por
ejemplo, infección bacteriana, así como el propio proceso
inflamatorio. Muy a menudo también se administran como suspensiones
en forma de gotas para administración tópica al oído afectado. Con
el fin de potenciar y proporcionar una administración más uniforme
de dichas medicaciones al revestimiento epitelial del canal ótico
externo, se utilizan mechas, hechas de material absorbente tal como
algodón, para introducir la suspensión en el canal ótico. Sin
embargo, debido al exudado presente en formas purulentas de otitis
externa, y el cerumen presente virtualmente en todas las afecciones
inflamatorias, la alta tensión superficial resiste la distribución
uniforme de dichas medicaciones a través del canal auditivo
externo.
El trastorno ótico más común, otitis media, es
una causa principal de pérdida de audición en los Estados Unidos y
representa un impedimento significativo que interfiere en el proceso
de aprendizaje de los niños. Véase Estrada (1997), Infect.
Med. 14 (3), 239-244. La otitis media es
responsable del 35 por ciento de todas las visitas de la niñez a
pediatras cada año y representa más de 3,5 mil millones de dólares
en costes de atención sanitaria en Estados Unidos anualmente.
Durante los episodios de otitis media, las
tensiones superficiales relativamente altas presentes en la
interfase aire/liquido localizadas en el revestimiento epitelial del
lumen del tubo incrementan la presión de apertura requerida para
abrir este canal.
Típicamente los trastornos infecciosos óticos
tales como otitis media se tratan con un tratamiento de terapia
antibiótica. Véase The Merck Manual, edición 17 (1999),
sección 7, capítulo 84. La administración sistémica de antibióticos
generalmente requiere altas dosis iniciales y un apreciable tiempo
de retraso para lograr los niveles terapéuticos en el oído. La
aplicación sistémica de fármacos mediante las vías parenteral u
oral, mientras alcanzan eventualmente el tubo eustaquiano y oído
medio, pueden tener efectos sistémicos adversos y, más
importantemente, no son especialmente eficaces en la administración
de una dosis concentrada de los fármacos aplicables donde se
necesitan verdaderamente, directamente a los tejidos diana. Al mismo
tiempo, la aplicación directa de los fármacos se ha complicado por
la anatomía de cámara sellada del oído medio.
Las combinaciones de agentes antibacterianos y
antiinflamatorios, formulados juntos en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, se han propuesto para aplicación tópica
al oído, en diversas patentes y publicaciones incluyendo las citadas
individualmente más adelante.
La patente de Estados Unidos Nº 6.395.746 de
Cagle y col.
La patente de Estados Unidos Nº 6.440.964 de
Cagle y col.
La patente de Estados Unidos Nº 6.509.327 de
Cagle y col.
La patente de Estados Unidos Nº 5.679.665 de
Bergamini y col.
La patente de Estados Unidos Nº 5.965.549 de
Purwar y Goldman.
La publicación de la solicitud de Estados Unidos
Nº 2001/0049366.
La publicación de la solicitud de Estados Unidos
Nº 2002/0142999.
La publicación de la solicitud de Estados Unidos
Nº 2002/0044920 describe el tratamiento de trastornos de oído
inmunomediados mediante la administración de un antagonista del TNF
y un inhibidor de síntesis de pirimidina con un esteroide, un
compuesto antiinflamatorio (por ejemplo, un AINE o un inhibidor
COX-2), un compuesto citotóxico, un metabolito
antineoplásico, o un agente secundario antirreumático.
La publicación de solicitud de patente de
Estados Unidos Nº 2002/0076383 describe la administración de una
composición en forma de un aerosol a través del conducto auditivo
externo, comprendiendo la composición un tensioactivo lipídico en
una cantidad eficaz para reducir la tensión superficial de una
interfase aire/líquido sobre el revestimiento del tejido epitelial,
un agente de dispersión y un propulsor, en la que el agente de
dispersión se selecciona entre el grupo constituido por lípidos,
esteroles, ácido graso, ésteres de colesterol, fosfolípidos,
carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. La composición
se dice que incrementan la abertura del conducto auditivo externo
mientras proporcionan protección contra la aparición de otitis
externa.
La publicación de solicitud de la patente de
Estados Unidos Nº 2002/0064503 describe la administración de una
composición en forma de un aerosol a través de una vía aérea
externa, en la que la composición comprende un tensioactivo lipídico
en una cantidad eficaz para reducir la tensión superficial de una
interfase aire/líquido sobre el revestimiento epitelial, y un agente
de dispersión seleccionado entre el grupo constituido por esteroles,
lípidos, ácidos grasos, ésteres de colesterol, fosfolípidos,
carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. La composición
se dice que incrementa la abertura y realización de la ecualización
de la presión del lumen del tubo eustaquiano.
Las gotas para el oído se han contemplado como
un tipo de formulación para inhibidores de la COX-2
selectivos, por ejemplo en las patentes y publicaciones citadas
individualmente más adelante.
La solicitud de patente de Estados Unidos Nº
2001/0041726.
La solicitud de patente de Estados Unidos Nº
2001/0053764.
La solicitud de patente de Estados Unidos Nº
2002/0010146.
La solicitud de patente de Estados Unidos Nº
2002/0013318.
La patente de Estados Unidos Nº 6.307.047 de
Black y col.
La patente de Estados Unidos Nº 6.329.526 de
Adams y col.
A pesar de los recientes avances que se han
realizado para el entendimiento de la causas de los trastornos
óticos, permanecen en su mayor parte inevitables y son difíciles de
tratar eficazmente. Por lo tanto, sería útil, proporcionar
procedimientos y composiciones eficaces para la prevención y
tratamiento de trastornos y complicaciones óticas relacionadas con
los mismos.
Los recipientes de envase y dispositivos de
administración más comúnmente usados para las composiciones
propuestas para la administración intramamaria para tratamiento o
prevención de mastitis en animales productores de leche así como
para las composiciones para administración ótica con el fin de
tratar trastornos óticos se construyen de materiales plásticos
permeables al oxígeno, por ejemplo, polietileno, polipropileno,
etc., y las mezclas de los mismos. El uso de recipientes de envase y
dispositivos de administración permeables al oxígeno para las
composiciones antimastitis y para las composiciones de tratamiento o
prevención de trastornos óticos posee graves problemas para la
estabilidad física y/o química a largo plazo de una composición
contenida en los mismos, si la composición comprende un ingrediente,
por ejemplo, un medicamento activo o un excipiente que, es propenso
a degradación por oxidación.
Aunque las referencias citadas anteriormente
describen numerosas composiciones para el tratamiento de mastitis o
para el tratamiento de trastornos óticos, ninguna contempla el
problema de proporcionar una estabilidad química y/o física
prolongada de una composición envasada en recipiente permeable al
oxígeno, cuando la composición comprende un agente farmacéuticamente
activo y/o excipiente que propenso a degradación por oxidación. A
pesar de las enseñanzas anteriores, todavía existe una necesidad en
la técnica de composiciones farmacéuticas que tienen una o más de
las siguientes ventajas sobre las composiciones de la técnica
anterior usadas en el tratamiento de mastitis o sobre composiciones
de la técnica anterior usadas en el tratamiento o prevención de
trastornos óticos: (a) estabilidad química y/o física prolongada
incluso cuando se envasan en recipientes y dispositivos de
administración permeables al oxígeno, particularmente cuando la
composición comprende un agente farmacéuticamente activo que es
propenso a degradación por oxidación, (b) tratamiento seguro, eficaz
del componente inflamatorio de mastitis o de un trastorno ótico (c)
tratamiento seguro, eficaz del dolor, inflamación, fiebre e
hinchazón asociados a mastitis o un trastorno ótico (d) irritación
mínima o nula después de la administración de la composición (e)
rápida dispersabilidad de una composición antimastitis en la leche y
en los fluidos de la ubre para lograr rápidamente los niveles de
medicamento eficaces en los sitios de inflamación (f) rápida
dispersabilidad de una composición ótica en el ambiente céreo húmedo
de un oído para lograr rápidamente los niveles de medicamento
eficaces en los sitios de inflamación, (g) una reducción de la
tensión superficial de la interfase aire/líquido de tejido
epitelial, incrementando la abertura del canal auditivo, y (h) un
recubrimiento protector de las membranas mucosas inflamadas del
oído.
Se han desarrollado ahora procedimientos de
tratamiento novedosos y composiciones farmacéuticas que tienen
alguno o todos los atributos ventajosos descritos anteriormente. En
particular, se proporciona un procedimiento novedoso de tratamiento
y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que
contiene fluido que tiene un orifico exterior natural, por ejemplo
una ubre de un animal productor de leche o un oído de un sujeto ser
humano o animal. El procedimiento comprende la administración de un
agente antiinflamatorio al órgano a través del orificio exterior. El
agente antiinflamatorio se administra en forma de una composición
farmacéutica que comprende, además de dicho agente, un vehículo que
comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e
insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no
acuoso farmacéuticamente aceptable.
Dicha composición tiene una tensión interfacial
baja cuando se pone en contacto con un medio acuoso. Se cree, sin
estar ligado a ninguna teoría, que esta tensión interfacial baja da
como resultado que la composición se disperse fácilmente en el
fluido de la ubre tal como la leche así como en el ambiente más
céreo húmedo del oído. Por lo tanto, en un procedimiento preferido
de la invención, tras la administración al órgano que contienen
fluido, la composición se dispersa en el fluido.
Un agente antiinflamatorio preferido para uso en
el procedimiento de la invención es un inhibidor selectivo de la
COX-2.
El procedimiento puede, por ejemplo, comprender
una infusión intramamaria de dicha composición para tratamiento de
mastitis u otras enfermedades de la ubre en un animal productor de
leche, o infusión ótica de dicha composición para tratamiento y/o
prevención de trastornos óticos, y es eficaz en una amplia
diversidad de trastornos inflamatorios que se pueden asociar a una
amplia diversidad de organismos infecciosos. El término
"infusión" en esta memoria descriptiva abarca cualquier
operación en la que una composición líquida se hace fluir en el
órgano que contiene fluido a través del orificio exterior, por
ejemplo, el conducto del pezón en el caso de infusión intramamaria o
el conducto auditivo externo en el caso de infusión ótica,
independientemente de la escala de tiempo implicada. En el presente
contexto, "infusión" e "inyección" son sustancialmente
sinónimos. Por ejemplo, la composición se puede administrar
intramamariamente insertando la boquilla de la cánula de una jeringa
de mastitis en el orificio externo del conducto del pezón e
inyectando la composición a través de la boquilla en la ubre.
En otra realización el agente antiinflamatorio,
por ejemplo un inhibidor selectivo de la COX-2, se
puede administrar en terapia de combinación con un segundo agente.
El segundo agente puede ser cualquier agente terapéuticamente activo
útil en el tratamiento de mastitis o trastornos óticos. Dichos
segundos agentes incluyen, sin limitación, agentes antibacterianos,
agentes antineoplásicos, antipiréticos, analgésicos y similares, y
combinaciones de los mismos.
El segundo agente se puede administrar mediante
una vía que es diferente de la vía de administración del agente
antiinflamatorio. Alternativamente, ambos agentes se pueden
administrar mediante la misma vía, es decir, a través del orificio
exterior del órgano, por ejemplo el conducto del pezón en el caso de
una ubre o el conducto auditivo externo en el caso de un oído.
Cuando la administración es mediante la misma vía, se prefiere que
ambos agentes se administren mediante infusión intramamaria u ótica
en la forma de una composición líquida que comprende un vehículo
como se ha descrito anteriormente. Se prefiere específicamente que
el agente antiinflamatorio y el segundo agente se administren en una
sola composición conteniendo ambos agentes.
De acuerdo con lo anterior, se proporciona
además una composición farmacéutica que comprende un vehículo que
comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e
insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no
acuoso farmacéuticamente aceptable. El vehículo tiene establemente
dispersado en él un agente antiinflamatorio, por ejemplo, un
inhibidor selectivo de la COX-2, en una cantidad
antiinflamatoriamente eficaz.
En una realización el agente antiinflamatorio
y/o un excipiente en la composición es propenso a degradación por
oxidación, y la composición muestra una estabilidad química y/o
física prolongada cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de
administración que tiene una pared permeable al oxígeno.
La composición novedosa tiene una tensión
interfacial baja en fluidos acuosos, incrementando de ese modo la
dispersabilidad de la composición en la leche y en los fluidos de la
ubre, cuando se compara con una formulación convencional a base de
aceite. Esto da como resultado una distribución rápida de la
composición a través de la ubre y de ese modo permite que el agente
antiinflamatorio y/o el segundo agente alcance el tejido inflamado
rápidamente, proporcionando un nivel eficaz de medicamento en el
sitio de la inflamación. La tensión interfacial de una composición
en un fluido acuoso determina la energía necesaria para la
dispersión y difusión de la composición en el fluido, así como la
energía necesaria para que una partícula suspendida en la
composición cruce el límite interfacial aceite/leche o aceite/fluido
de ubre.
La tensión interfacial baja de la composición
también incrementa la dispersabilidad de la composición en el
ambiente céreo húmedo de un oído, cuando se compara con una
composición convencional. La distribución rápida resultante de la
composición a través de las membranas mucosas y cera conteniendo
lípido del conducto ótico permite que el agente antiinflamatorio y/o
el segundo agente alcance el tejido inflamado rápidamente,
proporcionando un nivel eficaz del medicamento en el sitio de
inflamación. Dicha composición también puede producir un
recubrimiento protector para las membranas mucosas inflamadas del
oído.
Preferiblemente el procedimiento o composición
proporciona un tratamiento eficaz del componente inflamatorio de un
trastorno mamario u ótico. Preferiblemente el procedimiento o
composición proporciona un tratamiento eficaz y/o prevención de
dolor, inflamación, hinchazón y/o fiebre asociados con dicho
trastorno.
Cuando se administra mediante infusión
intramamaria, por ejemplo en el tratamiento de mastitis, los
procedimientos y composiciones preferidas pueden tener ventajas
adicionales. Por ejemplo, un procedimiento preferido permite
adecuadamente tiempos cortos de producción de leche no vendible. El
tiempo de la producción de leche no vendible para una vaca lactante
es el período de tiempo desde la administración de un tratamiento
para mastitis hasta la reanudación de la producción de leche
vendible. Después de dicha administración, la concentración (de los)
agente(s) activo(s) en leche se debe reducir hasta un
nivel aceptable para el cuerpo regulador apropiado antes de que la
leche se considere aceptable para consumo humano. Una duración
adecuadamente corta de la producción de leche no vendible reduce las
pérdidas monetarias de un criador de vacas lecheras producidas por
un brote de mastitis.
Alternativamente o además, un procedimiento
preferido permite un tiempo reducido de suspensión de leche posparto
después del tratamiento para mastitis de vacas secas, sin ningún
residuo de agente activo en la descendencia.
Alternativamente o además, un procedimiento
preferido permite un período de retención de la carne en el matadero
de cero días después del tratamiento de mastitis. Esta propiedad es
especialmente importante ya que permite que un granjero disponga de
una vaca tratada en cualquier momento y es financieramente ventajosa
hacerlo, en lugar de que se requiera mantener y alimentar una vaca
durante una cantidad específica de tiempo después de su
tratamiento.
Cuando se administra mediante infusión ótica,
por ejemplo en el tratamiento de trastornos infecciosos del oído que
tienen un componente inflamatorio, los procedimientos y
composiciones preferidas pueden tener ventajas adicionales. Por
ejemplo, un procedimiento preferido incrementa la abertura del
conducto auditivo y de ese modo reduce la resistencia a la
conducción del sonido, mejorando la claridad y sensibilidad de la
audición.
Alternativamente o además, un procedimiento
preferido proporciona un recubrimiento sobre el revestimiento
epitelial del oído que protege contra los efectos perjudiciales de
agua y las toxinas hidrosolubles, materiales irritantes y
antigénicos, y ayuda a prevenir trastornos óticos.
Un beneficio adicional de los procedimientos y
composiciones de la invención, ya sea para uso intramamario u ótico,
es que permiten la administración dirigida de al menos el agente
antiinflamatorio al sitio de inflamación. Cuando una composición de
la invención se usa comprendiendo tanto un agente antiinflamatorio
como un segundo agente como se ha definido en esta memoria
descriptiva, la administración dirigida de ambos agentes se
proporciona al sitio de infección y/o inflamación.
Todavía un beneficio adicional de las
composiciones preferidas, ya sea para administración intramamaria u
ótica, es que producen nula o mínima irritación después de la
administración.
Todavía un beneficio adicional de una
composición de la invención es la estabilidad física mejorada cuando
se compara con composiciones convencionales oleosas y acuosas, por
ejemplo, en virtud de la resuspendibilidad mejorada de la
composición. Una composición de la invención se ha mostrado que
produce floculación de ciertos fármacos, de ese modo mejorando la
resuspendibilidad y eliminando el problema de apelmazamiento de la
suspensión y posible administración de una dosis menos potente o no
eficaz.
Se proporciona un procedimiento para preparar
una composición farmacéutica de la invención. El procedimiento
comprende la mezcla, en cualquier orden adecuado, de un aceite
anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera
microcristalina, un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable y
un agente antiinflamatorio, por ejemplo un inhibidor delectivo de la
COX-2, para proporcionar la composición, teniendo
tal composición preferiblemente una estabilidad química y/o física
prolongada como se describe en esta memoria descriptiva.
Así que, la presente invención proporciona
soluciones a varios problemas existentes hace mucho tiempo en la
técnica y posee una o más ventajas sobre los procedimientos y las
composiciones de la técnica anterior. Otras características,
ventajas y beneficios de la invención serán evidentes a partir de la
descripción que sigue.
La invención proporciona un procedimiento de
tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano
que contiene fluido que tiene un orificio natural exterior,
comprendiendo el procedimiento la administración de un agente
antiinflamatorio al órgano a través del orificio exterior, en la
forma de una composición farmacéutica que comprende el agente
antiinflamatorio en una cantidad eficaz antiinflamatoria y un
vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable
en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un
vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable.
El procedimiento es particularmente útil en el
tratamiento y/o prevención de inflamación que acompaña a una
afección infecciosa. Una "afección infecciosa" en esta memoria
descriptiva incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección
mediada por una bacteria patógena o que es de otro modo responsable
del tratamiento con un agente antibacteriano tal como un fármaco
antibiótico.
Se entenderá que la referencia en esta memoria
descriptiva a los procedimientos implicados y composiciones que
comprenden "un agente antiinflamatorio" abarca dichos
procedimientos y composiciones en los que se usa más de un agente
antiinflamatorio. Además, más de un agente terapéuticamente activo
distinto de un agente antiinflamatorio pueden opcionalmente formar
el "segundo agente" en esta memoria descriptiva.
El término "cantidad eficaz
antinflamatoriamente" como se usa en esta memoria descriptiva se
refiere a una cantidad de un agente antiinflamatorio que es
suficiente, cuando se administra mediante el procedimiento de la
invención, para reducir, aliviar, prevenir o retrasar el comienzo de
uno o más síntomas de una afección inflamatoria que se está
tratando.
Un órgano que contiene fluido como se contempla
en esta memoria descriptiva incluye un órgano mamario, por ejemplo
una ubre de un animal productor de leche tal como una vaca, una
cabra o una oveja. Un "animal productor de leche" puede ser una
hembra de cualquier especie de mamífero pero preferiblemente es un
animal criado con el propósito de proporcionar leche, por ejemplo,
una vaca, una cabra o una oveja, y comprende dichos animales sean o
no lactantes en el momento de la afección inflamatoria y/o
infecciosa o en el momento de tratamiento. El orificio exterior
natural del órgano mamario es el orificio del conducto del pezón. Un
órgano que contiene fluido también incluye un oído de un sujeto
humano o animal. El orificio exterior natural del oído es el
orificio del conducto auditivo externo.
La invención además proporciona un procedimiento
de tratamiento de una afección inflamatoria en un órgano que
contiene fluido que tiene un orificio natural exterior,
comprendiendo el procedimiento la administración de un agente
antiinflamatorio al órgano a través el orificio exterior y la
administración en terapia de combinación del mismo con un segundo
agente como se ha definido en esta memoria descriptiva en cantidades
terapéuticamente eficaces de cada uno; en el que el agente
antiinflamatorio se administra en forma de una composición
farmacéutica que comprende dicho agente y un vehículo que comprende
(a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en
etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso
farmacéuticamente aceptable.
El término "terapia de combinación" en esta
memoria descriptiva significa un régimen de tratamiento en el que el
agente antiinflamatorio y el segundo agente se administran
individualmente o juntos de tal forma que se proporciona un efecto
beneficioso a partir de la acción conjunta de estos agentes
terapéuticos. Dicho efecto beneficioso puede incluir, pero no se
limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica de
los agentes terapéuticos. La terapia de combinación puede, por
ejemplo, permitir la administración de una dosis inferior de uno o
ambos agentes que se administrarían normalmente durante la
monoterapia, disminuyendo así el riesgo o incidencia o efectos
adversos asociados a altas dosis. Alternativamente, la terapia de
combinación puede dar como resultado un efecto terapéutico aumentado
a la dosis normal de cada uno de los agentes en la monoterapia.
"Terapia de combinación" en esta memoria descriptiva no
pretende comprender la administración de dos o más agentes
terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que
incidental y arbitrariamente dan como resultado tratamiento
secuencial o simultáneo.
La administración del agente antiinflamatorio y
el segundo agente típicamente se lleva a cabo durante un período de
tiempo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas
dependiendo de la combinación seleccionada). Estos agentes
terapéuticos se pueden administrar de una manera secuencial, es
decir, a tiempos diferentes, típicamente separados por no más de
aproximadamente 24 horas, o de una manera sustancialmente
simultánea.
Cuando se administra simultáneamente, el agente
antiinflamatorio y el segundo agente se pueden administrar en formas
de dosificación separadas o en coformulación, es decir, en una forma
de dosificación unitaria. Cuando los dos agentes se administran
secuencialmente o en formas de dosificación separadas, el segundo
agente se puede administrar mediante cualquier vía adecuada y en
cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo mediante una vía y/o en una forma de dosificación distinta
de la usada para el agente antiinflamatorio. Alternativamente, el
segundo agente, como el agente antiinflamatorio, se puede dispersar
en un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es
dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina,
y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable y
administrado a través del orificio externo natural del órgano que
contiene fluido. En una realización preferida, ambos agentes se
codispersan en el mismo vehículo y se administran en una sola
operación.
Preferiblemente el segundo agente se formula en
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y tanto el agente
antiinflamatorio como el segundo agente se administran en el mismo
órgano que contiene fluido, por ejemplo, mediante infusión
intramamaria u ótica. Un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable es uno que no tiene inaceptablemente ningún efecto
perjudicial o tóxico sobre el sujeto cuando se administra en forma
de un componente de una composición en una cantidad requerida en
esta memoria descriptiva. Ningún ingrediente del excipiente del
dicho excipiente o vehículo reacciona de una manera perjudicial con
otro excipiente o con el (los) agente(s)
terapéutico(s) en una composición.
La composición farmacéutica que comprende el
agente antiinflamatorio es una composición líquida inyectable o
infundible que tiene dicho agente dispersado en un vehículo tal como
el descrito en esta memoria descriptiva. El término
"dispersado" en esta memoria descriptiva significa disuelto (es
decir, molecularmente dispersado) o coloidalmente dispersado, por
ejemplo en forma de una emulsión o suspensión. Típicamente el agente
antiinflamatorio se suspende en una forma sólida particulada en el
vehículo.
El vehículo comprende tres ingredientes
esenciales, opcionalmente junto con ingredientes adicionales.
El primero de estos ingredientes esenciales es
un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en
etanol. Un "aceite anfipático" se define como una sustancia que
tiene una estructura molecular con una región claramente polar y una
región claramente no polar. Estructuralmente estas dos regiones del
aceite anfipático están suficientemente separadas de manera que las
únicas propiedades de las dos regiones están claramente separadas.
El término "insoluble en etanol" significa que el aceite
anfipático es esencialmente insoluble en etanol a 20ºC.
El segundo ingrediente esencial del vehículo es
cera microcistalina.
El tercer ingrediente esencial del vehículo es
un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. Dicho vehículo en
típicamente un aceite, como se describe más completamente en esta
memoria descriptiva más adelante.
La selección de los componentes del vehículo es
importante al proporcionar una composición que, tras la
administración al órgano que contiene fluido, se dispersa en el
fluido. Se cree, sin estar ligado a ninguna teoría, que dicha
dispersión en el fluido en el interior del órgano da como resultado
la administración dirigida del agente antiinflamatorio y,
opcionalmente, el segundo agente, al sitio de inflamación en el
órgano.
Cuando el procedimiento de la invención
comprende inyección o infusión de la composición en una ubre a
través del conducto del pezón, proporciona un tratamiento eficaz de
mastitis, otras enfermedades de la ubre, y/o una afección asociada a
una enfermedad mamaria. "Infusión intramamaria" es una
operación en la que una composición líquida se hace fluir en una
ubre a través del conducto del pezón, independientemente de la
escala de tiempo implicada. En el presente contexto, "infusión"
e "inyección" son sustancialmente sinónimos.
Cuando el procedimiento de la invención
comprende inyección o infusión de la composición en un oído a través
del conducto auditivo externo, un procedimiento descrito en esta
memoria descriptiva como "infusión ótica" independientemente de
la escala de tiempo implicada, puede proporcionar tratamiento eficaz
y/o prevención de un trastorno ótico y/o una complicación asociada a
él. El sujeto que padece dicho trastorno ótico o una complicación
asociada a él puede ser un ser humano, animal de compañía, caballo,
ganado de granja o los similares.
Los ejemplos de dichos trastornos óticos
incluyen, pero no se limitan a, otitis externa (infecciones del oído
externo), otitis media (infecciones del oído medio), incluyendo
formas aguda, secretora, serosa y crónica de otitis media, otorrea
(otitis media con la rotura del tímpano que produce efusión),
mastoiditis aguda, infecciones relativas a procedimientos
quirúrgicos óticos (tal como timpanostomía y similares),
otosclerosis, otalgia, dolor ótico, inflamación ótica, sangrado
ótico, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis
vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes zoster
ótico, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral, ganglionitis,
herpes genicular, laberintitis, incluyendo laberintitis purulenta y
laberintitis endolinfática viral, fístulas perilinfáticas,
presbiacusis, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas
acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis
bulosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma
de células basales, otros cánceres óticos, afecciones óticas
precancerosas, paragangliomas no cromafínicos, quemodectomas,
tumores del glomus yugular, tumores del glomus timpánico,
pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna,
hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen impactado, quistes
sebáceos, osteomas, queloides, tinitus, vértigo, infección de la
membrana timpánica, timpanitis, forúnculos óticos, petrositis,
pérdida de audición conductiva y sensorineural, absceso epidural,
trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocefalia otítica,
síndrome de Dandy, miringitis bulosa, otitis externa difusa, cuerpos
extraños, queratosis obturans, otomicosis, trauma, barotitis aguda
media, obstrucción aguda del tubo eustaquiano, una complicación
asociada a cualquiera de las infecciones anteriores (tal como
pérdida de audición, absceso cerebral, fiebre, colesteatomas,
calcificación del oído medio e interno, perforación del tímpano,
meningitis, parálisis facial y similares), otalgia posquirúrgica y
similares.
El procedimiento de la invención es
particularmente adecuado para el tratamiento de otitis externa,
otitis media, otorrea e infecciones que tienen un componente
inflamatorio que está relacionado con un procedimiento quirúrgico
ótico.
En una realización el trastorno ótico es una
neoplasia. Los ejemplos de tales neoplasias incluyen, pero no se
limitan a, neoplasia ótica, carcinoma de células escamosas,
carcinoma de células basales, otitis externa maligna, paraganglioma
no cromafínico maligno, tumor maligno yugular, tumor del glomus
timpánico maligno, una afección precancerosa otítica y
similares.
La terapia de combinación del agente
antiinflamatorio junto con el segundo agente proporciona opciones de
tratamiento potenciado cuando se compara con la administración de
cualquier agente solo. Como se ha indicado anteriormente, el agente
antiinflamatorio está dispersado en un vehículo que comprende (a) un
aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol,
(b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso
farmacéuticamente aceptable, y se administra por ejemplo
intramamariamente o mediante una infusión ótica, mientras que el
segundo agente se formula en cualquier forma de dosificación
farmacéutica de liberación inmediata o sostenida aceptable. Las
formas de dosificación adecuadas para el segundo agente incluyen,
pero no se limitan a, una suspensión, solución, emulsión,
comprimido, cápsula, píldora, polvo, gránulos, elixir, tintura,
jarabe, gragea, confite, gel, pomada, pasta difusible, suspensión,
pulverización de aerosol, gotas óticas, gotas nasales, gotas
oculares, supositorio, implante y similares, y se pueden administrar
mediante cualquier vía que incluye, pero no se limita a, oral,
incluyendo peroral e intraoral, por ejemplo, sublingual, bucal,
etc.; parenteral, por ejemplo, intramuscular, subcutánea,
intravenosa, intraperitoneal, intraarticular, intradérmica,
intraespinal, intrasternal, intramedularmente, intrasinovial,
intratecal, intracardiaca, intraventricular, intracapsular,
intracraneal, etc., intramamaria, tópica, transdérmica, intranasal,
ótica, mucosal, rectal, intravaginal, pulmonar y similares.
Opcionalmente, la administración de los agentes
terapéuticos descritos anteriormente puede tener lugar en
combinación adicional con otros agentes biológicamente activos y
terapias de no fármacos.
En todas las realizaciones de la invención, al
menos el agente antiinflamatorio se administra localmente. Una
ventaja de dicha administración local es que el agente
antiinflamatorio se dirige preferencialmente hacia su sitio de
acción, dando como resultado un comienzo más rápido de la acción
terapéutica y una distribución más completa en el sitio de
inflamación, comparado con otras vías de administración tales como
vías intramuscular, subcutánea y oral. La administración local puede
permitir que la dosis terapéutica local para un efecto dado
disminuya y evite el primer efecto del paso hepático. Además la
administración local disminuye o elimina los efectos secundarios,
especialmente los unidos al agente activo, en sitios distintos del
sitio de infección. La administración local de un agente activo
puede también mejorar su índice terapéutico disminuyendo su
toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos no
deseados. El índice terapéutico es una medida del margen entre una
dosis terapéuticamente eficaz y una dosis tóxica de un fármaco y se
expresa típicamente como la relación de DL_{50} (una dosis letal
para el 50% de una población) a DE_{50} (una dosis
terapéuticamente eficaz en el 50% de la población).
La invención proporciona, en una realización
adicional, una composición farmacéutica adaptada para infusión
intramamaria y/u ótica, comprendiendo un vehículo que comprende (a)
un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en
etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un excipiente no acuoso
farmacéuticamente aceptable; teniendo el vehículo establemente
dispersado en él un agente antiinflamatorio, por ejemplo, un
inhibidor selectivo de la COX-2, en una cantidad
antiinflamatoriamente eficaz.
Preferible dicha composición reduce la tensión
superficial alta de la interfase aire/líquido de los tejidos
epiteliales asociada a un trastorno ótico, de manera que incremente
la abertura del conducto auditivo. Una disminución en la tensión
superficial de la interfase aire/líquido del revestimiento del
epitelio puede minimizar la acumulación de fluido, y en algunos
casos permitir la evacuación de fluidos mantenidos en el conducto
debido a las tensiones superficiales elevadas en él, y/o permiten la
separación de las paredes epiteliales proximal y opuesta del
conducto auditivo (a menudo llevadas más cerca juntas debido a la
elevada tensión superficial de los tejidos) mejorando de ese modo la
conducción del sonido. El término "incremento de abertura" como
se usa en esta memoria descriptiva se refiere a la apertura, y
reducción o eliminación del bloqueo, del conducto auditivo de manera
que se forme un conducto manifiesto. La resistencia a la conducción
de sonidos se produce a partir de la reducción del volumen,
obstrucción parcial, u oclusión completa del conducto auditivo
debido a hinchazón de las paredes epiteliales como resultado de
inflamación, la acumulación de cantidades aumentadas de cerumen
secretado inmediatamente después, y/o la recogida de fluidos de su
interior, incluyendo los fluidos que contienen productos de desecho
de la respuesta inmune o agua exógena.
En una realización particular de la invención un
ingrediente de la composición (el agente antiinflamatorio y/o un
segundo agente y/o un ingrediente vehículo) es propenso a
degradación por oxidación. Dicha composición muestra estabilidad
química y/o física prolongada incluso cuando se envasa en un
recipiente o dispositivo de administración permeable al oxígeno. El
término "estabilidad química y/o física prolongada" en esta
memoria descriptiva significa que una composición de la presente
realización tiene una estabilidad química y/o física mayor que una
composición de referencia que comprende el mismo medicamento a la
misma concentración. Una "composición de referencia" en el
presente contexto significa una composición que carece de uno o
ambos del aceite anfipático y la cera microcristalina, pero por lo
demás similar a la composición de la invención.
Los recipientes o dispositivos de administración
permeables al oxígeno se pueden hacer de cualquier material
termoplástico adecuado. Los ejemplos de dichos materiales incluyen,
pero no se limitan a, polímeros y copolímeros de poliestireno,
poliacrilonitrilo, policloruro de vinilo, y particularmente
poliolefinas. Las poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno,
polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, copolímeros
de los mismos y las mezclas de los mismos.
Las composiciones de administración intramamaria
se envasan comúnmente en jeringas que se proporcionan con una
boquilla de una cánula para inserción en el pezón con el fin de
permitir la extrusión de la composición directamente en la glándula
mamaria mediante el conducto del pezón. Las formulaciones de
suspensiones intramamarias se preparan generalmente en vehículos
espesados para prevenir la sedimentación de partículas de fármacos
en la boquilla de la cánula, que pueden producir obturación de la
boquilla dando como resultado expulsión incompleta da la
composición.
El agente antiinflamatorio en esta memoria
descriptiva puede tener uno o ambas propiedades analgésica y
antipirética además de su actividad antiinflamatoria. El término
"agente antiinflamatorio" en esta memoria descriptiva comprende
compuestos que son principalmente analgésicos o antipiréticos pero
que tienen un efecto secundario antiinflamatorio. Los ejemplos de
agentes antiinflamatorios útiles en esta memoria descriptiva
incluyen, pero no se limitan a, aceclofenac, acemetacina, ácido
e-acetamidocaproico, acetaminofen, acetaminosalol,
acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina),
S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil,
algestona, alilprodina, alminoprofen, aloxiprina, alfaprodina,
bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenac,
aminoclortenoxazina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio,
ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina,
antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato,
benoxaprofen, bencitramida, benzpiperilón, bencidamina,
bencilmorfina, bermoprofen, betametasona, becitramida,
\alpha-bisabolol, bromfenac,
p-bromoacetanilida, acetato de ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido
buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizón, buprenorfina,
butacetina, butibufen, butofanol, carbamazepina, carbifeno,
carprofen, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona,
clortenoxazin, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato de
colina, cincofen, cinmetacina, cinoxicam, ciramadol, clidanac,
clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina,
clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína,
fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol,
cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort,
deshidrotestosterona, deracoxib, desomorfina, desonida,
desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida,
dextropropoxifeno, dezocina, diamorfona, diampromida, diclofenac,
difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal,
difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona,
fosfato de dihidrocodeína, dihidromorfina, acetilsalicilato de
dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno,
butirato de dioxafetilo, clorhidrato de difenhidramina, dipipanona,
diprocetilo, dipirona, ditazol, maleato de
dl-clorfeniramina, droxicam, emorfazona, ácido
enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida,
etoheptazina, etodolac, etoxazeno, etoheptazina,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato,
etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclofenaco,
ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentanil, fentiazac,
fenpradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucoronida, ácido
flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofen,
acetonida de fluocinolona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona,
fluocortinbutilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona,
fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluprofen,
fluprocuazona, flurandrenolida, flurbiprofen, fluticasona,
formocortal, fosfosal, furofenaco, ácido gentísico, glafenina,
glucametacina, salicilato de glicol, guayazuleno, halcinonida,
halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona,
hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina,
ibufenaco, ibuprofen, ibuproxam, salicilato de imidazol,
indometazina, indoprofen, isofezolac, acetato de isoflupredona,
isoladol, isometadona, isonixin, isoxepac, isoxicam, cetobemidona,
cetoprofen, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina,
levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, lonazolac,
lornoxicam, loxoprofen, acetilsalicilato de lisina, cloruro de
lisozima, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido
mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol,
mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, clorhidrato de
metilefedrina, metilprednisolona, metilsalicilato, ácido
metiazínico, metofolina, metopón, miroprofen, mofebutazona,
mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato de morfina,
sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona,
nalbufina, nalorfina, salicilato de 1-naftilo,
naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido
niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina,
olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxipinac,
oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona,
paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal,
fenacetina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, clorhidrato de
fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona,
acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, clorhidrato de
fenilpropanolamina, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofen,
piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida,
piroxicam, pirprofen, pranoprofen, prednicarbato, prednisolona,
prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina,
promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno,
propifenazona, procuazona, ácido protizínico, proxazol,
ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib,
salacetamida, salicilina, salicilamida, salicilamida ácido
o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico,
salsalato, salverina, serratiopeptidasa, simetrida, sudoxicam,
sufentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxidodismutasa, suprofen,
suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato,
tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida,
tilidina, tinoridina, tiopinac, tioxaprofen, tixocortol, ácido
tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina,
valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofen, zaltoprofen,
zidometacina, zomepirac y similares, y combinaciones de los
mismos.
En una realización el agente antiinflamatorio es
un esteroide. Los esteroides adecuados incluyen, pero no se limitan
a, alclometasona, amcinonida, betametasona,
17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato
de clobetasol, clocortolona, cortisona, deshidrotestosterona,
desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, dexametasona,
21-isonicotinato de dexametasona, diflorasona,
fluocinonida, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolida,
fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, acetato de
hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemisuccinato de
hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona,
succinato sódico de hidrocortisona, isoflupredona, acetato de
isoflupredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona,
succinato sódico de metilprednisolona, suleptnato de
metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, acetato
de prednisolona, hemisuccinato de prednisolona, fosfato sódico de
prednisolona, succinato sódico de prednisolona,
valerato-acetato de prednisolona, prednisona,
triamcinolona, acetonida de triamcinolona y similares, y las
combinaciones de los mismos.
En otra realización el agente antiinflamatorio
es un analgésico, seleccionado por ejemplo entre alfentanil,
alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida,
buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina,
desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina,
diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina,
dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato,
dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona,
hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona,
levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina,
meptazinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina,
nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona,
papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan,
fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol,
properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol y
similares, y las combinaciones de los mismos.
Todavía en otra realización el agente
antiinflamatorio es un AINE, seleccionado, por ejemplo, entre
derivados de ácido salicílico (tales como ácido salicílico, ácido
acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, olsalazina,
salsalato, sulfasalazina y similares), ácidos indole indenacético
(tales como indometacina, etodolac, sulindac y similares), fenamatos
(tales como ácido etofenámico, meclofenámico, mefenámico,
flufenámico, niflúmico y tolfenámico y similares), ácidos
heteroarilacéticos (tales como acemetacina, alclofenaco, clidanac,
diclofenaco, fenclofenaco, fentiazac, furofenaco, ibufenaco,
isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopinac, tolmetina, zidometacina,
zomepirac y similares), derivados de ácido arilacético y del ácido
propiónico (tales como alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico,
carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen,
indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxeno, naproxeno sódico,
oxaprozina, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico,
tioxaprofen y similares), ácidos enólicos (tales como los derivados
de oxicam ampiroxicam, cinoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam,
piroxicam, sudoxicam y tenoxicam, y los derivados de pirazolona
aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona,
fenilbutazona, y similares), derivados de
para-aminofenol (tal como acetaminofen y similares),
alcanonas (tal como nabumetona y similares), nimesulida, procuazona
y similares, y las combinaciones de los mismos.
En una realización preferida el agente
antiinflamatorio es un inhibidor selectivo de la
COX-2. Un inhibidor selectivo de la
COX-2 es un compuesto que inhibe selectivamente la
actividad de la ciclooxigenasa-2 (abreviadamente
COX-2). Los términos "inhibidor selectivo de la
COX-2" e "inhibidor selectivo de la
ciclooxigenasa-2" se refieren indistintamente a
un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma
COX-2 de la enzima ciclooxigenasa, con una
inhibición menos significativa de la
ciclooxigenasa-1 (abreviadamente
COX-1). Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "inhibidor selectivo de la COX-2"
también se refiere a un profármaco o sal que se convierte in
vivo en un compuesto que muestra inhibición selectiva de la
COX-2 respecto a la COX-1. Los
inhibidores selectivos de la COX-2 peferidos
muestran un factor de selectividad de al menos aproximadamente 10,
más preferiblemente al menos aproximadamente 50 y todavía más
preferiblemente al menos aproximadamente 100, en los que "factor
de selectividad" se define como
CI_{50}(COX-1)/CI_{50}(COX-2),
siendo CI_{50} la concentración de un compuesto que produce 50% de
inhibición de la actividad enzimática en un ensayo in vitro o
in vivo.
Los inhibidores selectivos de la
COX-2 aplicables a la invención incluyen, pero no se
limitan a, los compuestos descritos más adelante e incluyen
tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos,
profármacos y las combinaciones de los mismos. Se puede usar
cualquier fármaco o profármaco inhibidor selectivo de la
COX-2 profármaco conocido en la técnica.
Un fármaco inhibidor selectivo de la
COX-2 preferido útil en esta memoria descriptiva es
un compuesto de fórmula (I):
o un profármaco o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
A es un sustituyente seleccionado entre anillos
heterociclilos parcialmente insaturados o insaturados y
carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados,
preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado entre los grupos
pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y
piridazinolilo;
X es O, S o CH_{2};
n es 0 ó 1;
R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado
entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y se
sustituye opcionalmente en una posición sustituible con uno o más
radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi,
amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo,
alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{2} es metilo, amino, o
aminocarbonilalquilo;
R^{3} es uno o más radicales seleccionados
entre hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano,
carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y
N-alquil-N-arilaminosulfonilo,
R^{3} estando opcionalmente sustituido en una posición sustituible
con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo,
ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo,
haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo,
alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y
R^{4} se selecciona entre hidrido y halo.
Un grupo particularmente preferido de fármacos
inhibidores selectivos de la COX-2 son compuestos
que tienen la fórmula (II):
en la que R^{5} es un grupo
metilo o amino, R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi
C_{1-4}, X' es N o CR^{7} donde R^{7} es
hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de
carbono o nitrógeno definiendo átomos adyacentes de un anillo de
cinco a seis eslabones que se sustituye opcionalmente en una o más
posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo, o un isómero,
tautómero, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los
mismos. Dichos anillos preferidos de cinco a seis eslabones son
anillos ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina
sustituidos en no más de una
posición.
Otro grupo particularmente preferido de
fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 son
compuestos que tienen la fórmula (III):
en la que X'' es O, S o
N-alquilo inferior; R^{8} es un haloalquilo
inferior; R^{9} es hidrógeno o halógeno; R^{10} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalcoxi,
aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior,
alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior,
heteroaralquilaminosulfonilo inferior, o heterociclosulfonilo de 5-
ó 6 eslabones que contiene nitrógeno; y R^{11} y R^{12} son
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o arilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un compuesto particularmente útil de fórmula
(III) es ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
Otro grupo particularmente preferido de fármacos
inhibidores selectivos de la COX-2 son los ácidos
5-alquil-2-arilaminofenilacéticos
y derivados de los mismos. Los compuestos particularmente útiles de
esta clase son lumiracoxib y las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
Ilustrativamente, celecoxib, deracoxib,
valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona,
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]
bencenosulfonamida y sus sales, más particularmente celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib y sus sales, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida son útiles en el procedimiento y composición de la invención.
bencenosulfonamida y sus sales, más particularmente celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib y sus sales, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida son útiles en el procedimiento y composición de la invención.
Valdecoxib usado en composiciones de la
invención se puede preparar mediante cualquier procedimiento
conocido, por ejemplo, de la manera expuesta en la patente de
Estados Unidos nº 5.633.272 de Talley y col., Parecoxib y las sales
del mismo usadas en las composiciones de la invención se pueden
preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo de la manera
expuesta en la patente de Estados Unidos nº 5.932.598 de Talley y
col. Rofecoxib usado en las composiciones de la invención se puede
preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo de la manera
expuesta en la patente de Estados Unidos nº 5.474.995 de Ducharme y
col. Etoricoxib usado en las composiciones de la invención se puede
preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo de la manera
expuesta en la publicación de la patente internacional nº WO
98/03484.
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona
usado en las composiciones de la invención se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera
expuesta en la patente europea nº 0 863 134. Deracoxib usado en las
composiciones de la invención se puede preparar mediante cualquier
procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la
patente de Estados Unidos nº 5.466.823 de Talley y col.
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona
usado en las composiciones de la invención se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera
expuesta en la publicación de la patente internacional nº WO
00/24719. Otros fármacos inhibidores selectivos de la
COX-2 se pueden preparar mediante cualquier
procedimiento conocido, incluyendo los procedimientos expuestos en
las publicaciones de las patentes que describen dichos fármacos; por
ejemplo en el caso de celecoxib en la patente de Estados Unidos
citada anteriormente nº 5.466.823 o en la patente de estados Unidos
nº 5.892.053 de Zhi y col. Todas las patentes y publicaciones
citadas anteriormente se incorporan en esta memoria descriptiva como
referencia.
Cuando el agente antiinflamatorio es un
inhibidor selectivo de la COX-2 un intervalo de
concentración preferido en una composición de la invención está
entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg/ml, más
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 750
mg/ml, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 250 mg/ml. Para los segundos agentes distintos de un
inhibidor selectivo de la
COX-2, los expertos en la técnica pueden determinar los intervalos de concentración adecuados basándose en los datos publicados.
COX-2, los expertos en la técnica pueden determinar los intervalos de concentración adecuados basándose en los datos publicados.
Se debe entender que cualquier referencia en
esta memoria descriptiva a un compuesto particular de fármacos
incluye tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y
profármacos de ese compuesto y no es específico de ninguna forma de
estado sólido del fármaco salvo que el contexto así lo requiera.
En una realización el segundo agente
administrado en una terapia de combinación con el inhibidor
selectivo de la COX-2 es un agente antibacteriano.
Los agentes antibacterianos aplicables para uso según la invención
incluyen dichos agentes que son eficaces para tratamiento y/o
prevención de trastornos mamarios y/o trastornos óticos y/o
complicaciones asociados a ellos. Los agentes antibacterianos
adecuados incluyen, pero no se limitan a, antibacterianos
betalactámicos tales como agentes de tipo penicilina naturales y
sintéticos que incluyen penampenicilinas (tales como
bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, coxacilina, nafcilina,
meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina y
similares), penicilinas estables a penicilinasa, acilamino y
carboxipenicilinas (tales como piperacilina, azlocilina,
mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina y similares), y
penicilinas de mayor espectro (tales como estreptomicina, neomicina,
framicetina, gentamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina,
amoxicilina, ampicilina y similares), cefalosporinas, macrólidos
(tales como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina,
azitromicina, espiramicina, josamicina, kitasamicina y similares),
lincosamidas (tales como lincomicina, clindamicina, pirlimicina y
similares), pleuromutilinas (tales como tiamulina, valnemulina y
similares), polipéptidos, glicopéptidos (tales como vancomicina y
similares), polimixinas (tales como polimixina B, polimixina E y
similares), sulfonamidas (tales como sulfametazina, sulfadiazina,
sulfadiazina de plata, sulfatroxazol, sulfametoxipiridazina,
sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, mafenida
y similares, solos o en combinación con trimetoprim), cloranfenicol,
tianfenicol, florfenicol, agentes de tipo tetraciclina (tales como
tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, domeclociclina,
doxiciclina, minociclina y similares), quinolonas y fluoroquinolonas
(tales como ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina,
levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina,
esparfloxacina, trovafloxacina, cinocacina, ácido nalidíxico, y
similares), tiamulina, colistina, meropenem, sulbactam, tazobactam,
metaciclina, pirimetamina, sulfacetamida, oxazolidinonas, por
ejemplo, eperezolid, linezolid,
N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida,
(S)-N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida,
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida,
clohidrato de
(S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida
y similares, aminoglicósidos (kanamicina, tobramicina, netilmicina y
similares), aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem,
cefamicina, rifampicina, monobactam, oxacefem, estreptograminas
(tales como quinupristina, dalfopristina y similares), cicloserinas,
mupirocina, hidroxamatos de urea, análogos del ácido fólico (tales
como trimetoprim y similares), agentes antineoplásicos de tipo
antibiótico (tales como aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona,
derivado de aeroplisinina, anisomicinas de Nippon Soda,
antraciclina, azinomicina-A, busucaberina, sulfato
de bleomicina, briostatina-1, caliquemicina,
cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, ditrisarubicina B,
doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno,
elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina,
esperamicina-A1b, fostriecina, glidobactina,
gregatina-A, grincamicina, herbimicina, iradubicina,
iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, menogaril, mitomicina,
mitoxantorona, mutamicina, micofenolatomofetil, neoenactina,
oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina,
porotramicina, pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodorubicina,
sibanomicina, siwenmicina, sorangicina-A,
esparsomicina, esteffimicina B, talisomicina, terpentecina, trazina,
tricrozarina A, zorubicina, antibacterianos sistémicos (tales como
2,4-diaminopirimidina), nitrofuransulfonas,
marbofloxacina y similares, y las combinaciones de
los mismos.
los mismos.
Los agentes antibacterianos preferidos son las
cefalosporinas que incluyen, pero no se limitan a, clohidrato de
ceftiofur, ceftiofur exento de ácido, ceftiofur cristalino exento
de ácido, ceftiofur de sodio, otras sales de ceftiofur, cefalexina,
cefradina, cefquinoma, cefracetrilo, cefalonio, cefuroxima,
cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato de sodio, cefem
heptahidrato, cefalosporina di- o tri-hidrato,
cefadroxilo monohidrato, cefazolina de sodio monohidrato,
cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona,
o-formilcefamandol, sales de derivados del ácido
3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico,
monohidrato del ácido
7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico,
sal clorhidrato del ácido
sin-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico,
sales de adición de ácido cefem,
7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-tetraazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato
de (pivaloiloxi)metilo, cefalexina, cefalexina monohidrato,
ácido
7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil)-3-cefem-4-carboxílico
tetrahidrato, y similares. Las cefalosporinas más preferidas para
uso según la presente invención son ceftiofur y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo. Se prefieren especialmente
ceftiofur exento de ácido, más especialmente en forma cristalina y
clorhidrato de ceftiofur.
Cuando la sustancia antibacteriana es ceftiofur
o una sal del mismo, un intervalo de concentración preferido en una
composición de la invención está entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 750 mg/ml, y todavía más
preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100
mg/ml. Para las sustancias antibacterianas distintas de ceftiofur,
los intervalos de concentración adecuados que son de manera
antibacteriana equivalentes se pueden determinar por un experto en
la técnica basándose en los datos publicados.
En otra realización el segundo agente es un
agente antineoplásico. Los agentes antineoplásicos adecuado
incluyen, pero no se limitan a, anastrozol, carbonato de calcio,
capecitabina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, eflornitina,
etopósido, exemestano, fluoximestrina, gemcitabina, goserelina,
irinotecan, cetoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol,
megsetrol, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, selenio
(selenometionina), sulindacsulfona, tamoxifen, tiotepa, topotecan,
toremifen, vinbastina, vincristina, vinorelbina y similares, y las
combinaciones de los mismos.
Los aceites anfipáticos aplicables a la
invención actual incluyen todos los aceites anfipáticos que son
dispersables en agua e insolubles en etanol.
Dichos aceites anfipáticos preferidos son
glicéridos poliglicolizados preparados mediante una reacción de
alcohólisis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles, y los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de
Gattefossé o los aceites sustancialmente equivalentes de otro
fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™
M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS,
Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™
M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS,
Labrafil™ ISO, y las combinaciones de los mismos.
Todavía aceites anfipáticos más preferidos son
los glicéridos poliglicolizados preparados como se ha descrito
anteriormente, que comprenden un componente principal de ácido graso
de cualquier ácido oleico o ácido linoleico, y los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de Gattefossé
o los aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante:
Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™
M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS,
Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™
M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, y las
combinaciones de los mismos.
Todavía aceites anfipáticos más preferidos son
los glicéridos poliglicolizados preparados como se ha descrito
anteriormente, que comprenden un componente principal de ácido graso
de ácido oleico, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los
siguientes aceites de Gattefossé o los aceites sustancialmente
equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS,
Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™
M-1980CS, y las combinaciones de los mismos.
El aceite anfipático más preferido es
5-oleato de pegicol, por ejemplo Labrafil™
M-1944CS de Gattefossé Corporation.
Un intervalo de concentración preferido para el
aceite anfipático en una composición de la invención está entre
aproximadamente 0,01% y aproximadamente 99% peso/volumen, más
preferiblemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 80%
peso/volumen, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 3%
y aproximadamente 25% peso/volumen.
La cera microcristalina es como se ha definido
por ejemplo en Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera
edición o en National Formulary, edición 19 (NF 19) y se
puede obtener a partir de numerosos fabricantes incluyendo Witco
Corporation.
Un intervalo de concentración preferido para la
cera microcristalina en una composición de la invención está entre
aproximadamente 0,001% y aproximadamente 50% peso/volumen, más
preferiblemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 40%
peso/volumen, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 1%
y aproximadamente 15% peso/volumen.
Los vehículos no acuosos farmacéuticamente
aceptables de la invención pueden ser totalmente saturados, o
parcial o totalmente insaturados. Los ejemplos de los vehículos no
acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites vegetales, aceites
minerales, aceites sintéticos, y las combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen,
pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos de cadena media a
larga (tales como triglicéridos de ácidos grasos con una longitud de
cadena entre aproximadamente C_{6} y aproximadamente C_{24}).
Las mezclas de ácidos grasos se escinden del aceite natural (por
ejemplo, aceite de coco, aceite de almendra de palma, aceite de
babasú, y similares) y se refinan. En algunas realizaciones, son
útiles triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (entre
aproximadamente C_{8} y aproximadamente C_{12}). Un vehículo no
acuoso saturado ilustrativo comprende ácido cáprico (entre
aproximadamente 20% y aproximadamente 45%) y ácido caprílico (entre
aproximadamente 45% y aproximadamente 80%). Otros vehículos no
acuosos totalmente saturados incluyen, pero no se limitan a, aceite
de coco saturado (que típicamente incluye una mezcla de ácidos
láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caproico), incluyendo los
que se venden bajo la marca comercial Miglyol™ de Huls y que tienen
las designaciones comerciales 810, 812, 829 y 840). También hay que
destacar los productos NeoBee™ vendidos por Drew Chemicals. El
miristato de isopropilo es otro ejemplo de un vehículo no acuoso
útil en composiciones de la invención. Los ejemplos de aceites
sintéticos incluyen triglicéridos, y diésteres de propilenglicol de
ácidos grasos saturados o insaturados que tienen entre 6 y 24 átomos
de carbonos, tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, ácidos
octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico),
undecanoico, láurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico),
pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico,
octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico,
eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y lignocérico, y similares.
Los ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos
oleico, linoleico, y linolénico, y similares. Se entiende que el
vehículo no acuoso puede comprender los ésteres mono-, di- y
tri-glicéridos de ácidos grasos o mezcla de
glicéridos y/o diésteres de propilenglicol en los que al menos una
molécula de glicerol se ha esterificado con ácidos grasos de
longitud de átomos de carbono variable. Un ejemplo no limitante de
un "no aceite" útil como un vehículo en composiciones de la
presente invención es polietilenglicol.
Los vehículos no acuosos preferidos son aceites
vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maíz,
aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de coco
fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de
cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma,
aceite de almendra de palma, aceite de babasú, aceite de semilla de
haya, aceite de linaza, aceite de colza y similares. El vehículo no
acuoso más preferido es aceite de semilla de algodón. A modo de
ejemplo el aceite de semilla de algodón está disponible en una
preparación de 70% de ácidos grasos insaturados de Sigma Chemical
Co.
Un intervalo de concentración preferido para el
vehículo no acuoso en una composición de la invención está entre
aproximadamente 0,5% y aproximadamente 99% peso/volumen, más
preferiblemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 95%
peso/volumen, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente
40% y aproximadamente 90% peso/volumen.
Una composición de la invención puede además
opcionalmente comprender cualquier vehículo farmacéutico
convencional que no reaccione perjudicialmente con los ingredientes
esenciales de la composición. Dichos excipientes incluyen, pero no
se limitan a, antioxidantes, conservantes, agentes de suspensión,
estabilizantes, agentes de solubilización, agentes humectantes,
lubricantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión
osmótica, agentes colorantes, alcoholes, agentes isotónicos, agentes
tamponadores y combinaciones de los mismos.
Una composición de la invención se puede
administrar para el tratamiento de mastitis mediante la inserción de
la boquilla de la cánula de una jeringa de mastitis en el interior
del orificio externo del conducto del pezón de una ubre de un animal
productor de leche e infundiendo la composición en la ubre.
Una composición de la invención se puede
administrar para el tratamiento o prevención de un trastorno ótico
mediante la inserción de la boquilla de una jeringa auricular,
dispensador de gotas óticas, u otro dispositivo de administración
ótica apropiado en el conducto auditivo externo del oído de un
sujeto e infundiendo la composición en el interior del oído.
Se apreciará que las cantidades preferidas de
las composiciones a administrar en un caso específico variará según
la composición específica que se utiliza, el modo de aplicación, el
particular sitio y organismo que se está tratando y otros factores.
Las dosificaciones para un propósito dado se puede determinar usando
consideraciones convencionales, por ejemplo mediante la comparación
usual de las actividades diferenciales de las composiciones en
cuestión y de un agente conocido, por ejemplo, mediante un protocolo
farmacéutico convencional apropiado.
Aunque la presente invención se refiere
principalmente a la administración local de un agente
antiinflamatorio a un sitio de inflamación en el órgano al que se
administra, se contempla que las composiciones de la invención
también son útiles para administración sistémica del agente
antiinflamatorio a un animal productor de leche mediante infusión
intramamaria. Por ejemplo, a menudo es más eficaz y conveniente
administrar un agente terapéutico a un animal productor de leche tal
como una vaca mediante infusión intramamaria que mediante otras
vías, tales como oralmente o parenteralmente. Así que en el
tratamiento de afecciones inflamatorias distintas de la ubre,
incluyendo por ejemplo las afecciones artríticas, una composición
como la descrita en esta memoria descriptiva se puede administrar
mediante infusión intramamaria.
Una suspensión ilustrativa de la invención que
contiene un agente antiinflamatorio, por ejemplo, el inhibidor
selectivo de la COX-2 deracoxib, tiene la siguiente
composición:
inhibidor selectivo de la COX-2 | 1-350 mg/ml |
Labrafil™ M-1944CS | 1-75% |
cera microcristalina | 0,1-25% |
aceite de semilla de algodón | c. s. hasta 100% |
Los siguientes ejemplos ilustran los aspectos de
la presente invención pero no se deben considerar como
limitaciones.
Una suspensión a administrar mediante infusión
intramamaria se prepara teniendo la siguiente composición:
parecoxib exento de ácido | 100 mg/ml |
Labrafil™ M-1944CS | 50 mg/ml |
cera microcristalina NF | 70 mg/ml |
aceite de semilla de algodón NF | c. s. |
La cera microcristalina y aproximadamente 27% de
la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan
hasta 85-98ºC mezclando en un recipiente. El resto
del aceite de semilla de algodón se calienta hasta
85-98ºC mezclando en un tanque de fabricación.
Después de que la cera microcristalina se funda completamente, la
mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en el
recipiente se transfiere al tanque de fabricación que contiene
aceite de semilla de algodón y se mezcla completamente. La mezcla
resultante se enfría hasta 38-45ºC y el Labrafil™
M-1944CS se añade al tanque de fabricación mezclando
para formar un vehículo. Después se añade el parecoxib al vehículo y
la composición resultante se mezcla para formar una suspensión
uniforme. La suspensión se tamiza y se llena en jeringas para
mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. Finalmente el
producto envasado se esteriliza mediante irradiación gamma a una
dosis de 25-40 kGy.
La suspensión anterior se administra mediante
infusión intramamaria a cada cuarto infectado de una ubre de una
vaca lactante a una dosis de 1.200 mg de parecoxib/cuarto/día. La
suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas
lactantes.
Una suspensión a administrar mediante infusión
intramamaria se prepara teniendo la siguiente composición:
deracoxib | 170 mg/ml |
Labrafil™ M-1966CS | 100 mg/ml |
cera microcristalina NF | 50 mg/ml |
aceite de maíz NF | c. s. |
La cera microcristalina y el aceite de maíz se
calientan hasta 85-98ºC mezclando en un tanque de
fabricación. Después de que la cera microcristalina se funda
completamente, la mezcla se enfría hasta 30-45ºC y
el Labrafil™ M-1966CS se añade al tanque de
fabricación mezclando para formar el vehículo. Se añade el deracoxib
al vehículo y se mezcla para formar una suspensión uniforme. La
suspensión se tamiza y se llena en jeringas para mastitis de
polietileno de alta densidad de 12 ml. Finalmente el producto
envasado se esteriliza mediante irradiación gamma a una dosis de
25-40 kGy.
La suspensión anterior se administra a los
cuatro cuartos de una vaca seca a una dosis de 3.400 mg de
deracoxib/cuarto mediante infusión intramamaria. La suspensión es
eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas.
Una suspensión a administrar mediante infusión
ótica se prepara teniendo la siguiente composición:
rofecoxib | 25 mg/ml |
Labrafil™ M-1980CS | 500 mg/ml |
cera microcristalina NF | 0,10 mg/ml |
galato de propilo | 1,0 mg/ml |
aceite mineral | c. s. |
La cera microcristalina y aproximadamente 27% de
la cantidad total del aceite mineral se calientan hasta
85-98ºC mezclando en un recipiente. El resto del
aceite mineral se calienta hasta 85-98ºC mezclando
en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina
se funda completamente, la mezcla de cera microcristalina/aceite
mineral en el recipiente se transfiere al tanque de fabricación que
contiene aceite mineral y se mezcla completamente. La mezcla
resultante se enfría hasta 38-45ºC y se añade el
Labrafil™ M-1980CS al tanque de fabricación
mezclando. Se añade el galato de propilo al tanque de fabricación
mezclando para formar el vehículo. Se añade el rofecoxib al vehículo
resultante y se mezcla para formar una suspensión uniforme. La
suspensión se tamiza y se llena en recipientes de polipropileno de
20 ml.
La suspensión anterior se administra a una dosis
de 2,5 mg de rofecoxib/kg de peso corporal, mediante infusión al
oído de un perro. La suspensión es eficaz en el tratamiento de
otitis externa canina.
Una suspensión a administrar mediante infusión
intramamaria se prepara teniendo la siguiente composición:
deracoxib | 300 mg/ml |
Labrafil™ M-1944CS | 50 mg/ml |
cera microcristalina NF | 70 mg/ml |
aceite de semilla de algodón NF | c. s. |
La cera microcristalina y aproximadamente 27% de
la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan
hasta 85-98ºC mezclando en un recipiente. El resto
del aceite de semilla de algodón se calienta hasta
85-98ºC mezclando en un tanque de fabricación.
Después de que la cera microcristalina se funda completamente, la
mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en el
recipiente se transfiere al tanque de fabricación que contiene
aceite de semilla de algodón y se mezcla completamente. La mezcla
resultante se enfría hasta 38-45ºC y se añade el
Labrafil™ M-1944CS al tanque de fabricación
mezclando para formar el vehículo. Se añade el deracoxib al vehículo
resultante y se mezcla para formar una suspensión uniforme. La
suspensión se tamiza y se llena en jeringas para mastitis de
polietileno de alta densidad de 12 ml. Finalmente el producto
envasado se esteriliza mediante irradiación gamma a una dosis de
25-40 kGy.
La suspensión anterior se administra a los
cuatro cuartos de una vaca seca a una dosis de 12.000 mg de
deracoxib/cuarto mediante infusión intramamaria. La suspensión es
eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas.
Una suspensión a administrar mediante infusión
intramamaria se prepara teniendo la siguiente composición:
valdecoxib | 1,5 mg/ml |
Labrafil™ WL-2609BS | 75 mg/ml |
cera microcristalina NF | 100 mg/ml |
Miglyol ™ 812 | c. s. |
La cera microcristalina y aproximadamente 30% de
la cantidad total del Miglyol™ 812 se calientan hasta
85-98ºC mezclando en un recipiente. El resto del
Miglyol™ 812 se calienta hasta 85-98ºC mezclando en
un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se
funda completamente la mezcla de cera microcristalina/Miglyol™ 812
en el recipiente se transfiere al tanque de fabricación que contiene
el Miglyol™ 812 y se mezcla completamente. La mezcla resultante se
enfría hasta 38-45ºC y el Labrafil™
M-2609BS se añade al tanque de fabricación mezclando
para formar el vehículo. Se añade el valdecoxib al vehículo
resultante y se mezcla para formar una suspensión uniforme. La
suspensión se tamiza y se llena en jeringas para mastitis de
polietileno de alta densidad de 12 ml. Finalmente el producto
envasado se esteriliza mediante irradiación gamma a una dosis de
25-40 kGy.
La suspensión anterior se administra a los
cuatro cuartos de una vaca seca a una dosis de 30 mg de
valdecoxib/cuarto mediante infusión intramamaria. La suspensión es
eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas.
Una suspensión a administrar mediante infusión
ótica se prepara teniendo la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) | 100 mg/ml |
deracoxib | 100 mg/ml |
Labrafil™ M-1944CS | 700 mg/ml |
cera microcristalina NF | 0,05 mg/ml |
aceite mineral | c. s. |
La cera microcristalina y aproximadamente 27% de
la cantidad total del aceite mineral se calientan hasta
85-98ºC mezclando en un recipiente. El resto del
aceite mineral se calienta hasta 85-98ºC mezclando
en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina
se funda completamente la mezcla de cera microcristalina/aceite
mineral en el recipiente se transfiere al tanque de fabricación que
contiene el aceite mineral y se mezcla completamente. La mezcla
resultante se enfría hasta 38-45ºC y el Labrafil™
M-1944CS se añade al tanque de fabricación mezclando
para formar el vehículo. Después el clorhidrato de ceftiofur y el
deracoxib se añaden al vehículo resultante y se mezclan para formar
una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se llena en
recipientes de polipropileno de 50 ml.
La suspensión anterior se administra a una dosis
de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur /kg de peso corporal y 4 mg de
deracoxib/kg de peso corporal mediante infusión al oído de un
sujeto. La suspensión es eficaz en el tratamiento y/o prevención de
otitis media.
Una suspensión a administrar mediante infusión
ótica se prepara teniendo la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) | 100 mg/ml |
parecoxib exento de ácido | 100 mg/ml |
Labrafil™ M-1944CS | 700 mg/ml |
cera microcristalina NF | 0,1 mg/ml |
aceite de semilla de algodón NF | c. s. |
La cera microcristalina y el aceite de semilla
de algodón se calientan hasta 85-98ºC mezclando en
un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se
funda completamente, la mezcla se enfría hasta
38-45ºC y se añade el Labrafil™
M-1944CS al tanque de fabricación mezclando para
formar el vehículo. Se añaden el clorhidrato de ceftiofur y
parecoxib al vehículo resultante y se mezclan para formar una
suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se llena en
recipientes de polipropileno de 60 ml.
La suspensión anterior se administra a una dosis
de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de
parecoxib/kg de peso corporal mediante infusión al oído de un
sujeto. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o
prevención de otitis externa.
Claims (15)
1. Uso de una composición farmacéutica que
comprende un agente anti-inflamatorio para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
una afección inflamatoria en un órgano que contiene un fluido que
tiene un orificio exterior natural administrando la composición al
órgano a través del orificio exterior, dicha composición además
comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es
dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina,
y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
órgano que contiene fluido es una ubre de un animal productor de
leche, y en el que la composición se administra mediante infusión
intramamaria.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que la
afección inflamatoria se asocia a mastitis.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
órgano que contiene fluido es un oído de un sujeto, y en el que la
composición se administra mediante infusión en el oído.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que la
afección inflamatoria se asocia a un trastorno ótico seleccionado
entre el grupo constituido por otitis externa, otitis media,
otorrea, mastoiditis aguda, infecciones relativas a procedimientos
quirúrgicos óticos, otosclerosis, otalgia, dolor ótico, inflamación
ótica, sangrado ótico, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere,
neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes
zoster ótico, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral,
ganglionitis, herpes genicular, laberintitis, incluyendo
laberintitis purulenta y laberintitis endolinfática viral, fístulas
perilinfáticas, presbiacusis, ototoxicidad inducida por fármacos,
neuromas acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa,
miringitis bulosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas,
carcinoma de células basales, otros cánceres óticos, afecciones
óticas precancerosas, paragangliomas no cromafínicos, quemodectomas,
tumores del glomus yugular, tumores del glomus timpánico,
pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna,
hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen impactado, quistes
sebáceos, osteomas, queloides, tinitus, vértigo, infección de la
membrana timpánica, timpanitis, forúnculos óticos, petrositis,
pérdida de audición conductiva y sensorineural, absceso epidural,
trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocefalia otítica,
síndrome de Dandy, miringitis bulosa, otitis externa difusa, cuerpos
extraños, queratosis obturans, otomicosis, trauma, barotitis aguda
media, obstrucción aguda del tubo eustaquiano, otalgia
posquirúrgica, y complicaciones asociadas a las mismas.
6. El uso de la reivindicación 4, en el que la
afección inflamatoria se asocia a un trastorno ótico seleccionado
entre el grupo constituido por otitis externa, otitis media,
otorrea, e infecciones que tienen un componente inflamatorio que
está relacionado con un procedimiento quirúrgico ótico.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que el
agente antiinflamatorio se selecciona entre el grupo constituido por
aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico,
acetaminofen, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico,
S-adenosilmetionina, alclofenaco, alclometasona, alfentanil,
algestona, alilprodina, alminoprofen, aloxiprina, alfaprodina,
bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, anfenaco,
aminoclortenoxazina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilón, aminopiridina, amixetrina, salicilato de amonio,
ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina,
antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato,
benoxaprofen, benzpiperilón, bencidamina, bencilmorfina,
bermoprofen, betametasona,
betametasona-17-valerato,
becitramida, \alpha-bisabolol, bromfenaco,
p-bromoacetanilida, acetato de ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido
buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizón, buprenorfina,
butacetina, butibufen, butorfanol, carbamazepina, carbifeno,
carprofen, carsalam, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazin,
salicilato de colina, cincofen, cinmetacina, ciramadol, clidanac,
clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina,
clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína,
fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol,
cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort,
deshidrotestosterona, desomorfina, desonida, desoximetasona,
dexametasona,
dexametasona-21-isonicotinato,
dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicorticosterona,
dezocina, diampromida, diamorfona, diclofenaco, difenamizol,
difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal,
difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona,
dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona,
ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, étersalato,
etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac,
fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentanil,
fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort,
flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida,
flunixina, flunoxaprofen, acetonida de fluocinolona, fluocinonida,
acetonida de fluocinolona, fluocortinbutilo, fluocortolona,
fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno,
fluprednisolona, fluprocuazona, flurandrenolida, flurbiprofen,
fluticasona, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina,
glucametacina, salicilato de glicol, guayazuleno, halcinonida,
halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona,
hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato
de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona,
21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de
hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofen,
ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofen,
isofezolac, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol,
isometadona, isonixin, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofen,
cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfan,
levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, lonazolac, lornoxicam,
loxoprofen, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido
meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina,
meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona,
metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona,
succinato sódico de metilprednisolona, suleptnato de
metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopón,
mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato
de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina,
nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de
1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam,
nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina,
opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona,
oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parsalmida,
pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina,
clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona,
fenomorfan, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de
fenilo, feniramidol, picetoprofen, piminodina, pipebuzona,
piperilona, piprofen, pirazolac, piritramida, piroxicam,
pranoprofen, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival,
prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol,
properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido
protizinico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de
rimazolio, salacetamida, salicilina, salicilamida, salicilamida
ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico,
salsalato, salverina, simetrida, sufentanil, sulfasalazina,
sulindac, superóxidodismutasa, suprofen, suxibuzona, talniflumato,
tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona,
ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol,
ácido tolfenámico, tolmentina, tramadol, triamcinolona, acetonida de
triamcinolona, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofen,
zaltoprofen, y zomepirac.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
agente antiinflamarorio en un inhibidor selectivo de la
COX-2.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
inhibidor selectivo de la COX-2 se selecciona entre
el grupo constituido por deracoxib, parecoxib, celecoxib,
valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona,
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
sales y profármacos de los mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es
dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina,
y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo
dicho vehículo dispersado en él de forma estable un agente
antiinflamatorio en una cantidad eficaz desde el punto de vista
antiinflamatorio.
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que el agente antiinflamatorio se selecciona entre el grupo
constituido por aceclofenaco, acemetacina, ácido
e-acetamidocaproico, acetaminofen, acetaminosalol,
acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionina,
alclofenaco, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina,
alminoprofen, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato)
de aluminio, amcinonida, anfenaco, aminoclortenoxazina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio,
ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina,
antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato,
benoxaprofen, benzpiperilón, bencidamina, bencilmorfina,
bermoprofen, betametasona,
betametasona-17-valerato,
becitramida, \alpha-bisabolol, bromfenaco,
p-bromoacetanilida, acetato de ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido
buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizón, buprenorfina,
butacetina, butibufen, butorfanol, carbamazepina, carbifeno,
carprofen, carsalam, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazin,
salicilato de colina, cincofen, cinmetacina, ciramadol, clidanac,
clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina,
clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína,
fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol,
cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort,
deshidrotestosterona, desomorfina, desonida, desoximetasona,
dexametasona,
dexametasona-21-isonicotinato,
dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicorticosterona,
dezocina, diampromida, diamorfona, diclofenaco, difenamizol,
difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal,
difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona,
dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona,
ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, étersalato,
etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac,
fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentanil,
fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort,
flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida,
flunixina, flunoxaprofen, acetonida de fluocinolona, fluocinonida,
acetonida de fluocinolona, fluocortinbutilo, fluocortolona,
fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno,
fluprednisolona, fluprocuazona, flurandrenolida, flurbiprofen,
fluticasona, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina,
glucametacina, salicilato de glicol, guayazuleno, halcinonida,
halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona,
hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato
de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona,
21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de
hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofen,
ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofen,
isofezolac, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol,
isometadona, isonixin, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofen,
cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfan,
levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, lonazolac, lornoxicam,
loxoprofen, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido
meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina,
meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona,
metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona,
succinato sódico de metilprednisolona, suleptnato de
metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopón,
mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato
de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina,
nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de
1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam,
nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina,
opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona,
oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parsalmida,
pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina,
clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona,
fenomorfan, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de
fenilo, feniramidol, picetoprofen, piminodina, pipebuzona,
piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofen,
pranoprofen, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival,
prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol,
properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido
protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de
rimazolio, salacetamida, salicilina, salicilamida, salicilamida
ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico,
salsalato, salverina, simetrida, sufentanil, sulfasalazina,
sulindac, superóxidodismutasa, suprofen, suxibuzona, talniflumato,
tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona,
ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol,
ácido tolfenámico, tolmentina, tramadol, triamcinolona, acetonida de
triamcinolona, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofen,
zaltoprofen y zomepirac.
12. La composición de la reivindicación 10, en
la que el agente antiinflamatorio es un esteroide.
13. La composición de la reivindicación 10, en
la que el agente antiinflamatorio es un fármaco antiinflamatorio no
esteroideo (AINE).
14. La composición de la reivindicación 10, en
la que el agente antiinflamatorio es un inhibidor selectivo de la
COX-2.
15. La composición de la reivindicación 14, en
la que el inhibidor selectivo de la COX-2 se
selecciona del grupo constituido por deracoxib, parecoxib,
celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona,
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
las sales de los mismos.
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