TWI253940B

TWI253940B - Novel compositions of minoxidil

Info

Publication number: TWI253940B
Application number: TW090120654A
Authority: TW
Inventors: Lorraine Elisabeth Pena; Maw-Sheng Wu
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 2000-08-09
Filing date: 2001-08-22
Publication date: 2006-05-01
Also published as: EP1307181B1; CA2417630A1; DE60114634T2; CA2417630C; AU6448101A; NO20030610L; CN1450890B; NZ523878A; ATE308316T1; AU2001264481B2; NO20030610D0; ES2250412T3; PE20020397A1; CN1450890A; ZA200300884B; WO2002011698A9; JP2010006829A; WO2002011698A1; DK1307181T3; BR0113087A

Description

1253940 A7 B7 五、發明説明（彳）發明範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於麥諾西得之新穎組成物、用於製造凝膠組成物之方法及用於誘發及/或刺激生髮及/或利用該組成物減少脫髮之方法。發明背景麥諾西得（即2，4 一二胺基一 6 —哌啶基嘧啶一 3 —氧化物）係以Pharmacia & Upjohn所銷售分別用於治療高血壓及作爲治療和預防雄激素脫毛症（雄性與雌性原型秀髮）之Loniten ®及Rogaine ®之活性成份。在美國專利第3 ，46 1 ，46 1號說明麥諾西得之製備作用及抗高血壓用途。在美國專利第4，139，6 19號及 4，596 ，812號說明及提出利用化合物生髮及治療雄性與雌性原型禿髮之方法及局部用製品。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製以局部應用之藥學組成物（如Rogaine ® )可以採取各種形式，例如，溶液、凝膠、懸浮液及類似形式。一般而言，與具有懸浮液形式之局部用組成物比較（即只將活性成份懸浮在組成物中），當局部用組成物具有溶液或凝膠形式時（即將活性成份（例如，麥諾西得）溶解在載體溶液中），則可以達到吸收作用。麥諾西得溶液典型係包括水及一或多種另外的溶劑。不曾完全滿意過局部用溶液在治療頭皮方面的用途。但是，其不傾向於在定位上留置足以吸收滿意的藥物量之時間。也已提出麥諾西得之調配物，如膠狀物及軟膏。這些組本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -4- 1253940 A7 B7 五、發明説明（2 ) 成物不可能具有極好的藥學性，並也不適合作爲刺激生髮之治療劑使用，尤其是以化妝品的觀點而言。也已經說明以聚合性增稠劑作爲麥諾西得的輸送媒劑成份之用途。例如，G B 2 1 9 4 8 8 7說明包括聚合物、多達2 0 %溶劑（即丙二醇）及多達5 %麥諾西得之製品。該申請案指出至少一部份的麥諾西得可以具有懸浮在輸送介質中（但是，除了溶液之外）的微米化粒子形式。美國專利案第5，225，189號也說明包括卡波姆（carbomeiric )聚合物之製品，並提供具有在其中多達3 %經溶解之麥諾西得之單相凝膠製品之實例。但是，因爲各種的加工困難度，故有礙於提供包括較高濃度的經溶解之麥諾西得之在藥學上適當的增稠性調配物的嘗試。例如，麥諾西得具有差的溶解性，並可能因爲加入另外的成份（如增稠劑）使其自溶液沉澱。因此，可能需要高百分比的溶劑（如丙二醇及醇）。但是，這些高溶劑百分比可能時常與許多藥學添加劑（如增稠劑）不相容，並通常可能得到不好的藥學產物。在高百分比的溶劑及不適當的水量存在下的Carbopol ® (例如，在美國專利案第5 ，225 ，189號之實例中使用的卡波姆（ carbomer)聚合物）會產生不可能以常用於製造藥學產物之設備加工之厚散鬆型物料。對可以利用常用於以商業規模生產局部用藥學製品之設備及技術製備之麥諾西得在藥學上極好的新組合物仍有需求。本發明係針對於這些與其它重要的目的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ---------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I.— 訂· tfi. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -5- 1253940 A7 B7 五、發明説明（3 ) 本發明的槪述本發明部份係針對於麥諾西得之新穎組成物。在一個具體實施例中，其特別提供包含麥諾西得、非卡波姆增稠劑及在藥學上可接受之溶劑之組成物’其中麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。本發明的另一個具體實施例係關於包含大於3 %麥諾西得、耐溶劑之卡波姆及在藥學上可接受之溶劑之組成物，其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。本發明還有的另一個具體實施例係關於包含以下之組成物：從大於3 %至約8 %之麥諾西得、從約3 0 %至約8 0 %之多元醇、從約1 0 %至約5 0 %之醇、從約0 · 0 1 %至約5 0 %之非卡波姆聚合物、從約0 %至約3 %之中和劑及水（加滿）；其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。本發明仍有的另一個具體實施例係關於包含麥諾西得、增稠劑及在藥學上可接受之溶劑之未膠凝化組成物，其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。本發明的另一個具體實施例係關於製備包含以下之組成物的方法：從大於3 %至約8 %之麥諾西得、從約3 0 %至約8 0 %之多元醇、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，τ一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1253940 A7 B7 五、發明説明（/ ) 4 從約1 0 %至約5 0 %之醇、從約0 · 0 1 %至約5 0 %之非卡波姆聚合物、從約0 %至約3 %之中和劑及水（加滿）；其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中，該方法包含： (a )提供包含該麥諾西得、該多元醇、部份的該醇及幾乎大部份的該中和劑之溶液； (b )提供包含該聚合性增稠劑、剩餘部份的該醇、任何剩餘部份的該中和劑及該水之分散液；及 (c )將該溶液與該分散液組合，以提供凝膠組合物〇本發明仍有的另一個觀點係關於包含麥諾西得、增稠劑、在藥學上可接受之溶劑及水之未膠凝化組成物，其中麥諾西得實質上係溶解在未膠凝化組成物中，及其中該方法包含將麥諾西得、增稠劑、在藥學上可接受之溶劑及水組合在一起，以提供組成物。本發明也提供用於治療及/或預防病患的區域性落髮之方法’其中該方法包含以局部投藥如本文說明的區域用組成物。以本發明的揭示內容及申請專利範圍會使本發明的這些及其它觀點變得更清楚。本發明的詳細說明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210χ297公釐） 1·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可. #1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1253940 A7 B7 五、發明説明“ 5 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明部份係針對於麥諾西得（即2，4 一二胺基一 6 —哌啶基嘧啶- 3 -氧化物）之新穎組合物及其在治療及/或預防脫髮之用途。根據以上的說明’在美國專利案第3 ，46 1 ，46 1號說明麥諾西得之製備作用及抗高血壓用途，並在美國專利案第4，139 ，619號及第 4 ，596 ，812號說明及提出關於使用化合物生髮及治療雄激素脫毛症之局部用製品及方法。將這三個專利之揭示內容全文倂入本文以供參考。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的組成物可以採取各種形式’包括例如膠凝化組成物及未膠凝化組成物。根據本文所使用的 ''凝膠〃及 a膠凝化試劑〃術語係指膠態組成物，其係以小的無機粒子所組成的懸浮液組成或可以包含以液體互相穿透的大無機分子之半固體系統較佳。根據本文所使用的 ''未膠凝化 "術語係指不具有凝膠形式之本發明組成物。未膠凝化組成物之實例包括例如乳液、增稠之溶液及類似物。根據本文所使用的''增稠"術語係指黏度已增加至大於水在室溫下的黏度之組成物。根據本文所使用的 ''乳液〃術語係指二或多個可以具有例如連續相及分散相形式之液體的混合物。以實例說明之乳液可以具有例如乳脂或洗液形式，並可以包括例如水包油型乳液、油包水型乳液、多乳液及微乳液。根據本文所使用的〜懸浮液〃術語係指漂浮在液體中的細碎粒子之混合物或分散液。在較佳的具體實施例中，本發明的組成物可以是凝膠，以單相凝膠更佳。根據本文所使用的 ''單相凝膠〃術語本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1253940 A7 B7 五、發明説明（6 ) 係指可以包含均勻分布在整個液體中的有機巨分子，以該方式沒有任何明顯的界限存在於分散的巨分子與液體之間。可以合成的巨分子（例如，丙烯酸聚合物）或天然膠（例如，黃耆膠）製成單相凝膠。本發明的組成物黏度可以改變，並可以依據例如組成物是否是膠凝化組成物或未膠凝化組成物而定。就凝膠而論，組成物可以在室溫下具有通常從大於約4，0 〇〇釐泊至約5百萬釐泊爲範圍之黏度，及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊黏度。更佳的是本發明的凝膠組成物可以具有從約5，0 0 0釐泊至約5 0，0 0 〇釐泊之黏度，以從約6，0 0 0釐泊至約2 5，0 0 〇釐泊之黏度甚至更佳。就未膠凝化組成物而論，組成物可以在室溫下具有通常從大於約6釐泊至約4，0 0 〇釐泊爲範圍之黏度，及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊黏度。更佳的是本發明的未膠凝化組成物可以具有從約5 0釐泊至約3，0 0 0釐泊之黏度，以從約 1 0 0釐泊至約2，0 0 0釐泊之黏度甚至更佳。在本發明組成物中的麥諾西得濃度可以改變，並可以依據例如組成物的特殊形式而定，例如，組成物是否是膠凝化組成物或未膠凝化組成物。廣言之，麥諾西得可以從大於約0 · 0 1 %至約8 %爲範圍的量存在於本發明的組成物中，及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊的量。根據本文所使用的% 〃術語係指重量％，除非有其它的指定。此外，在本發明組成物中的組份總％不本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- Α7 Β7 1253940 五、發明説明（7 ) 可以超過1 0 0%。在較佳的具體實施例中，麥諾西得可以大於約3 %之濃度存在，以從大於3 %至約8 %之濃度更佳。在其它較佳的具體實施例中，以大於約3 %之濃度較佳，以從大於3 %至約8 %之濃度更佳。就包括特定的凝膠組成物之特定較佳的組合物而論，麥諾西得可以從約 4 %至約8 %、約5 %至約8 %，約6 %至約8 %及約7 %至約8 %之濃度存在。在甚至更佳的具體實施例中，麥諾西得可以從約4 %至約7 %或約5 %至約6 %的量存在，以約5 %之濃度特別佳。較佳的是本發明的組成物進一步包含在藥學上可接受之溶劑，並在較佳的形式中，麥諾西得實質上可以溶解在其中。根據本文所使用的 ''實質上溶解〃術語係代表將麥諾西得溶解在組成物中，並以小於約其在本發明組成物中的溶解限制之濃度存在。根據本文所使用的 '、在藥學上可接受之〃術語係指在使用本發明的組成物時（包括在根據本文說明的方法，以局部使用組成物時）通常不具毒性或不傷害病患之物質。根據本文所使用的 '、病患〃術語係指動物，包括哺乳類，以人類較佳。可以在本發明的組成物中使用各種廣泛的溶劑。溶劑係以極性溶劑較佳。在這些溶劑中，以極性的非質子惰性溶劑較佳。溶劑係以羥基化合物較佳，即包括至少一個羥基（〇Η )之化合物。在羥基化合物中，較佳的是醇（即包括一個羥基之化合物）或多元醇（即包括二或多個羥基之化合物）或醇及/或多元醇之混合物。以實例說明之醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1Π - ----------•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂, f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1253940 A7 B7 五、發明説明（Q ) 〇包括例如乙醇、丙醇及丁醇。本文提及的”乙醇"包括絕對醇與 ''醇u S P 〃及所有變性形式之9 5 %乙醇。根據本文所使用的 ''丙醇"術語係指所有異構形式，包括正丙醇及異丙醇，及''丁醇〃術語係指所有異構形式，包括例如正丁醇、異丁醇及第二丁醇。在這些醇中，較佳的是乙醇及丙醇，以乙醇更佳。以實例說明的多元醇包括例如丙二醇、二丙二醇、己二醇、1 ，3 — 丁二醇、液態聚乙二醇（如聚乙二醇200 (PEG— 200)及聚丙二醇 400 (PEG — 400))及甘油（glycerol )(後者有時也稱爲甘油（glycerine ))。在這些多元醇中，較佳的是丙二醇。在特別佳的具體實施例中，所使用的溶劑是醇與多元醇之混合物。在本發明的組合物中所使用的溶劑量可以改變，並依據例如所使用的特定溶劑及增稠劑、所使用的麥諾西得量及類似因素而定。較佳的是可以使用足以確定麥諾西得會溶解在本發明的組合物中的溶劑量。較佳的是本發明的組合物可以使用從約1 %至約9 9 %爲範圍之溶劑量較佳，及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊的量。更佳的是可以使用至少約2 0 %之溶劑量。甚至更佳的是本發明的組合物可以使用從約2 0 %至約9 9 %之溶劑量，以從約3 0至約8 0 %之濃度還要更佳。較佳的是本發明的組成物可以包含從約3 0 %至約 8 0 %之多元醇及從約1 〇 %至約5 0 %之醇。更佳的是本發明的組成物可以包含從約4 0 %至約7 0 %之多元醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1253940 A7 B7 五、發明説明（9 ) 及從約2 0 %至約3 0 %之醇。甚至更佳的是本發明的組成物可以包含從約5 0 %至約6 0 %之多元醇及從約2 5 %至約3 0 %之醇。甚至更特殊的是本發明的組成物可以包含約5 3 %之多元醇及約2 6 %之醇。也在較佳的形式中，在本發明的組成物之溶劑對麥諾西得之比例約1 0 : 1。在本文說明的比例是重量：重量之比例。本發明的組成物之溶劑對麥諾西得之比例係以約 1 2 : 1較佳，以約1 5 : 1之比例更佳。也在更佳的形式中，本發明的組成物之多元醇對麥諾西得之比例係至少約5 : 1。本發明的組成物之多元醇對麥諾西得之比例係以至少約8 : 1較佳，以約1 0 : 1之比例更佳。再者，在較佳的形式中，本發明的組成物之醇對麥諾西得之比例係至少約3 : 1。本發明的組成物之醇對麥諾西得之比例係以至少約4 : 1較佳，以約5 : 1之比例更佳。根據本發明較佳的具體實施例，經由使用增稠劑可以達到增加本發明的組成物黏度。根據本文所使用的 '、增稠劑〃術語係指任何各種槪括的親水性物質，在將其倂入本發明的組成物時，則其可以具有作爲黏度改良劑、乳化劑、膠凝劑、懸浮劑及/或安定劑之作用。期待增稠劑可以能夠有助於維持組成物的安定性，因爲這些比例之故。如果必要，在本發明的組成物中可以使用二或多種增稠劑。那些熟悉本技藝者已知及可以在本發明的實地應用中使用各種廣泛的增稠劑。在較佳的具體實施例中，增稠劑可以是有機增稠劑或無機增稠劑，以有機增稠劑更佳。在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0^ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T· tfi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1253940 A7 B7 五、發明説明（10 ) 這些有機增稠劑中，較佳的是聚合性增稠劑。根據本文所使用的、聚合物〃術語係指以二或多個單元之化學結合形成的分子。因此，涵蓋在v'聚合物〃術語內的是例如二聚物、三聚物及寡聚物。聚合物可以是合成、自然生成或半合成的。在較佳的形式中，以、聚合物〃術語係指包含 10或更多個重複單元之分子。適用於本發明組成物之聚合性增稠劑包括例如澱粉、樹膠、果膠、酪蛋白、白明膠、藻膠及合成聚合物。上述物質之實例是例如藻酸酯及其鹽與衍生物（包括例如藻酸鈉及丙二醇藻酸酯）、***樹膠、膠叉菜膠、瓜膠、刺梧桐樹膠、刺槐木豆膠、黃耆膠、漢生膠、gellan膠、纖維素及其鹽與衍生物（包括例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、乙基纖維素、羥基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微結晶纖維素及粉狀纖維素）、透明質酸及其鹽與衍生物（如舉例的透明質酸鈉、白明膠及聚右旋糖）。其它可以使用的聚合性增稠劑包括例如丙烯酸之聚合物（如丙烯酸之交聯均聚物、丙烯酸之交聯共聚物、丙烯酸之交聯異種高聚物、聚丙烯酸及其鹽）、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、二甲基聚矽氧烷共多元醇、聚丙烯醯胺、乙烯/丙烯酸鈉共聚物、丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、povidone及其衍生物、聚四級化合物（如聚四級1 〇 ) 、聚乙燦醇、聚環氧乙院及poloxamers。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂* 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -13- 1253940 A7 B7 五、發明説明（^ ) 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

可在本發明的組成物中使用任何上述的增稠劑。在特定較佳的具體實施例中，增稠劑可以是非卡波姆增稠劑。根據 Cosmetics，Toiletry and Fragrance Association ( CTFA )所定義及根據本文所使用的 ''卡波姆〃術語係指丙烯酸之合成高分子量交聯均聚物。卡波姆之實例包括例如 Carbopols (如 B. F. Goodrich (Cleveland，OH)銷售的 Carbopol ® 934P、Carbopol ® 940、Carbopol ® 980、 Carbopol ® 981 及 Carbopol ® U1 trez™ 10 )。根據本文所使用的 ''非卡波姆〃術語係指非卡波姆之增稠劑。特定的卡波姆在包括較大量溶劑（例如，非質子惰性溶劑（如醇及多元醇））及少量水之組成物中特別有用。將這些卡波姆在本文稱爲耐溶劑卡波姆〃，並包括如舉例的 Carbopol ® Ultrez™ 1 〇及 Carbopol ® 9 4 0、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 941、980及981(所有係B.F. Goodrich所銷售的 )之類的卡波姆。在大量溶劑/少量水之組成物中（如那些包括例如大於約5 0 %溶劑及/或小於約2 5 %水之組成物），以這些耐溶劑卡波姆作爲黏度改良劑特別有用（即可以有利於使用其乳化、膠凝、懸浮及/或安定組成物 )。相對之下，其它的卡波姆不特別適合改良大量溶劑/ 少量水的組成物之黏度，但是更有利於在包括更少量溶劑及/或更大量水之組成物中使用。在大量溶劑/少量水之組成物中不特別有用的這些卡波姆包括例如Carbopol ® 9 3 4 P。因此，例如Carbopol ® 934P不是本發明範圍內的耐溶劑卡波姆，並不適合於以大量溶劑/少量水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 1253940 A7 B7 五、發明説明（12 ) 之組成物爲特徵之本發明的具體實施例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 就凝膠組成物而論，較佳的增稠劑是丙烯酸之共聚物，以丙烯酸之交聯共聚物更佳。在這些增稠劑中，特別佳的是丙烯酸酯/丙烯酸C iO-30烷基酯交聯聚合物。可以適用於本發明組成物的丙烯酸酯/丙烯酸C iO-30烷基酯交聯聚合物之實例是Pemulen ®聚合性乳化劑，包括以匕 F. Goodrich ( Cleveland，OH )銷售之 Pemulen ® TR1 及 Pemulen ® TR2 o 在本發明另一選擇較佳的具體實施例中，本發明的組成物可以包含無機增稠劑。適合的無機增稠劑包括例如潤硼土、矽酸鋁鎂及膠態二氧化矽。在本發明的組成物所使用的增稠劑量可以改變，並依據例如所使用的特定聚合物及溶劑、麥諾西得量、預期的最終組成物黏度及類似因素而定。總言之，可以使用提供預期黏度之組成物的增稠劑量。較佳的是可以使用從約 0 . 0 1%至約5 0%爲範圍之增稠劑量，及所有的組合經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物及副組合物具有在其中的範圍及特殊的量。更佳的是可以使用從約0 · 1 %至約3 %之增稠劑量，以從約 0.15%至約0.6%甚至更佳。本發明的組成物可以進一步包含一或多種中和劑，可以利用其調整組成物之p Η。根據本文所使用的 ''中和劑 "術語係指可用於修改本發明組成物之ρ Η之物質，例如，從酸性ρ Η成爲更鹼性ρ Η，或從鹼性ρ Η成爲更酸性 Ρ Η。本發明組成物之組份（如特定的增稠劑）可以具有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -15- 1253940 Α7 Β7 五、發明説明（） 1 ό 酸性，並且較佳的是可以中和達到預期的增稠效應。因此，中和劑係以那些可用於使本發明組成物的p Η從酸性 Ρ Η修改成更鹼性ρ Η之物質較佳。那些熟悉本技藝者已知及可以在本發明的實地應用中使用各種廣泛的中和劑。以實例說明之中和劑包括例如氫氧化銨、精胺酸、2 -胺基一 2 —甲基一 1—丙醇（ A Μ Ρ — 9 5 ® ( Angus ))、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三第二丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、Ρ E G — 1 5柯卡胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二丙撐三胺、 tromethamine、異丙胺乙撐二胺、三異丙醇胺、四經丙基乙撐二胺、三甲胺、2 -胺基丁醇、胺乙基丙二醇、胺甲基丙二醇、胺甲基丙醇、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物。中和劑係以選自2 -胺基—2 —甲基一 1 一丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺及四羥丙基乙撐二胺及其混合物較佳。中和劑係以2 -胺基一 2 -甲基一 1 一丙醇更佳。在本發明的組成物所使用的中和劑量可以改變’並依據例如所使用的特殊中和劑及增稠劑、欲中和之增稠劑量、預定的組成物Ρ Η及類似因素而定。較佳的是本發明的組成物可以使用以組成物總重量爲基礎計從約〇 %至約5 %爲範圍之中和劑量（及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊的量）。更佳的是本發明的組成物可以使用從約0 %至約3 %之中和劑量。甚至更佳的是本發明的組成物可以使用從約0 · 0 3 %至約1 %之中和劑量，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1253940 A7 B7 五、發明説明（14 ) 以從約0 · 1 5 %至約0 · 6 %之濃度還要更佳。也可以增稠劑對中和劑的比例方式表示所使用的中和劑量。本文所說明的比例係重量：重量之比例。增稠劑對中和劑之比例係以從約1 0 : 1至約1 : 6較佳，及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊的比例。增稠劑對中和劑之比例係以從約2 : 1至約1 : 2更佳，以約1 0 : 6之比例甚至更佳。除了麥諾西得、增稠劑及在藥學上可接受之溶液之外，較佳的是本發明的組成物尙可以包含水。已發現以包括水的本發明的組成物可以達到在藥學上極好的預期特徵。根據本文所使用的A在藥學上極好的〃術語係代表組成物在接觸時以具有平滑性較佳，但是不會有似砂感及油腻感。較佳的是本發明可以包括不大於約8 0 %之水量。更佳的是本發明組成物可以使用可以從約0 · 1 %至約7 0 % 爲範圍之水量，及所有的組合物及副組合物具有在其中的範圍及特殊的量。仍然更佳的是本發明的組成物可以使用從約1 0 %至約2 5 %之水量，以從約1 4 %至約1 6 % 之水量還要更佳。可將本發明的組成物以局部投予病患的局部區域，以預防或治療脫髮。因此，在一旦提供本發明的揭示內容時，則任何熟悉本技藝的人可能明白組成物可視需要包含另外在藥學上可接受之添加劑及成份，如舉例的頭髮調理劑 (如維它命B 5 /泛醯醇、泛酸鈣或其它泛醯醇衍生物）、著色劑、香料、香料改良劑、其它的維它命（如維它命 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂1. . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1253940 A7 B7 五、發明説明（15 ) E )、穿透改良劑（如臭氧及D E E T )、界面活性劑（如Cremophor ®(BASF)、用於皮膚或頭皮之化妝品用試劑（如脂肪酸酯）、草本萃取液（如指甲花）、其它的黏度增加劑或增稠劑、油、乳化劑、濕潤劑、防曬劑及防刺激劑。可以使用各種廣泛的方法製備本發明的組成物。廣言之，組成物的製備可藉由將如本文說明的組成物的成份在足以提供在藥學上極好的組成物之溫度及時間下（較佳）組合在一起。根據本文所使用的 ''組合在一起〃術語係代表將組成物的所有組份以約相同的時間組合及混合在一起。例如，未膠凝化組成物（包括含有麥諾西得、增稠劑、在藥學上可接受之溶劑及水之未膠凝化組成物）之製備可藉由將麥諾西得、增稠劑、在藥學上可接受之溶劑與水組合在一起，以提供未膠凝化組成物。在特定較佳的具體實施例中，以 ''組合在一起〃術語係代表可將各種組成物以一或多種特約順序組合，以提供預期的產物。在形成未膠凝化組成物之方法中，較佳的是將水與增稠劑組合在一起，以產生均勻分散及水合之混合物。可將溶劑加入其中，並視需要可以加入任何中和劑。接著可將麥諾西得加入混合物中，並接著摻合在一起，直到麥諾西得溶解爲止。另一選擇係將麥諾西得先溶解在溶劑中，並接著將該混合物加入增稠劑與水之混合物中。在過去已因爲加工的困難度而有礙於以熟知的方式形成麥諾西得在藥學上極好的聚合性凝膠之嘗試，該困難度本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1253940 A7 B7 五、發明説明（16 ) 包括（1 )麥諾西得差的溶解度，（2 )獲得有效及生效的增稠劑分散液和維持聚合物溶液之困難度及（3 )麥諾西得之沉澱作用。在使用較高濃度的麥諾西得時，則常常會使這些問題加重。例如，使用較大的麥諾西得量可能相對需要較大的溶劑量。但是，使用較大的溶劑量會造成使用不足以提供適合的增稠劑分散液之水量。另一方面，使用較大的水量可能引起麥諾西得沉澱。此外，就麥諾西得的凝膠調配物而論，已證實用於製備藥物的凝膠調配物之熟知的技術（其可以包含例如依序混合溶劑、增稠劑、藥物及中和劑）不令人滿意，其中將組份以熟知的方式組合會造成白色沉澱物的形成。該沉澱物的分析顯示有增稠劑及麥諾西得兩者的存在。但是，已驚訝及意外地發現以本文揭示的方法可以方便及有效地製造本發明在藥學上極好的聚合性凝膠組成物，其包括含有從大於3 %至約8 %麥諾西得、從約3 0 % 至約8 0 %多元醇、從約1 0 %至約5 0 %醇、從約 0 · 0 1 %至約3 %非卡波姆聚合物、從約〇 %至約3 % 中和劑及充份水量之凝膠。在較佳的形式中，本方法可以包含提供含有麥諾西得、在藥學上可接受之多元醇、部份醇及中和劑之溶液（步驟a )。較佳的是本發明進一步包含提供含有增稠劑、剩餘部份的醇及水之分散液（步驟b )。例如，分別將溶液及分散液的各種組份混合在一起，可以獲得溶液及分散液兩者。接著可將溶液及分散液組合，直到產生均勻的凝膠組成物爲止（步驟c )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1253940 A7 B7 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了以部份的醇加入步驟（a )的麥諾西得溶液之外 ’有可能將所有的醇加入步驟（b )的分散液中，其係依據所選擇的增稠劑而定。部份增稠劑不可以容忍大量醇/ 少量水的環境，但是，或不會產生滿意或可使用的分散液。此外，頃發現以部份醇加入步驟（a )之溶液中，可以促進麥諾西得在多元醇中解離，並可以例如避免使溶液加熱的必要性及允許步驟（a )在室溫下進行。因此，最好在步驟（a )之溶液中使用約5 0 %醇及在步驟（b )之分散液中使用剩餘的5 0 %。在步驟（a )之溶液中以包括幾乎大部份的任何中和劑較佳，雖然在步驟（b )之分散液中可以包括少量百分比的中和劑總量。根據本文所使用的 ''幾乎大部份〃術語係指大於約8 0 %之中和劑總量，以大於約9 0 %較佳。以其中使中和劑幾乎完全加入步驟（a )之溶液中的本方法之具體實施例甚至更好。根據本文所使用的 ''幾乎完全〃術語係代表大於約9 9 %之中和劑總量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有利於使用本發明的組成物治療及/或預防病患的區域性脫髮或脫毛症。總言之，本方法可以包含以本文說明的組成物局部投予局部區域。頭髮的壽命進行所謂的毛髮週期的循環，在以相同的毛囊出現的新髮替換之前，在循環期間有生髮（新生）、轉變（退化）及脫落（晚期），並重複循環。該固定的更新過程會在老化期間經歷自然的變化。頭髮週期變得更短，造成更稀疏及更短的頭髮。當該過程加速或擾亂時，則造成脫髮，即生長相變得更短，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1253940 A7 B7 五、發明説明（18) 頭髮進入晚期的推移更容易，並有大量的頭髮脫落。連續縮短的生長週期可能造成逐漸變稀疏及變短的頭髮，其會緩慢地轉變成絨毛狀。該現象可能導致漸進式變稀疏的頭髮及可能最終導致禿髮。皮膚科醫師承認許多不同型式的脫髮，至今最常見的是雄激素脫毛症（也稱爲、原型禿髮〃），其中男性會在變老時開始脫皮。雖然該脫髮型式常見於男性，但是也會發生在女性。該脫毛症型式可以如上述的漸進式稀疏爲特徵，並可以小規模蔓延的稀疏頭髮的方式脫髮爲特徵，如前額脫髮、中前部脫髮、兩顳凹陷及/或顱頂禿髮。區域脫毛症、新髮脫落及蔓延式脫毛症（如晚期的溢出物）係不同於雄激素脫毛症之其它的脫髮代表。這些其它形式或脫髮也可以局部用麥諾西得治療。由以下的實例進一步說明本發明。這些所有的實例係實用性實例。這些實例只作爲例證的目的而已，並不是將其解釋成限制所附的申請專利範圍。 -----衣-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例括包及內圍範明發本在備製下：以物據成根組膠凝之得西諾麥 % 液溶份 I 第 Ρ S U 得西諾麥 5 克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1253940 A7 B7 五、發明説明（19) 丙二醇USP 526毫克醇USP 130毫克 AMP — 9 5 ® ( 2 —胺基—2 —甲基—1 一丙醇） 1 · 5毫克第I I份分散液

Pemulen ®TR— 1NF 2·5 毫克純水U S Ρ 1 5 3毫克醇USP 136.3毫克步驟將第I份的的醇與丙二醇混合在一起，並將麥諾西得溶解在所得溶劑混合物中。將A Μ P - 9 5 ®加入溶液中及混合，直到溶解爲止。將第I I份的醇與水組合。將 Pemulen ®逐漸混入醇/水混合物中，直到產生均勻的分散液爲止。接著將第I份溶液逐漸加入固定攪拌的第I I份分散液中，直到發生均勻的凝膠爲止。所得凝膠具有非常好的外觀、具有平滑的稠度、極佳的澄清度及適度的黏度〇

實例I I 如實例I的說明製備麥諾西得凝膠，除了在第I份溶劑中不使用任何醇之外。有必要以加熱丙二醇溶解一旦冷卻至室溫時會殘留在溶液中的麥諾西得。接著將醇加入溶本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) :—訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1253940 A7 B7 五、發明説明（20) 液中，並如實例I製備凝膠。以該實例顯示在加入麥諾西得之前，先以醇與丙二醇一起混合避免需要以加熱溶解麥諾西得。

實例I I I 根據以下製備5 %麥諾西得凝膠：第I份溶液麥諾西得USP 22.14毫克丙二醇USP 526毫克第I I份分散液

Pemulen®TR— 1NF 5 毫克純水u S P 1 5 3毫克醇USP 260.7毫克第I I I份中和劑 AMP — 95 ®(2 —胺基一2 —甲基一1—丙醇） 5毫克

Pemulen®TR— 1NF 2.5 毫克步驟將丙二醇與麥諾西得混合在一起，並以加熱溶解麥諾西得，如實例I I 。將來自第I I份之醇與水混合，並加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. -· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 1253940 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 入來自第I份之麥諾西得溶液及混合，直到均勻爲止。將 Pemulen ®逐漸加入以組合第I份與第I I份所形成的麥諾西得溶液中。在開始以Pemulen ®加入麥諾西得時，則混合物開始形成凝膠。以持續加入P e m u 1 e η ®得到在乾燥狀態之未分散之小塊Pemulen ®與、、魚眼（fish eyes ) 〃 (即工業上部份水合之Pemulen ®之凝膠塊）的不均勻混合物。以持續混合溶解乾燥狀態之Pemulen ®塊，但是'' 魚眼〃仍繼續存在。結論是其可能不是適合於凝膠的製造方法，故以不加入A Μ P中斷製造。以該實例證明有必要單獨製備麥諾西得溶液及Pemulen ®分散液。

實例I V 根據以下製備5%麥諾西得凝膠：第I份溶液麥諾西得USP 175公克丙二醇USP 1.75仟克醇USP 770公克 D I P A 1 7 · 5 公克第II份分散液

Carbopol ® 934P 17.5 公克純水USP 770公克步驟本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -94- 1253940 A7 B7 22 五、發明説明（第I I份分散液非常厚且鬆軟，並不接受在凝膠製造時常使用的行星齒輪型混合器中使用該分散液。進一步企圖使用在未改進的第I I份分散液中不同比例之水及醇。在兩種情況中，以第I份與第I I份之組合物得到麥諾西得與Carbopol ® 9 3 4 P兩者之沉澱作用。以該實例證明利用Carbopol ® 9 3 4 P作用增稠劑不可能製成本發明的凝膠。

實例V 根據以下製備包括5 %麥諾西得之凝膠組成物：第I份溶液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

麥諾西得U S P 丙二醇U S P 醇U S P 5 0 . 7毫克 4 7 3毫克 1 3 0毫克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m AMP — 9 5 ® (2 —胺基一 2 —甲基—1—丙醇）

D

P A 份分散液 3毫克 7 . 5公克

Pemulen ® T R - 1 N F 丙二醇U S P 純水U S P 醇U S P 5毫克 5 2 . 6毫克 1 5 3毫克 1 3 0毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1253940 A7 B7 五、發明説明（23 ) 步驟將第I份之丙二醇、醇與麥諾西得在室溫下組合及混合。在適當的混合期之後，麥諾西得已無法溶解，所以將預定爲第I I份的丙二醇加入第I份中。接著如實例1的說明製備第I I份分散液。如實例1的說明完成凝膠製造。將所得凝膠與實例I比較。以該實例證明加入第1份的丙二醇總量的重要性。

實例V I 根據以下製備在本發明範圍內及包括5 %麥諾西彳辱t 凝膠組成物：第I份溶液 · 麥諾西得USP 50. 7毫克丙二醇USP 526毫克醇USP 130毫克二異丙醇胺（DIPA) 1.5毫克第II份分散液

Carbopol ® 981 N F 4·0 公克純水USP 153毫克醇USP 134.8毫克步驟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 1253940 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將第I份之醇與丙二醇混合在一起，並將麥諾西得溶解在所得溶劑混合物中。將二異丙醇胺（D I P A )加入溶液中及混合，直到溶解爲止。將第二份的純與水組合。將Carbopol ® 9 8 1 N F逐漸混入醇/水混合物中，直到產生均勻的分散液爲止。接著將第I份溶液逐漸加入固定混合的第I I份分散液中，直到發生均勻的凝膠爲止。所得凝膠具有非常好的外觀、具有平滑的稠度、極佳的澄清度及適度的黏度。以該實例證明可以耐溶劑之卡波姆及另一選擇之中和劑製成凝膠。

實例V I I .根據以下製備在本發明範圍內及包括5 %麥諾西得之凝膠組成物：第I份溶液麥諾西得USP 50. 7毫克丙二醇USP 526毫克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醇USP 130毫克 AMP — 95 ®(2—胺基一 2 —甲基—1—丙醇） 1 . 5毫克 H I I份分散液

Carbopol ® Ultrez ™ 10 2 · 5 公克純水U S P 1 5 3毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -27- 1253940 A7 B7 五、發明説明 25

醇U S P 1 3 6 · 3毫克步驟將第I份之醇與丙二醇混合在一起，並將麥諾西得溶解在所得溶劑混合物中。將A Μ P - 9 5加入溶液中及混合，直到溶解爲止。將第I I份之醇與水組合。將 Ultrez ™ 1 〇逐漸混入醇/水混合物中，直到產生均勻的分散液爲止。接著將第I份溶液逐漸加入固定混合的第 I I份分散液中，直到發生均勻的凝膠爲止。所得凝膠具有非常好的外觀、具有平滑的稠度、極佳的澄清度及適度的黏度。以該實例證明可以使用各種耐溶劑之卡波姆產生寬廣的黏度範圍。實例V I I I 根據以下製備在本發明範圍內及包括5 %麥諾西得之凝膠組成物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

麥諾西得U S Ρ 丙二醇U S Ρ 醇U S Ρ 純水U S Ρ 羥丙基纖維素N F 5〇.7毫克 5 2 6毫克 2 6 0 · 3毫克 1 5 3毫克 1 0毫克步驟將丙二醇、醇與麥諾西得組合及混合在一起，直到麥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1253940 A7 B7 五、發明説明（π ) 26 諾西得溶解爲止。將羥丙基纖維素逐漸混入麥諾西得溶液中，直到產生均勻的凝膠爲止。所得凝膠是透明的及無空氣的適度的黏度。以該實例證非卡波姆增稠劑之用途及適合的另一種製造方法。將在本文件中引用及說明的每一個專利、專利說明書及發表的揭示內容以全文倂入本文以供參考。除了那些在本文的說明之外，那些熟悉本技藝的人將自以上的說明明白本發明的各種修改。也有意將這些修改歸屬於在本發明附屬的專利申請範圍內。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂*--

•I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29-

Claims

1253940 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1 1 . 一種用於治療或預防病患之區域性脫髮的藥學組成物，其包含= 0.01%至8%之麥諾西得； 0.01%至 50%之非卡波姆（non-carbomeric)增稠劑；及 1 %至99%之藥學上可接受之溶劑；其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。 2 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係具有凝膠形式。 3 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含從大於3%至8%麥諾西得。 4 ·根據申請專利範圍第3項之組成物，其包含從5 %至6%麥諾西得。 5 ·根據申請專利範圍第4項之組成物，其包含5 % 麥諾西得。 6 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該在藥學上可接受之溶劑係選自由醇及多元醇所構成的群組。 7 ·根據申請專利範圍第6項之組成物，其中該溶劑包含醇。 8 ·根據申請專利範圍第7項之組成物，其中該醇係選自由乙醇、丙醇及丁醇所構成的群組。 9 ·根據申請專利範圍第8項之組成物，其中該醇f系選自由乙醇及異丙醇所構成的群組。 1 0 ·根據申請專利範圍第6項之組成物，其中該溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲令背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂· ·#· -30- 1253940 A8 B8 C8 D8 ____ 六、申請專利範圍2 劑包含多元醇。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 〇項之組成物，其中該多元醇包含乙二醇。 1 2 ·根據申請專利範圍第1 1項之組成物’其中該乙一醇係選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1 ，3 —丁二醇、PEG - 200、PEG - 4〇〇及甘油所構成的群組。 1 3 ·根據申請專利範圍第1 2項之組成物，其中該乙二醇係丙二醇。 1 4 ·根據申請專利範圍第6項之組成物，其中該溶劑包含醇與多元醇之混合物。 1 5 ·根據申請專利範圍第1 4項之組成物，其中該溶劑包含乙醇與丙二醇之混合物。 1 6 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其尙包含中和劑。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 6項之組成物，其中該中和劑係選自由氫氧化銨、精胺酸、2 -胺基一 2 —甲基一 1 一丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三一第二丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、P E G - 1 5柯卡胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二丙撐三胺、tromethamine、異丙胺乙撐二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙撐二胺、三甲胺、 2 —胺基丁醇、胺乙基丙二醇、胺甲基丙二醇、胺甲基丙醇、氫氧化鈉及氫氧化鉀所構成的群組。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝- 訂' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 8 8 8 8 ABCD 1253940 六、申請專利範圍 3 1 8 ·根據申請專利範圍第1 7項之組成物，其中該中和劑係選自由2 —胺基—2 —甲基一 1 —丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺及四羥丙基乙撐二胺所構成的群組。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項之組成物，其中該中和劑係2 —胺基—2 —甲基一 1 —丙醇。 2 0 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶劑係以至少2 0 %的量存在於該組成物中。 2 1 ·根據申請專利範圍第2 0項之組成物，其包含從2 0 %至9 9 %之溶劑。 2 2 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其尙包含在藥學上可接受之添加劑及成份，其係選自由頭髮調理劑、泛醯醇衍生物、泛酸鈣、著色劑、香料、香料改良劑、維它命E、穿透改良劑、界面活性劑、化妝品用試劑、脂肪酸及脂肪酸酯、草本萃取液、指甲花、油、乳化劑、濕潤劑、防曬劑及防刺激劑所構成的群組。 2 3 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該非卡波姆增稠劑係選自由有機增稠劑及無機增稠劑所構成的群組。 2 4 ·根據申請專利範圍第2 3項之組成物，其中該非卡波姆增稠劑包含有機增稠劑，其係一種聚合物。 2 5 ·根據申請專利範圍第2 4項之組成物，其中該聚合物係選自由澱粉、樹膠、果膠、酪蛋白、白明膠、藻膠及合成聚合物所構成的群組。 2 6 ·根據申請專利範圍第2 5項之組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· *tr·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 1253940 A8 B8 C8 D8 ____ 六、申請專利範圍4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚合物係選自由藻酸酯及其鹽與衍生物、***樹膠 '膠叉菜膠、瓜膠、刺梧桐樹膠、刺槐木豆膠、黃耆膠、漢生膠、gellari膠、羧甲基纖維素及其鹽、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、透明質酸及其鹽與聚右旋糖所構成的群組。 2 7 ·根據申請專利範圍第2 6項之組成物，其中該聚合物係選自由丙烯酸之交聯共聚物、二甲基聚矽氧烷共多元醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯醯胺、乙烯/ 丙烯酸鈉共聚物、丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉 /乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、 povidone及其衍生物、聚四級化合物、聚乙嫌醇、聚環氧乙垸及poloxamers所構成的群組。 2 8 ·根據申請專利範圍第2 7項之組成物’其中該聚合物包含丙烯酸之交聯共聚物。 2 9 ·根據申請專利範圍第2 8項之組成物’其中該丙烯酸之交聯共聚物包含丙烯酸酯/丙烯酸C 烷基酯交聯聚合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 ·根據申請專利範圍第2 3項之組成物’其中該增稠劑包含無機增稠劑。 3 1 ·根據申請專利範圍第3 0項之組成物，其中該無機增稠劑係選自由膨潤土、矽酸鋁鎂及膠態二氧化矽所構成的群組。 3 2 ·根據申請專利範圍第2項之組成物’其中該增稠劑包含丙烯酸之交聯共聚物。本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -33- 1253940 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 ·根據申請專利範圍第3 2項之組成物，其中該丙烯酸之交聯共聚物包含丙烯酸酯/丙烯酸C — 烷基酯交聯聚合物。 3 4 .根據申請專利範圍第3 2項之組成物，其中該溶劑係以至少2 0 %的量存在於該組成物中。 3 5 · —種用於治療或預防病患之區域性脫髮的藥學組成物，其包含： 3%至0.8%之麥諾西得； 1%至99%之藥學上可接受之溶劑；及 0.01%至50%之耐溶劑卡波姆（〇&1>1>〇11161·); 其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。 3 6 ·根據申請專利範圍第3 5項之組成物，其中該組成物係具有凝膠形式。 3 7 ·根據申請專利範圍第3 5項之組成物，其包含從4%至7%之麥諾西得。 3 8 ·根據申請專利範圍第3 7項之組成物，其包含 5%至6%之麥諾西得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 ·根據申請專利範圍第3 8項之組成物，其包含 5 %之麥諾西得。 4 0 ·根據申請專利範圍第3 6項之組成物，其中該在藥學上可接受之溶劑係選自由醇及多元醇所構成的群組〇 4 1 ·根據申請專利範圍第4 0項之組成物，其中該溶劑包含醇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 1253940 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍6 4 2 .根據申請專利範圍第4 1項之組成物，其中該醇係選自由乙醇、丙醇及丁醇所構成的群組。 (請先聞脅背面之注意事項再填寫本頁) 4 3 .根據申請專利範圍第4 2項之組成物，其中該醇係選自由乙醇及異丙醇所構成的群組。 4 4 .根據申請專利範圍第4 0項之組成物，其中該溶劑包含多元醇。 4 5 .根據申請專利範圍第4 4項之組成物，其中該多元醇包含乙二醇。 4 6 .根據申請專利範圍第4 5項之組成物，其中該乙二醇係選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1 ，3_ 丁二醇、PEG_200、PEG-400及甘油所構成的群組。 4 7 ·根據申請專利範圍第4 6項之組成物，其中該乙二醇係丙二醇。 4 8 ·根據申請專利範圍第4 7項之組成物，其中該溶劑包含醇與多元醇之混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 9 ·根據申請專利範圍第4 8項之組成物，其中該溶劑包含乙醇與丙二醇之混合物。 5 0 ·根據申請專利範圍第3 6項之組成物，其尙包含中和劑。 5 1 ·根據申請專利範圍第5 0項之組成物，其中該中和劑係選自由精胺酸、2 -胺基一 2 —甲基—1 一丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三一第二丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三 ^紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1253940 A8 B8 C8 D8 #、申請專利範圍7 (請先閱·!*背面之注意事項再填寫本頁) 乙醇胺、P E G — 1 5柯卡胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二丙撐三胺、tromethamine、異丙胺乙撐二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙撐二胺、三甲胺、2 -胺基丁醇' 胺乙基丙二醇、胺甲基丙二醇及胺甲基丙醇所構成的群組。 5 2 ·根據申請專利範圍第5 1項之組成物，其中該中和劑係選自由2 —胺基一 2 —甲基—1 一丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺及四羥丙基乙撐二胺所構成的群組。 5 3 ·根據申請專利範圍第5 2項之組成物，其中該中和劑係2 —胺基一 2 —甲基一 1 —丙醇。 5 4 .根據申請專利範圍第3 6項之組成物，其中該溶劑係以至少2 0 %的量存在於該組成物中。 5 5 ·根據申請專利範圍第5 4項之組成物，其包含從2 0 %至9 9 %之溶劑。 5 6 ·根據申請專利範圍第5 5項之組成物，其中溶劑對麥諾西得之比例1 0 ·· 1。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 7 .根據申請專利範圍第5 6項之組成物，其中溶劑對麥諾西得之比例1 2 : 1。 5 8 .根據申請專利範圍第5 7項之組成物，其中溶劑對麥諾西得之比例1 5 : 1。 5 9 .根據申請專利範圍第3 6項之組成物，其尙& 含在藥學上可接受之添加劑及成份，其係選自由頭髮調_ 劑、泛醯醇衍生物、泛酸鈣、著色劑、香料、香料改良齊iJ 、維它命E、穿透改良劑、界面活性劑、化妝品用試劑' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 1253940 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍8 脂肪酸及脂肪酸酯、草本萃取液、指甲花、油、乳化劑、濕潤劑、防曬劑及防刺激劑所構成的群組。 (請先聞背背面之注意事項再填寫本頁) 6 0 · —種用於治療或預防病患之區域性脫髮的藥學組成物，其包含：從大於3%至8%之麥諾西得；從3 0%至8 0%之多元醇；從10%至50%之醇；從0.01%至50%之非卡波姆聚合物；從0 %至3 %之中和劑；及水（加滿）；其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中。 6 1 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物，其中該組成物係具有凝膠形式。 6 2 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物，其中該多元醇包含乙二醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 3 .根據申請專利範圍第6 2項之組成物，其中該乙二醇係選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、i ，3 一丁二醇、PEG— 200、PEG — 400及甘油所構成的群組。 6 4 .根據申請專利範圍第6 3項之組成物，其中該乙二醇係丙二醇。 6 5 .根據申請專利範圍第6 0項之組成物，其中該醇係選自由乙醇、丙醇及丁醇所構成的群組。 6 6 .根據申請專利範圍第6 5項之組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -xr. 1253940 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍9 醇係選自由乙醇及異丙醇所構成的群組。其中該其中該 3 0院基其中該請先閲面之注意事項再 6 7 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物非卡波姆增稠劑包含丙烯酸之交聯共聚物° 6 8 ·根據申請專利範圍第6 7項之組成物丙烯酸之交聯共聚物包含丙烯酸酯/丙烯酸c 醋交聯聚合物。 6 9 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物中和劑係選自由精胺酸、2 -胺基-2 -甲基—1 一丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三一第二丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、P E G — 1 5柯卡胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二丙撐三胺、tromethamine、異丙胺乙撐二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙撐二胺、三甲胺、2 -胺基丁醇、胺乙基丙二醇、胺甲基丙二醇及胺甲基丙醇所構成的群組。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 0 ·根據申請專利範圍第6 9項之組成物’其中該中和劑係選自由2 —胺基一 2 —甲基—1 一丙醇、二異丙醇胺、二異丙醇胺、四經丙基乙撐一胺及其混合物所構成的群組。 7 1 .根據申請專利範圍第7 0項之組成物’其中該中和劑係2 —胺基—2 —甲基一 1 一丙醇。 7 2 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物，其包含從4 %至7 %之麥諾西得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） -38- !25394〇 A8 B8 C8 D8 κ、申請專利範圍1() 從4 0%至7 0%之多元醇；從20%至30%之醇；從0 · 0 5%至3%之非卡波姆聚合物；及從0 . 0 3 %至1 %之中和劑。 7 3 ·根據申請專利範圍第7 2項之組成物，其包含從5%至6%之麥諾西得；從50%至60%之多元醇；及從2 5%至3 0%之醇。 7 4 ·根據申請專利範圍第7 2項之組成物，其包含 5 %之麥諾西得； 5 3 %之多元醇； 2 6 %之醇；從0·25%至1%之非卡波姆聚合物；及從0 · 1 5 %至0 · 6 %之中和劑。 7 5 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物，其中該 #卡波姆聚合物係選自由藻酸酯及其鹽與衍生物、*** 樹膠、膠叉菜膠、瓜膠、刺梧桐樹膠、刺槐木豆膠、黃耆膠、漢生膠、gel lan膠、羧甲基纖維素及其鹽、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、透明質酸及其鹽與聚右旋糖所構成的群組。 7 6 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎部背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .- 1253940 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11 非卡波姆聚合物係選自由丙烯酸之交聯共聚物、二甲基聚矽氧烷共多元醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯醯胺、乙烯/丙烯酸鈉共聚物、丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、povidone及其衍生物、聚四級化合物、聚乙烯醇、聚環氧乙焼及poloxamers所構成的群組。 7 7 · —種用於治療或預防病患之區域性脫髮的非膠凝化藥學組成物，其包含： 0.01%至8%之麥諾西得； 0.01%至50%之增稠劑；及 1 %至99%之藥學上可接受之溶劑；其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中，且其中該增稠劑係選自由有機增稠劑及無機增稠劑所構成的群組 ’且該有機增稠劑係一種選自由澱粉、樹膠、果膠、酪蛋白' 白明膠、藻膠及合成聚合物所構成之群組的聚合性增稠劑。 7 8 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其中該聚合性增稠劑係選自由藻酸酯及其鹽與衍生物、***樹膠、膠叉菜膠、瓜膠、刺梧桐樹膠、剌槐木豆膠、黃耆膠、漢生膠、gellan膠、羧甲基纖維素及其鹽、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、透明質酸及其鹽與聚右旋糖所構成的群組。 7 9 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事_ —裝-- -項再填寫本頁) 訂-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 1253940 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍12 聚合性增稠劑係選自由丙烯酸之交聯均聚物、丙燒酸之交聯共聚物、丙烯酸之交聯異種高聚物、二甲基聚砂氧院共多元醇、丙烯酸鈉/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯醯胺、乙嫌 /丙烯酸鈉共聚物、丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、 povidone及其衍生物、聚四級化合物、聚乙烯醇、聚環氧乙院及poloxamers所構成的群組。 8 0 ·根據申請專利範圍第7 9項之組成物，其中該聚合性增稠劑包含丙烯酸之交聯共聚物。 8 1 ·根據申請專利範圍第8 0項之組成物，其中該丙烯酸之交聯共聚物包含丙烯酸酯/丙烯酸C 烷基酯交聯聚合物。 8 2 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其中該增稠劑包含無機增稠劑。 8 3 ·根據申請專利範圍第8 2項之組成物，其中該無機增稠劑係選自由膨潤土、矽酸鋁鎂及膠態二氧化矽所構成的群組。 8 4 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其中該在藥學上可接受之溶劑係選自由醇及多元醇所構成的群組〇 8 5 ·根據申請專利範圍第8 4項之組成物，其中該溶劑包含醇。 8 6 ·根據申請專利範圍第8 5項之組成物，其中該醇係選自由乙醇、丙醇及丁醇所構成的群組。 (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) •裝- *1T- · __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐） -41 - 8 8 8 8 ABCD 1253940 六、申請專利範圍13 8 7 ·根據申請專利範圍第8 6項之組成物，其中該醇係選自由乙醇及異丙醇所構成的群組。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 8 ·根據申請專利範圍第8 4項之組成物，其中該溶劑包含多元醇。 8 9 .根據申請專利範圍第8 8項之組成物，其中該多元醇包含乙二醇。 9 0 ·根據申請專利範圍第8 9項之組成物，其中該乙二醇係選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1 ’ 3 -丁二醇、PEG— 200、PEG — 400及甘油所構成的群組。 9 1 ·根據申請專利範圍第9 0項之組成物，其中該乙二醇係丙二醇。 9 2 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其尙包含中和劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 3 .根據申請專利範圍第9 2項之組成物，其中該中和劑係選自由氫氧化銨、精胺酸、2 —胺基—2 -甲基 —1 一丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三—第二丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG - 15柯卡胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二丙撐三胺、tromethamine、異丙胺乙撐二胺、三異丙醇胺、四羥丙基乙撐二胺、三甲胺、 2 —胺基丁醇、胺乙基丙二醇、胺甲基丙二醇、胺甲基丙醇、氫氧化鈉及氫氧化鉀所構成的群組。 9 4 ·根據申請專利範圍第9 3項之組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 1253940 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍14 中和劑係選自由2 —胺基一 2 —甲基一 1 一丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺及四羥丙基乙撐二胺所構成的群組。 9 5 ·根據申請專利範圍第9 4項之組成物，其中該中和劑係2 —胺基一 2 —甲基—1 一丙醇。 9 6 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其中該溶劑係以至少2 0 %的量存在於該組成物中。 9 7 ·根據申請專利範圍第9 6項之組成物，其包含從2 0 %至9 9 %之溶劑。 9 8 ·根據申請專利範圍第7 7項之組成物，其尙包含在藥學上可接受之添加劑及成份，其係選自由頭髮調理劑、泛醯醇衍生物、泛酸鈣、著色劑、香料、香料改良劑、維它命E、穿透改良劑、界面活性劑、化妝品用試劑、脂肪酸及脂肪酸酯、草本萃取液、指甲花、油、乳化劑、濕潤劑、防曬劑及防刺激劑所構成的群組。 9 9 · 一種用於製備包含以下之組成物的方法：從大於3%至8%之麥諾西得；從3 0%至8 0%之多元醇；從10%至50%之醇；從0 · 0 1%至5 0%之非卡波姆聚合物；從0 %至3 %之中和劑；及水（加滿）；其中該麥諾西得實質上係溶解在該組成物中，該方法包含： (a )提供包含該麥諾西得、該多元醇、部份的該醇及幾乎大部份的該中和劑之溶液；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱嘩背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 1253940 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍15 (b )提供包含該聚合性增稠劑、剩餘部份的該醇、任何剩餘部份的該中和劑及該水之分散液；及（c )將該溶液與該分散液組合，以提供凝膠組合物。 1 0 0 ·根據申請專利範圍第9 9項之方法，其中該部份的醇包含5 0 %之該醇。 1 0 1 ·根據申請專利範圍第9 9項之方法，其包含將該麥諾西得、該多元醇、該醇與該中和劑混合在一起，以提供該溶液。 1 0 2 ·根據申請專利範圍第1 0 1項之方法，其中該混合係在室溫下進行。 1 0 3 ·根據申請專利範圍第9 9項之方法，其中將該中和劑幾乎完全加入該溶液中。 1 0 4 · —種用於製備包含麥諾西得、增稠劑、在藥學上可接受之溶劑及水之未膠凝化組成物之方法，其中該麥諾西得實質上係溶解在該未膠凝化組成物中，該方法包含將該麥諾西得、增稠劑、在藥學上可接受之溶劑及水混合在一起，以提供該組成物。 1 0 5 .根據申請專利範圍第1項之組成物，以中該脫髮包含雄激素脫毛症、前額脫髮、兩顳凹陷、顱頂禿髮、中前部脫髮、區域脫毛症、新髮脫落、蔓延式脫毛症及晚期的溢出物。 1 0 6 .根據申請專利範圍第3 5項之組成物，以中該脫髮包含雄激素脫毛症、前額脫髮、兩顳凹陷、顱頂禿髮、中前部脫髮、區域脫毛症、新髮脫落、蔓延式脫毛症 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂' 丨·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -44- 1253940 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍16 及晚期的溢出物。 1 0 7 ·根據申請專利範圍第6 0項之組成物，以中該脫髮包含雄激素脫毛症、前額脫髮、兩顳凹陷、顱頂禿髮、中前部脫髮、區域脫毛症、新髮脫落、蔓延式脫毛症及晚期的溢出物。 1 0 8 .根據申請專利範圍第7 7項之組成物，以中該脫髮包含雄激素脫毛症、前額脫髮、兩顳凹陷、顱頂禿髮、中前部脫髮、區域脫毛症、新髮脫落、蔓延式脫毛症及晚期的溢出物。 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 1253940附件2··第90120654 號專利申請案中文說明書替換本民國95年1月19日修正申請曰期 90年 8月22日案號 90120654 類別 A4 C4 雪|專利説明書發明一、，名稱新型中文麥諾西得（M i η ο X i d i 1 )之新穎組成物英文 Novel compositions of minoxidil 姓名國籍發明創作> 住、居所 (1) 洛琳潘娜 Pena, Lorraine Elisabeth (2) 吳茂·昇 Wu, Maw-Sheng (1)美國 0美國 (1) 美國密西根州卡拉馬如汀伯蘭大道四四二四號 4424 Timberlane Drive, Kalamazzo, MI 49008, U.S.A· (2) 美國新澤西州曼德漢麥維克斯巷六號 6 He Vickers Lane, Mendham, NJ 07977, U.S.A. I t 装訂姓名 (名稱） (1)法瑪奇雅公司 Pharmacia AB 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製三、申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 ⑴瑞典 (1)瑞典斯德哥爾摩 SE-112 87 Stockholm, Sweden (1)約翰海登斯壯Hedenstrom, John 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一卜