CN115501178B - 含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法，所述组合物含有米诺地尔以及药学上可接受的溶剂，并且进一步的对溶液中二氧化碳的含量进行控制。本发明提供了通过隔绝二氧化碳与米诺地尔直接接触从而避免米诺地尔溶液变色的方法，通过在米诺地尔溶液制备过程中去除并隔绝二氧化碳，实现产品溶液长期储存期间不变色；该方法实施简单，无需引入其他缓冲液等试剂，适用于现有的多种成分组成的米诺地尔溶液的制备过程，为开发稳定的米诺地尔制剂提供了新的思路。

Description

含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，特别是涉及含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法。

背景技术

米诺地尔是治疗脱发的有效药物成分，口服米诺地尔会引发全身反应，包括多毛症和心血管反应，局部外用是更好的用药方式。目前常用的剂型包括喷雾剂、酊、搽剂、凝胶等形式。目前批准的米诺地尔溶液剂浓度为2％或5％。

米诺地尔溶液型产品，长期存放过程中颜色会逐渐加深变为深黄色，提示可能形成对产品质量不利的杂质；以往的研究，对于该现象有多种解释，一种观点认为与光的作用有关，故采用遮光容器盛放产品，但仍未彻底解决变色问题；马文玺等在《敏乐啶溶液治疗脱发和斑秃》一文中报道影响米诺地尔溶液稳定的因素除温度和光照外，还与抗氧剂用量及溶液pH值有关。教科书《药剂学》(沈阳药学院,北京；人民卫生出版社,1980:213～217)介绍了加入EDTA-二钠可增加抗氧剂的效果。公开专利“一种含米诺地尔的外用剂组合物及其制备方法”(公开号：CN109431996A)提供了加入磷酸盐缓冲液防止含米诺地尔的液体制剂变色的方法，但其作用原理未解释，引入的磷酸盐缓冲液增加了制剂成分的复杂性，为制剂质量控制带来额外负担。公开专利“一种米诺地尔免洗凝胶”(公开号：CN113599351A)提出由于米诺地尔的结构导致其容易与醛类物质发生化学反应，生成黄色水溶性物质，引起凝胶变色。为避免此现象，将普通乙醇通过氧化过滤后去醛，然后使用用活性炭吸附异味，可得到无味乙醇(脱醛脱臭乙醇)，用于米诺地尔凝胶剂。

然而，在发明人研究中发现，即使产品中不添加乙醇，存储过程中仍会发生变色现象。目前米诺地尔变色机理尚不明确，如何一劳永逸避免米诺地尔制剂变色，尚无有效的解决方法。

发明内容

为了解决现有技术的以上问题，本发明提供了含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法。

本发明发现通过对米诺地尔制备过程中去除二氧化碳，同时对产品进行气密性的包装可保证米诺地尔溶液长期存储下的稳定性，解决变色问题。同时，在制备过程和长期储存期间，变色程度采用中国药典规定的溶液颜色检查法第一法测定，与黄色标准比色液比较，不超过3号。

基于前人的研究，外用溶液型产品颜色变黄，是由于氧化导致，为了隔绝氧气的氧化作用，发明人采用充氮方法以去除空气中氧气的影响。在发明人研究过程中，考虑二氧化碳在溶液中的溶解度远高于氮气，可能对溶液中氧气的去除作用更显著，但实验中，意外发现，充二氧化碳后的产品，颜色变深更快，推测可能的原因，是二氧化碳对于该变色过程有影响。

基于以上发现，作为本发明的第一个方面，本发明提供了含有米诺地尔的稳定的液体组合物，含有米诺地尔以及药学上可接受的溶剂，在液体组合物中二氧化碳与米诺地尔的质量比不高于2.6×10^-5:1。

在研究中，采取同时去除氧气和二氧化碳的控制措施，结果意外发现，产品颜色长期存放过程中，未发生任何变化。

为了进一步探究该变色过程，在另一项研究中，采用仅去除二氧化碳的措施，结果更惊讶的发现，产品颜色长期存放过程中，同样未发生任何变化。该结果提示，空气中的氧气对于该变色过程并非以往认为的关键影响因素。分析其原因，米诺地尔结构式如下：

分析其结构，米诺地尔本身就是氧化产物，除非强制降解试验中强氧化反应，空气中的氧气不足以对米诺地尔产生氧化作用；同时在强酸性条件下，米诺地尔相对稳定。

可见，通过单独控制二氧化碳的量可解决米诺地尔变色问题。

优选的，控制二氧化碳与米诺地尔的质量比范围不高于2.0×10^-5:1。

目前市场上销售的米诺地尔溶液型产品，多采用HDPE(高密度聚乙烯)瓶，此种材质的塑料瓶对空气中各气体成份均有一定的通透性。

在一个典型的实施例中，采用的隔离二氧化碳的方法为采用气密性包装，包括在HDPE瓶外增加复合膜袋，用氮气或其他惰性气体置换袋内空气，彻底隔绝外界空气的影响；或者采取在HDPE瓶外增加复合膜袋，复合膜袋内放置二氧化碳吸附装置，排除空气中二氧化碳气体的影响；或者将液体组合物装入铝罐或玻璃瓶等气密性材料容器中包装。通过以上方式，隔绝二氧化碳气体与米诺地尔的接触，达到避免米诺地尔溶液变色的效果。

优选的，所述的复合膜袋可选自铝箔与各种塑料材质的复合膜，塑料材质包括PE、EVA、CPP、EMA或EAA等。

优选的，所述二氧化碳吸附装置可采用包含碱土金属氢氧化物或碱土金属氧化物的二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的透气材料袋。具体的，所述碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂或氢氧化钠；所述碱土金属氧化物选自氧化钙或氧化镁。包裹二氧化碳吸附剂的透气材料袋可选自无纺布袋、纱布袋、棉布袋等。

更进一步的，所述二氧化碳吸附装置包括二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的无纺布袋。

优选的，所述稳定的液体组合物，包含米诺地尔和溶剂，所述米诺地尔的含量为2％-5％；溶剂选自丙二醇、乙醇或纯化水的一种或两种及两种以上的混合物。

作为本发明的第二个方面，所述稳定的液体组合物的制备方法包括如下步骤：

(1)称取处方量米诺地尔和溶剂，搅拌混匀；

(2)抽真空到不大于-0.03Mpa，溶液中充入氮气，保持氮气压力不小于0.03Mpa，维持不少于5min，重复抽真空及充氮气操作三次；维持药液在氮气正压保护下，氮气压力不低于0.03Mpa；

(3)搅拌至米诺地尔完全溶解；

(4)采用气密性材料进行包装。

进一步的，所述稳定的液体组合物的制备方法包括如下步骤：

(1)称取处方量米诺地尔和溶剂，搅拌混匀；

(2)抽真空到-0.03Mpa，溶液中充入氮气，保持氮气压力不小于0.03Mpa，维持5min，重复抽真空及充氮气操作三次；维持药液在氮气正压保护下，氮气压力约0.03Mpa；

(3)搅拌至米诺地尔完全溶解；

(4)采用气密性材料进行包装。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明提供了通过隔绝二氧化碳与米诺地尔直接接触从而避免米诺地尔溶液变色的方法，通过在米诺地尔溶液制备过程中去除并隔绝二氧化碳，实现产品溶液长期储存两年有效期期间不变色；

2、该方法实施简单，无需引入其他缓冲液等试剂，适用于现有的多种成分组成的米诺地尔溶液的制备过程，为开发稳定的米诺地尔制剂提供了新的思路。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为实施例5.1中室温条件下放置30天产品(接触二氧化碳)的变色情况图。

图2为实施例5.2中室温条件下放置30天产品(接触二氧化碳)的变色情况图。

图3为实施例5.3中室温条件下放置30天产品(接触空气中二氧化碳)的变色情况图。

图4为实施例5.4中室温条件下放置24个月产品(隔绝二氧化碳)的变色情况图。

图5为实施例5.5中室温条件下放置24个月产品(隔绝二氧化碳)的变色情况图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

实施例中变色试验参照中国药典0901溶液颜色检测法中第一法(目视比色法)进行检测。具体做法为：取本品检测，溶液应澄清无色，如显色，依法检查(中国药典2020年版四部通则0901溶液颜色检查法第一法)，与黄色标准比色液比较，溶液的颜色不得深于0.5号。

实施例1：米诺地尔的液体组合物

处方1(规格：2％)

处方2(规格：5％)

上述处方中的溶剂，还可采用类似成分替代，包括甘油、液体型PEG等亲水性溶剂。

实施例2：米诺地尔液体组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取处方量丙二醇、乙醇和纯化水，搅拌混匀，加入处方量米诺地尔；

(2)抽真空到不大于-0.03Mpa，溶液中充入氮气，保持氮气压力不小于0.03Mpa，维持5min，重复抽真空及充氮气操作三次；维持药液在氮气正压保护下，氮气压力约0.03Mpa；

(3)搅拌至米诺地尔完全溶解；

(4)采用气密性包装材料包装产品。

本发明中所述的气密性包装是指对产品包装后可起到隔离包装内外的气体的效果。包装方式可以采用多种，如：

①采用HDPE瓶直接包装，在HDPE瓶外增加复合膜袋，用氮气置换袋内空气，彻底隔绝外界空气的影响；

复合膜袋可选自铝箔与各种塑料材质的复合膜，塑料材质包括PE、EVA、CPP、EMA、EAA等。

②采用HDPE瓶直接包装，在HDPE瓶外增加复合膜袋，袋内放置二氧化碳吸附装置，排除空气中二氧化碳气体的影响；

二氧化碳吸附装置可包括选自氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钠等碱土金属氢氧化物和/或氧化钙、氧化镁等碱土金属氧化物的二氧化碳吸附剂。

二氧化碳吸附装置包括二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的无纺布袋。

③将米诺地尔药液装入铝罐或玻璃瓶包装。

实施例3：米诺地尔液体组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取处方量丙二醇、乙醇和纯化水，搅拌混匀，加入处方量米诺地尔；

(2)搅拌至米诺地尔完全溶解；

(3)药液采用HDPE瓶包装。

实施例4：不同制备方法所得米诺地尔溶液样品影响因素考察。

实施例4-1：按照实施例1的处方1，采用实施例2中步骤(1)～步骤(3)的制备方法，产品采用玻璃瓶包装。

实施例4-2：按照实施例1的处方2，采用实施例2中步骤(1)～步骤(3)的制备方法，产品采用玻璃瓶包装。

实施例4-3：按照实施例1的处方1，采用实施例3中步骤(1)～步骤(3)的制备方法，产品采用玻璃瓶包装。

实施例4-4：按照实施例1的处方2，采用实施例3中步骤(1)～～步骤(3)的制备方法，产品采用玻璃瓶包装。

对上述样品进行影响因素考察，结果如下。

4.1光照对米诺地尔溶液的影响

制备的溶液分别采用两种光照条件的稳定性试验。其中，在强制降解光照条件下(4500lx±500lx)10天；模拟生产光照条件，置日光灯光照条件下72h。结果如下：

表1产品(透明玻璃瓶中)在光照条件下稳定性研究结果

上述结果可见，米诺地尔溶液无论是否采取去除二氧化碳的工艺，在强制降解光照条件下(4500lx±500lx)10天，有关物质均略有增加，溶液颜色均略变微黄色。模拟生产条件，置日光灯光照条件下72h，有关物质及溶液颜色均无明显变化。可见，强光条件下，溶液颜色略有变化，但通过采用不透明的包装可消除光照对产品的影响。

4.2高温对米诺地尔溶液的影响

将实施例4-1～4-4制备的溶液置高温60度条件下，考察30天，观察颜色的变化情况，结果如表2所示。

表2产品(透明玻璃瓶中)在高温条件下稳定性研究结果

上述结果可见，米诺地尔溶液中无论是否采取去除二氧化碳的工艺，在高温条件下，有关物质及溶液颜色均无明显变化。可见，高温对产品基本无影响。

实施例5二氧化碳对米诺地尔溶液颜色影响的试验

按实施例1中的处方2，采用实施例2中步骤(1)～步骤(3)的工艺制备米诺地尔溶液。药液按下述各试验要求进行包装。

试验5.1药液灌装到HDPE瓶内，放入到充满二氧化碳气体(饱和状态)的1000ml铝塑复合袋内。样品置常温下放置30天，分别于第10天、20天、30天至少取出两支样品观察颜色的变化情况，同一时间点的样品其中一支用于在该时间点打开观察颜色，另一支从铝塑复合袋中取出，置于常温下放置，并于第30天，将所有样品打开倒入试管中并排放置拍照，并与常温下放置的参比制剂对比颜色，参比制剂为HDPE瓶包装。结果如图1所示，图1中从左到右依次为：参比制剂、自制品(0天)、自制品(10天)、自制品(20天)、自制品(30天)。

结果表明，对比参比制剂的淡黄色澄清液体，自制品在考察期间内，颜色均变为深黄色澄清液体，并且随时间延长，颜色加深。

试验5.2药液灌装到HDPE瓶内，充入二氧化碳(按0.08Mpa充气压力，每分钟流量约5L，充气5min)后，密封放入到充满压缩空气的铝塑复合袋内。样品置常温下放置30天，采用与试验5.1相同的操作，分别于10天、20天、30天取样观察颜色的变化情况。结果如图2所示，图2中从左到右依次为：参比制剂、自制品(不充二氧化碳)、自制品(10天)、自制品(20天)、自制品(30天)。

结果表明，对比参比制剂的淡黄色澄清液体，自制品在考察期间内，颜色均变为深黄色澄清液体。由于向100ml的HDPE瓶中长时间充入二氧化碳，在充分溶解后，多余的二氧化碳溢出，此操作可保证HDPE瓶中包含饱和的二氧化碳。

试验5.3药液灌装到HDPE瓶内，常温下放置，于6月、12月、24月取样观察颜色的变化情况。结果如图3所示，图3中从左到右依次为：参比制剂、自制品(30天)、自制品(6月)、自制品(12月)、自制品(24月)。

结果表明，对比参比制剂的淡黄色澄清液体，自制品在考察期间内，颜色逐渐变为淡黄色澄清液体，与参比制剂颜色相当。

试验5.4溶液灌装到容量为100ml的HDPE瓶，放置在体积为1000ml的铝塑复合袋中。铝塑复合袋内充满压缩空气，袋内放可吸附二氧化碳的氢氧化钠无纺布袋。样品置常温下放置24个月，于6月、12月、24月，取样观察颜色的变化情况。结果如图4所示，图4中从左到右依次为：参比制剂、自制品(0天)、自制品(6月)、自制品(12月)、自制品(24月)。

结果表明，对比参比制剂的淡黄色澄清液体，自制品在考察期间内颜色无变化，均为无色澄清液体。

可见药液中去除二氧化碳，同时采用气密性包装并保证包装袋中无二氧化碳迁移进入HDPE瓶，可保证两年内药液颜色不变。

由于盛装药液的HDPE瓶内部100ml空气中还包含0.03％-0.04％体积含量的二氧化碳，并且二氧化碳在水中溶解度较大，可以计算出药液中因HDPE瓶自带引入的二氧化碳量如下：

最低为：100ml*0.03％/Vm*M＝0.059mg；

最高为：100ml*0.04％/Vm*M＝0.079mg；

其中，Vm为气体摩尔体积，标准状况下，气体摩尔体积为22.4L/mol；M为二氧化碳的摩尔质量，44g/mol。

60ml药液置100ml HDPE瓶中。药液中米诺地尔为3g，瓶中空气中二氧化碳最高为0.079mg，两者比例为1g：0.026mg；最低为0.059mg，两者比例为1g：0.026mg。

瓶外铝塑复合膜袋中的二氧化碳与吸附剂反应，只有HDPE瓶内的二氧化碳存在。

可见，通过控制与溶液中米诺地尔接触的二氧化碳的量低于0.026mg:1g，可保证两年内药液颜色不变。

试验5.5药液灌装到100ml铝瓶内，室温放置。样品置常温下放置24个月，于6月、12月、24月，取样观察颜色的变化情况。结果如图5所示，图5中从左到右依次为：参比制剂、自制品(0天)、自制品(6月)、自制品(12月)、自制品(24月)。铝瓶可保证气密性，即使瓶外不采用二氧化碳吸附剂，仍能保证不高于0.026mg:1g的二氧化碳的量。结果表明，对比参比制剂的淡黄色澄清液体，自制品在考察期间内颜色无变化，均为无色澄清液体。

在另一个实施例中，先将1000ml铝瓶抽真空，灌装600ml药液后再充入总量约0.4ml二氧化碳，室温放置30天，观察药液颜色，结果仍为无色澄清液体，可见在容器中二氧化碳与米诺地尔的质量比在0.026mg:1g时，可保证不变色。

以上样品考察结果汇总如表3所示。

表3样品常温放置考察颜色变化结果汇总

通过上述实验结果可知，药液配制过程中或存放过程中与二氧化碳接触，则药液变黄，如实施例5.1、实施例5.2及实施例5.3；药液配制过程中或存放过程中避免与二氧化碳接触，如实施例5.4及实施例5.5，则药液在24个月内，颜色未见变黄。具体分析如下。

(1)药液灌装在HDPE瓶中，放置在充有二氧化碳气体的复合膜袋中，如实施例5.1；或药液灌装在HDPE瓶中充二氧化碳后，放置在充有压缩空气的复合膜袋中，如实施例5.2；常温保存30天，溶液颜色变黄。

(2)药液灌装在HDPE瓶中，放置在空气中，如实施例5.3，常温保存24个月，溶液颜色变黄。

(3)药液灌装在HDPE瓶内，放置在充有空气的复合膜袋中，复合膜袋中放二氧化碳吸附剂，如实施例5.4；或药液灌装在铝瓶中，如实施例5.5；常温保存24个月，溶液颜色几乎无变化。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，含有米诺地尔以及药学上可接受的溶剂，在液体组合物中二氧化碳与米诺地尔的质量比不高于2.6×10^-5:1；

所述液体组合物采用气密性包装，所述气密性包装包括在HDPE瓶外增加复合膜袋，复合膜袋内充惰性气体，或放置二氧化碳吸附装置；或者将液体组合物装入气密性材料的容器中；

所述复合膜袋材质选自铝箔与塑料材质的复合膜，塑料材质包括PE、EVA、CPP、EMA或EAA。

2.根据权利要求1所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，在液体组合物中二氧化碳与米诺地尔的质量比不高于2.0×10^-5:1。

3.根据权利要求1所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，所述气密性材料的容器包括铝罐或玻璃瓶。

4.根据权利要求1所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，所述二氧化碳吸附装置包含二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的透气材料袋。

5.根据权利要求4所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，所述二氧化碳吸附剂选自碱土金属氢氧化物或碱土金属氧化物，或两者的混合物；所述碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂或氢氧化钠；所述碱土金属氧化物选自氧化钙或氧化镁。

6.根据权利要求4所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，所述二氧化碳吸附装置包括二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的无纺布袋。

7.根据权利要求1所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，包含米诺地尔和溶剂，所述米诺地尔的含量为2％-5％；所述溶剂选自丙二醇、乙醇或纯化水的一种或两种及两种以上的混合物。

8.根据权利要求1～7任一项所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物的产品，其特征在于，所述稳定的液体组合物的制备方法包括如下步骤：

(1)称取处方量米诺地尔和溶剂，搅拌混匀；

(2)抽真空到不大于-0.03Mpa，溶液中充入氮气，保持氮气压力不小于0.03Mpa，维持不少于5min，重复抽真空及充氮气操作三次；维持药液在氮气正压保护下，氮气压力不低于0.03Mpa；

(3)搅拌至米诺地尔完全溶解；

权利要求书(4)包装，采用气密性包装。

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