TWI233437B - Substituted 3-cyanoquinolines - Google Patents

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TWI233437B
TWI233437B TW088116630A TW88116630A TWI233437B TW I233437 B TWI233437 B TW I233437B TW 088116630 A TW088116630 A TW 088116630A TW 88116630 A TW88116630 A TW 88116630A TW I233437 B TWI233437 B TW I233437B
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Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr
Philip Ross Hamann
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Description

1233437 A7 B7 五、發明說明（， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
可白因可化明關腎 移胺生行常表其V.酶bB 藥蛋，物明發偽性 P 酪種執正度生kss,a 生且呔er 醫體用合發本亦囊AT質多程長過增ilonit]of 激及 其受作化本外明多 由白。過生或胞[«^^3)淨子， 及子的明。此發及 基蛋色此胞變細病paD99識因} 物因酶發病 C本症。酸。角藉細突的疾及i(lM長物 合長肽本疾症。癌劑磷酶種，為於制的3)_3經生産 化生激此的癌病療製化之某酶用由控症99λ:Ι1，，已皮質 啉些質因成療腎治藥催基演肽作，法癌(1大城中表白 if某白。造治性於醫可殘扮激互下無作43U 費is為蛋 基制蛋長常物囊用之類酸長酸交況為稱 Mu 者之 -«抑它生異動多其物一胺生胺之情果成60_co瘤標因 3-可其常節乳療，合於酪的酪體些結造，㈣ t-ii目基 代物及異調哺治造化颶的胞為受某.，終s.Iot原用瘤 取合丨的 K 於物製等酶質細作等於常最ReMnc其作腫 些化TK胞PT用動之該肽基常可此但失及 P.JP1及之bB 某明(P細於可乳啉有激酶正質與。節長cesip酶物er 於發酶型由，哺|11含酸質於白子件調生^8,1肽合 ， 關本肽類些劑於基及胺白然蛋因事成瘤 eonB.激化酶 像。激些某癌用氰，酪蛋顯體長要變腫v.rsJ.體明肽 景明鹽酸某療抗可3-途質在酶受生必體致Adpa，受發激 背發性胺制治為物等用白位肽素。的受導，；輯子本-R 明本受酪抑於物合該之蛋至激激訊節，能F.T.編因於GF 發 接質而用合化於病 轉酸長發調現可A.J.T.長屬(E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7____ 五、發明說明（> ) _2産生的産物（也稱作neu或HER2)腫瘤基因。因磷酸化 為發生細胞***的必要信號，且因激肽酶過度表現或突 變與腫瘤有關聯，因此此種事件的抑制劑亦即蛋白質酪 胺酸激肽酶抑制劑將對癌症以及其它以無法控制的或異 常細胞生長為特徽的疾病具有治療價值。例如erbB_2腫 瘤基因之受體激肽酶産物及過度表現關聯人類乳癌或卵 巢癌[Slamon, D.J.等人，科學，2 4 4，7 0 7 ( 1 9 8 9 )及科 學，235，1146(1987)]。EGF-R激肽酶調節失常關聯類 表皮腫瘤[Reiss，Μ等人，癌症研究，51，6254 ( 1991 )] ，***腫瘤[Macias，Α.等人，抗癌研究，7，459(1987)] 及涉及其它主要器官的腫瘤[Gullick，W·J·Brit·Med· Bull.，47，87(1991)]。由於受體激Bfe酶調節異常於癌 症病因扮演的角色的重要性，近來許多研究偽有關開發 特定PTK抑制劑作為潛在抗癌治療劑[若干晚近綜論： B u r k e · T · R ·，藥物展望，1 7，1 1 9 ( 1 9 9 2 )及 C h a n g , C · J ·; Geahl en , R.L. , J . Nat· Prod . , 55，1529(1992) ]〇 本發明化合物可抑制EGF-R之激肽酶活性，因此可用於 治療某些疾病狀態例如癌症，其至少部份係由於此種受 體之調節異常造成。本發明化合物也可用於治療及預防 某些癌前病倩，例如結腸徳肉生長其至少部份像來自於 此種受體失調。 也已知EGF受體失調為稱作多囊性腎病的上皮囊腫生 長的因素[Du J.，Wilson P.D·，美國生理學期刊，269 (2 Ptl)，487(1995); Nauta J·等人，小兒科學研究， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（々） 37(6)，755(1995); Gattone V.H.等人，發生生物學， 169(2)，504(1995); Wilson P.D.等人，歐洲細胞生物 學期刊，6 1 ( 1 )，1 3 1， （ 1 9 9 3 )]。本發明化合物可抑制 EGF受體之催化功能，結果可用於治療此種病病。 有絲***原活化蛋白質激肱酶（MAPK)路徑乃細胞信號 由生長因子轉導至細胞核串级的主要路徑。該路徑涉及 至少兩個層次的激Ife酶：MAP激肱酶激Ife酶（MAPKK)及 其酶基質MAP激肽酶（MAPK)。MAP激肽酶族群中有不同 的同質異構形式。（有關綜論參考Rony Seger及Edwin G· Keebs， FASEB， Vol.9， 726， 1995年 6月）。本發明化合 物可抑制其中兩種激肽酶的作用；ΜΕΚ,此乃一種MAP 激肽酶激肽酶及其酶基質ERK ，此乃一種MAP激肽酶。 MEK偽藉上游激肽酶例如raf族群中的成員於兩個絲胺 酸沈積辚酸化而活化。當MEK被活化時，MEK催化ERK 之蘇胺酸及酪胺酸殘基之磷酸化。然後活化E R K磷酸化 且活化細胞核的轉錄因子例如f 〇s及jun或其它帶有PXT /SP序列之細胞目標。ERK ,此乃一種P42 MAPK為細胞 增生或分化所必須。Μ E K或E R K過度表現或過度活化皆 關聯各種人類癌症（例如Vimala S· Sivaraman，Hsien'yu Wang, Gerard J· Nuovo及 Craig C· Malbon,臨床研究 期刊第99卷第7期1997年4月）。驗證抑制MEK可防止 E R K活化，隨後防止細胞的E R K的酶基質活化，結果導 致抑制細胞生長剌激以及逆轉ras -轉形細胞的表現型 (David T . Dudley, Long Pang, Stuart J . Decker, -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I --------訂 - - - ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1233437 一__B7_ 五、發明說明（4 )
Alexander* J· Bridges及 Alan R· Saltiel，PNAS，第 92期7 6 8 6頁1 9 9 5年8月）。如後文驗證，由於本發明化 合物可抑制MEK和ERK的偶合作用，故可用於治療以無 法控制的細胞增生為特歡且至少部份像依賴MAPK路徑的 疾病例如癌症的治療。 上皮細胞激肽酶（ECK)為一種屬於EPH (、红血球生成 素産生性肝腫瘤）族群的受體蛋白質酪胺酸激肽酶（RPTK) 。雖然原先被視為上皮世条特異性酪胺酸激版酶。但隨 後顯示ECK表現於血管内皮細胞、平滑肌細胞及纖維母 細胞。ECK為第I型穿膜糖蛋白，具有胞外配護結合領 域僳由富含半胱胺酸區接著為三個纖維蛋白膠型ΠΙ重複 本組成。ECK胞内領域具有酪胺酸激妝酶彳崔化領域，其 引發信號轉導串级反映出ECK功能。ECK結合以及隨後 由其相對受體活化，其相對受體為Eph關像激肽酶配體 (LERK)-l其為即刻早期反應基因産物，容易以世条無限 制方式由發炎前細胞激妝酶例如Η—1或TNF誘發。可溶 性LERK-1可經由於鼠之角膜血管新生模式藉由剌激ECK 而部份剌激血管新生。不似其正常相對部份，多種世条 腫瘤細胞表現LERK-1，而其表現進一步由於缺氣以及發 炎前細胞激肱酶進一步向上調節。多8腫瘤細胞&比較其 正常相對部份以更高濃度表現ECK ’如此造成透過ECK: LERK-1交互作用自體分泌剌激機會。ECK及1^1^-1表現 增高與黑素瘤由非侵襲性的水平生長期轉變成為極為具 有侵襲性的垂直生長轉移性黑素瘤胃％互關俗。相信 -6 - 本&張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7__ 五、發明說明（广） ECK:LERK-1交互作用透過其腫瘤生長促進效應及血管生 成效應共同促成腫瘤生長。如此.抑制ECK酪胺酸激肽酶 媒介的發訊串級，藉由其結合且交聯至LERK-1誘發該串 級，對癌症、發炎病以及過度增生障礙具有治療助益。 如下示，本發明化合物可抑制E C K之酪胺酸激肽酶活性 ，因此可用於治療前述病症。 大半實體腫瘤的生長像與血管新生有關，涉及血管内 皮細胞的活化、增生及遷移以及其隨後分化成為微血管 。腫瘤的血管生成讓腫瘤可接近由血液而來的氧氣及養 分，同時也提供其充分灌流。如此抑制血管新生不僅為 癌症同時也為多種慢性病的重要治療策略，例如類風濕 性關節炎，乾癖，糖尿病性視網膜病變，老化相關的斑 性變性等。腫瘤細胞産生多種血管新生因子。血管内皮 生長因子VEGF為其中一種血管新生因子。VEGF屬於PDGF 族群之同質二元體雙流鍵成員，且為内皮細胞特異性突 變原，已知可造成患病組織的血管内皮通透性嚴重增高 。VEGF亦為内皮細胞的防止衰老存活因子。幾乎身體全 部含核組織皆有能力回應於多種剌激表現VEGF，包括氧 氣不足，《萄糖被剝奪，高分子糖化産物，發炎性細胞 激肽等VEGF之生長促進血管新生效果主要偽透過其發訊 受體含激肽酶插子領域受體（KDR)媒介。KDR的表現於 大半内皮細胞低；但活化血管新生劑結果導致内皮細胞 的KDR顯著向上調節。大半血管新生的血管表現高度 KDR 。KDR為一種受體蛋白質酪胺酸激肽酶具有一個胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（) 外V E G F結合領域偽由7個仿免疫球蛋白領域及一個胞質 領域含有催化酪胺酸激肽酶領域由激肽酶插子區分開所 組成。KDR結合至VEGF引起KDR的二聚合反應，結果導 致其自行磷酸化以及引發發訊串級。KDR之酪胺酸激肽 酶活性為媒介其作為VEGF受體功能所必需。經由抑制 KDR的催化活性來抑制KDR媒介的功能效果被視為治療 血管新生疾病狀態包括癌症的主要治療策略。如下示， 本發明化合物可抑制KDR之酪胺酸激肽酶活性，因此可 用於治療前述疾病狀態。 除了前逑用途外，若干本發明化合物可用於製備其它 本發明化合物。 本發明化合物為某些經取代之3 -氰基β啉。全文說明 書中，睛啉環条將以下示指示方式標號；也顯示II奎唑啉 璟条的標號： 5 4 5 4
未曾報告3-氰基1¾啉具有作為蛋白質酪胺酸激肱酶抑 制劑的生物活性。曾經敘述帶有2-(2-甲基苯胺基）取代 基之3-氰基B奎啉具有胃（H + /K + )-ATPase抑制活性[Ife R.J.等人，J. Med . Chem . , 35(18)，3413(1992) ]〇 有些陛啉不具有3 -氰基取代基，且不似本發明化合物 於4 -位置取代，反而被報告為蛋白質酪胺酸激肽酶抑制 劑[Gazit A.等人，J· Med· Chein·，39(11)，2170(1960)] -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Aw --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 ___B7____ 五、發明說明（7 ) 。曽經敘逑一条列含有3 —吡啶基取代基而4 -位置不含取 代基的陛啉作為血小板衍生生長因子受體激&酶抑制薄j [D ο 1 1 e R · E ·等人，J · M e d · C h e m · 3 7 2，2 6 2 7 ( 1 9 9 4 )及
Maguire M.P·等人，J· Med· Chero·，372，129(1994)] ^專利申請案W096/09294及W0-9813350說明蛋白質酪胺 酸激肱酶抑制劑包括4 -苯胺基啉於5-8位置具有多種 取代基，但其須於位置3也具有一値氫或氟原子。美國 專利5,480,883敘述K啉衍生物為蛋白質酪胺酸激肽酶 抑制劑，但此等衍生物不具有本發明化合物所含之獨特 取代基組合包括3-氰基。申請案W0 - 9 8 0 2 4 3 4及W0 - 9 8 0 2 4 3 8 説明暗啉衍生物，其為酪胺酸激肽酶抑制劑，但此等》奎 啉不具有重要3 -氰基取代基。 除1«啉外，於某些方面類似本發明化合物之某些睹唑 啉衍生物已知為蛋白質酪胺酸激肽酶抑制劑。申請案 EP- 5 2 0 722說明4-苯胺基β唑啉其於5至8位置含有簡 單取代基例如氯、三氟甲基或硝基。申請案£1>_566226 亦類似但有遠較多種取代基容許位於位置5至8 。申請 案W 0 - 9 6 0 9 2 9 4説明於位置5至8具有類似取代基及於卜 位置取代基僳由某些多環条驵成的化合物。若干簡單 取代瞪唑啉也逑於申請案tfO-9524190， W0-9521613及 W0-9515758。申請案 EP-602851 及 WO-9523141 涵蓋類似 K唑啉衍生物，此處皆在位置4的芳基可為多種雜環条 環結構。申請案EP-635498敘述某些_唑啉衍生物，其 於位置6具有烯醯胺基及烷醯胺基取代基及於位置7具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I — — — — — — — — — — Aw — — — — — — II ^ ·1111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（ 有鹵原子。申請案WO- 9 5 1 9 7 7 4敘述化合物其中於位置 5 - 8之一或多個磺原子以雜原子.置換，結果獲得多種雙 環条其中左環為5及6 -員雜環条環；此外許可多個取代 基存在於左環。申請案E-682Q27-A1描逑某些PTK之毗咯 并嘧啶抑制劑。申請案WO-9519970說明化合物其中基本 Ιί奎唑啉結構式之左芳香環以多種不同雜環糸璟置換，因 此所得抑制劑變成參環。申請案Ε Ρ - 6 3 5 5 Q 7敘逑睛唑啉 類其中額外5或6-員雜環条環帶有選擇性取代稠合於位 置5及6 。 除前述專利申請案外，多種公開文獻説明4-苯胺基睛 唑啉：Fry，D.W.等人，科學，265, 1093(1994)，
Rewcastle G.W.等人，J. Med. Chem·，38，3482(1995) ，及 Bridges，A.J·等人，J . Med. C h e m . , 39，267， ( 1 9 9 6 )。並無任何公開文獻描逑3_氰基US啉類作為PTK 抑制劑。 發明說明 本發明提供一種式1化合物 --------1 —裝-----—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（9 ) X為含8至1 2個磺原子之雙環芳基或雙環雜芳基環条， 此處該雙環雜環芳基含有1至4個選自N ，0及S之雜 原子，但規定雙環雜芳基不含〇-〇 ，S-S或S-0鍵，以 及此處雙環芳基或雙環雜芳基環可選擇性以一個選自下 列組群之取代基一-，二-，三-或四-取代，該組群包含 鹵原子，氣基，硫基，1-6個碩原子之烷基，2-6個磺 原子之烯基，2 - 6個磺原子之炔基，叠氮基，1 - 6個碳 原子之羥烷基，鹵甲基，2-7個磺原子之烷氧甲基， 2-7個磺原子之烷醯氧甲基，1-6個磺原子之烷氧基， 1- 6個碳原子之烷硫基，羥基，三氟甲基，氰基，硝基 ，羧基，2 - 7個磺原子之烷酯基，2 - 7個磺原子之甲醯 烷基，苯氧基，苯基，硫苯氣基，苯甲醯基，苄基，胺 基，1-6個碳原子之烷基胺基，2-12個碩原子之二烷基 胺基，苯基胺基，苄基胺基，1-6個磺原子之烷醯基胺 基，3-8個碳原子之烯醯基胺基，3-8個磺原子之炔醯 基胺基，2 - 7個磺原子之羧烷基，3 - 8個碩原子之烷酯 基烷基，1-5個碩原子之胺基烷基，2-9個碳原子之N-烷基胺基烷基，3-10個碩原子之N，N-二烷基胺基烷基， 2- 9個碩原子之N -烷基胺基烷氧基，3-10個碩原子之N， N-二烷基胺基烷氧基，頸基，甲基巯基及苯甲醯基胺基 ;或叾為具有下式之基團；
Δ /L 其中A為吡啶基，嘧啶基或苯基璟；其中吡啶基、嘧啶 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7__ 五、發明說明（) 基或苯基璟可選擇性以一個選自下列組之基團一-或二-取代，該組群包含鹵原子，含1-6個磺原子之烷基，含 2- 6個碩原子之烯基，含2-6個磺原子之炔基，叠氮基 ，含1-6個磺原子之羥烷基，齒甲基，含2-7個磺原子 之烷氧甲基，含2-7個磺原子之烷醯氧甲基，含1-6個 磺原子之烷氧基，含1-6個磺原子之烷硫基，羥基，三 氟甲基，氰基，硝基，羧基，含2-7個碩原子之烷酯基 ，含2-7個磺原子之甲醯烷基，苯氧基，苯基，硫苯氧 基，苯甲醯基，苄基，胺基，含卜6個磺原子之烷基胺 基，含2-12個磺原子之二烷基胺基，苯基胺基，苄基胺 基，含1-6個磺原子之烷醯胺基，含3-8個磺原子之烯 醯胺基，含3-8個碩原子之炔醯胺基，含3-8個碩原子 之炔醯胺基，含2-7個碩原子之羧烷基，含3-8個磺原 子之烷酯烷基，含1-5個碩原子之胺基烷基，含2-9個 磺原子之N -烷基胺基烷基，含3-1G個磺原子之N，N -二烷 基胺基烷基，含2-9個磺原子之N -烷基胺基烷氧基，含 3- 10個碩原子之N，N -二烷基胺基烷氧基，魏基，甲基魏 基及苯甲醯基胺基； T俗鍵結至A之碳且為 -NH(CH2)m、-0(CH2)ra、-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，
-(CH2)mNH、- (CH丄Ο -，-(叫)，，或-(CH2)mNR L為無取代苯基璟或以一個選自下列組群之取代基，一-、二-或三-取代之苯基環，該組群包含齒原子，含1-6 個碩原子之烷基，含2-6個磺原子之烯基，含2-6個碩 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------I---訂---------AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（^ ) 原子之炔基，叠氮基，含1-6個磺原子之羥烷基、齒甲 基，含2-7個磺原子之烷氧甲基，含2-7個磺原子之烷 醯氧甲基，含1-6個碩原子之烷氧基，含1-6個碳原子 之烷硫基，羥基，三氟甲基，氣基，硝基，羧基，含 2-7個碩原子之烷酯基，含2-7個碩原子之甲醯烷基， 苯氧基，苯基，硫苯氧基，苯甲醯基，苄基，胺基，含 1-6個磺原子之烷基胺基，含2-12個磺原子之二烷基胺 基，苯基胺基，苄基胺基，含1-6個磺原子之烷醯胺基 ，含3-9個磺原子之烯醯胺基，含3-8個磺原子之炔醯 胺基，含2-7個磺原子之羧烷基，含3-8個磺原子之烷 酯烷基，含卜5個磺原子之胺基烷基，含2-9個磺原子 之N -烷基胺基烷基，含3-10個碩原子之Ν,Ν -二烷基胺基 烷基，含2-9個磺原子之Ν -烷基胺基烷氣基，含3-10個 磺原子之Ν，Ν-二烷基胺基烷氧基，魏基，甲基魏基及苯 甲醯基胺基；但規定唯有於m>G及Τ非為- CH2NH-或 - CH2 0-時L才可為無取代苯基環，·或L為5_或6-員雜 芳基環，此處雜芳基環含有1至3個選自N , 0及S之 雜原子，但規定雜芳基環不含0-0 ，S-S或S-0鍵，及 此處雜芳基環僳以一個選自下列組群之取代基選擇性一-或二-取代，該組群偽包含鹵原子，氣基，硫基，含1-6 個碩原子之烷基，含2-6個磺原子之烯基，含2-6個碳 原子之炔基，叠氮基，含1-6個磺原子之羥烷基，鹵甲 基，含2-7個磺原子之烷氧甲基，含2-7個碳原子之烷 醯氣甲基，含1-6個碩原子之烷氧基，含卜6個磺原子 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—I----訂---------AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（a ) 之烷硫基，羥基，三氟甲基，氡基，硝基，羧基，含 2-7個磺原子之烷酯基，含2-7個磺原子之甲醯烷基， 苯氧基，苯基，硫苯氧基，苯甲醯基，苄基，胺基，含 卜6個磺原子之烷基胺基，含2-12個碩原子之二烷基胺 基，苯基胺基，苄基胺基，含卜6個碩原子之烷醯胺基 ，含3-8個磺原子之烯醯胺基，含3-8個磺原子之炔醯 胺基，含2-7個磺原子之羧烷基，含3-8個碩原子之烷 酯胺基，含卜5個磺原子之胺基烷基，含2-9個磺原子 之N -烷基胺基烷基，含3-1Q個碩原子之N，N -二烷基胺基 烷基，含2-9個磺原子之N-烷基胺基烷氧基，含3-10個 磺原子之N，卜二烷基胺基烷氧基，魏基，甲基飜基及苯 甲醯基胺基； Z 為-NH-，-0-，或-NR-; R為1-6個磺原子之烷基或2-7値磺原子之甲醯烷基； G 1 , G 2 , 1^及1{4各自分別為氫，鹵原子，1-6個碩 原子之烷基，2-6個磺原子之烯基，2-6個磺原子之炔 基，2-6個碩原子之烯氧基，2-6個磺原子之炔氧基， 羥甲基，鹵甲基，1-6個碩原子之烷醯氧基，3-8個碳 原子之烯醯氧基，3-8個碳原子之炔醯氣基，2-7個碩 原子之烷醯氣甲基，4-9個磺原子之烯醯氣甲基，4-9 個磺原子之炔醯氧甲基，2-7個磺原子之烷氧甲基， 1-6個磺原子之烷氧基，卜6個磺原子之烷硫基，1-6 個碩原子之烷基亞磺醯基，1-6個碩原子之烷基磺醯基 ，卜6個磺原子之烷基磺醯胺基，2-6個磺原子之烯基 一 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1 ——I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 五、發明說明（0) 磺醯胺基，2-6個磺原子之炔基磺醯胺基，羥基，三氟 甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基.，羧基，2_7値磺原子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之烷酯基，2-7値碩原子之甲醯烷基，苯氧基，苯基， 硫苯氧基，苄基，胺基，羥胺基，卜4個磺原子之烷氧 胺基，1-6個碳原子之院基胺基，2-12個碟原子之二院 基胺基，N-烷基胺基甲醯基，N，N-二烷基胺基甲醯基， 4-12個磺原子之N -烷基烯基胺基，6-12値磺原子之 N，N -二烯基胺基，苯基胺基，苄基胺基， (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)p—n( /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M—(C(R6)2)k-Y-， \(C(R6)2)p FV(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，成 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-; 或^及^定義如前，及61及62或二者為HN-； 或若取代基Ri，G 2 , G3或R4中任一者位於接缠磺原 子，則可共同結合為二價基團- 〇_c(R6 )2 γ為一個二價基團選自下列組群包含 —(CH2)a— , —Ο—，双—Ν—； Η6 R 7 為-NR6R6, -OR6, -J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M 為 >服6，-〇-，>义(<：(尺6)2)[)观6尺6，或>糾(：({16)2)1)-0116; W為〉NR6，-或為鍵結； H e t偽選自下列組群包含嗎啉，硫嗎啉，硫嗎咐s -氧化 物，硫嗎啉S,S -二氧化物，六氫吡啶，吡咯啶，吖啶， -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
1233437 A7 B7_ 五、發明說明（^) 吡啶，眯唑，1，2,3 -***，1，2,4 -***，瞎唑，晴唑啶 ，四唑，六氫吡阱，呋喃，ff塞吩，四氫瞎盼，四氫呋喃 ，二烷，1，3 -二氣伍圜，四氫哌喃及 （〇〇^2(：ΗΙ20)γ 其中Het選擇性於磺或氮以R 6 —-或二-取代，選擇性 於磺以羥基，-N(R6)2或- 0R6—-或二-取代，選擇性 於碳以一價基團_(C(R6 )2 )S 01Ϊ6或 -(C (R 6 ) 2 ) s N(Re)2 —-或二_取代，或選擇性於飽 和碳以二價基團-0*或- 〇(C(R6 )2 )S 0 -二-或二-取代； 為氫，1-6個磺原子之烷基，2-6個磺原子之烯基， 2-6個磺原子之炔基，1-6個磺原子之環烷基，2-7個 碩原子之甲醯烷基，羧烷基（2-7個磺原子之），苯基， 或苯基選擇性以一或多個選自下列之取代基取代，· 1-6 個磺原子之烷氣基，三氟甲基，胺基，1-3個磺原子之 烷基胺基，2-6個磺原子之二烷基胺基，硝基，氰基， 叠氮基，鹵甲基，2-7個磺原子之烷氧甲基，2-7個碩 原子之烷醯氧甲基，1-6個碩原子之烷硫基，羥基，羧 基，2-7個磺原子之烷酯基，苯氣基，苯基，硫苯氧基 ，苯甲醯基，苄基，苯基胺基，苄基胺基，1-6個磺原 子之烷醯基胺基或卜6個磺原子之烷基；但規定烯基或 炔基部份傺透過一個飽和磺原子鍵結至一個氮或氧原子； R 2像選自下列組群包含 -1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------^_^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7 五、發明說明（以 Ρ r3- R3~i r3
r3 〇 Π
R3—S-S-(C(R3)2)r
o 〇《VR6 / Re -------^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C(R5)2)i r6—n' 〇
(C(R5)2)v" Rs & VR6 〇 〇 ，（C(R5)2)
〇、 (C(R5)2)v， Rs σ
〇 tr---------#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s o (C(R5)2)
O (C(R5)2)v，Rs
N I Re •17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（4 ) r5 S02 J"(CH2)sv (CH2)s.J f^r5，J-(ch2):
j-(ch2)s
r5 R5 r5 ch2
〇
Rs
qo2c ch2 Rs \ r5 ch. H Q〇2〇 R5 及
R 3分別為氫，1 - 6個碩原子之烷基，羧基，1 - 6個碳 原子之之烷酯基，苯基，2-7個碩原子之甲醯烷基， /(C(R6)2)p r7-(C(R6)2)p—N\ ^N-(C(R6)2)r- (C(R6)2)p ’ R7-(C(R6)2)s- R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I I 訂1111111 #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8R9-CH-M-(C(R6)2)r·，或 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r_ ； R 5分別為氫，1 - 6個碩原子之烷基，羧基，1 - 6個磺 原子之之烷酯基，苯基，2-7個磺原子之甲醯烷基， (C(R6)2)p / \ R7-(C(R6)2)p_N\ /N-(C(R6)2)r ， (C(R6)2)p ’ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) R7-(C(R6)2)s· , R7-(C(R6)2)P-M—(C(R6)士 · R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-,或 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-； R8 及 r9 分別為 -（c(r6 )2 )r NR6 R6 或 -（c(R 6 ) 2 ) Γ - OR 6 ; J分別為氫，氯，氟或溴； Q為1 - 6個磺原子之烷基或氫； a = 0 或 1 ; g = 1 - 6 ; k=0-4 ; η 為 0 - 1 ; in 為 0 - 3 ; P = 2 - 4 ; q = 0 - 4 ; r = 1 - 4 ; s = 1 - 6 ; u = 0- 4及v = 0- 4 ，其中u + v之和為2-4 ; 或其醫藥可接受性鹽， 但規定， 當R6為2-7個碩原子之烯基，或2-7個碩原子之炔基 時，烯基或炔基部份傺透過飽和磺原子鍵結至氮或氧原 子及進一步規定 當 Y 為- NR6 -及 R7 為 -NR6 R 6 ， - N(R6 )3十或- NR6 (OR 6 時， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（％ ) 炔基磺醯胺基、炔氧基取代基之炔基部份包括直鏈及分 支碩鏈及一或多個未飽和位置。.羧基定義為- C02 Η基。 2 - 7個磺原子之烷酯基定義為-C 0 2 R π基，此處R "為1 - 6 個碩原子之烷基。羧烷基定義為H02C-R’"基，此處RH 為卜6個磺原子二價烷基。烷酯基烷基定義為R ” 0 2 C - R H 基，此處Rn '為二價烷基及此處Π Rnf共同含2-7個碳 原子。甲醯烷基定義為_(：01?”基，此處Rn為1_6個碩原 子之烷基。烷醯氣基定義為- OCOR"基，此處R”為1-6個 碩原子之烷基。烷醯氧甲基定義為- RnC02CH2-基，此 處R”為1-6個碩原子之烷基。烷氧甲基定義為R”OCH2 -基，此處Rn為卜6個磺原子之烷基。烷基亞磺醯基定義 為SO -基，此處R"為1-6個磺原子之烷基。烷基磺醯 基定義為11”-302基，此處Rn為卜6個磺原子之烷基。 烷基磺醯胺基、烯基磺醯胺基、炔基磺醯胺基定義為 1^02(^-基，此處1{’'為1-6個磺原子之烷基，2-6個 碩原子之烯基或2-6個碩原子之炔基。N-烷基胺基磺醯 基定義為NHC0 -基，此處Rn為1-6個磺原子之烷基。 1«^-二烷基胺基磺醯基定義為1?"1?1(：0-基，此處1?"為1 -6個碳原子之烷基，1T為1-6個碩原子之烷基及1Γ與 Rn可相同或互異。當X經取代時，較佳為一-、二-或三-取代，以單一取代為佳。較佳取代基R 1及R 4其中至少 一者為氫且最佳皆為氫。也較佳X為苯基環，Z為-NH-及 η = 0 〇
Het為如上定義之雜環其可選擇性以於碩或氮之R6 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7___ 五、發明說明（W ) 一-或二-取代，選擇性於碩以羥基-N ( R 6 0)2或-0 R 6 — -或二-取代，選擇性於碩以- (C(R 6 ) 2 )s 0R6或 -(C ( R 6 ) 2 ) s N ( R 6 ) 2 —-或二-取代，以及選擇性於 飽和碳使用二價基•或_0(C(R6 )2)S 〇 —或二-取代 (分別為羰基及縮酮基）；若干素例中當Het以-0-(羰基） 取代時，羰基可經水合。當q等於0時，Het透過雜環 条環之磺原子鍵結至W ，或當Het為含雜環之氮時其也 含有一個飽和碩-氮鍵，此種雜環於W為鍵結時可透過 氮鍵結至磺。當q = G及Het為含氮雜環時，Het也含有 未飽和碩-氮鍵，當W為鍵結時雜環之氮原子可鍵結至 碩，以及所得雜環將帶有一個正電荷。當H e t以R 6取 代時，此種取代可位於環磺；或於含氮雜環之例其也 含有飽和磺-氮，此種氮可以R 6取代；或於含氮雜環之 例，其也含有未飽和磺-氮，此種氮可以R6取代且該例 中雜環將有一個正電荷。較佳雜環包括吡啶，2 , 6 -二取 代嗎啉，2，5 -二取代硫碼啉，2 -取代眯唑，取代瞎唑， N -取代眯唑，N -取代1，4 -六氫吡阱，N -取代六氫吡啶， 及N -取代吡咯啶。 本發明化合物可含有一或多個非對稱碩原子；此種情 況下，本發明化合物包括個別非對映異構物、外消旋混 合物、及個別R及S對映異構物。若干本發明化合物可 含有一或多個雙鍵；該等案例中，本發明化合物包括各 種可能的組態異構物及此等異構物之混合物。 式5涵蓋之本發明化合物及中間物之製備於後文逑於 - 2 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 ----------B7_ 五、發明說明（》) 流程圖1 ，此處z ，X ，η ，Ri，G2，61及1?4傺如 前述。根據流程圖1摘述之反應.順序，式2暗啉-3-羧 酸酯以鹼水解而供給式3羧酸。3之羧酸基經由與羰基 二眯唑於惰性溶劑如二甲基甲醯胺（DMF)如熱被轉成醯 基眯脞，接著加入氨獲得醯胺4 。醯胺官能基使用脱水 劑例如三氟乙酐於吡啶，五氧化磷於惰性溶劑等脱水獲 得本發明之3 -氡基I®啉5 。於任一種中間物具有一個非 對稱磺原子之案例，其可呈外消旋混合物使用或個別R 或S對映異構物，該種情況下本發明化合物將分別呈外 消旋或R及S旋光形式。式2 I®啉-3-羧酸酯，式3睛 啉-3-羧酸及式4睛啉-3-羧醯胺為製備本發明化合物所 需且或為業界已知或可藉業界已知程序製備，該等製備 程序詳細說明於下列參考文獻：
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, / Med. Chenu, 36f 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Uach, Colin, J. Med. Chem.t 55, 3413 (1992); Hanifin, J. William;
Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, / Med Chem.t 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., 7. Pharm. Sci.t 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(31 269. (1990): Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., 7. Pharm, ScLy 73(8), 114 (1984); 美國專利申請案W 0 8 9 0 8 1 0 5 ;美國專利3 4 3 4 8 0 4 ;美國 專利 3 4 7 0 1 8 6。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ ϋ ί n ·ϋ 1 ϋ I 1 ϋ ϋ n ϋ I n >^i ϋ ϋ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 五、發明說明（— 流程圖1
NaOH 乙醇
嫉基二DMF 2. NH,
(CF3C0)20 咐啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 式1 2涵蓋之本發明化合物之製備於後文說明於流程圖 2 ,此處X , Z , n , R 1 , G 2 , 61及兒4定義如前。 式6取代苯胺帶有或未帶有溶劑與反應基7共同加熱獲 得中間物8成異構物混合物。8於高沸溶劑如二苯基醚 於2 G G - 3 5 0 °C熱解獲得式9 3 -氡基瞪啉；中間物也可呈 4-羥陛啉互變異構形存在。其中R4為氫原子之該等案 例中，中間物9可形成為兩種區域異構物之混合物。 此等異構物可藉業界眾所周知之方法包括但 非限於分段結晶及層析方法分離。然後分開的 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（>4 ) 異構物分別轉成本發明化合物。另外，異構物可於稍後 合成階段分開。帶有或未帶有溶劑加熱化合物9與氯化 劑如磷醯氯或五氯化磷獲得式10 4-氯-3-氡基膣啉。10 與式1 1之親核胺、苯胺、硫醇、硫酚、酚或醇反應劑縮 合獲得式1 2 3 -氡基晴啉中間物；此種縮合可藉加熱反 應混合物，或使用鹼性催化劑例如三胺類，氫化鈉 於惰性溶劑，鈉或鉀烷氧化物於醇溶劑等加速。於其中 取代基構成非對稱磺原子之案例，中間物可用作外消旋 混合物或個別R或S對映異構物，於該等案例，本發明 化合物分別呈外消旋混合物或R及S旋光形式。於取代 基構成多於一個非對稱碩原子之案例，可存在有非對映 異構物；其可業界眾所周知之方法分離，包括但非限於 分段結晶及層析方法。於R i ，G 2，G i及R 4部份含有 第一或第二級胺基之案例，胺基於與反應劑7反應前首 先須以保護形式使用。適當保護基包括但非限於第三-丁氧羰基（B 0 C )及苄氧羰基（C B Z )保護基。前一保護基 可經由使用酸如三氟乙酸處理而由式12終産物去除；而 後述保護基可藉催化氫化去除。於R 1 , G 2 , G 1及R 4 部份含有羥基之案例，羥基於與反應劑7反應前首先必 須以保護形式使用。適當保護基包括但非限於第三-丁 基二甲基矽烷基，四氫哌喃基或节基保護基。首二保護 基可以酸如乙酸或鹽酸處理而由式12終産物去除；而後 述保護基可藉催化氫化去除。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—I—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [233437 A7 B7 五、發明說明（β 流程圖2
c2h5o co2c2h5 Μ 7 CN
丫 CN CO2C2H5
PhOPh
C=N P〇CI3or PCI5
C=N r4 H-Z-(CH2)n11 正丁醇
12 10 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物1 5 (同流程圖2中間物9 )之製備也可如下流程 圖3所述製備$帶有或未帶有溶劑加熱式13取代苯胺與 二甲基甲醯胺二甲基縮醛獲得式14中間物。14與使用鹼 如正-丁基鋰等製備的乙腈之鋰陰離子於惰性溶劑反應 獲得3 -氰基陸啉1 5或其3 -氰基-4 -羥瞎啉互變異構物其 可轉成本發明化合物。於R i , G 2，G i及R 4部份含有 第一或第二級胺基之案例，胺基首先須以保護基形式使 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) 用。適當保護基包括但非限於第三-丁氧羰基（B 0 C )及苄 氧羰基（CBZ)保護基。前者保護基可經由使用酸如三氟 乙酸處理而由式15終産物去除；後述保護基可藉催化氫 化去除。於Ri ，G 2 , 61及1^4部份含有羥基之案例， 羥基首先必須以保護形式使用。適當保護基包括但非限 於第三-丁基二甲基矽烷基，四氫哌喃基或苄基保護基。 首二保護基可經由使用酸如乙酸或鹽酸由式15終産物去 除；而後述保護基可藉催化氫化去除。 流程圖3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
DMF縮醛
D
C=N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Li+ -CH2CN 式2 4涵蓋之本發明化合物之製備於後文說明於流程圖 4 ，其中Ri， G 2 , R 4 , Z ，η及X定義如前，h◦為 1-6個碩原子之烷基（較佳異丁基），R2 1為選自下列組 群之基團.· 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7
五、發明說明（W
r3 r3
(C(R5)2)u， R3 - S-S—(C(R5)2)r r6—n (C(r5)2)v^r5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C(R5)2)l (C(R5)2)ti °\ s (c(R5)2)v’、R5 (c(r5)2)/^r5 j-(ch2)s，
J-(CH2)s (CH2)s-J
j-(ch2)s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中1{6，1^3，1^，]，3，1»，11及¥定義如前。根據 流程圖4摘述之反應，4 -氯-3-氰基-6-硝基Uf啉16與胺 或苯胺17經由與惰性溶劑如四氫呋喃、丁醇或甲氧乙醇 反應獲得式2Q化合物此處Z為-NH-。16與硫酸或硫酚18 於惰性溶劑反應可使用鹼如氫化鈉完成獲得式2 0化合物 此處Z為-S-。16與醇或酚19於惰性溶劑反應可使用鹼 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如氫化鈉完成獲得式2 Q化合物此處Z為-0 -。式2 G化合 物可使用還原劑如亞硫酸氫鈉於二相条統包含四氫呋喃 及水於小量移相觸媒存在下或經由使用鐵於含有乙酸或 氯化銨之回流質子性溶劑而被還原成為6-胺基-3-氰基 鸣啉21。21使用式22醯氯或式23混合酐（其係由對應羧 酸製備）於惰性溶劑如四氫呋喃（T H F )於有機鹸如吡啶 三乙基胺、二異丙基乙基胺或Ν -甲基嗎啉存在下醯化獲 得本發明之式24化合物。於22或2 3帶有一個非對稱磺原 子之案例，其可呈外消旋混合物或個別R或S對映異構 物使用，該例中本發明化合物將分別為外消旋或R及S 旋光形式。其中R2 ^含有第一或第二级胺基之該等例中 ，胺基首先於形成酐或醯氯之前須經保護。適當保護基 包括但非限於第三-丁氣羰基（BOC)及苄氧羰基（CBZ)保 護基。前逑保護基可經由使用酸如三氟乙酸由式2 4終産 物去除；而後述保護基可藉催化氫化去除。於R 2 ^含有 羥基之該等案例中，羥基於形成酐或醯氯之前首先須經 保護。適當保護基包括但非限於第三-丁基二甲基矽胺 基，四氫哌喃基或爷基保護基。首二保護基可經由使用酸 如乙酸或氫氯酸處理而由式24終産物去除；後述保護基 可藉催化氫化去除。於中間物1 7，1 8或1 9其中X含有第 一或第二級胺基或羥基之該等案例，於與16反應前首先 必須保護此等基。可使用前述相同胺或醇保護基，且可 如前述由産物24去除。 -3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（W ) 流程圖4
16
H2N-{CH2)n.X (17) 或 HS-(CH2)n-X(18), NaH.THF 成 C=N HO-{CH2)n-X (19), NaH, THF
r4 20 •一orR2-<〇
Fe
CH3C02Ht C2H5OH
Ri z^(CH2)n-X «2 H2N、义又 /CsN
or R2 C\ 〇C〇R10 22 23 THF,吡啶•或(C2H5bN
r4 24 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 "7
C=N 26 經由使用類似前文於流程圖4所述方法，中間物2 5可 轉成本發明化合物2 6。
,(CH2)n-X
C=N 25 -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（W ) 為了製備本發明化合物需要某些胺。若干代表性胺顯 示於下表單A ，其中R6，p及r定義如前。此等胺為 市面可購得，為化學參考文獻已知，或可藉業界眾所眉 知的簡單程序製備。於若干案例此等胺可含有一個非對 稱磺原子，其可用作外消旋混合物或可被光學分割而用 作個別R或S對映異構物，該種情況下本發明化合物將 呈外消旋或旋光形式。於本案後文所示各流程圖中，此 等胺及其它類似胺將以式（ir)2N Η表示，此式可表示 第一或第二級胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（^
表單A R6、n/R6
•NH
NH
Re (C(R6)2)p ORe(C(R6)2)p
、r6 ；N-(C(R6)2)p —NH
Re N—(C(R6)2)p —NH R6—〇—(C(R6)2)f r 丨； Re V-NH R6—0 — (C(R6)2)p —NH R6—〇 一 (C(R6)2)r
Re N—(C(R6)2)p —NH Re RgR6—N— (C(R6)2)r Re (¾一 N一 (C(R6)2)r l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ORe(C(R6)2)p R6一〇 一 (C(R6)2)r
R6-〇-(C(R6)2)p —NH R6~N—(C(R6)2)r
NH
.0 r6n
nhr6 NH
R6—N、V\ 0 NH 、〇 ((R6)2C)s：
NH s
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、NHNH
H d
\ ^NH N^/NH R6v /λ S NH
91NH ό
lNH 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） NHΔ
R6Np NH
Rf N NH
:6 N
a
6 6 R R NHNH 1233437 A7 B7 五、發明說明（
為了製備本發明化合物需要某些醇類。若干代表性醇 顯示於下表單B ,其中R 6 , p及r定義如前。此等醇 類為市面可購得，化學參考文獻已知或可藉業界眾所周 知之簡單程序製備。於若干例中，此等醇含有一個非對 稱碩原子；可呈外消旋混合物使用或可光學分割而呈個 別R或S對映異構物使用，該種情況下本發明化合物分 別呈外消旋或旋光形式。本案於下式流程圖中，醇及類 似醇可以如下通式結構式R ' 0H表示。 表單B
RfOHRe—O—(C(Re)2)r RB N-(C(Re)2)r〇H Re
R6-〇-(C(R6)2>r-OH R6-N-(C(R6)2)r H6
Re~〇—(C(R6)2)r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-OH
-OH
•OH R『0 — (C(Re)2}r R6-N-(C(Re)2)r H6
OH P6N
OH
OH R6I
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了製備若干本發明化合物需要某些式3 1，3 4及3 8之 混合酐；其製備摘述於後文流程圖5-6 ，其中R 6 ，R10 ，X ，Z ，η及s定義如前。厂為鹵原子、氣、溴或碘 或為甲苯磺酯基（對甲苯磺酯基）或甲烷磺酯基（甲烷磺 酯基）。27與表單Α之胺反應傺經由於惰性溶劑如四氫 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（W ) 呋喃或N，N_二甲基甲醯胺加熱或使用鉀或鉋碩酸鹽於丙 酮完成。加熱溫度及時間隨27之反應性決定；當s大於 1時可能需要較長反應時間及較高溫。28使用烷基鋰化 學劑處理，接著使用無水二氧化磺氣氛淬熄，獲得式2 9 羧酸。可使用化學劑如氯甲酸異丁酯於惰性溶劑如四氫 呋喃於鹼如N -甲基嗎啉存在下轉成式31混合酐。然後此 等酐可用於製備如前文於流程圖4所述之本發明化合物 。27與表單B之醇反應僳使用氫化銷或其它非親核鹼如 鉀或鈉磺酸鹽於惰性溶劑如四氫呋喃，丙酮或N，N -二甲 基甲醯胺完成。某些例中，表單B之醇也可為反應溶劑 。使用烷基鋰反應劑處理32接著以乾二氯化磺氣氛淬熄 獲得式3 3羧酸。可使用化學劑如氯甲酸異丁酯於惰性溶 劑如四氫呋喃於鹼如N -甲基嗎啉轉成式3 4混合酐。然後 此等酐用於製備前述流程圖4之本發明化合物。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 五、發明說明（μ ) 流程圖5 」·——(C(R6)2)s_ 27 1. THF, n-BuLi 2. C02
(R，)2NH
_H (R^N—(C(R6)2)s 28
•H (R*)2N—(C(R6)2)s 29 co2h
RioO-Λ 30 _Cl THF， N-甲基嗎Wf (r.)2n—(c(r6)2)s •c 31 〇々、〇々〇
ROH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j’——(C(R6)2)s* 27 1. THF, n-BuLi 2. C〇2
-H RO-
K2C03 ·丙_ 或 NaH · THF -(C(R6)2)s 32
-H RO—(C(R6)2)s-33 co2h
Rio〇~< _Cl THF, N-屮基丨丨期W 30 RO—(C(R6)2)s- -C； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34 0 ORi〇 如下流程圖6摘述，其中Ri, G2，R4，R6，R10, X ，Z , ii及s定義如前，醇35可經由與矽烷基氯於二 氯甲烷於三乙基胺基4_N，N -二甲基胺基吡啶（DMAP)存在 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 κι B7 五、發明說明（π ) 下反應而以第三-丁基二甲基矽烷基保護基保護。所得 經保護之醇36被轉成炔屬格利亞（Grignard)反應劑其又 維持於無水二氧化磺氣氛下獲得羧酸37。如前逑此等被 轉成混合酐38，38當於6 -胺基-3-氰基晴啉39反應時獲 得4 0。於反應順序之最終步驟，矽烷基保護基可經由使用 酸於質子性溶劑混合物處理去除獲得式4 1表示之化合物。 流程圖6 HO—(C(Re)2)e-35 1. THF, MeMgBr 2. C02 •H t-BuSi(CH3)2-0—(C(R6)2)s-
ch2ci2, (c2h5)3, DMAP 36 〇 THF, R10〇 又 -Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t-BuSi(CH3)2 - O—(C(R6)2)s 37 -C, % t-BuSi(CH3)2-〇—(C(R6)2)s-38 ORio X〇H N -甲基嗎啉
THF，吡啶 t.BuSi(CH3)2-〇—(C(R6)2)s-40
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙酸mff/水 3:1:1 HO—(C(R6)2)s 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（斗） 本發明化合物也可知如下流程圖7所示製備，其中 Ri ，G 2 » R 4 , R 6 5 R ίο , X 1 Ζ , η 及 s 定義如前 。厂為鹵原子、氯、溴或碘為甲苯磺酯基或甲烷磺酯基 。使用烷基鋰化學劑於低溫處理4 2，接著使用無水二氧 化磺氣氛淬熄獲得式4 3羧酸。此等化合物可使用反應劑 例如氯甲酸異丁酯於惰性溶劑如四氫呋喃於鹼如N -甲基 嗎啉存在下被轉成式4 4混合酐。然後酐用於製備本發明 化合物，如前文流程圖所逑與6 -胺基-3-氡基陛啉45反 應。46與表單B之醇反應像使用氫化銷或其它非親核鹼 於惰性溶劑如四氫呋喃或N，N -二甲基甲醯胺完成而獲得 47表示之本發明化合物。某些例中表單B之醇也可為反 應溶劑。46與表單A之胺反應獲得式48表示之本發明化 合物，可經由於惰性溶劑如四氫呋喃或N，卜二甲基甲醯 胺加熱或經由使用鉀或絶磺酸鹽於丙酮完成。加熱溫度 及時間隨46之反應性而定，·當s大於1時需要較長反應 時間及較高溫。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（W ) 流程画7 1. THF, n-BuLi /y J_—(C(R6)2)S —Ξ=Ξ—Η -- J'—(C(R6)2)S—ΞΞ：—C, 2. C02 42
R10O 又
Cl 」·—(C(R6)2)s- THF,N -甲基嗎啉 THF.吡啶 + h2n 0/ 〇Ri〇
44
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 R，0—(C(Re)2)s
(R.)2N—
48 tr---------#- 47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（W ) 使用類似前文摘述之方法45b被轉成47b或48b
RO—(C(R6)2)s-
47b (R，)2N—(0(^)2),
(CH2)n-X
〇 R4 48b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它製備若 文於流程圖8 J、η及s定 ，5 3或5 7可使 。此等酸可經 胺於惰性溶劑 甲酸異丁酯及 。式5 2化合物 醇使用前述程 及酐55及59可 本發明化合物 干本發明化合物所需之羧醯氯及酐可如後 所示製備，其中R6，R3, Ri〇，X ，z , 義如前。tr為卜6個磺原子之烷基。酯48 用鹼如氫氧化錤水解獲得羧酸5D，54或58 由使用草醯氯及催化作用N，N-二甲基甲醯 被轉成個別羧醯氯51或56;或經由使用氯 有機鹼如N -甲基嗎啉被轉成混合酐5 5或5 9 表示之離去基可由表單A之胺或表單B之 序置換獲得中間物5 7及5 3。羧醯氯5 1及5 6 使用前文流程圖摘述之方法用於製備若干 -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（乃） -------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程圖8 R3 C02Qf J.—(C(R6)2)s R3 49 (COCI)2 CH2CI2 DMF(催化〉J，. R3 co2q， J—(C(R6)2)s R3 52
Ba(0H)2 乙醇，h2o
Ba(OH)2 r3 co2h
乙醇，H2〇 J’——(C(R6)2)s/ r3 50 Fh COCI ，(C(R6)2)s R3 51 R'OH K2C03，丙酮 或 NaH，THF R3 c〇2h RO,一(C(R6h)s’ R3 54 A ,OR1〇 〇 R〇·一(C(R6)2)s’ R3 55 R3 C〇2〇 )=( Jf—(C(R6)2)s R3 52
Ba(OH)2 乙醇，H20 R3 (R')2N—(C(R6)2)/ 59 or RO··
(R，)2NH R3 (R’)2N—(C(R6)2)s 58 % R3 C〇2Q. R〇·一(C(R6)2)s’ R3 53 p n / THF, 1(3 N -甲基嗎啉 or (COCI)2i ch2ci2, dmf ()
COCI
*(C(R6)2)s R3 56 Ri C〇2Q (r-)2n—(C(R6)2)/ r3 co2h R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 R7° 乂 THF, N -甲基嗎啉 -41- 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（〇 ) 經由使同前文摘述於流程圖8之方法，可製備如下表 單C列舉的類似物羧醯氯及酐，.其中R 6，R 3，P及s 定義如前。G為基圃：
及A為基團： 一N(R’)2 ，一OR.,或一 J· 其中-N ( R ’）2偽衍生自表單A之胺，-0 R ’係衍生自表單 B之醇，及Jf為前文定義之離去基。藉由使用此等羧醯 氯及酐，遵照如上各流程圖摘述之方法以及遵循後文列 舉之實例所述細節，可製備多種本發明化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明Ui
表單C A-(C(R6)2), S>=<G R3 R3
(C(Re)2)»-A R3 (C(R6)2)s-A
Α-(〇(^)2); R3 G A-(C(Re)2)s G R3 G r3 p M/R3 R3 r3 γΚ A-(C(R6)2)/ )= =< MC(Rs)2), R3 r3 R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A-(C(R6)2):
R3 G
(C(R6)2)s-A
r3 R3 r3 R3尸3 6 H//G r R3 )~( \ R3 r3
R3 (C(Re)2)s-A
卩3 (C(R6)2)s-A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A-(C(Rg)2)s
R3 (C(R6)2)s-A R3 R3
V/3 G A-(C(R6)2)/)==< r3 r3 式6 2 - 6 3表示之本發明化合物可如流程圖9所示製備 ，其中 Ri， G 2 » R 4 , R 6 1 R 3，R10 X ， Z ， J ' , η 及s定義如前。羧醯氯60與6 -胺基-3-氣基I®啉61使用 有機鹼於惰性溶劑反應獲得式6 2表示之本發明化合物。 6 2與表單B之醇反應偽使用氫化鈉或非親核鹼例如鉀或 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（k ) 絶磺酸鹽於惰性溶劑如四氫呋喃，丙酮或N，N -二甲基甲 醯胺完成而獲得63表示之本發明.化合物。若干例中，表 單B之醇亦可作為反應溶劑。62與表單A之胺反應獲得 6 4表示之本發明化合物，傺經由於惰性溶劑如四氫呋喃 或N，N -二甲基甲醯胺加熱完成。加熱溫度及時間隨6 2之 反應性決定；當s大於1時可能需要較長反應時間及較 高溫。此外，經由使用此種方法，表單C列舉的羧醯氛 及混合酐可用於製備本發明之類似化合物。 流程圖9
(CH2)n-X (c(r6W
N，N-二異丙基乙基胺 — J· 一 (C(R6)2>s
62
R.OH
K2C03,丙酮 或 NaH, THF ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(R.hNH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
63 (R'hN—(C(R6)2)s
64 經由應手如上摘述之方法，6 1 b可透過中間物6 2 b轉 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7
五、發明說明（〇 成63b及64b
(CH2)n-X
z-(CH2)n-X ^ ^CN
J·—(C(Re>2)s NH R3 〇 62b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) RO—(C(R6)2)s
(Rf)2N—(C(R6)2)»
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 62或62b與含氮雜璟HET (其亦含有一個未飽和碩-氮 鍵）反應僳經由於惰性溶劑回流完成，獲得本發明化合 物64C及64D ，此處化合物帶有一個正電荷。相對陰離 子厂可使用適當進子交換樹脂使用任何其它醫藥可接受 性陰離子置換。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7 五、發明說明（4 )
若干本發明化合物可如下流程圖10摘述製備，其中 R 1 » G 2 * R 3，R 4 , R 6 ， R ίο > X ， Z ， J ' , η 及 r 定 義如前。炔屬醇65可使用鹼如氫化鈉於惰性溶劑如四氫 呋喃偶合至鹵化物、甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽66。然後 所得炔6 7使用烷基鋰化學劑於低溫處理。反應維持於二 氧化碩氣氛下獲得激酸68。此又透過混合酐與6-胺基-3 -氰基查啉β反應獲得式7 Q表示之本發明化合物。另外 中間物6 7可始於醇7 1製備，經由首先使用鹼如氫化鈉於 惰性溶劑如四氫呋喃處理然後加入具有適當離去基的乙 炔 72。以類似方式，式：（（Re )2 Ν-（C(Re )2 )r 表示之胺基醇經由與72反應且應用流程圖10之化學，可 被轉成下式表示之本發明化合物.· -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7
五、發明說明（C (R6)2N——(C(R6)2)r-〇—(C(R6)2)r
Ri Z* (R6)2N—(C(R6)2)r~〇—(C(R6)2)i
(CH2)n-X CN
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邨智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（4 ) 流程圖10 HO—(C(R6)2)r· 65 •Η
1.THF, NaH R60—(C(R6)2)r-〇-(C(R6)2)r-67 2· R6〇—(啊)‘，)丨一J. 66 1. THF, n-BuLi 2. C02 R6〇—(C(R6)2)r—O—(C(R6)2)r- 68
OH io〇-< 1. R1C 、CI N·甲基嗎阱
THF，吡啶，或 N-甲基嗎胼 R6〇一(C(R6)2)r—O—(C(R6)2),
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R60—(C(Re)2)r-0H 71
70 1.THF, NaH 2· J 丨一(C(R6)2)r 72
•H R60—(C(R6)2)r—O—(C(R6)2)r 67
_H •48· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明U/ ) 經由應用類似前述方法，6 9 b可被轉成7 0 b表示之本 發明化合物。
R60—(C(R6)2)r—〇-(C(R6)2)r-
70b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式7 6及7 7表示之本發明化合物可如下於流程圖1 1製備 ，其中R3，R4，R6及η定義如前，及胺HN(Rn)2 係選自下列組群：一
HN Ο
HN N—R6 ίχ ΝΗ / 1 ^ Re 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於溶劑如乙醇回流7 3及7 4獲得中間物7 5，中間物與胺於 回流乙醇反應獲得式7 6表示之本發明化合物。使用過量 烷氧化鈉於惰性溶劑或衍生得該烷氧化物之溶劑處理7 5 獲得式7 7之本發明化合物。 一 49 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明 流程圖1 1 0 OEt 73
C2H5〇H (r")2nh
C
R6ONa
R6OH 或THF
-----------裝--------訂---------^_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似前述方式，74b可被轉成76b或77b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [233437 A7 B7 五、發明說明U?)
74b
C
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式83表示之本發明化合物可如流程圖12所示製備，其 中 Ri，G 1 , R 4 , R 6 » R 3 » R ίο , X ， Z , n 及 r 定 義如前。巯基羧酸78與反應劑79反應獲得式80表示之化 合物。另外80可由硫酸1?3 SH使用硫醇酸78，三乙基胺 及2，2^ -二咐啶基二硫化物製備。形成混合酐獲得81， 接著與6 -胺基-3 -氡基β啉8 2縮合獲得本發明化合物。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（b ) 流程圖 〇2 H3C-S—sr3 79 HS——(C(R6)2)r—COOH 78
或 二nit啶基二硫化物, Et3N, THF
R3SH R3S—S—(C(R6)2)r-COOH 80
R10O 乂 Ο THF. Ν·甲基嗎阱 81
82 THF, mt
R3S-S—(C(R5)2)r-C O
83 ------^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7
83b
82b
五、發明說明（W
藉由應用類似前述方法8 2 b可被轉成8 3 b 2-(CH2)n-X 式8 6 - 8 8表示之本發明化合物可如流程圖13所示製備 ，其中 Ri， G 2 , R 1，R4 , R 5 , J' , X， Z 及 η 定義 如前。CT為1-6個碩原子之烷基，1-6個碩原子之烷氧 基，羥基或氫。84使用6-胺基-3-氡基膣啉85烷化可經 由於惰性溶劑如Ν，Ν -二甲基甲醯胺使用鹸如磺酸鉀加熱 完成而獲得式86表示之本發明化合物。當Q’為烷氧基時 ，酯基可使用鹼如氫氧化鈉於甲醇水解成為酸。以類似 方式經由使用中間物89及90，可製備式87及88表示之本 發明化合物。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 五、發明說明（η ) 流程圖13
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5 丨 R Q
R5
R5 89 90 -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（Ο ) 經由應用類似前述方法85b可被轉成86b_88b 。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式9 3表示之本發明化合物可如流程圖14所示製備，其 中Ri， G 2 , R 1 , R4 , R5, X， Z及η定義如前。反 應劑91與6 -胺基-3-氰基晴啉92反應僳使用過量有機鹼 如三乙基胺及惰性溶劑如四氫呋喃完成而獲得式9 3表示 之本發明化合物。 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7
92 五、發明說明（Μ 流程圖1 4
RfbiTS〇2CI 'Rs 91
93 式9 6表示之本發明化合物可如流程圖15所示製備，其 中 Ri ， G 1 ， G 2 » R 4 ， R 5 » R 6 ， W ， Η 01, X， Z ， k及n定義如前，該製備反應僳藉由酚94與醇95於惰性 溶劑之密玆諾卜（Mi t sun obu)反應進行。另外，密玆諾 卜反應可應用至化合物9 7獲得9 8。此種化合物可如前流 程圖4-所述被轉成96。雜環可經由使用對應化合物被引 進6 -位置，此處G i為羥基及G 2位在7 -位置。 ----------?--------^---------参 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（β ) 流程圖1 5
94 1. Et02C CQ2Et 阶3 2. Het-W-(C(Re)2)ir〇-H 95
(17) %<〇Η2)η-Χ(1β), NaH.THF TO^CH2)„-X(19), NaH, THF
(CH2)n-X Het - W-(C(Re>2)k、〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 某些官能基的操作可用於製備本發明化合物，該等操 作可應用至多種中間物3 -氰基®啉以及應用至本發明之 終化合物。此等操作係針對位於如上流程圖所示3 -氰基 睦啉之取代基Ri , G 1 , G2_R4。若干官能基操作説 明如後。 當一或多個Ri ，Gi ，G2或R4為硝基時，其可經由 使用還原劑如鐵於乙酸或經由催化氫轉成對應胺基。當 一或多個Ri ，G 1 , 62或1?4為胺基時，其可經由使用 至少二當量1至6個碳原子之烷基鹵藉烷化而轉成對應 -5 7 - --------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（A ) 2至12個碳原子之二院基胺基，該院化反應偽經由於惰 性溶劑加熱或使用1至6個磺原.子之醛及還原劑如氰基 硼氫化鈉藉還原性烷化完成。當一或多個Ri，G 1 , G 2 或R 4為甲氣基時，其可經由與去甲基劑如三溴化硼於 惰性溶劑反應或經由與氯化吡啶_含或未含溶劑共同加 熱而被轉成對應羥基。當一或多個Ri，Gi，62或兄4 為胺基時，其可經由與烷基磋醯氯，烯基磺醯氯或炔基 磺醯氯於惰性溶劑使用鹼性觸媒如三乙基胺或吡啶反應 而被轉成對應含2至6個碩原子之烷基磺醯胺基，烯基 磺醯胺基或炔基磺醯胺基。當一或多個Ri，Gi，G2 或R4為胺基時，其可經由使用一當量1至6個磺原子 之烷基鹵烷化經由於惰性溶劑加熱，或經由使用1至6 個磺原子之醛及還原劑如硼氫化鈉於質子性溶劑如水或 醇或其混合物藉還原性烷化反應而被轉成含1至6個磺 原子之對應烷基胺基。當一或多個Ri , G i , G2_R4 為羥基時，其可經由與適當羧醯氯、酐或混合酐於惰性 溶劑使用吡啶或三烷基胺作為觸媒反應而被轉成含1至6 個碳原子之對應烷醯氣基。當一或多個Ri，Gi , G2 或R4為羥基時，其可經由與適當羧醯氯、酐或混合酐 於惰性溶劑使用吡啶或三烷基胺作為觸媒反應而被轉成 含1至6個碩原子之對應烯醯氧基。當一或多個Ri ， G 1 , 62或1?4為羥基時，其可經由與適當羧醯氯、酐 或混合酐於惰性溶劑使用吡啶或三烷基作為觸媒反應而 被轉成對應含1至6個碩原子之烷醯氣基。當一或多個 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 五、發明說明（〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酯鋁可應甲或2氧15八、、甲可而基 本製 気胺明為用 1 烷或又對羥啶含醯Rlw 氧其子胺 備之案3~基發 4 可 G 之鋰基成。吡應烯個匕烷，原基。製啉請之烷本 W 序1* 子化甲轉基用對之多«^之時鹵烷基於唑申用氧備或程R1 原氫羥被甲使有子或 子基換N-甲用if。使烷製G2學中 磺硼·，而氯劑帶原 一 ^ 原甲置之基可些啉明為於，化其 個，基應得溶物碩當吏碩鹵劑子胺明某暗發 4 用 1 述 ， 7烷甲反獲性合個 cii個為溶原基説述基本5R可G所物 至硼羥劑磷惰化7基,fs7 4性磺烷案描氣備2¾序 ，79間 2如對溶化於明至甲P至D惰個二請法3-製G2程R139中 含劑成性氯酐發2氧£0、2惑於71申方代於，學中63啉 !ΙΊ-2 或原轉惰五合本 ，一! 成 G 胺至Ν,利等取用 1化其-9if 基還被於用混得基炔時轉，級 2 之專此應可 G 述 ，¥0基 羧當而磷使或獲甲之»被 1 二含子個然對序1»所物案氡 為適原化或酐化氧子甲而 G 第，原多雖備程R180間請3~ 4 用還溴基 、醯醯原 ί 子，或基碩有。製學中39中申之 R 0 1 3 使劑三甲氯媒烷磺 原 R 一甲個，法於化其 6 啉。用 25由溶如溴醯觸之個4¾鹵個第基14外方用逑 ，-9睦基使 G2經性劑得當為子 7R4換多、胺3-法之應所物W0基氧明 ，可惰化獲適作原至或置或氨成含方物可81間案氰烷發 1 其於鹵，用胺碳 2 2 劑一用轉或述合也39中請3-基本 G ，鋁與基使基個或 e 溶當使被，前化但63啉申之烷備 1,時化由甲可烷 7 基1,性。由別基除明 ，-9睦 。用基製 R1基氣經鹵基三至甲G1惰基經分甲 發備W0基基使胺於 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（j ) ，G 2或R 4為胺氧烷基胺基。申請案WO- 9 6 3 3 9 7 8所述化 學程序可用於製備本發明使用之.3-氰基1¾啉中間物，其 Ψβι，Gi，62或1^4為胺基烷基胺基。申請案W0 - 之 用 使 明 4 發 R 本或 備 2 G 製 於， 用G1 可 ， 序 1 程 學 化 述 所 烷官 基示 胺所 為中 4 其 物 合 2 G 化 ， 明 1 說 G 案 ’請 1 R 申 中利 其專 ，逑 物前 間然 中雖 啉 〇 is基 基能 將占 於基 用代 可取 也 4 應i 反 2 學 3 化 ， 等 1 該G 但， 1 ， R 置之 位物 6 合 之化 啉明 唑發 Bf本 〇 進進置 引引位 被基的 經該有 或 該抑 ，酶 估life 評激 序酸 程胺 驗酪 試質 理白 藥蛋 干為 若作 於有 僳具 物物 合合 化 化 rn,J JJJy 發發 本本 性示 表顯 代驗 試 序驗 程試 驗的 試用 理使 藥 〇 準劑 標瘤 於腫 基抗 〇作 劑用 生可 增物 抗合 為化 且明 性發 活本 著 ， 顯性 之活 劑示 制所 E /1. 酶 Ife 激 0 受 子 οκ[ 下# 如牟 示皮 顯表 果制 結抑 得 _ 所紐 及重 序用 程使 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代表性化合物係評估其抑制由表皮生長因子受體激肽 酶催化的肽酶基質之酪胺酸殘基的磷酸化反應之能力。 妝酶基質（RR-SRC)具有序列 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。本檢定分析使用之酶 為His標籤之EGFR之胞質領域。重組桿病毒（vHcEGFR52) 偽建構成含有ECFR cDNA編碼胺基酸6 4 5 - 1 1 8 6前方接著 Met-Ala- (His) 6 sf 9 細胞於1 〇 〇毫米平板使用m o i 為lQpfu/細胞感染，感染後48小時收穫細胞。胞質萃取 物使用U璀同（Triton)X-lOO製備及施用至Ni-NTA管柱 -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（η ) 。使用20mM眯唑洗滌管柱後，HcEGFR使用2 5 0 ιηΜ眯唑（於 50mM磷酸氫二鈉，PH8.0，300mM氯化鈉）溶離。收集溶 離份對 lOinM HEPS，PH7.0，50mM氯化鈉，10¾ 甘油，1 微克/毫升安替桕素（antipain)及白肽素（leupeptin) 及O.lmM皮發布拉克（Pefabloc)SC透析。蛋白質於乾冰 /甲醇冷凍及儲存於-7 〇 °C。 試驗化合物調製成10毫克/毫升於二甲亞明1 (D M S 0 )之備用溶液。於實驗前，備用溶液使用1 〇 〇 X D M S 0 稀釋至500#Μ，然後使用HEPES緩衝液（30mM HEPES pH 7.4)—条列稀釋至預定濃度。 用於酶反應，各1 Q微升抑制劑（於各種濃度）添加至9 6 孔平板的各孔。於其中加入3微升酶Π ·· 1〇稀釋液於10“ HEPES，PH7.4，終濃度1:120)。任其於冰上放置1Q分鐘 ，接著加入5微升肽（80 # Μ終濃度），微升4 X緩衝液 (表A )，0.25微升33 Ρ-ΑΤΡ及12微升水。反應任其於室 溫操作9 0分鐘接著將整個容積打點於預先切割的p 8 1濾 紙。濾紙錠使用〇 · 5¾碟酸洗兩次及使用液體閃爍計數器 測量放射性。 -----—— — ！ —裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表A 反應劑 終濃度 100反應 1M HEPES (H7 . 4) 1 2 . 5mM 50微升 10mM心 Na3 V0 4 5 0 # M 2 0微升 1M MnC 1 2 lOmM 40微升 ImM ATP 2 0 ^ M 80微升 33 p- ATP 2 . 5uC i 2 5微升 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（k) 本發明之代表性化合物之抑制資料示於下表1 。I c so 為降低磷酸化酶基質總量達50%所需試驗化合物濃度。 試驗化合物之％抑制僳對至少三種不同濃度測定，I C 50 值偽由劑量-反應曲線評估。％抑制像使用下式評估： X:抑制=10G-[CPM(藥物）/CPM(對照）]X100 此處CPM (藥物）為以每分鐘之計數單位表示，且為數字 表示於室溫於試驗化合物存在下經9 0分鐘後藉液體閃爍 計數測量由酶合併至RP-SRC肽酶基質之放射性標記AT P -(g - 33 P )之量。C P Μ (對照）傺以每分鐘之計數單位表示且 為數字表示於室溫於無試驗化合物存在下藉酶作用90分 鐘後以液體閃爍計數測得合併於RR-SRC8fe酶基質之放射 性標記ATP-(g-33P)之量。CPM值傜對於無酶反應存在 下由A T P産生之背景計數校正。若可測定I C 5Q值，則以 I C 報告於表1 ，否則於0 . 5 # Μ試驗化合物濃度之％抑 制示於表1 。同一化合物之多次登錄指示其被試驗多次。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（W ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1: EGF-R激肽酶（重組酶）之抑制 實例 IC3〇 ( /i M) 1 7 3 0.5 172 0.09 176 0.01 96 >10 97 >10 101 >1 111 >1 148 >1 115 >0.5 167 >1 126 0.45 168 >1 127 >1 144 >1 149 >1 156 >1 141 >1 142 >1 130 >1 129 >1 131 >1 150 0.0015 1 50 0 . 004 151 >1 152 >1 132 >1 133 >1 134 >1 135 >1 153 >1 136 >1 137 0.15 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 7 27 10 11 49 0 1 25 14 9 34 5 . ! 24 5 34 24 0 0 35 0 14 33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7__ 五、發明說明（^ ) 上皮細胞激fc酶（ECK)之抑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本標準藥理試驗程序中，生物素化肽酶基質首先於中 和抗生素（neiitravidin)塗布的微力價平板上不活動化 。試驗藥物，上皮細胞激肽酶（ECK) , 釩酸鈉 (一種蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑）及適當緩衝劑維持Ρ Η 7 . 2添加至含有不活動化酶基質的微力價孔内。然後添 加至ΑΤΡ引發磷酸化反應。培育後檢定分析板使用適當 緩衝液洗滌留下磷酸化肽，其暴露於辣根過氧化酶（H R Ρ ) -接合抗磷酸酪胺酸單株抗體。抗體處理平板再度洗滌， 各孔的H R Ρ活性係反應酶基質磷酸化程度定量。此種非 放射性質模式用來識別ECK酪胺酸激肽酶活性抑制劑， 此處1C 5◦為抑制酶基質磷酸化達50¾之藥物濃度。對代 表性之本發明化合物所得結果列舉於表2 。特定化合物 多次登錄表示該化合物被測試多次。 含激Ife醜栝芊領诚夸體（K D R ; V R G F受體之催彳h領城）之 抑制 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本標準藥理試驗程序中，KDR蛋白質於有或無抑制劑 化合物存在下混合待磷酸化的酶基質（麩胺酸與酪胺酸 之共聚物，E:Y = 4:1)及其它輔因子例如Mg<+及釩酸鈉 (蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑）混合於適當緩衝液而維持 pH(7.2)。然後ATP及放射性示蹤劑（P32-或P33-標示 ATP)添加入其中而引發磷酸化。培育後，檢定分析混合物 之酸不可溶鄯份關聯之放射性磷酸鹽被定量而反應酶 基質之磷酸化。放射性模式用來識別K D R酪胺酸激肽酶 活性抑制劑，此處I C 為藥物抑制酶基質磷酸化達5 0 % 之濃度。對代表性本發明化合物所得結果列舉於表2 。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7____ 五、發明說明（P ) 指定化合物多次登錄表示其被試驗多次。 ' ***原活化蛋白皙澈(MAPK)檢亩分析 為了評估MAP (有絲***原活化蛋白質）激肽酶抑制劑 ，使用二成分式偶合標準藥理試驗程序，該程序量測絲 胺酸/蘇胺酸殘基於酶基質之適當序列於有或無推定的 抑制劑存在下之磷酸化作用。首先使用重組人MEK1 (MAPKK) 活化重組人類ERK2(MAPK),活化後的MAPK(ERK)與酶基 質（MBP肽或MYC肽）於ATP, Mg+2及放射性標記33P-ATP 存在下培育。磷酸化肽捕捉於P 8 1磷酸纖維素濾紙（濾 紙或埋置於微力價平板），經洗滌及以閃爍方法計數。 檢定分析使用之肽酶基質為MBP ,肽酶基質 (APRTPGGRR)或合成 Myc 酶基質（KKFELLPTPPLSPSRR· 5 TFA)。使用之重組酶傺製備成人類ERK2及人類MEK1之 GST融合蛋白質。抑制劑樣本於10¾ DMSO製備成10倍備 用溶液，適當份量用於輸送10微克/毫升用於單點篩檢 劑量，或100 , 10, 1或Ο.Ι/iM終濃度用於劑量-反應 曲線。終D M S 0濃度小於或等於1 %。 反應係於5 0 m M Tr i s激肽酶緩衝液Ρ Η 7 . 4於反應容積5 0 撒升操作如後。適當容積激肽酶緩衝液及抑制劑樣本添 加至試管。適當稀釋度的酶輸送而獲得每根試管2-5微 克重組MAPK(Erk)。抑制劑與MAPK(Erk)於0C共同培 育3 0分鐘。加入重組^^1^(»^?1(}〇(0.5-2.5微克）或全活化 Mek(0.05-0,1單位）而活化Erk及於30°C培育30分鐘。然 後添加酶基質及7 33 P ATP獲得終濃度0.5-ImM MBPP或 2 50 - 500 w M Myc; 0.2-0.5/iCi 733P ATP /試管；50/iM ATP終樣度。樣本於30 °C培育30分鐘，藉加人25微升冰 - ........- — ... ~!? ~ 一 —" 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------———訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 ΚΙ _Β7 五、發明說明（叫） 冷 10¾ TCA中止反 m 心 1JU、 〇 樣本於冰上冷激3 0分鐘後， 20微 升 樣 本 移轉至P 81磷酸纖維素濾.紙或適當MTP 埋置有P81 濾 紙 〇 濾紙或MTP 以 大 量1¾乙 酸 洗兩 次 9 然 後 以水 洗兩 次 〇 濾紙或MTP簡 短 風 乾， 接 著 加入 閃 爍 劑 9 樣本 於適 當 閃 爍 計數器設備 計 數 讀取 彐彐 P同位素。 樣本包括陽性 對 照 (活化酶加酶基質） ♦ -firr ， 雛 酶 對 照； 無 酶 基 質 對照 ；含 不 等 濃 度推定抑制 劑 樣 本； 及 含 參考 抑 制 劑 樣 本（其它 活 性 化 合物或非特 異 性 抑制 劑 例 如史 托 羅 波 林 (s t a u r 〇 - s P or in e)或 K25 2B) 〇 原 始 資料以c p m 表 示 〇重 複 試 驗樣 本 求 取 平 均且 對背 景 計 數 作校正。平 均 c P m資 料 偽 以組 列 表 $ 試 驗化 合物 之 抑 制傺計算為 (校正後C pm 對照- 校 正 後 c P m樣 本/ 對 照 )X 1 0 0 = 抑制 〇 若 試驗 數 種 濃度 之 抑 制 劑 ,則 由劑 量 -反應曲線對抑制作圖解測定IC50值（獲得50% 抑制 作 用 的 濃度）或藉適當電腦程式測定1C 5〇。 代表性本發. 明 化 合 物所得結果 列 舉 於表 2 * 此處 同 種 化 合 物傜 分開 登 錄 9 指示化合物 評 估 多於 一 次 〇 表 2 含 激 肽 酶插子領域 之 受 體 UDR) ,上 皮 細 胞 激 肽酶 (Eck) 及 有 絲 ***原活化 蛋 白 質激 肽 酶 (Mek - E r k )之抑制 實例 KDR uM Eck uM Mek-Erk uM 96 8.0214 > 53.476 2 1 < 1 0.8 97 > 2.5610 > 2.561 55 98 52.9872 > 2.649 2.5 > 2.6494 < 1 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66- 1233437 A7 B7 五、發明說明（K )表2(續）實例_ _ KDR ιιΜ
Eck uM
Mek-Erk μΜ 99 21.4247 < < < < < 0.08 0.05 0.08 0.3 0.07 0.08 10.2 0.3 10.2 10.2 0.15 0.25 0.25 0.150.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 < < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100 > 72.2892 > 48.193 > 0.2 0.2 0.3 0.41.1 0.4 0.25 0.4 0.05 0.299 0.040.10.10.2 0.40.001 0.06 0.06 0.090.001 0.09 0.4 100 3.5 100 tr---------# •67· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 π釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（A ) 表2(續） KDR Eck Mek-Erk 實例 _uM_yM_μΜ 101 5.3706 > 53.706 102 14.1123 > 56.449 103 >53.419 104 > 74.5527 > 49.702 105 76.6479 > 51.099 106 23.0734 > 46.147 107 > 71.8735 > 47.916 108 > > 80.3428 2.6781 > 2.678 109 23.9006 > 47.801 0.8 < 1 ()()01 < 0.001 10 0.5 0.1 1 1 0.5 1.5 0.5 < 1 < 0.001 35 1.1 0.2 110 111 112 113 115 > 77.4393 > 25.8131 > 77.0416 > 71.1744 8.6630 5.5648 > 2.7824 0.155 0.036 > 51.361 > 47.450 > 27.824 > 2.782 0000000000000 lx 11 11 11 11 lx 25 -------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 119 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 1.5504 2.2148 8.3565 > 2.7855 > 2.7855 > 67.3428 > 79.9148 > 25.8790 > 26.5647 > 26.4262 > 28.0594 > 28.0594 > 28.0594 22.148 > 2.215 > 27.855 > 2.786 > 2.786 > 44.895 > 53.277 > 25.879 > 26.565 > 26.426 > 28.059 > 28.059 > 28.059 > > 5000000000000000000 1 n n u n 1 1 9 9 1 —68· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 Α7 Β7 五、發明說明（Ρ )表2(續）實例
KDR uM
Eck uM
Mek-Erk uM 5 6 7 8 9 o 3 3 3 3 3 4 26.8538 0.537 > 29.0377 0.871 > 2.9018 28.9553 > 2.896 > 2.8955 > 86.8634 > 28.954 > 2.8954 > 2.895 21.8093 > 2.181 > 2.1809 21.7623 2.176 2.1762 63.4242 >31.712 > 00.8 5 2 5 1 2 1 4243 444647484950 94.8392 > 31.613 47.5682 > 31.712 > 3.1712 > 3.171 > 94.8392 > 31.613 94.8392 30 0000 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 95.1363 > 63.424 > 94.8392 > 31.613 0.5808 > 29.038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 3 4 5 6 1 5 5 5 _5 5 7 166167168 28.9550 > 28.955 > 0.0000 > 27.825 > 28.0594 > 28.059 12.8256 0.770 > 2.5651 > 79.7071 > 26.569 > 2.5391 0.762 24.8472 0.025 2.4847 > 2.485 4.4995 > 22.497 Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 000000.8.300000 1111200211 0.5 < 0.1 4 35 35 < 1 0.001 0.0025 < 0.001 8 3 1Τ---------# 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（0 ) 蕻細朐數目沏丨量癌細朐牛#夕抑制 人類腫瘤細胞像接種於96孔平板（ 2 5 0微升/孔， 1 - 6X104細胞/毫升）於RPMI 1640培養基含5%FBS(胎 牛血清）。接種後24小時試驗化合物以五倍對數濃度 (0.01-100毫克/毫升）或對較強的化合物使用較低濃 度添加。暴露於試驗化合物48小時後，細胞使用三氣乙 酸固定，及以磺若丹明B染色。以三氣乙酸洗滌後，結 合的染料溶解於1 0 in M Tr i s鹸，使用平板閲讀機測定光 密度。於檢定分析條件下，光密度傺與孔之細胞數目成 比例。I C 5〇 (引起細胞生長5 0 S：抑制作用的濃度）僳由生 長抑制圖測定。試驗程序細節述於Philip Skehan等人 J. Natl, Cane· Inst·, 82, 1107-1112(1990)。此等 資料示於下表3 。有關本試驗程序使用之若干細胞条資 訊可得自美國種型組織收集會··細胞条及融合瘤，1 994年 參考指南第8販。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 表3 藉細 胞 數目測定 癌細 胞生長之抑制（IC so 微克 /毫升） 寶例 99 MDA-MB- 435 0.020 A431 0.025 SK-BR3 Λ2780 I)!)P 0.016 0.032 0.036 SW62» 313 0.033 31.Vc-irrAAJ 100 0.067 0.369 0.429 0.270 0.249 0.325 101 0.073 0.216 0.18 0.231 0.313 0.326 101 0.365 0.123 0.0374 0.286 1.53 0.933 102 0.490 1.309 0.780 1.491 3.054 2.18 103 0.309 1.611 0.767 2.391 2.690 2.637 104 0.021 0.049 0.034 0.044 0.107 0.207 105 0.235 0.270 0.281 0.411 0.853 0.375 106 2.045 1.961 >5 >5 >5 >5 107 >5 >5 >5 >5 >5 >5 108 0.352 0.342 0.294 <.0005 0.525 0.0198 109 >5 >5 >5 2.922 >5 4.616 110 0.0280 0.0244 0.0281 0.0181 0.0923 0.0311 表3(續） 實例 111 MDA-MB· 435 3.404 A431 >5 SK-BR3 A2780 DDP >5 SW620 3T3 1.565 >5 3T3/c^r*M 3.301 112 0.0033 0.257 0.336 0.146 0.392 0.251 115 0.0359 0.0368 0.0220 0.0212 0.344 0.0267 126 2.626 0.786 2.094 4.313 3.219 4.801 127 >5 >5 >5 >5 >5 >5 於試 管 試驗對人 類結 腸癌S W 6 2 0 之抑 制 本 發 明之代表 性化 合物（列舉如下： 丨係於活體試驗標準 藥理 試 驗程序評 估， 該試驗測量 化合 物抑 制人 類類上皮 腫瘤 之 生長。人類結腸癌SW620 細胞 (美國種型培養收 集會，馬里蘭州洛克維爾，編號CGIT 2 2 7 )如前述於試管 -71- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7_ 五、發明說明（V ) 試驗生長。B A L B / c n u / n ii雌小鼠（查理斯河麻省威明頓） 用於本活體標準藥理試驗程序。一單位7 X 1 0 6細胞皮 下注射於小鼠。當腫瘤質量達80至120毫克時，腫瘤隨 機分配成處理組（第零日）。小鼠於達平臺後第1至20日 每日一次腹内注射30, 10, 3或1毫克/千克/劑待評 估化合物於0 . 2 %克魯梭U 1 u c e 1 )。對照動物僅接受媒劑 。腫瘤質塊於達平臺後每隔7日測定[(長X寬2 )/ 2 ] 連續28日。對各處理組決定相對腫瘤生長（第7 , 14, 21及28日之平均腫瘤質量除以第零日之平均腫瘤質量） 。相對腫瘤生長對數值之統計分析（學生-1 -試驗）比較 處理組相對於對照組。P值（P S 0 . 0 5 )指示處理組比較 媒劑對照組之相對腫瘤生長具有統計學上有意義的縮小。 實例9 9化合物使用前述標準藥理試驗程序評估其於活 體抑制人類結腸癌生長的能力。所得結果示於表4 。 表4 由實例9 9化合物於小鼠於活體抑制人類結腸癌 a b C d b C d b C d e 藥物處理 毫克/千克/劑 第7曰 %T/C (P) 第14曰 % T/C (P) 第21曰 % T/C (P) S/T 克魯梭(安慰劑) 4.10 11.59 11.23 13/15 實例 99(30 IP) 1.81 44 <0.01 3.85 33 <0.01 4.44 40 0.02 4/5 實例 99(10 IP) 3.69 90 0.37 7.88 68 0.18 9.75 87 0.36 5/5 實例 99(3 IP) 3.80 93 0.62 12.53 108 0.78 16.47 147 0.54 5/5 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（V ) a )第1至第2 0日腹内投予化合物 b) 相對腫瘤生長=(第7 , 14，2 1.日之平均腫瘤質量）/ (第零日之平均腫瘤質量） c) S! T/ C=(處理組之相對腫瘤生長）/ (安慰劑組之相對 腫瘤生長）X 100 d )相對腫瘤生長對數值之統計分析（學生-1 -試驗）。P 值（P = 0 . 0 5 )指示處理組之相對腫瘤生長比較安慰劑組 具有統計學上有意義的縮小。 e)S/T =腫瘤平臺化後於+21日之倖存者頭數/處理組頭數 如表4所示，實例9 9化合物可抑制腫瘤生長；例如於 30毫克/千克（於第1-20日腹内投藥），腫瘤生長於第7 日被抑制56¾ ，於第14日抑制67¾及第21日抑制60% 。 基於對本發明之代表性化合物所得結果，本發明化合 物為抗腫瘤劑其可用於治療、抑制生長或清除腫瘤。特 別本發明化合物可用於治療、抑制生長或清除可表現 E G F R之腫瘤，例如***、腎臓、膀胱、口腔、喉、食道 、胃、結腸、卵巢或肺腫瘤。此外本發明化合物可用於 治療、抑制生長或清除可表現由erbB2 (Her 2)腫瘤基因 産生的受體蛋白質。基於所得結果，本發明化合物也可 用於治療多囊性腎病。 本發明化合物可淨配方或可組合一或多種醫藥可接受 性載劑用於投藥。例如溶劑、稀釋劑等且可以錠劑、膠 囊、分散性散劑、粒劑或懸浮液劑形式口服投藥，此等 劑型含有例如約0 . 0 5至5 懸浮劑；糖漿劑含有例如約1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（^ ) 至5 0 %糖；及酏劑含有約2 0至5 0 %乙醇等；或以無菌注 射溶液劑或懸浮液劑腸外投藥，.該劑型含有約0 . 0 5至5 % 懸浮劑於等張介質。此等醫藥劑含有例如約〇.〇5至約90¾ 活性成分組合載劑，更常見約5 S；至6 0 重量比。 使用之活性成分之有效劑量隨使用之特定化合物，投 藥模式以及接受治療的病性嚴重程度而定。但通常當本 發明化合物以每日劑量約0.5至約1 000毫克/千克體重 選擇性以平分為每日2至4次之平分劑量投藥或以持續 釋放劑型投藥皆可獲得滿意的效果。換算成總每日劑量 為約1至1000毫克及較佳約2至500毫克。適合内服之 劑型包含約0.5至1000毫克活性化合物緊密混合固體或 液體醫藥可接受性載劑。此種劑量可經調整而獲得最適 當治療反應。例如若干平分劑量可每日投藥，或劑量可 隨治療情況而成比例降低。 本發明化合物可經口及藉靜脈、肌肉或皮下途徑投藥 。固體載劑包括澱粉，乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素， 蔗糖及高嶺土；而液體載劑包括無菌水，聚乙二醇類， 非離子性界面活性劑及食用油如玉米、花生及芝麻油， 取決於活性成分之性質及預定投藥之特定形式。常用於 製備醫藥組合物之佐劑可優異地包括例如矯味劑，著色 劑，保藏劑及抗氧化劑例如維生素Ε ,抗壞血酸，Β Η Τ 及 ΒΗ Α。 由容易製備及投藥觀點看來，較佳醫藥組合物為固體 組合物，特別錠劑及硬質填充或液體填充膠囊劑。以口 一74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝------- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（W ) 服投予化合物為佳。 若干案例可能希望以氣霧劑形式將化合物直接投至呼 吸道。 本發明化合物也可經腸外或經腹内投藥。此等活性化 合物呈游離鹸或藥理可接受性鹽之溶液或懸浮液可於水 適當混合界面活性劑如羥丙基纖維素製備。分散液也可 於甘油、液體聚乙二醇類及其混合物於油製備。於尋常 儲存及使用條件下，此等製劑含有保藏劑以防微生物生 長。 適合注射用之藥物劑型包括無g水溶液劑或分散液劑 及無菌粉末用於臨時製備無菌注射溶液劑或懸浮液劑。 各種案例中，劑型須為無菌且須充分流動性因此容易注 射。於製造及儲存條件下須穩定，且須可保藏不受徹生 物如細菌及真菌的污染。載劑可為溶劑或分散介質含有 例如水，乙醇，多元醇（如甘油，丙二醇及液體聚乙二 醇），適當混合物及植物油。 用於治療癌症，本發明化合物可組合其它抗腫瘤物質 或合併放射性治療投藥。其它物質或輻射治療須與本發 明化合物同時或不同時間投予。此等組合治療可發揮協 同效果且獲得改良功效。舉例言之，本發明化合物可合 併下列藥劑使用：有絲***抑制劑例如紫杉酚及文布拉 斯汀（vinblstine),院化劑例如希桕汀（cisplatin)或 賽克芙薩麥（cyclophosamide),抗代謝劑例如5 -氟尿喷 啶或羥脲，DNA嵌入劑例如亞蒂亞徽素（adriamycin)或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（> ) 布利歐黴素（bleomycin),拓樸異構酶抑制劑如伊托波 賽（etoposide)或喜樹齢（campto.thecin),抗血管生成 劑如血管靜止素（angiostatin)，及抗雌性素如汰癌勝 (tamoxifen) 〇 本發明化合物之代表性實例之製備說明如後。 實例1 1·4 一二氣一7—甲g -4 —氨某一 ί奎駄一 3—甲睛 30.2克（245.2毫莫耳）3 -甲氣苯胺及41.5克（245.2毫 莫耳）乙基（乙氧亞甲基）氰基乙酸酯之混合物於無溶劑 存在下加熱至14010歴30分鐘。所得油加入1200毫升朵 森（D 〇 w t h ^ m )。溶液於氮下回流攪拌2 2小時。混合物冷 卻至室溫，收集固體及以己烷類洗滌。固體由乙酸再結 晶獲得1 7克1 , 4 -二氫-7 -甲氧-4 -氧基-卩奎啉-3 _甲腈：質 譜（電噴霧，m/e):M + H 200.9。 實例2 1 .4 -二氩-7 -甲氩-6-硝基-4-氬基-瞪啉-3-甲腈 於10克（49.6毫莫耳0)1,4 -二氫-7-甲氧-4-氧基-晴啉 - 3 -甲腈於1 6 0毫升三氟乙酐之懸浮液内以三小時時間 加入6克（7 4 . 9毫莫耳）硝酸銨。混合物又攪拌兩小時。 於45 °C於減壓下去除過量酐。殘餘物與5 0 0毫升水共同 攪拌。收集固體及以水洗滌。固體溶解於1 000毫升沸乙 酸，溶液以脱色木炭處理。混合物經過濾及濃縮至300 毫升容積。冷卻獲得固體，固體經收集獲得5 . 4克1 , 4 -二氫-7-甲氧-6-硝基-4 -氧基奎啉-3-甲腈呈褐色固體 :質譜（電噴霧，m/e): M + H 246。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（π ) 實例3 4 -氛- 7-甲氯- 6-硝基-瞪财-3-甲睛 5.3克（21.6毫莫耳）1,4-二氫-7-甲氧-6-硝基-4-氧 基-if啉-3-甲腈及9克（43. 2毫莫耳）五氯化磷之混合物 於1 6 5 °C加熱2小時。混合物以己烷類稀釋及收集固體 。固體溶解於7 00毫升乙酸乙酯以冷稀氫氧化鈉溶液洗 滌。溶液以硫酸鎂脫水，經矽膠墊過濾獲得5 . 2克4 -氯 -7 -甲氧-6 -硝基-卩奎啉-3-甲腈呈褐色固體。 實例4 2 -氤某-3 - ( 4 -硝基茉某胺某）丙烯酴乙酯 4-硝基苯胺（60.0克，0.435毫莫耳）及乙基（乙氧亞甲 基）氰基乙酸酯（73.5克，0.435毫莫耳）以機槭方式於燒 瓶混合。混合物於熔化且再度固化後於1 00 °C加熱0 . 5小 時。一份1 1 4克粗産物由二甲基甲醯胺再結晶獲得44 . 2 克黃色晶體；熔點227-228.4它。 實例5 1.4 -二氣晴味木-β —硝基一4一氢基一3—甲腈 25.0克（95.8毫莫耳）2-氰基-3-(4-硝基苯基胺基）丙 烯酸乙酯及1 . 0升朵森Α之漿液於2 6 0 °C於氮氣氛下加 熱1 2 . 5小時。冷卻後的反應倒入1 . 5升己烷。産物經收 集，以己烷及熱乙醇洗滌及真空脱水。獲得1 8 . 7克褐色 固體。由二甲基甲醯胺/乙醇再結晶獲得分析樣本：質 譜（電噴霧，m/e): M + H 216。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---丨— 丨丨丨丨丨— I - I -訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（％ ) 實例6 4 -氛-6-碯某-暗舦- 3-甲腈 31.3克（0.147毫莫耳）6 -硝基-4-氧基-1,4 -二氫-卩奎啉 -3-甲腈及160毫升磷醯氯之混合物回流5.5小時。磷 醯氯經真空去除及殘餘物倒至冰上及以磺酸氫鈉中和。 産物經收集，以水洗滌及真空脫水（50TC )。獲得33. 5克 褐色固體；質譜（電噴霧，ro/e): Μ + Η 234。 實例7 2 -氱基-3-(2 -甲某-4-硝某荣基）丙烯酴Z基酯 2-甲基-4 -硝基苯胺（38.0克，250毫莫耳），乙基（乙 氣亞甲基）氰基乙酸酯（50.8克，300毫莫耳）及200毫 升甲苯之混合物回流24小時，冷卻，以1 ; 1醚-己烷稀 釋及過濾。所得白色固體以己烷-醚洗洗及脱水獲得 63.9克，熔點18〇-21〇1〇。 實例8 1·4 -二氣Β奎III： 一8-甲基一6-硝某-3-甲腈 64克（230毫莫耳）2 -氰基-3-(2 -甲基-4-硝基苯基）丙 烯酸乙基酯及1 . 5升朵森A之經攪拌之混合物於2 6 0 °C 加熱1 2小時，冷卻，以己烷稀釋及過濾。如此所得灰色 固體以己烷洗滌及脱水獲得51.5克，熔點295-3051。 實例9 一 8—甲基一 6—硝基一陛味木_3_甲Η青 1,4-二氫Β奎啉-8-甲基-6-硝基-3-甲腈（47克，2 00毫 莫耳）及2 0 0毫升磷醯氯之經攪拌後之混合物回流4小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 時。真空去除磷醯氯，及殘餘物與二氯甲烷於o°c共同 攪拌及使用冰及磺酸鈉之漿液處理。有機層經分離及以 水洗滌。溶液經脫水及濃縮成7 0 0毫升容積。産物藉加 入己烷及冷卻至0 °C沈澱。過濾出白色固體及脱水獲得 41.6克，熔點21〇-2121〇。 實例1 0 7—乙氣一 4 一揮一好奎讲木一 3—甲fl青 10克（73毫莫耳）3-乙氧苯胺及12.3克（73毫莫耳）（乙 氧亞甲基）氰基乙酸乙酯之混合物於90毫升朵森於140Ό 加熱7小時。混合物内加入250毫升朵森。溶液經攪拌 及於氮下回流1 2小時及定期蒸餾去除被清除的乙醇。混 合物冷卻至室溫，固體經收集且以己烷洗滌。粗製固體 以沸乙醇處理然後過濾獲得9.86克褐色固體：質譜（電 噴霧，m / e ) : M + Η 2 1 4 . 7。 實例11 7 -乙蕾•- 4-羥- 6 -硝基-睦咻- 3-甲腈 於5克（23毫莫耳）7 -乙氧-4-羥-瞎啉-3-甲腈於75毫 升三氟乙酐之懸浮液内加入5.5克（69毫莫耳）硝酸銨， 此添加偽於室溫經歴6小時時間。於45 °C減壓去除過量 酐。殘餘物與300毫升水共同攪拌。收集固體及以沸乙 醇處理獲得3.68克褐色固體：質譜（電噴霧，《1/0)^ 2 5 9 . 8 〇 實例12 4 -氣-7 -乙氬- 6 -硝某-陛咻- 3 -甲腈 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（W ) 3·45克（13毫莫耳）7 -乙氧-4-羥-6-硝基-ί奎啉-3-甲腈 ，5.55克（26毫莫耳）五氯化磷及.10毫升磷醯氯之混合物 回流3小時。混合物以己烷稀釋及收集固體。固體溶解 於5 0 0毫升乙酸乙酯及以冷稀氫氧化鈉溶液洗滌。溶液 以硫酸鎂脫水且經矽膠墊過濾。去除溶劑穫得2 . 1克嗶嘸 色固體：質譜（電噴霧，m/e) Μ + Η 2 7 7 . 7。 實例1 3 8 -甲氫-4-镩-6-硝基-陸咻-3-申腈 12·6克（75毫莫耳）2 -甲氧-4-硝基苯胺及12.7克（75毫 莫耳）（乙氧亞甲基）氰基乙酸乙酯之混合物於100毫升 朵森於1 2 G°C加熱隔夜及於1 8 Q °C加熱2 G小時。混合物内 加入3 0 0毫升朵森。溶液經攪拌及於氮下回流1 2小時同 時定期蒸餾去除被清除的乙醇。混合物冷卻至室溫及固 體經收集及以己烷洗滌。粗製固體以沸乙醇處理然後過 濾獲得12克褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 4 5.8。 實例14 4-氛-8 -甲氩-fi -5尚基-ϋ奎瞅-3-甲Η青 4克（16毫莫耳）8 -甲氧-4-羥-6-硝基-卩奎啉-3_甲腈， 6. 66克（32毫莫耳）五氯化磷及15毫升磷醯氯之混合物回 流2 . 5小時。混合物以己烷稀釋及收集固體。固體溶解 於5 Q Q毫升乙酸乙酯及以冷稀氫氧化鈉溶液洗滌。溶液 以硫酸鎂脱水且經矽膠墊過濾。去除溶劑獲得2 . 0 5克褐 色固體：質譜（電噴霧，m / e ) Μ + Η 2 6 3 · 7。 -80一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（巧） 奮例15 4-氣-丁-2-炔酴 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 丙炔基氯（2毫升，16 . 84毫莫耳）於氮下溶解於40毫 升四氫呋喃及冷卻至-78 °C。加入正丁基鋰（5, 4毫升， 13.42毫莫耳，2.5M於正己烷）及攪拌15分鐘後，無水二 氣化碩流於-7 8 10通過其中歷2小時。反應溶液經過濾 及以3.5毫升10¾硫酸中和。蒸發去除溶液後，殘餘物 以醚萃取。醚溶液以飽和鹽水溶液洗滌及以硫酸鈉脱水 。於無水醚溶液蒸發後獲得0 . 9 5 7克（6 0 % )油産物；E S M S in / ζ 1 1 6 · 6 ( Μ - Η + ) 〇 實例16 4-二甲某胺基-丁 -2 -炔酴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 正丁基鋰於己烷（96毫升，2.5Μ於正己烷）於氮下緩慢 加至1-二甲基胺基-2-丙炔（20克，240毫莫耳）於100毫 升四氫呋喃。混合物於-7 8 °C攪拌1小時，然後無水二 氣化磺通過其中隔夜。所得溶液倒入水中及以乙酸乙酯 洗滌。水層於減壓下蒸發獲得粗製酸。無水酸溶解於甲 醇，及不溶性鹽藉過濾去除。濾液經收集及真空脱水獲 得1 5 . 6克4 -二甲基胺基-丁 - 2 -炔酸：質譜（電噴霧，m / e ) ：M-H 126〇 實例17 貳-(2 -甲氩-乙某）-丙-2 -炔基-胺 丙炔基溴（17.8克，150毫莫耳）逐滴加至貳-(2-甲氧- 一 8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7__ 五、發明說明（W ) 乙基）胺（20克，150毫莫耳）及碩酸鉋（49克，150毫莫耳） 於3 5 0毫升丙酮之混合物。混合.物於氮下於室溫攪拌隔 夜。然後無機鹽經過濾出，去除溶劑。殘餘物溶解於飽 和碩酸氫鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物經蒸發 獲得20克貳- (2-甲氧-乙基）-丙-2-炔基-胺：質譜（電噴 霧，m/e) : M + H 172。 實例18 4 -「貳- (2 -甲氩-乙基）-胺某1- 丁 - 2-炔酴 正丁基鋰於己烷（42毫升，2.5M於正己烷）於氮下緩慢 加至貳-(2 -甲氧-乙基）-丙-2-炔基-胺（18克，105毫莫 耳）於8 0毫升四氫呋喃。混合物於-7 8 °C攪拌1小時，然 後無水二氣化碩通過其中隔夜。所得溶液倒入水中及以 乙酸乙酯洗滌。水層於減壓下蒸發獲得粗製酸。無水酸 溶解於甲醇及經過濾去除不溶性鹽。濾液經收集及真空 脫水獲得18克4-[貳-(2-甲氧-乙基）-胺基]-丁 -2-炔酸： 質譜（電噴霧，m/e): M-H 214。 實例1 9 ΐ-甲某-4-丙-2-炔基-六氣毗哄 丙炔基溴（23.8克，200毫莫耳）逐滴加至1-甲基-六 氫吡阱（20克，200毫莫耳）及磺酸絶（65克，200毫莫 耳）於350毫升丙酮之混合物。混合物於室溫於氮下攪 拌隔夜。然後過濾去除無機鹽，去除溶劑。殘餘物溶解 於飽和磺酸氫鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。然後有機萃取 物經蒸發獲得7 . 5克1 -甲基-4 -丙-2 -炔基-六氫吡阱： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^ 0 I I------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 ΚΙ _Β7_ 五、發明說明（) 質譜（電噴霧，m/e): M + H 139。 實例2 Ο 4-(4 -甲某一六氤毗哄一1·基）一丁 一2 -炔酴 正丁基鋰於己烷（17,2毫升，2.5M於正己烷）於氮下緩 慢加至1_甲基-4 -丙-2-炔基-六氫吡阱（6,0克，43,5毫 莫耳）於40毫升四氫呋喃。混合物於-78 °C攪拌1小時， 然後無水二氣化磺通過其中隔夜。所得溶液倒入水中及 以乙酸乙酯洗滌。水層於減壓下蒸發獲得粗製酸。無水 酸溶解於甲醇，不溶性鹽經過濾去除。濾液經收集及真 空脱水獲得7克4 - ( 4 -甲基-六氫吡阱-1 -基）-丁 - 2 -炔酸 :質譜（電噴霧，m/e): M-H 181。 實例2 1 (2 -甲氬-乙基）-甲某-丙-2-炔某-胺 丙炔基溴（26.8克，225毫莫耳）逐滴加至N-(2 -甲氧 乙基）甲基胺（20克，225毫莫耳）及磺酸絶（73克，225 毫莫耳）於35 0毫升丙酮之混合物。混合物於室溫於氮 下攪拌隔夜。然後過濾去除無機鹽，去除溶劑。殘餘物 溶解於飽和碩酸氫鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。然後有機 萃取物經蒸發獲得14克（2-甲氧-乙基）-甲基-丙-2-炔基 :質譜（電噴霧，m/e): M + H 127。 實例22 4-「 （2 -甲氩-乙某）-甲基-胺基Ί- 丁 - 2-炔酴 正丁基鋰於己烷（37.8毫升，2.5Μ於正己烷）於氮下緩 慢添加至（2 -甲基-乙基）-甲基-丙-2 -炔基-胺（12.0克， -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（P ) 9 4 . 5毫莫耳）於9 0毫升四氫呋喃。混合物於-7 8 °C攪拌1 小時，然後無水二氧化磺通過其中隔夜。所得溶液倒入 水中及以乙酸乙酯洗滌。水層於減壓下蒸發獲得粗製酸 。無水酸溶解於甲醇，不溶性鹽經過濾去除。濾液經收 集及真空脱水獲得15克4-[ (2 -甲氧-乙基）-甲基-胺基] -丁 - 2-炔酸：質譜（電噴霧，m/e): M-H 170。 實例23 烯丙某甲甚-丙-2_炔甚-胺 丙炔基溴（33.4克，281毫莫耳）逐滴加至異丙基-甲 基-胺（20克，281毫莫耳）及碩酸鉋（90克，281毫莫耳） 於3 5 0毫升丙酮之混合物。混合物於室溫於氮下攪拌隔 夜。然後過濾去除無機鹽，去除溶劑。殘餘物溶解於飽 和碩酸氫鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。然後有機萃取物經 蒸發獲得4 . 6克烯丙基-甲基-丙-2 -炔基-胺：質譜（電 噴霧，m / e ) : Μ + Η 1 1 0。 實例24 4-(烯丙某-甲某-胺某）-丁 - 2-炔酴 正丁基鋰於己烷（1 6 . 4毫升，2 . 5 Μ於正己烷）於氮下緩 慢添加至烯丙基-甲基-丙-2 -炔基-胺（4 . 5克，4 6毫莫 耳）於50毫升四氫呋喃。混合物於-7 8 °C攪拌1小時，然 後無水二氧化碩通過其中隔夜。所得溶液倒入水中及以 乙酸乙酯洗滌。水層於減壓下蒸發獲得粗製酸。無水酸 溶解於甲醇，過濾去除不溶性鹽。濾液經收集及真空脱 水獲得4 . 1克4 -(烯丙基-甲基-胺基）-丁 - 2 -炔酸：質譜 -84 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（& ) (電噴霧，m/e): M-H 152。 實例2 5 4 -甲氩甲氣-丁 - 2-炔酴 於0 °C於氮下伴以攪拌，於8 . 2克6 0 氫化鈉於礦油 於2 7 1毫升四氫呋喃之懸浮液以1 5分鐘時間逐滴加入1 0 克丙炔基醇。混合物又攪拌30分鐘。於0°C於經攪拌之 混合物内加入15.8克氫甲基甲基醚。於室溫持續攪拌隔 夜。混合物經過濾及由濾液去除溶劑。殘餘物經蒸餾 (3 5 - 3 8 1C , 4毫米）獲得8 . 5克液體。餾出物溶解於2 0 0 毫升醚。溶液於氮下攪拌及冷卻至-7 8 °C同時以1 5分鐘 時間加入34.1毫升2.5莫耳濃度正丁基鋰於己烷類。又 持續攪拌1 . 5小時。任無水二氧化磺通過攪拌中的反應 混合物表面同時由-7 8 °C溫熱至室溫。混合物於二氧化 磺氣氛下攪拌隔夜。混合物倒入14毫升鹽酸及24毫升水 之混合物内。有機層經蒸發及以硫酸鎂脱水。去除溶劑 及殘餘物於1 0 0 °C於4毫升維持1小時獲得1 0 . 4克4 -甲 氧甲氣·丁 - 2-炔酸。 實例26 4-溴B豆酪 遵照 Braun方法[Giza Braun, J*AM, Chem, Soc· 52 3167(1930 )]，11·76 毫升（17·9 克，0·1 莫耳）4 -溴巴豆 酸甲酯於3 2毫升乙醇及9 3毫升水冷卻至-1 1 °C。反應激 烈攪拌隔夜，以約1小時時間分成數份加入1 5 . 7 7克 (0 . 0 5莫耳）細分狀氫氧化鋇。冷卻及激烈攪拌持續約1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（心） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時。然後反應混合物以1 0 0毫升醚萃取。水層以2 . 6 7 毫升（4. 91克；0.05莫耳）濃硫酸.處理。所得混合物以每 份100毫升醚萃取3次。合併醚萃取物以50毫升鹽水洗 滌然後以硫酸鈉脫水。溶液真空攝取於油。油攝取於約 40 0毫升沸庚烷，留下膠狀物。庚烷溶液經分離及沸騰 至約50毫升。冷卻獲得3.46克産物。 實例27 4_(2 -甲氩氩）-丁-2 -炔酴 於01C於6.04克（151毫莫耳）60¾氫化鈉於200毫升 四氫呋喃之懸浮液以1 5分鐘時間逐滴加入1 0克（1 3 1 . 4毫 莫耳）2 -甲氣乙醇。1小時後，逐滴加入19,54克（131.4 毫莫耳）8 0 %丙炔基溴。於室溫攪拌1 7小時後，混合物 經過濾及去除溶劑。殘餘物經蒸餾（48-51 °C , 4毫米） 獲得11 . 4克無色液體。此液體溶解於250毫升醚及於氮 下以攪拌冷卻至-78 1C。溶液内以15分鐘時間逐滴加入 39.95毫升（99.9毫莫耳）2.5Μ正丁基鋰於己烷類溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 5小時後通入無水二氣化磺氣體同時混合物緩慢溫熱 至室溫。混合物於二氧化磺氣氛維持隔夜。混合物内加 入1 0 0毫升3 Ν鹽酸及固體氯化鈉。分離有機層及硫酸鎂 脫水。去除溶劑及殘餘物維持於真空獲得1 1 . 4克標題化 合物··質譜（電噴霧，m/e,負模）：Μ-Η 156,8。 實例28 4-(甲氫甲氬）-丁 - 2-炔酴 於8·2克（205毫莫耳）60¾氫化鈉於271毫升四氫呋 ~ 8 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 喃之懸浮液内於0 °C以攪拌逐滴加入1 0 . 0克（1 7 8 . 4毫莫 耳）丙炔醇。30分鐘後，加入15 .8克（196.2毫莫耳）氯甲 基甲基醚。於室溫攪拌隔週末後，混合物經過濾及去除 溶劑。殘餘物經蒸餾（3 5 - 3 8 °C , 4毫米）獲得8 . 5 4克無 色液體。此液體溶解於2 0 0毫升醚及於氮下以攪拌冷卻 至-7 8 °C。溶液内以1 5分鐘時間逐滴加人3 4 . 1毫升（8 5 . 3 毫莫耳）2 . 5 Μ正丁基鋰溶液。1 . 5小時後無水二氧化磺 通入混合物内同時混合物緩慢溫熱至室溫。混合物於二 氧化碳氣氛維持隔夜。混合物内加入14毫升鹽酸於24毫 升水。有機層經分離及以硫酸鎂脫水。去除溶劑及殘餘 物維持於真空獲得1 0 . 4克標題化合物呈液體。 實例29 4 -（（2S)-2-甲氩甲某吡胳啶-1-某）丁炔酴 正丁基鋰於己烷（3 5 . 9毫莫耳）溶液以1 0分鐘時間於氩 下於-781〇添加至5.49克（35.3毫莫耳）（23)-2-甲氣甲基 -1 -丙-2 -炔基吡咯啶於1 0 0毫升T H F之溶液。於冷處攪 拌1小時後，二氧化碩通入溶液内同時緩慢變成2 5它。 攪拌隔夜後，加入1 00毫升水，反應以乙酸乙酯萃取及 拋棄萃取物。反應以20¾硫酸調整至ρΗ7及去除溶劑。 殘餘物以甲醇調整漿液及過濾。濾液經蒸發及真空脫水 獲得7.06克4 -（（2S)-2_甲氧甲基吡咯啶-1-基）丁炔酸呈 褐色發泡體：質譜（電噴霧，m / e ) ·· Μ + Η 1 9 8 , 0。 實例30 (2S) - 2-申氬甲某-1-丙-2 -炔某毗胳啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 4.82克（41.9毫莫耳）S- 2-(甲氧甲基）吡咯啶，13.7克 (41.9毫莫耳）磺酸鉋及5.00克（41.9毫莫耳）丙炔基溴於 8 0毫升丙酮之混合物於25 °C攪拌隔夜。反應經過濾及由 濾液去除溶劑。殘餘物以小量水及飽和磺酸氫銷稀釋 及以醚萃取。萃取物使用達型處理，脱水及蒸發獲得 5.93克（28)-2-甲氧甲基-卜丙-2-炔基11咯啶呈黃橙色 油··質譜（電噴霧，m / e ) : 1 5 3 · 8。 實例31 4-Π.4 — n H咢一8 — BY @ 「4.5 1$ —8 — » )~Γ -2-# _ 正丁基鋰於己烷（55.8毫莫耳）於氮下於- 781C逐滴添 加至10·1克（55.8毫莫耳）3-(1,4 -二卩§ - 8-吖螺[4,5]癸-8-基）丁 - 2-炔於185毫升THF之溶液。於-78 °C攪拌1 小時後，二氣化磺氣體通入溶液内同時溶液緩慢變成 2 5 °C。攪拌隔夜後反應以1 5 0毫升水稀釋，以乙酸乙酯 萃取及拋棄萃取物。溶液以2M硫酸調整至PH6及蒸發。 殘餘物以甲醇調整漿液及過濾。濾液經蒸發及真空脱水 獲得4 · 5克4 - (1 , 4 -二嗒-8 -吖螺[4 , 5 ]癸-8 -基）丁 - 2 -炔 酸呈褐色非晶形固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 2 5.8。 實例32 3 — Π·4— 二 - 8-»丫 螺「4.51 癸一 8-基）丁一2— 快 10.0克（69.9毫莫耳）1,4 -二鸣_8_吖螺[4,5]癸烷， 22.8克（69.9毫莫耳）碩酸絶及8.32克（69·9毫莫耳）丙炔 基溴於1 6 5毫升丙酮之混合物於2 5 °C攪拌隔夜。反應經 過濾及濾液蒸發至乾。小量水及飽和磺酸氫鈉添加至殘 一 8 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（0 ) 餘物及以醚萃取。醚萃取物以達可處理，脱水及蒸發獲 得 1 0 · 8 克 3 - ( 1，4 -二鸣-8 -吖螺[4.，5 ]癸-8 -基）丁 - 2 -炔呈 黃澄色油：質譜（電噴霧，m/e): 181.8。 實例33 4 -苄某氬- 2- (二甲某胺某亞甲某胺某）-5-甲氬茱甲酴甲酯 70.0克（ 2 4 4毫莫耳）2-胺基-4-苄基氣-5-甲氧苯甲酸 甲酯（植物化學1976， 15， 1095)及52毫升二甲基甲醯胺 二甲基縮酲之攪拌混合物於1 0 0 °C加熱1 . 5小時，冷卻 及於高度真空直接蒸發獲得8 1 . 3克灰白色固體，熔點 134-140 0C; NMR ( CDC 1 3 ) d 3 . 0 1 ( s , Me 2 N ) 0 實例34 7-苄某氬-4-锊基-6 -甲氬-P奎BMc - 3-甲fl青 於26.9毫升正丁基鋰（2.5M於己烷）於50毫升THF於 - 7 8 °C之經攪拌溶液内以1 ϋ分鐘時間加入3 . 5 1毫升乙腈 於2 0毫升T H F 。於-7 8 °C攪拌3 0分鐘，混合物以5分鐘 時間以10克4 -苄基氧- 2- (二甲基胺基亞甲基胺基）-5 -甲 氧苯甲酸甲酯於2 0毫升T H F處理。於-7 8 °C經1 5分鐘後 攪拌後之混合物溫熱至0 °C又經3 0分鐘。然後以5毫升 乙酸處理，溫熱至2 5 °C及攪拌3 0分鐘。混合物蒸發至乾 以及磺酸氫鈉水溶液稀釋。所得灰白色固體經過濾，以 水、乙酸乙酯及醚洗滌。脫水後獲得4 . 5克4 -苄基氧- 4 -羥基-6-甲氧-卩奎啉-3-甲腈呈灰白色固體分解大於255 °C ;質譜（電噴霧，m/e): M + H 307。 一 89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 __ 五、發明說明（W ) 實例3 5 7-苄某氬-4-氣-6-甲Μ -瞪咻-3-甲腈 於1克7 -苄基氧-4 -羥基-6 -甲氣-睦啉-3 -甲腈於1 0毫 升二氯甲烷之經攪拌之懸浮液内加入5毫升草醯氯（2Μ 於己烷）及2滴Ν，Ν -二甲基甲醯胺。混合物回流2 0分鐘 及於其中緩慢加入碳酸氫鈉水溶液至冒泡停止為止。分 離各層後，有機層蒸發成小量容積，然後通過鎂溶膠 (magnesol)柱塞。以50毫升二氯甲烷溶離，接著蒸發獲 得〇 . 6克7 -苄基氧-4 -氯-6 -甲氧-晴啉-3 -甲腈呈淡黃色 固體，熔點2 8 2 - 2 8 4 °C ;質譜（電噴霧，m / e ) ·· M + Η 3 2 5。 實例3 6 4 -氣-7 -羥- 6 -申董-晴咻- ·3 -甲腈 0.54克7_节基氧-4-氯-6-甲氧-卩奎咐-3-甲腈於10毫升 二氯甲烷之經攪拌之懸浮液冷卻至0 °c。於其中加入1 0 毫升三氯化硼（1 Μ於二氯甲烷）。混合物溫熱室溫時顔色 變深及固體沈澱出。攪拌1小時後，未見進一步反應。 固體（未反應之起始物料）經過濾去除，其餘溶液冷卻至 〇 °C及藉逐滴添加甲醇淬熄。蒸發去除溶劑後，殘餘物 溶解於二氯甲烷/甲醇/丙酮。殘餘物使用矽膠層析術進 行純化，使用1至5 %甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度溶離獲 得0.075克4 -氯-7 -羥-6-甲氧-晴啉-3 -甲腈呈黃色固體 ，分解大於245 °C;質譜（電噴霧，m/e): M + H 235.2。 實例37 4 -氛-6 —甲氫一7 —（3 -朴上游一4-基一丙氬）-11奎_ - 3-甲腈 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----*------AW --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1233437 B7_ 五、發明說明（& ) 〇·〇70克4 -氯-7-羥-6-甲氧-K啉-3-甲腈，0.062克3-(4 -吡啶基）-1 -丙醇及0 . 2 3 5克三苯基膦於3毫升二氯甲 烷之混合物於氮下冷卻至0 °C。於其中逐滴加入Q . 1 4毫 升偶氮二羧酸二乙酯。30分鐘後反應混合物溫熱至室溫 及進一步攪拌2小時。混合物濃縮至1毫升及藉矽膠層 析術純化，以1至2 %甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度溶離獲 得0.090克4_氯_6 -甲氣-7_(3-吼啶-4-基-丙氧）-陛啉-3 -甲腈呈灰白色膠狀物。 實例38 4 -氛- 7 -甲氬-陛啉- 3 -甲腈 4·〇克（20毫莫耳）1，4 -二氫-7-甲氯-4 -氣基-II奎啉- 3-甲腈及8 · 3克（4 0毫莫耳）五氯化磷之混合物於1 6 5 °C加 熱3小時。混合物以己烷稀釋及收集固體。固體混合鹽 水及稀氫氧化鈉溶液及以四氫呋喃及乙酸乙酯之混合物 萃取數次。溶液以硫酸鎂脱水及經矽膠墊過濾獲得3 . 7 克4 -氯-7 -甲氣-瞎啉-3 -甲腈呈白色固體：質譜（電噴霧 ，ra/e) : M + H 2 1 8 . 9 〇 實例39 3 -乙酯基-4 -揮-6 . 7 -二甲氬ϋ奎咻 30.6克4-胺基藜蘆醚及43.2克乙氧亞甲基丙二酸二乙 酯之混合物於1 0 〇 °C加熱2小時及於1 6 5 °C加熱0 . 7 5小時 。如此所得中間物溶解於6 0 0毫升二苯基醚，所得溶液 於回流溫度加熱2小時，冷卻及以己烷稀釋。所得固體 經過濾，以己烷接著以醚洗滌及脱水獲得標題化合物成 -9卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7___ 五、發明說明（V ) 褐色固體，熔點2 7 5 - 2 8 5 °C。
實例4 G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3- 乙酯某-4-氛- 6.7-二甲氩B奎咻 28.8克3-乙酯基-4-氫-6, 7-二甲氧睹啉及16.6毫升磷 醯氯之混合物於11 Q °C攪拌3 0分鐘，冷卻至0 °C及以冰與 氫氧化銨混合物處理。所得灰色固體經過濾，以水及醚 洗滌，及脫水，熔點1 4 7 - 1 5 0 °C。 實例4 1 2-氣某-3- (3.4 -二甲氩荣某胺某）丙烯酴Λ酯 7. 66克4-胺基藜蘆醚，8. 49克乙氣亞甲基氰基乙酸乙 酯，及20毫升甲苯之混合物於100 °C加熱90分鐘。甲苯 經蒸發獲得固體，熔點1 5 0 - 1 5 5 °C。 實例42 1.4 -二氣-fi.7 -二甲氬-4-氬某-膣瞅-3-甲腈 40克2-氰基- 3-(3,4-二甲氧苯基胺基）丙烯酸乙酯及 1 . 2升朵森A之混合物回流1 0小時，冷卻及以己烷稀釋 。所得固體經過濾，以己烷洗滌接箸以二氯甲烷洗滌及 脱水；熔點3 3 0 - 3 5 Q °C (分解）。 實例43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 氛-6.7-二甲氬-ϋ奎啉-3 -甲腈 20克1,4 -二氫-6, 7-二甲氧-4-氧基-陛啉-3-甲腈及87 毫升磷醯氯之經攪拌混合物回流2小時，冷卻及蒸發去 除揮發性物質。殘餘物於Q °C與二氯甲烷-水共同攪拌同 時添加固體碳酸鈉至水層為PH8 。有機層經分離，以水 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（9〖） 洗滌，脱水及濃縮。由二氯甲烷再結晶獲得固體，熔點 2 2 0 - 2 2 3 QC 。 實例44 2-(二甲某胺某亞甲某胺某）荣甲酴甲酷 於7. 56克胺基茴香酸甲酯於50毫升二甲基甲醯胺於 〇 °C經攪拌之溶液内以1 5分鐘時間加入5 . 6毫升磷醯氯 。混合物於5 5 °C加熱4 5分鐘，冷卻至0 °C及以二氯甲烷 稀釋。混合物藉緩慢加入冷1N氫氯化鈉至H9心而於0°C 鹼化。二氯甲烷層經分離，以水洗滌，脫水及濃縮成油。 實例45 1 · 4 -二氣-4 -氬基1奎啉U腈 1.03克2-(二甲基胺基亞甲基胺基）苯甲酸甲酯，0.54 克甲氣化鈉，1 . 0 4毫升乙腈及1 0毫升甲苯之經攪拌之混 合物回流18小時。混合物經冷卻，以水處理及藉加入稀 鹽酸調整至PH3 。所得固體以乙酸乙酯萃取。萃取物以 水洗滌，脫水及蒸發。殘餘物由乙醇再結晶獲得固體， 熔點 2 9 0 - 3 Q 0 °C。 實例46 4 -（3-氣-丙氣）-5 -甲Μ -茉甲酴甲酯 102.4克（411. 7毫莫耳）對甲苯磺酸3-氯丙酯，75克 (411.7毫莫耳）4-羥-5-甲氧-苯甲酸甲酯，75.7克（547.5 毫莫耳）碩酸鉀，及1.6 6克（4.1毫莫耳）氯化甲基三辛 基銨於9 0 0毫升丙圓之混合物快速回流攪拌1 8小時。混 合物經過濾及去除溶劑，由氯仿-己烷混合物再結晶後 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 獲 得 10 6 克 標 題 化 合 物 〇 實 例 4 7 4- (2 -氣- 氧 )- 甲 氩 -苯甲酸甲酯 經 由使 用 類 似 實 例 46之程序 > 77克 4- 羥 - 5 -甲氧- 苯 甲 甲 酯 ,9 9 • 2克 對 甲 苯 磺 酸2-氯 乙 酯 5 7 7 • 7克 碩酸 鉀 及 1 . 7 克（4 .1 毫莫耳） 氯 化甲基 三 辛 基 銨 轉 成 9 1 · 6克 標 題 化 合 物： 質 譜 (電噴霧， m / e ): Μ + Η ：2 4 5 .0 〇 實 例 48 4- (3 -氣- 丙 氢 )- 5- 甲 氧 -2 -硝基- 苯 甲 酸 甲 酯 於 10 0 克 (386 .5 毫 莫 耳）4-（ 3 - 氯 -丙氧） -5 -甲氯- 苯 甲 酸 甲 酯於 3 0 0 毫 升 乙 酸 之溶液 内 逐 滴 加 入 10 0 毫 升 7 0 % 硝 酸 〇混 合 物 加 熱 至 50 °C歷1 小 時 妖 後 倒 入 冰水 中 〇 混 合 物 以氯 仿 萃 取 〇 有 機 溶液以 稀 氫 氧 化 鈉 洗 滌然 後 以 硫 酸 m 脱水 〇 去 除 溶 劑 〇 加入醚 至 混 合 物 攪 拌 至固 體 沈 澱 為 止 〇固 體 藉 過 濾 收 集 獲得9 8克 4- (3 -氯- 丙 氧）- 5 - 甲 氧 - 2 _硝基- 苯 甲 酸 甲 酯 呈 白色晶 體 質 譜 (電噴霧， m / e )： Μ + Η 3 0 3. 8 ; 2 Μ + NH 4 6 2 3 . 9 〇 實 例 4 9 4 - (2 -氣- 氧 )- 5 - 甲 氧 -2 -硝基- 笨 甲 酸 甲 酯 經 由使 用 實 例 48之 相 同方法 5 85克 4 - ( 3 _氯-乙 氧 )- 5 - 甲 氧 - 2 -硝基- 苯 甲 酸 甲 酯經硝 化 獲 得 72克 標 題化 合 物 ： 質 譜 (電噴霧， m / e )： 2 M + NH 4 5 9 5 . 89 0 實 例 50 2- 胺 * -4 -(3- 氣 -丙氢）-5 -甲氩- 苯 甲 酸 甲 酷 -94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 B7 五、發明說明（W ) 莫 氯毫 - 8 3 . ( 8 - 8 4 9 \ly /V 升克 … 2 毫 · 6 5 • 5 9 , 9 及 2 指 ( S 克甲 9 酸 甲 丙 耳 氧 6 甲含 5 於 ) 鐵 氧丨 苯銨 I 化 氯 克 基 硝 回有 式 Ο 分合 械混 機酯 以乙 内酸 物乙 合與 混及 之縮 醇濃 甲經 升物 毫合 ο 混 3 1 ο 及時 水小 升 5 毫 5 ο 拌 50攪 ，流 及毫 水 ο 脱 3 鎂合 酸混 硫物 經餘 液殘 溶及 。劑 滌溶 洗除 鈉去 氫發 酸蒸 碩 。 和濾 飽過 及柱 水管 以短 液膠 溶矽 機經 醚體 升固 烷 己 譜 質 得 ·· 獲e) 後nl/ 置 ， 放霧 〇 噴 B 1—I 1ξ?ΠΓ 色 uh ¥ 呈 物 合 化 題 標 克 Η + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51某 例胺 實 氣 乙 ~ 氣 酯 甲 酸 甲 茱 I 氬 甲 克 耳 莫 毫 氧 乙 I 氯 基 硝 I 2- 氧 甲 及 酯 甲 酸 甲 苯 克 含 於 鐵 \)/ 耳 莫 毫 化式有 氯分 。 克槭合 .9機混 CO 以醋 内乙 物酸 合乙 混與 之及 醇縮 甲濃 升經 毫物 21合 10混 及 〇 水時 升小 毫15 3 伴 39搜 ，流 銨回 及升質 水毫 ： 脱 ϋ 體 鎂25固 酸以呈 硫及物 經升合 液毫化 溶 ϋ 題 Ο 2 標 滌至克 洗縮.7 鈉濃47 氫液得 酸溶獲 磺。後 和濾置 飽過放 及柱 c 水管釋 以短稀 液膠烷 溶矽己 機經熱 -ϋ ·ϋ in 一SOJI B·^— ϋ I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 噴 2 |¥1 5 { 例 譜實 氬 乙- 氛 克 青 RM 甲 I 3- 啉 ft I 氬 甲 I 6- 羥 基 胺 I 2 VU/ 耳 莫 毫 氧 乙 I 氯 苯 I 氯 甲 時 小 耳 5 莫1. 毫歷 4 .流 4 ] 4 回 (至 克熱 2 B • 力 7 J 1 物 及合 酯混 甲之 酸醛 甲縮 基 甲 二 胺 醯 甲 基 甲 二 過 除 去 下 壓 減 於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1233437 B7_ 五、發明說明（Μ ) 量反應劑留下3 0 . 3克殘餘物其溶解於3 5 0毫升四氫呋喃 。於分液瓶内，於80. 9毫莫耳2..5M正丁基鋰於己烷於 3 0 0毫升四氫呋喃於-7 8 °C經攪拌溶液内以4 0分鐘時間 逐滴加入8. 3克（202.1毫莫耳）乙腈。30分鐘後前述脒 溶液以4 5分鐘時間於-7 8 °C逐滴添加。1小時後，加入 27.5毫升乙酸及任混合物溫熱至室溫。去除溶劑及加水 。過濾收集固體及以水及醚洗滌。真空脱水後獲得1 8 . 5 克標題化合物呈褐色粉末：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 7 8 . 8 〇 實例53 7-（3-氣一丙氬）一4 一揮一 6 -甲氩一I?奎咻-3-甲B青 經由使用實例52之方法始於6. 01克對應脒，1.5 8克乙 腈及1 5 . 3 5毫升正丁基鋰溶液，獲得3 . 7克標題化合物 呈褐色粉末：質譜（電噴霧，ro/e): Μ + Η 2 9 2 ·8; 2M + H 584.20 實例54 7 — （3—氣一丙氣）~~4一氣一6 —甲氣一好奎财一3—甲Η青 3.5克（12毫莫耳）7-(3 -氯-丙氧）-4 -羥-6-甲氧-睦啉 -3-甲腈及28毫升磷醯氯之混合物回流1.5小時。於減 壓下去除過量反應劑。殘餘物混合冰冷稀氫氧化銷及乙 酸乙酯。混合物以乙酸乙酯及四氫呋喃之組合萃取。合 併萃取物以飽和磺酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脱水及經 矽膠短管柱過濾。去除溶劑獲得3 . 2克標題化合物呈桃 色固體，其用於額外純化。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（％ ) 實例55 7 -（2-氣-7：氩）一4 -氣-甲氬一U奎咻-3-甲fl青 8克（28.7毫莫耳）7-(2 -氯-乙氧）-4-羥-6-甲氧-睦啉 - 3-甲腈及18. 2克（143. 5毫莫耳）草醯氯於80毫升二氯甲 烷含0.26克二甲基甲醯胺之溶液回流攪拌2.5小時。去 除溶劑。殘餘物混合冷稀氫氧化鈉及以乙酸乙酯及四氫 呋喃萃取數次。合併萃取物以硫酸鎂脱水及溶液通過短 矽膠管柱。去除溶劑獲得6.0克標題化合物呈灰白色固 體，其未經額外純化即供使用。 實例56 4-氣-乙氫_7_甲親ϋ奎啉-甲Η青 7.95克（32.6毫莫耳）6_乙氧-7-甲氧-4-氣基-1，4-二 氫Κ啉-3 -甲腈及5 0毫升磷醯氯之混合物回流3小時4 0 分。磷醯氯經真空去除及殘餘物以冰水調整漿液。加入 固體磺酸氫鈉（ΡΗ8)及産物藉過濾收集，以水徹底洗滌 及真空脫水（40 °C)。産率為7.75克4 -氣-6-乙氣-7 -甲氣 (I奎啉-3-甲腈呈褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 6 2.8, 2 6 4 . 8 〇 實例57 6 -乙氫-7 -甲氬-4-氫基-1.4-二氣P奎咻-3-甲腈 10.2克（45.3毫莫耳）2-胺基-5-乙氧-4-甲氧苯甲酸甲 酯及10.8克（90.7毫莫耳）二甲基甲醯胺二甲基縮醛於50 毫升二甲基甲醯胺之溶液回流3小時。去除揮發性物質 及殘餘物與甲苯共沸蒸餾及真空脱水獲得甲眯呈紫色漿 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（9〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液。正丁基鋰（1 0 0毫莫耳）於己烷以6 0毫升四氫呋喃於 - 7 8 °C稀釋。以1 5分鐘時間加入4 . · 1 8克（1 0 2毫莫耳）乙 腈於80毫升四氫呋喃之溶液及溶液攪拌20分鐘。粗製甲 脒溶解於8 0毫升四氫呋喃及以0 . 5小時時間逐滴添加至 ***液。攪拌2小時後反應於-7 8 °C以1 3毫升乙酸淬熄 。任其溫熱至室溫及真空去除揮發性物質。殘餘物與水 調成漿液及粗産物藉過濾收集，以水洗滌及脱水。然後 此物質以氯仿洗滌及脫水獲得7. 95克6 -乙氧-7-甲氧-4 -氧基-1，4 -二氫1¾啉甲腈呈黃色晶體：質譜（電噴霧， m/e) : M-H 2 4 3 . 2 〇 實例58 2-胺某-5-乙氬-4-甲氬茱甲酴甲醅 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17.0克（66.7毫莫耳）5 -乙氣-4-甲氣-2_硝基苯甲酸甲 酯，13·1克（233毫莫耳）粉狀鐵及17.7克（334毫莫耳） 氯化銨於9 5毫升水及2 5毫升甲醇之混合物回流4 . 5小時 。加入額外量1 3 . 1克鐵接著回流2 . 5小時。然後加入額 外量13.1克鐵及17. 7克氯化銨及持鑛回流12小時。反應 經希來特（C e 1 i t e )過濾及由濾液去除甲醇。濾液以氯仿 萃取及萃取物以達可（Darco)處理，蒸發及真空脱水 (50 °C)。産率為11.0克2 -胺基-5-乙氧-4-甲氧苯甲酸甲 酯呈褐色晶體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 2 5.9。 實例59 5 -乙氫-4 -甲氬- 2 -硝基茉申酴甲酯 15.0克（74·1毫莫耳）3 -乙氧-4-甲氧苯甲酸甲酯45毫 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（％ ) 升乙酸之混合物以1 2分鐘時間以1 5毫升濃硝酸逐滴處理 。反應於5 5 °C維持4 5分鐘，冷卻.至2 5 °C及倒入冰水中。 産物萃取於二氯甲烷，萃取物以水及稀氫氧化鈉洗滌， 脫水及蒸發。産率為17.8克5 -乙氧-4-甲氧-2-硝基苯甲 酸甲酯呈黃色晶體：質譜（電噴霧，ffl/e): M + H 2 5 6.0。 實例60 3-乙Μ - 4-申氬茉申酴甲酯 24·3克（134毫莫耳）3-羥-4_甲氧苯甲酸甲酯，36.8 克（267毫莫耳）脱水碩酸鉀及31.4克（201毫莫耳）乙基 碘於5 0 0毫升二甲基甲醯胺之混合物於1 0 0 °C攪拌5 . 5小 時。加入額外量乙基碘（31.4克）及磺酸鉀（18.4克）及又 持續加熱2小時。反應經過濾及由濾液真空去除揮發性 物質。殘餘物以水調整漿液及過濾收集産物，産物以水 洗滌及脫水。由庚烷再結晶獲得1 5 . 6克3 -乙氧-4 -甲氧 苯甲酸甲酯呈白色晶體：質譜（電噴霧，m/e) : M +Η 2 1 0 . 9 〇 例显 實 酯 甲 酴 甲 茱 氩 甲 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丨於 克酸 8硫 30濃 升 耳 莫 毫 甲 苯 氯 甲 β 升 毫 半 大 及除 去 酸。 夜 隔 流 回 液 Τ溶 羥之 3-醇 丨甲 毫 溶 物 3 産克 8 ο . 1Χ 中 3 水為 鈉率 氫産 酸 。 碩發 克蒸 5 W 2 及 含水 升脫 毫 ， mi 1 ο 理 60處 入可 倒達 液以 溶 ， 餘醚 剩入 及取 劑萃 體 晶 色 黃 淡 呈 酯 甲 酸 甲 苯 氣 甲 I 4 - 羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（9ί ) 實例62 Ντ -「2 -乙酯某- 4.5- it (2-甲氩乙氩）茱基1- N.N -二申某 里—1 於15.7克（50毫莫耳）2_胺基-4,5-貳（2-甲氧乙基）苯 甲酸乙酯（W 0 - 9 6 1 3 0 3 4 7 )於5 0毫升D M F於0 °C之經攪拌溶 液内以15分鐘時間加入磷醯氯（5.6毫升，60毫升）。所 得溶液於5 5 °C加熱4 5分鐘，冷卻，以二氯甲烷稀釋及於 0 °C以2分鐘時間使用2 ϋ 0毫升N / 1氫氣化鈉處理。有機 層經分離及於ϋ °C以水洗滌。溶液經脱水及於添加甲苯 存在下蒸發獲得1 8 . 4克琥珀色油；N M R ( C D C 1 3 ) ί 3 . 0 2 (s, Me 2 N)〇 實例63 1.4 -二氩睦咻-5.6 - it (2-甲氩乙氬）- 3-甲腈 於正丁基鋰（44毫升，2.5M於己烷；110毫莫耳）於65 毫升T H F於-7 8 °C之經攪拌溶液内以1 0分鐘時間加入乙 腈（5 · 8 5克，1 1 2毫莫耳）於1 1 0毫升T H F之溶液。於-7 8 °C 攪拌15分鐘後，混合物以N'-[2-乙酯基-4, 5-貳（2-甲氧 乙氣）苯基]-Ν,Ν -二甲基甲脒於75毫升THF溶液以20分 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 里升 理 IP毫 處 3 間 4 時(1 鐘酸 乙及 以 Ρ 物25 合至 混熱 之溫 拌物 S合 經混 後 〇 鐘理 分處 ο ,/ 3耳 經ίΐ C莫 08毫 固 色 白 得 所譜 〇 質 釋 ； 稀克 水.7 以10 及得 乾獲 至水 發脱 蒸及 物滌 合洗 混水 〇 以 時 ， 小濾 2 過 拌經 攪體 霧 噴 電 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7___ 五、發明說明（^ ) 洗滌，脫水及濃縮獲得黃色固體，熔點7 8 - 8 2 °C。 實例6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-胺基-4-申氩-5-(3-D馬咻-4-某-丙氬）茉甲酴甲酷 4-甲氧- 5- (3 -嗎啉-4-基-丙氧）-2 -硝基苯甲酸甲酯 (32. 5克，91·7毫莫耳）於110毫升甲醇及220毫升乙酸 乙酯之溶液於5 5psi於25°C於2.Q克10%把/碩存在下 氫化。4小時後過濾去除混合物，及濾液蒸發至乾。殘 餘物由丙酮-己烷再結晶獲得褐色固體，熔點7 8 - 8 2 °C。 實例6 8 2-(二甲某胺基茆甲某胺基）-4 -甲氨-5 -（3-ti馬酞-4 -某-丙氫）茱申酸乙酷 2 -胺基-4-甲氧-5-(3 -嗎啉-4-基-丙氧）苯甲酸甲酯 (6·49克，20毫莫耳）及二甲基甲醯胺二甲基縮醛（4·25 毫升，3 0毫莫耳）之混合物於1 0 0 °C加熱1 . 5小時。於 7 〇 °C直接蒸發去除金部揮發性物料獲得糖漿狀物；質譜 (電噴霧，m/e) : M + H 3 8 0 · 5。 實例69 1·4一二氣 ί 奎 _ - 7-甲氩一β —（3-〇馬 _ 一4一基一丙 g ) —4一氣基一 3 -甲睛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於正丁基鋰（17.6毫升2·5Μ於己烷；44毫莫耳）於26毫 升T H F於-7 8 °C之經攪拌溶液内以1 0分鐘時間加入乙腈 (1 · 8 5毫升，4 5毫莫耳）於4 4毫升T H F之溶液。於-7 8 °C 攪拌15分鐘後，混合物以2-(二甲基胺基亞甲基胺基）-4 -甲氧- 5_(3 -嗎啉-4-基-丙氣）苯甲酸乙酯（7.6克，20 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7__ 五、發明說明) 毫莫耳）於3 Q毫升T H F之溶液以2 Q分鐘時間處理。於-7 8 °C 經9 G分鐘後混合物以二氧化磺處.理同時緩慢溫熱至2 5 °C 然後蒸發至乾。殘餘物以正丁醇（2 Q 0毫升）及半飽和氯 化溶液（4 G毫升）分配。有機層經分離，以鉋和氯化鈉溶 液洗滌及蒸發至乾。所得固體依次以沸丙酮及甲醇研製 ，過濾及脱水獲得褐色固體，熔點2 2 5 - 2 6 0 °C。 實例70 4 一氛一7 —甲氯一6 —（3 — 口馬财_4一某一丙氣）一B奎If木一3 —甲月青 1，4 -二氫睦啉-7-甲氧- 6- (3-嗎啉-4-基-丙氧）-4-氧 基-3 -甲腈（4.75克，13.8毫莫耳），0.10毫升DMF及55 毫升亞磺醯氯之經攪拌混合物回流3小時。於30 °C藉蒸 發去除揮發物質，及殘餘物於〇°C與二氯甲烷及含碳酸 鉀之水之混合物共同攪拌獲得pH 9-10。分離有機層，以 水洗滌，脫水及濃縮獲得褐色固體；質譜（電噴霧，m / e ) :M + H 3 6 2 . 4 , 3 6 4 . 4 〇 實例7 1 4-氣-7-乙氢-6 -甲氩-B奎咻-3-甲腈 於氮下及維持溫度接近25 °C混合122毫克（0.50毫莫 耳）7 -乙氧-1,4 -二氫-6-甲氣-4-氣基-卩奎咐-3-甲腈及 2.0毫升二氯甲烷。加入218#1草醯氯及10# 1(0.125 毫莫耳）D M F 。攪拌隔夜，以氣仿稀釋及於飽和磺酸氫 鈉攪拌至鹼性為止。分離各層及有機層以硫酸鎂脱水， 汽提去除溶劑及真空脫水，獲得1 1 7毫克褐色固體；質 譜（電噴霧，m/e): Μ+Η=262·8, 264.8。 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^---------AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（心） 實例72 7 -乙氬- 1 . 4 -二氣- 6 -甲氬- 4 -氩某-膣- 3 -甲腈 添加54.0毫升（135毫莫耳）正丁基鋰至150毫升THF 及於氮下急冷至-7 8 °C。以2 0分鐘時間逐滴加入7 . 0 5毫 升（1 3 5毫莫耳）乙腈於2 0 G毫升T H F 。攪拌1 5分鐘及以 20分鐘時間逐滴加入17. 99克（64.2毫莫耳）4 -乙氧-5-甲 氣- 2- (二甲基胺基亞甲基胺基）苯甲酸甲酯於150毫升 T H F之溶液。任其於-7 8 °C攪拌0 . 5小時。加入11 . 0毫 升（1 9 3毫莫耳）乙酸及逐漸溫熱至2 5 °C。經2 . 5小時後 ，汽提去除溶劑，殘餘物以水調成漿液，收集固體及真 空脫水獲得1 3.0 2 5克黃色固體：質譜（電噴霧，in/e): M + H = 2 4 5 . 2 〇 實例7 3 4 -乙氬-5-甲氫-2-(二甲某胺基亞甲某胺某）茱甲酴 甲酯 15.056克（66.9毫莫耳）2 -胺基-4-乙氯-5 -甲氣苯甲酸 甲酯及14.1毫升（100毫莫耳）N，N-二甲基甲醯胺二甲基 縮醛之混合物於氮下加熱至1 Q Q °C。於4 . 5小時加入4 . 7 毫升（3 . 3毫莫耳）額外DM F/D Μ A及5小時時移開加熱。汽 提去除溶劑，與甲苯共沸蒸餾，及真空脫水獲得1 8 . 2 1 1 克灰褐色固體：質譜（電噴霧，ffl/e): M + H= 281.3。 實例74 2-胺某-4-乙氬甲氬茱甲酴甲酯 24. 110克（94. 5毫莫耳）4-乙氧-5_甲氧-2-硝基苯甲酸 -1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（、。十） 甲酯，及15.81克（283毫莫耳）鐵粉，25.28克（472毫 莫耳）氯化銨，1 3 5毫升水，及3.5 0毫升甲醇之混合物 於氮下加熱回流。於3及5 . 5小時加入等量鐵及氯化銨 。於6 . 5小時時移開加熱，加入乙酸乙酯及飽和磺酸氫 鈉，經希來特過濾及分離各層，以飽和磺酸氫鈉洗滌有 機層，以硫酸鎂脫水，汽提去除溶劑及真空脱水獲得 17.594克桃色固體：質譜（電噴霧，ro/e): Μ + Η = 226·2。 實例7 5 4 -乙氬-5-甲氫-2-硝基茏甲酴甲酷 於氮下溶解5.00克（23.7毫莫耳）4 -乙氧-3-甲氧苯甲 酸甲酯於25毫升乙酸及以30分鐘時間逐滴加入6.1毫升 (9 5 · 1毫莫耳）6 9 J：硝酸。加熱至5 0 °C歴1 · 5小時及倒至 冰浴。以氯仿萃取，以稀氫氧化鈉溶液洗滌及以硫酸鎂 過濾。汽提去除溶劑及真空脱水獲得5.268克灰白色固 體：質譜（電噴霧，m/e): Μ + Η = 255·8。 實例76 4-乙氩-3-申氬茱申酴甲酯 25.0克（137毫莫耳）藜蘆酸甲酯，3 8.8 7克（ 2 7 4毫莫 耳）磺酸鉀，500毫升DMF ，及16.5毫升（206毫莫耳） 乙基碘之混合物於氮下加熱至1 0 G °C。於2 . 5小時，冷 卻及去除固體。汽提去除溶劑及分配於水與二氯甲烷。 汽提去除溶劑及真空脱水，獲得2 5 . 8 5克白色固體.·質 譜（電噴霧，m/e) : M = 210 · 0。 一 105 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨丨丨丨丨丨丨丨1 -----丨丨訂·丨丨II丨丨丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（⑽） 實例77 7-乙氬-4-锊-P奎敝-3-甲腈 10克（73毫莫耳）3-乙氧苯胺及12·3克（73毫莫耳）（乙 氧亞甲基）氡基乙酸乙酯之混合物於140 °C於9 0毫升朵森 加熱7小時。混合物内加入2 5 0毫升朵森。溶液經攪拌 及於氮下回流1 2小時且定期蒸餾去除被消除的乙醇。混 合物冷卻至室溫及收集固體且以己烷洗滌。粗製固體以 沸乙醇處理然後過濾獲得9. 8 6克褐色固體：質譜（電噴 霧，m/e ) : M + H 214 . 7〇 實例78 7 -乙氫-4-猙-6 -硝某-B奎瞅-3-甲腈 於5克（2 3毫莫耳）7 -乙氣-4 -羥-ί奎啉-3 -甲腈於7 5毫 升三氟乙酐之懸浮液内於室溫以6小時時間加入5 . 5克 (69毫莫耳）硝酸銨。於45°C於減壓下去除過量酐。殘餘 物與300毫升水共同攪拌。收集固體及以沸乙醇處理獲 得3.68克褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 259.8。 實例7 9 4 -氣-7 - 7氩- β -硝某-晴酞- 3 -甲腈 3.45克（13毫莫耳）7 -乙氧-4-羥-6-硝基-Β奎啉-3-甲腈 ，5. 55(2 6毫莫耳）五氯化磷及10毫升磷醯氯之混合物回 流3小時。混合物以己烷稀釋及收集固體。固體溶解於 5 0 0毫升乙酸乙酷及以冷氫氧化鈉稀溶液洗滌。溶液以 硫酸鎂脱水及經矽膠墊過濾。去除溶劑獲得2 . 1克嗶嘰 色固體：質譜（電噴霧，m/e)·· Μ + Η 277.7。 -106- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（K) 實例80 8 -甲董-4-揮-6-硝基-Β奎啉-3-甲腈 12.6克（75毫莫耳）2-甲氧-4-硝基苯胺及12.7克（75毫 莫耳）（乙氧亞甲基）氣基乙酸乙酯之混合物於100毫升 朵森於1 2 G °C加熱隔夜及於1 8 G °C加熱2 0小時。混合物内 加入3 0 Q毫升朵森。溶液經攪拌及於氮下回流1 2小時及 定期蒸餾去除被消除的乙醇。混合物冷卻至室溫及收集 固體且以己烷洗滌。粗製固體以沸乙醇處理然後經過濾 獲得12克褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): tUH 2 4 5.8。 實例81 4 -氣-8-甲值-6 -硝某-1¾ _ - 3-甲腈 4克 1 6毫莫耳）8 -甲氧-4 -羥-6 -硝基-II奎啉-3 -甲腈， 6 · 66克（3 2毫莫耳）五氯化磷及15毫升磷醯氯之混合物回流 2 . 5小時。混合物以己烷稀釋及收集固體。固體溶解於 5 0 0毫升乙酸乙酯以冷稀氫氧化鈉溶液洗滌。溶液以硫 酸鎂脱水及經矽膠墊過濾。去除溶劑獲得2 · 0 5克褐色固 體：質譜（電噴霧，ιπ/e): M + H 263.7。 實例82 4-羥-6.7.8-三甲氬-陛咻- 3-甲腈 4.82克3,4, 5-三甲氣胺基茴香酸甲酯於20毫升N，N-二 甲基甲醯胺二甲基縮醛之混合物回流18小時及真空濃縮 。粗製脒産物未經進一步純化即用於次一步驟。 於2 5毫升四氫呋喃於-7 8 °C加入1 7 · 6毫升2 . 5 Μ正丁基 鋰於己烷類。灰後逐滴加入2 . 3 5毫升乙腈於4 5毫升四氫 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1233437 B7_ 五、發明說明（4) 呋喃。混合物於-78°C攪拌15分鐘。然後逐滴加入粗製 脒於3 0毫升四氫呋喃之溶液。混合物於-7 8 °C攪拌3 0分 鐘，然後加入5 . 7毫升乙酸。混合物溫熱至室溫及加入 1 〇 〇毫升水。産物經收集，以水洗滌及脱水獲得4 . 1 4克 4 -羥-6，7，8 -三甲氧-睦啉-3 -甲腈呈固體，熔點2 8 0 °C (分解）；質譜（電噴霧，m/e)):M + H 261·2· 實例83 4 一氛一6·7·8-二甲氯一Β奎并木一 3—甲Η青 1.30克4 -羥-6, 7 ,8 -三甲氧-卩奎啉-3-甲腈，10毫升磷 醯氯及1滴Ν，Ν -二甲基甲醯胺之經攪拌之混合物回流10 分鐘及蒸發去除揮發性物質。殘餘物與2 0毫升5 %甲醇於 乙酸乙酯共同攪拌。收集産物及脫水獲得1 . 1 2克4 -氯-6 ，7，8 -三甲氧-卩奎啉-3 -甲腈呈固體；熔點1 6 1 - 1 6 3 °C ;質 譜（E I，m / e ) : Μ 2 7 8 · 0 4 5 2 0 實例84 2 -（二甲某胺基-亞甲某胺某）-3.6 -二甲氬-荣甲酴甲酯 3.46克2-胺基-3,6-二甲氧-苯甲酸（^1811〇11(：110111* Azadi-Ardakani及 Timothy W. Wallace,四面體，第 44 卷第18期，5939至5952頁，1988年）於20毫升Ν,Ν -二甲 基甲醯胺二甲基縮醛之混合物回流1 8小時及真空濃縮。 殘餘物内加入180毫升乙酸乙酯。混合物經過濾及添加 200毫升己烷類至濾液。然後混合物濃縮至100毫升。 産物經收集及脫水獲得3 . 25克2-(二甲基胺基-亞甲基胺 基）-3, 6 -二甲氧-苯甲酸甲酯呈固體，熔點8卜83 °C;質 -1 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（…） 譜（El，Hi/e ) : Μ 2 6 6 . 1 2 6 3 0 實例8 5 4-萍-5.8-二申氳-Ρ奎啉-3-甲腈 於1 2 . 5毫升四氫呋喃於-7 8 °C加入8 · 8毫升2 . 5 Μ正丁 基鋰於己烷類。然後逐滴加入1 . 18毫升乙腈於25毫升四 氫呋喃。混合物於-7 8 °C攪拌1 5分鐘。然後逐滴加入2 -( 二甲基胺基-亞甲基胺基）-3,6 -二甲氧-苯甲酸甲酯於62 毫升四氫呋喃之溶液。混合物於-78°C攪拌10分鐘然後 以1 5分鐘時間溫熱至室溫。加入乙酸（3毫升），接著加 入2 G ϋ毫升。産物經收集，以水洗滌及脫水獲得1 . 5 7克 4 -羥-5，8 -二甲氧-Β奎啉-3 -甲腈呈固體，熔點3 0 0 - 3 0 5 °C ;質譜（EI， m/e):M 230.0685。 實例8 6 4 -氣-5 . 8 -二申氩-晴_ - 3 -甲腈 1.30克4 -羥-5, 8 -二甲氧-瞎啉-3-甲腈，10毫升磷醯 氯及2滴N，N -二甲基甲醯胺之攪拌混合物回流10分鐘及 蒸發去除揮發性物質。殘餘物以50毫升水攪拌。産物經 收集及脱水獲得1 . 7 4克4 -氯-5，8 -二甲氧-陛啉-3 -甲腈 呈固體，熔點 165-167 °C;質譜（EI，m/e): Μ 248.0346。 實例87 2-(二甲某胺基亞甲某胺某）-4. 5-二乙氬茱甲酴甲酯 於2 -胺基-4 ,5 -二乙氧苯甲酸甲酯（4_79克，20毫莫耳） 於2 0毫升D M F於0 °C之經攪拌溶液内以1 5分鐘時間加入 磷醯氯（2.24毫升，24毫莫耳）。混合物溫熱至55°C及攪 -1 0 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（（°9 ) 後去除溶劑獲得紅紫色黏稠油。於冰箱放置後，油固化 獲得5.8克産物呈紅紫色固體，.産率82.8%，質譜（電噴 霧，ni/e ) : M + H 2 3 6 . 9 〇 實例91 1 · 4 -二氣- 8 -甲氬- 4 _氬某-睦咻_ 3 -甲B青 於3 5 . 0毫升T H F於-7 8 °C以5分鐘時間加入2 6 . 6毫升 (66 . 4毫莫耳）正丁基鋰溶液。經攪拌之溶液内以10分鐘 時間加入3 · 5 5毫升（6 7 · 9毫莫耳）乙腈於6 5毫升T H F之溶 液，此時溶液變成白色懸浮液，然後於-78°C持續攪拌 1 5分鐘。於懸浮液内以3 0分鐘時間加入5 . 8克（2 4 . 5毫 莫耳）2-(二甲基胺基-亞甲基胺基）-3-甲氧-苯甲酸甲酯 於45毫升THF之溶液，然後於-78°C持續攪拌30分鐘， 此段期間混合物逐漸變澄清。溶液以8.5毫升HO Ac淬熄 。所得稠厚漿液經攪拌及溫熱至室溫。於大半溶劑蒸發 後，殘餘物以冷水稀釋。分開的固體藉過濾收集及以水 洗洗。真空脫水後獲得3 . 8克産物呈灰白色固體，産率 7 7 _ 6 %，熔點2 7 0 °C (分解），質譜（電噴霧，m / e ) : M + Η 201.1〇 實例92 4-氣-8-甲氣-口奎像- 3 -甲睛 3.8克（19毫莫耳）1，4 -二氫-8-甲氧-4-氧基-陛啉-3-甲腈，及4 0毫升磷醯氯及5滴D M F之混合物回流0 . 5小 時。混合物經蒸發至乾及以己烷類稀釋。固體經收集及 混合物以冷稀氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯萃取數次。有 -1 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ ) 機層以硫酸鈉脱水及經矽膠墊過濾。去除溶劑獲得3 . 8 克4_氯-8-甲氧奎啉-3-甲腈呈灰白色固體，91%産率， 質譜（電噴霧，m/e): M+H 219.1。 實例93 4 -氣- 7 -甲氬- P奎咻-3 -甲fl青 以實例64之方式，使用磷醯氯處理1，4 -二氫1¾啉_7-甲氧-4 -氣基-3 _甲腈，獲得標題化合物呈褐色固體；質 譜（電噴霧，m / e ) : M + Η 2 1 9 · 2，2 2 1 · 2。 實例94 7 -苄基氬-4_羥-6-甲氬- Β奎瞅一3-甲Η青 於26.9毫升正丁基鋰（2·5Μ於己烷）於50毫升THF於 - 7 8 °C經攪拌之溶液内以1 0分鐘時間加入3 . 5 1毫升乙腈 於2 0毫升T H F 。於-7 8 °C攪拌3 0分鐘後，混合物以5分 鐘時間以1 0克L 1 7 7 4 1 - 1 5 0 ( B . F 1 〇 y d )於2 0毫升T H F處理 。於-7 8 °C經1 5分鐘後經攪拌之混合物又溫熱至0°C歴3 0 分鐘。然後以5毫升乙酸處理，溫熱至25 °C及攪拌30分 鐘。混合物蒸發至乾，及以磺酸氫鈉水溶液稀釋。所得 灰白色固體經過濾出，以水、乙酸乙酯及醚洗滌。脱水 後獲得4 . 5克7 -苄基氧-4 -羥-6 -甲氧-睦啉-3 -甲腈呈灰 白色固體，分解>255 °C;質譜（電噴霧，m/e): M + H 307、 實例95 7 -苄某氫-4 -氣-6 -甲氬-晴瞅-3 -甲腈 於1克7 -苄基氣-4 -羥-6 -甲氧-B奎啉-3 -甲腈於1 0毫升 二氯甲烷之經攪拌懸浮液内加入5毫升草醯氯（2M於二 -1 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ - — I — · I — I 丨 I 丨 I 訂 — — — — — 丨 — I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（…） 氯甲烷）及2滴N，N -二甲基甲醯胺。混合物回流2 0分鐘 及於其中緩慢加入磺酸氫鈉水溶.液至發泡停止為止。分 離各層後，有機層蒸發至小量容積，然後通過鎂溶膠 (inagnesol)柱塞。以5Q毫升二氯甲烷溶離接著蒸發獲得 0.6克7 -苄基氧-4-氯-6-甲氣-晴啉-3-甲腈呈淡黃色固 體，熔點 2 8 2 - 2 8 4 °C，·質譜（電噴霧，m / e ) : M + Η 3 2 5。 實例96 4-(2·3-二氣一1Η-Β引 11¾ - fi-基胺某）一6.7-二乙氨一g奎财一3 — 甲腈 400毫克（1.4411^)4-氯-6,7-二乙氧-陛啉-3-甲腈及 258毫克（1.88mM)6 -胺基吲呤咐二鹽酸鹽於10毫升二乙 醇之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ碩酸鈉 及樣本於1 0 0 °C加熱5分鐘，然後倒入3 G 0毫升冰水。 固體經收集，以水接著以醚洗滌及於8 G °C真空脱水。固 體溶解於50/50甲醇/氯仿及於矽膠脫水及使用20 %至50% 丙酮於己烷梯度藉層析純化獲得496毫克標題化合物呈 褐色固體；質譜（電噴霧，m/e): M + H 375.1，熔點=121 -1 2 4 0C 〇 實例97 4 -(茱并嗦睥-6 -基胺基）-6 . 7 -二乙氬-卩奎啉-3 -甲腈髒酪鹽 5 0 0毫克（1 · 8 rnK ) 4 _氣-6，7 -二乙氯-Β奎啉-3 -甲腈及 3 5 3毫克（2 . 3 5 m Μ ) 6 -胺基苯并瞎唑於1 5毫升乙醇之溶液 回流3小時。溫熱溶液内加入2滴濃鹽酸及樣本於1 0 0 °C 加熱5分鐘，然後藉過濾分離固體。固體攝取於20毫升 -1 1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Φ裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醇及蒸煮1小時。熱溶液經過濾及分離的固體以乙醇 洗滌及於80°C真空脱水獲得6 6 6 .毫克4 -(苯并噻唑-6-基 胺基）-6,7-二乙氧-瞎啉-3-甲腈鹽酸鹽呈褐色固體；質 譜（電噴霧，ffl/e): M + H 391.0，熔點= 285-287 °C。 實例98 4 -（茱并「1.31二氩伍園-5-某胺基）- β.7-二乙氫-蝰啉- 3 二1遞 3 0 0毫克（1 · 4 4祕1) 4 -氯-6，7 -二乙氯-Β奎啉-3 -甲腈及 258毫克（1.88raM)3,4-(亞甲基二氧）苯胺於10毫升乙醇 之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ磺酸鈉及 樣本於1 Q G°C加熱5分鐘，然後倒入3 0 0毫升冰水中。 固體經收集，以水洗滌接著以醚洗滌及於8 G °C真空脱水 獲得5 2 6毫克4 -(苯并[1，3 ]二氣伍圜-5-基胺基）-6，7-二乙氧-卩奎啉-3-甲腈呈褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 3 7 8.0 ,熔點=2 0 0 - 2 0 3。 實例99 6.7-二乙氬- 4- ΠΗ-Ρ3Ι _ —6—某胺某）一!!奎啉一3-甲B膏 4 〇 0毫克（1 · 4 4πιΜ ) 4 -氯- 6，7 -二乙氧-暗啉- 3 -甲腈及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 0毫克（1 . 8 8 m Μ ) 6 -胺基吲唑於1 0毫升乙醇之溶液回流 3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ磺酸銷及樣本於1 0 0 °C 加熱5分鐘然後倒入3 0 0毫升冰水。固體經收集，以水 接著以醚洗滌及於8 0 °C真空脫水獲得4 4 8毫克6，7 _二乙 氧-4 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-I®啉-3 -甲腈呈褐色固體： 質譜（電噴霧，m/e): Μ+Η 374.1，熔點=143-145。 -1 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1233437 B7_ 五、發明說明（Μ ) 實例1 0 0 6·7-二乙氢-4_(4_甲某-2-氩某-2H-氩雜赛_7 -某胺某）-II奎啉-3 -甲腈 4 0 0毫克（1 · 4 4隱i )4 -氯-6, 7-二乙氧-陛啉-3-甲腈及 330毫克（1.88raM)7 -胺基_4_甲基-香豆素於15毫升2 -甲 氧乙醇之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ磺 酸鈉及樣本於1 Q G °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 Q毫升冰 水。固體經收集，以水接著以醚洗滌及於8 Q °C真空脱水 獲得431毫克6, 7 -二乙氧- 4- (4 -甲基-2-氧基- 2H -氧雜 萦-卜基胺基卜晴啉-3-甲腈呈褐色固體：質譜（電噴霧 ，m/e) : M + H 416.0，熔點= 282-284 0C〇 實例1 〇 1 6 · 7 -二乙氬一4 - Π Η - Ml找一6 -基胺某）一 ί奎财一 3 -甲腈 964毫克（3.50灿1)4-氯-6,7-二乙氧-陛啉-3-甲腈及 8 3 0毫克（6 . 2 9 m Μ ) 6 -胺基吲呤於5毫升2 -甲氧乙醇之溶 液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ碩酸鈉及樣本 於1 0 Q °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 0毫升冰水。固體經 收集，以水接著以醚洗滌及於8 G °C真空脫水獲得7 1 2毫 克6，7 -二乙氧-4 - ( 1 Η -吲B朵-6 -基胺基）-睦啉-3 -甲腈呈 黃色固體：質譜（電噴霧，m/e): Μ + Η 737.0，熔點=128 -1 3 0 〇 實例1 〇 2 6 · 7 -二甲氩-4 一（ 1 Η - 脾一 6 -某胺某）一晴酞一 3 -甲腈 5 0 0毫克（2 · 0 0 mw) 4 -氯-6，7 -二甲氧-睦啉-3 -甲腈及 一 1 1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（^)
9 7 5毫克（2 . 6 1 in Μ ) 6 -胺基吲唑於5毫升2 -甲氧乙醇之溶 液回流3小時。溫熱溶液内加入.1毫升1 Μ碩酸鈉及樣本 於1 Q Q °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 0毫升冰水。固體經 收集，以水接著以醚洗滌及於8 0°C真空脫水獲得7 3 8毫 克標題化合物呈褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 3 4 5 · 9，熔點=1 8 G - 1 8 3。 實例1 〇 3 4 _ Π H —笨并三ίίΦ _ 5 _某胺某）一β · 7 —二Ζι氨_ ί奎駄_ ：? _申睛 1 _ 0 7毫克（3 · 8 7 ιτ!Μ) 4 —氯-6，7 -二甲氧-Ϊ奎啉-3 -甲腈及 毫克（5. 00πιΜ)5-胺基苯并***於10毫升2-甲氧乙醇 之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ碩酸鈉及 樣本於1 Q 0 °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 G毫升冰水中。 溶液藉加入濃鹽酸調整為酸性及收集固體，以水洗滌接 著以醚洗滌及於8 0 °C真空脱水。固體攝取於2 0 0毫升甲 醇及5 ϋ ϋ微升5 N氫氧化鈉及沸騰2 0分鐘。此非均質混合 物内加入1 0 〇毫升冰醋酸及容積藉沸騰降至總量1 0 〇毫 升。室溫混合物内加入5 0 0毫升冰冷水及收集固體，以 水接著***洗滌及於8 0 °C真空脱水。獲得7 3 8毫克4 - ( 1 Η -苯并***-5 -基胺基）-6，7 -二乙氧-膣啉-3 -甲腈呈褐色 固體：質譜（電噴霧，m/e): Μ + Η 3 7 5 . 0，熔點=於115°C 分解。 實例1 〇 4 4 -（ 1 . 3 -二氬基-2 . 3 -二氤-1 Η -異 Ml 呤-5 -基胺某）-6 . 7 -二乙氫-卩奎咻-3 -甲腈 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（^) 4 0 0毫克（1 · 4 4 !出.）4 -氯-6，7 -二乙氧-ί奎咐_ 3 ~甲腈及 3 0 5毫克（1 . 8 8 m Μ ) 4 -胺基酞醯亞.胺於1 0毫升乙醇之溶液 回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ碩酸鈉及樣本於 1 0 0 °C加熱5分鐘，然後倒入3 G 0毫升冰水。固體經收 集，以水接著以醚洗滌及於8 Q °C真空脱水獲得3 4 8毫克 4 - ( 1，3 _二氧基-2，3 _二氫-1 Η -異吲昤-5 -基胺基）-6，7 -二乙氧-卩奎啉-3-甲腈呈黃色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 402.9，熔點= 248-251 °C。 實例1 〇 5 4-(2.3-二氣-茱并「〗.41戴駔辛-6-某胺基）_6.7-二乙氬 -陛瞅-3 -甲腈 400毫克（1.44^14)4-氯-6,7-二乙氧-睹啉-3-甲腈及 232毫克（1.54mM)l，4 -二苯并二鸣烷-6-胺於15毫升2 -甲氣乙醇之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ 碩酸鈉及樣本於1 〇 〇 °C加熱5分鐘，然後倒入3 Q 0毫升 冰水。固體經收集，以水接著以醚洗滌及於8 0 °C真空脫 水獲得5 2 6毫克4 - ( 2 , 3 -二氫-苯并[1，4 ]戴奧辛-6 -基胺 基）-6, 7-二乙氣-卩奎啉-3-甲腈呈黃色固體··質譜（電噴霧 ，m / e ) : M + Η 4 0 2 . 9，熔點=2 2 5 - 2 2 7 °C。 實例1 0 6 4 (1 Η - IMI睥- 6 -某胺基）-6.7-貳-（2-申佩-乙氬卜膣咻-3-甲腈 4 0 0毫克（1 · 1 9 !應）4 -氯-6, 7-(2-甲氧乙氣陛啉-3-甲腈及1 7 4毫克（1 . 3 1 m Μ ) 6 -胺基吲唑於1 2毫升2 -甲氧乙 一 1 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------41^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) 醇之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ磺酸鈉 及樣本於1 Q 〇 °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 Q毫升冰水中。 固體經收集，以水接著以醚洗滌及於8 0 °C真空脱水獲得 362毫克4(1H_吲唑-6-基胺基）-6,7 -貳- (2 -甲氧-乙氧） -陛啉-3-甲腈呈橙色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 4 3 4 · 0，熔點=1 0 5 - 1 1 0 °C。 實例1 〇 7 4-(1·4-二氩基-1 ·2·3·4 -四氤-酞阱-6-某胺某）_6·7-二 乙氫-卩奎咻-3 -甲腈 4 〇 〇毫克（1 · 4 4 ίηΜ) 4-氯-6, 7-二乙氧奎啉-3-甲腈及 273毫克（1.54mM)6_胺基酞醯阱水合物於15毫升2 -甲氧 乙醇之溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ碩酸 銷及樣本於1 〇 Q °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 Q毫升冰水 中。溶液藉加入濃鹽酸調整為酸性及收集固體，以水接 著以醚洗滌及於8 ϋ °C真空脫水。固體攝取於2 Q 0毫升甲 醇及5 0 0微升5 N氫氣化鈉及沸騰2 0分鐘。此非均質混合 物内加入1 0 0毫升冰醋酸及藉沸騰將容積縮小至總量1 0 0 毫升。於室溫混合物内加入5 G Q毫升冰冷水及收集固 體，以水接著以醚洗滌及於8 0 °C真空脱水。固體於4 0 0 毫升乙醇蒸煮至容積縮小至1 5 0毫升。熱溶液經過濾及 固體以乙醇洗滌及於8 0 °C真空脱水獲得1 2 1毫克標題化 合物呈白色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 418.0，熔 點=> 2 7 0 0C 0 -1 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^11 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（) 實例1 〇 8 6·7-二乙S - 4 -（四氤fg _5-基胺某）- g奎咻-3-甲腈 4 0 0毫克（1 · 4 4 4 -氯- 6,7 -二乙氧-睦咐-3-甲腈及 205毫克（1.54mM)6_胺基四氫茚於12毫升2 -甲氧乙醇之 溶液回流3小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ碩酸鈉及樣 本於1 0 0 °C加熱5分鐘，然後倒入3 0 0毫升冰水中。固 體經收集，以水接著以醚洗滌及於8 G °C真空脫水。褐色 固體經溶解，於2 Q 0毫升乙醇蒸煮及容積縮小至1 Q 0毫 升。固體由溫熱溶液分離及以乙醇接著以醚洗滌及於 8 〇 °C真空脱水獲得4 3 5毫克6，7 -二乙氧-4 -(四氫茚- 5 -基胺基）-膣啉-3-甲腈呈褐色固體；質譜（電噴霧，m/e) :M + H 374.0，熔點= 85-88 °C。 實例1 0 9 4-（2.4-二氬某-1.4-二氣-2[1-荣并 fdl「1,31愕阱-β- 基 胺基）-6.7-二乙氬-晴啉-3-甲腈 4 0 0毫克（1 · 4 4 mM) 4-氯-6,7_二乙氣-ϋ奎啉-3-甲腈及 274 毫克（1·54ιηΜ)5_胺基衣托酐（isatoic Anhydride) 及161毫克（1.44mM)吡啶鹽酸鹽於15毫升2 -甲氣乙醇之 溶液回流3小時。熱溶液經過濾及固體以乙醇洗滌，及 於6 0 °C真空脫水獲得4 8 2毫克4 - ( 2，4 -二氣基-1，4 -二氫 -2H -苯并[d][l, 3]卩i阱-6-基胺基）-6,7 -二乙氧-II奎咐-3 -甲腈之鹽酸鹽呈灰色固體.·質譜（電噴霧，ra/e): M + H 4 1 8 · 9，熔點 δ 2 7 0 °C。 -1 1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 4 0 0毫克（1 · 4 4〖) 4-氯-6, 7-二乙氧-P奎啉-3-甲腈及 230毫克（1·54ιπΜ)6 -胺基-1，1-二氣基苯并[b]喈盼及 1 6 1毫克吡啶鹽酸鹽於1 2毫升2 -甲氧乙醇之溶液回流6 小時。溫熱溶液内加入1毫升1 Μ磺酸鈉，及樣本於1 0 0 °C 加熱5分鐘，然後倒入3 0 0毫升冰水中。固體經收集， 以水接著以醚洗滌及於8 G °C真空脱水。固體溶解於丙酮 及於高度真空於矽膠脫水。化合物之純化偽經由使用3 0 % 至50%丙酮於己烷梯度藉層析術達成。分離自管柱之混 合物三種成分中的第一種為期望産物。藉蒸發去除溶劑 獲得6 9毫克4 - ( 1，1 -二氧基-1 Η -苯并[b ]喈吩-6 -基胺基） -6, 7-二乙氣-3-甲腈呈黃色固體：質譜（電噴霧，m/e): Μ + Η 421·9，熔點=155-160 °C。 實例1 1 3 4-(2·3—二氣一 1Η-ί^ί 朵一 6 —基胺基）一6«7—甲氣~见奎If木一 3—甲fl青 400毫克（1.6imM)4 -氯_6,7_甲氧-暗啉-3-甲腈及366 毫克（1 . 7 7 m Μ ) 6 -胺基吲呤啉二鹽酸鹽於1 2毫升2 -甲氧乙 醇之溶液回流3小時。溫熱溶液經過濾分離所得固體， 然後以水接著以醚洗滌及於8 0 °C真空脱水。固體溶解於 1:1甲醇及氯仿及高度真空於矽膠脱水。化合物之純化 傺藉由使用30¾至60¾丙酮於己烷梯度藉層析達成。分 離自管柱之混合物三種成分中的第一種為期望産物。管 柱溶離分縮小至1 0毫升容積，然後以2 5 0毫升己烷稀釋 。所得固體經分離，以己烷洗滌及於8 Q °C真空脫水獲得 16毫克4-(2,3 -二氫II朵-6 -基胺基）-6,7 -甲氧-陛 -12 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 啉-3-甲腈呈褐色固體：質譜（電噴霧，in/e): M + H 3 4 7.0 ，熔點=於1 7 5 °C分解。 實例1 1 4 4 - (1 Η —»朵一 5 —基胺基）一6 -硝基一好奎_ - 3 —甲B青 5 · 0 0克（2 1 · 5毫莫耳）4 -氯-6 -硝基-3 _睦啉甲腈，2 0 0 毫升乙醇及3 . 40克（25 . 8毫莫耳）5-胺基吲昤之混合物於 氮下回流加熱3 . 5小時。去除加熱，以磺酸氫鈉調整為 鹸性及汽提去除溶劑，與乙醇共沸蒸餾。收集固體，以 己烷然後以水洗滌。固體溶解於2 0 0毫升乙酸乙酯，加 入達可及過濾。汽提去除溶劑及真空脫水隔夜（50 °C)。 以醚又洗滌兩次去除起始物料胺基吲呤。4 . 3 7 2克紅褐 色固體：質譜（電噴霧，ηι/e)·· M + H = 3 3 0.2。 實例1 1 5 7 -乙氬一4 一（Bd ΙΙΦ - 6 -某胺基）-6 -甲氩一g奎咻一 3 -甲fl青 500毫克（1.90毫莫耳）4 -氯- 乙氧-6-甲氧-暗啉-3-甲腈，3 0毫升乙醇及3 0 4毫克（2 · 2 8毫升）6 -胺基吲唑之 混合物於氮下加熱至回流。於4小時時移開加熱，及以 飽和碳酸氫鈉調整為鹼性。汽提去除溶劑，以己烷將殘 餘物調整為漿液，收集固體及脫水。以水洗滌及真空脫 水，獲得5 4 6毫克褐色固體：質譜（電噴霧，in/e) .· M + H =3 5 9 . 9 〇 實例1 1 6 7-苄基Μ - 4-氛-6 -甲Μ - B奎咻-3-甲腈 總量5 0 0毫克（1 · 6 3 m Μ ) 7 _苄基氣-4 -羥-6 -甲氧-睦啉 - 1 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •----I-----1111111 ^ 11111111 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1233437 A7 _B7__ 五、發明說明（θ ) -3-甲腈攝取於3毫升草醯氯（2M於氯仿）及任其放置15 分鐘接著回流1小時。任溶液冷卻然後以3 0 0毫克己烷 稀釋獲得綠色固體。固體經單離及以過量己烷洗滌及於 40毫升真空脱水獲得586毫克7 -苄基氧-4-氯-6-甲氧-B奎啉-3 -甲腈呈鹽酸鹽。此化合物即刻取用於次一步驟。 實例1 1 7 7-节某Μ - 4 -（2. 3-二氤-1H - N丨盹-6-某胺某）- fi-田氩-g奎 牌木- 3 -甲腊 586毫克（1.60ιηΜ)7 -苄基氧-4-氮-6-甲氧-B奎啉-3-甲 腈，5 6 0毫克（4 . 7 0 m Μ ) 6 -胺基吲昤啉二鹽酸鹽及2 0 8毫 克（1 . 8 0 m Μ )吡啶鹽酸鹽於1 3毫升2 -甲氧乙醇之溶液回流 3小時。任反應冷卻至室溫，所得固體經分離及以過量 乙醇洗滌及於8 0毫升真空脱水。所得固體於3 0 0毫升乙 醇蒸煮及容積縮小至1 〇 〇毫升。固體由熱溶液單離，蒸 煮迥程重複第二次。固體再度單離之熱溶液獲得206毫 克7 -苄基氧- 4- (2 ,3-二氫-1Η - H弓丨》朵-6-基胺基）-6-甲氧-B奎啉-3 -甲腈呈褐色固體。
實例1 1 8 4 一（2· 3—二氤一1H-WI — 6—基胺某）一7 -揮一6—甲氣一睛味木一 3 -甲腈 -1 2 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1233437 B7__ 五、發明說明（^) 於5毫升三氟乙酸内加入206毫克7 -苄基氧-4-(2,3-二Μ -1Η -卩$卩朵-6-基胺基）-6 -甲氧-Β奎咐-3-甲腈及反應 回流1 . 5小時。真空去除三氟乙酸及所得薄膜溶解於7 毫升甲醇接著加入5 G毫升冰水飽和磺酸氫鈉。任溶液於 1 〇 °C放置1小時。所得固體經分離，以過量水洗滌及於 8 0 °C真空脫水獲得1 0 7克4 - ( 2，3 -二氫-1 Η - 丨昤-6 -基胺 基）-7-羥-6-甲氧-卩奎咐-3-甲腈。此化合物未經純化直 接用於次一步驟。 實例1 1 9 4-(2.3-二氣一1[]一11引》朵一6-某胺某）一6—甲氬一7_(3-朴上游一 4_基一丙氣）_找奎并木_3—甲Η青 於2毫升氯仿，1毫升四氫呋喃，1 6 7毫克（0 . 6 4ΐπΜ ) 三苯基膦，52微升（0.4QinM)4 -羥丙基吡啶及107毫克 (0·32ιηΜ)4-(2,3 -二氫B 朵 _6 -基胺基）-7 -羥-6- 甲 氧-if啉-3 -甲腈組成之0 °C溶液内緩慢加入1 0 1微升（0 · 6 4 m M ) D E A D。反應於0 °C處理1 5分鐘然後任其溫熱至室溫。 非均質溶液任其於室溫攪拌7小時。薄層層析及E S M S 顯示無産物生成徵象。加入額外1毫升氯仿及5 0 G毫升 四氫呋喃及反應回流1 4小時。再度未見産物生成徵象。 反應容積藉加熱縮減至少一 1毫升然後藉加入四調整至 4毫升。一旦反應冷卻至室溫，及加入額外量8 G毫克 (0.32ηιΜ)三苯基膦，25微升（ϋ.20ηιΜ)4 -羥丙基吡啶接著 緩慢加入5 Q微升（0 . 3 2i iK；)D E A D。反應快速轉成澄清褐色 溶液。於室溫經6小時後，薄層層析及質譜顯示反應完 一 1 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1233437 B7_ 五、發明說明（Μ ) 成。反應混合物内加入1Q毫升IN鹽酸接著加入20毫升水 。溶液以每份2 5毫升氯仿萃取5 .次。任水層於室溫放置 3小時及所得褐色固體藉過濾分離。濾液以固體碩酸氫 鈉處理至黃色固體由溶液中沈降出為止。沈澱經單離及 以過量水接著以1毫升***洗滌及於8 0 °C真空脱水獲得 57 毫克 4 -（2,3 -二氫-1H - 丨 II朵-6 - 基胺基）-6- 甲氧- 7- (3-吡啶-4-基-丙氧）-膣啉-3-甲腈呈黃色固體：質譜（電噴 霧，in/e): 452.3 M + H，226.7 M + 2H/2，熔點=100-105 °C。 實例1 2 0 2,3-二氣-¾并「1,41數奧辛-6-羧酴甲酯 19·6克（109毫莫耳）2,3-二氫-苯并[1，4]戴奧辛- 6-羧酸（J_ Chem.Soc·, 3445，1957)於 400 毫升含 4 毫升 硫酸之甲醇之溶液回流隔夜。加入磺酸氫鈉（1 8克）。去 除溶劑及殘餘物以***研製數次。合併洗液，經無水硫 酸鎂過濾及蒸發獲得2 0 . 7克標題化合物呈淡黃色油：質 譜（電子衝擊，ffl/e) ·· 194。 實例1 2 1 7 -硝某二氩-茉并「1.41截駔辛-β-羧酴甲酯 硝酸（1 8毫升）逐滴添加至1 5 . 0克（7 7 · 3毫莫耳）2，3 -二 氫-苯并[1，4]戴奧辛-6-羧酸甲酯於45毫升乙酸溶液。 溶液於6 0 °C加熱1 . 5小時。然後加入額外量9毫升硝酸 及於7 〇 °C持鑛加熱1 . 5小時。反應倒入冰水中，及固體 産物經收集，以水徹底洗滌及脱水。由庚烷-甲苯再結 晶獲得1 6 . 8克標題化合物呈黃色晶體：質譜（電子衝擊， 一 1 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 B7 五、發明說明（ in / e ) : 2 3 9 1 某 例胺 實 并 苯 嫌 氣 二 辛 駔 數 克 辛 { 奧克 耳 1 莫 ， 毫酯 .2甲耳 LO 酸莫 ί羧毫 基 硝 克 於 銨 化 氯 毫升 1 毫 蓋[12升 甲并伏毫 1氫)|及 ^ P I 莫甲 合 混 之 銨 5 化 6 氯及 克鐵 3克 3 1 5 及5. 鐵入 克加 2 11終 量最 夕 〇 額時 入小 加 5 ο 5 時熱 小加 5 又 5 物 流合 回混 物及 經併 物合 合經 混液 應洗 反及 之液 後濾 卻及 冷滌 〇 洗 時底 小徹 4 醇 熱甲 加以 物塾 合濾 混 ， 及濾 銨過 化特 氯來 克希 除 去 氯 /V 顧 矽譜 經質 物 ： 産體 粗晶 〇 色 集褐 收呈 及物 液合 漿化 成題 調標 水克 以 5 物 9 餘得 殘獲 及濾 劑過 容} 霧 噴 iMll 例 實 基 氩 氣 四 并 辛 奧 戴 ffi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克 辛 奧 耳 1 莫及 毫酯 5 . 甲 6 4 酸 ( 羧 基 胺 克 戴胺 dp bh^ 41醯 1,甲 f基 甲 二 Μ ^一-一 * ,3毫 并 苯 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 去得 。獲 時水 小脱 6 空 流真 回及 下餾 氣 0 於沸 液丑八 溶苯 之甲 F 與 D 物 〇 升餘物 毫殘狀 45及漿 於質糖 醛物色 縮性紫 基發呈 甲揮脒 二 除甲 鋰釋升 基稀毫 * * 5 丁下 〇0 正氮於 於腈 \)/ 耳 莫 毫
T10鐘 升(1分 毫克25 7031拌 以4.攪 烷入液 己加溶 間及 時 ， 鐘液 分溶 5 1 之 以 F 耳 莫 毫 °c 乙脒 丨甲 製 粗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（、< ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解於9 G毫升T H F及以G . 5小時時間逐滴添加至***液 。攪拌1 . 2 5小時後，反應於-7 8 °C使用1 3 . 4毫升乙酸淬 熄。任其溫熱至室溫及真空去除揮發物料。殘餘物以水 調成漿液及粗産物藉過濾收集，以水洗滌及脫水。固體 物質與甲醇沸騰，收集及真空脫水（5 0 °C )獲得7 · 6 2克標 題化合物呈褐色粉末：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 2 8.8。 實例1 2 4 9 -氛-2. 3-二氣「1.41數奧辛并「2.晴咻-8-甲腈 7.06克（31. G毫莫耳）WAY 170839及35毫升磷醯氯之混 合物回流3 . 5小時。去除磷醯氯及加入冰水接著加入固 體碩酸氫鈉至PH8 。收集産物，以水徹底洗滌及真空脱 水獲得7 . 4 2克9 -氯-2，3 -二氫[1，4 ]戴奧辛并[2，3 - g ]膣 啉-8-甲腈呈褐色固體：質譜（電噴霧，m/e): M + H 2 4 6.8。 實例1 2 5 9-（1[{-邮_-6-基胺基）-2,3-二氣「1,41戴奧辛并「2,3-^^ 陛啉-8 -甲腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.00克（4·07毫莫耳）9-氯-2, 3-二氫[1,4]戴奧辛并[2 ，3 - g ] Β奎啉-8 -甲腈及0 . 6 4 9克（4 · 8 8毫莫耳）6 _胺基吲唑 於2 5毫升乙醇之混合物於氮下回流5 . 7小時。加入飽和 磺酸氫鈉及去除溶劑。殘餘物以水調成漿液，過濾，以 水及冷乙醇洗滌及脱水。粗産物與乙醇共同沸騰，過濾 及真空（5 Q °C )脱水獲得1 · 0 6克9 - ( 1 Η -吲唑-6 _基胺基）- 2 ，3 -二氫[1，4 ]戴奧辛并[2，3 - g ]陛啉-8 -甲腈呈褐色固體 :質譜（電噴霧，ffl / e ) ·· M + Η 3 4 4 · 3。 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 Α7 _Β7__ 五、發明說明（β ) 實例1 2 6 6 -乙氬- 4 - Π Η -叫丨雜-6 -基胺某）- 7 -甲M g奎酞-3 -甲腈 1·00克（3.82毫莫耳）4 -氯-6-乙氧-7-甲氧ϋ奎啉-3-甲 腈及〇 · 6 0 9克（4 · 5 8毫莫耳）6 -胺基吲唑於2 5毫升乙醇之 混合物於氮下回流8小時。加入飽和碳酸氫鈉，去除溶 劑及殘餘物與乙醇共沸蒸餾兩次。固體與冷乙醇調成漿 液，收集及以水洗兩次及脱水。由乙醇再結晶獲得0 . 6 4 6 克6 -乙氧-4 - ( 1 Η - Β引唑-6 -基胺基）-7 -甲氧Hf啉-3 -甲腈 呈褐色固體：質譜（電噴霧，ni/e): M + H 359.9。 實例1 2 7 6, 7 -二；^氬- 4- (1-甲基- 2.5- 二氬某-2, 3 ,4· 5- 四氣-1H -笨并「θ ] Π . 4 Ί二氣雜菫-7 ϋ基）_ Ϊ奎啉- 3 -甲腈 ο · 5克（1 · 8毫莫耳）4 -氯-6，7 -二乙氣-ΙΪ奎啉-3 -甲腈， 0.35克（1.8毫莫耳）7 -胺基-1-甲基-2, 5 -二氧基-2, 3, 4 ，5-四氫-1Η -苯并[e][l，4]二氮雜箪及0.21克吡啶鹽酸 鹽之混合物於乙氣乙醇回流5小時。於減壓下去除溶劑 。殘餘物與氫氧化銨共同攪拌及收集不溶性物質獲得 〇 . 8克標題化合物呈褐色固體之晶體：質譜（電噴霧， ni/e) : M + H 4 4 6 . 0 〇 實例1 2 8 4 一（1H -蚓盹-6 -某胺基）-6. 7,8-三甲氫一ϋ奎瞅一 3-甲腈 0.279克4 -氯-6 ,7,8 -三甲氧-瞎啉-3-甲腈，0.147克 6 -胺基吲唑，0 . 0 2 0克吡啶鹽酸鹽及1 5毫升乙氧乙醇之 混合物於氮下於回流溫度攪拌1小時。混合物經冷卻及 -1 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 Α7 _Β7_ 五、發明說明) 添加至1 Q 0毫升水。混合物内加入碳酸鈉至Ρ Η 9 。收集 産物，以水洗滌及脱水獲得〇 . 3 3. 2克4 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺 基）-6，7，8 -三甲氧-卩奎啉-3 -甲腈呈固體，熔點2 4 3 - 2 4 5 °C ;質譜（EI，ni/e): M + H 375.1331。 實例1 2 9 6·7-二甲氢一 4一 U -甲基一2 -氫某一 1.2-二氣一陛啉一 7-基胺 基）-卩奎瞅- 3 -申腈 0.249克4 -氯-6, 7 -二甲氧-晴啉-3-甲腈，0.174克卡 桕史代瑞（carb〇styril)124, 0.D20克吡啶鹽酸鹽及10 毫升乙氧乙醇之混合物於氮下於回流溫度攪拌30分鐘。 混合物經冷卻及添加至4 0毫升水。於混合物内加入碩酸 鈉至P Η 9 。産物經收集，以水洗滌及脫水獲得0 . 3 5 6克 6，7-二甲氧- 4- (4 -甲基-2-氧基-1,2 -二氫-Β奎咐-7-基胺 基）-瞪啉-3-甲腈呈固體，熔點>3Q0°C;質譜（電噴霧， m/e) : M + H 3 8 7. 1 4 4 6 〇 實例1 3 0 6.7-二甲_氯-4 -（2 -甲基-苯并噻唑-5-基胺基奎啉-3 -甲腈 Ο · 2 4 9克4 -氯-6，7 -二甲氧-B奎啉-3 -甲腈，Ο . 2 3 7克5 -胺基-2 -甲基苯并喀唑二鹽酸鹽，0 . 1 5 8克吡聢及1 0毫升 乙氧乙醇之混合物於氮下於回流溫度攪拌2 0分鐘。混合 物經冷卻及添加至4 ϋ毫升水。混合物内加入碩酸鈉至p Η 9 。産物經收集，以水洗滌及脱水獲得0. 3 5 6克6,7-二甲 氧-4- (2-甲基-苯并II塞唑-5-基胺基）-(!奎咐-3-甲腈呈固 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（4) 體，熔點 1 1 8 - 1 2 0°C ;質譜（電噴霧，ffi / e ) ·· Μ 3 7 6 · 0 9 7 3。 實例1 3 1 6.7-二甲氫- 4- (2-氫基-2.3 -二氣-¾并蹿_ - 6-某胺基） - ϋ奎啉- 3 -甲腈 0.249克4 -氯- 6,7 -二甲氯-晴咐-3-甲腈，0.166克6 -胺基-2-苯并瞎唑啉酬，0.020克吡啶鹽酸鹽及10毫升乙 氧乙醇之混合物於氮下於回流溫度攪拌2 0分鐘。混合物 經冷卻及添加至4 ϋ毫升水。混合物内加入磺酸鈉及濃鹽 酸酸而調整ΡΗ至7 。産物經收集，以水洗滌及脱水獲得 0.326克6, 7-二甲氯- 4- (2-氧基-2, 3-二氫-苯并II塞唑-6-基胺基）-卩奎啉-3 -甲腈呈固體，熔點2 8 5 - 2 8 7 °C ;質譜 (電噴霧，m/e): M+H 379.0858。 實例1 3 2 6 · 7 -二甲氬-4 - "奎咻- 5 -基胺某）- g奎啉- 3 -甲腈 0.249克4_氯-6 ,7 -二甲氧-膣啉-3-甲腈，0.288克5-胺基陛啉，0 . 0 2 0克毗啶鹽酸鹽及1 〇毫升乙氧乙醇之混 合物於氮下於密封管内於2 Q ϋ °C加熱2小時。混合物經 冷卻及添加至100毫升水。混合物内加入磺酸鈉至PH 9。 産物經收集，以水洗滌及脱水獲得〇 . 1 3 2克6，7 -二甲氣-4-(卩奎啉-5-基胺基啉-3-甲腈呈固體，熔點115°C (分解）；質譜（E I，in / e ) : Μ 3 5 6 · 1 2 7 6。 實例1 3 3 4 -(異ϋ奎啉- 5 -基胺基）- 6 , 7 -二甲Μ -卩奎咻- 3 -甲腈 0.249克4 -氯-6 ,7 -二乙氧-Β奎啉-3-甲腈，0.288克5- -1 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 1233437 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（d) 胺基異B啉，〇 . 〇 2 0克吡啶鹽酸鹽及1 0毫升乙氧乙醇之 混合物於氮下於密封管内於2 0 Q °C加熱2小時。混合物 經冷卻及添加至100毫升水。混合物内添加碳酸鈉至PH 9 。産物經收集，以水洗滌及脱水獲得0 . 1 Q D克4 -(異膣啉 -5 -基胺基）-6，7 -二甲氧-晴咐-3 -甲腈呈固體，熔點1 4 0 °C (分解）；質譜（E I，in / e ) ·· Μ 3 5 6 · 1 2 7 9。 實例1 3 4 6 . 7 -二甲氢-(睦啉- 8 -基胺某）-ϋ奎瞅-3 -甲腈 0.249克4 -氯~6, 7 -二甲氧-Ρ奎啉-3-甲腈，0.288克8-胺基陛啉，0.020克吡啶鹽酸鹽及10毫升乙氧乙醇之混 合物於氮下於密封管内於2 0 0 °C加熱2小時。混合物經 冷卻及添加至1 0 ϋ毫升水。混合物内添加磺酸鈉至P Η 9 。産物經收集，以水洗滌及脫水獲得〇」67克6, 7-二甲 氧-(陸啉-8 -基胺基）-卩奎啉-3 -甲腈呈固體，熔點1 5 0 °C (分解）；質譜（E I，m / e ) : Μ 3 5 6 · 1 2 7 1。 實例1 3 5 4 - ( 8 -輝-ϋ奎啉- 5 -基胺基）- 6 . 7 -二甲氩-Β奎咻- 3 -甲腈 〇 · 2 4 9克4 -氯-6，7 -二甲氧-Β奎啉-3 -甲腈，0 · 2 3 3克5 -胺基-8 -羥Bf啉二鹽酸鹽，0 . 1 5 8克吡啶及1 0毫升乙氣乙 醇之混合物於氮下於回流溫度攪拌2小時。混合物經冷 卻及加至4 0毫升水。混合物内加入碳酸鈉及濃鹽酸而調 整PH至7 。産物經收集，以水洗滌及脫水獲得0 . 210克 4 - ( 8 -羥-卩童咐-5 -基胺基）-6，7 -二甲氧-卩奎啉-3 -甲腈呈 固體，熔點 1 5 0 °C (分解）；質譜（E I，m / e ) : Μ 3 7 2 · 1 2 2 8。 -1 3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（W) 實例1 3 6 4-(1Η - IMU朵-4-基胺某）一 6.7-二甲氬一晴啉一3-甲腈 0. 249克4 -氯-6, 7 -二甲氧奎啉-3-甲腈，0.132克4-胺基吲呤，0 . Q 2 Q克吡啶鹽酸鹽及1 0毫升乙氧乙醇之混 合物於氮下於回流溫度攪拌2小時。混合物經冷卻及加 至4 0毫升水。混合物内加入碩酸鈉及濃鹽酸而調整pH至 7 。産物經收集，以水洗滌及脫水獲得〇 . 2 4 9克4 - ( 1 Η - 吲呤-4-基胺基）-6，7-二甲氧-Β奎啉-3-甲腈呈固體，熔 點 260 °C (分解）；質譜（EI，m/e): Μ 344.1282。 實例1 3 7 4-（1[]-叫1睥-5-某胺某）-6.7-二甲氫-1?奎啉一3-甲»青 0.249克4 -氯-6, 7 -二甲氧-Β奎啉-3-甲腈，0.132克5 -胺基吲唑，0 . 0 2 G克吡啶鹽酸鹽及1 0毫升乙氧乙醇之混 合物於氮下於回流溫度攪拌2小時。混合物經冷卻及加 至40毫升水。混合物内加入碩酸鈉及濃鹽酸而調整pH至 7 。産物經收集，以水洗滌及脫水獲得0 . 2 5 2克4-UH- 吲唑-4 -基胺基）-6，7 -二甲氣-卩奎啉-3 -甲腈呈固體，熔 點 2 9 0 - 2 9 5 °C，·質譜（E I，in / e ) : Μ 3 4 5 · 1 2 1 7。 實例1 3 8 4 一（1 Η - ΝΙ ΡΦ - 6 -基胺基）-5 . 8 -二甲氬-Ιί奎啉一 3 -甲fl青 〇·148克4-氣-5, 8-二甲氧-II奎啉-3-甲腈，0.093克6 -胺基吲唑及5毫升乙氧乙醇之混合物於氮下於回流溫度 攪拌30分鐘。混合物經冷卻及添加至50毫升水。混合物 内加入碩酸鈉至ΡΗ 9 。産物經收集，以水洗滌，脱水及 -1 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 ΚΙ _Β7_ 五、發明說明（β ) 以1 0毫升己烷類-乙酸乙酯（4 ; 1 )洗滌獲得Ο . 1 8 9克4 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-5，8 -二甲氧-if啉-3 -甲腈呈固體，熔 點 302-305 °C;質譜（EI，m/e): Μ 345.1223。 實例1 3 9 4-(1Η - ΝΙ睞一6-某胺某）一7 -甲氬一fi -（3-口馬酞一4一某一丙氬） -I?奎咻-3 -甲腈鹽酴鹽 0.362克4 -氯-7-甲氧- 6- (3 -嗎啉-4-基-丙氧）-陛咐-3 -甲腈，0 . 2 6 7克6 -胺基吲唑及1 0毫升乙氧乙醇之混合 物於氮下於回流溫度攪拌3 0分鐘。混合物經冷卻及添加 至50毫升乙酸乙酯/丙酮/甲醇（5;5;2)之混合物。産物 經收集，以水洗滌，脱水及以1 0毫升己烷類-乙酸乙酯 (4 ; 1 )洗滌獲得0 · 1 8 9克4 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-7 -甲氧 -6 - ( 3 -嗎啉-4 -基-丙氧）-瞪啉-3 -甲腈鹽酸鹽呈固體， 熔點 1 0 0 °C (分解）；質譜（Ε I，m / e ) ·· Μ + Η 4 5 9 · 2 1 4 6。 實例1 4 0 4-(3Η -荣并三U坐-5-基胺某）-7 -甲氫-6 -（3 - 口馬酞- 4-某-丙氢）-卩奎咻-3 _申腈鹽酴鹽 0·362克4 -氯-7 -甲氧- 6- (3 -嗎啉-4-基-丙氧奎啉-3-甲腈，0.268克5 -胺基苯并***及10毫升乙氧乙醇之 混合物於氮下於回流溫度攪拌3 0分鐘。混合物經冷卻及 添加至50毫升乙酸乙酯/丙酮/甲醇（5; 5; 2)之混合物。 産物經收集，以水洗滌，脱水及以1 0毫升己烷類-乙酸 乙酯（4 ; 1 )洗滌獲得0 · 1 4 2克4 _( 3 Η -苯并***-5 -基胺基） - 7 -甲氧-6 - ( 3 -嗎啉-4 _基-丙氧）-Β奎啉-3 -甲腈鹽酸鹽呈 -1 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（^) ® _，熔點 2 6 0 °C (分解）；質譜（電喷霧 m/e): M + H 460.2096。 實例1 4 1 ㈣唑-卜甚胺甚）-6 -甲氩-¾啉Ί田腈鹽酴鹽 於218.6毫克（10毫莫耳）4 -氯-6-甲氧-3-卩奎啉甲腈及 159·8毫克（1.2毫莫耳）6 -胺基吲唑於1〇毫升2 -乙氧乙 醇之懸浮液内加入1 1 5 · 6毫克（1 · 0毫莫耳）吡啶鹽酸鹽 。所得反應混合物回流1小時。冷卻後蒸發去除大半溶 劑及殘餘物以醚稀釋。過濾收集沈澱及攝取於水。水性 懸浮液藉加入飽和碩酸鈉水溶液中和至Ρ Η 7 - 8及攪拌1 5 分鐘。分離固體經過濾出及以水及_洗滌。真空脱水後 獲得2 9 7 · 5毫克（9 4 . 3 % )産物呈深黃色固體，熔點> 2 5 0 °C ，質譜（電噴霧，m/e): M + H 315.8。HRCIMS ιη/Ζ; c 18 Η 13 Ν ς Ο ( Μ + )之計算值 3 1 5 · 1 1 2，觀察值 3 1 5 · 1 1 2 4 0 實例1 4 2 U 3 Η -茱#二眺-甚胺某）-6 -甲氬-瞎瞅Ί田腈 使用類似實例141所述程序，218·6毫克（1毫莫耳） 4 -氯-6 -甲氧一 3 - ϋ奎啉甲腈於1 〇毫升2 -乙氧乙醇及於1 1 5 · 6 毫克（1毫莫耳）吡啶鹽酸鹽存在下與161.0毫克（1.2毫 莫耳）5 -胺基苯并***反應獲得302.9毫克（95.8%)呈黃 色固體，熔點>250 °C,質譜（電噴霧，m/e): Μ + Η 316·9 。H R C I M S : C 17 Η 12 Ν 6 Ο ( Μ + )之計算值 3 1 6 . 1 Ο 7，觀察值 316.1081〇 實例1 4 3 4 -（ 1 Η - HU -某胺甚）- 7 -甲氬-陸啉- 3 -甲腈 -1 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（W) 使用類似實例141所述程序，200 . 0毫克（0 . 914毫莫 耳）4 -氯-6 -甲氧-3 -卩奎啉甲腈於1. 0毫升2 -乙氧乙醇及於 105. 6毫克（Q. 914毫莫耳）吡啶鹽酸鹽存在下與147.8毫 克（1 · 1毫莫耳）6 -胺基吲唑反應獲得2 8 0 · 0毫克（9 7 · 3 % ) 産物呈深黃色固體，熔點>25Q°C，質譜（電噴霧，in/e) :M + H 3 15.9。 H R C I M S : C 18 Η 13 Ν 5 Ο ( Μ + )之計算值 3 1 5 · 1 1 2，觀察值 3 1 5 . 1 1 2 4。 實例1 4 4 4 - (3Η -苯并***-5-基胺基）-7 -甲氧-陸啉-3-甲腈 使用類似實例1 4 1所述程序，2 1 8 . 6毫克（1 . Q毫莫耳） 4 -氯一 7 -甲氧—3 - Ιί奎啉甲腈於1 0毫升2 -乙氧乙醇及於1 1 5 · 6 毫克（1毫莫耳）吡啶鹽酸鹽存在下與161.Q毫克（1.2毫 莫耳）5 -胺基苯并***反應獲得231.0毫克（73. U)産物 呈淺褐色固體，熔點> 2 5 0 °C，質譜（電噴霧，m/e): M + H 316.9。HRCIM: C i7 H i2 N 6 〇 ( M + )之計算值 316.107 ，觀察值 3 1 6 . 1 0 6 3。 實例1 4 5 7-羥- 4-ΠΗ - IMI _ -6-基胺基）-口奎p林一 3 -甲fl裔 1·74克（5·52毫莫耳）4-(1Η - ϋ引唑-6-基胺基）-7-甲氧-Β奎啉-3 -甲腈與1 5 . 3克吡啶鹽酸鹽之反應混合物於2 0 0 -2 1 0 °C加熱1 . 5小時。冷卻後混合物攝取於3 %氫氧化銨 水溶液。沈澱藉過濾收集及以水洗滌。真空脱水獲得 1.66克（63.8%)産物呈深褐色固體，熔點> 250 °C，質譜 (電噴霧，m/e): M + H 301.9。HRCIMS: C17H1iNsO(M+) -135 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 _B7__ 五、發明說明) 之計算值3 0 2 . 1 0 4 2，觀察值3 0 2 . 1 0 7 9。 實例1 4 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一（ 1 Η - P引岭一 5 -基胺某）一 7 —甲氬一 II奎財一3 —甲腈 使用類似實例141所述程序，1.0克（4· 5 7毫莫耳）4-氯-7-甲氣-3-Ιί奎啉甲腈，724.8毫克（5.48毫莫耳）5 -胺 基吲昤及5 2 8 · 3毫克（4 · 57毫莫耳）5-胺基吲昤於35毫升 2 -乙氣乙醇於1 2 0 °C加熱2小時。後續處理獲得1 . 3 8克 産物呈綠灰色固體，熔點> 2 5 0 °C,質譜（電噴霧，m/e) :M + H 3 1 4 . 9 〇 H R C I M : C I9 H i4 Ν 4 0 (Μ + )之計算值 314.117 ，觀察值 3 1 4 . 1 1 3 5。 實例1 4 7 7 -羥- 4 - ( 3 Η -茱并三_ - 5 -某胺基）-暗酞-3 -甲腈 使用類似實例145所述程序，1.45克（4.58毫莫耳）4 -(3 Η -苯并***-5 -基胺基）-7 -甲氧-3 -晴啉甲腈及1 0克吡 啶鹽酸鹽加熱1小時。後續處理獲得1 . 0 4克（7 5 . 4 % )産 物呈暗褐色固體，熔點>25G°C，質譜（電噴霧，m/e): M + H 303.3。HRCIMS: C ι6 Η i0 N 6 〇(M + )之計算值 301.0838 ，觀察值 3 0 1 . Q 8 3 3。 實例1 4 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 - Π Η -ΡΦ - 6 -某胺某）-8 -甲氬一 If奎啉一 3 -甲fl青 使用類似實例141所述程序，328.0毫克（1.5毫莫耳） 4-氯-8-甲氧-3-卩奎啉甲腈，219.7毫克（1.65毫莫耳）6 -胺基吲唑及1 0 5 · 6毫克（1 7 3 · 3毫莫耳）吡啶鹽酸鹽於1 5毫 升2 -乙氧乙醇於1 0 0 °C加熱2小時。後續處理獲得3 7 3 . 8 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7__ 五、發明說明（^) 毫克（79%)産物呈黃色固體，熔點242 °C (分解），質譜 (電噴霧，m/e): M + H 315.9。HRCIMS: (：18Ηι3ΝςΟ(Μ+) 之計算值3 1 5 . 1 1 2，觀察值3 1 5 · 1 1 2 6。 實例1 4 9 4 -（31]-笨并三睥- 5-某胺某）- 8-甲氬_g奎啉-3-甲腈 使用類似實例141所述程序，218.6毫克（1毫莫耳） 4- 氯-8-甲氧U奎啉甲腈，161.0毫克（1.2毫莫耳）5 -胺基苯并***及115. 6毫克（1毫莫耳）吡啶鹽酸鹽於10 毫升2 -乙氧乙醇於1 0 0°C加熱2小時。後續處理獲得 213. 5毫克（67.6%)産物呈黃色固體，熔點> 250 °C，質 譜（電噴霧，m/e): M + H 316.9。HRCIMS: C17Hi2N60(M+) 之計算值3 1 6 · 1 0 7，觀察值3 1 6 . 1 0 7 9。 實例1 5 0 4 一（ 1 Η —㈣呤一5 -某胺基）一 6 · 7 —二甲氬一晴咻一3 -甲腈 使用類似實例141所述程序，248·7毫克（1毫莫耳） 4 -氯-6, 7 -二甲氧-3-睦啉甲腈，158. 6毫克（1.2毫莫耳） 5- 胺基吲呤及115 .6毫克（1毫莫耳）吡啶鹽酸鹽於10毫 升2 -乙氣乙醇回流0 . 5小時。後續處理獲得3 3 8 . 7毫克 (98.5¾)産物呈黃色固體，熔點>250 °C，質譜（電噴霧， m / e ) : M + H 3 4 4 . 9 〇 HRCIMS : C 2〇 H i6 N 4 0 2 (M + )之計算 值 3 4 4 . 1 2 7，觀察值 3 4 4 . 1 2 7 7。 實例1 5 1 4 -（1H-茱并眯_-5 -基胺基）-6.7-二甲氬-隨附：-3-申腈 使用類似實例150所述程序，248·7毫克（1毫莫耳） -1 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1233437 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 4-氯-6, 7 -二甲氧-3-陛啉甲腈，159.8毫克（1.2毫莫耳） 5 -胺基苯并眯唑及115.6毫克（1.毫莫耳）毗啶鹽酸鹽於 1 0毫升2 -乙氣乙醇回流1小時。後續處理獲得2 3 3 . 6毫 克（67.7¾)産物呈褐色固體，熔點230 °C (分解），質譜 (電噴霧，m/e): M + H 3 4 5 . 9 〇 HRCIMS : C19H15N5 〇 2 (M + ) 之計算值3 4 5 · 1 3 0 4 2，觀察值3 4 6 . 1 3 2 5。 實例1 5 2 6.7-二甲氬-4-(2 -甲某-1H -茱并眯_ - 5-某胺某）-瞎酞- 3- 甲腈 使用類似實例150所述程序，2 4 8. 7毫克（1毫莫耳） 4- 氯-6, 7 -二甲氧-3-瞎啉甲腈，294.4毫克（2.0毫莫耳） 3 -甲基胺基苯并咪唑及115. 6毫克（1毫莫耳）吡啶鹽酸 鹽於1 〇毫升2 -乙氣乙醇回流4小時。後續處理獲得2 2 0 . 2 毫克（6 1 · 3 % )産物呈砂土色固體，熔點2 ϋ 7 °C (分解），質 譜（電噴霧，m/e): M + H 359.9。HRCIMS: C20H17N5〇2 (M+) 之計算值3 5 9 . 1 3 8，觀察值3 5 9 . 1 4 0 3。 實例1 5 3 6.7 -二甲氫- 4- (晴财-6-基胺基）-陛财一3 -甲睛 使用類似實例150所述程序，248.7毫克（1毫莫耳） 4 -氯-6，7 _二甲氧-3 -睦啉甲腈，1 7 3 · 8毫克（1 · 2毫莫耳） 6-胺基陸啉及115.6毫克（1毫莫耳）吡啶鹽酸鹽於15毫 升2 -乙氧乙醇回流4小時。後續處理獲得2 1 2 . 5毫克 (5 9 · 5 % )産物呈橙色固體，熔點2 4 1-2 4 3 °C (分解），質譜 (電噴霧，m/e): M + H 356.8。HRCIMS: C 2〇 Η 17N5 〇2 (M + ) - 1 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1--------1----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（W) 之計算值3 5 6 · 1 2 7，觀察值3 5 6 . 1 2 7 5。 實例1 5 4 4-(4 一氛-1-某胺基）-6.7 -二甲氬-暗咻-3 -甲腈 使用類似實例150所述程序，2 4 8· 7毫克（1毫莫耳） 4-氯-6 ,7 -二甲氣-3-膣啉甲腈，213_2毫克（1.2毫莫耳） 1 -胺基-4 -氯萘及1 1 5 . 6毫克（1毫莫耳）毗啶鹽酸鹽於1 0 毫升2 -乙氧乙醇回流隔夜。後鑛處理獲得290.1毫克 (7 4 · U )産物呈黃綠色固體，熔點> 2 5 (TC，質譜（電噴 霧，m / e ) : M + H 3 9 0 . 2 〇 H R C I M S : C 22 H i6 Ν 3 0 2 (Μ + )之 計算值389.093，觀察值389.0938。 實例1 5 5 6. 7 -二甲氩-4-（5·6.7·8 -四氤-棻-1-基胺基）-晴酞- 3-甲腈 使用類似實例1 5 0所述程序，2 4 8 · 7毫克（1毫莫耳） 4 -氯-6, 7 -二甲氧-3-Β奎啉甲腈，176.7毫克（1.2毫莫耳） 1-胺基-5,6,7,8 -四氫萘及115.6毫克（1毫莫耳）毗啶鹽 酸鹽於1 2毫升2 -乙氧乙醇回流2小時。後續處理獲得 1 9 5 · 1毫克（5 4 · 3 % )産物呈黃色固體，熔點2 4 8 °C (分解）， 質譜（電噴霧，m/e): M + H 360.1。HRCIMS: C22H16N3〇2 (M + )之計算值359.163，觀察值359.1632。 實例1 5 6 4-(3[|-茱并三_-5-某胺某）-6.7.8-三甲氬-瞎敝-3-甲腈 使用類似實例150所述程序，278.7毫克（1毫莫耳） 4-氯-6, 7 -二甲氣-3-睦啉甲腈，161.3毫克（1·2毫莫耳） -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------4^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ ) 3 -甲腈，375.6毫克（5·0毫莫耳）2-(甲基胺基）-乙醇及 7 5 . G毫克（G . 5毫莫耳）碘化鈉於.5毫升D Μ E於1 3 5 °C加 熱1小時。後續處理獲得1 1 6 . 4毫克（5 4 . ϋ % )産物呈黃色 固體，熔點179°C (分解），質譜（電噴霧，m/e): Μ + Η 4 3 3 . 0 〇 實例1 5 9 7 - ί 2 -「貳-(2 -羥-乙某）_胺某]-乙氢1 - 4 - Π Η - 邮_ fi -某胺 基）-6 -甲氬-B奎啉-3-甲腈 使用類似實例157所述程序，196. 5毫克（G.5毫莫耳） 7 -（ 2 -氯-乙氧）-4 _( 1 Η - B引唑-6 -基胺基）-6 -甲氧-睦啉-3-甲腈，525·7毫克（5.0毫莫耳）二乙醇胺及75.0毫克 (〇 · 5毫莫耳）碘化鈉於6毫升D Μ Ε於1 3 5 °C加熱1 5小時 。後續處理獲得1 0 9 . 1毫克（4 7 . 2 % )産物呈黃色固體，熔 點1 5 0 °C (分解），質譜（電噴霧，m / e ) : M + Η 4 6 3 · 0。 實例1 6 0 7-「2-(4 —揮一六氣11吐游一1一基）一乙氨1一4一（1[]一叫1邮一6-基胺基）-6 -甲氫-卩奎啉-3 -甲腈 使用類似實例1 5 7所述程序，1 9 6 . 5毫克（0 . 5毫莫耳） 7-(2 -氯-乙氣）_4-(lH-D引唑-6-基胺基）-6-甲氣-睦啉-3-甲腈，505.8毫克（5.0毫莫耳）4 -羥六氫吡啶及75.0 毫克（〇 . 5毫莫耳）碘化鈉於5毫升D Μ E於1 3 5 °C加熱6 小時。後續處理獲得9 7 . 9毫克（4 2 . 8 % )産物呈灰白色固 體，熔點174°C (分解），質譜（電噴霧，m/e): M + H 459.0。 -1 4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 -------—B7____—_ 五、發明說明（I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 -（2 -氯-乙氧）-4-(1Η-Β引唑-6-基胺基）-6 -甲氧奎啉-3 -甲腈，454.0毫克（4·4毫莫耳）硫嗎啉及66·〇毫克 (0 · 4 4毫莫耳）碘化鈉於4毫升D Μ ε於1 3 5 °C加熱1 6小時 。後續處理獲得108·4毫克（53.5：!;)産物呈淺黃色固體， 熔點 213-215 °C，質譜（電噴霧，ffl/e): Μ + Η 461.0。 實例1 6 4 L-「2 - ( LL· 氧伍_圍二2 一甚田甚一田甚-胺某）-乙氫上 ii Η ~ P引唑二L··基胺基）-卫二甲·; 一 u奎晰：-3 -甲腈 使用類似實例157所逑程序，173.0毫克（〇·44毫莫耳） 7-(2-氯-乙氣）-4-(1Η-Β引唑-6-基胺基）-6 -甲氧-睡啉-3-甲腈，515·5毫克（4.4毫莫耳）2-([1，3]二氧伍園- 2-基甲基卜甲基胺及66.0毫克（0.44毫莫耳）碘化鈉於4毫 升D Μ Ε於1 3 5 °C加熱1 6小時。後續處理獲得1 3 6 · 1毫克 (6 5 · 2 % )産物呈黃色固體，熔點1 8 5 - 1 8 7 °C，質譜（電噴 霧，m/e): M+H 475.10 實例1 6 5 7 -「2-(3·4 -二氩-1H -異晬酞-2-某乙気 β -某胺某卜6 -甲氩-卩奎酞-I田睛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用類似實例157所述程序，173.0毫克（0.44毫莫耳） 7 -（2-氯-乙氧）-4-(lH-R3l睡"*6-基胺基）~6_甲氣奎咐-3-甲腈，586.0毫克（4.4毫莫耳）1，2,3,4 -四氫異》奎_ 及66.0毫克（0.44毫莫耳）碘化鈉於4毫升DME於135 °C 加熱1 6小時。後續處理獲得1 〇 9 . 3毫克（5 0 · 6 % )産物呈黃 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1233437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ο) 色固體，熔點170-173°C,質譜（電噴霧，m/e)·· Μ + Η 491.0〇 實例1 6 6 7 -（2U 氫）- 4 - ΠΗ - ΝΙ _ - 6- 基胺基）-fi- 甲氬睦瞅-3-甲腈 0.50克（1當量）7-(2 -氯-乙氧）-4 -氯-6-甲氧-晴啉-3-甲腈，0.25克（1·1當量）6-胺基吲唑，0.22克（1當 量）吡啶鹽酸鹽及15毫升2 -甲氧乙醇之混合物於120 °C油 浴加熱2小時。反應之進行俗藉薄層層析（丙酮/己烷1 : 1 )監視。2小時後，反應混合物冷卻至室溫；共加入2 5 毫升1 Μ碳酸氫鈉及反應攪拌1小時。所得沈澱經收集， 以水洗滌及於60°C真脫水隔獲得0.6 4 5克（97¾)期望産物 :質譜（電噴霧，m/e): M+H=393.9(M+H)+ ; C 2〇 Η i6 C 1 N , 0 2 ： 2 Η 2 0 :計算得之分析：計算值 C : 5 5 . 8 ; Η:4. 6 9; Ν : 16. 2 9;實測值 C: 5 5.6 3; Η : 4 . 78 ; Ν : 1 5 . 2 4 〇 實例1 6 7 7 -（2 -二甲某胺基乙M )-4-( 1Η -叫丨肫-6 -某胺某）- 6-甲氬 睛瞅-3 -甲腈 0.67克（1當量）7-(2 -氯乙氧）-4-(1Η -吲唑-6-基胺基） -6 -甲氧暗啉-3 -甲腈，0 · 0 9 7克（0 · 4當量）碘化鈉及1 5 毫升2M二甲基胺於四氫呋喃之混合物於密封管内於135 °C 加熱4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和磺酸 氫鈉洗滌，有機層以硫酸鎂脫水及濃縮獲得Q . 5 0克。粗 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1233437 B7_ 五、發明說明（^) 産物藉層析術（矽膠：乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇/三乙 基胺6 ·· 4 ; G . 1 )純化獲得0 . 3 1 2克（4 6 )純産物。 熔點 218-219°C;質譜（電噴霧，ffl/e): Μ + Η = 402·9。 實例1 6 8 4一 ΠΗ — ΝΙ ΡΦ —6— 基胺基）一6 — 甲氢一7 —（2-d馬瞅一 4一某氬）一 陛啉- 3 -甲腈 標題化合物像藉實例1 6 7之程序製備，使用0 . 6 1 6克 7 -（2-氯乙氧）_4-(lH-H3丨唑-6-基胺基）_6_甲氧I®啉-3-甲腈，0 . 〇 9 4克碘化鈉及2 . ϋ 3毫升嗎啉，於藉層析術（矽 膠：乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺6: 4 :0.1)純化 後獲得Q . 1 9 6克（2 8 )期望産物。熔點1 3 3 - 1 3 5 °C :質譜 (電噴霧，m/e): Μ+Η=445·0。 實例1 6 9 4-(3Η-茱并三_ -5-基胺基）- 7 -（2-氛乙氩）-6-甲氩陛_ ~ 3 -甲睛 標題化合物偽藉實例1 6 6之程序製備，使用0 . 4 4 2克 7 -（ 2 -氯-乙氧）-4 - « - 6 -甲氧瞎啉-3 _甲腈，0 · 2 2克5 -胺 基苯并***，0.190克吡啶鹽酸鹽及15毫升2 -甲氧乙醇， 獲得〇·48克（82%)期望産物。熔點1 3 3 - 1 3 5 °C··質譜（電 噴霧，m/e): Μ+Η=394·8。 實例1 7 0 7 - ( 3 -氛丙氩）-4 - Π Η - Ν丨n坐-6 -基胺某）-6 -甲氬Ιί奎_Γ3_甲腈 標題化合物僳藉實例1 6 6之程序製備，使用0 . 3 1 1克 7 - ( 3 -氯-丙氧）-4 -氯-6 -甲氧暗啉-3 -甲腈，0 . 1 4 7克6- -1 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1233437 B7___ 五、發明說明（W ) 胺基眯唑，〇·ΐ28克吡陡鹽酸鹽及12毫升乙氧乙醇，獲 得0 . 3 6 7克（9 (Π )期望産物。熔點· 2 8 G - 2 8 5 °C :質譜（電噴 霧，m/e): Μ+Η=407·9ο 實例1 7 1 - β-某胺某）一甲氯一7_( 3_- 口馬件木-4-某丙氫） g奎酞-2 -申腈 標題化合物偽藉實例167之程序製備，使用0.4 0 8克 7 - ( 3 -氯丙氯）-4 - ( 1 Η -吲唑-6 -基胺基）-6 -甲氧II奎啉-3 -甲腈，1 · 4毫升嗎啉，〇 · 〇 6 〇克碘化鈉及1 2毫升乙二醇 二甲醚，獲得〇 · 2 5 5克（5 6 % )期望産物。溶點1 4 3 - 1 4 5 °C ;HRM S : C 25 Η 26 Ν 6 〇 3 ： m / ζ 4 5 8.2 0 4 8 ; δ ( m u ) - 1 . 7 〇 實例1 7 2 4-氣- 甲基-2 - B米11Φ基硫）苯基胺基1-β·7_二乙— 氢-3-卩李酞甲腈 以實例141之方式，4-氯-6, 7 -二乙氧-3-II奎啉甲腈與 3-氯-4-(1-甲基-2-眯唑基硫）苯胺（W0-9615118)反應， 獲得標題化合物呈褐色固體，熔點2 8 5 - 2 9 0°C。 實例1 7 3 4 -「3 -氣-4 - (1 -甲基-2 - H来_甚硫）笨基胺某卜6 , 7_^_„SL· 氣-3 -卩奎麻甲睛 以實例1 4 1之方式，4 -氯-6，7 -二甲氧-3 - B奎咐甲腈與 3-氯_4-(1-甲基-2-眯唑基硫）苯胺（W0-9615118)反應， 獲得標題化合物呈白色固體，熔點3 0 2 - 3 0 7 °C。 -146一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（必） 實例1 7 4 4 -「3 -氣- 4- (1 -甲某-1H-眯_ - 2-某硫烷某）-荣某胺某]-6 - Si某-g奎酞- 3 -甲腈 5 · 0 0克（2 1 · 5毫莫耳）4 -氯-6 -硝基-3 _卩奎咐甲腈，2 5 0 毫升乙醇及6. 18克（25.8毫莫耳）3 -氯- 4- (1-甲基-1H-眯 唑-2 -基硫基烷基）-苯胺（W 0 - 9 6 1 5 1 1 8 )之混合物於氪下 加熱至回流。於3 . 5小時時移開加熱及以飽和磺酸氫鈉 溶液調整為鹼性。汽提去除溶劑及與乙醇共沸蒸餾。殘 餘物以己烷調成漿液及收集固體。以水洗滌，真空脫水 。固體於己烷沸騰去除過量苯胺，風乾。於2升乙酸乙 酯沸騰且由於極端不可溶，故收集固體及真空脫水，獲 得5.90克黃色固體：質譜（電噴霧，111/6):^1 = 11 = 4 3 7.2， 4 3 9 . 1 〇 實例1 7 5 6-)>安基_4-「3-氣_4-（1_甲基-1}]_眯_-2-基硫烷某卜笨 基胺 5.734克（13.1毫莫耳）4_[3_氯- 4- (1-甲基-1H-咪唑-2 -基硫烷基）-苯基胺基]-6 -硝基-陛啉-3 -甲腈，2 5 0毫 升乙醇及14.83克（65.6毫莫耳）氯化錫二水合物之混合 物於氮下加熱至回流。於2 . 5小時去除加熱及加入大量 冰水。以碳酸氫鈉調整為鹼性及攪拌2小時。趁混合物 仍為鹼性，以氯仿萃取，有機層與達可共同攪拌，以硫 酸鈉脱水及過濾。汽提去除溶劑及真空脫水，獲得2 · 8 6 克黃褐色固體：質譜（電噴霧，m/e)·· Μ + Η = 4 0 7 ·3， 4 0 9·3。 一 147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ) 實例1 7 6 Ν -（ 4 -「3 -氛-4 - (1 -甲某-1 Η -眯盹-2 -某硫烷基卜茱基胺 基]-3 -氤甚-卩奎咻-6某丙烯醯胺 溶解大半1·00克（2·46毫莫耳）6 -胺基- 4- [3 -氯- 4- (1 -甲基-1 Η -眯唑-2 -基硫烷基）-苯基胺基卜瞎啉-3 -甲腈於 3 . 5毫升加熱D M F ，加入1 2毫升T H F及急冷至0 °C。加 入3 7 7微升三乙基胺基及2 2 5微升（2 · 7 ϋ毫莫耳）丙烯醯 氯。於1 5分鐘去除冰浴及於2小時汽提去除溶劑。殘餘 物以水調成液，收集固體及風乾隔夜。於乙酸乙酯沸騰 ，收集固體及真空脱水，獲得6 7 0毫克黃褐色固體：質 譜（電噴霧，m / e ) : Μ + Η = 4 6 1 · 1，4 6 2 · 2。 實例1 7 7 6 -胺基- 4 - Π Η - IMI 11¾ - 5 -基胺基）-晴咻- 3 -甲腈 2 0 0毫克10¾鈀/碳上覆蓋75毫升乙醇。加入2 . 00克 (6 · 0 7毫莫耳）4 - ( 1 Η -吲卩朵-5 -基胺基）-6 -硝基-卩奎啉-3 -甲腈及4 7 7微升（1 5 . 2毫莫耳）肼。於氮下回流加熱2小 時。趁熱經希來特過濾及以熱甲醇洗滌。去除溶劑及真 空脱水（5G°C)獲得1.89克褐色固體：質譜（電噴霧，m/e) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例蓋 實 胺 苯 基 烷 硫 基 1 2 - 0 甲毫 , 4 二 ο I 升10氯 毫於3-ϋ 唑克 ο ο 1喀 於巯15 丨2*-人 克加 ο後 10鐘 % J t ο 入分 6 P 5 ί 力 1 鈉慢 。 化緩液 氫内溶 克液之 〇0 浮胺 3.懸醯 於之甲 胺基 油 礦 於 醯甲 甲二 基升 基 硝 氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 A7 _B7_ 五、發明說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯於5 0毫升二甲基甲醯胺之溶液。4小時後，混合物倒 入水中。所得固體經收集，以水.洗滌及真空脱水。此物 料於8 3 0毫升甲醇，2 3 0毫升水，3 7 . 0克氯化銨及3 0 . 1 克鐵粉之混合物以機械方式回流攪拌4小時。過濾去除 沸騰混合物，濾液中去除溶劑及殘餘物以熱乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯溶液經短矽膠管柱過濾。去除溶劑及殘餘 物由醚己烷再結昌獲得1 7 . 7克灰白色固體：質譜（電噴 霧，m/e) : M + H 2 4 3. 1 〇 經由使用類似前述程序，可製備下列製造本發明之若 干化合物所需之中間物。 3-氯- 4M1H-眯唑-1-基）苯胺 2 - [( 4 -胺基-2 -氯苯基）硫烷基]_ 4 - ( 3 Η )-卩奎唑啉酮 Ν -（4 -胺基-2-氯苯基）-Ν-(3 -吡啶基甲基）乙醯胺 2- 氯- 三氣甲基）-1，3，4-瞎二睡基]_1，4 -苯 二胺 3 -氯-4 - [( 4，6 -二甲基-2 -吡啶基）硫烷基]苯胺 3 -氯-4 - [( 4 -甲基-2 -吡啶基）硫烷基]苯胺 4 - [( 4 -苯基-1，3 -卩塞唑-2 -基）硫胺基]-3 -(三氟甲基）苯胺 4 - [( 4 -苯基-1，3 -喀唑-2 -基）硫胺基1 - 3 -(氯）苯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 7 9 1 - ( 2 _氣-4 -胺基苄基）-1 Η -眯_ 1 〇克4 -溴甲基-3 -氯硝基苯及5 . 4 4克眯唑於1 2 5毫升 四氫呋喃之溶液回流4小時。去除溶劑及殘餘物溶解於 乙酸乙酯。溶液以水洗滌及以硫酸鎂脱水。去除溶劑及 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
五 1233437 _ B7_____ 發明說明 殘餘物以醚萃取數次。醚萃取物以兩倍容積己烷類稀釋 。1-(2 -氯-4-硝基苄基）-1Η -眯脞（4.3克）呈白色晶體 結晶出。一份4克物料與1 5 3毫升甲醇，5 2毫升水， 8 . 1克氯化銨及6 · 6克鐵粉以機槭方式回流攪拌2小時 。任混合物經過濾及固體以熱甲醇-四氫呋喃混合液洗 滌。由合併濾液去除溶劑。殘餘物以熱乙酸乙酯萃取數 次。乙酸乙酯溶液以硫酸鎂及活性木炭處理。過濾及去 除溶劑獲得3 · 9克標題化合物。 經由使用前文實例1-179所述方法及專利申請案W0 -98/43960及W0-99/G9016所逑方法，製備表5列舉之本 發明化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 實例 化雜 熔點(。〇 質譜 180 4-(2·經-萘小基胺基>6,7-二甲氧«阱-3-甲腈 — 240分解 371.9(M+H) 18 1 4-(2,3-一氫-苯并[1,4]戴奧辛-6-基胺基)-6,7-二甲氧-*4Ι»-3-甲照 200-201 364 0(M+H) 182 4-(2-疏·苯并曜唑-6-基胺基)》6,7-一甲氧·《胳·3·^腈 >255分解 394.8(M+H) 1 83 4-(6-羥-萘-1-基胺基>6,7-一甲氧-曛阱-3-甲腈 205分解 (M+H) 184 4·(1Η-〇5(唑·6·基胺基)·5-甲氧-哇阱-3-甲Μ __ >260 (M+H) 185 4-(2-氯5-甲氧苯胺基>5-甲氧-曛阱-3-甲胖_____ 185-187 (M+H) -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233437 ,.AZ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（丨巧） 1 86 4-[(2-胺基冰氯苯基)胺基]-6,7-二甲氧-3·曛阱甲腈 215分解 (M+H) 187 4-[(3-涇-2-萘基)胺基】-6,7-二甲氧-3-«阱甲腈 277-282 分解 (M+H) 188 甲基-1H·咪嗤_2·基)硫烷难】來胺«)-7·φ氧各附 (MMI) 基-3-曛胼Φ腈 1 89 6-胺基*4-{3-菸4-[(1·甲基-1Η-咪唑-2-基)硫焼基]苯胺基卜7-甲 (M+H) 氧冬歧阱甲腈 190 (E>>K4»{3-氣4[(1-甲基-1Η-咪唑-2-基)硫院基]苯胺基卜3·»基 548·1(Μ+Η)， -7-甲氧《6-曛阱基户K二甲基胺基>2-丁烯醯胺 274.7(Μ+2Η)+2 191 4-[3-氣冰(1,3-曜唑-2-基硫烷某)苯胺基]·7·甲氧-6-硝某-3-曛阱 (M+H) 甲脯 192 6-胺基·4·[3·氣4(1,3-11唑-2-基硫院基)苯胺基]-7·甲氧-3-0蜜阱 (M+H) 甲W 193 (ΕΗΗ4·[3-«^Κ1，3-«唑-2-基硫烷基)苯胺基]-3·氣基-7-甲氧- 551.1(M+H) » 6-啳阱基}冰(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺 276.2(M+2H)+2 194 4-[3·氣·Μ1Η-咪唑小基)苯胺基H-甲氧各硝基-3-«阱甲賄 421.3(M+H)， 211.1(M+2HV2 195 6-胺基·4-[3·^γΦ〇Η-咪哗小基)苯胺基]·7·甲氧-3-0蹇阱甲賄 391.2(M+H)， 196.2(M+2Hr2 196 (Ε>Ν-(4-[3-氣ΙΟΗ-咪哗小基)苯胺基】-3_氛基-7-甲氧-6·曛阱 502.4(M+H)， 基}«4«(二甲基胺基>2-丁烯醯胺 251.7(Μ+2ΗΓ2 197 4-{3-氯+[(4-氧基-3,4-二氫-2-曛唑阱基)硫烷基]苯胺基卜7-甲氧 531.2(M+H)， -6·硝基-3-1¾胼甲腈 266.2(M+2H)2 198 6-胺基《4-{3-|Μ-[(4-氧基·3,4-二氫-2-¾唑阱基)硫燒基]苯胺 501.3(M+H)， 基H-甲氧冬味阱甲腈 251.KM+2H)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度過用1Γ國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297,公釐） •151· 裝
• I ----訂--------- 1233437 ^ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) 1 99 (Ε)»Η<4·{3-氣冰[(4·氧基-3,4·二氫唑阱基)硫焼基]苯胺 612·4(Μ+Η), 某1·3-氟基-7-甲氧-6-曛阱基(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺 306.7(Μ+2Η)+2 200 6-甲氣·7-[3Κ4-嗎阱基)丙氣Η-[4-(4·Ι1比啶某丨Ή»；·)不:胺第】；哺 m-m 510 2(ΜΜΙ) » 阱甲腈 255.7(M+2H)i2 201 6_甲氧-7-[3-(4-嗎阱基)丙氧Η·[4-(3-Β比啶基甲某)苯胺基]-3-啳 Π2-114 510.3(Μ+Η)， 阱甲脯 255.7(M+2Hr2 202 6-甲氧-7-[3-(4-嗎阱基)丙氧]斗[4·(2·吡啶基甲基)苯胺基l·3·曛 168-170 510.2(Μ+Η)， 胼甲拥 255.7(Μ+2Η)+2 203 (Ε)·Ν-(4-{Φ·[乙醣基<3-肶啶基甲基)胺基]:氮苯胺基}-3-氛基- 584·1(Μ+Η)， 7-甲氧-6-¾阱基Μ·(二甲基胺基)-2_ 丁烯醯胺 292.7(Μ+2Η)2 204 N-{2-£W-[(3-»基《7-甲氧-6·硝基冰》«胼基)胺基]苯基}-Ν-(3·吡 503.1(Μ+Η), 啶基甲基)乙醣胺 252.1(Μ+2Η)"2 205 N-f4-[(6«胺基-3-氰基7-甲氧-4-¾胼基)胺基】-2-氯苯基卜Ν-(3-吡 473·1(Μ+Η>， 啶基甲基)乙醯胺 237·2(Μ+2Η)+2 206 Ν-(4-{[6·(乙醣胺基)0·氰基-7-甲氧斗曛阱基]胺基卜2-氯苯基)- 515.1(Μ+Η) Ν-(3·吡啶基甲基)乙麵 207 4_[3·氣Ή1,3-Ζ：甲基_2,4,6*三氧基六氫-5-喃啶基)苯胺基]_7·甲 270-272 509.2(Μ+Η) 氧冬硝基-3-〇1阱甲腈 208 M3-氛4·[(4·苯基*1,3-臛唑-2-基)硫院基]苯胺基卜7·甲氧-6-硝 256-262 546.2(Μ+Η) 基-3-Β1瞄甲聃 209 6·甲氧-ΗΗ4-嗎基)丙氧】-4-[4-(3-嗶吩基甲基)苯胺基]-3-¾ 152-153 515.3(Μ+Η)， 阱甲脯 258.3(Μ+2Η)+Ζ 210 6-甲氧-HH4·嗎阱基)丙氧]»4-[4«(2-曙吩基甲基)苯胺基]-3-D盡 152-154 515.3(Μ+Η)， 阱甲拥 258.3(Μ+2ΗΓ2 ------_------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ州7公餐） -152 -A? 1233437 __B7 五、發明說明（，〇) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 223 4-[3-氣斗(冬吡啶基氧)苯胺基]-7-乙氧各硝基-3-曛阱甲脯 462·2(Μ+Η)， 231.6(Μ+2Η)+2 224 6-胺基斗[3-IMK4飛啶基氣)苯胺％]-7-乙氣-34阱甲請 432,4(ΜΜΪ) · 216·+2Η)*2 225 (EVN-H-3-|M-[(4-吡陡基氧)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧各曛阱 基}«4«(—甲基胺基>2· 丁烯醯胺 543.4(Μ+Η)， 272.2(Μ+2Η)+2 226 M3·氣*4-[(3·吡啶基甲基)胺基]苯胺基}-7-甲氧-6·硝基-3-B蜜阱 甲腈 461.3(Μ+Η)， 231.4(Μ+2Η)+2 227 6-胺基斗{3-氣冬[(4-苯基-1，3扁唑-2-基)硫焼基]苯胺基卜7·甲 氧·3·Ι«阱甲腈 166-172 516.2(Μ+Η) 228 6·胺基斗(3·总斗{[Η三氟甲基)-1,3,4-«二唑-2-基厳基}苯胺 基)-7·乙氧-3-哇甲腈 506·3(Μ+Η) 229 6-甲氧-7-[3-(4-嗎Wf基)丙氧]-4·[4-(2·笨基乙基)苯胺基】·3·Ι*阱 甲腈 106-108 523.5(Μ+Η)， 262.4(M+2HV2 230 (Ε>Ν-(4-{3-氯斗[(4-苯基-1,3-曙唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-3-氛基 •7·甲氧-6-1«阱基>4·(二甲基胺基>2-丁烯醯胺 154-157 627.3(Μ+Η)， 314.3(Μ+2Η)+2 23 1 4-[3_氛4(1Η-咪唑-1·基)苯胺基Η-甲氧-7·[3-(4_嗎阱基)丙氧]-3-睹阱甲腈 130-133 519·3(Μ+Η)， 260.3(Μ+2Η)2 232 6-甲氧·7-[3Κ4-嗎W基)丙氧Η-[4·(3·吡啶基氧)苯胺基】-3-¾阱 甲Μ 135-137 512·2(Μ+Η)， 256.7(Μ+2Η)+2 233 4-[3·氯吡啶基氧)苯胺基Η-甲氧-Η3#-嗎阱基)丙氧】： β阱甲脯 174分解 546.1(Μ+Η)， 273·8(Μ+2Η)‘2 234 6·甲氧·7-[Η4·嗎阱基)丙氧】·4-[4-(4-Ρ比啶基氧)苯胺基]·3城阱 甲腈 129-131 512.1(Μ+Η)， 256.8(Μ+2Η)+2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2玛为學7公釐） —154— 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 填 寫 本 頁 A7 1233437 __B7 五、發明說明（…） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 235 4-[2-氯》4-(1，3-皤唑-2-基硫院基)苯胺基]-6-甲氧-H3-(4-嗎阱基) 丙氧]-3-¾阱甲膪 122 568.0(M+H)， 284.7(M+2H)，2 236 N-[2-氣-4-(ί3·氛某-6-丨丨,¾阱㈣人ίVU冰咕阱W1胺 基)苯基]-叫3-|1比啶基甲基)乙醯胺 1?0 〇oi i(M»m · 301.3(Mf2Hj 237 6-甲氧·7·[3·(4·嗎阱基)丙氧]-4_[4·(1Η-四唑-5-基甲棊)苯胺基]-3-曛阱甲腈 208分解 501.2(M+H)， 251.0(Μ+2Η)+2 238 卜甲氧-ΗΗ4-嗎餅基)丙氧】-4-[4·(2Η-1,2,3·***-2-基甲基)苯 胺基]-3-〇tW甲贿 186-187 500·3(Μ+Η)， 250.8(M+2H)+2 239 6»甲氧嗎賊基)丙氧]-4·[4-(ΐΗ-1，2,3-三嗤小基甲基)苯 胺基】·3-哇阱甲腈 200-201 500.2(M+H), 250·7(Μ+2Η)+2 240 4-(2A二窃τ5·甲氧苯胺基)-6·甲氧-7-[2-(2Η-1,2,3-***-2·基)乙 氧]-3-nt阱甲腈 223-226 485.1(M+H) 24 1 4-(2,4«二氣》%甲氧苯胺基)-6_甲氧-MW! H_ i 2,3-三吟卜基)乙 氧]-3-1*1»甲鵲 196-197 485.1(M+H) 242 7-乙氧七-硝基斗[4-[(冬苯塞-1，3·曜唑-2-基)硫烷基]-3-(三氟甲 基)苯胺基]·3·〇1Ι»甲腈 594.0(M+H) 243 6·胺基乙氧·4-[4·[(4>苯基· 1，3-11唑-2-基)硫院_-3-(三氟甲 基)苯胺基]-3·〇Ι|»甲脯 564.0(M+H) 244 (ΕΗ^Η3-氰基-7_乙氧冰[4-[(4-苯基_ι，3_皤略2-基)硫院基]-3-(三 675 0(M+H)， 氟甲基)笨胺基]冬哦阱基卜4-(二甲基胺基)_2· 丁烯醯胺 338.3(M+2H)+2 245 4·[3·氯斗(1H-咪唑小基甲基)苯胺基]·7·乙氧各硝基·>啳阱甲 449.1(M+H) ’ 脯 225.2(M+2H)+3 246 6_胺基-4-[3·氣《4«(1Η-咪哗-1-基甲基)苯胺基]-7-乙氧-3·ι«阱甲 腈 419.2(M+H)， 210.3(Μ+2Η”2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210# 2S7公釐） -155- 請 先 閱 讀 面 之 注 項 填 寫 本 頁 1233437 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（lM) 247 (E>N-{4-[3-氯*4>(1Η·咪哗小基甲基)苯胺基基·7_乙氧各 530.2(Μ+Η)， 曛W基卜4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺 265.8(Μ+2Η) 2 24 8 4·{3-氯-4-[(4-甲某-2-嘧啶％)硫烷W1微ί丨Λ卜7-乙氣-ΜΠ ft·% ()(MM1) 喹阱甲ffi ---——— 249 6-胺基-4·{3·氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷棊]苯胺基卜7-乙氧-3- 463·1(Μ+Η) 曛阱甲W 250 (Ε>Ν-(4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶某)硫烷基]苯胺某卜3-氟基-7- 574.1(M+H) · 乙氧-6-_阱基)-4-(二甲基胺基)-2-了烯醯胺 287.8(Μ+2ΗΓ2 25 1 4·{3·氯·4·[(4,6·二甲基-2-喃啶基)硫烷基]苯胺基Η·乙氧各硝基 507.1(M+H) -3-曛阱甲腈 252 6·胺基-4-{3-tl-4-[(4,6·二ψ基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基Η-乙氧 477.1(M+H) -3-曛阱甲腈 253 (£)·Ν-(4-{3^·4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫焼基]笨胺基卜3_氣基 588.1(M+H)， _7·乙氧-6-哇阱基)-4-(二甲基胺基)·2· 丁烯醯胺 294.8(M+2H)'2 254 4-[4-(1Η-咪唑：基甲基)苯胺基]·6•甲氧_7-[3-(4-嗎阱基)丙氧]冬 156-158 499 3(M+H)， 喳阱甲腊 250·3(Μ+2ΗΓ2 255 6_甲氧·Η3-(4·嗎基)丙氧]-4-[4-(丨Η-四Π坐小基甲基)苯胺基]-3_ 180分解 501.3(M+H)， 曛阱甲Μ 251.3(M+2H) 2 256 6_甲氧-7-[3-(4-嗎阱基)丙氧]·4·[4·(2Η-四哗-2-基甲基)苯胺基]-3- 123分解 501_2(M+H)， 曛阱甲腈 251 3(Mf2H)2 257 4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-(¾啶基)硫烷基]苯胺基卜6·甲氧-Η3- 110-113 591.1(M+H)， (4_嗎阱基)丙氧]-3-曛阱甲艄 296.2(M+2H) 2 258 4-{3·氣4[(4-甲基定基)硫烷基]苯胺甚卜6·甲氣·7-[3-(4-嗎 10-113 5771(M+H)， 阱基)丙氧]-3-曛_甲腊 289.2(Μ+2ΗΓ: ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 約公釐） -156- 1233437
五、發明說明〇以） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Γ---------- 577.，Π)， 289.2(M+2H)·2 259 ίΕ)-Ν-[4-ί3-氯-4-{[2-(苯«硫厂说)7靡則肢嚴I微々丨仏 7-甲氧-6-D畫胼基]-4·(二甲基胺越)-2- Γ烯醯胺 l()H)S <、()1 ΗΜ·Ι1> · 301.1(Μ+2Η)'2 260 4-[4-(2,6-二甲氧苯氧)苯胺棊]-6-甲氧-7·[3-(4-嗎阱基)丙氣]·3·π窒 胼甲腊 160-162 571 4(Μ+Η) .—---- 26 1 6·甲氧-4-[4-(3-甲氧苯氧)苯胺基]-7-[3-(4·嗎阱基)p、7氣]-3-υ奎阱 甲腈 132-134 541.5(Μ+Η) 2 62 ： , 6·甲氧-4-丨4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基卜7-[3-(4·嗎 阱基)丙氧]-3-啳阱甲膀 208-210 53l.4(M+H) 2 63 (E>N-{4-[3-gl-4-(U-lli唑：基硫烷基)苯胺基]·3·氛基·7_甲氧-6-¾阱基卜4-[(2-甲氧乙基)(甲蓽)胺基]-2-丁烯醯胺 595 1(Μ+Η)， 298 1(Μ+2Η) ? 264 (£)-Ν-(4-{3-^τ4-[(5-笨基-1，3-B|fn坐-2·基)硫院基]笨胺基卜3-紙基 •7-甲氧-6-D奎阱基)-4«(二甲基胺基)·2-丁烯醯胺 627·1(Ν1+Η)， 314.ΚΜ+2Η) 2 265 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-U-Pi唑I基)硫烷基]苯胺基H-氛基 -V乙氧-64阱基)-4-(二甲基胺甚)-2· 丁條醯胺 641·3(Μ+Η)， 321.2(Μ+2Η)': 266 M3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶權)硫烷基】笨胺剧-6,7- :ψ氣-3-睹阱甲胩 173-176 478·4(Μ+Η) 267 6,7-二甲氧冬({6-[(4-苯基-I，3-睡唑1基)硫烷基]-3-H比啶基}胺 基)-3-唯阱甲脯 250(分解） 498·3(Μ+Η) 268 4-{3-氯-4·[(1-甲基-1H-咪呼：¾)硫烷基]苯胺基卜6-甲氣-H3-(2Η·1,2,3·***-2-基)丙氧]-3-l«阱甲艄 232-234 547.3(Μ+Η) 269 4·{3-氯-4-[(1-甲基-1Η-咪哗-2-基)硫烷基]苯胺基}-6_甲氣-Η3-(1Η-1，2,3-***-1-基)丙氧]-3-歧阱甲腊 208-210 547 3(Μ+Η) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 公釐） _157_ -------------41^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. t、申請專利範圍 第8 8 1 1 6 6 3 0號「經取代的3 -氰基喹啉㈠」專利案 (9 3年1 2月修正） 六申請專利範圍 1 . 一種式I之化合物，具有結構式 (〇Η2)η-Χ
    其中： X爲含8至12個原子之雙環芳基或雙環雜芳基環系， 此處該雙環雜芳基含有1至3個選自ν , 0及S之 雜原子，但規定雙環雜芳基不含〇_〇，S-S或S_〇鍵， 以及此處雙環芳基或雙環雜芳基環可經一個選自下列組 群之取代基一-，二-，三-或四-取代，該組群包含鹵原 子，氧基，1 - 3個碳原子之烷基，^ 3個碳原子之羥烷 基’ 1-3個碳原子之烷氧基，丨_3個碳原子之烷硫基， 羥基，硝基，胺基：或）^爲具有下式之基團； 其Φ A爲苯基壤；其中苯基環可經一個選自下列組之 基團一-或一-取代，該組群包含鹵原子，含卜3個碳 1233437 六、申請專利範圍 原子之烷基； T係鍵結至A之碳且爲 -〇(CH2)m-，-S(CH2)m、-NR(CH2)m-，-(CH2)m- _(CH2)mO-，或-(CH2)mS-; L爲無取代苯基環或以一個選自下列組群之取代基，一 -取代之苯基環，該組群包含鹵原子，含1-3個碳原子 之烷基；或L爲5-或6-員雜芳基環，此處雜芳基環含 有1至3個選自N ,0及S之雜原子，但規定雜芳 基環不含0-0 , S-S或S-0鍵，及此處雜芳基環可經 一個選自下列組群之取代基一-或二-取代，該組群係包 含鹵原子，氧基，含1-3個碳原子之烷基，以及苯基； Z 爲-NH -， R爲1-6個碳原子之烷基或2-4個碳原子之甲醯烷基； G!，G2，K及R4各自分別爲氫，鹵原子，1-3個碳原子 之烷基，1-3個碳原子之烷氧基，羥基，丙烯醯胺，2-4 個碳原子之甲醯烷基，胺基， R7-(c(R6)2)g-Y-, Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-y. ,^Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-； 或若取代基Rl9 G2. R4中任一者位於接續碳原子， 則可共同結合爲二價基團- 〇_C(R6)2-〇 -; γ爲一個二價基團選自下列組群包含 一0—或 一N一 ; r6 1233437 六、申請專利範圍 R7 爲.-NR6R6, -〇R6卜J ·;. Μ 爲 >N-(C(R6)2)pNR6R6,或〉Ν:((：(Ρ16)2)ρ·〇Κ6; W爲”1?6或爲鍵結； He t係選自下列組群包含嗎啉，硫嗎啉，吡啶，丨，2,3 _ 三哩，1，2,4-***，1，3_二氧伍圜，及
    其中Het爲可於碳或氮經Rs 一-或二-取代，可於碳經羥 基一 ·或二-取代； R6爲氫，1-3個碳原子之烷基； J分別爲氫，氯，氟或溴； k=0-4 ; η 爲 0 -1 ; ιώ 爲 0 - 3 ; Ρ=2-4 ; q=0-4 ; r=l-4 ; 或其醫藥可接受性鹽。 2 ·如申請，專利範圍第1項之化合物，其中z爲_ nh及 n = 0或其醫藥可接受性鹽。 性鹽。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中χ爲經取代或 無取代之雙環芳基或雙環雜芳基環系，或其醫藥可接受
    1233437 、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲基團： /A 丫 L 及A爲苯基環，或其醫藥可接受性鹽。 5.如申請專利範圍第3項之化合物，其中I及R4爲氫， 或其醫藥可接受性鹽。 6·如申請專利範圍第4項之化合物，其中h及R4爲氫， 或其醫藥可接受性鹽。 7 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中雙環芳基或雙環 雜芳基環系，其係選自下列組群包括萘，1，2,3,4-四氫 萘，四氫茚，1-氧基-四氫茚，1，2,3,4-四氫喹啉，萘啶， 苯并呋喃，3 -氧基-1，3 -二氫·異苯并呋喃，苯并噻吩， 1，1 -二氧基-苯并噻吩，吲哚，2,3 -二氫吲哚，1，3 -二 氧基- 2,3-二氫-1H-異吲哚，苯并***，1H-吲唑，吲哚 啉，苯并吡唑，1，3 -苯并二氧伍圜，苯并噚唑，嘌呤， 酞醯亞胺，香豆素，色酮，喹啉，四氫喹啉，異喹啉， 苯并咪唑，喹唑啉，吡啶并[2，3 - b ]吡啶，吡啶并[3，4 - b ] 吡畊，吡啶并[3,2-c]嗒畊，吡啶并[3,4-b]吡啶，1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，1，4-苯并二噚唑，喋啶，2(1H卜喹 喏酮，1(2H)-異喹喏酮，2-氧基-2,3-二氫-苯并噻唑， 1,2-亞甲基二氧苯，2-氧吲哚，1，4-苯并異噚畊，苯并 噻唑，喹噚啉，喹啉-N-氧化物，異喹啉-N-氧化物，喹 噚啉氧化物，喹唑啉-N-氧化物，苯并畊，酞畊， 1233437 六、申請專利範圍 1,4 -二氧基-1,2,3，4 -四氫-酞哄，2 -氧基-1，2 -二氫-喹 啉，2,4-二氧基-1,4-二氫-211-苯并[(1][1，3]噚哄， 2,5-二氧-2,3,4,5-四氫-1^苯并4][1，4]二氮雜聋，及 晬喏啉，或其醫藥可接受性鹽。 8 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中L爲5或6 -負 雜芳基環，或其醫藥可接受性鹽。 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中該雜芳基環係選 自下列組群包含吡啶，嘧啶，咪唑，噻唑，噻唑π定， tt咯，咲喃，噻吩，喝D坐及ι，2,4-三哩，或其醫藥可 接受性鹽。 I 〇 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中L爲經取代苯 基環，或其醫藥可接受性鹽。 II ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲： a) 4-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基胺基）-6,7-二乙氧- π奎啉_ 3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； b) 4-(苯并噻唑-6-基胺基）-6,7-二乙氧-喹啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； c) 4-(苯并[ι，3]二氧伍圜-5-基胺基）_6,7-二乙氧-喹啉 -3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； d) 6,7-二乙氧- 4- (1Η -吲唑-6-基胺基）_喹啉-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； 6)6,7-一乙氧-4-(4-甲基-2-氧基-211-晾烯-7-基胺基）-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽；
    1233437 六、申請專利範圍 f) 6,7 -一乙氧- 4- (1Η -吲哚-6-基胺基）_喹啉-3_甲腈或 其醫藥可接受性鹽； g) 6,7-二甲氧- 4_(1H_吲唑-卜基胺基）_喹啉甲腈或 其醫藥可接受性鹽； h) 4-(l,3 -—興基-2,3 - 一氣異π弓丨陕-5 -基胺基）· - —乙氧-Π奎琳-3-甲膊或其醫藥可接受性鹽； i )4-(2,3- _^氣-本并[1，4] 一哄-6-基胺基7 -二乙 氧-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； j )4-(1Η -卩引卩坐-6-基胺基）-6,7·處;- (2 -甲氧-乙氧卜喹啉 -3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； k) 4-(l，4-一氧基-1，2,3,4 -四氫-默哄-6-基胺基）-6,7- 二乙氧-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； l) 6, 7 -二乙氧- 4- (四氫茚-5-基胺基）-喹啉-3-甲腈或其 醫藥可接受性鹽； 11〇4-(2,4-二氧基-1，4-二氫-21^苯并[〇1][1，3]噚哄_6- 基胺基）-6,7 -二乙氧-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性 臨· JHL· ， n)6, 7 -二乙氧- 4- (3 -氧基-1，3 -二氫-異苯并呋喃_5_基 胺基）-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； 〇)4-(1，卜二氧基-1H-苯并[b]噻吩-6-基胺基卜6,7-二 乙氧-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； p)4-(2,3 -一氫-1H -卩弓丨卩朶-6-基胺基）-6,7 -二甲氧-喹啉_ 3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽；
    1233437 、申請專利範圍 q)7 -乙氧- 4- (吲哇-6-基胺基）-6 -甲氧-3-喹啉甲腈或其 醫藥可接受性鹽； 1)4-(2,3-二氫-1}]-吲口朵-6-基胺基）-6-甲氧-7-(3^比1]定 -4 -基-丙氧）-喹_ — 3 -甲膪或其醫藥可接受性鹽； s)9-(lH-H§f_-6-基胺基）-2,3 -二氫[1，4]二曙哄[2,3-g] 喹啉-8 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； 1)6,7-一乙氧-4-(1-甲基_2,5-二氧基_2,3,4,5-四氫_ 1H -本并[e][l，4]二氮雜革基胺基）-喹啉_3 -甲腈或 其醫藥可接受性鹽； u) 4-(lH-吲唑-6-基胺基）-6,7,8_三甲氧-喹_-3·甲腈 或其醫藥可接受性鹽； v) 6,7-二甲氧- 4-(4 -甲基-2-氧基- i，2-二氫-喹啉-7-基 胺基）-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； w) 6,7 -二甲氧- 4- (2 -甲基-苯并噻唑-5-基胺基）_喹啉_ 3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； x) 6,7 -二甲氧- 4- (2 -氧基·2,3 -二氫-苯并噻唑-6-基胺 基）-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； y) 6,7 -二甲氧- 4- (喹啉-5-基胺基）-喹啉-3-甲膪或其醫 藥可接受性鹽； z) 4-(異卩奎啉-5-基胺基）-6,7 -二甲氧-喹啉-3-甲腈或其 醫藥可接受性鹽； aa)6,7 -二甲氧- 4- (喹啉-8-基胺基）-喹啉-3-甲膪或其 醫藥可接受性鹽； 1233437 六、申請專利範圍 bb)4 - (8-羥-喹啉-5-基胺基）-6 ,7-二甲氧-喹啉-3-甲腈 或其醫藥可接受性鹽； c c ) 4 - ( 1Η -吲哚-4 -基胺基）-6,7 -二甲氧-喹啉-3 -甲腈或 其醫藥可接受性鹽； dd)4 - ( 1Η-吲唑-5-基胺基）- 6,7-二甲氧-卩奎啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； ee)4-(lH-吲唑-6-基胺基）-5,8-二甲氧-D奎啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； f f ) 4 - ( 1Η -吲唑-6 -基胺基）-7 -甲氧-6 - ( 3 -嗎啉-4 -基-丙 氧卜喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 22)4-(311-苯并***-5-基胺基）-7-甲氧-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧）-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； hh)4-( 1Η-吲唑-6-基胺基）-6 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫 藥可接受性鹽； ii)4-(3H-苯并***-5-基胺基）-6 -甲氧-睡啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； jj)4-(lH-吲唑-6-基胺基）-7 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫 藥可接受性鹽； kk)4 - (3H-苯并***-5-基胺基）-7-甲氧-喹啉-3-甲膪或 其醫藥可接受性鹽； 1 1 ) 7 -羥-4 - ( 1Η -吲唑-6 -基胺基）-喹啉-3 ·甲膪或其醫 藥可接受性鹽； mm)4 - ( 1Η-吲哚-5-基胺基）-7-甲氧-蝰啉-3-甲腈或其醫 1233437 六、申請專利範圍 藥可接受性鹽； nn) 7-羥- 4-( 3H -苯并***-5-基胺基）-睡啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； oo)4 - ( 1H-吲唑-5-基胺基卜8 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫 藥可接受性鹽； pp)4-(3H-苯并***-5-基胺基）-8 -甲氧-喹啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； qq)4-(lH-吲哚-5-基胺基）-6,7-二甲氧-喹啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； rr)4-(lH-苯并咪唑-5-基胺基）-6,7-二甲氧-喹啉-3-甲 腈或其醫藥可接受性鹽； ss)6,7-二甲氧- 4-(2 -甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基）-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； tt)6,7 -二甲氧- 4- (喹啉-6-基胺基）-喹啉-3-甲腈或其 醫藥可接受性鹽； uu)4-(4-氯-萘-1-基胺基）-6,7-二甲氧-喹啉-3-甲腈或 其醫藥可接受性鹽； ”）6,7-二甲氧-4-(5,6,7,8-四氫-萘-卜基胺基）-喹啉 -3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； ww)4-(3H-苯并***-5-基胺基）-6,7,8-三甲氧-喹啉- 3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； χχ)4-(1Η -吲唑-6-基胺基）-6 -甲氧- 7- [2-(4 -甲基-六氫 吡畊-1-基）-乙氧卜喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； 1233437 t、申請專利範圍 yy )7 - {2 - [ (2-羥-乙基）-胺基]-乙氧} ·4 - ( 1H-吲唑-6-基 胺基）-6 -甲氧-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； zz)7-{2-[貳-(2-羥-乙基）-胺基]-乙氧}-4-(1Η-呵D坐-6-基胺基）-6 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； aaa)7- [2-(4-羥-六氫吡啶-1-基）-乙氧]- 4-( 1H-阿哩_ 6-基胺基）-6-甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； bbb)7-[2-(4-(2 -經-乙基-六氯口比哄-1-基）_乙氧卜4_ (1H-D引η坐-6-基胺基）-6 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫藥可 接受性鹽； ccc)7-[2-(l,4 - 一 嘴-8-叮-螺[4,5]癸-8-基）-乙氧]_4-(1H -吲哩-6-基胺基）-6 -甲氧-喹琳-3-甲腈或其醫藥可 接受性鹽； ddd)7-[2-([l，3]二氧伍圜-2-基甲基-甲基-胺基）_乙氧 ]-4-(1Η -吲唑-6-基胺基）-6 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫 藥可接受性鹽； eee)7-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-乙氧]-4-(1Η- 吲唑-6-基胺基）-6 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受 性鹽； f f f )4 - ( 1H-吲唑-6-基胺基）-6 -甲氧-7· ( 2-硫碼啉-4-基 -乙氧）-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； ggg)7-(2 -氯乙氧）-4·(1Η -卩引卩坐-6-基胺基）-6 -甲氧喹啉 _ 3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽·， hhh)7-(2-二甲基胺基乙氧）-4_(1Η-吲唑-6_基胺基）-6_ -10- 1233437 六、申請專利範圍 甲氧喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； i i 1 )4-( 1H-吲唑-6-基胺基）-6-甲氧-7- (2-嗎啉-4-基乙 氧）-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； jjj )4-(3H -苯并***-5-基胺基）-7-(2 -氯乙氧）-6 -甲氧 喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； kkk)7-(3-氯丙氧）-4-( 1H-吲唑-6-基胺基）-6 -甲氧喹啉 -3 ·甲腈或其醫藥可接受性鹽； 111)4-(11吲唑-6-基胺基）-6-甲氧-7-(3-嗎啉-4-基丙 氧）喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； mmm ) 4 - [ 3 -氯-4 - ( 1 -甲基-2 -咪唑基硫）苯基胺基卜6，7 · 二乙氧-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； nnn)4-[3-氯- 4-(1-甲基-2-咪唑基硫）苯基胺基]-6,7-二甲氧-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 〇〇〇)6 -胺基- 4-[3 -氯- 4-(1-甲基-1H -咪唑-2·基硫烷基 )-苯基胺基]-喹啉-3-甲腈或其醫藥可接受性鹽； ppp)N - {4 - [3 -氯-4- ( 1 -甲基-1H -咪唑-2-基硫烷基）-苯 基胺基]_3_氰基-喹啉-6_基卜丙烯醯胺或其醫藥可接 受性鹽； qqq)6-胺基- 4-(1Η-吲哚-5-基胺基）-喹啉-3-甲膪或其 醫藥可接受性鹽； r r r) 4 ·( 1Η -吲哚-5 -基胺基）-6 -硝基-喹啉-3 -甲腈或其 醫藥可接受性鹽； sss)4-(2_羥-萘-1-基胺基卜6,7 -二甲氧-卩奎啉-3-甲腈 -1 1 - 1233437 六、申請專利範圍 或其醫藥可接受性鹽； itt)4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噚畊基胺基卜6,7_二 甲氧-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； uuu)4-(2 -锍-苯并噻唑-6-基胺基）-6,7-二甲氧-喹啉-3 -甲腈或其醫藥可接受性鹽； vvv)4-(6-羥-萘-卜基胺基）-6,7-二甲氧·喹啉-3-甲腈 或其醫藥可接受性鹽； www)4-(lH-吲唑-6-基胺基）-5 -甲氧-喹啉-3-甲腈或其 醫藥可接受性鹽； Xu )4-(2-氯-5-甲氧苯胺基）-5-甲氧-喹啉-3-甲腈或其 醫藥可接受性鹽； yyy)4-[(2·胺基-4-氯苯基）胺基]-6,7-二甲氧-3-喹啉 甲腈或其醫藥可接受性鹽； zzz)4-[(3-羥-2-萘基）胺基]-6,7 -二甲氧-3-喹啉甲腈 或其醫藥可接受性鹽； aaaa)4-{3-氯- 4-[(l-甲基-1H-咪唑-2-基）硫烷基]苯胺 基卜7-甲氧-6-硝基-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； bbbb)6-胺基- 氯- 4-[(l-甲基-1H-咪唑-2-基）硫烷 基]苯胺基}-7-甲氧-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； cccc)(E)-N-(4-{3-氯- 4-[(l-甲基-1H-咪唑-2-基）硫烷 基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧-6-喹啉基）-4-(二甲基胺 基）-2-丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； dddd)4 - [3-氯- 4-( 1 ,3-噻唑-2-基硫烷基）苯胺基]-7-甲 -12- 1233437
    六、申請專利範圍 氧-6-硝基-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； eeee)6·胺基_4_[3_氯_仁（1，弘噻唑基硫烷基）苯胺 基]-7 -甲氧—3_喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； £££〇(£)-^{4-[3-氯-4-(1，3-噻唑_2-基硫烷基）苯胺 基卜3 -氰基—7 -甲氧_6 -蝰啉基}_4-(二甲基胺基）-2 -丁 烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； gggg)4-[3-氯- 4-(lH-咪唑-卜基）苯胺基]•'甲氧_6-硝 基-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； hhhh)6-胺基- 4-[3 -氯_4-(1Η -咪唑·ΐ·基）苯胺基卜'甲 氧-3-睦啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 基-7-甲氧_6 -喹啉基）-4-(二甲基胺基卜2 -丁烯醯胺或 其醫藥可接受性鹽； j j j j ) 4 - { 3 -氯-4 - [( 4 -氧基-3，4 -二氫-2 -喹唑啉基）硫烷 基]苯胺基卜7 -甲氧-6·硝基-3-喹啉甲腈或其醫藥可接 受性鹽； 1：]<±]〇6-肢基-4-{3-氣-4-[(4-氧基-3,4-二氫_2-喹嗖啉 基）硫烷基]苯胺基）-7 -甲氧-3-喹啉甲腈或其醫藥可接 受性鹽； 1111)(£)1-(4-{3-氯-4-[(4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉 基）硫院基]苯胺基卜3 -氰基-7-甲氧-6-睦啉基）-4-(二 甲基胺基）-2 - 丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； -甲氧-7- [ 3 - (4 -嗎啉基）丙氧]-4- [4 - (4 -吡啶基 -13- 1233437 六、申請專利範圍 甲基）苯胺基]-3 -喹琳甲腈或其醫藥可接受性鹽；nnnn)6 -甲氧-7- [3-(4-嗎琳基）丙氧卜4-[4-(3-口比11 定基 甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 〇〇〇〇)6 -甲氧- 7- [3-(4 -嗎琳基）丙氧]_4-[4-(2-批卩定基 甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； PPPP)(E)-N-(4-{4 -[乙醯基（3-吡啶基甲基）胺基卜3-氯 苯胺基}-3 -氰基-7-甲氧-6-喹啉基）-4-(二甲基胺基）-2-丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； qqqq)N-{2-氯- 4-[(3-氰基-7-甲氧-6-硝基-4-喹啉基） 胺基]苯基卜N-(3 -吡啶基甲基）乙醯胺或其醫藥可接受 性鹽； rrrr)N-{4-[(6-胺基-3-氰基-7-甲氧-4-喹啉基）胺基]-2-氯苯基}-N-(3-吡啶基甲基）乙醯胺或其醫藥可接受 性鹽； ssss)N-(4-{[6-(乙醯胺基）-3-氰基-7-甲氧-4-喹啉基] 胺基}-2-氯苯基）-N-(3-吡啶基甲基）乙醯胺或其醫藥 可接受性鹽； tttt)4-[3 -氯-4- (1，3-二甲基-2,4,6-三氧基六氫-5-嘧 啶基）苯胺基]-7-甲氧-6-硝基-3-喹啉甲腈或其醫藥可 接受性鹽； 11111111)4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基）硫烷基]苯 胺基卜7 -甲氧-6 -硝基-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性 臨· JDDCL , -14- 1233437 六、申請專利範圍 vvvv)6-甲氧- 7-[3-(4-嗎啉基）丙氧卜4_[4_(3-噻吩基 甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； wwww)6_甲氧- 7-[3-(4-嗎啉基）丙氧μ4·[4_(2_噻吩基 甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； ^以）6-甲氧-4-(4-苯氧苯胺基）-7-[2-(211，2,3-*** -2 -基）乙氧]-3 -喹_甲腈或其醫藥可接受性鹽； 7777)6-甲氧-4-(4-苯氧苯胺基）_7-[2_(111，2,3_*** -1 -基）乙氧]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； ζζζζ)4-(4-;基苯胺基）_6·甲氧-7- [2-(2}1-1，2,3-三口坐 -2 -基）乙氧]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； aaaaa)4-(4 -苄基苯胺基）-6 -甲氧- 7- [2-(1Η-1，2,3 -三 哩-1-基）乙氧]-3 -睦啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 1^1)1)13)6-甲氧-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]-4-[4-(2-吡啶基 氧）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； ccccc)4-{3-氯- 4-[(1-甲基-1Η-咪唑-2-基）硫烷基]苯 胺基卜6 -甲氧- 7- [3-(4 -嗎啉基）丙氧]-3 -喹啉甲腈或 其醫藥可接受性鹽； 〇1(1(1〇1(1)4-[4-(2-呋喃基甲基）苯胺基卜6_甲氧-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧卜3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； eeeee)6·甲氧- 7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]· 4-[4-(四氫- 2-呋喃基甲基）苯胺基]-3 -蝰啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； fffff)4-[4-(3-呋喃基甲基）苯胺基]-6-甲氧- 7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； -15- 1233437 ^、申請專利範圍ggggg)6-甲氧- 7-[3-(4-嗎啉基）丙氧μ 4_[仁（四氫_3· 呋喃基甲基）苯胺基]· 3 - 0奎啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； hhhhh)4-(3 -氯-4- {[5-(三氟甲基）-ΐ，3,4 -噻二卩坐 基] 月女基}本3女基卜7 -乙氧-6-硝基-3-喹_甲腈或其醫藥可 接受性鹽； iiiii)(E)-N-[4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基卜H4-噻二 口坐-2-基]胺基}苯胺基）-3 -氰基-7-乙氧-6-睦啉基]-4-(一甲基胺基）-2 -丁燒醯胺或其醫藥可接受性鹽； jj jjj )4-[3-氯-4-(4-吡啶基氧）苯胺基]_7_乙氧-6_硝 基-3-噻啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； kkkkk) 6 -胺基- 4-[3 -氯- 4-(4 -吡啶基氧）苯胺基]-7 -乙 氧-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 1Π11)(Ε)-Ν-{4-[3-氯- 4-(4 -吡啶基氧）苯胺基]-3 -氰 基-7-乙氧-6-喹啉基丨-4-(二甲基胺基）-2-丁烯醯胺或 其醫藥可接受性鹽； mm_m )4·{3-氯- 4- [(3 -吡啶基甲基）胺基]苯胺基}-7 -甲 氧-6-硝基-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； nnnnn)6-胺基- 4-{3-氯- 4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基）硫 烷基]苯胺基卜7 -甲氧-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性 鹽. JTDL ，〇〇〇〇〇)6-胺基-4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基）-1，3,4噻二 唑-2-基]胺基）苯胺基卜7 -乙氧-3-喹啉甲腈或其醫藥 可接受性鹽； -16- 1233437 六、申請專利範圍 ppppp)6-甲氧_7-[3-(4 -嗎啉基）丙氧]·4_[4_(2_苯基乙 基）苯胺基]-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； QQQQq)(E)-N-(4-{3 -氯- 4-[(4 -苯基- ΐ，3 -噻唑-2-基）硫 火兀基]本肢基卜3 -氰基-7-甲氧-6-喹啉基）-4-(二甲基 胺基）-2 - 丁嫌酿胺或其醫藥可接受性鹽； ]：]；„]；)4-[3-氯-4-(1^咪唑_1-基）苯胺基]_6_甲氧_7_ [3-(4 -嗎啉基）丙氧]_3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； sssss)6 -甲興_7-[3-(4 -嗎琳基）丙氧]_4-[4-(3-批卩定基 氧）苯胺基]-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； 氯- 4-(4-吡啶基氧）苯胺基]_6_甲氧_7_[3_ (4-嗎啉基）丙氧]-3-Π奎啉甲腈或其醫藥可接受； uuuuu)6 -甲執- 7·[3-(4 -嗎琳基）丙氧]_4_[4-(4-啦卩定基 氧）苯胺基]-3-噻啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； ▽ ^^)4-[2-氯-4-(1，3-噻唑-2-基硫烷基）苯胺基]_6_ 甲氧- 7- [3-(4 -嗎啉基）丙氧]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可 接受性鹽； wwwww)N - [2 -氯- 4·({3 -氰基-6-甲氧- 7-[3-(4 -嗎啉基） 丙氧]-4 -喹啉基}胺基）苯基]-Ν-(3-吡啶基甲基）乙醯 胺或其醫藥可接受性鹽； xxxxx)6 -甲氧- 7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]-4-[4-(1Η-四唑-5 -基甲基）苯胺基]-3 -喹琳甲腈或其醫藥可接受性鹽； yyyyy)6-甲氧-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]_4_[4_(2Η-1，2,3 -***-2-基甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥 •17- 1233437 六、申請專利範圍 可接受性鹽； zzzzz)6-甲氧-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]-4-[4-(1Η-1，2,3 -三哩-1-基甲基）苯胺基]_3_喹啉甲腈或其醫藥 可接受性鹽； &&&33&)4-(2,4-二氯-5-甲氧苯胺基）_6-甲氧-7-[2-(2H-1，2,3-***-2-基）乙氧]-3-喹啉甲腈或其醫藥可 接受性鹽； bbbbbb)4-(2,4 -二氯-5-甲氧苯胺基）-6 -甲氧-7-[2-(1H-1，2,3-***-1-基）乙氧]_3_喹啉甲腈或其醫藥可 接受性鹽； cccccc)7 -乙氧-6-硝基- 4- [4-[(4 -苯基-1,3 -噻唑-2-基） 硫烷基]-3 -(三氟甲基）苯胺基卜3 -喹啉甲腈或其醫藥 可接受性鹽； dddddd)6-胺基-7-乙氧- 4-[4-[(4-苯基·1,3-噻唑-2-基） 硫烷基]-3-(三氟甲基）苯胺基]_3_喹啉甲腈或其醫藥 可接受性鹽； eeeeee)(E)-N-{3-氰基-7-乙氧- 4-[4-[(4-苯基-1,3-噻 唑-2-基）硫烷基]-3-(三氟甲基）苯胺基]-6 -喹啉基Ιο (二甲 基胺基 ）-2-丁烯 醯胺或其醫藥 可接受性鹽； ffffff)4-[3 -氯- 4- (1Η-咪唑-1-基甲基）苯胺基]-7 -乙 氧-6 -硝基-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； gggggg)6-胺基- 4-[3-氯- 4-(1Η -咪唑-1-基甲基）苯胺基 ]-7 -乙氧-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； -18- 1233437 六、申請專利範圍 hhhhhh) (E) - N- {4- [3 -氯- 4-(1Η -咪唑-1-基甲基）苯胺基 ]-3 -氰基-7-乙氧-6-卩奎啉基}-4-(二甲基胺基）-2 -丁烯 醯胺或其醫藥可接受性鹽； Π Hi 1)4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基）硫苯基]苯胺基 卜7-乙氧-6-硝基-3-睦啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； j j j j) 6 -胺基-4 - { 3 -氯-4 - [ ( 4 -甲基-2 ·嘧啶基）硫烷基] 苯胺基卜7 -乙氧-3-喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； ]^]^]^)^)*^-(4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基）硫烷基] 苯胺基}-3 -氰基-7-乙氧-6-Π奎啉基）-4-(二甲基胺基）-2 - 丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； 11 111 1)4-{3-氯-4-[ (4,6-二甲基-2-嘧啶基）硫烷基]苯 胺基卜7 -乙氧-6 -硝基-3 -睦啉甲腈或其醫藥可接受性 臨· ΠΤΙ·， 胺基- 4-{3-氯- 4-[(4,6·二甲基-2-嘧啶基）硫 烷基]苯胺基）-7 -乙氧-3 ~喹啉甲腈或其醫藥可接受性 鹽· -HHL , !11111111111)(£)-1(4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基）硫 烷基]苯胺基卜3 -氰基-7-乙氧-6-喹啉基）-4-(二甲基 胺基）-2 - 丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； oooooo)4 - [4-( 1H -咪唑-2-基甲基）苯胺基]·6_甲氧- 7-[3-(4 -嗎啉基）丙氧卜3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； ????叩）6-甲氧_7-[3-(4-嗎啉基）丙氧]-4-[4-(1}1_四唑 -1 -基甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； -19- 1233437 六、申請專利範圍 qqqqqq)6 -甲氧- 7- [3-(4 -嗎啉基）丙氧]-4-[4-(2H -四唑 -2 -基甲基）苯胺基]-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； r r r r r r ) 4 - { 3 -氯-4 - [ ( 4，6 -二甲基-2 -嘧啶基）硫烷基]苯 胺基}-6 -甲氧- 7- [3-(4 -嗎啉基）丙氧;)_3_喹啉甲腈或 其醫藥可接受性鹽； s s s s s s) 4 - { 3 -氯-4 - [ ( 4 -甲基-2 -嘧啶基）硫烷基]苯胺基 卜6 -甲氧- 7- [3-(4 -嗎啉基）丙氧]-3 -喹啉甲腈或其醫 藥可接受性鹽； tttttt)(E)-N-[4-(3 -氯-4-{[2-(苯基硫烷基）乙醯基] 月女基}本月女基）-3-気基-7-甲氧-6-嗟琳基]-4-(二甲基 胺基）-2-丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； 111111111111)4-[4-(2,6-二甲氧苯基）苯胺基]-6-甲氧-7-[3-(4 -嗎啉基）丙氧]-3 - Π奎啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； vvvvvv)6 -甲氧- 4-[4-(3 -甲氧苯氧）苯胺基]·7_[3-(4- 嗎啉基）丙氧]-3 - Π奎啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； wwwwww )6 -甲氧- 4- {4-[(1-甲基-1Η -咪唑冬基）硫烷基] 苯胺基卜7-[3-(4 -嗎啉基）丙氧]-3 -喹啉甲腈或其醫藥 可接受性鹽； 以^乂》）（£)-1{4-[3-氯-4-(1，3-噻唑-2-基硫烷基）苯 胺基]-3 -氰基-7-甲氧-6-喹琳基}-4-[(2 -甲氧乙基）（ 甲基）胺基]-2 - 丁烯醯胺或其醫藥可接受性鹽； 硫院基]苯胺基卜3 -氰基-7-甲氧-6-喹啉基）-4-(二甲 -20- 1233437 六、申請專利範圍 基胺基）-2 - 丁烯酸胺或其醫藥可接受性鹽
    苯胺基卜6,7 -二甲氧-3-唾啉甲腈或其醫藥可接受性鹽； bbbbbbb)6,7-二甲氧-4-({6·[(扣苯基 j，3_噻唑-八基） 硫烷基]-3 -卩比H定基}胺基）-3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受 性鹽； ccccccc)4-{3-氯- 4-[(l -甲基 _1H-咪唑-2_基）硫烷基] 苯胺基}-6-甲氧- 7-[3-(1Η-1，2,3-***-1-基）丙氧卜 3 -喹啉甲腈或其醫藥可接受性鹽。 12.—種具有蛋白質酪胺酸激肽酶抑制活性之醫藥組成物， 其係於有其需要之哺乳動物用於腫瘤之治療、抑制生長 或淸除，其含有如申請專利範圍第1項之式I化合物， 具有結構式： (CH2)n-X /
    其中： - 21 1233437 六、申請專利範圍 X爲含8至12個原子之雙環芳基或雙環雜芳基環系，此 處該雙環雜芳基含有1至3個選自n，0及S之雜原 子，但規定雙環雜芳基不含〇-〇，S-S或S-0鍵，以 及此處雙環芳基或雙環雜芳基環可經一個選自下列組群 之取代基一-，二-，三-或四-取代，該組群包含鹵原子， 氧基，1-3個碳原子之烷基，ι_3個碳原子之羥烷基， 1 - 3個碳原子之烷氧基，1 - 3個碳原子之烷硫基，羥基， 硝基，胺基；或X爲具有下式之基團；
    其中A爲苯基環；其中苯基環可經一個選自下列組之 基團一-或二-取代，該組群包含鹵原子，含個碳 原子之院基； T係鍵結至A之碳且爲 -S(CH2)ro., -NR(CH2)m· , -(CH2)m- -(叫).〇-，或'(CH丄S·; L爲無取代苯基環或以一個選自下列組群之取代基，一 -取代之苯基環，該組群包含鹵原子，含1-3個碳原子 之烷基；或L爲5 -或6 -員雜芳基環，此處雜芳基環含 有1至3個選自N，0及S之雜原子，但規定雜芳 基環不含〇-〇，S-S或S-0鍵，及此處雜芳基環可經 一個選自下列組群之取代基一-或二-取代，該組群係包 含鹵原子，氧基，含1-3個碳原子之烷基，以及苯基； -22- 1233437 六、申請專利範圍 Z 爲-NH-; R爲1-6個碳原子之院基或2-4個碳原子之甲釀丨兀基， Gi, G2，1及1^4各自分別爲氫，鹵原子，1-3個碳原子 之烷基，1-3個碳原子之烷氧基，羥基，丙烯醯胺，2-4個 碳原子之甲醯烷基，胺基， R^(C(R6)2)g-Y-, Rr(C(R6)2)P-M~(C(R6)2)k-Y- ^ Het.(C(R6)2)q.W-(C(R6)2)k.Y-; 或若取代基Ri, 02或R4中任一者位於接續碳原子， 則可共同結合爲二價基團- 0- C(R6)2-0-; Y爲一個二價基團選自下列組群包含 一0—或—N一 Re 尺7爲_服斤6, ·〇%，-] ’ w爲>_6，或爲鍵結； Het係選自下列組群包含嗎啉，硫嗎啉，吡啶，丨二，％ (OCH2CH2〇)r
    ***，1，2，4 -***，1，3 -二氧伍圜，及 其中H e t爲可碳或氣經r 6 — -或二-取代，可於碳經 -23- 1233437 六、申請專利範圍 經基一-或二-取代；1爲氫，卜3個碳原子之院基； J分別爲氫，氯，氟或溴； k=0-4 ; η 爲 0 - 1 ; m 爲 0 ** 3 ;
    P=2-4 ; q=〇-4 ; r = 1 - 4 ; 或其醫藥可接受性鹽。 13.如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該腫瘤係 選自下列組群包含乳癌，腎臟癌，膀胱癌，口腔癌， 喉癌，食道癌，胃癌，結腸癌，卵巢癌及肺癌。 1 4 · 一種具有蛋白質酪胺酸激肽酶抑制活性之醫藥組成物， 其係於有其需要之哺乳動物用於多囊性腎病之治療、抑 制進行或淸除，其含有如申請專利範圍第1項之式I化合 物，具有結構式：
    其中： X爲含
    C-N 至12個原子之雙壤芳基或雙環雜芳基環系 -24- 1233437 六、申請專利範圍 此處該雙環雜芳基含有1至3個選自N，0及S之 雜原子，但規定雙環雜芳基不含0-0 , S-S或S-0鍵， 以及此處雙環芳基或雙環雜芳基環可經一個選自下列組 群之取代基一-，二-，三-或四-取代，該組群包含鹵原 子，氧基，1-3個碳原子之烷基，1-3個碳原子之羥烷 基，1-3個碳原子之烷氧基，1-3個碳原子之烷硫基， 羥基，硝基，胺基；或X爲具有下式之基團；
    其中A爲苯基環；其中苯基環可經一個選自下列組之 基團一-或二-取代，該組群包含鹵原子，含1-3個碳 原子之院基； T係鍵結至A之碳且爲 -0(CH2)m-，-S(CH上、，NR(CH2)m-，·(CHI -(CH丄0-，氮-(CH^S-; L爲無取代苯基環或以一個選自下列組群之取代基，一 -取代之苯基環，該組群包含鹵原子，含1-3個碳原子 之烷基；或L爲5-或6-員雜芳基環，此處雜芳基環含 有1至3個選自N，0及S之雜原子，但規定雜芳 基環不含0-0，S-S或S-0鍵，及此處雜芳基環可經 一個選自下列組群之取代基一·•或二-取代，該組群係包 含鹵原子，氧基，含1-3個碳原子之烷基，以及苯基； -25- 1233437 六、申請專利範圍 z 爲-NH-; R爲1-6個碳原子之烷基或2-4個碳原子之甲醯烷基； G]，G2，Ri及R4各自分別爲氫，鹵原子，卜3個碳原子 之烷基，1-3個碳原子之烷氧基，羥基，丙烯醯胺，2-4 個碳原子之甲醯烷基，胺基， R7i〇(R6)2)g.y. f R7-(C(R6)2)p-M~(C(R6)2)k-V-，ΐΐΗθΙ-(0(Ρ6)2)ς^-(0(Π6)2)κΎ-: 或若取代基Rl5 Gl5 G2或R4中任一者位於接續碳原子， 則可共同結合爲二價基團-〇-c(R6)2-〇-; γ爲一個二價基團選自下列組群包含 一0—或一N— ; r6 R7 M -nr6r6，-or6，-j ; M 爲 >N-(C(R6)2)pNR6R6, ^>N-(c(R6)2)p-〇R6; w爲”1?6或爲鍵結； (〇CH2CH20)r
    Het係選自下列組群包含嗎琳，硫嗎啉，吡啶，1，2,3-***，1，2,4 -***，1，3 -二氧伍圜，及 其中Het爲可於碳或氮經R6 一-或二-取代，可於碳經 羥基一-或二-取代； -26- 1233437 六、申請專利範圍 R6爲氫，1-3個碳原子之烷基； J分別爲氫，氯，氟或溴； k二0-4 ; η 爲 0 -1 ; m 爲 0 - 3 ; Ρ=2-4 ; q二0-4 ; r=l-4 ; 或其醫藥可接受性鹽。
    -27-
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