NO324563B1 - Substituerte 3-cyanokinoliner, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater, farmasoytiske preparater omfattende slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av slike. - Google Patents

Substituerte 3-cyanokinoliner, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater, farmasoytiske preparater omfattende slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av slike. Download PDF

Info

Publication number
NO324563B1
NO324563B1 NO20011575A NO20011575A NO324563B1 NO 324563 B1 NO324563 B1 NO 324563B1 NO 20011575 A NO20011575 A NO 20011575A NO 20011575 A NO20011575 A NO 20011575A NO 324563 B1 NO324563 B1 NO 324563B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbonitrile
quinoline
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
ylamino
Prior art date
Application number
NO20011575A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011575D0 (no
NO20011575L (no
Inventor
Allan Wissner
Philip Ross Hamann
Hwei-Ru Tsou
Jr Middleton Brawner Floyd
Philip Frost
Dan Maarten Berger
Nan Zhang
Mark Ernest Salvati
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of NO20011575D0 publication Critical patent/NO20011575D0/no
Publication of NO20011575L publication Critical patent/NO20011575L/no
Publication of NO324563B1 publication Critical patent/NO324563B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår visse substituerte 3-cyano-kindlin-forbindelser så vel som de farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene hemmer virkningen av visse vekstfaktor-reseptorproteintyrosinkinaser (PTK) og andre proteinkinaser og hemmer derved unormal vekst av visse celle-
typer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter til behandling av visse sykdommer som er resultat av deregulering av disse PTK'er. Disse medikamentene er anvendelige som anti-kreft-midler og er anvendelige for behandling av kreft hos pattedyr. I tillegg er medikamentene anvendelige for behandling av polycystisk nyresykdom hos pattedyr. Foreliggende oppfinnelse angår også fremstillingen av nevnte 3-cyanokinoliner, anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter til behandling av kreft og polycystisk nyre-sykdom og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Proteintyrosinkinaser er en klasse av enzymer som katalyserer overføringen av en fosfatgruppe fra ATP til en tyrosinrest lokalisert på et proteinsubstrat. Proteintyrosinkinaser spiller klart en rolle i normal cellevekst. Mange av vekstfaktor-reseptorproteinene fungerer som tyrosinkinaser og det er ved denne prosessen at de bevirker signalering. Interaksjonen av vekstfaktorer med disse reseptorer er en nødvendig hendelse i normal regulering av cellevekst. Imidlertid kan, under visse omstendigheter, som et resultat av enten mutasjon eller overekspresjon, disse reseptorer bli deregulert; hvilket resulterer i ukontrollert celleproliferasjon som kan føre til tumorvekst og til slutt til sykdommen kjent som kreft [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60,43 (1993) og Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993) ]. Blant vekstfaktor-reseptorkinaser og deres proto-onkogener som er identifisert og som er mål for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den epidermale vekstfaktor-reseptorkinase (EGF-R-kinase, proteinproduktet fra erbB-onkogenet) og produktet produsert av erbB-2- (også referert til som neu eller HER2) onkogeh. Siden fosforyleringshendelsen er et nødvendig signal for at celledeling skal skje, og siden overuttrykte eller muterte kinaser er forbundet med kreft, vil en inhibitor for denne hendelse, en proteintyrosinkinase-inhibitor, ha terapeutisk verdi for behandling av kreft og andre sykdommer karakterisert ved ukontrollert eller unormal cellevekst. For eksempel er overekspresjon av reseptorkinase- produktet fra erbB-2-onkogenet forbundet med human bryst- og eggstokk-kreft [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) og Science, 235,1146 (1987)]. Deregulering av EGF-R-kinase er forbundet med epidermoide tumorer [Reiss, M., et. al., Cancer Res., Si, 6254
(1991)], bryst-tumorer [Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] og tumorer som involverer andre vesentlige organer [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87
(1991)]. På grunn av betydningen av rollen som spilles av deregulerte reseptor-kinaser i patogenesen av kreft, har mange nyere undersøkelser angått utviklingen av spesifikke PTK-inhibitorer som potensielle anti-kreft terapeutiske midler [noen nyere oversikter: Burke. T.R., Drugs Future, 17,119 (1992) og Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55,1529 (1992)]. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer kinaseaktiviteten til EGF-R og er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter til behandling av visse sykdomstilstander, så som kreft, som i det minste delvis, er et resultat av deregulering av denne reseptor. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige for fremstilling av medikamenter til behandling og forebygging av visse kreft-forstadier, så som vekst av kolonpolypper, som i det minste delvis er et resultat av deregulering av denne reseptor.
Det er også kjent at deregulering av EGF-reseptorer er en faktor i veksten av epitel-cyster ved sykdommen beskrevet som polycystisk nyre- sykdom [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269( 2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research , 37( 6), 755 (1995); Gattone V.H., et al., Developmental. Biology, 169( 2), 504 (1995); Wilson P.D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61( 1), 131, (1993)]. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som hemmer den katalytiske funksjon av EGF-reseptorer, er følgelig anvendelige til fremstilling av medikamenter for behandling av denne sykdom.
Den mitogen-aktiverte proteinkinase- (MAPK) bane er en viktig bane i den cellulære signaltransduksjons-kaskaden fra vekstfaktorer til cellekjernen. Banen involverer kinaser i to nivåer: MAP kinase kinaser (MAPKK) og deres substrater MAP kinaser (MAPK). Det er forskjellige isoformer i MAP kinase-familien. (For oversikt, se Rony Seger og Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9,726, juni 1995). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hemme virkningen av to av disse kinaser: MEK, en MAP kinase kinase og dens substrat ERK, en MAP kinase. MEK blir aktivert ved fosforylering på to serin-rester av oppstrøms kinaser så som medlemmer av raf-familien. Når den blir aktivert, katalyserer MEK fosforylering på en treonin- og en tyrosin-rest av ERK. Det aktiverte ERK fosforylerer og aktiverer deretter transkripsjonsfaktorer i kjernen, så som fos og jun eller andre cellulære mål med PXT/SP-sekvenser. ERK, eri p42 MAPK er funnet å være essensiell for celleproliferasjon og differensiering. Overekspresjon og/eller overaktivering av Mek eller ERK er funnet å være forbundet med forskjellige humane kreftformer (For eksempel Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo og Craig C. Målbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, Nr. 7 april 1997). Det har vært demonstrert at hemning av MEK forhindrer aktivering av ERK og påfølgende aktivering av ERK-substrater i celler, hvilket resulterer i hemning av cellevekst-stimulering og reversering av fenotypen av ras-transformerte celler (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges og Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, august 1995). Ettersom, som demonstrert nedenfor, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hemme den koblede virkning av MEK og ERK, er de anvendelige for fremstilling av medikamenter til behandling av sykdommer så som kreft som er karakterisert ved ukontrollert celleproliferasjon og som, i det minste delvis, avhenger av MAPK-banen.
Epitelcelle-kinase (ECK) er en reseptorproteintyrosinkinase (RPTK) som tilhører EPH- (Erytropoetin-produserende hepatom) familien. Selv om den opprinnelig er identifisert som en epitel-linje-spesifikk tyrosinkinase, har ECK senere vært vist å være uttrykt på vaskulære endotel-celler, glattmuskelceller og fibroblaster. ECK er et type I transmembran glykoprotein med ekstracellulært ligand-bindingsdomene bestående av en cystein-rik region fulgt av tre fibronektin-type III-repetisjoner. Det intracellulære domene av ECK har et tyrosinkinase katalytisk domene som initierer en signaltransduksjons- kaskade som reflekterer ECK-funksjonen. ECK binder og blir deretter aktivert av dens mot-reseptor, ligand for Eph-relatert kinase (LERK)-1, som er et umiddelbart tidlig respons genprodukt som lett kan fremkalles på en linje-ubegrenset måte med proinflammatoriske cytokiner så som IL-1 eller TNF. Oppløselig LERK-1 er vist å stimulere angiogenese ved til dels å stimulere ECK i en murin modell av korneal angiogenese. Ulikt deres normale motstykker, uttrykker tumorceller av forskjellige linjer konstitutivt LERK-1 og denne ekspresjon kan videre oppreguleres av hypoksi og proinflammatoriske cytokiner. Mange av disse tumorceller uttrykker også ECK i høyere nivåer enn deres normale motstykker, og skaper anledning til autokrin stimulering via ECK: LERK-1 interaksjon. Den økede ekspresjon av både ECK og LERK-1 samsvarer med transformasjon av melanomer fra den ikke-invasive horisontale vekstfase til meget invasive vertikalt voksende metastasiske melanomer. Sammen er ECK : LERK-1 interaksjonen antatt å fremme tumorvekst via dens tumorvekst-fremmende og angiogene effekter. Hemning av ECK-tyrosinkinase-aktivitet som medierer signaleringskaskade fremkalt ved dens binding og kryssbinding til LERK-1, kan således være terapeutisk fordelaktig ved kreft, inflammatoriske sykdommer og hyperproliferative lidelser. Som det er vist nedenfor, hemmer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tyrosinkinase-aktiviteten til ECK og er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter til behandling av ovennevnte lidelser.
Vekst av de fleste faste tumorer er avhengig av angiogenese som involverer aktivering, proliferasjon og migrering av vaskulære endotel-celler og deres påfølgende differensiering til kapillærrør. Angiogenisering av tumorer gir dem tilgang til blod-avledet oksygen og næringsmidler og gir dem også tilstrekkelig perfusjon. Således er hemming av angiogenese en viktig terapeutisk strategi ikke bare ved kreft, men også ved flere kroniske sykdommer så som revmatoid artritt, psoriasis, diabetisk retinopati, aldersrelatert makuladegenerasjon osv. Tumorceller produserer flere angiogene molekyler. Vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) er én slik angiogen faktor. VEGF, et homodimért disulfid-bundet medlem av PDGF-familien, er et endotelcelle-spesifikt mitogen og er kjent å forårsake sterk økning i den vaskulære endotel-permeabilitet i det berørte vev. VEGF er også en alderdoms-forhindrende overlevelsesfaktor for endotel-celler. Nesten alle nukleære vev i kroppen har evnen til å uttrykke VEGF som respons på forskjellige stimuli omfattende hypoksi, glukosemangel, avanserte glykosylerings-produkter, inflammatoriske cytokiner, etc. Vekst-fremmende angiogene effekter av VEGF blir mediert overveiende via dens signalering reseptorkinase-insersjonsdomene-inneholdende reseptor (KDR). Ekspresjon av KDR er lav på de fleste endotel-celler; imidlertid resulterer aktivering med angiogene midler i en betydelig oppregulering av KDR på endotel-celler. De fleste angiogeniserte blodkar uttrykker høye nivåer av KDR. KDR er en reseptorproteintyrosinkinase med et ekstracellulært VEGF-bindingsdomene bestående av 7 immunoglobulinlignende domener og et cytoplasmatisk domene inneholdende det katalytiske tyrosinkinasedomene splittet av en kinase-insersjonsregion. Binding til VEGF forårsaker dimerisering av KDR, hvilket resulterer i dens autofosforylering og initiering av signaleringskaskade. Tyrosinkinase-aktivitet av KDR er essensiell for mediering av dens funksjonelle effekter som reseptor for VEGF. Hemning av KDR-medierte funksjonelle effekter ved å hemme KDR's katalytiske aktivitet er betraktet som en viktig terapeutisk strategi ved behandling av angiogeniserte sykdomstilstander omfattende kreft. Som vist nedenfor hemmer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tyrosinkinase-aktiviteten til KDR og er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter til behandling av ovennevnte sykdomstilstander.
I tillegg til anvendelsene ovenfor er noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for fremstilling av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er visse substituerte 3-cyanokinoliner. Gjennom hele denne patentsøknad vil kinolin-ringsystemet være nummerert som angitt i formelen nedenfor; hvor nummereringen av kinazolin-ringsystemet også er vist: Ingen 3-cyano-kinoliner er rapportert som har biologisk aktivitet som inhibitorer av proteintyrosinkinaser. Et 3-cyanokinolin med en 4-(2-metyl- anilino)-substituent som har gastrisk (H7K<+>)-ATPase-hemmende aktivitet i høye konsentrasjoner er beskrevet [Ife R.J., et al., J. Med. Chem., 35( 18), 3413 (1992)]. Det finnes kinoliner som ikke har 3-cyano-substituenten og, i motsetning til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er usubstituert i 4-stilling, men er angitt å være inhibitorer av proteintyrosinkinaser [Gazit A., et al., J. Med. Chem,, 39( 11), 2170 (1996)]. En serie av kinoliner som har en 3-pyridyl- substituent og ingen substituent i 4-stilling er beskrevet som inhibitorer av blodplate-avledet vekstfaktor-reseptorkinase [Dolle R.E., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) og Maguire M.P., et al., J. Med. Chem., 372,129 (1994)]. Patentsøknadene WO 96/09294 og WO-9813350 beskriver inhibitorer av proteintyrosinkinaser som omfatter 4-anilino-kinoliner med stor variasjon av substituenter i stillingene 5-8, men som også må ha et hydrogen- eller fluoratom i stilling 3. US patent 5,480,883 beskriver kinolindérivater som er inhibitorer av proteintyrosinkinaser, men disse derivater har ikke den unike kombinasjon av substituenter, omfattende 3-cyanogruppen, inneholdt i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Søknadene WO-9802434 og WO-9802438 beskriver kinolinderivater som er tyrosinkinase-inhibitorer, men disse kinoliner har ikke den viktige 3-cyano-substituenten . I tillegg til kinoliner er visse kinazolinderivater som, i noen henseender, er lignende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kjent å være inhibitorer av proteintyrosinkinaser. Søknad EP-520722 beskriver 4-anilinokinazoliner som inneholder enkle substituenter så som klor-, trifluormetyl- eller nitrogrupper i stillinger 5 til 8. Søknad EP-566226 er lignende, men med en meget større variasjon av substituenter tillatt i stillingene 5 til 8. Søknad WO-9609294 beskriver forbindelser med lignende substituenter i stillingene 5 til 8 og med substituenten i 4-stilling bestående av noen polycykliske ringsystemer. Noen enkelt substituerte kinazoliner er også beskrevet i søknadene WO-9524190, WO-9521613 og WO-9515758. Søknadene EP-602851 og WO-9523141 dekker lignende kinazolinderivater hvor arylgruppen tilknyttet i stilling 4 kan være en rekke heterocykliske ringstrukturer. Søknad EP-635498 beskriver visse kinazolinderivater som har alkenoylamino- og alkynoylaminogrupper blant substituentene i stilling 6 og et halogenatom i stilling 7. Søknad WO-9519774 beskriver forbindelser hvor én eller flere av karbonatomene i stillinger 5-8 kan være erstattet med heteroatomer, hvilket resulterer i en rekke bicykliske systemer hvor den venstre ringen er en 5- og 6-leddet heterocyklisk ring; og i tillegg er en rekke substituenter tillatt på venstre ring. Søknad EP-682027-A1 beskriver visse pyrrolopyrimidin-inhibitorer av PTK'er. Søknad WO-9519970 beskriver forbindelser hvor den venstre aromatiske ring av den basiske kinazolin struktur er erstattet med en rekke forskjellige heterocykliske ringer slik at de resulterende inhibitorer er tricykliske. Søknad EP-635507 beskriver kinazoliner hvor en ytterligere 5 eller 6-leddet heterocyklisk ring med eventuell substitusjon er kondensert i stillinger 5 og 6. I tillegg til ovennevnte patentsøknader beskriver flere publikasjoner 4-anilinokinazoliner: Fry, D.W., et. al., Science, 265,1093 (1994), Rewcastle G.W., et. al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) og Bridges, A.J., et. al., J. Med. Chem., 39, 267,
(1996). Det er ingen publikasjoner som beskriver 3-cyano- kinoliner som PTK-inhibitorer.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formelen 1:
hvor:
X er naftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, 1-okso-indan, 1,2,3,4- tetrahydrokinolin, benzofuran, 3-okso-1,3-dihydro-isobenzofuran, benzotiofén, 1,1 -dioksobenzotiofen, indol, 2,3-dihydroindol, 1,3-diokso-2,3-dihydro-1-H-isoindol, benzotriazol, 1-H-indazol, indolin, 1,3-benzodioksol, kumarin, 2-oksochromen, kinolin, isokinolin, benzimidazol, 2-okso-2,3-dihydro-benztiazol, 2-oksindol, benzotiazbl, 1 ^-diokso-I^Æ^-tetrahydro-ftalazin, 2-okso-1,2-dihydro-kinolin, 2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazin, 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin, benzodioksin, 2,3-dihydro-benzo[1,4}dioksin eventuelt mono-substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer, alkyltio med 1-3 karbonatomer, hydroksy, amino; hvor X alltid er bundet til Z via et karbonatom i benzodelen av det kondenserte ringsystemet, eller X er en rest som har formelen: hvor A er en fenylring; hvor fenylringen eventuelt kan være mono-substituert med halogen;
L ér imidazol eventuelt mono-substituert med en alkyl med 1 -3 karbonatomer; Ner=;
Zer-NH-;
Gl, G2, Ri og R4 er hver uavhengig, kloretoksy, hydrogen, alkoksy med 1 -6
karbonatomer, akrylamid, 0(CH2)i-6Het eller 0(CH2)i-7R7,eller hvis noen av substituentene R1f Gi, G2 eller R4 sitter på påfølgende karbonatomer, da kan de sammen utgjøre den divalente rest -0-C(R6)2-0-;
R7 er -NReR6 eller -OR6;
Het er er valgt fra gruppen bestående av morfolin, tiomorfolin, pyridin;
R6 er hydrogen eller alkyl med 1 -6 karbonatomer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
De farmasøytisk akseptable salter er de avledet fra slike organiske og uorganiske syrer som: eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, malonsyre, glukonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre og tilsvarende kjénte akseptable syrer.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse med formel 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av, hemning av veksten av eller fjerning av neoplasmer hos et pattedyr med behov for dette. Spesielt angår oppfinnelsen anvendelse hvor neoplasmen er i bryst, nyre, blære, munn, strupehode, spiserør, mage, kolon, eggstokk eller lunge.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av, hemning av progresjonen av eller fjerning av polycystisk nyresykdom hos et pattedyr med behov for dette.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det
omfatter en forbindelse med formelen 1 og en farmasøytisk bærer.
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende generelle
definisjoner.
Alkyl-delen av alkyl, alkoksy, alkanoyloksy, alkoksymetyl, al kan oyloksy metyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonamido, karboalkoksy, karboalkyl, karboksyalkyl, karboalkoksyalkyl, alkanoylamino, N-alkylkarbamoyl og N,N-dialkylkarbamoyl, N-alkylaminoalkoksy, N,N-dialkylaminoalkoksy omfatter lineære så vel som forgrenede karbonkjeder. Alkenyl-delen av alkenyl-, alkenoyloksymetyl-, alkenyloksy-, alkenylsulfonamido-substituenter omfatter lineære så vel som forgrenede karbonkjeder og ett eller flere ledd med umetning og alle mulige konfigurasjonene isomerer. Alkynyl-delen av alkynyl-, alkynoyloksymetyl-, alkynylsulfonamido-, alkynyloksy-substituentene omfatter lineære så vel som forgrenede karbonkjeder og ett eller flere ledd med umetning. Karboksy er definert som en -C02H-rest. Karboalkoksy med 2-7 karbonatomer er definert som en -C02R"-rést, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Karboksyalkyl er definert som en H02C-R'"- rest hvor R'" er en divalent alkylrest med 1 -6 karbonatomer. Karboalkoksyalkyl er definert som en- R"02C-R1"- rest hvor R'" er en divalent akylrest og hvor R" og R'" sammen har 2-7 karbonatomer. Karboalkyl er definert som en -COR"-rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkanoyloksy er definert som en -OCOR"-rest, hvor R" er en alkylrest med 1 -6 karbonatomer. Alkanoyloksymetyl er definert som en R"C02CH2-rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkoksymetyl er definert som en R"OCH2- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkylsulfinyl er definert som en R"SO- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkylsulfonyl er definert som en R"S02- rest, hvor R" er en alkylrest med 1 -6 karbonatomer. Alkylsulfonamido, alkenylsulfonamido, alkynylsulfonamido er definert som en R"S02NH- rest, hvor R" er henholdsvis en alkylrest med 1-6 karbonatomer, en alkenylrest med 2-6 karbonatomer eller en alkynylrest med 2-6 karbonatomer. N-alkylkarbamoyl er definert som en R"NHCO- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. N,N-dialkylkarbamoyl er definert som en R" R'NCO-rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer, R1 er en alkylrest med 1-6 karbonatomer og R<1> og R" kan være like eller forskjellige. Når X er substituert er det foretrukket at den er mono-, di- eller tri-substituert, idet monosubstituert er mest foretrukket. Det er foretrukket at av substituentene R1 og R4 er minst én hydrogen og det er mest foretrukket at begge er hydrogen. Det er også foretrukket at X er en fenylring, Z er -NH- og n = 0.
Het er en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor, som eventuelt kan være mono- eller di- substituert med Re på karbon eller nitrogen, eventuelt mono- eller di-substituert på karbon med hydroksy, -N(Re)2 eller -OR6, eventuelt mono- eller di-substituert på karbon med -(C(Re)2)sOR6 eller -(C(R6)2)s<N>(R6)2 °9 eventuelt mono- eller di-substituert på mettet karbon med divalent -O- eller -0(C(R6)2)sO"
(henholdsvis karbonyl- og ketal-grupper). I noen tilfeller når Het er substituert med - O- (karbonyl), kan karbonylgruppen være hydratisert. Het kan være bundet til W når q = 0 via et karbonatom på den heterocykliske ringen eller når Het er en nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe som også inneholder en mettet karbon-nitrogen-
binding, kan en slik heterocyklisk gruppe være bundet til karbon, via nitrogenet når W er en binding. Når q = 0 og Het er en nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe som også inneholder en umettet karbon-nitrogen-binding, kan det nitrogenatomet i den heterocykliske gruppen være bundet til karbon når W er en binding og den resulterende heterocykliske gruppen vil ha en positiv ladning. Når Het er substituert med Bq, kan slik substitusjon være på et ringkarbon eller i tilfellet av en nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe, som også inneholder mettet karbon-nitrogen, kan et slikt nitrogen være substituert med Rø eller i tilfellet av en nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe, som også inneholder umettet karbon-nitrogen, kan et slikt nitrogen være substituert med Rq i hvilket tilfelle den heterocykliske gruppen vil ha en positiv ladning. Foretrukne heterocykliske grupper omfatter pyridin, 2,6-disubstituert morfolin, 2,5-disubstituert tiomorfolin, 2-substituert imidazol, substituert tiazol, N-substituert imidazol, N-substituert 1,4-piperazin, N-substituert piperadin og N-substituert pyrrolidin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer; i slike tilfeller omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse de individuelle diastereomerene, racematene og de individuelle R- og S-enantidmerer derav. Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde én eller flere dobbeltbindinger; i slike tilfeller omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hver av de mulige konfigurasjonene isomerer så vel som blandinger av disse isomerer.
Fremstillingseksempler der definisjonene ikke er omfattet av kravene kan sees
på som illustrasjoner på fremstilling av analoge forbindelser.
Forbindelsene som har formel 1 og deres salter kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter
(a) omsetning av en forbindelse som har formelen
.(CH2)n-X
G1^J^J^CO-NH2
G2 J
hvor P»i, G-j, G2, R4, Z, n og X er som definert ovenfor, med et dehydratiseringsmiddel for å omdanne aminokarbonylgruppen til en cyanogruppe, eller
(b) omsetning av en forbindelse som har formelen
A1-NH-A2
eller et salt dérav, med en forbindelse som har formelen
Q-A3
hvor Q er en utgående gruppe og Ai, A2 og A3 er slik at A1-NA2-A3 er en forbindelse tilpasset formel 1; eller
(c) omsetning av en forbindelse som har formelen
A4-OH
eller et salt derav, med en forbindelse som har formelen
Q-A5
hvor Q er som definert ovenfor og A4 og A5 er slik at A4-O-A5 er en forbindelse tilpasset formel 1; eller (d) tilsetning av en syre til en forbindelse som har formel 1 slik at ét syreaddisjonssalt blir fremstilt.
Fremstilling av forbindelsene og mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet av Formel 5 er beskrevet nedenfor i Skjema 1 hvor Z, X, n, Ri, G2, Gi og R4 er som beskrevet ovenfor. I henhold til reaksjonssekvensen beskrevet i Skjema 1 blir en kinolin-3-karboksylsyreester med formel 2 hydrolysert med base, hvilket gir en karboksylsyre med formel 3. Karboksylsyregruppen i 3 blir omdannet til et acylimidazol ved oppvarmning med karbonyldiimidazol i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid (DMF) fulgt av tilsetning av ammoniakk, hvilket gir amidet 4.
Dehydratisering av den amid-funksjonelle gruppe med et dehydratiseringsmiddel så som trifluoreddiksyreanhydrid i pyridin, fosfor-pentoksyd i et inert løsningsmiddel eller lignende, gir 3-cyano-kinolinene 5 ifølge foreliggende oppfinnelse. I de tilfeller hvor hvilket som helst av mellomproduktene har et asymmetrisk karbonatom, kan de anvendes som racematet eller som de individuelle R- eller S-enantiomerer, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være i henholdsvis racemisk eller R- og S- optisk aktive former. Kinolin-3-karboksylsyreestere med formel 2, kinolin-3-karboksylsyrer med formel 3 og kinolin-3-karboksylsyre-amider med formel 4 nødvendige for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er enten allerede kjent på området eller kan fremstilles ved prosedyrer kjent på området som angitt detaljert i de følgende referanser: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36,2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48( 6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12( 5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sei., 73( 8), 1141 (1984); Pellerano, C; Savini, L; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45( 3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sei., 73( 8), 114 (1984); patentsøknad WO 8908105; US patent 4343804; US patent 3470186.
Fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet av Formel 12 er beskrevet nedenfor i Skjema 2 hvor X, Z, n, R1( G2, Gi og R4 er som beskrevet ovenfor. Det substituerte anilin med formel 6 blir oppvarmet med eller uten et løsningsmiddel med reagenset 7, hvilket gir mellomprodukt 8 som en blanding av isomerer. Termolyse av 8 i et høytkokende løsningsmiddel så som difenyleter ved 200-350°C gir 3-cyano-kinolonene med formel 9; disse mellomprodukter kan også eksistere i 4-hydroksy-kinolin tautomer form. I de tilfeller hvor R4 er et hydrogenatom, kan mellomproduktene 9 dannes som en blanding av to regioisomerer. Disse isomerer kan separeres ved metoder velkjent på området omfattende, men ikke begrenset til, fraksjonert krystallisering og kromatografiske metoder. De separerte isomerer kan deretter omdannes separat til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan isomerene separeres ved et senere syntesetrinnn. Oppvarmning av forbindelser 9 med eller uten løsningsmiddel med et kloreringsmiddel så som fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid gir 4-klor-3-cyano-kinolinene med formel 10. Kondensering av 10 med et nukleofilt amin, anilin, merkaptan, tiofenol, fenol eller alkoholreagens med formel 11 gir 3-cyano-kinolin-mellomproduktene med formel 12; denne kondensering kan akselereres ved oppvarmning av reaksjonsblandingen eller ved anvendelse av basiske katalysatorer så som trialkylaminer, natriumhydrid i et inert løsningsmiddel, natrium- eller kalium-alkoksyder i alkohol-løsningsmidler og lignende. I de tilfeller hvor substituentene kan gi et asymmetrisk karbonatom, kan mellomproduktene anvendes som racematet eller som de individuelle R- eller S-enantiomerer, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være i henholdsvis racemisk eller R- og S- optisk aktive former. I tilfeller hvor substituentene kan gi mer enn ett asymmetrisk karbonatom, kan diastereomerer være til stede; disse kan separeres ved metoder velkjent på området omfattende, men ikke begrenset til, fraksjonert krystallisering og kromatografiske metoder. I de tilfeller hvor Rr, G2-, Gr og R4-grupper inneholder primære eller sekundære aminogrupper, må aminogruppene først være i beskyttet form før omsetning med reagens 7. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, tert-butoksykarbonyl- (BOC) og benzyloksykarbonyl- (CBZ) beskyttelsesgrupper. Førstnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes fra sluttproduktene med formel 12 ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre, mens den sistnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. I de tilfeller hvor Rr, G2-, Gr og R4-gruppene inneholder hydroksylgrupper må hydroksylgruppene først være i beskyttet form før omsetning med reagens 7. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, t-butyldimetylsilyl-, tetrahydropyranyl- eller benzyl-beskyttelsesgrupper. De første to beskyttelsesgrupper kan fjernes fra sluttproduktene med formel 12 ved behandling med en syre så som eddiksyre eller saltsyre, mens den sistnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes véd katalytisk hydrogenering.
Fremstilling av mellomprodukt 15 (identisk med mellomprodukt 9 i Skjema 2) kan også fremstilles som beskrevet nedenfor i Skjema 3. Oppvarmning av substituert anilin med formel 13 med dimetylformamid- dimetylacetal med eller uten et løsningsmiddel gir mellomprodukter med Formel 14. Omsetning av 14 med litium-anionet av acetonitril fremstilt ved anvendelse av en base så som n-butyllitium eller lignende i et inert løsningsmiddel gir 3-cyano-kinolbner, 15 eller 3-cyano-4-hydroksy-kinolin tautomerer derav som kan omdannes til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. I de tilfeller hvor Rr, G2-, Gr og R4-grupper inneholder primære eller sekundære aminogrupper, må aminogruppene først være i beskyttet form. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, tert-butoksykarbonyl- (BOC) og benzyloksykarbonyl- (CBZ) beskyttelsesgrupper. Førstnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes fra sluttproduktene med formel 15 ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre mens den sistnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. I de tilfeller hvor FV, Gr,'Gr og R4-gruppene inneholder hydroksylgrupper, må hydroksylgruppene først være i beskyttet form. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, t-butyldimetylsilyl-, tetrahydropyranyl-eller benzyl-beskyttelsesgrupper. De første to beskyttelsesgrupper kan fjernes fra sluttproduktene med formel 15 ved behandling med en syre så som eddiksyre eller saltsyre, mens den sistnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes ved katalytisk hydrogenering.
Fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet av Formel 24 er beskrevet nedenfor i Skjema 4 hvor Ri, G2, R4, Z, n og X er definert. Ri 0 er alkyl med 1 -6 karbonatomer (fortrinnsvis isobutyl). R2' er en rest valgt fra gruppen bestående av:
hvor P16, R3, R5, J, s, r, u og v er som definert. I henhold til reaksjonene beskrevet i Skjema 4, kan 4-klor-3-cyano-6-nitrokinolin, 16, omsettes med et amin eller anilin 17 ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, butanol eller
metoksyetanol, hvilket gir forbindelser med formel 20 hvor Z er -NH-. Omsetning av 16 med et merkaptan eller tiofenol 18 i et inert løsningsmiddel kan gjennomføres ved anvendelse av en base så som natriumhydrid, hvilket gir forbindelser med formel 20 hvor Z er -S-. Omsetning av 16 med en alkohol eller fenol 19 i et inert
løsningsmiddel kan gjennomføres ved anvendelse av en base så som natriumhydrid, hvilket gir forbindelser med formel 20 hvor Z er -0-. Forbindelser med formel 20 kan reduseres tjl 6-amino-3-cyano-kinolin, 21, ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så
som natriumhydrosulfitt i et tofase system bestående av tetrahydrofuran og vann i nærvær av en liten mengde av faseoverføringskatalysator eller ved anvendelse av jern i protiske løsningsmidler inneholdende eddiksyre eller ammoniumklorid under tilbakeløp. Acylering av 21 med enten et syreklorid med formel 22 eller et blandet anhydrid med formel 23 (som blir fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyre) i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) i nærvær av en organisk base så som pyridin, trietylamin, diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin, gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel 24. I de tilfeller hvor 22 eller 23 har et
asymmetrisk karbonatom, kan de anvendes som racematet eller som de individuelle R- eller S-enantiomerer, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være i henholdsvis racemisk eller R- og S- optisk aktive former. I de tilfeller hvor R2<1> inneholder primære eller sekundære aminogrupper, må aminogruppene først
være beskyttet før anhydrid- eller syreklorid-dannelse. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, tert-butoksykarbonyl- (BOC) og benzyloksykarbonyl- (CBZ) beskyttelsesgrupper. Førstnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes fra sluttproduktene med formel 24 ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre mens den sistnevnte beskyttelsesgruppe kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. I de tilfeller hvor R2<1> inneholder hydroksylgrupper, må hydroksylgruppene først være beskyttet før anhydrid- eller syreklorid- dannelse. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, t-butyldimetylsilyl-, tetrahydropyranyl- eller benzyl-beskyttelsesgrupper. De første to beskyttelsesgrupper kan fjernes fra sluttproduktene med formel 24 ved behandling med en syre så som eddiksyre eller saltsyre, mens den sistnevnte beskyttelsesgruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. I de tilfeller hvor X i mellomproduktene 17,18 eller 19, inneholder primære eller sekundære aminogrupper eller hydroksylgrupper, kan det være nødvendig å beskytte disse grupper før omsetningen med 16. Samme amin- eller alkohol- beskyttelsesgrupper som beskrevet ovenfor kan anvendes og de kan fjernes fra produktene 24 som tidligere beskrevet.
For å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er visse aminer nødvendige. Noen representative aminer er vist nedenfor i Liste A hvor R6, p og r er som definert ovenfor. Disse aminer er tilgjengelige kommersielt, er kjent fra kjemisk litteratur eller kan fremstilles ved enkle prosedyrer som er velkjent på området. I noen tilfeller kan disse aminer ha asymmetriske karbonatomer; de kan anvendes som racematet eller de kan spaltes og anvendes som de individuelle R- eller S-enantiomerer, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være i henholdsvis racemisk eller optisk aktive former. Gjennom hele denne søknaden i Skjemaene vist nedenfor, vil disse aminer og andre lignende aminer være representert ved den generiske struktur med formelen: (R')2NH, hvor denne formel kan representere et primært eller sekundært amin.
For å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er visse alkoholer nødvendige. Noen representative alkoholer er vist nedenfor i Liste B hvor R6, p og r er som definert ovenfor. Disse alkoholer er tilgjengelige kommersielt, er kjent fra kjemisk litteratur eller kan fremstilles ved enkle prosedyrer som er velkjent på området. I noen tilfeller kan disse alkoholer ha asymmetriske karbonatomer; de kan anvendes som racematet eller de kan spaltes og anvendes som de individuell R-eller S-enantiomerer, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være i henholdsvis racemisk eller optisk aktive former. Gjennom hele denne søknad i Skjemaene vist nedenfor, vil disse alkoholer og andre lignende alkoholer være representert ved den generiske struktur med formelen: R'OH
For å fremstille noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er visse blandede anhydrider med formler 31,34 og 38 nødvendige; disse blir fremstilt som beskrevet nedenfor i Skjema 5-6 hvor R6, Rio. X, Z, n og s er som definert ovenfor.
J' er et halogenatom klor, brom eller jod eller en toslyat- (p-toluensulfonat) eller mesylat- (metansulfonat) gruppe. Reaksjonen av 27 med et amin i Liste A blir fullført ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid eller ved anvendelse av kalium- eller cesiumkarbonat i aceton. Temperaturen og varigheten av oppvarmningen vil avhenge av reaktiviteten til 27; lenger reaksjonstider og høyere temperaturer kan være nødvendig når s er større enn 1. Behandling av 28 med et alkyllitium-reagens fulgt av avslutning med en atmosfære av tørr karbondioksyd gir karboksylsyrene med formel 29. Disse kan omdannes til blandede anhydrider med formel 31 ved anvendelse av et reagens så som isobutylklorformiat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran i nærvær av en base så som N-metylmorfolin. Disse anhydrider kan deretter anvendes for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor i Skjema 4. Omsetningen av 27 med en alkohol fra Liste B blir fullført ved anvendelse av natriumhydrid eller annen ikke-nukleofil base så som kalium- eller cesiumkarbonat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, aceton eller N,N-dimetylformamid. I noen tilfeller kan alkoholen i Liste B også være løsningsmidlet for reaksjonen. Behandling av 32 med et alkyllitium-reagens fulgt av avslutning med en atmosfære av tørr karbondioksyd gir karboksylsyrene med formel 33. Disse kan omdannes til blandede anhydrider med Formel 34 ved anvendelse av et reagens så som isobutylklorformiat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran i nærvær av en base så som N-metylmorfolin. Disse anhydrider kan deretter anvendes for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor i Skjema 4.
Som beskrevet i Skjema 6 nedenfor hvor Ri, G2, R4, R6. R10. X. Z, n og s er som definert ovenfor, kan alkoholer 35 beskyttes med en t-butyl-dimetylsilyl-beskyttelsesgruppe ved omsetning med det respektive silylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin og 4-N,N-dimetylaminopyridin (DMAP). De resulterende beskyttede alkoholer, 36, blir omdannet til acetyleniske Grignard-reagenser som så blir holdt under en atmosfære av tørr karbondioksyd, hvilket gir karboksylsyrene 37. Som beskrevet ovenfor blir disse omdannet til de blandede anhydridene 38 som ved omsetning med 6-amino-3-cyanokinolin 39 gir 40. I det endelige trinn av sekvensen blir silyl-beskyttelsesgruppen fjernet ved behandling med syre i en protisk løsningsmiddelblanding, hvilket gir forbindelsene representert ved Formel 41.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir også fremstilt som vist nedenfor i Skjema 7 hvor Ri, G2, R4, R6. R10. X, Z, n og s er som definert ovenfor. J' er et halogenatom klor, brom eller jod eller er en toslyat- eller mesylat-gruppe. Behandling av 42 med et alkyllitium-reagens ved lav temperatur fulgt av avslutning med en atmosfære av tørr karbondioksyd gir karboksylsyrene med formel 43. Disse kan omdannes til blandede anhydrider med formel 44 ved anvendelse av et reagens så som isobutylklorformiat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran i nærvær av en base så som N-metylmorfolin. Disse anhydrider kan deretter anvendes for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som ved omsetning med 6-amino-3-cyanokinolinene 45 beskrevet ovenfor i Skjemaene. Omsetning av 46 med en alkohol fra Liste B blir fullført ved anvendelse av natriumhydrid eller annen ikke-nukleofil base i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetyl-formåmid, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved 47.1 noen tilfeller kan alkoholen fra Liste B også være løsningsmidlet for reaksjonen. Omsetningen av 46 med et amin fra Liste A som gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved 48, blir fullført ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid eller ved anvendelse av kalium-eller cesiumkarbonat i aceton. Temperaturen og varigheten av dppvarmningen vil avhenge av reaktiviteten til 46; lenger reaksjonstider og høyere temperaturer kan være nødvendig når s er større enn 1.
Ved anvendelse av metoder lignende den oppsummert ovenfor, kan 45b omdannes til 47b eller 48b.
Andre karboksylsyreklorider og -anhydrider som er nødvendige for å fremstille noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt som vist nedenfor i Skjema 8 hvor P.6, R3, R10. X, Z, J', n og s er som definert ovenfor. Q<1> er en alkylgruppe med i -6 karbonatomer. Estrene 49, 53 eller 57 kan hydrolyseres med en base så som bariumhydroksyd, hvilket gir de respektive karboksylsyrer 50, 54 eller 58. Disse syrer kan omdannes til de respektive karboksylsyreklorider 51 eller 56 ved anvendelse av oksalylklorid og katalytisk N,N-dimetylformamid i et inert løsningsmiddel eller respektive blandede anhydrider 55 eller 59 ved anvendelse av isobutylklorformiat og en organisk base så som N-metylmorfolin. Den utgående gruppe i forbindelser representert ved Formel 52 kan fortrenges med aminene fra Liste A eller alkoholene fra Liste B ved anvendelse av prosedyrer tidligere beskrevet for å gi henholdsvis mellomproduktene 57 og 53. Disse karboksylsyreklorider 51 og 56 og disse anhydrider 55 og 59 kan anvendes for å fremstille noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av metodene beskrevet her ovenfor i Skjemaene.
Ved anvendelse av metodene identiske med de beskrevet ovenfor i Skjema 8, er det mulig å fremstille de analoge karboksylsyreklorider og -anhydrider gitt nedenfor i Liste C hvor R6, R3, p og s er som tidligere definert. G er resten:
og A er resten: hvor —N(R')2 er avledet fra aminene i Liste A, —OR' er avledet fra alkoholene i List B og J' er en utgående gruppe som definert tidligere. Ved anvendelse av disse karboksylsyreklorider og -anhydrider, ved å følge metodene oppsummert i Skjemaene ovenfor og ved å følge detaljene beskrevet i eksemplene gitt nedenfor, kan mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formler 62-63 kan fremstilles som vist i Skjema 9 hvor Ri, G2, R4, R6. R3> R10. X, Z, J', n og s er som definert ovenfor. Omsetning av karboksylsyreklorider 60 og 6-amino-3-cyanokinoliner 61 ved anvendelse av en organisk base i et inert løsningsmiddel gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 62. Omsetningen av 62 med en alkohol fra Liste B blir fullført ved anvendelse av natriumhydrid eller annen ikke-nukleofil base så som kalium- eller cesiumkarbonat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, aceton eller N,N-dimetylformamid, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved 63. I noen tilfeller kan alkoholen fra Liste B også være løsningsmidlet for reaksjonen. Omsetningen av 62 med et amin fra Liste A, som gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved 64, blir fullført ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid. Temperaturen og varigheten av oppvarmningen vil avhenge av reaktiviteten til 62; lenger reaksjonstider og høyere temperaturer kan være nødvendig når s er større enn 1.1 tillegg kan, ved anvendelse av denne metoden, karboksylsyreklorider og blandede anhydrider listet opp i Liste C anvendes for å fremstille de analoge forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved anvendelse av metodene oppsummert ovenfor, kan 61 b omdannes til 63b og 64b via mellomproduktet 62b.
Omsetningen av 62 eller 62b med en nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe HET som også inneholder en umettet karbon-nitrogen- binding blir utført ved tilbakeløpsbehandling i et inert løsningsmiddel og gir hénholdsvis forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse 64c og 64d hvor forbindelsen bærer en positiv ladning. Motanionet J'- kan være erstattet med hvilket som helst annet farmasøytisk akseptabelt anion ved anvendelse av den passende ionebytterharpiks.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som angitt nedenfor i Skjema 10 hvor Ri, G2, R3, R4, R6. Rio. X, Z, J', n dg r er som definert ovenfor. De acetyleniske alkoholer 65 kan kobles til halogenidene, mesylatene eller tosylatene 66 ved anvendelse av en base så som natriumhydrid i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Det resulterende acetylen, 67, blir deretter behandlet med et alkyllitium-reagens ved lav temperatur. Opprettholdelse av reaksjonen under en atmosfære av karbondioksyd gir deretter karboksylsyrene 68. Disse blir så omsatt med 6-amino-3-cyanokinolinene, 69, via de blandede anhydridene, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 70. Alternativt kan mellomproduktene 67 fremstilles ved å starte med en alkohol 71 ved først å behandle den med en base så som natriumhydrid i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran og deretter tilsette et acetylen 72 som har en passende utgående gruppe. På lignende måte kan aminoalkoholene representert ved formelen: (Re^N—(C(R6)2)r~OH ved omsetning med 72, og anvendelse av kjemien ifølge Skjema 10, omdannes til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formlene: H ?1 f
(R6)2N—(C(R6)2)r-0-(C(R6)2)r-^— C" \
G 2 N
R4
p z^(CH2)n-X
nhT N (R6)2N—(C(R6)2)r-0-(C(R6)2)r—=—C' r4
O
Ved anvendelse av lignende metoder som beskrevet ovenfor, kan 69b omdannes til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved 70b.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 76 og 77 blir fremstilt som vist nedenfor i Skjema 11 hvor Ri, R3, R4, R6 og n er som definert ovenfor og aminene HN(R")2 er valgt fra gruppen:
Tilbakeløpsbehandling av 73 og 74 i et løsningsmiddel så som etanol gir mellomproduktet 75 som kan reagere med et amin i etanol under tilbakeløp, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 76. Behandling av 75 med et overskudd av et natriumalkoksyd i et inert løsningsmiddel eller et løsningsmiddel fra hvilket alkoksydet er avledet, gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel 77.
På en måte lignende den beskrevet ovenfor kan 74b omdannes til 76b eller 77b.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 83 kan fremstilles som vist i Skjema 12 hvor Ri, G2, R4, R6. R3. R10. X, Z, n og r er som definert ovenfor. Omsetningen av merkaptokarboksylsyrene 78 med reagensene 79 gir forbindelsene representert ved Formel 80. Alternativt kan 80 fremstilles fra merkaptanet R3SH ved anvendelse av merkaptosyren 78, trietylamin og 2,2'-dipyridyl-disulfid. Blandet anhydrid-dannelse som gir 81 fulgt av kondensering med 6-amino-3-cyanokinoliner 82 gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ved anvendelse av lignende metoder som beskrevet ovenfor kan 82b omdannes til 83b.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formler 86-88 kan fremstilles som vist i Skjema 13 hvor Ri, G2, Ri, R4, R5, J', X, Z og n er som definert ovenfor. Q1 er alkyl med 1-6 hydrogenatomer, alkoksy med 1-6 hydrogenatomer, hydroksy eller hydrogen. Akylering av 84 med 6 amino-3-cyanokinoliner 85 kan gjennomføres ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid ved anvendelse av en base så som kaliumkarbonat, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 86. Når Q' er alkoksy, kan estergruppen hydrolyseres til en syre ved anvendelse av en base så som natriumhydroksyd i metanol. På lignende måte kan, ved anvendelse av mellomprodukter 89 og 90, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved henholdsvis Formler 87 og 88 fremstilles. Ved anvendelse av lignende metoder som beskrevet ovenfor kan 85b omdannes til 86b-88b.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 93 kan fremstilles som vist i Skjema 14 hvor Ri, G2, Ri, R4, R5, X, Z og n er som definert ovenfor. Omsetning av reagenset 91 med 6-amino-3-cyanokinolinene 92 blir utført ved anvendelse av et overskudd av en organisk base så som trietylamin og et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, hvilket gir forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 93 .
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 96 kan fremstilles som vist i Skjema 15 hvor Ri, Gi, Ri, R4, R5, R6, W, Het, X, Z, k og n er som definert ovenfor ved Mitsunobu-omsetning av fehol 94 og en alkohol 95 i et inert løsningsmiddel. Alternativt kan Mitsunobu-reaksjonen anvendes for forbindelse 97, hvilket gir 98. Denne forbindelsen kan omdannes til 96 som beskrevet ovenfor i Skjema 4. Den heterocykliske gruppen kan innføres i 6-stilling ved anvendelse av de tilsvarende forbindelser hvor Gi er hydroksy og G2 er lokalisert i 7-stilling.
Visse manipulasjoner av funksjonelle grupper er anvendelige for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som kan utføres på forskjellige 3-cyanokinolin-mellomprodukter så vel som de endelige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse manipulasjoner refererer til substituentene Ri, Gi, G2 eller R4 som er lokalisert på 3-cyanokinolinene vist i Skjemaene ovenfor. Noen av disse manipulasjoner av funksjonelle grupper er beskrevet nedenfor: Når én eller flere av Ri,' Gi, G2 eller R4 er en nitrogruppe kan den omdannes til den tilsvarende aminogruppe ved reduksjon, ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som jern i eddiksyre eller ved katalytisk hydrogenering. Når én eller flere av Ri, Gi, G2 eller R4 er en aminogruppe kan den omdannes til den tilsvarende dialkyaminogruppe med 2 til 12 karbonatomer ved alkylering med minst to ekvivalenter av et alkylhalogenid med 1 til 6 karbonatomer ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel eller ved reduktiv alkylering ved anvendelse av et aldehyd med 1 til 6 karbonatomer og et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid. Når én eller flere av R-|, Gi, G2 eller R4 er en metoksygruppe kan den omdannes til den tilsvarende hydroksygruppe ved omsetning med et demetyleringsmiddel så som bortribromid i et inert løsningsmiddel eller ved oppvarmning med pyridiniumklorid med eller uten løsningsmiddel. Når én eller flere av Ri, Gi, G.2 eller R4 er en aminogruppe kan den omdannes til den tilsvarende alkylsulfonamido-, alkenylsulfonamido- eller alkynylsulfonamido-gruppe med 2 til 6 karbonatomer ved omsetning med henholdsvis et alkylsulfonylklorid, alkenylsulfonylklorid eller alkynylsulfonylklorid, i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av en basisk katalysator så som trietylamin eller pyridin. Når én eller flere av R-|, G-|, G2 eller R4 er en aminogruppe kan den omdannes til den tilsvarende alkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer ved alkylering méd én ekvivalent av et alkylhalogenid med 1 til 6 karbonatomer ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel eller ved reduktiv alkylering ved anvendelse av et aldehyd med 1 til 6 karbonatomer og et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid i et protisk løsningsmiddel så som vann eller alkohol eller blandinger derav. Når én eller flere av Ri, Gi, G2 eller R4 er hydroksy kan den omdannes til den tilsvarende alkanoyloksygruppe med 1 -6 karbonatomer ved omsetning med et passende karboksylsyreklorid, anhydrid eller blandét anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller trialkylamin som katalysator. Når én eller flere av R-|, G-|, G2 eller R4 er hydroksy kan den omdannes til den tilsvarende alkenoyloksygruppe med 1-6 karbonatomer ved omsetning med et passende karboksylsyreklorid, anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsnings-middel ved anvendelse av pyridin eller trialkylamin som katalysator. Når én eller flere av Ri, Gi, G2 eller R4 er hydroksy kan den omdannes til den tilsvarende alkynoyl-oksygruppe med 1-6 karbonatomer ved omsetning med et passende karboksylsyreklorid, anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller trialkylamin som katalysator. Når én eller flere av Ri, Gi, G2 eller R4 er karboksy eller en karboalkoksygruppe med 2-7 karbonatomer kan den omdannes til den tilsvarende hydroksymetylgruppe ved reduksjon med et passende reduksjonsmiddel så som boran, litiumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et inert løsnings-middel; og hydroksymetylgruppen kan så omdannes til den tilsvarende halogenmetylgruppe ved omsetning i et inert løsningsmiddel med et halogeneringsreagens så som fosfortribromid, hvilket gir en bromnietylgruppe, eller fosforpentaklorid, hvilket gir en klormetylgruppe. Hydroksymetylgruppen kan acyleres med et passende syreklorid, anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller trialkylamin som katalysator, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med den tilsvarende alkanpyloksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer, alkenoyloksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer eller alkynoyloksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer. Når én eller flere av Ri, Gi, G2 eller R4 er en halogenmetylgruppe kan den omdannes til en alkoksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer ved fortrengning av halogenatomet med et natriumalkoksyd i et inert løsningsmiddel. Når én eller flere av Ri, Gi, G2 eller R4 er en halogenmetylgruppe kan den omdannes til en aminometylgruppe, N-alkylaminometylgruppé med 2-7 karbonatomer eller N,N-dialkylaminometylgruppe med 3-14 karbonatomer ved fortrengning av halogenatomet med henholdsvis ammoniakk, et primært eller sekundært amin, i et inert løsnings-middel.
I tillegg til metodene beskrevet her ovenfor, er det flere patentsøknader som beskriver metoder som er anvendelige for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Selv om disse metoder beskriver fremstilling av visse kinazoliner er de også anvendelige for fremstilling av tilsvarende substituerte 3-cyanokinoliner. De kjemiske prosedyrer beskrevet i søknad WO-9633981 kan anvendes for å fremstille 3-cyanokinolin-mellomproduktene anvendt ved foreliggende oppfinnelse hvor Ri, Gi, G2 eller R4 er alkoksyalkylaminogrupper. De kjemiske prosedyrer beskrevet i søknad WO-9633980 kan anvendes for å fremstille 3-cyanokinolin-mellomproduktene anvendt ved foreliggende oppfinnelse hvor R-|, G-|, G2 eller R4 er aminoalkylalkoksygrupper. De kjemiske prosedyrer beskrevet i søknad WO-9633979 kan anvendes for å fremstille 3-cyanokinolin-mellomproduktene anvendt i foreliggende oppfinnelse hvor Ri, Gi, G2 eller R4 er alkoksyalkylaminogrupper. De kjemiske prosedyrer beskrevet i søknad WO-9633978 kan anvendes for å fremstille 3-cyanokinolin-mellomproduktene anvendt i foreliggende oppfinnelse hvor Ri, Gi, G2 eller R4 er aminoalkylaminogrupper. De kjemiske prosedyrer beskrevet i søknad WO-9633977 kan anvendes for å fremstille 3-cyanokinolin-mellomproduktene anvendt i foreliggende oppfinnelse hvor Rj, Gi, G2 eller R4 er aminoalkylalkoksygrupper. Selv om patentsøknadene ovenfor beskriver forbindelser hvor den angitte funksjonelle gruppe er innført i 6-stilling i et kinazolin, kan samme kjemi anvendes for å innføre samme grupper i stillinger okkupert av R-|-, Gi-, G2- og R4-substituentene i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved mange standard farmakologiske testprosedyrer som viste at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har betydelig aktivitet som inhibitorer av proteintyrosinkinase og er antiproliferative midler. Basert på aktiviteten vist i standard farmakologiske testprosedyrer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse derfor anvendelige som antineoplastiske midler. Testprosedyrene anvendt og resultater oppnådd er vist nedenfor.
Hemning av epidermal vekstfaktor reseptorkinase ( EGF- R ) ved anvendelse av rekombinant enzym
Representative testforbindelser ble evaluert for deres evne til å hemme fosforyleringen av tyrosin-resten i et peptidsubstrat katalysert av enzymet epidermal vekstfaktor reseptorkinase. Peptidsubstratet (RR^SRC) har sekvensen arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzymet anvendt i denne testprosedyren er det His-merkede cytoplasmatiske domene av EGFR. Et rekombinant baculovirus (vHcEGFR52) ble konstruert som inneholdt EGFR cDNA som koder for aminosyrer 645 -1186 innledet av Met-ala-(His)6. Sf9- celler i 100 mm plater ble infisert med en moi på 10 pfu/celle og celler ble høstet 48 timer etter infeksjon. En cytoplasmatisk ekstrakt ble fremstilt ved anvendelse av 1% Triton X-100 og påført på Ni-NTA-kolonne. Etter vasking av kolonnen med 20 mM imidazol, ble HcEGFR eluert med
250 mM imidazol (i 50 mM Na2HP04, pH 8,0, 300 mM NaCI). De oppsamlede fraksjoner ble dialysert mot 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCI, 10% glycerol, 1 ug/ml antipain og leupeptin og 0,1 mM Pefabloc SC. Proteinet ble frosset i tørris/metanol og lagret ved -70°C.
Testforbindelser ble fremstilt i 10 mg/ml lagerløsninger i 100% dimetyl-sulfoksyd (DMSO). Før forsøk ble lagerløsningene fortynnet til 500 uM med 100% DMSO og deretter serielt fortynnet til den ønskede konsentrasjon med HEPES-buffer (30 mM HEPES pH 7,4).
For enzym-reaksjonen ble 1 QuL av hver inhibitor (i forskjellige konsentrasjoner) satt til hver brønn i en 96-brønn plate. Til dette ble satt 3 uL av enzym (1:10 fortynning i 10mM HEPES, pH 7,4 for endelig kons. på 1:120). Dette fikk stå i 10 min på is og ble fulgt av tilsetning av 5 ul peptid (80 uM endelig kons.), 10ul av 4X Buffer (Tabell A), 0,25 uL <33>P-ATP og 12uL H20. Reaksjonen fikk løpe i 90 min ved romtemperatur og ble fulgt av drypping av hele volumet på forhåndskuttet P81 filterpapir. Filterskivene ble vasket 2X med 0,5% fosforsyre og radioaktivitet ble målt ved anvendelse av væske-scintillasjonsteller.
Hemningsdata for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor i TABELL 1. IC50 er konsentrasjonen av testforbindelse som er
nødvendig for å redusere den totale mengden av fosforylert substrat med 50%. % hemning av testforbindelsen ble bestemt for minst tre forskjellige konsentrasjoner og IC50-verdien ble evaluert fra dose responskurven. % hemning ble evaluert med den følgende formel:
% hemning = 100 - [CPM(medikament)/CPM(kontroll)] x 100
hvor CPM(medikament) er i enheter av tellinger pr. minutt og er et tall som uttrykker mengden av radiomerket ATP ( y-$ 3p) innført i RR-SRC peptidsubstratet av enzymet etter 90 minutter ved romtemperatur i nærvær av testforbindelse som målt ved væskescintillasjonstelling. CPM(kontroll) er i enheter av tellinger pr. minutt og er et tall som uttrykker mengden av radiomerket ATP (y-<33p>) innført i RR-SRC peptidsubstratet av enzymet etter 90 minutter ved romtemperatur i fravær av testforbindelse som målt ved væskescintillasjonstelling. CPM-verdiene ble korrigert for bakgrunnstellinger produsert av ATP i fravær av den enzymatiske reaksjon. Der det var mulig å bestemme en ICsrj-verdi, er denne angitt i TABELL 1 ellers er % hemning ved 0,5 uM konsentrasjon av testforbindelse vist i TABELL 1. Multiple innføringer for samme forbindelse indikerer at den ble testet flere ganger.
Hemning av epitelcelle- kinase ( ECK)
Ved denne standard farmakologiske testmetode blir et biotinylert peptidsubstrat først immobilisert på neutravidin-belagte mikrotiterplater. Test-medikamentet, epitelcelle-kinase (ECK), Mg<++>, natriumvanadat (en protein- tyrosin-fosfatase-inhibitor) og en passende buffer for å opprettholde pH (7,2) blir deretter satt til de immobiliserte substrat-inneholdende mikrbtiter-brønner. ATP blir deretter tilsatt for å initiere fosforylering. Etter inkubering blir forsøksplatene vasket med en egnet buffer som etterlater fosforylert peptid som blir eksponert for pepperrot peroksydase-
(HRP) konjugert anti-fosfotyrosin monoklonalt antistoff. De antistoff-behandlede platene blir vasket igjen og HRP-aktivitet i individuelle brønner blir kvantifisert som en refleksjon av grad av substratfosforylering. Dette ikke-radioaktive format ble anvendt for å identifisere inhibitorer av ECK-tyrosinkinase-aktivitet hvor IC50er konsentrasjonen av medikament som hemmer substratfosforylering med 50%. Resultatene oppnådd for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i TABELL 2. Multiple innføringer for en gitt forbindelse indikerer at den ble testet flere ganger.
Hemning av kinase- insersionsdomene- inneholdende reseptor ( KDR: det katalytiske domenet av VEGF- reseptoren)
Ved denne standard farmakologiske testmetode blir KDR-protein blandet, i nærvær eller fravær av en inhibitor-forbindelse, med et substratpeptid som skal fosforyleres (en kopolymer av glutaminsyre og tyrosin, E:Y :: 4:1) og andre kofaktorer så som Mg<++> og natriumvanadat (en protein-tyrosin-fosfatase-inhibitor) i en passende buffer for å opprettholde pH (7,2). ATP og en radioaktiv tracer (enten P<32->eller P<33-> merket ATP) blir deretter tilsatt for å initiere fosforylering. Etter inkubering blir det radioaktive fosfat bundet med den syre-uoppløselige fraksjon av forsøksblandingen deretter kvantifisert som refleksjon av substrat-fosforylering. Dette radioaktive format ble anvendt for å identifisere inhibitorer av KDR-tyrosinkinase-aktivitet hvor IC5oer den konsentrasjon av medikament som hemmer substratfosforylering med 50%. Resultatene oppnådd for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i TABELL 2. Flere innføringer for en gitt forbindelse indikerer at den ble testet flere ganger.
Mitoaen- aktivert proteinkinase- ( MAPK) forsøk
For å bedømme inhibitorer av MAP- (mitogen-aktivert protein) kinase ble en to komponent koblet standard farmakologisk testmetode, som måler fosforylering av en serin/treonin-rest i en passende sekvens i substratet i nærvær og fravær av en antatt inhibitor, anvendt. Rekombinant human MEK 1 (MAPKK) ble først anvendt for å aktivere rekombinant human ERK2 (MAPK) og det aktiverte MAPK (ERK) ble inkubert med substrat (MBP-peptid eller MYC-peptid) i nærvær av ATP, Mg<+2> og radioaktivt merket <33>P ATP. Det fosforylerte peptid ble fanget opp på et P 81 fosfocellulose-filter (papir-filter eller innsatt i mikrotiterplaten), vasket og tellet ved scintillasjonsmetoder.
Peptidsubstratene anvendt i forsøket er MBP, peptidsubstrat (APRTPGGRR) eller syntetisk Myc-substrat, (KKFELLPTPPLSPSRR*5 TFA. De anvendte rekombinante enzymer ble fremstilt som GST fusjonsproteiner av human ERK 2 og human MEK 1. Inhibitorprøver ble fremstilt som 10X lagerløsning i 10% DMSO og en passende aliquot ble anvendt for å gi enten 10 ug/ml for en enkel screening dose eller 100,10,1 og 0,1 uM endelig konsentrasjon foren doseresponskurve. Endelige DMSO-konsentrasjoner var mindre enn eller lik 1%. ;Reaksjonen ble kjørt som følger i 50 mM Tris kinase-buffer, pH 7,4 med et reaksjonsvolum på 50 ul. Det passende volum av kinasebuffer og inhibitor-prøve ble satt til røret. Passende fortynning av enzym ble levert, hvilket ga 2-5 ug rekombinant MAPK (Erk) pr. rør. Inhibitoren ble inkubert med MAPK (Erk) i 30 min ved 0°C. Rekombinant Mek (MAPKK) ( 0,5-2,5 ug) eller fullstendig aktivert Mek (0,05-0,1 enheter) ble tilsatt for å aktivere Erk og inkubert i 30 min ved 30°C. Deretter ble substrat og gamma <33>P ATP tilsatt, hvilket ga én endelig konsentrasjon på 0,5-1 mM MBPP eller 250-500 uM Mye; 0,2-0,5 uCi gamma P 33 ATP/rør; 50 u.M ATP endelig konsentrasjon. Prøver ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 25 |il iskald 10 %TCA. Etter at prøver var avkjølt på is i 30 min, ble 20 uJ av prøve overført på P 81 fosfocellulose filter-papir eller passende MTP med innlagt P 81 filter. Filter- papir eller MTP ble vasket 2 ganger méd et stort volum av 1% eddiksyre, deretter 2 ganger med vann. Filtrene eller MTP ble kort lufttørket før tilsetning av scintillant og prøver ble tellet i den passende scintillasjonsteller satt opp for lesing av MP isotop. Prøver omfattet en positiv kontroll (aktivert enzym pluss substrat); en intet enzym kontroll; en intet substrat kontroll; prøver med forskjellige konsentrasjoner av antatt inhibitor; og prøver med referanse-inhibitorer (andre aktive forbindelser eller ikke-spesifikke inhibitorer så som staurosporin eller K252 B). ;Rådata ble tatt som cpm. Prøvé-repetisjoner ble gjennomsnittsberegnet og korrigert for bakgrunnstelling. Gjennomsnittlige cpm data ble oppstilt etter gruppe og % hemning av en testforbindelse ble beregnet som (korrigert cpm kontroll- korrigert, cpm prøve/kontroll) X 100 = % hemning. Hvis mange konsentrasjoner av inhibitor ble testet ble ICso-verdier (den konsentrasjon som gir 50% hemning) bestemt grafisk fra doseresponskurven for % hemning eller av et passende dataprogram. Resultatene oppnådd for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i TABELL 2 hvor det kan være separate innføringer for samme forbindelse, hvilket er en indikasjon på at forbindelsen ble evaluert mer enn én gang. ;;Hemning av kreftcellevekst som målt ved celletall ;Humane tumorcellelinjer ble platet ut i 96-brønn-plater (250 (il/brønn, 1-6 x 10<4> celler/ml) i RPM11640 medium, inneholdende 5% FBS (Føtalt bovint serum). 24 timer etter utplating ble testforbindelser tilsatt i fem log konsentrasjoner (0,01-100 mg/ml) eller i lavere konsentrasjoner for de kraftigere forbindelsene. Etter 48 timers eksponering for testforbindelser ble cellene fiksert med trikloreddiksyre og merket med Sulforhodamin B. Etter vasking med trikloreddiksyre, ble bundet fargemiddel solubilisert i 10 mM Tris base og optisk densitet ble bestemt ved anvendelse av plateleser. Under forsøksbetingelsene er den optiske densiteten proporsjonal med antallet celler i brønnen. IC50 (konsentrasjoner som forårsaker 50% hemning av cellevekst) ble bestemt fra veksthemnings-plot. Testprosedyren er beskrevet i detaljer av Philip Skehan et. al, J. Natl. Canc. Inst, 82,1107-1112 (1990). Disse data er vist nedenfor i TABELL 3 . Informasjon om noen av cellelinjene anvendt i disse testprosedyrer er tilgjengelig fra American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8. utg. ;;In vivo hemning av veksten av human kolon- karsinom SW620 ;Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (listet opp nedenfor) ble evaluert ved en in vivo standard farmakologisk testmetode som målte dens evne til å hemme veksten av humane epidermoid-tumorer. Human kolon-karsinom SW620 celler (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-227) ble dyrket in vitro som beskrevet ovenfor. BALB/c nu/nu hunnmus (Charles River, Wilmington, MA) ble anvendt ved denne in vivo standard farmakologiske testmetode. En enhet på 7 X 10<6> celler ble injisert SC i mus. Når tumorer oppnådde en masse på mellom 80 og 120 mg, ble musene tilfeldig delt inn i behandlingsgrupper (dag null). Mus ble behandlet IP én gang pr. dag på dager 1 til 20 etter oppstart med doser på enten 30,10, 3 eller 1 mg/kg/dose av forbindelsen som skal evalueres i 0,2% Klucel. Kontrolldyr mottok bare konstituent. Tumormasse ble bestemt hver 7 dager [(lengde X bredde<2>)/2] i 28 dager etter oppstart. Relativ tumorvekst (gjennomsnittlig tumormasse på dager 7,14, 21 og 28 dividert med den gjennomsnittlige tumormasse på dag null) blir bestemt for hver behandlings-gruppe. Statistisk analyse (Student-t-test) av log relativ tumorvekst sammenligner behandlede versus kontrollgruppe. En p-verdi (p < 0,05) indikerer en statistisk betydelig reduksjon i relativ tumorvekst av behandlet gruppe sammenlignet med konstituent-kontrollen. ;Forbindelsen i eksempel 99 ble evaluert for dens evne til å hemme veksten av humant kolon-karsinom in vivo ved anvendelse av den standard farmakologiske testmetode beskrevet ovenfor. Resultatene oppnådd er vist i Tabell 4. ;a) Forbindelse administrert på dager 1 til 20 IP ;b) Relativ tumorvekst = Gjennomsnittlig tumormasse på daa 7. 14. 21 ;Gjennomsnittlig tumormasse på dag 0 ;c) %T/C = Relativ tumorvekst hos behandlet gruppe ;Relativ tumorvekst hos placebo gruppe X 100 ;d) Statistisk analyse (Student-t-test) av log relativ tumorvekst. En p-verdi (p=0,05) indikerer en statistisk betydelig reduksjon i relativ tumorvekst hos behandlet gruppe, ;sammenlignet med placebo kontroll. ;e) SfT = Antall overlevende/antall behandlet på dag +21 etter tumor-oppsett. ;Som vist i Tabell 4 hemmet forbindelsen i eksempel 99 tumorvekst; for ;eksempel ble med 30 mg/kg (administrert i.p. i løpet av dager 1-20), tumorvekst hemmet med 56% på dag 7, 67% på dag 14 og 60% på dag 21. ;Basert på resultatene oppnådd for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antineoplastiske midler som er anvendelige for behandling av, hemning av veksten av eller fjerning av neoplasmer. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling av, hemning av veksten av eller fjerning av neoplasmer som uttrykker EGFR så som de i bryst, nyre, blære, munn, strupehode, spiserør, mage, kolon, eggstokk eller lunge. I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling av, hemning av veksten av eller fjerning av neoplasmer i brystet som uttrykker reseptorproteinet produsert av erbB2 (Her2) onkogenet. Basert på de oppnådde resultatene er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendelige ved behandling av polycystisk nyresykdom. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres rene eller kan kombineres med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for administrering. For eksempel kan løsningsmidler, fortynningsmidler og lignende og administreres oralt i slike former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner inneholdende for eksempel fra ca. 0,05 til 5% av suspenderingsmiddel, siruper inneholdende for eksempel fra ca. 10 til 50% av sukker og eliksirer inneholdende for eksempel fra ca. 20 til 50% etanol og lignende eller parenteralt i form av steril injiserbar løsning eller suspensjon inneholdende fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel i et isotonisk medium. Slike farmasøytiske preparater kan inneholde for eksempel fra ca. 0,05 til ca. 90% av den aktive bestanddel i kombinasjon med bæreren, mer vanlig mellom ca. 5% og 60 vekt%. ;Den effektive dose av aktiv bestanddel som anvendes kan variere avhengig av den spesielle forbindelsen som anvendes, administreringsmetoden og alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles. Imidlertid blir generelt tilfredsstillende resultater oppnådd når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert i en daglig dose på fra ca. 0,5 til ca. 1000 mg/kg kroppsvekt, eventuelt gitt i oppdelte doser to til fire ganger pr. dag eller i en form med forsinket frigjøring. Pen totale daglige dose er planlagt å være fra ca. 1 til 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 2 til 500 mg. Doseformer egnet for indre anvendelse omfatter fra ca. 0,5 til 1000 mg av den aktive forbindelse i intim blanding med en fast eller flytende farmasøytisk akseptabel bærer. Dette doseregime kan reguleres for å gi den optimale terapeutiske respons. For eksempel kan mange oppdelte doser administreres daglig eller dosen kan reduseres proporsjonalt hvis indikert av en kritisk terapeutisk situasjon. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt så vel som ved intravenøs, intramuskulær eller subkutan rute. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, mens flytende bærere omfatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiselige oljer så som mais-, jordnøtt- og sesam-oljer, som passer med naturen av den aktive bestanddel og den spesielle administreringsform som ønskes. Tilsetningsmidler som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan fordelaktig inkluderes, så som smaksgivende midler, fargemidler, konserveringsmidler og antioksydasjonsmidler, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHTogBHA. ;De foretrukne farmasøytiske preparater når det gjelder letthet ved fremstilling og administrering, er faste preparater, spesielt tabletter og hard-fylte eller væske-fylte kapsler. Oral administrering av forbindelsene er foretrukket. ;I noen tilfeller kan det være ønskelig å administrere forbindelsene direkte til luftveiene i form av en aerosol. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser som fri base eller farmakologisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann, hensiktsmessig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropyl-cellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer. ;De farmasøytiske former egnet for injiserbar anvendelse omfatter sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporert fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være flytende i den grad at lett sprøytbarhet eksisterer. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og lagring <p>g må konserveres mot den forurensende virkning av mikroorganismer så som bakterier og sopper. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende for eksempel vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer. ;For behandling av kreft kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i kombinasjon med andre antitumor-substanser eller med strålings-terapi. Disse andre substanser eller strålingsbehandlinger kan gis på samme eller ved forskjellig tider som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse kombinerte terapier kan bevirke synergi og resultere i forbedret effektivitet. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med mitotiske inhibitorer så som taxol eller vinblastin, alkyleringsmidler så som cisplatin eller cyklophosamid, antimetabolitter så som 5-fluoruracil eller hydroksy-urea, DNA-interkalatorer så som adriamycin eller bleomycin, topoisomerase-inhibitorer så som etoposid eller camptothecin, antiangiogene midler så som angiostatin og antiøstrogener så som tamoxifen. ;Fremstilling av representative eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor. ;Eksempel 1 ;1. 4- dihvdro- 7- metoksv- 4- okso- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding åv 30,2 g (245,2 mmol) 3-metoksyanilin pg 41,5 g (245,2 mmol) etyl(etoksymetylen)cyanoacetat ble oppvarmet i fravær av løsningsmiddel til 140°C i 30 minutter. Til den resulterende oljen ble satt 1200 ml Dowtherm. Løsningen ble tilbakeløpskokt med omrøring under nitrogen i 22 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fast stoff ble oppsamlet og vasket med heksaner. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra eddiksyre, hvilket ga 17 g 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-kinolin-3-karbonitril: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 200,9. ;Eksempel 2 ;1 . A- dihvdro- y- metoksv- e- nitro- A- okso- kinolin- a- karbonitril ;Til en suspensjon av 10 g (49,6 mmol) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-kinolin-3- karbonitril i 160 ml trifluroeddiksyreanhydrid ble satt 6 g (74,9 mmol) ammonium-nitrat over en periode på 3 timer. Blandingen ble om rørt ytterligere to timer. Overskudd av anhydrid ble fjernet ved redusert trykk ved 45°C. Residuet ble omrørt med 500 ml vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoffet ble oppløst i 1000 ml kokende eddiksyre og løsningen ble behandlet méd avfargende trekull. Blandingen ble filtrert og konsentrert til et volum på 300 ml. Avkjøling ga et fast stoff som ble oppsamlet, hvilket ga 5,4 g 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-kinolin-3-karbonitril som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 246. ;Eksempel 3 ;4- klor- 7- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-kinolin-3-karbonitril og 9 g (43,2 mmol) fosforpentaklorid ble oppvarmet ved 165°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble oppløst i 700 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel, hvilket ga 5,2 g 4-klor-7-metoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff. ;Eksempel 4 ;2- cvano- 3-( 4- nitrofenvlamino) akrvlsvre- etvlester ;4-nitroanilin (60,0 g, 0,435 mol) og etyl(etoksymetylen)cyanoacetat (73,5 g, 0,435 mol) ble blandet mekanisk i en kolbe. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 0,5 timer etter at den hadde smeltet og stivnet igjen. En 114 g porsjon av råproduktet ble omkrystallisert fra dimetylformamid, hvilket ga 44,2 g gule krystaller; Sm.p. 227-228,5°C. ;Eksempel 5 ;1. 4- dihvdrokinolin- 6- nitro- 4- okso- 3- karbonitril ;En oppslemning av 25,0 g (95,8 mmol) 2-cyano-3-(4-nitrofenylamino)-akrylsyre-etylester i 1,0L Dowtherm A ble oppvarmet ved 260°C under N2 i 12,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i 1,5L heksan. Produktet ble oppsamlet, vasket med heksan og varm etanol og tørket i vakuum. Det ble oppnådd 18,7 g brunt, fast stoff. En analytisk prøve bie oppnådd ved omkrystallisering fra dimetylformamid/etanol: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 216. ;Eksempel 6 ;4- klor- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karbonitril og 160 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 5,5 timer. Fosforoksykloridet ble fjernet i vakuum og residuet ble hellet over is og nøytralisert med natriumbikarbonat. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum (50°C). Det ble oppnådd 33,5 g av gyldenbrunt, fast stoff; fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 234. ;Eksempel 7 ;2- cvano- 3-( 2- metvl- 4- nitrofenvhakrvlsvre- etvlester ;En blanding av 2-metyl-4-nitroanilin (38,0 g, 250 mmol), etyl- (etoksymetylenj-cyanoacetat (50,8 g, 300 mmol) og 200 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 24 timer, avkjølt, fortynnet med 1:1 eter-heksan og filtrert. Det resulterende, hvite, faste stoff ble vasket med heksan-eter og tørket, hvilket ga 63,9 g, Sm.p. 180-210°C. ;Eksempel 8 ;1. 4- dihvdrokinolin- 8- metvl- 6- nitro- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 64 g (230 mmol) 2-cyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylsyre-etylester og 1,5 L Dowtherm A ble oppvarmet ved 260°C i 12 timer, avkjølt, fortynnet med heksan og filtrert. Det således oppnådde grå, faste stoff ble vasket med heksan og tørket, hvilket ga 51,5 g, Sm.p. 295-305°C. ;Eksempel 9 ;4- klor- 8- metvl- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 1,4-dihydrokinolin-8-metyl-6-nitro-3-karbonitril (47 g, 200 mmol) og 200 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Fosforoksykloridet ble fjernet i vakuum bg residuet ble omrørt med metylenklorid ved 0°C og behandlet med en oppslemning av is og natriumkarbonat. Det organiske laget ble separert og vasket med vann. Løsningen ble tørket og konsentrert til et volum på 700 ml. Produktet ble utfelt ved tilsetning av heksan og avkjøling til 0°C. Det hvite, faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 41,6 g, Sm.p. 210-212°C. ;Eksempel 10 ;7- etoksv- 4- hydroksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 10 g (73 mmol) 3-etoksy-anilin og 12,3 g (73 mmol) etyl-(etoksymetylen)cyanoacetat ble oppvarmet i 90 ml Dowther ved 140°C i 7 timer. Til denne blandingen ble satt 250 ml Dowther. Løsningen ble omrørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 12 timer med periodisk avdestillering av etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med heksan. Det rå faste stoffet ble behandlet med kokende etanol og deretter filtrert, hvilket ga 9,86 g brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 214,7. ;Eksempel 11 ;7- etoksv- 4- hvdroksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;Til en suspensjon av 5 g (23 mmol) 7-etoksy-4-hydroksy-kinolin-3-karbonitril i 75 ml trifluroeddiksyreanhydrid ble satt 5,5 g (69 mmol) ammonium-nitrat over en periode på 6 timer ved romtemperatur. Overskudd av anhydrid ble fjernet under redusert trykk ved 45°C. Residuet ble omrørt méd 300 ml vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og behandlet med kokende etanol, hvilket ga 3,68 g fast stoff: ;massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 259,8. ;Eksempel 12 ;4- klor- 7- etoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 3,45 g (13 mmol) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 5,55 g (26 mmol) fosforpentaklorid og 10 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med heksan og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble oppløst i 500 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 2,1 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 277,7. ;Eksempel 13 ;8- metoksv- 4- hvdroksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbortitril ;En blanding av 12,6 g (75 mmol) 2-metoksy-4-nitro-anilin og 12,7 g (75 mmol) etyl-(etoksymetylen)-cyanoacetat ble oppvarmet i 100 ml Dowther ved 120°C natten over og 180°C i 20 timer. Til denne blandingen ble satt 300 ml Dowther. Løsningen ble omrørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 12 timer med periodisk avdestillering av etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med heksan. Det rå faste stoffet ble behandlet med kokende etanol og deretter filtrert, hvilket ga 12 g brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 245,8. ;Eksempel 14 ;4- klor- 8- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 4 g (16 mmol) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 6,66 g (32 mmol) fosforpentaklorid og 15 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med heksan og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble oppløst i 500 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 2,05 g gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 263,7. ;Eksempel 15 ;4- klor- but- 2- vnsvre ;Propargylklorid (2 ml, 26,84 mmol) ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran under nitrogen og avkjølt til -78°C. Etter tilsetning av n-butyllitium (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M i n-heksan) og omrøring i 15 min, ble en strøm av tørr karbondioksyd ført gjennom den ved -78°C i to timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert og nøytralisert med 3,5 ml 10% svovelsyre. Etter inndampning av løsningen, ble residuet ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med mettet saltvannsløsning og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av den tørre eterløsningen, ble 0,957 g (60%) av et oljeprodukt oppnådd: ESMS m/z 116,6 (M-H+). ;Eksempel 16 ;4- dimetvlamino- but- 2- vnsvre ;n-butyllitium i heksan (96 ml, 2,5 M i n-heksan) ble langsomt satt til 1-dimetylamino-2-propyn (20 g, 240 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran urider nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C, og deretter ble tørr karbondioksyd ført gjennom natten over. Den resulterende løsning ble hellet i vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga den rå syren. Den tørre syren ble oppløst i metanol og uoppløselig salt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 15,6 g av 4-dimetylamino-but-2-ynsyre: massespektrum (m/e):M-H 126. ;Eksempel 17 ;Bis-( 2- metoksv- etyl)- prop- 2- vnyl- amin ;Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av bis(2-metoksy-etyl)amin (20 g, 150 mmol) og cesiumkarbonat (49 g, 150 mmol) i 350 ml aceton. Blandingen ble omrørt natten over under nitrogen ved romtemperatur. De uorganiske saltene ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble deretter inndampet, hvilket ga 20 g bis-(2-metoksy-etyl)-prop-2-ynyl-amin: massespektrum (m/e): M+H 172. ;Eksempel 18 ;4- fBis-( 2- metoksv- etvlVamino1- but- 2- vnsvre ;n-butyllitium i heksan (42 ml, 2,5M i n-heksan) ble langsomt satt til bis-(2-metoksy-etyl)-prop-2-ynyl-amin (18 g, 105 mmol) i 80 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C, og deretter ble tørr karbondioksyd ført gjennom natten over. Den resulterende løsningen ble hellet i vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble inndampet under redusert ;trykk, hvilket ga den rå syren. Den tørre syren ble oppløst i metanol og uoppløselig salt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 18 g av 4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-but-2-ynsyre: massespektrum (m/e):M-H 214. ;Eksempel 19 ;1 - metvl- 4- prop- 2- vnvl- piperazin ;Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av 1 - metyl-piperazin (20 g, 200 mmol) og cesiumkarbonat (65 g, 200 mmol) i 350 ml aceton. Blandingen ble omrørt natten over under nitrogen ved romtemperatur. De uorganiske saltene ble derétter filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble deretter inndampet, hvilket ga 7,5 g av 1 -métyl-4-prop-2-ynyl-piperazin: massespektrum (m/e): M+H 139. ;Eksempel 20 ;4-( 4- metvl- piperazin- 1- vh- but- 2- vnsvre ;n-butyllitium i heksan (17,2 ml, 2,5M i n-heksan) ble langsomt satt til 1-metyl-4-prop-2-ynyl-piperazin (6,0 g, 43,5 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C, og deretter ble tørr karbondioksyd ført gjennom natten over. Den resulterende løsningen ble hellet i vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga den rå syren. Den tørre syren ble oppløst i metanol og uoppløselig salt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 7 g 4-(4-metylpiperazin-1-yl)-but-2-ynsyre: massespektrum (m/e):M-H 181. ;Eksempel 21 ;( 2- metoksv- etvn- metyl- prop- 2- vnvl- amin ;Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av N-(2-metoksyetyl)metylamin (20 g, 225 mmol) og cesiumkarbonat (73 g, 225 mmol) i 350 ml aceton. Blandingen ble omrørt natten over under nitrogen ved romtemperatur. De uorganiske saltene ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble deretter inndampet, hvilket ga 14 g (2-metoksy-etyl)-metyl-prop-2-ynyl-amin: massespektrum (m/e): M+H 127. ;Eksempel 22 4- f( 2- metoksv- etvh- metvl- aminol- but- 2- vnsvre ;n-butyllitium i heksan (37,8 ml, 2,5 M i n-heksan) ble langsomt satt til (2-metoksy-etyl)-metyl-prop-2-ynyl-amin (12,0 g, 94,5 mmol) i 90 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C, og deretter ble tørr karbondioksyd ført gjennom natten over. Den resulterende løsning ble hellet i vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga den rå syren. Den tørre syren ble oppløst i metanol og uoppløselig salt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 15 g of 4-[(2-metoksy-etyl)-metyl-amino]-but-2-ynsyre: massespektrum (m/e): M-H 170. ;Eksempel 23 ;Allvl- metvl- prop- 2- vnvl- amin ;Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av isopropyl-metylamin (20 g, 281 mmol) og cesiumkarbonat (90 g, 281 mmol) i 350 ml aceton. Blandingen ble omrørt natten over under nitrogen ved romtemperatur. De uorganiske saltene ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble deretter inndampet, hvilket ga 4,6 g allyl-metyl-prop-2-ynyl-amin: massespektrum (m/e): M+H 110. ;Eksempel 24 ;4-( allvl- metvl- amino)- but- 2- vnsvre ;n-butyllitium i heksan (16,4 ml, 2,5M i n-heksan) ble langsomt satt til allyl-metyl-prop-2-ynyl-amin (4,5 g, 46 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C, og deretter ble tørr karbondioksyd ført gjennom natten over. Den resulterende løsningen ble hellet i vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga den rå syren. Den tørre syren ble oppløst i metanol og uoppløselig salt ble fjernet ved ;filtrering. Filtratet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,1 g 4-(allyl-metyl-amino)-but-2-ynsyre: massespektrum (m/e): M-H 152. ;Eksempel 25 ;4- metoksvmetoksv- but- 2- vnsvre ;Til en suspensjon av 8,2 g 60% natriumhydrid i mineralolje i 271 ml tetrahydrofuran ved 0°C med omrøring under nitrogen ble tilsatt dråpevis 10 g propargylalkohol over 15 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min. Til den om rørte blandingen ved 0°C ble satt 15,8 g klormetylmetyleter. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Residuet ble destillert (35-38°C, 4 mm), hvilket ga 8,5 g av en væske. Destillatet ble oppløst i 200 ml eter. Løsningen ble omrørt under nitrogen og avkjølt til -78°C mens 34,1 ml 2,5 molar n-butyllitium i heksaner ble tilsatt over 15 min. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer. Tørr karbondioksyd fikk passere over overflaten av reaksjonsblandingen under omrøring mens den ble oppvarmet frå - 78°C til romtemperatur. Blandingen ble omrørt under karbondioksydatmosfære natten over. Blandingen ble hellet i en blanding av 14 ml saltsyre og 24 ml vann. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble holdt ved 100°C ved 4 mm i 1 time, hvilket ga 10,4 g 4-metoksymetoksy-but-2-ynsyre. ;Eksempel 26 ;4- brom- krotonsvre ;Etter metoden ifølge Braun [Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)], ble 11,76 ml (17,9 gram 0,1 mol) metyl-4-brom-krotonat i 32 ml etanol og 93 ml vann avkjølt til -11°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig og 15,77 g (0,05 mol) finpulverisert bariumhydroksyd ble tilsatt porsjonsvis over en periode på ca. en time. Avkjøling og kraftig omrøring ble fortsatt i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med 100 ml eter. Det vandige laget ble behandlet med 2,67 ml (4,91 g; 0,05 mol) konsentrert svovelsyre. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 3-100 ml porsjoner av eter. De samlede eteriske ekstrakter ble vasket med 50 ml saltvann, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningen ble bragt til en olje i vakuum . Denne oljen ble tatt opp i ca. 400 ml kokende heptan, hvilket ga en gummi. Heptan-løsningen ble separert og kokt ned til ca. 50 ml. Avkjøling ga 3,46 g produkt. ;Eksempel 27 ;4-( 2- metoksv- etoksv)- but- 2- vnsvre ;Til en suspensjon av 6,04 g (151 mmol) 60% natriumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble satt 10 g (131,4 mmol) 2-metoksyetanol dråpevis over 15 min. Etter 1 time ble 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargyl-bromid tilsatt dråpevis. Etter omrøring 17 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble destillert (48-51 °C, 4mm), hvilket ga 11,4 g av en fargeløs ;væske. Denne ble oppløst i 250 ml eter og avkjølt til -78°C med omrøring under nitrogen. Til denne løsningen ble satt 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5M n-butyllitium-løsning i heksaner dråpevis over 15 min. Etter 1,5 timer ble tørr karbondioksyd boblet inn mens blandingen langsomt ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble holdt i en karbondioksyd-atmosfære natten over. Til blandingen ble satt 100 ml 3N saltsyre og fast natriumklorid. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble holdt under vakuum, hvilket ga 11,4 g av tittelforbindelsen.: massespektrum (elektrospray, m/e, negativ modus): M-H 156,8. ;Eksempel 28 ;4-( metoksvmetoksv)- but- 2- vnsvre ;Til en suspensjon av 8,2 g (205 mmol) 60% natriumhydrid i 271 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis ved 0°C med omrøring 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkohol . Etter 30 min. ble 15,8 g (196,2 mmol) klormetylmetyleter tilsatt. Etter omrøring over weekenden ved romtemperatur ble blandingen filtrert og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble destillert (35-38°C, 4mm), hvilket ga 8,54 g av en fargeløs væske. Denne ble oppløst i 200 ml eter og avkjølt til -78°C med omrøring under nitrogen. Til denne løsningen ble satt 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5M n-butyllitium løsning i heksaner dråpevis over 15 min. Etter 1,5 time ble tørr karbondioksyd boblet inn mens blandingen langsomt ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble holdt i en karbondioksyd-atmosfære natten over. Til blandingen ble satt 14 ml saltsyre i 24 ml vann. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. ;Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble holdt under vakuum, hvilket ga 10,4 g av tittelforbindelsen som dens salt. ;Eksempel 29 ;4-(( 2S)- 2- metoksvmetvlPvrrolidin- 1- vhbutvnsvre ;n-butyllitium-løsning i heksan (35,9 mmol) ble over 10 min. satt til en løsning av 5,49 g (35,9 mmol) (2S)-2-metoksymetyl-1-prop-2-ynylpyrrolidin i 100 ml TH F ved -78°C under N2. Etter omrøring kaldt i 1 time ble C02 boblet inn i løsningen mens den langsomt kom opp til 25°C. Etter omrøring natten over ble 100 ml vann tilsatt, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble kastet. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH 7 med 20% H2S04 og løsningsmiddel ble fjernet. Residuet ble oppslemmet med metanol og filtrert. Filtratet ble inndampet og tørket i vakuum, hvilket ga 7,06 g 4-((2S)-2-metoksymetylpyrrolidin-1-yl)butynsyre som et brunt skum: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 198,0. ;Eksempel 30 ;( 2S)- 2- metoksvmetvlTl- prop- 2- vnvlpvrrolidin ;En blanding av 4,82 g (41,9 mmol) S-2-(metoksymetyl)pyrrolidin, 13,7 g (41,9 mmol) cesiumkarbonat og 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromid i 80 ml aceton ble omrørt ved 25°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmiddel ble fjernet fra filtratet. Residuet ble fortynnet med en liten mengde av vann og mettet NaHC03 og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble behandlet med Darco, tørket og inndampet, hvilket ga 5,93 g (2S)-2-metoksymetyl-1-prop-2-ynylpyrrolidin som en guloransje olje: massespektrum (elektrospray, m/e): 153,8. ;Eksempel 31 ;4- M. 4- dioksa- 8- azaspiror4. 51dec- 8- vnbut- 2- vnsvre ;n-butyllitium i heksan (55,8 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 10,1 g (55,8 mmol) 3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-yn i 185 ml THF ved -78°C under N2. Etter omrøring ved -78°C i 1 time ble C02 boblet inn i løsningen mens den langsomt kom opp til 25°C . Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen fortynnet med 150 ml vann , ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble kastet. Løsningen ble regulert til pH 6 med 2 M svovelsyre og inndampet. Residuet ble ;oppslemmet med metanol og filtrert. Filtratet ble inndampet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,5 g 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynsyre som et brunt, amorft fast stoff: massespektrum elektrospray, m/e): M+H 225,8. ;Eksempel 32 ;3-( 1. 4- dioksa- 8- azaspirof4. 51dec- 8- vhbut- 2- vn ;En blanding av 10,0 g (69,9 mmol) 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan, 22,8 g (69,9 mmol) cesiumkarbonat og 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromid i 165 ml aceton ble omrørt natten over ved 25°G. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. En liten mengde av vann og mettet NaHC03 ble satt til residuet og det ble ekstrahert med eter. De eteriske ekstrakter ble behandlet med Darco, tørket og inndampet, hvilket ga 10,8 g 3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-yn som en guloransje olje: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 181,8. ;Eksempel 33 ;Metvl- 4- benzvloksv- 2-( dimetvlaminometvlenamiho)- 5- metoksvbenzoat ;En omrørt blanding av 70,0 g (244 mmol) metyl-2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzoat (Phytochemistry 1976, 15,1095) og 52 ml dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 time, avkjølt og inndampet direkte under høyvakuum, hvilket ga 81,3 g gråhvitt, fast stoff, Sm.p. 134-140°C; NMR (CDCI3) d 3,01 (s, Me?N). ;Eksempel 34 ;7- benzvloksv- 4- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Til en omrørt løsning av 26,9 ml n-butyllitium (2,5 M i heksan) i 50 ml THF ved -78°C ble satt 3,51 ml acetonitril i 20 ml THF i løpet av 10 min. Etter omrøring ved - 78°C i 30 min. ble blandingen behandlet med 10 g metyl-4-benzyloksy-2-(dimetylaminometylenamino)-5-metoksybenzoat i 20 ml THF i løpet av 5 min. Etter 15 min. ved -78°C ble den omrørte blandingen oppvarmet til 0°C i ytterligere 30 min. Den ble deretter behandlet med 5 ml eddiksyre, oppvarmet til 25°C og omrørt i 30 min. Blandingen ble inndampet til tørrhet og fortynnet med vandig natriumbikarbonat. Det resulterende gråhvite, faste stoffet ble filtrert, vasket med vann, etylacetat og eter. Etter tørking ble 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril oppnådd som et gråhvitt, fast stoff, dek. > 255°C ; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 307. ;Eksempel 35 ;7- benzvloksv- 4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Til en omrørt suspensjon av 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril i 10 ml metylenklorid ble satt 5 ml oksalylklorid (2M i metylenklorid) og 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 min. og den ble langsomt tilsatt vandig natriumbikarbonat inntil bobling opphørte. Etter separering av lagene ble det organiske laget inndampet til et lite volum, <p>g deretter ført gjennom en plugg av magnesol. Eluering med 50 ml metylenklorid, fulgt av inndampning ga 0,6 g 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et blekgult, fast stoff, Sm.p. 282-284°C; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 325. ;Eksempel 36 ;4- klor- 7- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En omrørt suspensjon av 0,54 g 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril i 10 ml metylenklorid ble avkjølt til 0°C. Til denne ble satt 10 ml bortriklorid (1M i metylenklorid). Blandingen mørknet mens den ble oppvarmet til romtemperatur og et fast stoff utfelt. Etter omrøring i 1 time ble ingen ytterligere reaksjon observert. Det faste stoffet (uomsatt utgangsmateriale) ble filtrert fra, og den gjenværende løsning ble avkjølt til 0°C og behandlet med dråpevis tilsetning av metanol. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet oppløst i metylenklorid/metanol/aceton. Rensning av dette residuet ble utført ved anvendelse av silikagel-kromatografi, under eluering med en løsningsmiddel-gradient på 1 til 5 prosent metanol/metylenklorid, hvilket ga 0,075 g 4-klor-7-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff, dek. >245°C; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 235,2. ;Eksempel 37 ;4- klor- 6- metoksv- 7-( 3- Pvridin- 4- vl- Dropoksv)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,070 g 4-kior-7-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,062 g 3-(4-pyridyl)-1-propanol og 0,235 g trifenylfosfin i 3 ml metylenklorid under nitrogen ble avkjølt til 0°C. Til denne ble satt 0,14 ml dietyl-azodikarboksylat ;dråpevis. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og videre omrørt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert ned til 1 ml og renset ved silikagel-kromatografi, under eluering med en løsningsmiddel-gradient på 1 til 2 prosent metanol/metylenklorid, hvilket ga 0,090 g 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyridin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril som en gråhvit gummi. ;Eksempel 38 ;4- klor- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 4,0 g (20 mmol) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-kinolin-3-karbonitril og 8,3 g (40 mmol) fosforpentaklorid ble oppvarmet ved 165°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble blandet med saltvann og fortynnet natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert mange ganger med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel, hvilket ga 3,7 g 4-klor-7-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 218,9. ;Eksempel 39 ;3- kårbetoksv- 4- hvdroksv- 6. 7- dimetoksvkinolin ;En blanding av 30,6 g 4-aminoveratrol og 43,2 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble oppvarmet ved 100 i 2 timer og ved 165°C i 0,75 time. Det således oppnådde mellomproduktet ble oppløst i 600 ml difenyleter og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer, avkjølt og fortynnet med heksan. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan fulgt av eter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff, Sm.p. 275-285°C. ;Eksempel 40 ;3- karbetoksv- 4- klor- 6. 7- dimetoksvlkinolin ;En blanding av 28,8 g 3-karbetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksykinolin og 16,6 ml fosforoksyklorid ble omrørt ved 110°C i 30 min, avkjølt til 0°C og behandlet med en blanding av is og ammoniumhydroksyd. Det resulterende grå faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og eter og tørket, Sm.p. 147-150°C. ;Eksempel 41 ;Etvl- 2- cvano- 3- f3. 4- dimetoksvfenvlamino) akrvlat ;En blanding av 7,66 g 4-aminoveratrole, 8,49 g etyl-etoksymetylencyanoacetat og 20 ml toluen ble oppvarmet ved 100°C i 90 min. Toluenet ble inndampet, hvilket ga et fast stoff, Sm.p. 150-155°C. ;Eksempel 42 ;1. 4- dihvdro- 6. 7- dimetoksv- 4- okso- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 40 g etyl-2-cyano-3-(3,4-dimetoksyfenylamino)akrylat og 1,2 L Dowtherm<®> A ble tilbakeløpskokt i 10 timer, avkjølt og fortynnet med heksan. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan fulgt av diklormetan og tørket; Sm.p. 330-350°C (dek.). ;Eksempel 43 ;4- klor- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 20 g 1,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-kinolin-3-karbonitril og 87 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 2 timer, avkjølt og dampet fri for flyktig stoff. Residuet ble omrørt ved 0°C med diklormetan-vann mens fast natriumkarbonat ble tilsatt inntil det vandige laget hadde pH 8. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og konsentrert. Omkrystallisering fra diklormetan ga et fast stoff, Sm.p. 220-223°C. ;Eksempel 44 ;Metvl- 2-( dimetvlaminometvlenamino) benzoat ;Til en omrørt løsning av 7,56 g metyl-antranilat i 50 ml dimetylformamid ved 0°C ble satt 5,6 ml fosforoksyklorid i løpet av 15 m. Blandingen ble oppvarmet ved 55 i 45 m, avkjølt til 0 og fortynnet med diklormetan. Blandingen ble gjort basisk ved 0°C ved langsom tilsetning av kald 1N NaOH til pH 9. Diklormetan laget ble separert, vasket med vann, tørket og konsentrert til en olje. ;Eksempel 45 ;1. 4- dihvdro- 4- okso- kinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 1,03 g metyl-2-(dimetylaminometylenamino)-benzoat, 0,54 g natriummetoksyd, 1,04 ml acetonitril og 10 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med vann og bragt til pH 3 ved tilsetning av fortynnet HCI. Det resulterende faste stoffet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga et fast stoff, Sm.p. 290-300°C. ;Eksempel 46 ;4-( 3- klor- propoksv)- 5- metoksv- benzosvre- metvlester ;En blanding av 102,4 g (411,7 mmol) 3-klorpropyl-p-toluensulfonat, 75 g (411,7 mmol) 4-hydroksy-5-metoksy-benzosyre-metylester, 75,7 g (547,5 mmol) kaliumkarbonat og 1,66 g (4,1 mmol) metyl-trikapryl-ammoniumklorid i 900 ml aceton ble omrørt raskt ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 106 g av tittelforbindelsen etter omkrystallisering fra en kloroform-heksan blanding. ;Eksempel 47 ;4-( 2- klor- etoksv)- 5- metoksv- benzosvre- metvlester ;Ved anvendelse av en metode lik den i Eksempel 46, ble 77 g 4-hydroksy-5-metoksy-benzosyre-metylester, 99,2 g 2-kloretyl-p-toluensulfonat, 77,7 g kaliumkarbonat og 1,7 g (4,1 mmol) metyl-trikapryl-ammoniumklorid omdannet til 91,6 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 245,0 ;Eksempel 48 ;4-( 3- klor- propoksv)- 5- metoksv- 2- nitro- benzosvre- metvlester ;Til en løsning av 100 g (386,5 mmol) 4-(3-klor-propoksy)-5-metoksy-benzosyre-metylester i 300 ml eddiksyre ble satt dråpevis 100 ml 70% salpetersyre. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 1 time og deretter hellet i isvann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den organiske løsningen ble vasket med fortynnet natriumhydroksyd og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet. Eter ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil fast stoff ble utfelt. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 98 g 4-(3-klor-propoksy)-5-metpksy-2-nitro-benzosyre-metylester som hvite krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 303,8; 2M+NH4 623,9. ;Eksempel 49 ;4-( 2- klor- etoksv)- 5- metoksv- 2- nitro- benzosvre- metvlester ;Ved anvendelse av en metode lik den i Eksempel 48, ble 85 g 4-(2-kloretoksy)-5-metoksy-benzosyre-metylester nitrert, hvilket ga 72 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 2M+NH4 595,89 ;Eksempel 50 ;2- amino- 4-( 3- klor- propoksv)- 5- metoksy- benzosvre- metvlester ;En blanding av 91 g (299,6 mmol) 4-(3-klor-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzosyre-metylester og 55,2 g (988,8 mmol) jern ble mekanisk omrørt ved tilbakeløp i en blanding inneholdende 60,1 g ammoniumklorid, 500 ml vann og 1300 ml metanol i 5,5 timer. Blandingen ble konsentrert og blandet med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonat. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble blandet med 300 ml eter-heksan 2:1. Etter henstand ble 73,9 g av tittelforbindelsen oppnådd som et rosa, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 2M-HCI+H 511,0; M+H 273,8 ;Eksempel 51 ;2- amino- 4-( 2- klor- etoksv)- 5- metoksv- benzosvre- metvlester ;En blanding av 68,2 g (235,4 mmol) 4-(2-klor-etoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzosyre-metylester og 52,6 g (941,8 mmol) jern ble mekanisk omrørt ved tilbakeløp i en blanding inneholdende 62,9 g ammoniumklorid, 393 ml vann og 1021 ml metanol i 15 timer. Blandingen ble konsentrert og blandet med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonat. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Løsningen ble konsentrert til 200 ml og fortynnet med 250 varm heksan. Etter henstand ble 47,7 g av tittelforbindelsen oppnådd som et fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 259,8. ;Eksempel 52 ;7-( 2- klor- etoksv)- 4- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 25 g (96,3 mmol) 2-amino-4-(2-klor-etoksy)-5-metoksy-benzosyre-metylester og 17,2 g (144,4 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time. Overskudd av reagenser ble fjernet ved redusert trykk hvilket lot tilbake 30,3 g av et residuum som ble oppløst i 350 ml tetrahydrofuran. ;I en separat kolbe ble til en omrørt løsning av 80,9 ml 2,5M n-butyllitium i heksan i 300 ml tetrahydrofuran ved -78°G, dråpevis tilsatt 8,3 g (202,1 mmol) acetonitril over 40 min. Etter 30 min. ble løsningen ovenfor av amidin tilsatt dråpevis over 45 min ved -78°C. Etter 1 time ble 27,5 ml eddiksyre tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet og vann ble tilsatt. Fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ble 18,5 g av tittelforbindelsen oppnådd som et gyldenbrunt pulver: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 278,8. ;Eksempel 53 ;7-( 3- klor- propoksv)- 4- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Ved anvendelse av metoden ifølge eksempel 52 og ved å starte med 6,01 g av det tilsvarende amidin, 1,58 g acetonitril og 15,35 ml n-butyllitium løsning, ble 3,7 g av tittelforbindelsen oppnådd som et gyldenbrunt pulver: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2 ;Eksempel 54 7-( 3- klor- propoksvV4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 3,5 g (12 mmol) 7-(3-klor-propoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 28 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Overskudd av reagens ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble blandet med iskald fortynnet natriumhydroksyd og etylacetat. Blandingen ble ekstrahert med en kombinasjon av etylacetat og tetrahydrofuran. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Løsningsmidler ble fjernet, hvilket ga 3,2 g av tittelforbindelsen som et rosa, fast stoff som ble anvendt med ytterligere rensning. ;Eksempel 55 ;7-( 2- klor- etoksvV4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 8 g (28,7 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3- karbonitril og 18,2 g (143,5 mmol) oksalylklorid i 80 ml metylenklorid inneholdende 0,26 g dimetylformamid ble omrørt ved tilbakeløp i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble blandet med kald fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert mange ganger med etylacetat og tetrahydrofuran. De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og løsningen ble ført gjennom en kort silikagel-kolonne. Løsningsmidlene ble fjernet, hvilket ga 6,0 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff som blir anvendt uten ytterligere rensning. ;Eksempel 56 ;4- klor- 6- etoksv- 7- metoksvkinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 7,95 g (32,6 mmol) 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karbonitril og 50 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 3 timer 40 min. Fosforoksykloridet ble fjernet i vakuum og residuet ble oppslemmet med isvann. Fast NaHCOs ble tilsatt (pH8) og produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket i vakuum (40°C). Utbyttet var 7,75 g 4-klor-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 262,8, 264,8. ;Eksempel 57 ;6- etoksv- 7- metoksv- 4- okso- 1. 4- dihvdrokinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 10,2 g (45,3 mmol) metyl-2-amino-5-etoksy-4-metoksy-benzoat og 10,8 g (90,7 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal i 50 ml dimetylformamid ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Flyktig materiale ble fjernet og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen og tørket i vakuum, hvilket ga formamidinet som en blårød sirup. ;n-butyllitium (100 mmol) i heksan ble fortynnet med 60 ml tetrahydrofuran ved -78°C. En løsning av 4,18 g (102 mmol) acetonitril i 80 ml tetrahydrofuran ble tilsatt over 15 min. og løsningen ble omrørt i 20 min. Det rå formamidin ble oppløst i 80 ml tetrahydrofuran og satt dråpevis til den kalde løsningen over 0,5 time. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonen ble stanset ved -78°C med 13 ml eddiksyre. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og flyktig materiale ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med vann og råproduktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Dette materialet ble deretter vasket med kloroform og tørket, hvilket ga 7,95 g 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karbonitril som gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M-H 243,2. ;Eksempel 58 ;Metvl- 2- amino- 5- etoksy- 4- metoksvbenzoat ;En blanding av 17,0 g (66,7 mmol) metyl-5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoat, 13,1 g (233 mmol) pulverisert jern og 17,7 g (334 mmol) ammoniumklorid i 95 ml vann og 245 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 4,5 timer. Ytterligere 13,1 g jern ble tilsatt fulgt av tilbakeløpsbehandling i 2,5 timer. Deretter ble ytterligere 13,1 g jern og 17,7 g ammoniumklorid tilsatt og tilbakeløpsbehandling ble fortsatt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og metanol ble fjernet fra filtratet. Filtratet ble ekstrahert med kloroform og ekstraktene ble behandlet med Darco, inndampet og tørket i vakuum (50°C). Utbyttet var 11,0 g metyl-2-amino-5-etoksy-4-metoksybenzoat som gyldenbrune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 225,9. ;Eksempel 59 ;Metvl- 5- etoksv- 4- metoksv- 2- nitrobenzoat ;En blanding av 15,0 g (74,1 mmol) metyl-3-etoksy-4-metoksybenzoat i 45 ml eddiksyre ble behandlet med 15 ml kons. salpetersyre dråpevis over 12 min. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 55°C i 45 min, avkjølt til 25°C og hellet i isvann. Produktet ble ekstrahert inn i metylenklorid og ekstraktene ble vasket med vann og fortynnet natriumhydroksyd, tørket og inndampet. Utbyttet var 17,8 g metyl 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoat som gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H256.0: ;Eksempél 60 ;Metvl- 3- etoksv- 4- metoksvbenzoat ;En blanding av 24,3 g (134 mmol) metyl-3-hydroksy-4-metoksybenzoat, 36,8 g (267 mmol) vannfri kaliumkarbonat og 31,4 g (201 mmol) etyljodid i 500 ml ;dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 5,5 timer. En ytterligere mengde av etyljodid (31,4 g) og kaliumkarbonat (18,4 g) ble tilsatt Og oppvarmning ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og flyktig materiale ble fjernet fra filtratet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med vann og filtrert for å oppsamle produktet, ;som ble vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra heptan ga 15,6 g metyl 3-etoksy-4-metoksybenzoat som hvite krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 210,9. ;Eksempel 61 ;Metvl- 3- hvdroksv- 4- metoksvbenzoat ;En løsning av 30,8 g (183 mmol) 3-hydroksy-4-metoksybenzosyre og 6 ml kons. svovelsyre i 600 ml metanol ble tilbakeløpskokt natten over. Mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet og den gjenværende løsning ble hellet i 600 ml vann inneholdende 25 g natriumbikarbonat. Produktet ble ekstrahert inn i eter, behandlet med Darco, tørket og inndampet. Utbyttet var 31,8 g metyl-3-hydroksy-4-metoksybenzoat som blekgule krystaller. ;Eksempel 62 ;N'- r2- karbetoksv- 4. 5- bis( 2- metoksvetoksv) fenvn- N. N- dimetvlformamidin ;Til en omrørt løsning av 15,7 g (50 mmol) etyl-2-amino-4,5-bis(2-metoksyetoksy)benzoat (WO-96130347) i 50 ml DMF ved 0°C ble satt fosforoksyklorid (5,6 ml, 60 mmol) i løpet av 15 m. Den resulterende løsning ble oppvarmet ved 55°C i 45 m, avkjølt, fortynnet med metylenklorid og behandlet ved 0°C med 200 ml N/1 natriumhydroksyd i løpet av 2 m. Det organiske laget ble separert og vasket ved 0°C med vann. Løsningen ble tørket og inndampet med tilsatt toluen til stede, hvilket ga 18,4 g av en ravgul olje; NMR (CDCI3) 5 3,02 (s, Me?N). ;Eksempel 63 ;1. 4- dihvdrokinolin- 5. 6- bis( 2- metoksvetoksv)- 3- karbonitril ;Til en omrørt løsning av n-butylllitium (44 ml 2,5 M i heksan; 110 mmol) i 65 ml THF ved -78°C ble satt en løsning av acetonitril (5,85 ml, 112 mmol) i 110 ml THF i løpet av 10 m. Etter omrøring ved -78°C i 15 m. ble blandingen behandlet med en løsning av N'-[2-karbetoksy-4,5-bis(2-metoksyetoksy)fenyl]-N,N-dimetylformamidin i 75 ml THF i løpet av 20 m. Etter 30 m. ved -78°C ble den omrørte blandingen behandlet med eddiksyre (14,3 ml, 250 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og fortynnet med vann. Det resulterende hvite, faste stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga 10,7 g; ;massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 319,2. ;Eksempel 64 ;4- klor- 5. 6- bis( 2- metoksvetoksvVkinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 1,4-dihydrokinolin-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-karbonitril 9,68 g, 30,4 mmol) og 30 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Den resulterende løsning ble konsentrert under vakuum og residuet ble omrørt med metylenklorid ved 0°C mens is-vann og natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH i blandingen var 8-9. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 337,1, 339,1. ;Eksempel 65 ;Metvl- 4- metoksv- 3-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv)) benzoat ;En omrørt blanding av metyl-isovanillat (22,6 g, 124 mmol), N-(3-klorpropyl)-morfolin (25,4 g, 155 mmol), kaliumkarbonat (18,8 g, 136 mmol), tetrabutylammoniumjodid (0,92 g, 2,5 mmol) og 248 ml 2-butanon ble tilbakeløpskokt i 20 timer. 2-butanonet ble avdampet og residuet ble omrørt med vann ved 0°C. Det resulterende hvite, faste stoff ble filtrert fra, vasket suksessivt med vann og heksan og tørket; Sm.p. 90-94°C. ;Eksempel 66 ;Metvl- 4- metoksv- 5-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv^- 2- nitrobenzoat ;Til en omrørt løsning av metyl-4-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propoksy))benzoat (30,9 g, 100 mmol) i 100 ml eddiksyre ved 25°C ble satt 50 ml 70% salpetersyre i løpet av 30 m. Løsningen ble oppvarmet til 45°C på hvilket punkt reaksjonen startet og var selvopprettholdende ved denne temperatur. Etter totalt 1,5 time ved 45-50°C ble blandingen avkjølt til 0°C, behandlet med is-vann og 240 g (1,75 mol) kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff, Sm.p. 78-82°C. ;Eksempel 67 ;Metvl2- amino- 4- metoksv- 5-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv)) benzoat ;En løsning av metyl-4-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-2-nitrobenzoat (32,5 g, 91,7 mmol) i 110 ml metanol og 220 mi etylacetat ble hydrogenert ved 3,85 kg/cm<2> i nærvær av 2,0 g 10% Pd på karbon katalysator ved 25°C. Etter 4 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-heksan, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff, Sm.p. 78-82°C. ;Eksempel 68 ;Etvl- 2-( dimetvlaminometvlenamino)- 4- metoksv- 5- f3- morfolin- 4- vl- propoksv))- benzoat ;En blanding av metyl-2-amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-yl-propoksy))benzoat (6,49 g, 20 mmol) og dimetylformamid-dimetylacetal (4;25 ml, 30 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 time. Alt flyktig materiale ble avdampet direkte ved 70°C, hvilket ga en sirup; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 380,5. ;Eksempel 69 ;1. 4- dihvdrokinolin- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv))- 4- okso- 3- karbonitril ;Til en omrørt løsning av n-butylllitium (17,6 ml 2,5 M i heksan; 44 mmol) i 26 ml THF ved -78°C ble satt en løsning av acetonitril (1,85 ml, 45 mmol) i 44 ml THF i løpet av 10 m. Etter omrøring ved -78°C i 15 m. ble blandingen behandlet med en løsning av etyl-2-(dimetylaminometylenamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-yl-propoksy))benzoat (7,6 g, 20 mmol) i 30 ml THF i løpet av 20 m. Etter 90 m. ved - 78°C ble blandingen behandlet med karbondioksyd under langsom oppvarmning til 25°C og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt med n-butanol (200 ml) og halv-mettet NaCI-løsning (40 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med mettet NaCI-løsning og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoffet ble utgnidd suksessivt med kokende aceton og metanol, filtrert og tørket, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff, Sm.p. 255-260°C. ;Eksémpel 70 ;4- klor- 7^ metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl^ propoksvVVkinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 1,4-dihydrokinolin-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-4-okso-3-karbonitril (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml DMF og 55 ml tionylklorid ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning ved 30°C og residuet ble omrørt ved 0°C med en blanding av metylenklorid og vann inneholdende kaliumkarbonat, hvilket ga pH 9-10. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket ga et brunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 362,4, 364,4. ;Eksempel 71 ;4- klor- 7- etoksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;122 mg (0,50 mmol) 7-etoksy-1,4-dihydro-6-metoksy-4-okso-kinolin-3-karbonitril og 2,0 ml metylenklorid ble blandet under N2 og holdt ved en temperatur nær 25°C. Tilsetning av 218 uJ (2,5 mmol) oksalylklorid og 10 uJ (0,125 mmol) DMF. Omrøring natten over, fortynning med kloroform og omrøring i mettet natriumbikarbonat inntjl basisk. Separering av lagene og tørking av det organiske lag med magnesiumsulfat, fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum, ga 117 mg gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 262,8, 264,8. ;Eksempel 72 ;7- etoksv- 1. 4- dihvdro- 6- metoksv- 4- okso- kinolin- 3- karbonitril ;Tilsetning av 54,0 ml (135 mmol) n-butyllitium til 150 ml THF og avkjøling til - 78°C under IM2. Dråpevis tilsetning over 20 minutter av 7,05 ml (135 mmol) acetonitril i 200 ml THF. Omrøring i 15 minutter og dråpevis tilsetning av en løsning av 17,99 g (64,2 mmol) metyl-4-etoksy-5-metoksy-2-(dimetylaminometylenamino)benzoat i 150 ml THF over 20 minutter. Omrøring i 0,5 time ved -78°C. Tilsetning av 11,0 ml (193 mmol) eddiksyre og gradvis oppvarmning til 25°C. Etter 2,5 timer ga fjerning av løsningsmiddel, oppslemning av residuet med vann, oppsamling av faste stoffer og tørking i vakuum, 13,025 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 245,2. ;Eksempel 73 ;Metvl- 4- etoksv- 5- metoksv- 2-( dimetvlaminometvlenamino) benzoat ;En blanding av 15,056 g ( 66,9 mmol) metyl-2-amino-4-etoksy-5-metoksybenzoat og 14,1 ml (100 mmol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet til 100°C under N2. Etter 4,5 timer ble ytterligere 4,7 ml (33,3 mmol) DMF/DMA tilsatt og varmen fjernet etter 5 timer. Fjerning av løsningsmiddel, azeotrop-behandling med toluen og tørking i vakuum, ga 18,211 g grå-brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 281,3. ;Eksempel 74 ;Metvl- 2- amino- 4- etoksv- 5- metoksvbenzoat ;En blanding av 24,110 g (94,5 mmol) metyl-4-etoksy-5-metoksy-2-nitrobenzoat, 15,81 g (283 mmol) jernpulver, 25,28 g (472 mmol) ammoniumklorid, ;135 ml vann og 350 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Etter 3 og 5,5 timer tilsetning av samme mengde av jern og ammoniumklorid. Fjerning av varme etter 6,5 timer, tilsetning av etylacetat og mettet natriumbikarbonat, filtrering gjennom celite og separering av lagene. Vasking av organisk lag med mettet natriumbikarbonat, tørking med magnesiumsulfat, fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum, ga 17,594 g rosa, fast stoff:: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 226,2. ;Eksempel 75 ;Metvl- 4- etoksv- 5- metoksv- 2- nitrobenzoat ;Oppløsning av 5,00 g (23,7 mmol) metyl-4-etoksy-3-metoksybenzoat i 25 ml eddiksyre under N2 og dråpevis tilsetning av 6,1 ml (95,1 mmol) 69% salpetersyre over 30 minutter. Oppvarming til 50°C i 1,5 timer og helling i isbad. Ekstrahering med kloroform, vasking med fortynnet natriumhydroksyd-løsning og filtrering gjennom magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum, ga 5,268 gråhvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 255,8. ;Eksempel 76 ;Metvl- 4- etoksv- 3- metoksvbenzoat ;En blanding av 25,0 g (137 mmol) metyl-vanillat, 38,87 g (274 mmol) kaliumkarbonat, 500 ml DMF og 16,5 ml (206 mmol) etyljodid ble oppvarmet til 100°C under N2. Etter 2,5 timer, avkjøling og fjerning av faste stoffer. Fjerning av løsningsmiddel og fordeling mellom vann og metylenklorid. Fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum, ga 25,85 g hvitt, fast stoff: massespektrum (El m/e): M = 210,0. ;Eksempel 77 ;7- etoksv- 4- hvdroksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 10 g (73 mmol) 3-etoksy-anilin og 12,3 g (73 mmol) etyl-(etoksymetylen)-cyanoacetat ble oppvarmet i 90 ml Dowther ved 140°C i 7 timer. Til denne blandingen ble satt 250 ml Dowther. Løsningen ble omrørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 12 timer med periodisk avdestillering av etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med heksan. Det rå, faste stoffet ble behandlet med kokende etanol og deretter filtrert, hvilket ga 9,86 g brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 214,7. ;Eksempel 78 ;7- etoksv- 4- hvdroksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;Til en suspensjon av 5 g (23 mmol) 7-etoksy-4-hydroksy-kinolin-3-karbonitril i 75 ml trifluroeddiksyreanhydrid ble satt 5,5 g (69 mmol) ammonium-nitrat over en ;periode på 6 timer ved romtemperatur. Overskudd av anhydrid ble fjernet ved redusert trykk ved 45°C. Residuet ble omrørt med 300 ml vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og behandlet med kokende etanol, hvilket ga 3,68 g fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 259,8. ;Eksempel 79 ;4- klor- 7- etoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 3,45 g (13 mmol) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 5,55 g (26 mmol) fosforpentaklorid og 10 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med heksan og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble oppløst i 500 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 2,1 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 277,7. ;Eksempel 80 ;8- metoksv- 4- hvdroksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 12,6 g (75 mmol) 2-metoksy-4-nitrpanilin og 12,7 g (75 mmol) etyl-(etoksymetylen)-cyanoacetat ble oppvarmet i 100 ml Dowther ved 120°C natten over og 180°C i 20 timer. Til denne blandingen ble satt 300 ml Dowther. Løsningen ble omrørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 12 timer med periodisk avdestillering av etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med heksan. Det rå, faste stoffet ble behandlet med kokende etanol og deretter filtrert, hvilket ga 12 g brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 245,8. ;Eksempel 81 ;4- klor- 8- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 4 g (16 mmol) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 6,66 g (32 mmol) fosforpentaklorid og 15 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med heksan og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble oppløst i 500 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 2,05 g av et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 263,7. ;Eksempel 82 ;4- hvdroksv- 6. 7. 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 4,82 g metyl-3,4,5-trimetoksyantranilat i 20 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble tilbakeløpskokt i 18 timer og konsentrert i vakuum. Det rå amidinprodukt ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. ;Til 25 ml tetrahydrofuran ved -78°C ble satt 17,6 ml 2,5M n-butyllitium i heksaner. Deretter ble 2,35 ml acetonitril i 45 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. Deretter ble en løsning av det rå amidin i 30 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter, og deretter ble 5,7 ml eddiksyre tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og 100 ml vann ble tilsatt. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 4,14 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 280°C (dekomponert); massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 261,2. ;Eksempel 83 ;4- klor- 6. 7. 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 1,30 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 10 ml fosforoksyklorid og 1 dråpe N,N-dimetylformamid ble tilbakeløpskokt i 10 minutter og dampet fri for flyktig stoff. Residuet ble omrørt med 20 ml 5% metylalkohol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,12 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 161 -163°C; massespektrum (El, m/e): M 278,0452. ;Eksempel 84 ;2- fdimetvlamino- metvlenamino)- 3. 6- dimetoksv- benzosvre- metvlester ;En blanding av 3,46 g 2-amino-3,6-dimetoksybenzosyre (Manouchehr Azadi-Ardakani og Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, No. 18, s. 5939 til 5952, 1988) i 20 ml N.N-dimetylformaid-dimetylacetal ble tilbakeløpskokt i 18 timer og konsentrert i vakuum. Til residuet ble satt 180 ml etylacetat. Blandingen ble filtrert og 200 ml heksaner ble satt til filtratet. Blandingen ble deretter konsentrert til 100 ml. Produktet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 3,25 g 2-(dimetylamino-metylenamino)-3,6-dimetoksy-benzosyre-metylester som et fast stoff, Sm.p. 81 -83°C; massespektrum (El, m/e): M 266,1263. ;Eksempel 85 ;4- hvdroksv- 5. 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Til 12,5 ml tetrahydrofuran ved -78°C ble satt 8,8 ml 2.5M n-butyllitium i heksaner. Deretter ble 1,18 ml acetonitril i 25 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 2-(dimetylamino-metylenamino)-3,6-dimetoksy-benzosyre-metylester i 62 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter, og deretter oppvarmet til romtemperatur i 15 minutter. Eddiksyre (3 ml) ble tilsatt, fulgt av 200 ml vann. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,57 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 300-305°C; massespektrum (El, m/e): M 230,0685. ;Eksempel 86 ;4- klor- 5. 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En omrørt blanding av 1,30 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 10 ml fosforoksyklorid og 2 dråper N,N-dimetylformamid ble tilbakeløpskokt i 10 minutter og dampet fri for flyktig stoff. Residuet ble omrørt med 50 ml vann. Produktet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,74 g 4-klor-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 165-167°C; massespektrum (El, m/e): M 248,0346. ;Eksempel 87 ;Metvl- 2-( dimetvlaminometvlenamino)- 4. 5- dietoksvbenzoat ;Til en omrørt løsning av metyl-2-amino-4,5-dietoksybenzoat (4,79 g, 20 mmol) i 20 ml DMF ved 0°C ble satt fosforoksyklorid (2,24 ml, 24 mmol) i løpet av 15 m. Blandingen ble oppvarmet til 55°C og omrørt i 45 m. Den resulterende løsning ble fortynnet med metylenklorid, avkjølt til 0°C og behandlet med 80 ml forhåndsavkjølt N/1 natriumhydroksyd i løpet av 5 m. Det organiske laget ble separert og vasket ved 0°C med vann. Løsningen ble tørket og konsentrert, hvilket ga en ravgul olje; NMR (CDCI3) 5 3,00(s, MesN). ;Eksempel 88 ;1. 4- dihvdrokinolin- 6. 7- dietoksv- 4- okso- 3- karbonitril ;Til en omrørt løsning av n-butylllitium (17,6 ml 2,5 M i heksan; 44 mmol) i 25 ml THF ved -78°C ble satt en løsning av acetonitril (2,35 ml, 45 mmol) i 44 ml THF i løpet av 10 m. Etter omrøring ved -78°C i 15 m. ble blandingen behandlet med en løsning av etyl-2-(dimetylaminometylenamino)-4,5-dietoksybenzoat (5,83 g, 19,8 mmol) i 30 ml THF i løpet av 30 m. Etter 30 m. ved -78°C ble blandingen behandlet med 5,7 ml (100 mmol) eddiksyre og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt i vann og det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga 4,01 g gråhvitt, fast stoff; NMR (DMSO-d6) d 8,58(s, 2-H). ;Eksempel 89 ;4- klor- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril ;På samme måte som i Eksempel 64 ga behandling av 1,4-dihydrokinolin-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitril med fosforoksyklorid tittelforbindelsen som et rosa, fast stoff, Sm.p. 170-175°C. ;Eksempel 90 ;2-( dimetvlamino- metvlenamino^ 3- metoksv- benzosvre- metvlester ;En reaksjonsblanding av 5,0 g (29,9 mmol) 2-amino-3-metoksy-benzosyre i 25,0 ml DMF-DMA ble oppvarmet ved 100-105°C i 2,5 timer og deretter ble løsningsmidlet fjernet, hvilket ga en rød-blårød viskøs olje. Etter henstand i kjøleskap stivnet oljen, hvilket ga 5,8 g av produktet som et rødt-blårødt fast stoff i 82,8 % utbytte, massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 236,9 ;Eksempel 91 ;1. 4- dihvdro- 8- metoksv- 4- okso- kinolin- 3- karbonitril ;Til 35,0 ml THF ble satt 26,6 ml (66,4 mmol) n-BuLi-løsning i løpet av 5 min. ved -78°C. Til den omrørte løsning ble satt en løsning av 3,55 ml (67,9 mmol) CH3CN i 65 ml THF i løpet av 10 min. på hvilket tidspunkt løsningen ble en hvit suspensjon og deretter ble omrøring fortsatt i 15 min. ved -78° C. Til suspensjonen ble satt en løsning av 5,8 g (24,5 mmol) 2-(dimetylamino-metylenamino)-3-metoksy-benzosyre-metylester i 45 ml THF i løpet av 30 min. og deretter ble omrøring fortsatt i ;30 min. ved -78° C, i løpet av hvilken tid blandingen gradvis ble klar. Løsningen ble ;behandlet med 8,5 ml HOAc. Den resulterende tykke oppslemning ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur. Etter at mesteparten av løsningsmidlet ble avdampet ble residuet fortynnet med kaldt vann. Det separerte fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Etter tørking i vakuum ga dette 3,8 g av produktet som et gråhvitt, fast stoff i 77,6 % utbytte, sm.p. 270° C (dek.), massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 201,1 ;Eksempel 92 ;4- klor- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 3,8 g (19 mmol) 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-kinolin-3-karbonitril og 40 ml fosforoksoklorid og 5 dråper DMF ble tilbakeløpskokt i 0,5 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet og fortynnet med heksaner. Det faste stoffet ble oppsamlet og blandet med kald fortynnet natriumkarbonat-løsning og ekstrahert mange ganger med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom en pute av silikagel. Fjerning av løsningsmidlet ga 3,8 g 4-klor-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et gråhvitt, fast stoff i 91% utbytte, massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 219,1. ;Eksempel 93 ;4- klor- 7- metoksy- kinolin- 3- karbonitril ;På samme måte som i Eksempel 64 ga behandling av 1,4-dihydrokinolin-7-metoksy-4-okso-3-karbonitril med fosforoksyklorid tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 219,2, 221,2. ;Eksempel 94 ;7- benzvloksv- 4- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Til en omrørt løsning av 26,9 ml n-butyllitium (2,5 M i heksan) i 50 ml THF ved ;-78°C ble satt 3,51 ml acetonitril i 20 ml THF i løpet av 10 min. Etter omrøring ved - 78°C i 30 min. ble blandingen behandlet med 10 g L17741-150 (B. Floyd) i 20 ml THF i løpet av 5 min. Etter 15 min. ved -78°C ble den omrørte blandingen oppvarmet til 0°C i ytterligere 30 min. Den ble deretter behandlet med 5 ml eddiksyre, oppvarmet til 25°C og omrørt i 30 min. Blandingen ble inndampet til tørrhet og ;fortynnet med vandig natriumbikarbonat. Det resulterende gråhvite, faste stoffet ble filtrert, vasket med vann, etylacetat og eter. Etter tørking ble 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril oppnådd som et gråhvitt, fast stoff, dek. ;>255°C; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 307. ;Eksempel 95 ;7- benzvloksv- 4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;TH en omrørt suspensjon av 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril i 10 ml metylenklorid ble satt 5 ml oksalylklorid (2M i metylenklorid) og 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 min. og til den ble langsomt tilsatt vandig natriumbikarbonat inntil boblingen opphørte. Etter separering av lagene ble det organiske laget inndampet til et lite volum, og deretter ført gjennom en plugg av magnesol. Eluering med 50 ml metylenklorid, fulgt av inndampning ga 0,6 g 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et blekgult, fast stoff, Sm.p. 282-284°C; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 325. ;Eksempel 96 ;4-( 2. 3- dihvdro- 1H- indol- 6- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonifril og 258 mg (1,88 mM) 6-aminoindolin-dihydrokloridsalt i 10 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C, og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det faste stoffet ble oppløst i 50/50 metanol/kloroform og tørket på silikagel og renset ved kromatografi ved anvendelse av en gradient på 20% til 50% aceton i heksan, hvilket ga 496 mg av tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 375,1, Sm.p. = 121-124°C. ;Eksempel 97 ;4-( benzotiazol- 6- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril- HCI- salt ;En løsning av 500 mg (1,8 mM) av 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 353 mg (2,35 mM) av 6-aminobenzotiozol i 15 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 2 dråper konsentrert HCI og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C, og deretter ble det faste stoffet isolert ved filtrering. Det faste stoffet ble tatt opp i 20 ml etanol og fordøyet i 1 time. Den varme løsningen ble filtrert og det isolerte faste stoffet ble vasket med etanol og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 666 mg 4-(benzotiazol-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril-HCI-salt som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 391,0, Sm.p. = 285-287°C. ;Eksempel 98 ;4- fbenzori. 31dioksol- 5- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 258 mg (1,88 mM) 3,4-(metylendioksy)-anilin i 10 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet/vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 526 mg 4-(benzo[1,3]dioksol-5-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 378,0, Sm.p. = 200-203°C. ;Eksempel 99 ;6. 7- dietoksv- 4-( 1H- indazol- 6- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 250 mg (1,88 mM) 6-aminoindazol i 10 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 448 mg 6,7-dietoksy-4-(1 H-indazol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 374,1, Sm.p. = 143-145°C. ;Eksempel 100 ;6. 7- dietoksv- 4-( 4- metvl- 2- okso- 2H- kromen- 7- vlaminoVkinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 330 mg (1,88 mM) 7-amino-4-metyl-kumarin i 15 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 mMM natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 431 mg 6,7-dietoksy-4-(4-metyl-2-okso-2H-kromen-7-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 416,0, Sm.p. = 282-284°C. ;Eksempel 101 ;6. 7- dietoksv- 4-( 1H- indol- 6- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 964 mg (3,50 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 830 mg (6,29 mM) 6-aminoindol i 5 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 712 mg 6,7-dietoksy-4-(1H-indol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 373,0, Sm.p. = 128-130°C. ;Eksempel 102 ;6. 7- dimetoksv- 4-( 1H- indazol- 6- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 500 mg (2,00 mM) 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril og 975 mg (2,61 mM) 6-aminoindazol i 15 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 738 mg av tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 345,9, Sm.p. = 180-183°C. ;Eksempel 103 ;4-( 1H- benzotriazol- 5- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- kårbonitril ;En løsning av 1,07 mg (3,87 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 675 mg (5,00 mM) 5-aminobenzotriazol i 15 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Løsningen ble ;gjort sur ved tilsetning av konsentrert HCI og det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det faste stoffet ble tatt opp i 200 ml metanol og 500 u.15N natriumhydroksyd og kokt i 20 minutter. Til denne heterogene blandingen ble satt 100 ml iseddik og volumet ble redusert til totalt 100 ml ved koking. Til blandingen med romtemperatur ble satt 500 ml iskaldt vann og det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 738 mg 4-(1 H-benzotriazol-5-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 375,0, Sm.p. = Dekomponert ved 115°C. ;Eksempel 104 ;4- n. 3- diokso- 2. 3- dihvdro- 1H- isoindol- 5- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kiholin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 305 mg (1,88 mM) 4-aminoftalimid i 10 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 348 mg 4-(1,3-diokso-2,3-dihydrp-1 H-isoindol-5-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 402,9, Sm.p. = 248-251 °C. ;Eksempel 105 ;4-( 2. 3- dihvdro- benzof1. 41dioksin- 6- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 232 mg (1,54 mM) 1,4-benzodioksan-6-amin i 15 ml 2-metoksyetanoible tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under ;vakuum ved 80°C, hvilket ga 526 mg 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 402,9, Sm.p. = 225-227°C. ;Eksempel 106 ;4- MH- indazol- 6- vlamino)- 6. 7- bis-( 2- metoksv- etoksv)- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,19 mM) 4-klor-6,7-(2-metoksyetoksy)-kinolin-3^ karbonitril og 174 mg (1,31 mM) 6-aminoindazol i 12 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 362 mg 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-kinolin-3-karbonitril som et oransje, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 434,0, Sm.p. = 105-110°C. ;Eksempel 107 ;4- f 1. 4- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- ftalazin- 6- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 273 mg (1,54 mM) 4-aminoftalhydrazidhydrat i 15 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat dg prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Løsningen ble gjort sur ved tilsetning av konsentrert HCI og det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det ;faste stoffet ble tatt opp i 200 ml metanol og 500 uJ 5N riatriumhydroksyd og kokt i 20 minutter. Til denne heterogene blandingen ble satt 100 ml iseddik og volumet ble redusert til totalt 100 ml ved koking. Til blandingen med romtemperatur ble satt 500 ml iskaldt vann og det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det faste stoffet ble tatt opp i 400 ml etanol inntil volumet var redusert til 150 ml. Den varme løsningen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med etanol og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 121 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 418,0, Sm.p. = >270°C. ;Eksempel 108 ;6. 7- dietoksv- 4- flndan- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril og 205 mg (1,54 mM) 5-aminoindan i 12 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det brune, faste stoffet ble oppløst og tatt opp i 200 ml etanol og volumet ble redusert til 100 ml. Det faste stoffet ble isolert fra den varme løsningen og vasket med etanol fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 435 mg 6,7-dietoksy-4-(indan-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 374,0, Sm:p. = 85-88°C. ;Eksempel 109 ;4- f2. 4- diokso- 1. 4- dihvdro- 2H- benzord1f1. 3loksa2in- 6- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3-karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril, 274 mg (1,54 mM) 5-aminoisatoinsyre-anhydrid og 161 mg (1,44 mM) pyridin- hydroklorid i 15 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Den varme løsningen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med etanol og tørket under vakuum ved 60°C, hvilket ga 482 mg av HCI-saltet av 4-(2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazin-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril som et grått, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 418,9, Sm.p. = >270°C. ;Eksempel 110 ;6. 7- dietoksv- 4-( 1 - okso- indan- 5- vlaminoVkinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril, 227 mg (1,54 mM) 6-amino-1-indanon og 161 mg (1,44 mM) pyridin- hydroklorid i 12 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 483 mg 6,7-dietoksy-4-(1-okso-indan-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 388,0, Sm.p. = dekomponert ved 263°C. ;Eksempel 111 ;6. 7- dietoksv- 4-( 3- okso- 1. 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril, 230 mg (i ,54 mM) 6-aminoftalid og 161 mg pyridin-hydroklorid i 12 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 535 mg 6,7-dietoksy-4-(3-okso-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 390,1, Sm.p. = 280-284°C. ;Eksempel 112 ;4- M . 1 - diokso- 1 H- benzorb1tiofen- 6- vlamino)- 6. 7- dietoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,44 mM) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril, 230 mg (1,54 mM) 6-amino-1,1-dioksobenzo[b]tiofen og 161 mg pyridin-hydroklorid i 12 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Til den varme løsningen ble satt 1 ml 1M natriumkarbonat og prøven ble oppvarmet i 5 minutter ved 100°C og deretter hellet i 300 ml isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det faste stoffet ble oppløst i aceton og tørket på silikagel under høyvakuum. Rensning av forbindelsen ble oppnådd ved kromatografi ved anvendelse av en gradient av 30% til 50% aceton i heksan. Den første av de tre komponenter av blandingen isolert fra kolonnen var det ønskede produkt. Fjerning av løsningsmidlet ved inndampning ga 69 mg 4-( 1,1-diokso-1 H-benzo[b]tiofen-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 421,9, Sm.p. = 155-160°C. ;Eksempel 113 ;4- f2. 3- dihvdro- 1H- indol- 6- vlamino)- 6. 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 400 mg (1,61 mM) 4-klor-6,7-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 366 mg (1,77 mM) 6-aminoindolin-dihydroklorid i 12 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Den varme løsningen ble filtrert for å isolere det resulterende faste stoff som deretter ble vasket med vann fulgt av eter og tørket under vakuum ved 80°C. Det faste stoffet ble oppløst i 1 til 1 metanol og kloroform og tørket på silikagel under høyvakuum. Rensning av forbindelsen ble oppnådd ved kromatografi ved anvendelse av en gradient av 30% til 60% aceton i heksan. Den første av de tre komponenter av blandingen isolert fra kolonnen var det ønskede produkt. Kolonne-fraksjonene ble redusert til et volum på 10 ml og deretter fortynnet med 250 ml heksan. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med heksan og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 16 mg 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 347,0, Sm.p. = dekomponert ved 175°C. ;Eksempel 114 ;4-( 1 H- indol- 5- vlamino)- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,40 g (25,8 mmol) 5-aminoindol ble oppvarmet til tilbakeløp under N2 i 3,5 timer. Varme ble fjernet, blandingen ble gjort basisk med mettet natriumbikarbonat, løsningsmidler ble fjernet; azeotrop-behandling med etanol. Oppsamling av faste stoffer og vasking med heksan og deretter vann. Oppløsning av faste stoffer i 200 ml etylacetat, tilsetning av Darco og filtrering. Fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum natten over (50°C). Vasking ytterligere to ganger med eter for fjemjng av aminoindol- utgangsmateriale ga 4,372 g rød-brunt, fast stoff: massespektrum (m/e elektrospray): M+H = 330,2. ;Eksempel 115 ;7- etoksv- 4- findazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 500 mg (1,90 mmol) 4-klor-7-etoksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 30 ml etanol og 304 mg (2,28 mmol) 6-aminoindazol ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Varmen ble fjernet etter 4 timer og blandingen gjort basisk med mettet natriumbikarbonat. Fjerning av løsningsmidler, oppslemning av residuet med heksan, oppsamling av faste stoffer og tørking. Vasking med vann og tørking i vakuum ga 546 mg gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 359,9. ;Eksempel 116 ;7- benzvloksv- 4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Totalt 500 mg (1,63 mM) 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril ble tatt opp i 3 ml oksalylklorid (2M i CHCI3) og fikk stå i 15 min. fulgt av tilbakeløpsbehandling i 1 time. Løsningen fikk avkjøles og ble deretter fortynnet med 300 mg heksan, hvilket ga et grønt, fast stoff. Det faste stoffet ble isolert og vasket med overskudd av heksan og tørket under vakuum ved 40°C, hvilket ga 586 mg 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril som hydrogenkloridsaltet. Denne forbindelsen ble anvendt umiddelbart i neste trinn. ;Eksempel 117 ;7- benzvloksv- 4- f2. 3- dihvdro- 1H- indol- 6- vlamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En løsning av 586 mg (1,60 mM) 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 560 mg (1,70 mM) 6-aminoindolin-dihydrkloridsalt og 208 mg (1,80 mM) pyridin-hydroklorid i 13 ml 2-metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og det resulterende faste stoffet ble isolert og vasket med overskudd av etanol og tørket under vakuum ved 80°C. Det resulterende faste stoffet ble tatt opp i 300 ml etanol og volumet ble redusert til 100 ml. Det faste stoffet ble isolert fra den varme løsningen og opptaksprosessen ble gjentatt en andre gang. Det faste stoffet ble igjen isolert fra den varme løsningen, hvilket ga 206 mg 7-benzyloksy-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff. ;Eksempel 118 ;4-( 2. 3- dihvdro- 1H- indol- 6- viamino)- 7- hvdroksv- 6- metoksv- kinoliir- 3- karbo ;Til 5 ml triflu<p>reddiksyre ble satt 206 mg 7-benzyloksy-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. TFA ble fjernet under vakuum og den resulterende film ble oppløst i 7 ml metanol fulgt av tilsetning av 50 ml iskald mettet natriumbikarbonat. Løsningen fikk stå ved 10°C i 1 time. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med overskudd av vann og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 107 mg 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbdnitril. Denne forbindelsen, ble anvendt direkte i neste trinn uten rensning. ;Eksempel 119 ;4- f2. 3- dihvdro- 1H- indol- 6- vlamino)- 6- metoksv- 7-( 3- pvridin- 4- vl- propoksv)- kinolin- 3-karbonitril ;Til en 0°C løsning bestående av 2 ml kloroform, 1 ml tetrahydrofuran, 167 mg (0,64 mM) trifenylfosfin, 52 uJ (0,40 mM) 4-hydroksypropylpyridin og 107 mg (0,32 mM) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, ble langsomt satt 101 jxL (0,64 mM) DEAD. Reaksjonen fikk løpe ved 0°C i 15 min. og blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Den heterogene løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. TCL og ES MS viste ingen tegn til produktdannelse. Ytterligere 1 ml kloroform og 500 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og ;reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 14 timer. Nok en gang ble ingen tegn til produktdannelse sett. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert til 1 ml ved oppvarmning og deretter bragt til 4 ml ved tilsetning av tetrahydrofuran. Da reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble ytterligere 80 mg (0,32 mM) trifenylfosfin, 25 uJ (0,20 mM) 4-hydroksypropylpyridin tilsatt, fulgt av langsom tilsetning av 50 ul (0,32 mM) DEAD. Reaksjonsblandingen ble raskt til en klar brun løsning. Etter seks timer ved romtemperatur viste TLC og massespektrum at reaksjonen var fullstendig. Til reaksjonsblandingen ble satt 10 ml 1N HCI fulgt av 20 ml vann. Løsningen ble ekstrahert fem ganger med 25 ml porsjoner av kloroform. Vannlaget fikk stå i tre timer ved romtemperatur og det resulterende brune, faste stoffet ble isolert ved filtrering. Filtratet ble behandlet med fast natriumbikarbonat inntil et gult, fast stoff ble utfelt fra løsning. Fellingen ble isolert og vasket med ;overskudd av vann fulgt av 1 ml dietyleter og tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 57 mg 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-pyridin-4-yl- propoksy)-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 452,3 M+H, 226,7 M+2H/2, Sm.p. = 100-105°C. ;Eksempel 120 ;2. 3- dihvdro- benzoH. 41dioksin- 6- karboksvlsvre- metvlester ;En løsning av 19,6 g (109 mmol) 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karboksylsyre ( J. Chem. Soc, 3445,1957) i 400 ml MeOH inneholdende 4 ml H2S04 ble tilbakeløpskokt natten over. Natriumbikarbonat (18 g) ble tilsatt, løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble utgnidd mange ganger med Et20. Vaskingene ble samlet, filtrert gjennom vannfri MgS04 og inndampet, hvilket ga 20,7 g av tittelforbindelsen som en blekgul olje: massespektrum (elektron impact, m/e): 194. ;Eksempel 121 ;7- nitro- 2. 3- dihvdro- benzon. 41dioksin- 6- karboksvlsvre- metvlester ;Salpetersyre (18 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 15,0 g (77,3 mmol) 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karboksylsyre-metylester i 45 ml HOAc. Løsningen ble oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer. Ytterligere 9 ml HN03 ble deretter tilsatt og oppvarmning ble fortsatt i 1,5 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-H20 og det faste produktet ble oppsamlet, vasket godt med H20 og tørket. Omkrystallisering fra heptan-toluen ga 16,8 g av tittelforbindelsen som gule krystaller: ;massespektrum (elektronstøt, m/e): 239. ;Eksempel 122 ;7- amino- 2. 3- dihvdro- benzon. 41dioksin- 6- karboksylsyre- metvlester ;En blanding av 12,0 g (50,2 mmol) 7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karboksylsyre-metylester, 11,2 g (201 mmol) pulverisert Fe og 13,3 g (257 mmol) NH4CI i 175 ml MeOH og 70 ml H20 ble tilbakeløpskokt i 5,5 timer. Ytterligere 11,2 g Fe og 13,3 g NH4CI ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 5,5 timer. Til slutt ble 5,5 g Fe og 6,5 g NH4CI tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, puten ble vasket godt med MeOH og filtratet og vaskevæsker ble samlet. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppslemmet i H20 og oppsamlet. Råproduktet ble filtrert gjennom silika (CHCI3), hvilket ga 9,5 g av tittelforbindelsen som gyldenbrune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 209,9. ;Eksempel 123 ;9- okso- 2. 3. 6. 9- tetrahvdro- ri. 41dioksinof2. 3- a1kinolin- 8- karbonitril ;En løsning av 9,71 g (46,5 mmol) 7-amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karboksylsyre-metylester og 11,1 g (92,9 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal i 45 ml DMF ble tilbakeløpskokt under N2 i 6 timer. Flyktig materiale ble fjernet og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen og tørket i vakuum, hvilket ga formamidin som en blårød sirup. ;n-butyllitium (102 mmol) i heksan ble fortynnet med 70 ml THF ved -78°C under N2. En løsning av 4,31 g (105 mmol) acetonitril i 85 ml THF ble tilsatt over 15 min. og løsningen ble omrørt i 25 min. Det rå formamidin ble oppløst i 90 ml THF og satt dråpevis til den kalde løsningen over 0,5 time. Etter omrøring i 1,25 timer ble reaksjonen ble stanset ved-78°C med 13,4 ml eddiksyre. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og flyktig materiale ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med H20 og råproduktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med H20 og tørket. Det faste materialet ble kokt med MeOH, oppsamlet og tørket i vakuum (50°C), hvilket ga 7,62 g av tittelforbindelsen som et gyldenbrunt pulver: ;massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 228,8. ;Eksempel 124 ;9- klor- 2. 3- dihvdrori. 41dioksinor2. 3- a1kinolin- 8- karbonitril ;En blanding av 7,06 g (31,0 mmol) WAY 170839 og 35 ml POCI3 ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer. POCI3 ble fjernet og is-H20 ble tilsatt fulgt av fast NaHC03 til pH 8. Produktet ble oppsamlet, vasket godt med H20 og tørket i vakuum, hvilket ga 7,42 g 9-klor-2,3-dihydro[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 246,8. ;Eksempel 125 ;9-( 1 H- indazol- 6- vlamino)- 2. 3- dihvdroH ■ 41dioksinof2. 3- a1kinolin- 8- karbonitril ;En blanding av 1,00 g (4,07 mmol) 9-klor-2,3-dihydro[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-karbonitril og 0,649 g (4,88 mmol) 6-aminoindazol i 25 ml EtOH ble ;tilbakeløpskokt under N2 i 5,7 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppslemmet med H20, filtrert, vasket med H20 og kald EtOH og tørket. Råproduktet ble kokt med EtOH, filtrert og tørket i vakuum (50°C), hvilket ga 1,06 g 9-(1 H-indazol-6-ylamino)-2,3-dihydro[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-karbonitril som gyldenbrune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 344,3. ;Eksempel 126 ;6- etoksv- 4- nH- indazol- 6- vlamino)- 7- metoksvkinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 1,00 g (3,82 mmol) 4-klor-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril og 0,609 g (4,58 mmol) 6-aminoindazol i 20 ml EtOH ble tilbakeløpskokt under N2 i 8 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt, løsningsmiddel ble fjernet og residuet ble azeotrop-behandlet to ganger med EtOH. Det faste stoffet ble oppslemmet med kald EtOH, oppsamlet, vasket to ganger med H20 og tørket. Omkrystallisering fra EtOH ga 0,646 g 6-etoksy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-7-metoksykinolin-3-karbonitril som gyldenbrune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 359,9. ;Eksempel 127 ;6. 7- dietoksv- 4- M- metvl- 2. 5- diokso- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1H- benzoreiri . 41- diazepin- 7-vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,5 g (1,8 mmol) 4-klor-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,35 g (1,8 mmol) 7-amino-1-metyl-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin og 0,21 g pyridin-hydroklorid ble tilbakeløpskokt i etoksyetanol i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble omrørt med ammoniumhydroksyd og det uoppløselige materialet ble oppsamlet, hvilket ga 0,8 g tittelforbindelse som et gyldenbrunt, fast stoff, krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 446,0. ;Eksempel 128 ;4- f1H- indazol- 6- vlamino)- 6J. 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,279 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,147 g 6-aminpindazol, 0,020 pyridin-hydroklorid og 15 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,332 g 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm;p. 243-245°C; massespektrum (El, m/e): M 375,1331. ;Eksempel 129 ;6. 7- dimetoksv- 4-( 4- metvl- 2- okso- 1. 2- dihvdro- kinolin- 7- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,174 g karbostyril 124, 0,020 g pyridinhydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,356 g 6,7-dimetoksy-4-(4-metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-7-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. ;>300°C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 387,1446. ;Eksempel 130 ;6. 7- dimetoksv- 4-( 2- metvl- benzotiazol- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,237 g 5-amino-2-metylbenzotiazol-dihydroklorid, 0,158 g pyridin og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen, ved tilbakeløpstemperatur i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,356 g 6,7-dimetoksy-4-(2-metyl-benzotiazol-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 118-120°C; massespektrum (El, m/e): M 376,0973. ;Eksempel 131 ;6J- dimetoksv- 4- f2- okso- 2. 3- dihvdro- benzotiazol- 6- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,166 g 6-amino-2-benzotiazolinon, 0,020 g pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat og konsentrert saltsyre for å regulere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,326 g 6,7-dimetoksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 285-287°C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 379,0858. ;Eksempel 132 ;6. 7- dimetoksv- 4- fkinolin- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetbksy-kinolin-3-karbonitril, 0,288 g 5-aminokinolin, 0,020 g pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble oppvarmet under nitrogen i et forseglet rør ved 200°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,132 g 6,7-dimetoksy-4-(kinolin-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 115°C (dekomponert); ;massespektrum (El, m/e): M 356,1276. ;Eksempel 133 ;4- M' sokinolin- 5- vlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,288 g 5-aminoisokinolin, 0,020 g pyridinhydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble oppvarmet under nitrogen i et forseglet rør ved 200°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,100 g 4-(isokinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 140°C (dekomponert); ;massespektrum (El, m/e): M 356,1279. ;Eksempel 134 ;6. 7- dimetoksv- 4-( kinolin- 8- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,288 g 8-aminokinolin, 0,020 g pyridinhydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble oppvarmet under nitrogen i et forseglet rør ved 200°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,167 g 6,7-dimetoksy-4-(kinolin-8-ylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 150°C (dekomponert); ;massespektrum (El, m/e): M 356,1271. ;Eksempel 135 ;4- rø- hvdroksv- kinolin- 5- vlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,233 g 5-amino-8-hydroksykinolin dihydrocholrid, 0,158 g pyridin og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat og konsentrert saltsyre for å regulere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,210 g 4-(8-hydroksy-kinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 150°C (dekomponert); massespektrum (El, m/e): M 372,1228. ;Eksempel 136 ;4-( 1 H- indol- 4- vlaminoV6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,132 g 4-aminoindol, 0,020 g pyridinhydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat og konsentrert saltsyre for å regulere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,249 g 4-(1H-indol-4-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 260°C (dekomponert); massespektrum (El, m/e): M 344,1282; ;Eksempel 137 ;A - 1 1 H- indazol- 5- vlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,132 g 5-aminoindazol, 0,020 g pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat og konsentrert saltsyre for å regulere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,252 g 4-(1H-indazol-5-ylamino)-6,7-dimétoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 290-295°C; massespektrum (El, m/e): M 345,1217. ;Eksempel 138 ;4 -( 1 H- indazol- 6- vlamino)- 5. 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril ;En blanding av 0,148 g 4-klor-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,093 g 6-aminoindazol og 5 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløps-temperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml vann. Til denne blandingen ble satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,189 g 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, Sm.p. 302-305°C; massespektrum (El, m/e): M 345,1223. ;Eksempel 139 ;4-( 1H- indazol- 6- vlamino)- 7- metoksv- 6- f3- mofrolin- 4- vl- Dropoksv)- kinolin- 3- karbonitril-hvdroklorid ;En blanding av 0,362 g 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-kinolin-3- karbonitril, 0,267 g 6-aminoindazol og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml av en blanding av etylacetat/aceton/metylalkohol (5:5:2). Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,189 g 4- (1H-indazol-6-ylamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril hydroklorid som et fast stoff, Sm.p. 100°C (dekomponert); massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 459,2146. ;Eksempel 140 ;4-( 3H- benzotriazol- 5- vlaminoV7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksvV- kinolin- 3-karbonitril- hvdroklorid ;En blanding av 0,362 g 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-kinolin-3- karbonitril, 0,268 g 5-aminobenzotriazol og 10 ml etoksyetanol ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml av en blanding av etylacetat/aceton/metylalkohol (5:5:2). Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,142 g 4-(3H-benzotriazol-6-ylamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril-hydroklorid som et fast stoff, Sm.p. 260°C (dekomponert); massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 460,2096. ;Eksempel 141 ;4- nH- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril ;Til en suspensjon av 218,6 mg (1,0 mmol) 4-klor-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril bg 159,8 mg (1,2 mmol) 6-aminoindazol i 10 ml 2-etoksyetanol ble satt 115,6 mg (1*0 mmol) pyridin-hydroklorid. Den resulterende reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Etter avkjøling ble mesteparten av løsningsmidlet avdampet og residuet ble fortynnet med eter. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tatt opp i vann. Den vandige suspensjonen ble nøytralisert til PH 7-8 ved tilsetning av mettet natriumkarbonat vandig løsning og omrørt i 15 min. Det separerte faste stoffet ble filtrert fra og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ble 297,5 mg (94,3 %) av produktet oppnådd som et dypgult fast stoff, sm.p. > 250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 315,8. HRCIMS m/z: beregnet 315,112 for Ci8H13N50 (M<+>), funnet 315,1124
Eksempel 142
4- ( 3H- benzotriazol- 5- vlamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 218,6 mg (1 mmol) 4-klor-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid, omsatt med 161,0 mg (1,2 mmol) 5- aminobenzotriazol, hvilket ga 302,9 mg (95,8 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 316,9. HRCIMS beregnet: 316,107 for Ci7Hi2N60 (M+), funnet 316,1081
Eksempel 143
4 -( 1 H- indazol- 6- vlamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 200,0 mg (0,914 mmol) 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i næryær av 105,6 mg (0,914 mmol) pyridin-hydroklorid, omsatt med 147,8 mg (1,1 mmol) 6-aminoindazol, hvilket ga 280,0 mg (97,3 %) av produktet som et dypgult fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 315,9. HRCIMS: beregnet 315,112 for C18Hi3N50 (M<+>), f unnet 315,1124.
Eksempel 144
4-( 3H- benzotriazol- 5- vlamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 218,6 mg (1,0 mmol) 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1,0 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazoi, hvilket ga 231,0 mg (73,1 %) av produktet som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 316,9 HRCIMS:
beregnet 316,107 for Ci7H12N60 (M<+>), funnet 316,1063.
Eksempel 145
7- hvdroksv- 4- f 1 H- indazol- 6- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
En reaksjonsblanding av 1,74 g (5,52 mmol) 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-7-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 15,3 g pyridin-hydroklorid ble oppvarmet ved 200-210°C i 1,5 time. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i 3% NH4OH vandig løsning. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Tørking i vakuum ga 1,66 g (63,8 %) av produktet som dypbrunt, fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 301,9. HRCIMS: beregnet 302,1042 for Ci7HnN50 (M+) funnet 302,1079.
Eksempel 146
4-( 1 H- indol- 5- vlamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 1,0 g (4,57 mmol) 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 724,8 mg (5,48 mmol) 5-aminoindol og 528,3 mg (4,57 mmol) 5-aminoindol i 35 ml 2-etoksyetanol oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Opparbeidingen ga 1,38 g produktet som et grønnaktig, grått fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 314,9 HRCIMS: beregnet 314,117 for C19H14N4O (M<+>), funnet 314,1135.
Eksempel 147
7- hvdroksv- 4-( 3H- benzotri2ol- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 145, ble 1,45 g (4,58 mmol) 4-(3H-benzotrizol-5-ylamino)-7-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 10 g pyridin-hydroklorid oppvarmet i 1 time. Opparbeidingen ga 1,04 g (75,4 % ) av
produktet som et mørkebrunt, fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 303,3. HRCIMS: beregnet 301,0838 for Ci6Hi0N6O (M<+>), funnet 301,0833.
Eksempel 148
4- M H- indazol- 6- vlamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 328,0 mg (1,5 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 219,7 mg (1,65 mmol) 6-aminoindazol og 105,6 mg (173,3 mmol) pyridin-hydroklorid i 15 ml 2-etoksyetanol oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Opparbeidingen ga 373,8 mg (79 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 242°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 315,9. HRCIMS: beregnet 315,112 for Ci8H13N50 (M<+>), funnet 315,1126.
Eksempel 149
4-( 3H- benzotriazol- 5- vlamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 218,6 mg (1 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazol og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol oppvarmet ved 100°C i 1 time. Opparbeidingen ga 213,5 mg (67,6 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 316,9. HRCIMS: beregnet 316,107 for C17H12N60 (M+), funnet 316,1079.
Eksempel 150
4- ( 1H- indol- 5- vlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 141, ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 158,6 mg (1,2 mmol) 5- aminoindol og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol tilbakeløpskokt i 0,5 time. Opparbeidingen ga 338,7 mg (98,5 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 344,9. HRCIMS:
beregnet 344,127 for C2oHi6N402 (M<+>), funnet 344,1277.
Eksempel 151
4- f1H- benzoimidazol- 5- vlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 150, ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 159,8 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzoimidazol og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol tilbakeløpskokt i 1 time. Opparbeidingen ga 233,6 mg (67,7 %) av produktet som et brunt, fast stoff, sm.p. 230°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 345,9.
HRCIMS: beregnet 346,1304 for C19H15N502 (M<+>), funnet 346,1325.
Eksempel 152
6. 7- dimetoksv- 4-( 2- metvl- 1 H- benzoimidazol- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 150, ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 294,4 mg (2,0 mmol) 2-metyl-5-aminobenzimidazol og 115,6 mg (1 mmol) pyridin- hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol tilbakeløpskokt i 4 timer. Opparbeidingen ga 220,2 mg (61,3 %) av produktet som et sandfarget, fast stoff, sm.p. 207°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 359,9. HRCIMS: beregnet 359,138 for C20Hi7N5O2 (M<+>), funnet 359,1403.
Eksempel 153
6. 7- dimetoksv- 4-( kinolin- 6- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 150, ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 173,8 mg (1,2 mmol) 6-aminokinolin og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 15 ml 2-etbksyetanol tilbakeløpskokt i 6 timer. Opparbeidingen ga 212,5 mg (59,5 %) av produktet som et oransje, fast stoff, sm.p; 241-243°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 356,8. HRCIMS: beregnet 356,127 for C2oHi7N502 (M<+>), funnet 356,1275.
Eksempel 154
4-( 4- klor- naftalen- 1- vlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metodé analog med den beskrevet i Eksempel 150, ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 213,2 mg (1,2 mmol) 1-amino-4-klornaftalenen og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 12 ml 2-etoksyetanol tilbakeløpskokt natten over. Opparbeidingen ga 290,1 mg (74,4 %) av produktet som et gulgrønt fast stoff, sm.p. >250°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 390,2. HRCIMS: beregnet 389,093 for C22H16N302CI(M<+>), funnet 389,0938.
Eksempel 155
6. 7- dimetoksv- 4- f5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 1- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 150 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 176,7 mg (1,2 mmol) 1-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 12 ml 2-etoksyetanol tilbakeløpskokt i 2 timer. Opparbeidingen ga 195,1 mg (54,3 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 248° C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 360,1. HRCIMS: beregnet 359,163 for C22H16N302CI(M<+>), funnet 359,1632.
Eksempel 156
4-( 3H- benzotriazol- 5- vlamino)- 6. 7. 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 150 ble 278,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 161,3 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazol og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol tilbakeløpskokt i 10 min. Opparbeidingen ga 246,3 mg (65,4 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 205° C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 376,9. HRCIMS: beregnet 376,128 for Ci9Hi6N603(M<+>), funnet 376,1264.
Eksempel 157
4- nH- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- 7- f2- f4- metvl- piDerazin- 1- vh^ etoksvl- kinolin- 3-karbonitril
En reaksjonsblanding av 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6- ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 500,9 mg (5 mmol) 1-metylpiperazin og 74,5 mg (0,5 mmol) natriumjodid i 10 ml DME ble oppvarmet ved 135°C i 15 timer under N2 i et forseglet rør. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet og residuet ble tatt opp i 15 ml saltvann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med 15% metanol/metylenklorid. Det organiske løsningsmidlet ble tørket over Na2S04 og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet ga fast råprodukt. Rensning av råproduktet på preparativ TLC (utviklings-løsningsmiddel: 15 % metanol/metylenklorid), hvilket ga et gult skumaktig fast stoff. Utgnidning av det skumaktige faste stoff med eter ga 117,9 mg (51,6%) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 179°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 458,0.
Eksempel 158
7- f2- r( 2- hvdroksv- etvn- amino1- etoksv)- 4nH- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- kinolin- 3-karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 375,6 mg (5,0 mmol) 2-(metylamino)-etanol og 75,0 mg (0,5 mmol) natriumjodid i 5 ml DME oppvarmet ved 135°C i 15 timer. Opparbeidingen ga 116,4 mg (54,0 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 179°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 433,0.
Eksempel 159
7-( 2- fbis-( 2- hvdroksv- etvlVamino1- etoksvM-( 1H- indazol- 6- vlamin6V6- metoksvkinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 525,7 mg (5,0 mmol) dietanolamin og 75,0 mg (0,5 mmol) natriumjodid i 6 ml DME oppvarmet ved 135°C i 15 timer. Opparbeidingen ga 109,1 mg (47,2 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 150°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 463,0.
Eksempel 160
7- r2- M- hvdroksv- piperidin- 1- vn- etoksv1- 4-(- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- kinolin- 3-karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 505,8 mg (5,0 mmol) 4-hydroksypiperidin og 75,0 mg (0,5 mmol) natriumjodid i 5 ml DME oppvarmet ved 135° C i 16 timer. Opparbeidingen ga 97,9 mg (42,8 %) av produktet som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 174° C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 459,0.
Eksempel 161
7- f2- r( 4- f2- hvdroksv- etvn- piperazin- 1- vn- etoksv1- 4-( 1H- indazol-- 6- vlamino)- 6-metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 651,0 mg (5,0 mmol) 1 -(2-hydroksyetyl)piperazin og 75,0 mg (0,5 mmol) natriumjodid i 5 ml DME oppvarmet ved 135°C i 16 timer. Opparbeidingen ga 90,5 mg (37,1 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 174°C (dek.), masse
(elektrospray, m/e): M+H 488,0.
Eksempel 162
7- 12- M . 4- dioksa- 8- aza- spiror4. 51dec- 8- vl^ etoksv1- 4- n H- indazol- 6- vlamino)- 6-metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 716,0 mg (5,0 mmol) 1,4-dioksa-8-azapiro[4,5]dekan og 75,0 mg (0,5 mmol) natriumjodid i 5 ml DME oppvarmet ved 135°C i 16 timer. Opparbeidingen ga 173,1 mg (69,2 %) av produktet som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 245°C (dek.), masse (elektrospray, m/e): M+H 501,0.
Eksempel 163
4- f1H- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- 7- f2- tiomorfolin- 4- vl- etoksv)- kinolih- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinplin-3-karbonitril, 454,0 mg (4,4 mmol) tiomorfolin og 66,0 mg (0,44 mmol) natriumjodid i 4 ml DME oppvarmet ved 135°C i 16 timer. Opparbeidingen ga 108,4 mg (53,5 %) av produktet som et lysegult, fast stoff, sm.p. 213-2150O, masse (elektrospray, m/e): M+H 461,0.
Eksempel 164
7- r2-( H . 31dioksolan- 2- vlmetvl- metvl- amino)- etoksv1- 4- n H- indazol- 6- vlamino)- 6-metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 515,5 mg (4,4 mmol) 2-([1,3]-dioksolan-2-ylmetyl-metylamin og 66,0 mg (0,44 mmol) natriumjodid i 4 ml DME oppvarmet ved 135°C i 16 timer.
Opparbeidingen ga 136,1 mg (65,2 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 185-187° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 475,1
Eksempel 165
7- r2-( 3. 4- dihvdro- 1 H- isokinolin- 2- vD- etoksv1- 4- n H- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksvkinolin- 3- karbohitril
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 157 ble 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 586,0 mg (4,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 66,0 mg (0,44 mmol) natriumjodid i 4 ml DME oppvarmet ved 135°C i 16 timer. Opparbeidingen ga 109,3 mg (50,6 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 170-173°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 491,0
Eksempel 166
7-( 2- kloretoksv)- 4-( 1H- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,50 g (1 ekvivalent) 7-(2-klor-etoksy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,25 g (1,1 ekvivalenter) 6-aminoihdazol, 0,22 g (1,1 ekvivalenter) pyridin-hydroklorid og 15 ml 2-metoksyetanol ble oppvarmet i 120°C oljebad i 2 timer. Reaksjonsutviklingen ble overvåket ved tynnskiktskromatografi (aceton/heksan 1:1).
Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur; totalt 25 ml 1M natriumbikarbonat ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60°C natten over, hvilket ga 0,645 g (97%) av det ønskede produkt: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 393,9 (M+H)<+>; Analyse beregnet for C20H16CIN5O2 : 2 H20: Beregnet C:55,88; H:4,69; N:16,29 ;Funnet C:55,63; H:4,78; N:15,24
Eksempel 167
7- f2- dimetvlaminoetoksv)- 4-( 1H- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,67 g (1 ekvivalent) 7-(2-kloretoksy)-4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoksykinolin-3-karbonitril, 0,097 g (0,4 ekvivalent) natriumjodid og 15 ml 2M dimetylamin i tetrahydrofuran ble oppvarmet ved 135°C i 14 timer i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga 0,50 g. Råproduktet ble renset ved kromatografi (Silikagel: etylacetat, etylacetat/metylalkohol/trietylamin 6:4:0,1), hvilket ga 0,312 g (46%) rent produkt.
SM.P. 218-219°C :massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 402,9 .
Eksempel 168
4- f1H- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- 7-( 2- morfolin- 4- vl- etoksv) kinolin- 3- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge Eksempel 167 ved anvendelse av 0,616 g 7-(2-kloretoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksykinolin-3-karbonitril, 0,094 g natriumjodid og 2,03 ml morfolin, hvilket etter rensning ved kromatografi (Silikagel: etylacetat, etylacetat/metylalkohol/trietylamin 6:4:0,1) ga 0,196 g (28%) av det ønskede produkt. SM.P. 133-135°C :massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 445,0 .
Eksempel 169
4- f3H- benzotriazol- 5- vlamino)- 7-( 2- kloretoksvV6- metoksvkinolin- 3- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge Eksempel 166 ved anvendelse av 0,442 g 7-(2-klor-etoksy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,22 g 5- amino-benzotriazol, 0,190 g pyridin-hydroklorid og 15 ml 2-metoksyetanol, hvilket ga 0,48 g (82%) av det ønskede produkt: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 394,8.
Eksempel 170
7- f3- klorpropoksv)- 4- nH- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksvkinolin- 3- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge Eksempel 166 ved anvendelse av 0,311 g 7-(3-klor-propoksy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,147 g 6-aminoimidazol, 0,128 g pyridin-hydroklorid og 12 ml etoksyetanol, hvilket ga 0,367 g (90%) av det ønskede produkt. SM.P. 280-285°C :massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 407,9 .
Eksempel 171
4-( 1H- indazol- 6- vlamino)- 6- metoksv- 7-( 3- morfolin- 4- vlpropoksv) kinolin- 3- karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge Eksempel 167 ved anvendelse av 0,408 g -(3-klorpropoksy)-4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoksykinolin-3- karbonitril, 1,4 ml morfolin, 0,060 g natriumjodid og 12 ml etylenglykol dimetyleter, hvilket ga 0,255 g (56%) av det ønskede produkt. SM.P. 143-145°C; HRMS: C25H26N6O3: m/z 458,2084; 8 (mu)-1,7
Eksempel 172 4- r3- klor- 4-( 1- metvl- 2- imidazolvltio) fenvlamino1- 6. 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 141 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3-klor-4-(1 -metyl-2-imidazolyltio)anilin (WO-9615118) tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, Sm.p. 285-290°C.
Eksempel 173 4- r3- klor- 4- n- metvl- 2- imidazolvltio) fenvlamino1- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 141 ga omsetning av 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril med 3-klor-4-(1 -metyl-2-imidazolyltio)anilin (WO-9615118) tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 302-307°C.
Eksempel 174
4- f3- klor- 4-( 1- metvl- 1H- imidazol- 2- vlsulfanvl)- fenvlamino1- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinblinkarbonitril, 250 ml etanol og 6,18 g (25,8 mmol) 3-klor-4-(1-metyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-anilin (WO-961 5118) ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Varmen ble fjernet etter 3 Vfe timer og blandingen ble gjort basisk med en løsning av mettet natriumbikarbonat. Fjerning av løsningsmidler og azeotrop-behandling med etanol. Oppslemning av residuet med heksan og oppsamling av faste stoffer. Vasking med vann, tørking i vakuum. Koking av faste stoffer i heksan for å fjerne overskudd av anilin, lufttørking. Koking i 2 L etylacetat og på grunn av ekstrem uoppløselighet, oppsamling av faste stoffer og tørking i vakuum, ga 5,90 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 437,2,439,1.
Eksempel 175
6- amino- 4- f3- klor- 4-( 1- metvl- 1H-^ karbonitril
En blanding av 5,734 g (13,1 mmol) 4-[3-klor-4-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-fenylamino]-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 250 ml etanol bg 14,83 g (65,6 mmol) tinnklorid-dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Fjerning av varme etter 2 Vz timer og tilsetning av et stort volum av isvann. Blandingen ble gjort basisk med natriumbikarbonat og omrørt i 2 timer. Med blandingen fortsatt basisk, ekstrahering med kloroform, omrøring av organisk lag med Darco, tørking med natriumsulfat og filtrering. Fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum ga 2,86 g gulbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 407,3, 409,3.
Eksempel 176
N-( 4- r3- klor- 4-( 1 - metvl- 1 H- imidazol- 2- vlsulfanvh- fenvlamino1- 3- cvano- kinolin- 6- vl)-akrvlamid
Oppløsning av mesteparten av 1,00 g (2,46 mmol) 6-amino-4-[3-klor-4-(1 - metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-fenylamino]-kinolin-3-karbonitrilet i 3,5 ml varm DMF, tilsetning av 12 ml THF og avkjøling til 0°C. Tilsetning av 377 \ i\ trietylamin og 225 uJ (2,70 mmol) akryloylklorid. Fjerning av isbad etter 15 minutter og fjerning av løsningsmiddel etter 2 timer. Oppslemning av residuet i vann, oppsamling av faste stoffer og lufttørking natten over. Koking i etylacetat, oppsamling av faste stoffer og tørking i vakuum ga 670 mg gul-brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 461,1, 462,2.
Eksempel 177
6- amino- 4-( 1H- indol- 5- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
200 mg 10% palladium på karbon ble dekket med 75 ml etanol. Tilsetning av 2,00 g (6,07 mmol) 4-(1 H-indol-5-ylamino)-6-nitro-kinolin-3-karbonitril og 477 uJ (15,2 mmol) hydrazin. Oppvarmning til tilbakeløp under N2 i 2 timer. Filtrering varmt gjennom celite og vasking med varm metanol. Fjerning av løsningsmiddel og tørking i vakuum (50°C) ga 1,89 g brunt, fast stoff: massespektrum (m/e elektrospray): M+H = 300,2.
Eksempel 178
3- klor- 4-( 1. 3- tiazol- 2- vlsulfanvhanilin
Til en suspensjon av 3,8 g natriumhydrid (60% i mineralolje) i 100 ml dimetylformamid ble langsomt satt en løsning av 10,0 g 2-merkapto-tiazol i 100 ml dimetylformamid. Etter 15 min. ble en løsning av 15,0 g 3-klor-4-fluor- nitrobenzen i 50 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 4 timer ble blandingen hellet i vann. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum. Dette materialet ble mekanisk omrørt ved tilbakeløp i en blanding av 830 ml metanol, 230 ml vann, 37,0 g ammoniumklorid og 30,1 g jempulver i 4 timer. Den kokende blandingen ble filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet og residuet ble ekstrahert med varm etylacetat. Etylacetat-løsningen ble filtrert gjennom en kort silikagelkolonne. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble omkrystallisert fra eterheksan, hvilket ga 17,7 g av et gråhvitt, fast stoff.: massespektrum elektrospray, m/e): M+H 243,1.
Ved anvendelse av en prosedyre lignende den beskrevet ovenfor, kan de følgende mellomprodukter som er nødvendige for å fremstille noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles.
3-klor-4-(1 H-imidazol-1-yl)anilin
2-[(4-amino-2-klorfenyl)sulfanyl]-4(3H)-kinazolinon
N-(4-amino-2-klorfenyl)-N-(3-pyridinylmetyl)acetamid
2- klor-N~1 ~-[5-(trifluormetyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-1,4-benzendiamin 3- klor-4-[(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilin
3- klor-4-[(4-metyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilin
4- [(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(trifluormetyl)anilin
4-[(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(klor)anilin
Eksempel 179
1 -( 2- klor- 4- aminobenzvn- 1 H- imidazol
En løsning av 10 g 4-brommetyl-3-klor-nitrobenzen og 5,44 g imidazol i 125 ml tetrahydrofuran ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble ekstrahert mange ganger med eter. Eter-ekstraktene ble fortynnet med to volumer heksaner. 1-(2-klor-4-nitrobenzyi)-1 H-imidazol (4,3 g) krystalliserte som et hvitt, fast stoff. En 4 g porsjon av dette materialet ble mekanisk omrørt ved tilbakeløp med 153 ml metanol, 52 ml vann, 8,1 g ammoniumklorid og 6,6 g jernpulver i 2 timer. Den varme blandingen ble filtrert og faste stoffer ble vasket med varme metanol-tetrahydrofuran-blandinger. Løsningsmidler ble fjernet fra de samlede filtrater. Residuet ble ekstrahert mange ganger med varm etylacetat. Etylacetat-løsningen ble behandlet med magnesiumsulfat og aktivert trekull. Filtering og fjerning av løsningsmidlet ga 3,9 g av tittelforbindelsen.
Ved anvendelse av metodene beskrevet i Eksempler 1-179 ovenfor og metodene beskrevet i patentsøknadene WO-98/43960 og WO-99/09016, ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse angitt i Tabell 5 fremstilt.

Claims (9)

1. Forbindelse med formel 1, karakterisert ved strukturen: hvor: X er naftalen, 1,2,3,4-tetrahydrbnaftalen, indan, 1-okso-indan, 1,2,3,4- tetrahydrokinolin, benzofuran, 3-okso-1,3-dihydro-isobenzofuran, benzotiofen, 1,1-dioksobenzotiofen, indol, 2,3-dihydroindol, 1,3-diokso-2,3-dihydro-1-H-isoindol, benzotriazol, 1-H-indazol, indolin, 1.3- benzodioksol, kumarin, 2-oksochromen, kinolin, isokinplin, benzimidazol, 2-okso-2,3-dihydro-benztiazol, 2-oksindol, benzotiazol, 1.4- diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazin, 2-okso-1,2-dihydro-kinolin, 2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazin, 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin, benzodioksin, 2,3-dihydro-benzo[1,4}dioksin eventuelt mono-substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer, alkyltio med 1-3 karbonatomer, hydroksy, amino; hvor X alltid er bundet til Z via et karbonatom i benzodelen av det kondenserte ringsystemet, eller X er en rest som har formelen: hvor A er en fenylring; hvor fenylringen eventuelt kan være mono- substituert med halogen; Ter-S-; L er imidazol eventuelt mono-substituert med en alkyl med 1 -3 karbonatomer; n er 0; Zer-NH-; Gi, G2, Ri og R4 er hver uavhengig, kloretoksy, hydrogen, alkoksy med 1-6 karbonatomer, akrylamid, 0(CH2)i-6Het eller 0(CH2)i-7R7,eller hvis noen av substituentene R1f Gi, G2 eller R4 sitter på påfølgende karbonatomer, da kan de sammen utgjøre den divalente rest -0-C(R6)2-0-; R7er-NR6R6,-OR6; Het er valgt fra gruppen bestående av morfolin, tiomorfolin, pyridin; R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er resten: og A er en fenylring eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 og 2,. karakterisert ved at Ri og R4 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: a) 4-(2,3-dihydro-1 H-indol-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 4-(benzotiazol-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller ét farmasøytisk akseptabelt salt derav; c) 4-(benzo[1,3]dioksol-5-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; d) 6,7-dietoksy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; e) 6,7-dietoksy-4-(4-metyl-2-okso-2H-chromen-7-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; f) 6,7-dietoksy-4-(1 H-indol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; g) 6,7-dimetoksy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; h) 4-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; i) 4-(2,3-dihydro-benzo[i,4]dioksin-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; j) 4-(1H-indazol-6-ylamino)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; k) 4-(1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazin-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin- 3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; I) 6,7-dietoksy-4-(indan-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; m) 4-(2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazin-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; n) 6,7-dietoksy-4-(3-okso-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; o) 4-(1,1 -diokso-1 H--benzo[b]tiofen-6-ylamino)-6,7-dietoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; p) 4-(2,3-dihydro-1 H-indol-6-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; q) 7-etoksy-4-(indazol-6-ylamino)-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; r) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yiamino)-6-metoksy-7-(3-pyridin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; s) 9-(1 H-indazol-6-ylamino)-2,3-dihydro[1,4]dioksino[2,3-g]kinolin-8-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; t) ey-dietoksy^-CI-metyl^.S-diokso^.S^.S-tetrahydro-IH- benzo[é][1,4]diazepin-7-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; u) 4-(1 H-indazol-e-ylaminoJ-ej.S-trimetoksy-kinolin-S-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; v) 6,7-dimetoksy-4-(4-metyl-2-okso-1,2-dihydro-kinolin-7-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; w) 6,7-dimetoksy-4-(2-metyl-benzotiazol-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; x) 6,7-dimetoksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; y) 6,7-dimetoksy-4-(kinolin-5-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; z) 4-(isokinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; aa) 6,7-dimetoksy-4-(kinolin-8-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; bb) 4-(8-hydroksy-kinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; cc) 4-(1H-indol-4-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; dd) 4-(1 H-indazol-5-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ee) 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ff) 4-(1H-indazol-6-ylamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; gg) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)- kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hh) 4-(1 H-indazol 6-ylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ii) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamin<p>)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; jj) 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-7-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; kk) 4-(3H-benzotriazol- 5-ylamino)-7-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; II) 4-(1 H-indol-5-ylamino)- 7-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; mm) 4-(1 H-indazol- 6-ylamino)-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; nn) 4-(3H-benzotriazol- 5-ylamino)-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et ..farmasøytisk akseptabelt salt derav; oo) 4-(1H-indol- 5-ylamino)- 6,7-dimetoksy^kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; pp) 4-(1H-benzoimidazol-5-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; qq) 6,7- dimetoksy-4-(2- metyl-1 H-benzoimidazol-5- ylamino)-kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; rr) 6,7- dimetoksy-4-(kinol|n-6-ylamino)-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ss) 4-(4- klor-naftalen-1 -ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; tt) 6,7- dimetoksy-4-(5,6,7,8- tetrahydro-naf talen-1 -ylamino)-kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; uu) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller ét farmasøytisk akseptabelt salt derav; w) 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolin-4-yl-etoksy)- kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ww) 7-(2-kloretoksy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksykinolin-3-karbonitri eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; xx) 7-(2-dimetylaminpetoksy)-4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoksykinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; yy) 4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yl-etoksy)kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; zz) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-kloretoksy)-6-metoksykinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; aaa) 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; bbb) 4-[3-klor-4-(1-metyi-2-imidazolyltio)fenylamino]-6,7-dietoksy-3- kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ccc) 4-[3-klor-4-(1 -metyl-2-imidazolyltio)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3- kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ddd) N-{4-[3-klor-4-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-fenylamino]-3-cyano kinolin-6-yl}-akrylamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eee) 4-(2-hydroksy-naftalen-1 -ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; fff) 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ggg) 4-(6-hydroksy-naftalen-1 -ylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hhh) 4-(1 H-indazol-6-ylamino)-5-metoksy-kinolin-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Hi) 4-[(3-hydroksy-2-naftyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; jjj) 4-{3-klor-4-[(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3- kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; kkk) 6-amino-4-{3-klor-4-[(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-metoksy- 3-kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; III) (E)-N-(4-{3-klor-4-[(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-metoksy-6-kinolinyl)-4-(dimetylamino)-2-butenamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
5. Anvendelse av en forbindelse med formel 1 ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av, hemning av veksten av eller fjerning av neoplasmer hos et pattedyr med behov for dette.
6. Anvendelse ifølge krav 5 hvor neoplasmen er i bryst, nyre, blære, munn, strupehode, spiserør, mage, kolon, eggstokk eller lunge.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel 1 ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av, hemning av progresjonen av eller fjerning av polycystisk nyresykdom hos et pattedyr med behov for dette.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formelen 1 ifølge krav 1 bg en farmasøytisk bærer.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter (a) omsetning av en forbindelse som har formelen hvor R1, G1, G2, R4, Z, n og X er som definert ovenfor, med et dehydratiseringsmiddel for å omdanne aminokarbonylgruppen til en cyanogruppe, eller (b) omsetning av en forbindelse som har formeien eller et salt derav, med en forbindelse som har formelen hvor Q er en utgående gruppe og A1, A2 og A3 er slik at A1-NA2-A3 er en forbindelse som samsvarer med formel 1; eller (c) omsetning av en forbindelse som har formelen eller et salt derav med en forbindelse som har formelen hvor Q er som definert ovenfor og A4 og A5 er slik at A4-0-A5 er en forbindelse som samsvarer med formel 1; eller (d) tilsetning av en syre til en forbindelse som har formel 1 slik at et syreaddisjonssalt blir fremstilt.
NO20011575A 1998-09-29 2001-03-28 Substituerte 3-cyanokinoliner, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater, farmasoytiske preparater omfattende slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av slike. NO324563B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29
PCT/US1999/022054 WO2000018761A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011575D0 NO20011575D0 (no) 2001-03-28
NO20011575L NO20011575L (no) 2001-05-28
NO324563B1 true NO324563B1 (no) 2007-11-19

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011575A NO324563B1 (no) 1998-09-29 2001-03-28 Substituerte 3-cyanokinoliner, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater, farmasoytiske preparater omfattende slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av slike.

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (no)
JP (1) JP4548642B2 (no)
KR (1) KR100705142B1 (no)
CN (1) CN1165532C (no)
AR (1) AR035155A1 (no)
AT (1) ATE255575T1 (no)
AU (1) AU763669B2 (no)
BR (1) BR9914167B1 (no)
CA (1) CA2344169C (no)
CZ (1) CZ303899B6 (no)
DE (1) DE69913364T2 (no)
DK (1) DK1117659T3 (no)
EA (1) EA004436B1 (no)
ES (1) ES2211175T3 (no)
HK (1) HK1035188A1 (no)
HU (1) HUP0103520A3 (no)
IL (2) IL142121A0 (no)
NO (1) NO324563B1 (no)
NZ (1) NZ510551A (no)
PL (1) PL201475B1 (no)
PT (1) PT1117659E (no)
SK (1) SK284846B6 (no)
TW (1) TWI233437B (no)
UA (1) UA72749C2 (no)
WO (1) WO2000018761A1 (no)
ZA (1) ZA200102729B (no)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
JP2004505964A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ Ｖｅｇｆ阻害活性を有するキノリン誘導体
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2002036570A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP4307843B2 (ja) 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
DE60215178T2 (de) 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2467573A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-19 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
WO2003047584A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002347360A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
WO2003047583A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1477481B1 (en) * 2002-01-28 2009-07-22 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
DE60327323D1 (de) 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
CN101423497A (zh) * 2002-07-19 2009-05-06 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1562955E (pt) 2002-11-04 2008-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores da scr tirosina-cinase
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20070036795A1 (en) 2003-06-09 2007-02-15 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
ES2371383T3 (es) 2003-09-26 2011-12-30 Exelixis, Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer.
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
SG151288A1 (en) 2003-12-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
CN1890234A (zh) * 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
PL1735348T3 (pl) 2004-03-19 2012-11-30 Imclone Llc Ludzkie przeciwciało przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
RU2007143161A (ru) * 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
CA2678008C (en) 2005-06-17 2013-07-30 Imclone Systems Incorporated Methods of treating a secondary bone tumor with anti-pdgfralpha antibodies
DE602006013828D1 (en) 2005-07-27 2010-06-02 Hoffmann La Roche 4-aryloxy-chinolin-derivate als 5-ht6-modulatoren
EP1915368A1 (en) 2005-08-08 2008-04-30 Pfizer, Inc. Salts and polymorphs of a vergf-r inhibitor
ATE520979T1 (de) 2005-08-24 2011-09-15 Bristol Myers Squibb Co Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors
WO2007056118A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
PL2010496T3 (pl) * 2006-04-14 2011-01-31 Astrazeneca Ab 4-Anilinochinolino-3-karboksyamidy jako inhibitory kinazy CSF-1R
KR20090018612A (ko) * 2006-06-13 2009-02-20 와이어쓰 단백질 키나제 억제제로서의 치환된 3-시아노피리딘
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
AU2008265104B2 (en) * 2007-06-21 2013-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
TWI459947B (zh) * 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP2915532B1 (en) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
ES2614912T3 (es) 2008-08-04 2017-06-02 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina
CN110818633A (zh) 2009-01-16 2020-02-21 埃克塞里艾克西斯公司 一种苹果酸盐及其晶型
EP3000467B1 (en) 2009-04-06 2023-03-01 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20120220594A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Bristol-Meyers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
JP5730389B2 (ja) 2010-06-09 2015-06-10 天津和美生物技術有限公司 シアノキノリン誘導体
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
ES2860695T3 (es) 2013-11-18 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
US9828373B2 (en) 2014-07-26 2017-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN109688818A (zh) 2016-09-08 2019-04-26 卡拉制药公司 治疗化合物的晶型及其用途
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
AU2018289864B2 (en) * 2017-06-23 2022-03-31 Cstone Pharmaceuticals Coumarin-like cyclic compound as MEK inhibitor and use thereof
CA3098428A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2020393384A1 (en) * 2019-11-28 2022-06-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as DGKalpha inhibitors for immune activation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
IL142121A0 (en) 2002-03-10
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
CN1320121A (zh) 2001-10-31
PT1117659E (pt) 2004-04-30
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
NZ510551A (en) 2003-03-28
UA72749C2 (en) 2005-04-15
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
CA2344169C (en) 2011-07-19
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09
CN1165532C (zh) 2004-09-08
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
PL346934A1 (en) 2002-03-11
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
BR9914167A (pt) 2001-06-19
CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28
CZ303899B6 (cs) 2013-06-19
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
PL201475B1 (pl) 2009-04-30
ZA200102729B (en) 2002-07-03
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
TWI233437B (en) 2005-06-01
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
IL142121A (en) 2006-10-05
AU6159399A (en) 2000-04-17
AU763669B2 (en) 2003-07-31
NO20011575L (no) 2001-05-28
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
SK4132001A3 (en) 2002-01-07
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
AR035155A1 (es) 2004-05-05
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
SK284846B6 (sk) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324563B1 (no) Substituerte 3-cyanokinoliner, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater, farmasoytiske preparater omfattende slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av slike.
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
NO313827B1 (no) Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem
CA2344168C (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
KR101028952B1 (ko) 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
JP2003528880A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
CZ20013660A3 (cs) Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz
US6548496B2 (en) Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired