TW591028B - 4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

Info

Publication number
TW591028B
TW591028B TW090113055A TW90113055A TW591028B TW 591028 B TW591028 B TW 591028B TW 090113055 A TW090113055 A TW 090113055A TW 90113055 A TW90113055 A TW 90113055A TW 591028 B TW591028 B TW 591028B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
diazabicyclo
compound
added
solution
mixture
Prior art date
Application number
TW090113055A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Gallet
Frederic Galli
Odile Leclerc
Alistair Lochead
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Application granted granted Critical
Publication of TW591028B publication Critical patent/TW591028B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

591028 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明化合物如以下通式（I):
其中 \，r2，R3，尺4及115各互相獨立表示氫或鹵原子或硝基， 胺基，三氟甲基，三氟烷氧基，氰基，胺基，三氟甲基， 三氟烷氧基，氰基，羥基，（q-CJ烷基或（c「c6)烷氧基。 本發明該化合物可以呈該鹼型式或酸之加成鹽型式存在。 根據本發明，該通式（I)化合物之製法爲使下式（11)1，4-二 氮雜雙環[3·2·2]壬烷，
(II) 與以下通式（III)化合物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 591028 A7 B7 五、發明説明（2
(其中，R3，R4&R5如上述定義）反應，然後在4-甲氧 基苯基硫代羰基膦硫化物二聚物[羅威森氏試劑 (Lawesson、reagent)]存在下，或在 2,4-雙（苯基硫）^3,2,4-一 p塞一磷苯庚燒2,4-二硫化物（參考Synt· Commun·，1984， 827)存在下，環化該後者。 1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬烷之製法描述在j· med. Chem·， 1993，36，23 1 1-2320 中。 該通式（III)化合物可以以商業方法獲得，或可經由該文 獻中所揭示之方法獲得。 以下各實例係説明根據本發明部份化合物之製法。該元 素微量分析及該IR與NMR光譜可確認所獲得各該化合物之 結構。 口 局於此等列示 在各孩實例標題中之括弧間所示之數字 在下表1第一欄中之數字。 在各該化合物之名稱中，該連字號”爲形成該字之 份，而茲長劃符號”一”僅使用於該行末端之中斷處；盔: 斷之情況下，可以省略，且不應該由標 了 取代。 子號或2隔 -5-
發明説明 :¾例1 (化合物第1號） 4-(2-苯基噻唑-5-基）-1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬烷溴酸鹽1: 2 1·1 Ν-[2·(1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬_4_基）_2-氧基乙基]苯醯 胺 將1.06克（5.9毫莫耳）Ν-苯甲醯基甘胺酸（馬尿酸）之20毫 升氣仿溶液導入50毫升圓底燒瓶内，添加2.9克（17.9毫莫耳 )1，1’_羰基雙（1Η-咪唑），然後於環境溫度下攪拌該混合物1 小時。 添加0.75克（5.9毫莫耳）1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷之5亳 升氣仿溶液，並攪拌該混合物24小時。 於減壓下蒸發該溶劑，並經由層析法在矽膠柱上以氣仿 ’曱醇及氨水之90/10/1混合物進行洗提以純化該殘留物。 可獲得1·3克呈油型式之產物。 1·2· 4-(2-苯基噻唑-5-基）-1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷溴酸 鹽1 : 2 將1.3克（4.5毫莫耳）]^-[2-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基 )-2-氧基乙基]苯醯胺之50毫升曱苯溶液導入1〇〇毫升圓底 燒瓶内，添加1.8克（4.5毫莫耳）4-曱氧基苯基硫代羰基膦硫 化物二聚合物（羅烕森氏試劑），並於12(rc下使該混合物加 熱1 8小時。 於減壓下蒸發該溶劑，並經由層析法在矽膠柱上以氣仿 ，甲醇及氨水之95/5/0.5混合物進行洗提以純化該殘留物 。使所獲得該產物溶解在異丙醇中，並添加3 3 %氫溴酸之 醋酸溶液。經由過濾收集該結晶（〇· 14克）。 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 591028 A7 —____ B7 五、發明説明（4 ) 熔點：275_277°C。 复_例2 (化合物第5號） 4-[2-(2-甲基苯基）嘍唑_5_基]β1，‘二氮雜雙環[3 2 2]壬烷 溴酸鹽1 : 2 2·1· N-[2-(l，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-扣基）-2_氧基乙基]_2_ 甲基苯‘胺 於環境溫度下，將0.47克（2.28毫莫耳）二環碳二醯胺之20 笔升二巧坑溶液導入50亳升圓底燒瓶内。接著添加0.4克 (2.07毫莫耳）Ν-(鄰-曱苯基）甘胺酸，並於環境溫度下攪拌 該混合物30分鐘。 添加0.26克（2.07毫莫耳口，‘二氮雜雙環[3·2·2]壬烷之5 愛升二嘮烷溶液，並攪拌該混合物1小時。 添加50毫升水，濾出所形成該沉澱物，並以氯仿萃取該 水性相。以〇· 1當量濃度鹽酸水溶液萃取該有機相，經由添 加滚氫氧化鈉水溶液使該水性相鹼化至ρΗ丨〇，並經氣仿萃 取。 使該有機相在硫酸鈉上乾燥，並利用減壓^農縮。 可獲得0.41克呈固體型式之產物。 熔點：177Χ：。 2·2· 4-[2-(2-曱基苯基）ρ塞唑-5_基;]·ΐ54_二氮雜雙環[3 2·2]壬 烷溴酸鹽1 : 2 將 〇·41 克（1.36¾ 莫耳）Ν-[2-( 1，4-二氮雜雙環[32.2]壬-4· 基）-2 -氧基乙基]-2-甲基苯酿胺之20亳升二曱苯懸浮液導 入50毫升圓底燒瓶内，添加〇·611克（1·5毫莫耳）2,4-雙（苯基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 59l〇28 A7 _____—__B7 五、發明説明（5 ) 硫）-1，3,2,4-二嘍二磷苯庚烷2,4_二硫化物，並於回流下使 該混合物和熱2〇小時。 於減壓下蒸發該溶劑，並經由層析法在矽膠柱上以氣仿 ，甲醇及氨水之95/5/0.5混合物進行洗提以純化該殘留物。 使所獲得該產物落解在乙醇中，添加氫溴酸之醋酸33% 溶液並自異丙醇中使所獲得該結晶再晶化。 可獲得0·168克呈固體型式之產物。 熔點：276-279°C。 化合物第7號） 4-[2-(3-曱氧基苯基）嘍唑_5-基]1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷 草酸鹽1 : 1 3·1· Ν-(3-曱氧基苯曱醯基）甘胺酸 將1·5克（2 0笔莫耳）甘胺酸在20毫升2當量濃度氫氧化鈉 溶液導入50毫升圓底燒瓶内，使該介質加熱至5〇χ：，一滴 滴添加3.1毫升（20毫升）3 -曱氧基苯甲醯氯，並於5〇。(：下攪 拌該混合物30分鐘。使其冷卻至環境溫度，在維持攪拌2〇 小時。 使該反應介質冷卻至4°C，並緩慢添加2毫升濃鹽酸水溶 液。經由過濾收集所獲得該沉澱物，並自甲苯中使其再晶 化。 可獲得2.77克結晶。 熔點：124°C。 3·2· N-[2-(l，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-氧基乙基]·3_ 甲氧基苯醯胺 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格χ 297公釐) 591028 A7 ______ B7 五、發明説明（6 ) 將〇·42克（2愛莫耳）N_(3_甲氧基苯曱醯基）甘胺酸導入5〇 毫升圓底燒瓶之20毫升二w内，添加〇45克（22毫莫耳） 一％己基碳一酿胺’於環境溫度下攪拌該混合物3〇分鐘， 添加0.25克（2¾莫耳）M_二氮雜雙環[3·2 2]壬烷，並再攪拌 該混合物2小時。 添加20¾升水，濾出所形成沉澱物，並以氣仿萃取該濾 出物。以0.1當量濃度鹽酸水溶液萃取該有機相，經由添加 濃氫氧化鈉水溶液使該水性萃取相鹼化至pH 1〇，並經氯仿 萃取。使該有機相在硫酸鈉上乾燥，並利用減壓濃縮。 可獲得0.43克呈非晶形固體型式之產物。 3·3· 4-[2-(3-甲氧基苯基）_嘍唑基二氮雜雙環 [3·2·2]壬烷草酸鹽1 : ! 將〇·42克（1·32毫莫耳）N_[2-(1，4-二氮雜雙環[3 2 2]壬-4_ 基）-2-氧基乙基]-3-甲氧基苯醯胺之15毫升二甲苯懸浮液 導入25¾升圓底燒瓶内，添加克（ι·45毫莫耳）2,4 -雙（ 苯基硫）-1，3,2,4-二嘍二磷苯庚烷2,4_二硫化物，並於回流 下使該混合物加熱2 0小時。 添加0.5當量濃度氫氧化鈉水溶液，並以氣仿萃取該水性 相。使該有機相在硫酸鈉上乾燥，並利用減壓乾燥，然後 經由層析法在矽膠柱上以醋酸乙酯及曱醇之9〇/1〇混合物 進行萃取以純化該殘留物。使所獲得該產物溶解在丙酮中 ，添加草酸之丙酮溶液，並經由過濾收集所獲得該結晶 (0.166克）〇 熔點：192-193°C。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 591028 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實例4 (化合物第6號） 4-[2-(4-甲氧基苯基）遠峻-5-基]-1,4-二氮雜雙環[3·2·2]壬 烷草酸鹽1 : 1 4.1. N-(4-甲氧基苯甲醯基）甘胺酸 將2.93克（39毫莫耳）甘胺酸之41毫升1當量濃度氫氧化鈉 水溶液導入250毫升圓底燒瓶内，使該溶液冷卻至4°C，同 時以45分鐘一滴滴添加41毫升1當量濃度氫氧化鈉水溶液 及7克（0.041莫耳）4-甲氧基苯甲醯氯之10毫升二哼烷溶液 ，並攪拌該混合物20小時。 添加濃鹽酸水溶液至pH 1，並經由過濾收集所形成該沉 澱物，然後自異丙醇中使其再晶化。 可獲得3.74克產物。 熔點：173°C。 4·2· N-〇(l，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-氧基乙基]-4- 甲氧基苯醯胺 將〇·42克（2毫莫耳）N-(4-甲氧基苯甲醯基）甘胺酸之20毫 升二4燒溶液導入50毫升圓底燒瓶内，添加0.45克（2.2毫莫 耳）二環己基碳二醯胺，於環境溫度下攪拌該混合物3〇分鐘 ’添加0·25克（2毫莫耳）丨，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬烷，並再攪 摔該混合物1小時。添加2〇毫升水，濾出所形成該沉澱物， 以氣仿萃取該濾出物，以〇丨當量濃度鹽酸水溶液萃取該有 機相’並經由添加濃氫氧化鈉水溶液使該水性萃取相鹼化 至pH 10，並經氣仿萃取。使該有機相在硫酸鈉上乾燥，並 利用減壓濃縮。 -10-
591028 A7 _B7 五、發明説明（8~) 一 ' 可獲得0.49克呈非晶形固體型式之產物。 4·3· 4-[2-(4-甲氧基苯基）嘍峻-5-基]-1,4-二氮雜雙環[3.2.2] 壬烷草酸鹽1 : 1 將〇.47克（1.48毫莫耳）>1-[2-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-氧基乙基]-4-甲氧基苯醯胺之15毫升二甲苯溶液導 入25毫升圓底燒瓶内，添加0.66克（1.63毫莫耳）2,4-雙（苯基 硫）-1，3，2，4 - 一隹一鱗本庚燒2，4 -二硫化物，並於回流下使 該混合物加熱2小時。 於減壓下蒸發該溶劑’並經由層析法在珍膠柱上以醋酸 乙酯，甲醇及二乙胺之95/5/0.5混合物進行洗提以純化該殘 留物。使所獲得該產物溶解在乙醇中，並添加至草酸之乙 醇溶液内。經由過濾收集所獲得該結晶（0176克）。 熔點：219-222Ό。 實例5 (化合物第8號） 心[2-(3-溴苯基）嘧唑-5-基]-I，4·二氮雜雙環[3·2 2]壬烷草 酸鹽1 : 1 5·1· Ν-(3-溴苯曱醯基）甘胺酸 將1.5克（20毫莫耳）甘胺酸之20毫升2當量濃度氫氧化鈉 水溶液導入50毫升圓底燒瓶内。使該介質加熱至5(rc，一 滴滴添加2.6毫升（20毫莫耳）3-溴苯曱醯氣，並於該溫度下 攪拌該混合物30分鐘，使其冷卻至環境溫度，並攪3 =小 時。 使該反應介質冷卻至4 C，緩慢添加2毫升濃鹽酸水溶液 ，並經由過濾收集所獲得該沉澱物，然後自甲苯中使其再 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ------- 591028 A7 (___ B7 五、發明説明（9 ) 晶化。 可獲得3.21克結晶。 5·2. N-[2-(1，4-一氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-氧基乙基]_3_ 溴苯酿胺 將0.77克（3毫莫耳）N-(3-溴苯甲醯基）甘胺酸之30毫升二 呤烷溶液導入100毫升圓底燒瓶内，添加0.68克（3.3毫莫耳） 二環己基碳二醯胺，於環境溫度下攪拌該混合物30分鐘， 添加0.3 8克（3毫莫耳）1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷，並再攪拌 該混合物2小時。 添加3 0毫升水’滤出所形成該 >几;殿物，以氣仿萃取該淚 出物，然後以〇· 1當量濃度鹽酸水溶液萃取該有機相。經由 添加濃氫氧化鈉水溶液以使該水性萃取相鹼化至pH 10，並 經氣仿萃取。使該有機相在硫酸鈉上乾燥，並利用減壓濃 縮0 可獲得〇·95克呈油型式之產物。 5.3· 4-[2-(3-溴苯基）喧唆-5-基]-1，4-二氮雜雙環[3,2.2]壬虎 草酸鹽1 ·· 1 將 0.93 克（2.54毫莫耳）Ν-[2-(1，4-二氮雙環[3·2·2]壬-4-基 )-2-氧基乙基]-3-溴苯醯胺之25毫升二甲苯溶液導入25毫 升圓底燒瓶内，添加1.14克（2.79毫莫耳）2,4-雙（苯基硫）-1，3，2，4 -二p塞二鱗苯庚垸2，4 -二硫化物，並於回流下使該混 合物加熱2小時。 於減塵*下使該溶劑蒸發，並經由層析法在碎膠柱上以醋 酸之自旨及氨水之9 5 / 5 / 0 · 5混合物進行洗提以純化該殘留物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公Θ ~ 591028 A7 B7 五、發明説明（ 。使所獲得該產物溶解在乙醇中，並添加至草酸之乙醇溶 液内。經由過濾收集所獲得該結晶（0.055克）。 熔點：161-163°C。 本發明一些化合物之化學結構及物理性質描述在下表1 中〇
號數 Ri r4 r5 鹽 熔點(°c) 1 Η Η Η Η Η HBr2 :1 275-277 2 Η Η ch3 Η Η HBr 1 :1 287-290 3 Η ch3 Η Η Η HBr 1 :1 272-274 4 Η Η νο2 Η Η HBr 1 :1 309-313 5 ch3 Η Η Η Η HBr 2 :1 276-279 6 Η Η och3 Η Η ox. 1 1 219-222 7 Η OCH, Η Η Η ox. 1 1 192-193 8 Η Br Η Η Η ox. 1 1 161-163 9 F Η Η F Η ox. 1 1 217-219 10 Η Η cf3 Η Η ox. 1 1 214-217 11 I Η Η Η Η ox. 1 1 214-217 12 Η Η ocf3 Η Η ox. 1 1 153-155 13 Η Η Br Η Η ox. 1 1 214-215 14 Η och3 och3 Η Η ox. 1 1 196-198 15 Η F F Η Η ox. 1 1 188-190 16 C1 Cl Η Η Η ox. 1 1 189-191 17 Η Cl Η C1 Η ox. 1 1 224-226 18 Η och3 Η och3 Η ox. 1 1 180-181 19 ΟΗ Η Η Η Η ox. 1 1 196-197 20 Br Η Η Η Η ox. 1 1 193-194 裝 訂 -13-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 591028 A7 B7 五、發明説明（ 索引— 在該’’鹽”攔中，”HBrn係表示氫溴化物，且，，οχ•”係表示草 酸鹽。該酸··鹼莫耳比顯示在對面。 本發明該化合物已形成試驗之材料，其已證明可作為治 療物質。 因此’根據經由 Marks及 Collins在 Mol. Pharmacol.，1982 22 ’ 554 ’ 及 Marks 等人在 Mol. Pharmacol·，1986，30，427 中所述之方法，已研究其對於含該α7亞單位之菸鹼酸受體 之親和性。 將重150至200克之雄性〇FA大白鼠去首，並快速移除整 個腦部’於4°C下在15體積之〇·32莫耳濃度蔗糖溶液中使用 P〇lytronTM*械使其均質化，然後以1 〇〇〇重力進行離心處 理’費時10分鐘。移除該丸粒，並於4°c下以8 〇〇〇重力使 該上層澄清液經離心處理，費時2〇分鐘。回收該丸粒，並 於4°C下在15體積之雙重蒸餾水中使用P〇lytr〇nTM使其均質 化，然後以8 000重力使其經離心處理，費時2〇分鐘。移除 該丸粒，並以40 000重力使該上層澄清液及該皮膚層（血塊 育層）經離心處理，費時2 0分鐘。回收該丸粒，於4 下使 其再懸浮於15體積雙重蒸餾水中，並以4〇 〇〇〇重力再一次 使其經離心處理，費時20分鐘，然後貯存於彳〇t：下。 在進行該實驗當天，使該組織緩慢解凍，並使其懸浮於5 體積緩衝液中’在（或無）該試驗化合物存在下，於37 °c下 在黑暗中預先培育150微升該膜懸浮液30分鐘。然後在5〇 微升1¾微莫耳濃度[Η]α-眼鏡蛇毒素存在下，於37 下於 ___-14· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 591028 A7 B7 五、發明説明（12 ) 黑暗中在250微升最終體積之HEPES 20毫莫耳濃度缓衝液 中培育該朦60分鐘。經由Whatman GF/CTM濾器（其已預先經 由0.05%聚乙二亞胺處理3小時）過濾以中止該反應。於4°C 下以5毫升緩衝液洗濯該濾器兩次，並經由液體閃爍圖術測 定滞留在各濾器上之該放射性。測定於1微莫耳濃度α-眼鏡 蛇毒素存在下，該非特異結合性；該非特異結合性表示在 該濾器上恢復約60%該總結合性。測定各濃度之研究化合 物之該[3Η]α-眼鏡蛇毒素特異結合性之抑制百分比，然後計 算該IC5。値（亦即可抑制50%該特異結合性之化合物濃度）。 本發明最敏銳的化合物之該IC5。値在0.020與0.500微莫 耳濃度之間。 亦根據經由 Anderson 及 Arneric 在 Eur. J· Pharmacol·， 1994，25 3，26 卜及 Hall等人在 Brain Res·，1993，600，127 中所述之方法研究本發明化合物對於含該α4β2亞單位之菸 鹼酸受體之親和性。 將重150至200克之雄性史泊格多利大白鼠（Sprague-Dawley rats)去首，然後快速移除整個腦部，並於4°C下在 15體積之0.32莫耳濃度蔗糖溶液中使其均質化，然後以 1 000重力使其經離心處理10分鐘。移除該丸粒，並於4°C 下以20 000重力使該上層澄清液經離心處理20分鐘。移除 該丸粒，並於4°C下在15體積雙重蒸餾水中以PolytronTM， 機使其均質化，然後以8 000重力使其經離心處理20分鐘。 移除該丸粒，並以40 000重力使該上層澄清液及該皮膚層 (buffy coat)經離心處理20分鐘，回收該丸粒，使其再懸浮 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591028 A7 B7 五、發明説明（13 ) 一、丨 於15毫升雙重蒸餾水中，並再一次以40 00〇3力/¼其經離 心處理，然後貯存於-80°C下。 / 在進行該實驗當天，使該組織緩慢解凍，並使其懸浮於3 體積緩衝液中，於4°C下在100微升之1毫微莫耳濃度[3H]-金雀花驗存在下，並在（或無）該試驗化合物存在下，使150 微升該膜懸浮液在500微升最終體積之緩衝液中培育120分 鐘。經由Whatman GF/BTM滤器（其已經由聚乙二亞胺預先處 理）過濾以中止該反應，於4°C下以5毫升緩衝液洗濯該濾器 兩次，並經由液體閃爍圖術測定滞留在各濾器上之該放射 性。測定於10微莫耳濃度（-)-菸鹼存在下，該非特異結合性 ;該非特異結合性表示在該濾器上已回收75至85%該總結 合性。測定各濃度研究化合物之[3H]-金雀花鹼該特異結合 性之抑制百分比，然後計算該IC5。値（亦即可抑制50%該特 異結合性之該化合物濃度）。 本發明該最敏銳化合物之IC5。値在1.4與4微莫耳濃度之 間。 相對於該菸鹼酸受體之α4β2亞單位而言，上述結果顯示 本發明該化合物爲α7亞單位之選擇性配位體。 各種試驗之結果建議可使用該化合物以治療或預防與該 菸鹼受體（尤其在該中樞神經系統中）機能障礙有關之病症。 這些病症包括有害的認知改變（更明確地説，有害的記憶 力改變），以及有害的注意力改變，與阿爾滋漢氏病 (Alzheimer、disease)有關之病症，與病理老化有關之病症（ 與年齡有關之記憶損害，AAMI)，與帕金森徵候群 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591028
(Parkinsonian syndrome)有關之病症，與三染色體21[唐氏 徵候群（Down’s syndrome)]有關之病症，與柯沙科夫氏酒精 中母徵候群（Korsakoff’s alcoholic syndrome)有關之病症， 或與血管癡呆（多發性梗塞癡呆，MID)有關之病症。 亦可以使用本發明該化合物以治療在帕金森氏症或其它 神經病症（例如，亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s ch〇rea)，杜 莱德氏徵候群（Tourette’s syndrome)，遲延性運動困難及運 動過強）中可發現的運動性障礙。 本發明化合物亦可構成中風及大腦氧不足發病之治療性 或對徵性療法。其可以使用在以下精神病理學之病例中： 精神***症，抑鬱症，焦慮症，驚懼發作或強迫症。 其可預防由於戒煙，戒酒及戒除各種依賴謗導性物質（ 例如，古柯鹼，LSD ,***煙或苯并二吖庚因）所導致之徵 狀。 這就是本發明另一項主題所以是含有效劑量之至少一種 根據本發明化合物醫藥組合物之原因，該醫藥組合物呈該 鹼或醫藥上可接受鹽或媒合物型式，或若需要與適合之賦 形劑呈混合物型式。 可根據該醫藥型式及所要用藥方法選擇該賦形劑。 因此，根據本發明之該醫藥組合物可適用於口服，舌下 用藥，皮下用藥，肌内用藥，靜脈用藥，局部用藥，氣管 内用藥，鼻内用H，經皮膚用藥，直腸用藥或眼内用藥。 孩單位用藥型式可以是，例如，錠劑，明膠膠囊，顆粒 ，散劑，欲被口服或注射之溶液或懸浮液，皮膚貼藥或塞 -17- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)
裝 訂 591028 A7 —------ B7_ 五、發明説明（15 ) 劑。油膏，洗劑及洗眼藥可以包含在局部用藥之範圍内。 根據該醫藥劑量型式，所分配之該單位型式之每日用藥 量爲每公斤體重之0.01至20亳克有效主要成份。 製備錠劑的方法爲將一種醫藥賦形劑（其可以由稀釋劑 ，例如，乳糖，微結晶狀纖維素或澱粉；及配方佐劑，二 如，結合劑（聚乙#吡咯酮，羥丙基甲基纖維素，及諸如此 類）；助洗劑，例如，珍石；或潤滑劑，例如，硬脂酸鎮， 硬脂酸’三山茶酸甘油g旨或硬脂基反丁晞二酸鈉組成）添加 至孩微粉化或非微粉化有效主要成份内。亦可以添加濕潤 劑或表面活化劑，例如，月桂基硫酸鈉。 μ 濕製粒法或 該製造技術可以是直接壓片法，乾製粒法 熱熔法。 該錠劑可以是無裝飾的，或經糖（例如，蔗糖）塗覆，或 經各種聚合物或其它適合物質塗覆。其可以經設計藉由該 塗膜中所使用之聚合物基質或特定聚合物以快速，遲緩= 持續釋放該有效主要成份。 製備明膠膠囊之方法爲使該有效主要成份與乾醫藥賦形 劑混合（簡單的混合法，乾或濕製粒法，或熱熔法），或與 液體或半固體醫藥賦形劑混合。 . ~ 該明膠膠囊可以具硬性或軟性，且可以經由薄膜塗覆或 未經塗覆以具有快速，持續或延緩活性（例如，就腸型式而 言）。 呈糖漿或她劑型式之組合物，或呈滴劑型式用藥之組合 物可包含該有效主要成份以及甜味劑（較佳爲無熱量甜^ •18- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱) ---------·_ 591028
劑）’對趙基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯（作爲消毒劑） ’增味劑及著色劑。 該丸可分散散劑及顆粒可包含該有效主要成份與分散劑 或濕潤劑呈混合物之型&，或與分散劑(例％，聚乙晞吡咯 酮）以及甜味劑及味道修飾劑呈混合物型式。 就直腸用藥而言，所依賴的栓劑係以在直腸溫度融解之 結合劑（如可可奶油或聚乙二醇）所製備。 就非經腸用藥而言，必需利用含醫藥上可相容的分散劑 及/或濕潤劑（例如，丙二醇或丁二醇）之水性懸浮液，等該 鹽水溶液或可注射無菌溶液。 可視需要使用一或多種賦形劑或添加劑，或使用一種聚 合物基質或環糊精將該有效主要成份調配成微膠囊型式（ 皮膚貼劑或持續釋放型式）。 根據本發明該局部用組合物包括一種可以與該皮膚相容 之介質。其可以特別以下述型式提供：水溶液，醇系或水 性/醇系溶液，凝膠，具有乳膏或凝膠外觀之油包水或水包 油乳劑，微乳劑或氣溶膠，或含有離子及/或非離子液體之 囊狀分散液。這些醫藥劑型係根據本技藝中正考慮中2習 用方法製成。 最後，除了通式（I)化合物外，根據本發明該醫藥組合物 可以包含其它可使用以治療上述該障礙及病症之有效主要 成份。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) ' -----
裝 訂

Claims (1)

  1. 591028 第〇9〇113055號專利申請案 益 中文申請專利範圍替換本(92年6月）g 々、申請專利範圍 年 1. 一種如以下通式之化合物
    其中 Ri，R2，R3，R4及各互相獨立表示氫或鹵原子或硝基 ，三氟甲基，三氟（CrC6)烷氧基，羥基，（CrC6)烷基或 (CrC6)烷氧基，其係呈鹼型式或酸之加成鹽型式。 2. —種用於治療或預防與菸鹼受體機能障礙有關之病症之 醫藥組合物，其特徵為該醫藥組合物包含一種併用賦形 劑之根據申請專利範圍第1項之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
TW090113055A 2000-05-31 2001-05-30 4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics TW591028B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0006978A FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2000-05-31 DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW591028B true TW591028B (en) 2004-06-11

Family

ID=8850829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090113055A TW591028B (en) 2000-05-31 2001-05-30 4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7001902B2 (zh)
EP (1) EP1289987B1 (zh)
JP (1) JP4939720B2 (zh)
AR (1) AR028649A1 (zh)
AT (1) ATE267201T1 (zh)
AU (1) AU2001264043A1 (zh)
DE (1) DE60103394T2 (zh)
FR (1) FR2809732B1 (zh)
HU (1) HU229600B1 (zh)
TW (1) TW591028B (zh)
WO (1) WO2001092260A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
SE0202430D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
CN1326857C (zh) * 2002-09-30 2007-07-18 神经研究公司 新的1,4－二氮杂双环烷烃衍生物、其制备和应用
DE60311853T2 (de) * 2002-09-30 2007-06-21 Neurosearch A/S Neue 1,4-diazabicycloalkanderivate, deren herstellung und verwendung
JP2006508109A (ja) * 2002-11-11 2006-03-09 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ １，４−ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン誘導体、その製造方法及びその使用
US7223753B2 (en) 2002-11-11 2007-05-29 Neurosearch A/S Diazabicyclic biaryl derivatives
DE602004010299T2 (de) 2003-12-22 2008-09-18 Memory Pharmaceuticals Corp. Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen
CN100432075C (zh) * 2004-02-04 2008-11-12 神经研究公司 作为烟碱样乙酰胆碱受体配体的二氮杂双环芳基衍生物
BRPI0506890A (pt) * 2004-02-04 2007-07-17 Neurosearch As derivado de arila diazabicìclica, composição farmacêutica, uso de um derivado de arila diazabicìclica, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
BRPI0510212A (pt) * 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
KR20070090922A (ko) * 2004-12-15 2007-09-06 아스트라제네카 아베 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
MX2007007328A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Memory Pharm Corp Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos.
DE602006019561D1 (de) 2005-02-16 2011-02-24 Neurosearch As Diazabicyclische arylderivate und ihre verwendung als chinolinergische liganden an nikotin-acetylcholin-rezeptoren
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US8173658B2 (en) 2005-12-06 2012-05-08 Neurosearch A/S Diazabicycylic aryl derivatives and their medical use
US7910578B2 (en) 2006-05-23 2011-03-22 Neurosearch A/S 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use
CA2653769A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives and their medical use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (zh) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302157A2 (hu) 2003-10-28
AU2001264043A1 (en) 2001-12-11
US7001902B2 (en) 2006-02-21
US20040029884A1 (en) 2004-02-12
HUP0302157A3 (en) 2011-03-28
EP1289987A1 (fr) 2003-03-12
JP4939720B2 (ja) 2012-05-30
DE60103394D1 (de) 2004-06-24
JP2003535090A (ja) 2003-11-25
ATE267201T1 (de) 2004-06-15
FR2809732A1 (fr) 2001-12-07
AR028649A1 (es) 2003-05-21
HU229600B1 (en) 2014-02-28
FR2809732B1 (fr) 2002-07-19
DE60103394T2 (de) 2005-06-02
WO2001092260A1 (fr) 2001-12-06
EP1289987B1 (fr) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW591028B (en) 4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP4393195B2 (ja) ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用
CN103403003B (zh) 桥连哌啶衍生物
TW541307B (en) 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonabenzoxazole, -benzothiazole and -benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN101023055B (zh) 环状胺衍生物或其盐
US7022697B2 (en) 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]-nonane derivatives, preparation and therapeutic use thereof
TWI320785B (en) Dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimidone derivatives and the use thereof
TWI391385B (zh) An amine-based indane derivative or a salt thereof
US6844337B2 (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-phenylisoxazole derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP5134755B2 (ja) ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
TW200413363A (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP4402957B2 (ja) ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用
KR20000076282A (ko) 2,3-디히드로푸로[3,2-ｂ]피리딘, 그것의 제조방법 및 치료에의 응용
JP2005514422A6 (ja) ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用
JP2720517B2 (ja) ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
JP2009504714A (ja) ５−ピリダジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法、および治療におけるこの使用。
US20100267695A1 (en) Fused indane compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees