TW580500B - Nucleoside compounds, and pharmaceutical composition comprising same for use in the prophylaxis or treatment of viral infections - Google Patents

Nucleoside compounds, and pharmaceutical composition comprising same for use in the prophylaxis or treatment of viral infections Download PDF

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Description

580500 Λ7 Β1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 技術範圚 本發明係有關核'類似物之範園，如抗病毒劑包栝倒逆 病毒反轉錄酶及B型肝炎病毒（HBV)之DNA聚合酶之抑制 劑本發明提供具有利之醫藥參數之新穎化合物，其製法， 含此等化合物之醫藥組合物及使用其抑制病毒及贅生疾病 包括HBV及HIV之方法。 發明背景 國際專利申請案第W〇 88/00050號描述3，-氟化核苷系列 包括化合物2，，3，-二脱氧基，3，-氟鳥甞（FLG)及3，_氟胸苷 (FLT)之抗倒逆病毒及抗HBV活性。後者之化合物進行臨 床砰估爲抗ΗIV劑，且雖然其抗病毒活性及藥品動力學爲 佳’但其顯示出乎意料之毒性（Flexner等，J Inf Dis 170(6)1394·403 (1994))。前者之化合物FLG活體外很有活性然而 明者等已檢測其生可用率爲如此之差-4〇/❶左右，以致此化 合物之活體内用途因此受限於腹膜内或皮下投予動物模式。 美國專利4,963,662—般地揭示一系列之3，-氟化核甞及對 應之三磷酸酯，及特別地描述FLT之5，-〇-軟脂醯基衍生物 之製備’而無報告任何生可用率之改良。國際專利申請案 WO 93 13778描述於碱之6-位修飾之FLG衍生物，尤其以正 丙氧基、環丁乳基、環丙胺基、N -六氫ρ比淀基或N-P比洛淀 基。國際專利申請案第93-14103號描述中於鳥嘌呤6_位上 之〇以胺基、醚、_基或磺酸酯取代之FLG衍生物。 發明之簡要説明 根據本發明之一方面，提供式I化合物-4- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐) —~ - (請先閱讀背面、\々注意事▼項 — 衣-- 馬本頁) 、·1Τ
580500 Λ* Β' 五、發明説明（ R,
Λι^Ο—[ Μ
r2 式中： I選自 殘基，胺基或羧基；視情沉具酿化/酸胺鍵結其上，C4_ C22飽和或不飽和，視情況取代之脂肪酸或醇或脂族卜 胺基酸； R2爲脂族L -胺基酸之殘基.
Li爲三官能之連接基； “不存在或二官能之連接基； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明另提供包含式丨化合物及鹽與其醫藥上可接受之載 劑或稀釋劑之醫藥組合物。本發明之另外方面提供抑制 Η B V及倒逆病母如η I v之方法，包括使式丨化合物或鹽與倒 逆病毒接觸，例如藉投予有效量之化合物或鹽至爲倒逆病 母或HBV所苦之人。本發明亦擴充至使用式j化合物或鹽於 治療，例如於製備供治療倒逆病毒或HBV感染之藥劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於治療由倒逆病毒如HI V或ΗΒ V引起之情況中將式ϊ化合 物或鹽較好以50至1500毫克之量每天投予1次、2次或3次 ，尤其是每天1 0 0至7 0 0毫克2次或3次。達到活性代謝物 之血清含量爲0.01至100微克/毫升，尤其是〇1至5微克/ 毫升爲所須。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 580500 Λ7 ______ B1 五、發明説明（3 ) 當R1爲脂肪酸殘基時，其較好總共具偶數之C原子，有 利地爲癸醯基（C10)，月桂醯基（c12)、肉豆蔻醯基（c14)、 軟脂基（Cw)，硬脂醯基（Cls)、廿醯基（c2G)或廿二醯基 (c 2 2 )。脂肪酸較好具總共i 〇至2 2個且更佳地i 6至2 〇個c 原子，尤其18”脂肪，，可爲不飽和且具！至3個雙鍵，尤其1 個雙鍵。不飽和脂肪較好屬於^ 3或^6系列。合宜之不飽 和Ri基包括那些自單不飽和酸、肉豆蔻油酸、肉豆蔻反油 酸、軟脂油酸、軟脂反油酸、n6 -十八烯酸、油酸、反油酸 、岡多酸（gandoic)、芥酸、巴西烯酸或多不飽和脂肪酸如 亞油酸、r·亞麻酸、花生烯酸及亞麻酸衍生者。然而 ’車父佳地當此等化合物易於具較優之穩定性及搁置壽命時 則爲脂脸酸之R 1爲飽和的。 I作爲脂肪醇殘基較好相當於上述脂肪酸之一。
Ri作爲飽和或不飽和脂肪酸或醇，可視情況以高達5個 分別選自羥基、Cl_c6烷基、〇1_〇6烷氧基、Ci_c6烷氧基 Κ6烷基，Cl-C6烷醯基、胺基、_基、氰基、疊氮基、 酮基、巯基及硝基之類之類似或不同之取代基取代。 經浓部中央標準局員工消費合作社印製 對於I且若存在，Rli適宜之脂族胺基包括^丙胺酸、 L_白胺酸、L-異白胺酸，且最佳地L_纈胺酸。爲了易於合 成，較好R2與Ri皆爲脂肪胺基酸之殘基，較好爲相同殘基。 於弟一個連接基1^之本文中表示之三官能意即此連接基 具至少3個官能基，包括自各別之㈣、胺或羧基衍生之兩 個έ把基该胺及羥基官能基可利用於與R丨與I之羧基官能 基酯化/醯胺鍵結，且連接基上之羧基官能基，其可利用供 -6 - 本紙張尺度適财cns ) 580500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----------ΒΊ 五、發明説明（4 ) 與R2或R i (當有此情形）；自由態從-胺官能基酿胺鍵結， 或與爲脂肪醇之1^酯化。當Rl本身定義羥基、胺或羧基時 ’羥基爲3者中，於單含此羥基、胺或羧基之三官能之連接 基上之該等官鸪基中較有利者。 三官能連接基另包含供與視情況之第二連接基L2(更詳述 於下），或於母核苷如2，，3，-二脱氧基_3，_氟鳥苷之5,位之 輕基連接用之第三個官能基。適當之第三官能基依視情況 存在之連接基L2(若存在）上之協同作用之性質而定，可包 括胺基、羥基、羰基、磺醯基、磷醯基、膦醯基、胺甲醯 基之類。若無L2，則於第一連接基^上之此第三官能基， 典型地包含可與核:¾:之5,- 〇基酯化之羧基官能。 較佳地，於三官能之連接基上，與R i及R2協同作用之官 能基爲經基官能，且鍵結爲與Ri&r2之羧基官能之酯鍵。 另外較佳之實施例包括爲R i之自由態羥基及酯化於R2之羧 基官能之連接基上之輕基官能。 有用之二€犯之Li基包括式Ila或lib之連接基： —A—()n\/Rx 9 V—Aik—T—U— —Α丨—（)m lla 式中A與A’定義分別於連接基上之經基與^^或以^上之叛基 之間之酯鍵或於連接基上之羧基與爲脂肪醇之~上之羥基 之間之酯鍵，或於連接基上之胺與^或化2上之羧基之間^ -7- ^紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)~ '~--- (請先閱讀背面办注意事項本頁) 本· 太
、1T
580500 A7 ίΠ 五、發明説明（ 醯胺鍵，或於連接基上之幾基與上之胺之間之酿胺 鍵或A與A中之如所定義而另一者爲羥基，胺基或羧 基（於R!本身爲自由態羥基、胺基或羧基之情形）。
Rx 爲 烷基， T 爲鍵 ’ -0- ’ 或·ΝΗ-;
Aik爲不存在，爲Cl_C4烷基或CyC4烯基，視情況如上 述取代；及 m與η分別爲〇，1或2。 於本發明之此方面之較佳實施例中，^或汉2基各酯化於 式Ila之各別最左邊之官能羥基（亦即a與Α，），而右邊之羰 基部分，醋化，視情況經由L2，於核甞之5，_〇_基。 火 替代地L i基可含式Iib之連接基：
I HH (請先閲讀背面办注意事*項 I I I— i — -- 本頁) A——0 n\
Ar
Aik—T.
I 、*ιτ m Α·—() lib 式中Ar爲具5或6個環原子之單環，飽和或不飽和碳或雜環； 及 A，A’，T，Aik，m及η如上所定義。 於式lib中，Ar較好爲芳基如吡啶或尤其爲苯基，如芳族 部分其中帶有1與尺2基之臂分別對於連接基之其餘部分爲 對位與鄰位，間位與鄰位，皆爲鄰位，或較好爲對位與間 位，皆爲對位或皆爲間位。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A? h1 五、發明説明（6 於式Ila與lib中，下面n與錄之組合較有利 Aik m 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 當1^與11 η 0 0 1 1 1 1 2 2 1 1 可具不同結構時，顯然地許多 亞甲基 伸乙基 無 亞甲基 伸乙基 仲丙基 無 亞甲基 伸乙基 伸丙晞基 Li基，尤其是式 11 a者，可疋義對莩性結構，且本發明包括其所有對掌異構 物，爲外消旋物或爲對掌異構上爲純的化合物之〉8〇%，'較 佳地>95%之製備物。 特佳之二^能連接基之基包括式11 c之甘油衍生物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 〇一 A1一~〇一
·〇——D lie 式中A爲Η，脂族L·胺基酸酯之醯基殘基或脂肪酸酯之醯基 殘基’ Af爲脂族胺基酸殘基之醯基殘基及d爲c2-c6飽和或
- - 580500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 之二㈣殘基。式IIe之三官能連接基於活體内水解 =解釋放性質相同之化合物甘油，l_胺基酸，脂肪酸(若 子)及一羧酸’其—般各被安全地由身體代謝及，或*** 夂佳地’ A與A皆爲脂族胺基酸之殘基，最佳地 殘基。 ‘ ^ ^ Π 〜万、式lie之行生物中之二羧酸部分直接酯化於核苷上之 藉基官能之情形，替代之分析可定義甘油部分爲三官能之 連接基Im及二羧酸爲二官能之連接基“。 特佳之二羧酸殘基包括那些自草酸、丙二酸、羥基丙二 酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、戊二酸 戊晞一紅知康紅、衣康酸、衣西淀（ethidine)-丙二酸、 中康酸、己二酸、烯丙基丙二酸、亞丙基丙二酸、氫化粘 康酸、焦辛可酸及粘康酸之類衍生者。二羧酸殘基可視情 況取代例如以列示於上有關於1爲脂肪酸之取代基。羥基 取代基可依次以另外之L -胺基酸或脂肪酸殘基酯化。 於本發明之替代方面，將化1與反2中之一省略，本發明之 此方面之代表化合物包括式“者：
Rz—〇一
N NK 、 > F la 式中A1 k爲視情況取代之C 1 - C 4坑基或C 2 - C 4缔基及R 2爲 上對1與及2所定義之脂族L-胺基酸或脂肪酸之酯殘基。 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面务注意事•項 — 馬本頁) 、1Τ
。叫5〇〇 Λ7 _ B1 五、發明説明（8 ) ^ 發明之此方面之連接基合宜地自“_遵基0瘦酸如碳酸、乙 醇酸、乳酸、經基丁酸、遂基戊酸或瘦基己酸製備。活體 内裂解得性質相同之乳酸及112胺基酸之化合物尤佳。 式la之代表化合物包括： 2’53’_二脱氧-3’ -氟-5’-0-[4-(L-纈胺醯氧基）丁醯基]鳥：y：， 之，3 - 一脱氧- 3’ -氟_5 ’_0-[5-(L_纈胺醯氧基）戊醯基]鳥:y：， 2.3 - 一脱氧·3’ -氟-5 ’-0_[6-(L-纈胺醯氧基）己酿基]鳥答， 2’，3·-二脱氧_3、氟_5’-〇_[4_([_異白胺醯氧基）丁醯基]鳥苷， 2.3 -一脱氧_3、氟_5 ’_〇_[5_(L_異白胺醯氧基）戊醯基]鳥替， 2.3 -一脱氧- 3’-|L-5 ’-0-[6_(L-異白胺醯氧基）己醯基]鳥嘗， 及其醫藥上可接受之鹽。 特別有利之式I a化合物包括： 2,3’-一脱氧_3’-氟_5’-〇_[3-(L-纈胺醯氧基）丙醯基]鳥：y：，及 2’，3’_二脱氧_3、氟·5，·〇_[3_([_異白胺醯氧基）丙醯基]鳥苷， 及其醫藥上可接受之鹽。 經濟'那中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事^本頁) 於本發明之有關之替代之實施例中，爲脂肪酸殘基之R i 本身因爲連接基，以R2之脂族L -胺基酸殘基酯化於脂肪酸 烷基鏈上例如於卢·碳上之羥基官能。於此實施例中，^之 脂肪酸直接於核：y：之5 ’ -經基官能上酯化，一般具早已於其 上酯化之R2基根據此方面之連接基因此具式j j d : lld -11 - 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] 580500 A7 B1 五、發明説明（9 式中R2爲脂族L-胺基酸之殘基及p爲〇，1或2_2〇(視情 含雙鏈）及q爲0-5，較好〇，代表之化合物包括： 2’，3’·二脱氧-3 2，，3’-二脱氧-3 2’，3’-二脱氧-3 2’，3’-二脱氧-3 2’，3’-二脱氧-3 2’，3’·二脱氧-3 2’，3’-二脱氧-3 2’，3^ 二脱氧-3 2’，3f-二脱氧-3 2’，3·-二脱氧-3 甞， -氟-5 •氟-5 -氟，5 -氟-5 -氟-5 -氟_ 5 氟 _ 5 -氟_ 5 -氟-5 -氟-5 -〇-[2-(L-、纈胺醯氧基）丙酸基]鳥嘗， _〇-[2-(L-纈胺醯氧基）丁醯基]鳥替， _〇-[2-(L-纈胺醯氧基）己醯基]鳥甞， -〇-[2-(L-纈胺醯氧基)辛醯基]鳥甞， _0-[2-(L-纈胺醯氧基)癸醯基]鳥甞， _0-[2-(L-纈胺醯氧基）十二醯基]鳥甞， _0_[2-(L_纈胺醯氧基）肉豆蔻醯基]鳥甞， -0-[2-(L_纈胺醯氧基)軟脂醯基]鳥苷， _0-[2-(L-纈胺醯氧基)硬脂醯基]鳥苷， -0-[2-(L-纈胺醯氧基）廿二烷醯基]鳥 (請先閱讀背面之注意本頁) 木 -口 Γ 2’，3’·二脱氧 _3 2’，3’·二脱氧 _3 2’，3f•二脱氧-3 2’，3’_ 二脱氧·3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氟-5’-〇-[2-(L-纈胺醯氧基)廿烷醯基]鳥苷， -氟-5l_〇-[2-(L-異白胺醯氧基）丙醯基]鳥苷， -氟_5’_〇-[2-(L-異白胺醯氧基）丁醯基]鳥苷， -氟_5’-0-[2_(L-異白胺醯氧基）己醯基]鳥苷， 2*，3’_二脱氧_3，-氟-5，-〇-[2-(L-異白胺醯氧基)辛醯基]鳥苷， 2’，3’-二脱氧-3、氟_5，-〇-[2-(L·異白胺醯氧基)癸醯基]鳥苷， 2’，3’_二脱氧_3 ’ -氟·5，-〇-[2_(Ι^異白胺醯氧基）十二醯基]鳥 甞， 2’，3·-二脱氧_3 ’ -氟-5’-0_[2-(L-異白胺醯氧基）肉豆蔻醯基]鳥 苷， 2’，3’-二脱氧-3’·氟-5f-0-[2-(L·異白胺醯氧基）軟脂醯基]鳥 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 580500 五 '發明説明（10 Λ7 苷， 醯氧基）硬脂醯基] 2，3 _二脱氧-3’ -氟-5，_〇_[2-(L -異白胺 鳥芬， 二脱氧·3’·氟·v.cud·異白胺酿氧基）廿二融基]鳥 2,53丨_ 苷， =3、二脱氧-3，-氣異白胺酿氧基）廿燒酿基]鳥 及對應之Ώ - 3 _不飽和類似概 ^ 。丄 ^ _ 々蟥似物，如6或9十八晞醯基衍生物。 於第二連接基L2之本丈-合处、士 ^ 2 +又肀心一5能心表示意即連接基具2 個使其能於第一連接基盘接：y：少$ f n f、σΗ 疋牧恩共核鲁心5 _〇-基炙間作爲間隔基或 橋聯基。例如視情況存在之基“可包括幻lu之連接基： R4 〇 分
II Ό~Ρ— R4,
Ilia 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R4及R4,爲H或Ci-C4烷基，於式IIIa中，R4較好爲 、曱基、乙基、或異丙基及R4.爲H。當許多核芬如flg 化合物在可抑制病毒聚合酶以前必須首先被細胞酵素磷 化時，式111 a之連接基爲合宜的。本發明化合物 < 最初 依序水解可於活體内釋放一磷醯化之核甞，其可利用供 刻轉化成二-及三鱗酸@旨。 替代地，視情況存在之二官能連接基L2可包括式〗m 結構： -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 Λ Β- 五、發明説明（11 r4 -ο- r4· 〇 -〇JL〇一 lllb 式中R4與R4’分別爲烷基 另外之二官能連接基具式III c: r4 (請先閲讀背面之注意事•項 r4· lllc 如上所述，較佳之二官能連接基包括α，二羧酸c2-C6烷 基衍生物，其視情況取代（如以上面對Rl爲脂肪酸時所定義 之取代基）及/或視情況一或多不飽和。此類内較佳之部分 列示於上。 本發明另包括含習用之FLG前體藥物之Ri(R2)LiL2-衍 生物之雙前體藥物，其習用之前體藥物活體内釋放FLG， 如FLG鳥嘌呤碱於2與6位之前體藥物衍生物。 此習用之FLG_前體藥物之實例包括式IV之化合物：
R3· Ν' 、ΝΚ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
580500 Λ' R： 五、發明説明（12 ) 式中’尺1’112，1^1及1^2如上所定義；及 R3爲Η，N3，NH2或OH或其醫藥上可接受之醚或酯；及 R3’爲芳族鍵結或Η ; R3之可能之醫藥上可接受之酯包括有關上面之1所述之 脂肪酸如硬脂醯基，油醯基等或較短之酯如乙醯基或丁醯 基。其他可能之酯包括R2之胺基酸衍生物或磷酸之酯如一 瑪酸酯。替代之酯包括對應之脂肪酸或烷芳基碳酸酯，胺 基甲酸酯或磺酸酯。 適宜之R3之醫藥上可接受之醚包括Cl-C6烷基、環烷基 、C6 - C ! 2燒芳基如苄基或甲基峨淀基，其任何一者可視情 況如對上面Ri般取代。合宜之醚包括上述W〇 93 13778中 所述者，如正-丙氧基、環丁氧基、環丙胺基、N-六氫吡啶 基或N -峨洛淀基之類。 本發明至此爲止已描述有關一羥基化核甞FLG，然而， 顯然地可製備其他一羥基化核苷類似物之對應衍生物，尤 其是那些其中之一羥基相當於核甞之5,羥基官能者。因此 ，本發明之另外方面提供式I c化合物：
Rh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L1L2-〇-nuc lc 式中Ri，R2，^及]^如上所定義及-O-nuc爲帶一幾基之核 苷類似物之殘基。根據本發明此方面之代表性核苷包括非 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐） 580500 A7 B1 五、發明説明（13 承狀核菩類似物如阿西克羅維（Μ#。*)及環狀核#類似物 如 ddI(的答諾辛（di—e))、ddC(雜西他賓（zalcitabine))， MT(史塔弗啶（stavudine))，FTc，拉米弗啶（iamivudine (3TC)), 1592U89(4_[2-胺基 4-(環丙胺基）·9Η 嘌呤-9 基]· 2·環戊烯· 甲醇），ΑΖΤ(紀多弗啶（zidovudine))，DAPD \D-2,卜一胺基嘌呤二氧戊環），F_ddA之類，其各熟知於核 甞技藝。於本發明之此方面内之化合物於對母化合物之對 應<適應症中將會發現用途，例如阿西克羅維衍生物之供 疱疹病毒感染，ddi，史塔弗啶，ddc，拉米弗啶，AZT & 1592U89之供HIV，拉米弗啶，FTC等之供HBV。 有利之式Ic内之亞群包括式1〇，之一經基核替： Μ Λ Κ ϋ 背 iS 注 意 事 項 A~0—1 〇 Ο-〇JL_A|k_JL〇_nuc Α·—〇」 lc， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中A，A’，Alk4 Ο nuc如上所定義。 於本發明之此方面之代表性化合物包括：4 -〇_[3_((2,3_雙-L -纈胺醯氧基）_1_丙氧羰基）丙醯基]阿西 克羅維， 4’_0-[3-((2-羥基_3-L-纈胺醯氧基）-i•丙氧羰基）丙醯基]阿 西克羅維，4’-0-[3_((2,3-雙-L_異白胺醯氧基）-ΐ·丙氧羰基）丙醯基]阿 西克羅維， 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 一^^________________________________ __________________________ 五、發明説明（14 ) 4、0-[3-((2·羥基-3-L·異白胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯基] 阿西克羅維， 4’-0-[3_((1，3·雙-L-纈胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯基]阿西 克羅維， 4’-0_[3_((1-羥基-3L-纈胺醯氧基）_1_丙氧羰基）丙醯基]阿 西克羅維， 4’-0-[3·((1，3-雙-L-異白胺醯氧基）-1•丙氧羰基）丙醯基]阿 西克羅維， 4’-0_[3·((1·羥基-3-L -纈胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯基]阿 西克羅維， 5’-0-[3_((2,3_雙-L·纈胺醯氧基）-1·丙氧羰基）丙醯基]拉 米弗淀， 5f-0-[3-((2-羥基-3-L-纈胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯基] 拉米弗啶， 5’_0-[3-((2,3-雙乩_異白胺醯氧基）-1_丙氧羰基）丙醯基] 拉米弗淀， 5’_0-[3-((2-羥基_3-L-異白胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯 基]拉米弗啶， 5’-〇-[3-((1，3_雙-L-纈胺醯氧基）-2 -丙氧羰基）丙醯基]拉 米弗淀， 5’-0-[3-((1-經基- 3- L-顯胺酿氧基）-2-丙氧援基）丙酿基] 拉米弗啶， 5’-0-[3-((1，3-雙-1^-異白胺醯氧基）-2-丙氧羰基）丙醯基] 拉米弗淀， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項馬本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 B7 — ' 1 " .一 ------ .....A 1 ' . --------- 五、發明説明（15 ) 5 -0-[3-((l -經基- 3- L·異白胺酿氧基）-2·丙氧幾基）丙酿 基]拉米弗淀， 5’-〇-[3_((2,3-雙-1^纈胺醯氧基）_1_丙氧羰基）丙醯基 ]DAPD， 5’-〇-[3-((2-經基- 3- L-纈胺醯乳基）-1•丙氧幾基）丙醯基 ]DAPD， 5’-0-[3-((2,3-雙-1^-異白胺醯氧基）-1_丙氧羰基）丙醯基 ]DAPD， 5’_0_[3_((2-羥基-3-L-異白胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯 基]DAPD， 5’_〇-[3-((1，3-雙-1^-纈胺醯氧基）-2-丙氧羰基）丙驢基 ]DAPD， 5f-0-[3-((l-羥基-3-L-纈胺醯氧基）-2·丙氧羰基）丙醯基 ]DAPD， 5、0_[3_((1，3_雙_L-異白胺醯氧基）-2•丙氧羰基）丙醯基 ]DAPD， 5’·〇-[3-((1-羥基-3-L-異白胺醯氧基）-2 -丙氧羰基）丙醯 基]DAPD， 5’-0-[3·((2,3·雙-L-纈胺醯氧基）_1丙氧羰基）丙醯基卜 2’，3’-二脱氧肌苷， 5 1 - 0 - [ 3 - (( 2 -羥基· 3 - L -纈胺醯氧基）-1 -丙氧羰基）丙醯基 ]-2’，3’_二脱氧肌替， 5·-〇-[3·((2,3-雙-L·異白胺醯氧基）-1•丙氧羰基）丙醯基 ]_2’，3’_二脱氧肌甞， •18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事本頁) I 太
、1T 580500 B? 五、發明説明（16 ) 5、0-[3-((2 -羥基- 3- L-異白胺醯氧基）-1_丙氧羰基）丙醯 基卜2，，3f-二脱氧肌甞， 5、〇-[3-((1，3-雙-：1-纈胺醯氧基）-2_丙氧羰基）丙醯基]-2’，3’-二脱氧肌苷， 5’-〇-[3-((1_羥基- 3- L·纈胺醯氧基）-2 -丙氧羰基）丙醯基 ]-2’，3，-二脱氧肌苷， 5’-〇-[3-((1，3-雙-1^_異白胺醯氧基）-2-丙氧羰基）丙醯基 ]-2’，3，-二脱氧肌苷， 5’_〇-[3-((1-經基- 異白胺酿氧基）_2_丙氧談基）丙酸 基]·2，，3’_二脱氧肌甞， 5*_〇_[3-((2,3·雙_L·顯胺酿氧基）_1·丙氧談基）丙酿基]· 史塔弗啶， 5，-〇-[3-((2-羥基-3-L-纈胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯基 ]-史塔弗淀’ 5，-〇-[3-((2,3-雙-1^-異白胺醯氧基）-1-丙氧羰基）丙醯基 卜史塔弗啶， 5’-〇-[3-((2 -裡基- 3- L-異白胺酿氧基）-1 -丙乳談基）丙酿 基]-史塔弗啶， 5’-〇_[3-((1，3-雙-1^-顯胺酿氧基）-2-丙乳談基）丙酿基]-史塔弗啶， 5，-0-[3-((1-羥基-3氺-纈胺醯氧基）-2-丙氧羰基）丙酸基 ]-史塔弗啶， 5，-0-[3-((1，3-雙-：1-異白胺醯氧基）-2-丙氧羰基）丙醯基 ]-史塔弗啶， 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 面 之· 注 意
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 5’-0-[3·((1-羥基-3-L-異白胺醯氧基）_2_丙氧羰基）丙酸 基]-史塔弗淀， 4·[2·胺基- 6- (環丙胺基）-9Η -嘌呤_9_基]-2-環戊烯甲 醇之對應衍生物及其醫藥上可接受之鹽。 替代地本發明之此方面化合物包括式I d者： 〇 Rz —Ο— Aik U—。nuc Id 式中R2及Aik如對式la所定義及〇 - nuc如上所定義。 式Id之代表彳生化合物包括 4’-0-[4-(L·纈胺醯氧基）-丁醯基]阿西克羅維， 4’-0-[5-(L_纈胺醯氧基）-戊醯基]阿西克羅維， 4’-0-[6-(L-纈胺醯氧基）-己醯基]阿西克羅維， 4^0-[4-(L-異白胺醯氧基）-丁醯基]阿西克羅維， 4’-0_[5-(L-異白胺醯氧基）_戊醯基]阿西克羅維， 4^0-[6-(L-異白胺醯氧基）·己感基]阿西克羅維， 5’_0_[4-(L-纈胺醯氧基）_ 丁醯基]ddl， 5’_0-[5-(L_纈胺醯氧基）-戊醯基]ddl， 5’_0-[6-(L_纈胺醯氧基）-己醯基]ddl， 5’-0-[4-(L-異白胺醯氧基）-丁醯基]ddl， 5’_0_[5-(L_異白胺醯氧基）戊醯基]ddl， 5L〇-[6-(L-異白胺醯氧基）-己醯基]ddl， 5’_0-[4-(L_纈胺醯氧基）-丁醯基]史塔弗啶， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事•項
取-- 【舄本頁) -5T心 580500 Λ7 ____ 扪 一一-- -— — — " 一一 - 一....-一 五、發明説明（18 ) 5L〇-[5-(L_纈胺醯氧基）_戊醯基]史塔弗啶， 5’-0-[6_(L-纈胺醯氧基）己醯基]史塔弗啶， 5’_〇-[4-(L·異白胺醯氧基）-丁醯基]史塔弗啶， 5’_0-[5-(L_異白胺醯氧基）-戊醯基]史塔弗啶， 5’-〇-[6-(L-異白胺醯氧基）·己醯基]史塔弗啶， 5’_0-[4_(L-纈胺醯氧基） 丁醯基]DAPD， 5’_0-[5-(L-纈胺醯氧基）_戊醯基]DAPD， 5^0-[6-(L-纈胺醯氧基）-己醯基]DAPD， 5’-0-[4-(L-異白胺醯氧基）_ 丁醯基]DAPD， 5’-〇-[5-(L-異白胺醯氧基）-戊醯基]DAPD， 5’_0-[6-(L_異白胺醯氧基）-己醯基]DAPD， 5’-0-[4-(L_纈胺醯氧基）_ 丁醯基]拉米弗啶， 5’-0_[5-(L-纈胺醯氧基）-戊醯基]拉米弗啶， 5’-〇_[6-(1^-、顯胺酿氧基）-己酿基]拉米弗淀， 5’-0-[4-(L-異白胺醯氧基）-丁醯基]拉米弗啶， 5’-0-[5-(L-異白胺醯氧基）戊醯基]拉米弗啶， 5、0-[6-(L-異白胺醯氧基）-己醯基]拉米弗啶， 及4_[2·胺基-6(環丙胺基）·9Η-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇之對應衍生物， 式I内之特佳化合物包括： 4’-〇-[4-(L-纈胺醯氧基）_丙醯基]阿西克羅維， 4’_0-[3-(L-異白胺醯氧基）-丙醯基]阿西克羅維， 5’-0_[4-(L-纈胺醯氧基）丙醯基]ddl， 5’-〇-[3-(L_異白胺醯氧基）-丙醯基]ddl， -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事贫死
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B"7 五、發明説明（19 ) ' — 5’-〇-[4_(l_纈胺醯氧基）_丙醯基]史塔弗啶， 5、〇-[3-(L_異白胺醯氧基）_丙醯基]史塔弗唉， 5’-〇-[4-(L-纈胺醯氧基）·丙醯基]DAPD， 5’-0_[3-(L -異白胺酿氧基）-丙S&基]DAPD， 5 -〇-[4-(L -顯胺酿氧基）-丙酿基]拉米弗淀， 5 -0_[3-(L -異白胺酿氧基）_丙酿基]拉米弗淀， 及4-[2_胺基- 6- (環丙胺基）-9H -口票呤_9 -基]_2-環戊烯-1-甲醇之對應衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物可形成鹽，其構成本發明之另外方面，式I 化合物之適當之醫藥上可接受之鹽包括有機酸尤其叛酸之 鹽’包括而不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、冷酸鹽 、2 -經基乙橫酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、 苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊酸鹽、葡糖己酸鹽 、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、煙 酸鹽、軟脂酸鹽、果膠酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖醛酸鹽、樟腦酸 鹽、十一酸鹽及琥珀酸鹽、有機磺酸如甲基磺酸鹽、乙磺 酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2_莕磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對氯苯磺酸鹽及對曱苯磺酸鹽；及無機酸如鹽酸鹽 、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、 硫氰酸鹽、過硫酸鹽及磺酸。於一些情形中，式I化合物可 以水合物分離。 當本文使用，用詞” N -保護基”或” n -經保護，，係指於合成 •22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 _______B1 五、發明説明（20 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 過程中，欲保護胺基酸或肽之N-末端或保護胺基不受討厭 之反應之那些基。商用之N -保護基揭示於Greene之’’有機合 成中之保護基 John Wiley & Sons，New York，1981)，其併 入本文供參考，N -保護基包括醯基如甲酸基，乙醯基，丙 醯基，三甲基乙醯基，第三丁基乙醯基、2 -氯乙醯基、2-溴醯基、三氟乙醯基、三氣乙醯基、酞基、鄰硝苯氧乙醯 基、α -氯丁醯基、苯甲醯基、4 -氯苯甲醯基、4 -溴苯甲醯 基、4 -硝苯甲醯基之類；磺醯基如苯磺醯基、對-甲苯磺醯 基之類，胺基甲酸酯形成基如芊氧羰基、對-氯芊氧羰基、 對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基、2-硝苄氧羰基、對溴苄 氧羰基、3，4 -二甲氧芊氧羰基，4 -甲氧苄氧羰基、2-硝-4,5 -二甲氧苄氧羰基、3，4,5 -三甲氧苄氧羰基、1-(對聯苯 基）-1-甲基乙氧羰基、二甲基-3,5·二甲氧芊氧羰基 、二苯曱氧羰基、第三丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異 丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2 -三 氯乙氧羰基、苯氧羰基、4 -硝苯氧羰基、苐基-9_甲氧羰基 、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧羰基、苯硫羰基之 類；烷基如苄基、三苯甲基、苄氧甲基之類；及矽烷基如 三甲矽烷基之類。有利之Ν -保護基包括甲醯基、乙醯基、 苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、苯磺醯基、 芊基、第三丁氧羰基（BOC)及芊氧羰基（Cbz)。 經基及/或瘦基保護基亦廣泛地综論於Greene(同前）’且 包括醚如甲基、取代之甲基醚如甲氧甲基、甲硫甲基、苄 氧甲基、第三丁氧甲基、2_甲氧乙氧甲基之類，矽烷基醚 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 580500 Λ7 _________ B7 五、發明説明（21 ) 如三甲矽烷基（TMS)、第三丁基二甲矽烷基（TBDMS)三 苄矽烷基、三苯矽烷基、第三丁基二苯矽烷基、三異丙矽 燒基之類，取代之***如1-乙氧基甲基、1-甲基-1-甲氧乙 基、第三丁基、烯丙基、芊基、對甲氧芊基、二苯甲基、 二本甲基之類’芳坑基如二苯甲基及T?比U克碼基（piXyl)(9 -輕 基-9 _苯基咕噸衍生物，尤其氯化物）。酯羥基保護基包括 醋如甲酸酯、苄基甲酸酯、氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯 氧基乙酸酯、三甲基乙酸酯、金剛燒酸酯、菜酮酸酯、苯 甲酸酯之類。碳酸酯羥基保護基包括甲基乙烯基、烯丙基 、桂皮基、苄基之類。 爲保持通常之倒逆病毒與Η B V抑制劑之實務共同投予1 至3種以上之另外之抗病毒劑如於Η! V之情形與αζ Τ、ddl 、ddC、d4T、3TC、H2G、弗斯卡内特（foscarnet)、里托那維 (ritonavir)、因滴那維（indinavir)、沙奎那維（saquinavir)、涅維 拉拼（nevirapine)、底拉維里啶（delaviridine)、斐特克斯 (Vertex) VX 478 或阿勾龍（Agouron) AG 1343 之類，或於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HBV之情形，與拉米弗啶，干擾素，芳西克羅維 (famciclovir)等。此等另外之抗病毒劑正常地以相對於相互 間之劑量（其廣泛地反映彼等各別之療效値）投藥。1〇〇:1至 1 · 1 0 0，尤其2 5 : 1至1 : 2 5之莫耳比，相對於式τ化合物或鹽 ，通常爲合宜的。另外之抗病毒劑與欲治療疱疹感染之那 些抗病毒之核甞之共用投藥一般較少。 當單獨投予活性劑爲可能時，較好將其以醫藥調配物之 一郅分提供。此種調配物含上面定義之活性劑與丨 上之 -24- 580500 A? ------一~~~^__ B1 五、發明説明（22 ) …——~·一 — 可接受之載劑/賦形劑及視情況選用之其他治療性成分。載 劑就與調配物之其他成分之相容性來説必須爲可接受的， 且不有害於接受者。 調配物包括那些適宜直腸、鼻、局部（包括頰及舌下）、 陰迢或腸外（包括皮下、肌肉内、靜脈内及皮内）投藥者， 但較好調配物爲口服調配物。調配物可合宜地以單位劑形 如錠劑及持續釋放膠囊提供，且可藉任何熟知於藥學技藝 之方法製備。 此等方法包括將上述之活性劑與載劑締合之步驟。一般 ，調配物之製備藉由將活性劑與液體載劑或細分之固體載 劑或兩者均一地且緊密地缔合，若須要使產物成型。本發 明擴充至製備醫藥組合物之方法，其包括將式丨化合物或其 醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或媒劑連合或缔 合。若醫藥調配物之製造包括將醫藥賦形劑與以鹽形式之 活性成分緊密混合，則通常較好使用性質上爲非碱性亦即 爲酸性或中性之賦形劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明中供口服之調配物可以分立之單位提供如膠囊、 扁囊或錠劑，各會預定量之活性劑；以散劑或顆粒；以活 性劑於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或以水 包油型液體乳液或油包水型液體乳液及以藥丸等。 有關供口服之組合物（如錠劑及膠囊），用詞適宜之載劑 包括媒劑如一般之賦形劑如黏合劑，如糖漿，金合歡膠， 明膠，山梨醇，黃蓍膠，聚乙晞吡咯啶酮^普^酮 (Povidone))、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉 -25- 580500 Λ7 hi 五、發明説明（23 ) 、#呈丙基甲基纖維素、蔗糖及澱粉；充填劑如玉米殿粉、 明膠、乳糖、蔗糖、微晶粒纖維素、陶土、甘露醇二^酸 二鈣、氣化鈉及褐藻酸；及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉 及其他金屬硬脂酸鹽、甘油硬脂酸酯、硬脂酸鍰、珍明液 、滑石蠟、油及膠體二氧化矽。矯味劑如薄荷、冬青油、 草莓矯味之類可使用加著色劑使劑型易於鑑別爲所須。鍵 劑亦可藉熟知於技藝之方法塗佈。錠劑可藉加壓或模轉， 視情況以一種以上之補助成分製造。壓製錠之製備藉由於 適宜機器中，將以自由流動如粉末或顆粒之活性劑，視情 況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑 或分散劑壓製。模製錠之製備藉由於適宜之機器中，將以 惰性液體稀釋劑潤濕之粉末化合物之混合物模鑄。錠劑可 視情況塗服或刻痕，且可調配成緩慢或控制地釋出活性劑。 其他適宜口服之綢配物包括含活性劑於嬌味之基劑，通 常爲蔗糖及金合歡膠或黃耆膠之芳香含錠劑；含活性劑於 惰性基劑如明膠及甘油或蔗糖及金合歡膠之含錠劑，·及含 活性劑於適宜之液體載劑之含漱劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之另外方面提供製備式1或1〇化合物之方法包括將 核苷，於此由FLG，式V表示，典型地於5,羥基上醯化：
HO
F V
丨X
Rh -26- 本紙張尺度適财_家標準（ 580500 Λ7 ______ R1 五、發明説明（24 ) 式中尺1(尺2)1^又表活化之酸，如式na或nb之羧酸衍生 物，其中Ri，R2 i如上所定義或其經保護之衍生物。替 代地，活化之酸可包括式R! (R2)甘油_D-X之化合物，其 中Ri，R2及D如式lie中所定義，或於式ia化合物之情形爲 活化之尺2-0-八11<:-€!(=〇)1衍生物。於後者之情形，連接 基之建立，藉由依次地首先將經適宜保護之D或W -羥基羧 酸酯化於核苷，將末端羧基或羥基官能脱保護，及將經適 宜保護之甘油或其上之R z部分酿化。 用於醯基化之活化衍生物可包括例如醯_、酸肝、活化 酸酯或酸、於偶聯劑如二環己基碳化二亞胺之存在下。代 表性活化之酸衍生物包括自烷氧羰基卣如異丁氧羰基氣之 類衍生之醯氯、酸酐、N -經基琥珀醯胺衍生之酯、n - #呈基 酞醯亞胺衍生之酯、N _羥基-5 -正葙烯-2，3 ·二羧醯胺衍生 之酯，2，4，5 三氣酚衍生之酯之類。另外之活化之酸包括 那些式RX中之X表OR’部分，其中R爲如本文所定義之R2 ，及R’爲如coch3, coch2ch3或cocf3或其中X爲苯並 三峻0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當本發明應用於其他之一經基化核荅時，可應用對應之 方法論，亦即將活化之衍生物對應地酯化於一藉基核答之 自由態5 ’經基（或同等物），如阿西克羅維，d d I，F T C，拉 米弗啶，1 592U89，DAPD，F-ddA之類· 用於上法中之中間物本身定義新穎化合物，尤其是那些 式lie’者： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 580500 五、發明説明（25 A'一Ο~ lie· 式中A，A’及Aik如上所定義（A，A’視情況以習用保護基保護) 及 X表自由態酸或如上述之活化之酸。 代表性式11C ’化合物包括： 丙二酸2,3-雙（L·纈胺醯氧基）丙酯， 丙二酸2,3·雙（N-CBZ-L-纈胺醯氧基）丙酯， 丙二酸2,3 -雙（N - Fmoc-L-纈胺酿氧基）丙@旨， 丙二酸2,3-雙（N-Boc-L-纈胺醯氧基）丙酯， 丙二酸2,3-雙（L·異白胺醯氧基）丙酯， 丙二酸2,3_雙（N-CBZ-L-異白胺醯氧基）丙酯， 丙二酸2,3_雙（N-Fmoc-L-異白胺醯氧基）丙酯， 丙一故2,3_雙（N-Boc-L·異白胺酿氧基）丙酯， 琥珀酸2,3-雙（L-纈胺醯氧基）丙酯， 琥珀酸2,3-雙（N-CBZ-L-纈胺醯氧基）丙酯， 號ί白故2,3 -雙（N -Fmoc_L-顯胺酿氧基）丙酯， 琥ίό^2,3 -雙（N-Boc-L_纈胺醯氧基）丙酉旨， 琥珀酸2,3-雙（L-異白胺醯氧基）丙酯， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項^^^馬本頁) 、1Τ 琥珀酸2,3_雙（N-CBZ-L-異白胺醯氧基）丙酯， 琥珀酸2,3_雙（N-Fmoc_L-異白胺醯氧基）丙酯， 琥珀酸2,3_雙（N_Boc-L·異白胺醯氧基）丙酯， 麩胺酸2,3-雙（L-纈胺醯氧基）丙酯， 麩胺酸2,3-雙（N-CBZ-L-纈胺醯氧基）丙酯， 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210χ297公釐） 580500 Λ*? -----— _____ Βη 五、發明説明（26 ) ··— 鐵胺酸2,3-雙（N-Fmoc-L-纈胺醯氧基）丙酯， 魏胺酸2,3 -雙（N_Boc-L -纈胺醯氧基）丙酯， 魏胺酸2,3-雙（L-異白胺醯氧基）丙酯， 魏胺酸2,3-雙（N_CBZ-L-異白胺醯氧基）丙酯， 麵胺酸2,3·雙（N_Fmoc_L_異白胺醯氧基）丙酯， 楚胺酸2,3_雙（N_Boc-L_異白胺醯氧基）丙酯， 及上述各對應之醯卣’尤其醯氯、酸奸及二酯，例如 琥珀酸2,3_雙（N-CBZ_L-纈胺醯氧基）丙酯，4-甲氧基苄酯 琥拍酸2,3·雙(N-CBZ-L-纈胺醯氧基）丙酯，込^二甲基乙酯等。 另外較佳之一群中間物包括式！ j a，者· --------•^衣 —I (請先閱讀背面之注意事本頁) A. Α· ()n、()m
,R x
Aik-
〇T_LX 訂 lla· 式中Rx，Alk，m，n及T如上述，A及A，表酯化於連接基上之 每基官能之L ’ -脂族胺基酸（若須要n -經保護）之醯基殘基， 或A與A，之一爲醯基殘基，而另一者爲自由態羥基，及X表 自由態酸或如上述之活化之酸。較佳地，A與A，爲相同之 胺基酸殘基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3氟核替如那些式v者之製備已由Herdiwijn等於
Nucleosides and Nucleotides 8(1) 65_96 (1989)廣泛地综論， 將其併入本文供參考。其他之一羥基核：y：如阿西克羅維， ddl (滴達諾辛）、ddC(雜西塔賓）d4T(史塔弗啶）、FTC、 拉米弗啶（3TC)、1 5 92U89(4· 2-胺基-6-(環丙胺基）- •29· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 580500 Λ 7 -—_ W .·_.…—____一— 一 五、發明説明（27 ) ~ 9H_嘌呤_9_基]-2 -環戊烯-1-甲醇）、AZT(紀多弗啶）、 DAPD(D_2,6_二胺基嘌呤二氧戊環）、F-ddA之類之製備爲 所熟知且廣泛地述於文獻中。 Γ^(Κ2)Ι^ί2Χ基之反應性衍生物可預先形成或當場產生， 藉使用試劑如二環己基碳化二亞胺（DDC)或0-(1Η-苯並三 唑-1-基）Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基®四氟硼酸鹽（TBTU)，當使用 醯鹵如醯氯時，可將三級胺觸媒如三乙胺，Ν,Ν’-二甲基苯 胺’吡啶或二甲胺基吡啶加至反應混合物以結合釋出之氫 鹵酸。反應較好於無反應性之溶媒如Ν，Ν _二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、二嘮烷乙腈或自烴如CH2C12中進行。若須要， 任何上述之三級胺觸媒可用爲溶媒，注意存在適宜之過量 。反應溫度典型地可於0 °C與6 0。(：之間變化，但較好保持 於5 °與5 0 °C之間，於1至6 0小時之一段時間後，反應通常 實質上爲完全的可按照反應之進行使用薄層層析法（TL c ) 及適當之溶媒系統，一般，當藉TLC測定反應完成時，產 物以有機溶媒抽提並以層析法及/或自適當之溶媒系統中重 結晶而純化。 當醯基化發生於核甞碱上時之副產物可以層析法分離， 但此錯誤醯基化可藉控制反應條件減少。此等控制之條件 可藉由例如操作反應濃度或添加速率尤其具醯化劑，藉降 低溫度或藉選擇溶媒而達到。反應可按著以T L C監測所控 制之條件。以習用之保護基保護於碱上且尤其是2胺基上之 6-酮基預先防止錯誤醯基化爲合宜的。 式IV中R3爲Η之化合物之製備，可藉由以活化基如鹵基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公- (請先閲讀背面之注意事唷 衣-- 本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ----—______ _ R*7 五、發明説明（28 ) ~ ————~一 ' "—~^一 知對應之式I之鳥嘌呤化合物(其中R2之胺基酸殘基之暴露 之胺基官能祝情況以習用之N_保護基保護）加以6-活化。隨 後舲如此活化之6 -嘌呤還原成嘌呤，例如以鈀觸媒，再脱 保護成所須之式IV或式v化合物。 、其中<R3爲R!或其他之酯之化合物之製備可藉由對應之 =1或式V之羥基化合物之習用酯化（類似於上述之酯化，祝 Νι況於R2及/或Rs之胺基酸殘基之暴露之胺官能上習用之 N-保護後。化合物中&爲醚者可類似於上述w〇 % n778 中揭方法製備，亦與視情況使用之N-保護暴露之胺基 連用。其中之R3爲疊氮之化合物可如w〇 97 〇9〇52中所述 製備。 式lid之中間物之製備合宜地藉由羥基保護之羥基烷酸， /、型地2 -羥基-1 -烷酸，以適當之活化及N _經保護之R2衍 生物如N-CBZ纈胺醯基或異白胺醯基連同習用之偶聯試劑 如DMAP/DCC或以胺基醯鹵醯基化。再除去羧基保護基， =如藉由酸水解，所得之中間物如上述活化，或使用自由 態酸連同偶聯試劑於習用之酯化條件下將核苷酯化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式la化合物之製備亦合宜地藉由就在前節之方法論，亦 即將羧基保護之α -羥基、ω _羧酸如乙醇酸、乳酸、羥基 丁酸，以適當之Ν -保護之R2衍生物或以自由態酸連同偶聯 劑，或經活化例如成對應之醯_酯化。除去羧基保護基， 所得之中間物以核苷，以上述之方法論酯法。 含磷醯化部分III之化合物之製備可藉由將2，，3，_二脱氧_ 3’-氟鳥嘌呤-5 -磷酸酯與式Via化合物 580500 Λ 五、發明説明（29
R R/
Ha 2 R4* Via 式中Ha爲鹵基如Cl、I或Br，以類似於US 4 337 201， US 5 227 506，WO 94/13682 及 WO 94/13324，Starret 等 J Med chem 37 1857-1864 (1994)及Iyer等，Tetrahedron Lett 30 7141·7Μ4 (I989)中所述之條件反應，將其併入本文供參考 。一磷酸酯之製備，可藉習用之FLG之磷醯化反應，如於 Herdwyn等（同步）中所述。對應之方法論可應用於其他一羥 基核替之一辟酸目旨。 替代地，此酯化成磷酸酯可以二步驟發生，其包括首先 於FLG—磷酸酯與式VII化合物之間之反應 r4 〇 PG〇l〇
-OH R4· (請先閱讀背面之注意事，項 丨衣-- 本頁} 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 VII 式中R4與R4’如上所定義及PG爲習用之羥基保護基如上 者，接著脱保護及酯化於連接基！^，其第三，最右之官恥 爲經基。此連接基L i之兩個實例描述於下面圖示丨（於各組 中之倒數第2音節）。於此實施例中，式Va之最左之羰基， 與式Ila之連接基之羰基同義。 含視情況存在之連接基L2之化合物之製備藉由2階段方法 。特別地可將式CMC (喝〇C(R4)(R4，）CHb合物與flg( 視情況於碱上以習用之保護基保護）之5、羥基如已知於頭跑 菌素技藝般反應。所得之ΡΙΧ}_5，_〇-(：(=:〇)〇(：(Κ4)(ιν)化氯再 能 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 580500 Λ7 五、發明説明（30 ) —…一—~· .*—^~~~ 與帶有三貧能之連接基（其中第三官能包含羧基官能如鉀鹽 )之1與112反應。 要了解的是’式Ila中11與111爲1及無Aik之三官能之基 之製備可自甘油藉由如下圖示1所描述之位向選擇性酯化藉 參考硬脂醯基/ L -纈胺醯基化合。簡言之，R i與位向選 擇性地酯化於甘油之1與3位，再將2位轉化成適當之·Τ-ίΚ%)-基 ，其再酯化於氟基核甞之 5，_ 位或於 ^上之協同 作用功能（未描述）。替代地於甘油衍生物之2位上之羥基可 以於其左手端上含協同作用之羰基之L 2基酯化。 式Ila中m爲1，η爲0及Aik爲亞甲基者之基之製備亦可 自甘油藉由位向選擇性地酯化、與^^於甘油之1與2位，亦 描述於下面圖示1中，接著於3位上之羥基轉化成適當之_ T-C( = 〇)-基。圖示1上之反應之最左邊之組顯示其中之 酯化於甘油之1位及R2酯化於2位。對應之排列其中之Ri^ 化於2位及R2酯化於1位者之達成，可藉由首先以CBZ-L-結 胺酸/DCC/DMAP/DMF處理甘油，再於酯化Rlt脂肪酸 於甘油之2位以前，以吡咬哂基氯保護3位，脱保護且若須 要轉化此3位。 (請先閱讀背面之注意事嗔
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 A Β· 五、發明説明（31
圖7F I ·〇Η -OH ΌΗ 硬脂醯氯
吡啶/DMF CBz-L·纈胺酸 DCC DMP CH2CI2/DM Ο一L-纈胺酿基-CBz ΌΗ Ο一 硬脂醯基
-〇H -OH -〇一硬脂醯基 竹匕口克咽基氯 r / ρ比淀Ο—Px
-OH
I (請先閲讀背面之注意事•項
衣-- 【馬本頁) 空氣 〇C|JL_〇_) •〇-L-纈胺醯基-CBz -〇—硬脂醯基
— 硬脂酿基 I CBz-b纈胺畈 I dcc/dmap/ch2ci2 _〇一 Px "Ο— L-纈胺酿基-CBz -〇—硬脂醯基 ci2ch-co2h CHpC^/ p比略1OH 〇一L-纈胺醯基-CBz 0一 硬脂醯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以FLG @旨化 〇
〇JL
CI —q— L-顯胺酿基-CBz 〇一硬脂醯基 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 Λ7 —«— —____ B1 五、發明説明（32 ) …一 ^ ― ~ 雖然圖示1有關於其中Rl爲硬脂醯基及^爲^纈胺醯基 加以説明，但要了解的是此基本之圖示亦可應用於其他胺 基酸，其中存在其他脂肪酸，或使用習用之保護基，可應 用於R 2爲胺基酸衍生物及r i爲護基之混合^其中τ包含_ N Η -基之連接基之製備可藉由類似之位向選擇性酯化接著 轉化自由態羥基成胺，還原成疊氮化物及與光氣反應形成 對應之氯胺基甲酸酯。 圖示I之變化法得以製備式11 c之連接子。於此變化法中 ’上示之光氣步驟’由與活化之二羧酸如琥轴酸肝之反應 代替，此致成甘油三酯（包括（視情況保護之）R1酯，經保護 之R2酯及二幾酸之酯），再將二羧酸上之自由態幾基活化及 以習用方式酯化成核甞。替代地，式IIc之連接基可當場於 核苷上構成。於此變化法中，將二羧酸酯化於經適宜保護 之甘油衍生物。此琥珀醯基-酯再以習用方法酯化於核菩之 5、羥基官能。最後，於甘油部分上之一或兩個保護基以L _ 胺基酸酯代替，且若存在，其餘之保護基以脂肪酸代替或 除去，留下自由態羥基。此描述於圖IA : (請先閲讀背面之注意事•項馬本頁} —曝衣· 馬本 、1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 五、發明説明（33 ) 圖示ΙΑ Τ R1 Ό
OH 偶聯條件 核甞 偶聯條件 保護之甘油 偶聯條件 i 〇一~ 鳥嘌呤
(請先閲讀背面之注意事•項本頁) 太
1. Ri之酸水解 2. 1，3-雙-CBZ-網胺醯甘油 偶聯條件 3. 脱保護I N-CBZ- 綱胺醯基一〇一 N-CBZ- 纈胺醯基一〇- 脱保護R3，'R4: N-CBZ、網胺酸 偶聯條件 R2之水解i 〇 -〇Υ^^ΟΗ 〇 纈胺醯基 I 0-1 •核甞； 偶聯條件 2.脱保護’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇一
〇—~ 纈胺醯基 鳥嘌吟 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 580500 Β*7 五、發明説明（ 34 _圖示ΙΑ説明之實例其中於阿西克羅維中之核答（以投影表 示之FLG)，二羧酸爲琥珀醯基，h與尺2皆爲CBZ_保護之 顯胺酸基’但當然地可應用於式I c之其他變化物，於各情 形中，偶聯條件意即標準酯化條件如偶聯試劑D MAP， DCC等或替代地，有關之羧基官能之轉化成活化之衍生物 如醯氯。 (請先閱讀背面之注意事賓馬本百<} 袈· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 Λ7 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
580500 Λ7 -----—_________ ΒΊ 五、發明説明（36 ) 其中m與η爲1，Aik爲伸烷基或伸烯基及τ爲鍵結之連接 基可如上面圖示II中所示。於式IIIai三官能連接基Li中 之m，n，Aik及各種官能之其他互換物之製備可類似於上 面，以對應之起始物質如^扣三羥基丁烷⑷八登記編號 3968-00-6)，3,4·二羥基丁酸（1518-61-2 & 223 29_74-4)， (S)_3,4_ 二羥基丁酸（51267-44-8)，（R)-3,4_ 二羥基 丁酸 (158800_76_1)，1，2,5-戊三醇（51064-73-4 & 146 97-46_2)， (8)_1，2,5-戊二醇（13942-73_9)(尺）_1，2,5_戊三醇（171335_ 70-9)，4,5-二羥基戊酸(66679-29-6 & 129725-14-0)，1，3,5-戊三 醇（4328-94-3)及3_(2_經乙基）-1，5 -戊二醇（53378-75-9)。起 等起始物質各個之製備於有關各別之登記編號中描述。
Ohsawa 等於 Chem. Pharm· Bull 41 (11) 1906 1909 (1993)及 Terao 等 Chem. Pharm· Bull 39(3) 823_825(1991)描述以脂肪 酶P控制三官能之連接基之立體化學。 R2且若存在’ Ri之胺基酸衍生物可以述於國際專利申請 案第WO 94/293 11號中之2_氧氮環燒_ i，3 -二酮方法論 ，替代地酯化於連接基，其内容併入本文供參考。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ri及/或R2之獲基备说之連接於連接基衍生物上之胺基 藉由習用之肽化學進行一般與以習用之N-保護基保護胺 連用。於連接基上之羧基官能與R2之胺基間之醯胺鍵之 形成，亦藉習用之肽化學進行，一般與α ·羧基官能之保護 連用。如脂肪醇之R i之酯化於連接基上之羧基官能，類似 地但相反於上面之R1爲脂肪酸之酯化。 附圖之簡要描述 _39_ 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS ^A4規格（210X*^97公楚)~" ' 580500 Λ7 ______ B1五、發明説明（37 ) ~~一一............〜 · ·*—- 本發明之各方面，現藉由|老下 稽田麥芩卜面實例及附圖加以描述，其中： 圖！描述如生物學實例3中所述，於經處理及未處理之感 染DHBV之鴨子之血清病毒DNA爲時間之函數。 圖2描述如生物學實例3中所述，於經處理之感染dhbv 之鴨子之重量增加爲時間之函數。實例1
丙酸 於2,2-雙（羥甲基）丙酸（2816克，21〇毫莫耳）於水（5〇毫 升）中之落液中加ΚΟΗ(11·78克，210毫莫耳），5分後，溶 液眞空蒸發，殘留物與無水DMF其蒸發3次。殘留物再溶 於DMF(500毫升），於溶液中加苄基溴（3 5 7亳升，3()毫 升），攪拌3 0分後，經由寅式鹽過濾反應混合物，倒入 NaHC〇3水溶液再以CHsCl2抽。收集水相再以NaHC03水溶 液洗。再眞空蒸發得2,2·雙（羥甲基）丙酸苄酯（437克）。 ^-NMR (CDC13):7.35 (s? 5H), 5.20 (d? 2H), 3.91-3.71 (m? 4H)，1·10 (s，3H)· 於2,2 -雙（每甲基）丙酸苄酯（437克，i95亳莫耳）於批淀 (58毫升）中之溶液，於4〇分内滴加硬脂醯氯（4 13克， 1 3 · 6毫莫耳，於ci^Cl2中）。保持反應1 6小時再倒入 NaHC〇3水溶液中，以cHsCU抽。收集有機相，眞空蒸發 ’以碎膠管柱層析法分離產物2 -(羥甲基）-2 -(硬脂醯氧甲 基）丙酸苄酯（1.97克）。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（2H)X 297公釐) 〜 ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 --------- B? 五、發明説明（38 ) —" '…—~~~ iH-NMR (CDC13): 7.34 (s，5H)，5.17 (d，2H)，4·28 (dd，2H)， 3·69 (dd，2Η)，2·24 (t，2Η)，1·57 (m，2Η，1·25 (s，28Η，1 刀 (s，3H)，0.87 (t，3H). 將2·(羥甲基）-2-(硬脂醯氧甲基）丙酸芊酯（186克，38 笔莫耳）溶於吡啶（3 0毫升）。於溶液中加甲苯磺酸（7 3亳克 ’ 〇·39φ莫耳）、N·第甲氧羰基-：1-_胺酸（3.94克，11 6 氅莫耳）及DCC(3.58克，17.4亳莫耳）。維持反應於4χ：歷 16小時再經由寅式鹽過濾，濾液倒入NaHC〇3水溶液並以 CHaCl3抽。收集有機相眞空蒸發。以矽膠管柱層析法分離 產物，2-(N-苐甲氧羰基）-L-纈胺醯氧甲基硬脂醯氧 甲基）丙酸爷@旨。產量：2.38克 iH-NMR (CDCl3):7.78-7.25 (m，13H)，5·29 (m，1H)，5.15 (d， 2H)，4.38-4.23 (m，7H)，2.19 (t，2H)，2.10 (m，1H)，[Μ (叫 2H)，1.24 (m，31H)，0.94-0.83 (m，9H)。 於2_(N-(苐甲氧羧基）-L -結員胺醯氧甲基）_2·(硬脂醯氧甲 基）丙酸苄酯（1.86克，3.8毫莫耳）於THF /甲醇（16毫升/ 8 晕升）之混合溶媒中，加甲酸銨（376亳克，6毫莫耳）、甲 酸（1.87毫升）及鈀黑（40毫克）。反應維持於室溫16小時， 再經由寅式鹽過濾蒸發後，產物以矽膠管柱層析法分離。 產量：1.05克 實例2 1^〇_硬脂醯某_2-0_(.082_：1-纈胺8|—基）甘油 a)l-0_硬脂醯基甘油之製備 於甘油（30克，3 26毫莫耳）及吡啶（25毫升）溶於 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^-- (請先閱讀背面之注意事•項馬本頁} 丨9衣_ 馬本 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 _ _____ Β， 五、發明説明（39 ) D M F ( 3 0 0毫升）中之混合物中，滴加溶於d M F 1 0 0亳升中 之硬脂醢氯（1 〇克’ 3 3耄莫耳），混合物於冰浴冷卻至添加 完成，反應物維持於N2大氣下過夜1 5小時後，加CH2C12 (3〇0亳升）及飽和之NaHC〇3(水溶液）。分離兩相，有機相 以水（50毫升）洗，以NaJO4乾燥。溶媒及吡啶於眞空下蒸 發。粗產物於二氧化矽管柱上層析（CH2Cl2-MeOH，20:1)及 重結晶（CH2C12-醚），得7克左右。 b )吡咬哂基氯之製備 加乙醯氣（15 0毫升，2.1莫耳）至9-羥基· 9-苯基咕噸（2〇 克’ 7 2毫莫耳）於苯（1 0 〇毫升）中之以磁攪拌之懸浮液。得 均勻深紅色溶液。溶液於20 °C攪拌30分。減壓下除去揮發 性物。以小心加至乙醇中和過量之AcCi。殘留物與甲苯 (2x30毫升）及環己烷（2x30毫升）其蒸發得結晶性殘留物， 將其密閉貯存。吡吭哂基氣可替代地得自Aidrich。 c) l-〇•硬脂醯基，3_0_p比咬嗎基甘油之製備 將得自上面a)之產物（2.08克）與吡啶（25毫升）混合，加 熱至洛解於冰浴中冷卻後，加得自步驟b )之吡咬哂基氯 (1 · 9 2克）。混合物維持於揽拌下及於A r大氣下，於冰浴中 半小時，再於室溫1 · 5小時，眞空下蒸發吡啶，殘留物溶於 CH2C12(70毫升），以〇.5M檸檬酸洗除去剩下之吡啶。殘 留物以NadO4乾燥，蒸發並層析（醚-己烷1:3)得丨25克 純產物，其TLC以爲〇.2左右。 d) 1 - Ο -硬脂醯基，2 - 〇 - ( n - C B z •纈胺醯基），3 - 〇 -吡咬哂 基甘油之製備 42- 張尺度制巾目 GNSTX^ (21Gx29^y (請先閱讀背面之注意事項本頁) __衣_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 -------- B"7 五、發明説明（4〇 ) _ —— ’ — ^― ··—- 將得自步驟c)之產物（23 7亳克，〇 39毫莫耳）、CB卜 颂胺酸（116¾克，〇 46毫莫耳），DCC(96毫克，〇.46毫 莫耳）及〇乂八？（4.7毫克，0.04毫莫耳）溶於(：：112(：12(4毫 升混合物維持於N2大氣下攪拌過夜18小時後經由玻璃 濾器過濾混合物，於矽膠管柱上層析（醚·己烷1:4)得23〇 毫克具TLC 1爲〇.2。 e)l-〇 -硬脂醯基- 2_〇_(N-CBz-L -纈胺醯基）甘油之製備 藉實例3步驟d中所述方法，以選擇性脱保護除去步驟（d) 產物中之吡吭哂基得標題化合物。 H-NMR (CDC13): 6 7.35 (m，5H)，5.3-4.9 (m，4H)，4.35-4.25 〇，3H)，3.8-3.6 (m，2H)，2.31-2.25 (m，2H)，2.20-2.10 (m， 1H)，1.60 (m，2H)，1·02-0·86 (m，9H). 實例3 1^0-(心0 62_：1-纈胺醯基）_2_〇-硬脂醯基甘油 a) l_0-(N-CBz-L-纈胺醯基）甘油之製備 將CBz-L_纈胺酸（4.3 5克，17.3毫莫耳）於室溫下加至5 倍過量之甘油（8毫升，86.9毫莫耳）與二環己基碳化二亞胺 (4.29克，20.8毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（〇·2 12克）。攪拌 過夜後，過濾懸浮液，自濾液中眞空除去D M F。殘留物再 溶於C Η? C丨2，連續以飽和之NaHC03。鹽水及水洗再乾燥 ，粗物質於矽膠上層析以4/1 EtOAc-己烷爲溶離劑得2.465 克。1^(4/1£1〇八。-己烷）0.17，（20/1(：112(：12-甲醇 )0.12 〇 b) l-0-(N-CBz-L·顯胺酿基）-3 - Ο _ p比咬晒基甘油之製備 -43· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再頁) 、11 580500 A7 _ R*7 — - - 一一.--- -〜-一.〜 . — 五、發明説明（Μ ) 將步驟（a)之產物（0.672克，20.1毫莫耳）於n2下溶於無 水吡啶（3.5毫升）。加9-氯-9-苯基咕噸（吡吭哂基氯， 0.65克，22.0毫莫耳，1.1當量，如上製備），混合物於室 溫攪;拌1 · 5小時。加N a Ο Η ( 1 · 5亳升），混合物於1 〇毫升 Et：2〇與10毫升飽和NaHC〇3之間分配。水層再以醚抽。合併 有機層，乾燥，與甲苯濃縮數次得白色固體。粗物質於矽 膠上以3 / 1己虎 EtOAc爲溶離劑層析得〇 . 6 8 1克。 替代地可藉由 Gaffney等，Tetrahedron Lett 1997, 38, 2539-2542所述之方法，用Ρχ〇Η與乙酸將吡咣哂基套上。 c ) 1 _ 0 _ ( Ν - C Β ζ L -纈胺醯基）_ 2 - 0 硬脂醯基-3 - Ο -吡吭哂 基甘油之製備 將硬脂醯基氣（4 96毫升，1.3當量）於1.5毫升CH2C12 中滴加至步驟b )產物（0 · 6 5 8克，1 · 1 3毫莫耳）於1 1毫升吡 啶中之溶液，並於冰浴中於N2下攪拌。1 5分後，混合物於 室溫下攪拌過夜。混合物以20毫升Et20稀釋，以1 0毫升飽 和NaHCCb洗。水層再以Et20抽。合併有機層，以鹽水（2〇 亳升）洗，於N S04上乾燥，與甲苯濃縮數次，粗產物於 13〇克矽膠上以6/1己烷-EtO Ac層析。取最初之500毫升 部分，接著取100毫升部分所須化合物於2-5之部分中溶離 得0.748克。 d)l-0-(N-CBz-l-纈胺醯基）·2·〇-硬脂醯基甘油之製備
於步驟c)產物（0.748克，872毫莫耳）溶於35毫升 C Η 2 C 12中之溶液（使成〇 . 〇 2 5 Μ )中，於室溫下加吡咯 (16.5莫耳當量）及二氯乙酸（55莫耳當量）。5分後，TLC -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（no·公釐） (請先閱讀背面之注意事省
、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B? 五、發明説明（ 42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 顯示完全之反應。混合物以3 00毫升CH2C12稀釋，以3〇毫 升飽和NaHCCb洗，水層再以（：112〇：12抽。合併有機相，以 鹽水（3 0毫升）洗，於Na2 S 〇4上乾燥及濃縮。粗物質於石夕 膠上以2 /1己烷 E t Ο A c (具0 · 3 %乙酸）爲溶離劑層析得 0.3 63 克具 Rf(2/1 己烷-EtOAc)0.21。 1h-NMR (CDC13): J ppm 0.86-0.99 (m，9H)，1.25 (s，28H)， 1.61 (m，2H)，2.16 (m，1H)，2·32 (m，2H)，3.74 (br s，2H)， 4·28 -4·44 (m，3H)，5.09 (m，1H)，5.11 (s，2H)，5·22 (d，1H)， 7.36 (m? 5H)實例4 卜〇_硬脂醯基-3-0_(N-CBz_L_纈胺醯基）甘油 將實例2，a)部分產物（2.86克，7.99毫莫耳），DCC(〇 9克 ，4.36晕莫耳）、4-(!^，]^-二甲基）胺基17比淀（〇]^入？）(0.048宅克’ 0.39毫莫耳）及N-CBz-L·纈胺酸（1克3 98 毫莫耳）溶於CH2C12(60毫升）及DMF(6亳升），令反應於 周溫下歷1 8小時再過濾。於減壓下蒸發溶媒。殘留物溶於 C Η 2 C12 ( 1 0 0毫升）及過濾。粗標題化合物以層析法[以〇2 醚/己烷/(1:2)]純化，得1.3克所須產物。可藉由 CHaCh/MeOHpO: 1)溶離回收未反應之1_硬脂醯基甘油。 ^-NMR (CDCl3)：cy5.25 (d? 1H), 5.11 (s? 2H)? 4.30-4.05 (m? 6H)，2.65 (d，1H)，2.35 (t，2H)，2.06 (m，1H)，1.62 (m，2H)， 1.26 (s，28H)，1.00-0.84 (m，9H)· 實例5 CBz-纈胺酿基一〇一\ 〇 I)-〇l〇丄 硬脂醯基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Cl
580500 A7 ---------- 扪 五、發明説明（43 ) <…^ — 於氯甲酸1-氯乙酯（189克，13·2毫莫耳）於無水 CHsChP φ升）中之冰***液中，加實例4化合物（於 CH2C12(20^升）中），接著加無水吡啶（12毫升，29 6毫 莫耳）。反應混合物於Ar大氣下攪拌並冷卻直至TlC(醚/己 烷，1 : 2 )指π起始物質之消耗。i 5小時後，混合物以水 (3x5毫升）。飽和NaHCO#亳升）洗及乾燥（仙28〇4)。以層 析法[81〇2醚_己烷（1:2)]純化得標題化合物（4 〇克） h-NMR (CDCl3):(^ 7.36-7.32 (m，5H)，6.40 (m，1H)，5.24 (m，1H)，5.11 (s，2H)，4.30 (m，6H)，2 32 (m，2H)，2 15 (m， 1H)，1.82 (m，3H)，1.60 (m，2H)，1.25 (br s，28H)，0.97 (m， 3H)，0.86 (m，6H)· 實例6 CBz-纈胺醯基一〇 〇 ’· ^~〇丄〇丄| 硬脂醯i —ό—/ 於實例5伙合物（3 · 4克，4 · 8 7毫莫耳）於無水乙腈（.4 7毫升 )中之溶液加Nal(3.65克，24.3克毫莫耳）所得溶液於Ar大氣下 迴流至NMR指示起始物質已消耗。4.5小時後，加醚（5 0毫 升），過濾混合物。以蒸發除去溶媒，粗產物溶於醚（5 〇毫 升）。醚溶液以水（2x 1 0亳升）洗，乾燥（Na2S04)、減展蒸發 ，層析法[Si02,醚-己烷（1:2)]之純化得標題化合物（2.15 克）。 iH-NMR (CDCl3):d 7.37 (m，5H)，6.75 (m，1H)，5.22 (m， -46- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210公釐) — (請先閱讀背面之注意事，項
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ' ir 五、發明説明（44 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H)，515 (S，1H)，4 3 (m，6H)，2.32 (m，1H)，2 2 16加，2H)，125 (s，28H)，0.95 (m，9H). ，， 實例7 ^ 〇X〇-i-HC, 硬脂醯奉^一Q —胺蟑基 實例3化合物（81〇毫克，i 37毫莫耳）於2 2真 ch2ci2 +(溶液於冰浴中冷卻、Ar下麟。加氯甲酸「氯 乙酯（298微升，2.74毫莫耳），接著滴加吡啶（Μ5微升^ 8.22毫莫耳’於2.5毫升CH2C12中）。2.5小時後，混合物 以25毫升CHsCU稀釋，連續以1〇毫升水及1〇毫升鹽水洗 ，有機相於無水N S〇4上乾燥，與甲苯濃縮數次，得黃油 ’以快速管柱層析法於矽膠上以4〇/1 cH2C12/***純化得 標4化合物爲油（9 6毫克，定量性產量）。 'H-NMR (CDC13): d ppm 0.85-0.98 (m? 9H)? 1.25 (s? 28H)? 1.60 (m，2H)，1.83 (d，3H，J=5.8 Hz)，2.17 (m，1H)，2.31 (t， 2H)，4.19_4.48 (m，5H)，5.11 (s，2H)，5.22 (d，1H)，5·27 (m， 1H)，6.38-6.43 (m，1H)，7·36 (m，5H).實例8 CH, 請 先 閱 讀 背 之 注
頁 訂 0- Ό- 硬脂醯基·—〇一 CBz -顯胺酿基—〇一 •47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 580500 Λ7 B1 一 ________ 一:..- -* ———一_ 「- 五、發明説明（45 ) 實例7化合物（ 1.896克，2.7 1毫莫耳）及Nal( 1.80克，12·0亳 莫耳）於乙腈（27毫升）中之溶液，於80 °C、Ν2下迴流。4· 5 小時後，反應混合物以1 0 0毫升1 / 1己烷-***稀釋’以2 5 毫升水洗。水相再以溶媒（2 5毫升）抽’合併有機相’連績 以5%硫代硫酸鈉（25毫升）及鹽水（25毫升）洗，於無水 Na2S04上乾燥，眞空濃縮。以快速管柱層析法於矽膠上以 8 0/1 CH2C12_甲醇爲溶離劑純化，得油（1.45克），會標 題化合物與1 0 %之實例7化合物。 iH-NMR (CDCl3):(i ppm 0.85-0.99 (m，9H)，1.25 (s，28H)， 1·60 (m，2H)，2·17 (m，1H)，2.23 (d，3H，J=6 Hz)，2.31 (t， 2H)，4.16-4.49 (m，5H)，5.10 (s，2H)，5.20-5.29 (m，2H)，6.69 -6.79 (m，1H)，7.36 (m，5H). 實例9 4-苄氧基三苯甲基_L-纈胺醯氧甲基Vi-硬脂醯氧基丁烷 a)2_(2-爷氧乙基）丙二酸二乙@旨之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於Na(0.95克’ 41.4毫莫耳）於50毫升乙醇中之新製備 之溶液中加丙二酸二乙酯（6.4克，40亳莫耳）於10毫升乙醇 中之溶液，混合物攪拌15分。再滴加2_苄氧基-丨·碘乙燒 (11.5克，41.35毫莫耳）之溶液。混合物迴流4小時再眞空 蒸發。加100毫升水，混合物以50毫升部分之***抽3次。 以N^SO4乾燥有機相，眞空蒸發，以矽膠管柱層析法分離 產物。產量：8.6克。 ^-NMR (CDCI3) 1.26 (m, 6H) 2.26 (m, 2H) 3.54 (m, 3H) 4.16 (m, 4H) 4.57 (s, 2H) 7.32 (m, 5H) -48- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ______87 五、發明説明（46 ) b) 4-芊氧基-2-¾甲基-丁醇_1_之合成 於氧化鋁鐘（3.0克’ 80亳莫耳）於1〇〇亳升***中之經攪 掉懸浮液於約15 C滴加（2_爷氧乙基）-丙二酸二乙g旨（8.5克 ，2 8.8耄莫耳）於2 0毫升***中之溶液。混合物迴流2小時 。滴加約4毫升水同時冷卻過濾混合物，以二嘮烷洗。減壓 下蒸發濾液，以矽膠管柱層析法分離產物。產量：3 4克。 ^-NMR (CDCla) 1.60 (m? 2H) 1.82 (m5 lH) 3.00 (m 2H) 3.56 (t，2H) 3.69 (m，4H) 4.50 (s，2H) 7.32 (m，5H) c) 4_苄氧基-2-(N-三苯甲基-L-纈胺醯氧甲基）丁醇“之合成 於N -二表甲基-纈胺酸（4.66克，13亳莫耳）與4·爷氧 基-2-羥甲基丁醇-1(3·3克，15 6亳莫耳）於5〇毫升 CH2C12*之溶液，加Dcc(3 〇克，14 5亳莫耳）及DMAp (〇·18克，K45毫莫耳），混合物攪拌3天。混合物冷卻至5 °C，過濾脲烷。減壓下蒸發溶液，以矽膠管柱層析法分離 產物。產量：2.5克。 ^-NMR (CDCI3) 1.00 (m? 6H) 1.55 (m? 4H) 1.72 (m? 1H) 2·18 (m，1H) 2.70 (m5 1H) 3.27 (m，2H) 3·43 (m，3H) 4.50 (s， 2H) 7.26 (m，20H) ’ d) 4_苄氧基_2-(Ν·三苯甲基-L-纈胺醯氧甲基）_^硬脂醯氧基 丁烷之合成 於4·苄氧基-2_(N-三苯甲基-L·纈胺醯氧甲基）_ 丁醇_ 1(2.4克，4·35毫莫耳）於5〇毫升chal中之溶液加吡啶 (1.7 2克，2 1 · 7毫莫耳）。溶液冷卻至i 〇 π。於i 〇 π與i 5 °c之間滴加硬脂醯氯（2 64克，8·7亳莫耳）於t 〇毫升 (請先閱讀背面之注意事•項本頁)
、1T -49-
580500 A， ___________ B? 五、發明説明（47 ) 一.............— ’ — CHsCh中之溶液。混合物於室溫攪拌過夜。加1〇〇毫升 5%NaHC〇3溶液，混合物攪拌3〇分。分離有機相，水相以 C H 2 C 12抽2次’合併之有機相以N a2 s 〇 4乾燥，眞空濃縮 。產物以矽膠管柱層析法分離。 產量：3.0克 H-NMR (CDCI3) 〇·98 (m，9H) 1.26 (m, 28H) 1.54 (m，2H) 1·94 (m，1H) 2.25 (m，2H) 3·23 (m，2H) 3.44 (m，2H) 3.58 (m， 1H) 3.91 (m，2H) 4.10 (m，1H) 4.47 (s，2H) 7.28 (m，20H) 實例10 苯甲基-L-纈篮醯羞1基）_6 硬脂醯氣某氏醅 a) 2 -烯丙基1，3·丙二醇之製備 將晞丙基丙二酸二乙酯（20亳升，ιοί毫莫耳）於無水醚 (100毫升）中於0°C下滴加至氫化鋁鋰（96克，253毫莫耳） 之經攪捽溶液。反應物溫至室溫，並保持5小時。將其冷至 0°C，小心滴加水（12毫升）。攪拌3〇分後，經由寅式鹽過 滤混合物’再以乙醇（2 X 5 0 〇晕升）洗。溶液眞空下乾燥得 9.5克產物。 iH_NMR (CDC13) 5.78 (m，1H)，5.03 (m，2H)，3.78 (m，2H)， 3.69 (m，2H)，2·06 (t，2H)，1.87 (m，1H). b) l_CKN-三苯甲基_L-纈胺醯基)-2_烯丙基-i，3_丙二醇之製備 於N -三苯甲基-L-纈胺酸（5.5克，15.2毫莫耳）、2 -晞丙 基_1，3·丙二醇（4.4克’ 38¾莫耳），ν，Ν·二甲胺基峨淀 (183毫克，1.5毫莫耳）於CH2C12(120毫升）中之溶液加 DCC(3.5克’ 16.7¾莫耳）。保持反應物於迴流下過夜。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公H ^ (請先閲讀背面之注意事货 — 舄本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ΒΊ 五、發明説明（48 ) 經由寅式鹽過濾後，有機相以N aH C Ο 3水溶液洗並乾燥。 矽膠管柱層析法得4.6克中間物1 _ 〇 · (N -三苯甲基-L -纈胺 醯基）-2 -烯丙基-1，3·丙二醇。 c) l-0-(N-三苯曱基_L-纈胺醯基）_2·烯丙基_3-硬脂醯基-1，3-丙二醇之製備 於1·0-(Ν·二苯甲基顯胺醯基）_2_晞丙基_1，3 -丙二 醇（1.83克，4毫莫耳）於(：112(：12(40毫升）及吡啶（3.2毫升 ，40毫莫耳）中之溶液，於〇。(：下滴加硬脂醯氯6 2克， 12毫莫耳）（於CHAh中）。溶液溫至室溫，保持3小時。 其再以NaHC〇3水溶液洗並乾燥。產物以矽膠管柱層析法 分離。1.9克 h-NMR (CDC13):7.30 (m，15H)，5.70 (m，1H)，4.99 (m， 2H)，3·93 (m，2H)，3.55 (m，1H)，3.27 (m，2H)，2·68 (m，1H)， 2.30 (m，2H)，2.23 (m，1H)，2.01 (m，2H)，1.85 (m，1H)，1.62 (m，2H)，1.3 (m，28H)，0.98 (dd，6H)，0.91 (t，3H). d) 3 -(N -二苯甲基-L-纈胺醯氧甲基硬脂醯氧基_ 丁醛之 製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1-0_(N -三苯甲基纈胺醯基）-2 -烯丙基_3_硬脂醯 基-1，3-丙二醇（580毫克，〇·8毫莫耳）溶於二嘮烷（5毫升） 。於溶液中加四氧化鐵（2 〇亳克，〇 〇 8亳莫耳）及吡啶 (0.05毫升，〇·64毫莫耳）。將過碘酸鈉於水（35毫升）中 之落液加至反應混合物。保持反應物過夜，再冷卻至〇 t。 加NaHS〇3之溶液，混合物以CH2Cl2抽。乾燥有機相，以 矽膠管柱層析法純化。產量2 5 〇亳克。 -51 - 580500 Λ7 一_______ —_ B*7 五、發明説明（49 ) '— — iH-NMR (CDC13):9.68 (s，1H)，7.25 (m，15H)，3·92 (m，2H)， 3.58 (m，1H)，2.32 (m，2H)，2.68 (m，1H)，2.34 (m，7H)，1.58 (m，2H)，1.53 (m，28H)，0.96 (dd，6H)，0.86 (t，3H). f) 3_(N·三苯甲基-L_纈胺醯氧甲基）_4·硬脂醯氧基己烯·2_ 酸芊酯之製備 於3 - (N -二苯曱基· L -纈胺醯氧甲基）· 4 ·硬脂醯氧基-丁 醛（15.8克，21.8¾莫耳）之溶液，加溴化（苄氧羧曱基）三苯 基銹（10.7克，21.8亳莫耳）及三乙胺（221克，218毫莫耳 )。反應物維持於室溫過夜，混合物蒸發，於殘留物加*** (200 ¾升，並維持於4°C歷2小時）。再將其過濾，蒸發濾 液’產物以碎膠管柱層析法純化。產量丨〇克。 H-NMR (CDC13):7.30 (m，20H)，6.89 (m，1H)，5.88 (d，1H)， 5.19 (d，2H)，3.95 (m，2H)，3.57 (m，1H)，3·29 (，2H)，2.68 (m，1H)，2·23 (m，5H)，1.93 (m，1H)，1·6〇 (m，2H)，1.32 (m， 28H)，0.95 (dd，6H)，0.89 (t，3H). g) 3-(N-二本甲基-L·'纈胺醯甲基)-4-硬脂酿氧基己酸酉旨之製備 於3_(N -二苯甲基_L -纈胺醯甲基）_4·硬脂醯氧基己烯- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 -酸苄酯（70¾克，〇·〇8毫莫耳）於甲醇（3毫升）及乙酸乙 醋（1毫升）中之溶液，加NaHC03(l〇亳克）及鈀黑（20毫克 )反應物保持於Η 2大氣壓下2小時。過濾混合物並蒸發。殘 留物溶於C Η 2 C12，連續以E D Τ Α水溶液及2 %擰檬酸冷水 溶液洗。有機相蒸發得6 1毫克產物。 iH-NMR (CDC13):7.30 (m，15H)，3.93 (m，2H)，3.57 (m， 1H)，3.25 (m，2H)，2.30 (dt，4H)，2.20 (m，ih)，1.70 (m，1H)， 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 A7 _____B7 五、發明説明（％ ) ~~ — — —^ ~~~^ 1.62 (m，4H)，1·30 (m，28H)，0.95 (dd，6H)，0.87 (t，3H). 實例11 3_(Ν·苄氧羰基-L_巒乾酿氧甲某彳_4_廍脂醯氧基-丁酸 a)l-〇_(N-芊氧黢基-L·纈胺醯基)_2_烯丙基·ι，3·丙二醇之製備 於2 -烯丙基-1，3·丙二醇（4.6克，4〇毫莫耳）及ν_芊氧羰 基纈胺酸（5.02克，20毫莫耳）於CH2Cl2f之溶液，加二 甲胺基外t淀（244毫克，2亳莫耳）及DCC(4.5克，22亳莫 耳）。2小時後’經由寅式鹽過濾混合物，蒸發，分離產物 ’ 1_0-(N_苄氧羧基-L -纈胺醯基）_2·烯丙基_1，3 -丙二醇 ，產量5.0 1克。 iH-NMR (CDC13):7.36 (m，5H)，5.78 (m，1H)，5.26 (d，1H)， 5.11 (s，2H)，5.06 (d，2H)，4.22 (m，3H)，3·59 (m，2H)，2.13 (m，3H)，1.98 (m，2H)，〇·94 (dd，6H). 1))1_0-(1^_苄氧羰基心纈胺醯基)_2_烯丙基_3-硬脂醯基-1，3-丙二醇之製備 於l-0-(N_苄氧羰基-L_纈胺醯基）_2·烯丙基_1，3 -丙二 醇（4.46克’ 12.7亳莫耳）於ch2C12(70毫升）及吡啶（6.1 毫升’ 7 6毫莫耳）中之溶液，於冰浴中加硬脂醯氯（7 8克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 6毫莫耳）。反應混合物溫至室溫並維持1小時，再將其倒 入NaHC03水溶液中，乾燥有機相，產物卜〇-(N-苄氧羰 基-L-纈胺醯基）-2·烯丙基- 3- 0·硬脂醯基-1，3·丙二醇以 砍膠管柱層析法純化。6.7克。 W-NMR (CDC13):7.34 (m，5Η)，5.77 (m，1Η)，5.30 (d，1Η)， 5·11 (s，2H)，5·08 (d，2H)，4.32 (m，1H)，4.10 (m，4H)，2.29 •53- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ ~~ 580500 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) (t，2H)，213 (m，4H)，[62 (m，3H)，1.25 (m，28H)，0.90 (m， 9H) 〇 c)3-(N-卞氧羰基_L_纈胺醯氧甲基硬脂醯氧基丁酸之製備 將KMn〇4(75 6毫克，4 8毫莫耳）溶於水（7 5毫升）溶液 保持於強攪拌下歷1〇分，加lojn•苄氧羰基纈胺醯 基）-2_烯丙基-3-0•硬脂醯基-；ι，3·丙二醇（1克，1 6亳莫 耳）及溴化四丁銨（77亳克，024毫莫耳）於苯（5毫升）中之 落液，漿攪拌1.5小時，加CH2Cl2。加入NaHS〇3水溶液 至漿中直至混合物褪色。有機相以乙酸酸化，以水洗。蒸 發後’以矽膠管柱層析法分離產物3-(N-苄氧羰基纈胺 醯氧甲基）_4_硬脂醯氧基丁酸（39〇毫克）。 W-NMR (CDC13):7.33 (m，5H)，5.38 (d，1H)，5.11 (s，2H)， 4.14 (m，5H); 2.60 (m，1H)，2.45 (m，2H)，2.29 (t，2H)，2.18 (m，1H)，1.58 (m，2H)，1.25 (m，28H)，0.90 (m，9H). 實例1 2 二脱氧- 3，·氟-5..二〇 -『5 ( L 纈胺醯氳甲某、 6 硬脂 醯氧基己醯基1鳥# 压）2’，3’_二脱氧-3’-氟-5’-〇_[5_(1^-三苯甲基_!^纈胺醯氧 甲基）-6 -硬脂醯氧基己醯基]鳥甞之製備 於5-(N-三苯甲基纈胺醯氧甲基）_6_硬脂醯氧基己酸 (462¾克’ 0·6晕莫耳）與2’，3’-二脱氧_3，-氟鳥替（340毫 克’ 1.25毫莫耳）於DMF(3毫升）中之溶液加二甲胺基吡啶 (7毫克，0.06毫莫耳）及DCC(136亳克，〇66毫莫耳）。 反應維持於室溫下過夜’再於4 0 C歷2小時反應混合物經 -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事•項本頁) 馬太 ,ιτ 580500 Λ? _________Β7 …_一 __ 五、發明説明（52 ) 由寅式鹽過濾並倒入CH2C12中，以NaHC〇3水溶液洗，產 物2，，3，_二脱氧·3，_氟·5，-0-[5-(Ν_三苯甲基_L·纈胺醯氣 甲基）-6-硬脂醯氧基己醯基]鳥甞以矽膠管柱層析法分離。 (93毫克） 'H-NMR (DMSO ^-6):7.88 (s? 1H)? 7.29 (m5 15H)? 6.52 (s 2H)，6.17 (dd，1H)，5.45 (m，1H)，4.35 (m，1H)，4.20 (m，2H) 3.82 (m，2H)，3·50·2·60 (m，5H)，2.30 (m，4H)，2.10 (m，1H) 1.70 (m，1H)，1.50 (m，4H)，1.22 (m，28H)，0.85 (m，9H). b)2，3 -一脱氣-3、氣-5’-0_[5-(1^_、顯胺酿氧甲基）_6-硬脂酿氧 基己醯基]鳥苷之製備 步驟b)化合物（90毫克，0.088毫莫耳）以80 %乙酸（5亳升） 於室溫下處理3 0分使N -保護。將其蒸發產物以矽膠管柱層 析法純化得7 2毫克標題化合物。 WNMR (DMSO d-6):7.88 (s，1H)，6.54 (s，2H)，6.18 (dd， 1H)，5.48 (dd，1H)，4.27 (dt，1H)，4.19 (m，2H)，3.98 (m，4H) 3.17-2.55 (m，4H)，2.29 (m，4H)，1.95 (m，1H)，1.75 (m，1H)， 1.50 (m，4H)，1.21 (m，28H)，0·84 (m5 9H)· 實例13 13’-二脱氧-3’-氟-5’-0-|；3，（1^纈脸醯氧甲基）_4-硬脂 基· 丁醯基1鳥詁 a)L.3’_二脱氧_3’·氟苄氧羰基-L_纈胺酿^ D_4_硬脂醯氣基· 丁醯基1鳥:之 於2’，3’_二脱氧_3’·氟鳥苷（113亳克，〇42毫莫耳）及3_ (N_苄氧羰基纈胺醯氧甲基）·4_硬脂醯氧基丁酸（14〇毫 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x1^^---- (請先聞讀背面之注意事賓
、=0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B7 五、發明説明（53 ) 克，0.21毫莫耳）於DMF(2毫升）中之溶液，加二甲胺基吡 淀（3亳克，0·02毫莫耳）及DCc(52毫克，0.25毫莫耳）， 2天後，加CHAldlO毫升）及幾滴乙酸，有機相經由寅式 a過滤。/慮液以NaHC03水溶液洗，產物2 ’，3 ’ 二脱氧-3 ’ _ 氟- 5’-〇·[3-(Ν_芊氧羰基-L-纈胺醯氧甲基）-4 -硬脂醯氧 基-丁醯基]鳥嘗以梦膠管柱層析法分離得5 1毫克。 H-NMR (CDC13):7.79 (d，1H)，7.26 (m，5H)，6.38 (s，2H)， 6.23 (t，1H)，5.44 (m，2H)，5.08 (s，2H)，4.50-4.10 (m，8H)， 3·15·2·40 (m，5H)，2.30 (t，2H)，2.14 (m，1H)，1.58 (m，2H)， 1.24 (m，28H)，0.87 (m，9H). b)乙3’-二脱氧_3 氟_5 门_(L_纈胺醯氧甲基）·4_硬脂 座氧基丁醯基1烏甞之製備 將步驟a)產物（76毫克，0.084毫莫耳）溶於甲醇（3毫升） ，乙酸乙酯（0.5毫升）與乙酸（0·01毫升）之混合溶媒。於溶 液中加免黑（1 〇耄克）。2小時後，再加1 〇亳克細黑。3小時 後’混合物過濾及蒸發。殘留物溶於C η 2 c 12，以E D Τ Α水 溶液洗。乾燥有機相，與甲苯共蒸發得標題化合物爲乙酸 鹽。產量6 5毫克。 H-NMR (DMSO β -6+D20):7.87 (s，1H)，5.16 (dd，1H)， 5.37 (dd，1H)，4.24 (m，3H)，4.01 (m，4H)，3.10-2.60 (m，3H)， 2.40 (m，2H)，2.24 (t，2H)，1.70 (m，1H)，1.48 (m，2H)，1.25 (m，28H)，0.82 (m，9H)· 實例14 氟甲13_『1_0^-€82-1-_胺驢基）-2-硬脂醯某1而啼 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 、\-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 ____________ ΒΊ 五、發明説明（54 ) 將l-(N-CBz_L纈胺醯基）_2_硬脂醯基）甘油（300毫克 ’ 〇 · 5毫莫耳）溶於2 0 %。光氣（於甲苯中）（！ 5毫升）。1 8小 時後，蒸發溶液，殘留物與甲苯共蒸發數次，得標題產物 ’以定量性產率。此產物與標的核苷形成碳酸酯，使用標 準方法論，例如於1 0 : 1 D M F /吡啶溶液中，於〇 下反應3 至24小時，倒入NaHC03溶液，以CH2C12抽提，將胺基 酸脱保護，例如以鈀黑於甲醇、乙酸乙酯、乙酸溶液中， 得核答-0-[l_(L·顯胺醯基）·2 -硬脂酿基-3-丙氧羧基] iH-NMR (CDC13):7.40 (m，3Η)，5.28 (m，2Η)，5.10 (S，2Η)， 4.35 (m，5H)，2.35 (m，2H)，2.17 (m，1H)，1.56 (m，2H)，1 30 (m，28H)，0.95 (m，9H). 實例15 5-(N-FMOC-L-纈胺醯氧基V4-硬脂醯氲1成齡 a) 4,5-二羥基-2_戊酸芊酯 將DL_甘油醛（4.5克，50毫莫耳）與溴化（苄氧羰甲基）三 苯基鳞（24.57克，50毫莫耳）於1〇〇毫升丨，2_環氧基丁燒 中之混合物迴流過夜。混合物於眞空下蒸發，產物以硬膠 層析法分離。 產量：8克=7 1 %。 ^-NMR (CDC13) 2.50 (s? 1H) 2.96 (s? 1H) 3.54 (m5 1H) 3.70 (m，1H) 4.38 (m，1H) 5.12 (s，2H) 6.14 (m，1H) 6 90 (m 1H) 7.30 (m，5H) ’ b) 5-(N-FMOC-L•纈胺醯氧基）_4-羥基_2_戊烯酸宇酯 4,5_二經基-2 -戊烯酯（4.4克，20亳莫耳）、n -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之-注意事香再
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 Βη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（55 ) FMOC-L-纈胺酸（5.8克，17毫莫耳）及DMAP(〇.21克， 1.7毫莫耳）於1〇〇毫升dch中之混合物冷卻至約1(rc。 於相同溫度下滴加DCC(4.2克，20亳莫耳）於25亳升 C Η 2 C12中之基液’混合物於室溫下攪拌過夜。混合物冷卻 至5 °C，過濾脲烷。減壓下蒸發濾液，產物以矽膠管柱層析 法分離。 產量：6.6克= 71% W-NMR (CDC13) 0·91 (m，6H) 2.12 (m，1H) 4.38 (m，5H) 5.14 (s，2H) 5.24 (m，1H) 6.20 (m，1H) 6·92 (m，1H) 7·3〇 (m 13H) ’ c) 5-(N-FMOC-L-纈胺醯氧基)-4-硬脂醯氧基_2_戊晞酸爷醋 於5-(N_FM0C-L·纈胺醯氧基）_4_羥基戊烯^苄酯 (6.5克，12φ莫耳）及吡啶（2.0克，25毫莫耳）於1〇〇亳升 CHsCh中之溶液，於i〇°C滴加硬脂醯氣55克，15亳莫 耳）於25耄升CHWh中之溶液。混合物攪拌過夜，加 毫升之5%NaHC〇3溶液混合物攪拌3〇分。分離有機相，水 相以CHWh抽2次。合併之有機相以Ν^8〇4乾燥，眞空 濃縮。產物以矽膠管柱層析法分離。產量：7 8克=8〇%。'二 ^-NMR (CDC13) 0.88 (m9 9H) 1.25 (m? 28H) 1.58 (m〇 〇2H) 2.14 (m，1H) 2.32 (m，2H) 4.22 (m，5H) 5 19 (s，2H) 5 2’ 1H) 6.12 (m，1H) 6·85 (m，1H) 7.35 (m，13H) ’ d) 5_(N_FMOC-L·纈胺醯氧基硬脂醯氧基_戊酸 5_(N-FMOC-L纈胺醯氧基）-4·硬脂醯氧基戊酸苄酯 (3.8克，4.69毫莫耳）於50毫升乙酸乙酿中之溶液以 ,58. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (請先閲讀背面之注意事•項本頁} 丨衣·
、1T 580500 ____ Β1 五、發明説明（56 )
Pd/C(0.5克）於正常壓力下，室溫下氫化5小時。過濾觸媒 ’以乙酸乙酯及1，4 -二呤烷洗。溶液於減壓下蒸發。產量 :3 · 3 克=9 9 %。 W-NMR (CDC13) 0·92 (m，9H) 1·25 (m，28H) 1.54 (m，2H)， 1.98 (m，2H) 2.18 (m，1H) 2·28 (m，2H) 2.41 (m，2H) 4.32 (m， 5H) 5.13 (m，1H) 5.33 (m，1H) 7.50 (m，8H) 實例16 l"(N_FMOC-L-纈胺醯氧基）·2·硬脂醯氧基丙酸 a)2,3-二羥基丙酸苄酯 D，L -甘油酸鈣鹽二水合物（2.9克，10毫莫耳）與苄基溴 (3·8克，22毫莫耳）於25毫升DMF中之混合物，於60。(：攪 拌過夜。混合物於減壓下蒸發，產物以矽膠層析法分離。 產量：4克=1 0 0 %。 iH-NMR (CDC13) 3·26 (s，1Η) 3.90 (m，2Η) 4.32 (m，1Η) 5·25 (s，2H) 7.28 (m，5H) 1〇3-(1^-?]\/10(1：-1^、_胺醯氧基）_2-經基丙酸爷酯 將2,3-二羥基丙酸芊酯（4.0克20毫莫耳）>^-?]^0(：-1__ 胺酸（5.4克16毫莫耳）與DMAP(0.2克，1.6亳莫耳）於8〇 毫升dCh中之溶液冷卻至約i〇°C。於同一溫度下滴加 DCC (4· 12克，20毫莫耳）於25毫升中之溶液，混合物於 室溫攪拌過夜。混合物冷卻至5°C，過濾腿燒。 、 溶液於減壓下蒸發，產物以矽膠層析法分離。產量· 4 7 克= 45%。 iH-NMR (CDC13) 0.88 (m，6H) 2.05 (m，1H) 4.40 (m，6H) (請先閱讀背面之注意事嘴
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -59-
580500 Λ7 五、發明説明（57 ) — ................— .............—^ ^ 5.23 (m，3H) 7.50 (m，13H) c) 3-(N-FMOC-L•纈胺醯氧基硬脂醯氧基丙酸苄酯 於3-(N_FM〇C-L -纈胺醯氧基）_2·經基丙酸苄酯（4.6克 ’ 8.89毫莫耳）及吡啶（14ι克，178毫莫耳）於8〇毫升 C Η 2 C 12中之經攪拌溶液。滴加硬脂醯氣（3 6 4克，1 2毫莫 耳）於20耄升CHsCh中之溶液，混合物於室溫攪拌過夜。 加100¾升5%NaHC〇3溶液，混合物攪拌3〇分。分離有機 相，水相以CHAh抽2次。合併之有機相以Na2S〇4乾燥 ，眞空濃縮，產物以矽膠層析法分離。產量：6丨克二”％。 ^-NMR (CDC13) 0.88 (m? 9H) 1.26 (m, 28H) 1.56 (m, 2H) 2.06 (m, 1H) 2.34 (m? 2H) 4.36 (m? 6H) 5.19 (s? 2H) 5.32 (m? 1H) 7.50 (m，13H) ’ d) 3-(N-FMOC-L-、纈胺醯氧基）_2_硬脂醯氧基丙酸 3-(N-FM〇C-L-纈胺醯氧基）硬脂醯氧基丙酸苄酯 (0.78克，i毫莫耳）於20毫升乙酸乙醋中之溶液，以 1〇%Pd/C(0.2克）於正常壓力下室溫下氫化3小時，過滤觸 媒，以乙酸乙醋及^-二噚烷洗，溶液減壓蒸發，產量 :0.63 克= 90% 0 ^-NMR (CDCI3) 0.88 (m? 9H) 1.24 (m? 28Η) χ 4〇 ^ 2.12 (m，3Η) 4·30 (m，5Η) 5·16 (m，1Η) 5 6〇 (m，岡 7 4 8Η) ， ⑽， 實例17 1-(N-爷氧羧基-L··顯胺驢氣甲基)-2-¾脂醯^^ 將碳酸雙（三氯甲）醋（16〇毫克；0.54亳莫^)1室溫， -60- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事·項
、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A? _______ B*7 五、發明説明（58 ) 攪拌下加至1-(Ν_ί氧羰基-L·纈胺醯基）-3-硬脂醯基甘油 ’ 1-(N -芊氧羧基-L-纈胺醯氧基）-3 -硬脂醯氧基-2-丙醇 ;製備實例4(66〇毫克；1.12亳莫耳）；及三乙胺（2〇〇亳 克’ 2.0¾莫耳）於CH2C12(5亳升）中之溶液。1小時後， 加正己烷（1 0毫升），經由短的矽膠管柱濾除沉澱之三乙胺 鹽酸鹽’以另外量之正己燒溶離產物。溶媒眞空蒸發得 650毫克（89%)標題化合物。 13C NMR (CDC13, 62.975 MHz): d 172.8 (硬脂醯-COO); 171.2 (纈胺醯-COO); 155.9 (CONH); 154.1 (COC1); 136.0 (Ph-£1-顯 胺醯）；128.1-127.7 (Ph); 67.2 (CHOH); 66.7 (Ph CH2); 63.1 ( 纈胺醯COO£H2); 61.8 (硬脂醯-COO£H2); 58.7 (纈胺醯_qC); 33·7 (硬脂醯-C2); 31.6 (硬脂醯-C16); 31.0 (類胺醯-y^c); 29 3_ 28.8 (硬脂醯-C4-15); 24.5 (硬脂醯_C3); 18.6 及 17.1 (纈胺醯 2 CH3); 13·8 (硬月旨醯-C18)· 實例18 h(N-CBz-L_纈胺醯氧甲基）_4_硬脂醯童· 丁羞氣甲酸酯 a)3-(N-CBz-L-纈胺醯氧甲基)·4-硬脂醯氧基丁醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4_硬脂醯氧基- 3- (N_CBz-L•纈胺醯氧甲基丁齡（類似 於製備實例6，步驟d)使用CBz保護之纈胺酸製備（2 〇克， 3.2毫莫耳）於25毫升甲醇中之經攪拌溶液，於1〇。〇下小部 分地加硼氫化鈉（0.6克，16毫莫耳）。混合物攪拌3 〇分^ 以乙酸酸化。混合物以水稀釋，以〇1^^2抽3次。有機相 以NaaSCU乾燥，眞空濃縮。產物以矽膠管柱層析法分離。 產量：1 . 5 克=7 5 %。 〇 •61· 580500 Λ _______ Β*7 五、發明説明（59 ) '~~ A-NMR (CDC13) 0.88 (m，9Η) 1·25 (m，28Η) 1.52 (m，4Η) 2.24 (m，3H) 3.68 (m，2H) 4·12 (m，4H) 4.24 (m，1H) 5·〇8 (s， 2H) 5.22 (m，1H) 7.36 (m，5H) b)3-(N-(CBz_L_類胺酿氧甲基)_4_硬脂醯氧丁基氯甲酸酯 步驟a)之中間物於20毫升之20〇/〇光氣溶液（於甲苯中）中 之溶液攪拌過夜。混合物減壓^蒸發得標題化合物。產量j 5 克= 97% 0 ^-NMR (CDCla) 0.88 (m? 9H) 1.28 (m? 28H) 1.58 (m, 2H) 1·72 (m，2H) 2·15 (m，1H) 2.31 (m，2H) 4·08_4·42 (m，5H) 5·10 (s，2H) 5·22 (m，1H) 7.36 (m，5H) 實例19 U’_二脱氧-3’-氟·5’·〇-丨1_(X-纈胺醯基）·2·硬脂驗基_3-丙氧基藉 基1鳥# a)2’，3，·二脱氧-3丨-氟-5，-〇-[1-(!^082-1^纈胺醯基）-2_硬脂醯 基_3_丙氧基羰基]鳥誓之合成
於2’，3’·二脱乳-3’ -氟鳥誓（270¾克，1毫莫耳）於DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 0毫升）及吡啶（1亳升）中之溶液，於〇 t下加3 · { 1 _ (N _ CBz-L -纈胺醯基）-2_硬脂醯基}丙基氯甲酸酯（619毫克， 〇·5毫莫耳）。3小時後，反應混合物倒入NaHCl3溶液，以 CH2C12抽。眞空乾燥有機相，以矽膠管柱層析法分離 2’，3'二脱氧3·氟·5，_0-[l-(N-CBz_L纈胺醯基）_2-硬 脂醯基-3-丙氧羰基]鳥^(195毫克）。 iH-NMR (CDC13):7.69 (S，1H)，7.31 (m，5H)，6.50 (m，2H)， 6.32 (m，1H)，5·3 (m5 2H)，5.09 (m，2H)，4·35 (m，7H)，2·60 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 580500 Λ7 1^ 五、發明説明（60 (m，2H)，2.31 (t，2H)，2.20 (m5 1H)，1.58 (m，2H)，123 (m，28 H)，0.92 (m，9H)· b)2,3’ -二脱氧_3’_氟-5’-0-[l_(L-纈胺醯基）_2_硬脂驢基3丙 氧羰基]鳥甞之合成 知2，3’ -一脱乳-3 -氟-5 _〇-[i_(n_CBz-L -纈胺醯基）_ 2 -硬脂醯基-3-丙氧羧基鳥苷（190毫克）溶於甲醇（6毫升） 、乙酸乙酯（2毫升）及乙酸（1亳升）之混合溶媒。於此^容液 加鉑黑（3 0毫克），反應混合物維持於&下2小時。再將其 過濾，濾液蒸發，以矽膠管柱分離標題產物。1 1 〇毫克。 iH_NMR (DMDO_“):7.86 (ds，1H)，6.51 (s，2H)，6.17 (dd， 1H)，5.48 (m，1H)，5.20 (m，1H)，4.25 (m，7H)，2.70 (m，2H)， 2.27 (m，2H)，1·72 (m，1H)，1.47 (m，2H)，1.22 (m，28 H)， 0.84 (m，9H). 實例20 D’-二脱氧_3’_氟_5’-〇-『5-(L_纈胺醯氫基、-麻脂硫备U醯其 LM. 毛2，3 · 一^脱乳-3 -氣鳥4(0.27克，1毫莫耳）與5_(N_ FMOC_L•纈胺醯氧基）-4•硬脂醯氧基戊酸（094克，1.3毫 莫耳）於30毫升DMF中之溶液，加DMAP(16毫克，0.13 晕莫耳）ΗΟΒΤ(0·176克，1.3毫莫耳）及DCC(0.248克 ，1 · 2晕莫耳）。混合物於室溫授掉3天，加4克梦膠，混合物 眞空蒸發，產物 2，，3，·二脱氧-3，-氟-5，-0-[5-(FM0C-L-纈胺醯氧基）-4-硬脂醯氧基-戊醯基]鳥甞以矽膠層析法分 離。產量：0.45克。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之洼意事； Μ! 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 _________f7 五、發明説明（61 ) ^ ^-NMR (DMSOd-6) 0.88 (m? 9H) 1.2〇 (m? 28H) 1.45 (m? 2H) 1·78 (m，2H) 2.18 (m，2H) 2.36 (m，ih) 2.62 (m，2H) 3.88 (m，1H) 4.22 (m，6H) 4.92 (m，1H) 5.45 (m，1H) 6.19 (ln， IH) 6·52 (s，2H) 7.26-7.88 (m，8H) 經保護之中間物如上示脱保護得標題化合物 實例21 鵰氧士ii-5’_〇_『3_(N-FMOC-L_纈胺醯氣基V2-硬脂 _丙醯基1鳥# 於3-(N_FMOC_L -纈胺醯氧基）_2_硬脂醯氧基丙酸 (0.61克’ 0.88¾莫耳）於5¾升無水***中之經禮摔混合 物，加1滴D M F及亞硫酸氣（〇 · 5 2克，4 · 4毫莫耳）。混合物 迴流2小時，再減壓蒸發，產物溶於無水c η 2 C 12，再滴加 至2’，3’· 一脱乳- 3’ -氟鳥菩（〇.215克，0.8毫莫耳）與υ比淀 (0.35克，4.4毫莫耳）於20毫升DMF中之溶液。溶液擾摔 過夜。加2克矽膠，混合物眞空蒸發產物以矽膠層析法分離 。產量：0.19 克=25 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H_NMR (CDCI3) 0.88 (m，9H) 1.25 (m，28H) 1.62 (m，2H) 2·12 (m，1H) 2.38 (m，2H) 2.58 (m，2H) 4.12-4.76 (m，6H) 5.32 (m，2H) 6.12 (m，1H) 6.26 (m，1H) 6.44 (m，1H) 7.12· 7.78 (m，8H). 實例22 l-(N-CBz-L-纈胺醯基)-3-硬脂醯基-2-丙基-琥珀酸酯 將1 - (N C B z _ L _纈胺醯基）-3 -硬脂醯基甘油（8 8 6毫克， 1.5毫莫耳）及琥珀酸酐（450毫克，4.5毫莫耳）溶於 -64- 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ ~ 580500 Λ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 DMF(15毫升）與吡啶（1亳升）之混合溶媒。反應維持於室 溫3小時，再於60。(：5小時。反應混合物倒入乙酸與水之溶 液，以CH^Cl2抽。有機相以水洗、蒸發、產物以矽膠管柱 層析法分離得9 0 0亳克。 iH-NMR (CDC13):7.43 (m，5H)，5.27 (m，1H)，5.09 (m，2H)， 4.21 (m，5H)，2.54 (m，4H)，2 29 (t，2H)，2.13 (m，1H)，1.59 (m，2H)，1.25 (m，28 H)，0.90 (m，9H). 實例23 g，?3.，·二脱氧-3，氟·5丙氧 羰基1-丙醯基）鳥詁 於2，，3，·二脱氧-3，-氟·鳥苷（351毫克，I」亳莫耳）與^ (N-CBz-L·顯胺醯基）-3•硬脂醯基·2-丙基琥珀酸醋酯 (900¾克，1.3毫莫耳）於DMF(15毫升）中之溶液加二甲 胺基吡啶（24毫克，0.2亳莫耳），1·羥基苯並***（175毫 克，1·3毫莫耳）、DCC(3:1毫克，1,56毫莫耳）。48小時 後’過濾、反應混合物。滤液倒入N a H C Ο 3溶液再以CH2C12 抽取。產物2’，3’-二脱氧_3’_氣_5’-0_{3-[1-(1^-〇82-1^_ 纈胺醯基）-3 -硬脂醯基甘油氧羰基]丙醯基}鳥甞以碎膠管 柱層析法分離。780毫克。 h-NMR (DMSO-d6)·· 7.89 (s，1H)，7.34 (m，5H)，6·50 (s， 2Η)，6·17 (dd，1Η)，5.46 (m，1Η)，5·38 (m，1Η)，5·〇2 (s，2Η)， 4·22 (m，7H)，3.32 (s，4H)，2.80 (m，2H)，2.57 (m，2H)，2.31 (t，2H)，2.05 (m，1H)，1.48 (m，2H)，1.21 (m，28 H)，0.84 (m， 9H). -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事货再本頁) 丨_衣· 再一^本
、1T 580500
Λ7 FH 五 、發明説明（63 於 2，，3，-二脱氧-3，-氟-5’-0-{3_[1-(1062-[_纈胺醯 基）-3 -硬脂醯基-2-基-2-丙氧羰基]丙醯基}鳥甞（460毫克 ，〇·5毫莫耳）於甲醇（1〇毫升）乙酸乙酯（3毫升）及乙酸（2 毫升）之混合溶媒中之溶液，加鈀黑（5 〇毫克）。於Η 2大氣 下反應2小時後，過濾混合物，乾燥濾液。標題產物以矽膠 管柱層析法分離。3 6 0毫克。 A-NMR (DMSO-d6): 7.89 (s，1Η)，6.51 (s，2Η)，6,16 (dd， 1H)，5.48 (m，1H)，5.17 (m，1H)，4.28 (m，7H)，2.90 (m，2H)， 2.58 (m，4H)，2.28 (t，2H)，1.85 (m，1H)，1.49 (m，2H)，1.22 (m，28H)，0.85 (m，9H). 實例24
〇一硬脂醯基 一 〇-纈胺醯基-N-CBz 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將硬脂醯氯（12· 1克，40毫莫耳，1 .〇當量）於CH2C12 (1 0 0毫升）中之溶液慢慢（1小時）地於室溫下加至2，2 -雙（ 羥甲基）丙酸（26.8克，200毫莫耳，5.0當量）於吡啶（400 毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪;拌過夜，之後眞空 下濃縮（1 0 0毫升）。反應混合物慢慢地以飽和N a H C Ο 3 (400毫升）處理，其後以CH2C12(3x3 00毫升）抽取。合併 有機層，以鹽水洗，於Na2S04上乾燥，眞空濃縮，粗物質 於矽膠（500克）上以19/1至4/1 CH2Cl2-MeOH爲溶離劑層析 ’得一硬脂酿基酉旨 ’ Rf (9/1 CH^Cla-MeOH) 0.33。12.5 克 66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 bT' B1 五、發明説明（64 ) (78%) 〇 將N_Cbz_L·顯胺醯（18.85克，75毫莫耳，2.4當量）及 DMAP(8 5 5毫克，7毫莫耳，0.22當量）於CH2C12(8 00毫 升）中之溶液，冷卻至0°C再以DCC(14.4克70毫莫耳，2.2 當量）處理。反應混合物於室溫攪拌30分，其後慢慢（1小時 )以上面之一硬脂醯基酯（12.5克，31.2毫莫耳，i當量）於 CHC13(200毫升，不含乙醇）中之溶液處理。擾拌過夜後 ，過濾懸浮液，濾液以鹽水洗以N a 2 S Ο 4乾燥，眞空濃縮。 粗物質於石夕膠（500克）上層析，以19/1至4/1 CH2Cl2-MeOH爲溶離劑’得上述之二g§DRf(9/icH2Cl2_ MeOH)0·46。13.8克（70%)o iH.NMR (250 MHz，CDCl3)(i 7.35-7.3 (m，5H，ArH)，5.32 (d，1H，CH)，5.10 (s，2H，CH2Ph)，4.33-4.18 (m，4H，CH2)， 2.28 (t，2H，CH2)，2·22·2·05 (m，1H，CH)，1·65_1·50 (m，2H， CH2) 1.35-1.15 (m，31H)，1.00-0.82 (m，9H，Me). 實例25 ^>二脱氧-3，_氟-5，·〇-Γ5·α_纈胺醯氧基硬脂醯gr U醯某 1鳥嘗 a)2’，3’_ 二脱氧-3f-氟-5’_0-[5_(N_FM0C_L纈胺醯氧基)_4_ 硬脂醯 氧基-戊醯基]鳥甞之合成 將2*，3’-二脱氧-3、戴-鳥芬（269毫克，1.〇毫莫耳）、5_ (N-FMOC_L•纈胺醯氧基）-4-硬脂醯氧基戊酸（94〇毫克， 1.3¾ 莫耳）、DMAP(16 毫克，0.13 毫莫耳）及 h〇BT(176 毫克，1.3毫莫耳）與DMF共蒸發2次，並降低至約3〇毫升 •67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事•項
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7
FH — _ 一-.…..一 •一 ——— 五、發明説明（65 ) —_ 。加DCC(248^克’ 1.2¾莫耳），混合物於室溫攪掉過夜 ，混合物過濾，溶液減墨蒸發，加乙酸乙酯（5 〇亳升），有 機相以5%乙酸、以5%NaHC〇3及水洗2次。有機相以 NasSCU乾燥，減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離。產 量：450毫克。 h-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m，9H) 1.22 (m，28H) 1·45 (m 2H) 1·83 (m，2H) 2.21 (m，2H) 2·37 (m，1H) 3.90 (m，1H; 5.36_5·58 (m，1H) 6.18 (m，1H) 6.50 (s，2H) 7.28-7.9! (m 10H) ’ b)2’，3’-二脱氧_3，-氟_5，_0-[5-(L-纈胺醯氧基）_4·硬脂醯氧基戊釀 基]鳥甞之合成 2’，3’_二脱氧-3’-說-5’-0-[5-(1\[-€62-1^__胺酿基）4 硬脂醯氧基戊醯基]鳥甞（3 00毫克，〇·3 08毫莫耳）於5毫升 N，N_二異丙基乙胺爲5¾升DMF中之混合物於室溫槐掉3 天。加乙酸（5毫升），混合物減壓下蒸發。產物以咬膠管柱 層析法分離爲乙酸鹽。產量：90毫克。 W-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m，9H) 1.24 (m，28H) 1 55 (m 2H) 1.91 (m，2H) 2·31 (m，2H) 2.44 (m，1H) 2·56·3.〇8 (m 2H) 3.15 (m，1H) 4.00-4.49 (m，5H) 5.08 (m，1H) 5.40-5 (m，1H) 6.24 (m，1H) 6.54 (s，2H) 7.96 (s5 1H) 實例26 2’，3’-二脱氣-3’-氟·5’_0·丨3_(L-纈胺醯氧基)_2_硬脂醯 鳥芬 a)2’，3’_二脱氧纈胺醯氧基-2-硬脂釀氧 -68· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~ —-- (請先閲讀背面之注意事*項^Pf馬本頁) 丨_裝· 馬本 、11 580500 A7 B1 五、發明説明（66 ) ——---------- 基丙醯基]烏甞之合成 將2’，3’-二脱氧_3’_氟鳥甞（4〇4亳克，15毫莫耳）、3 (N CjZ_L·纈胺醯氧基卜2-硬脂醯氧基丙酸（丨克， 古毛莫耳）、DMAP(24晕克，〇·2亳莫耳）及HOBT(26z ^，1.82¾莫耳）之混合物與DMF共蒸發2次，降低至约 30¾升二加DCC(3 72亳克，18毫莫耳），混合物於室溫下 攪拌過夜過濾混合物。溶液減壓蒸發加乙酸乙醋（5〇毫升) ，有機相以5%乙酸，以5%NaHC〇3及以水洗2次。以
Na2S〇4㈣有機相，於減壓下蒸發。絲以卿管柱層析 法分離。產量：〇·73克 •h.NMR (DMSO d-6) 0.82 (m, 9H) 1<22 (m5 28H) 148 (m 2H) 2.31 (m, 2H) 2.50-3.00 (m, 2H) 3.91 Κ 1H) 4 1§_4 ^ (m 5H) 5.00 (S> 2H) 5.30-5.61 (m, 2H) 6.16 (m> m) 6 5〇 (§ 2H) 7.32 (m，5H) 7.71 (m，1H) 7.92 (s，1H) 10.18 (s， ， b)2’，3’-二脱氧.3’.氟 _5，_〇_[3_(L_綴胺酿氧 2_ 硬 基丙醯基]鳥甞之合成 θ酿乳 2’，3’-二脱氧 _3’_ 氟 _5’.〇_[3_(n_CBz_l_塌胺 2_硬脂醯氧基丙醯基]鳥苷（35〇毫克，〇斗亳 ▲ )· 乙酯（25毫升）、甲醇（5毫升）及乙酸（5毫升)毛中之产)於^酸 免黑（3 00毫克）以正常壓力氯化3小時。過_媒== 乙酯及甲醇洗。溶液減壓蒸發，產物以砂 鉍 離爲乙酸鹽。產量:12。毫克。 “柱層析法分 W-NMR (DMS0 d_6) 0.84 (m，9H) 122 (边，2叫 i 2H) 2.32 (m，2H) 2.50-3.00 (m，2H) 3·07 , 姐， in) 4.21-4.50 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I..... i · (請先閱讀背面、Y7注意事_項本頁
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ] Βη 五、發明説明（67 ) (請先閱讀背面之注意事項本頁 (m，5H) 5·38-5·59 (m，2H) 6.17 (m，1H) 6.0 (s，2H) 7,90 (s， 1H) 實例27 2’，3·_二脱氣-3·•氟5’_0-丨3,3_雙(％-纈胺醯氧甲基)-丙酸1鳥苷 a) 4,4_雙(N-CBz-L-纈胺醯甲基）丁 _1_烯之合成 於2-烯丙基-1，3-丙二醇（2.32克，20毫莫耳）、^^-€82- 纈胺酸（10.06克，40毫莫耳）及DMAP(0.48 8克，4毫莫 耳）於120毫升CH2C12中之溶液合成部分地加DCC(9.08克 ，44毫莫耳），混合物於室溫攪拌過夜。混合物冷卻至5 °C ，將脲烷過濾，蒸發濾液，產物以矽膠管柱層析法分離。 產量：9.0克 'H-NMR (CDC13) 0.89 (m, 12H) 5.11 (s, 2H) 5.73 (m? 1H) b) 3,3-雙(N-CBZ_L-纈胺醯氧甲基）丙酸之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4,4·雙（N-CBZ-1-纈胺醯氧甲基）丁-1_烯（146克， 25毫莫耳）及溴化四丁基銨（1·3克，4毫莫耳）於12〇毫升苯 中之溶液，加100毫升水。實施例攪拌下將ΚΜη04(15 8 克，100毫莫耳）分成部分地加入，混合物於15 °C與20 °C之 間攪拌2小時，加N a H S Ο 3水溶液至漿中至混合物褪色。混 合物以2Ν HC1酸化，以乙酸乙酯抽4次。有機相以水洗2 次，以N a 2 S Ο 4乾燥，減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分 離。產量：7.5克。 iH-NMR (CDC13) 0.89 (m，12H) 2.05 (m，2H) 2.46 (m，2H) 2.62 (m，1H) 4.20 (m，6H) 5.11 (s，4H) 5.30 (m，2H) 7 35 (m 10H) ’ •70· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580500 A7 五、發明説明（68 ) — ~—— — —— —— c) 2’，3’·二脱氧·3’·氟-5’H[3,3_雙(N_CBZ-L_纈胺醯氧甲基）丙 醯基]鳥甞之合成 2’，3’_二脱氧-3’·氟_鳥棼（135克，5毫莫耳）、3,3_雙 (N-CBZ-L -纈胺醯氧甲基）丙酸（36克，6毫莫耳）、 DMAP(0.061克，〇·5亳莫耳）及H〇BT(〇 81克，6毫莫耳 )與DMF瘵發2次並降至約12〇毫升。加DCC(124克，石毫 莫耳），混合物於室溫檀拌過夜。過濾混合物，減壓蒸發溶 液。加乙酸乙酯（200亳升），有機相以5%乙酸、5% NaHC〇3及水洗2次。有機相以Na2S〇4乾燥，減壓蒸發。 產物以梦膠管柱層析法分離。產量：27克。 'H-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m, 12H) 2.00 (m? 2H) 2.50-3.〇〇 (m, 2H) 3.90-4.43 (m? l〇H) 5.08 (s, 4H) 5.32-5.59 (m? 1H) 6.17 (m，1H) 6.50 (s，2H) 7.28 (m，10H) 7.72 (m，2H) 7.90 (s 1H) 5 d) 2’，3’-二脱氧-3’-氟·5’-〇-[3,3-雙(1^纈胺醯氧甲基）丙酸]鳥甞 之合成 ' 2’，3’_二脱氧-3’-氟_5，-〇_[3,3-雙（^06心1^纈胺醯氧 甲基）丙酸]鳥甞之（2 ·6克，3·1毫莫耳）於80毫升乙酸乙酯 20¾升甲醇及20毫升乙酸中之溶液，以鈀黑（〇3克）；正 常壓力下氫化2小時。過濾觸媒，以乙酸乙酯及甲醇洗。減 壓蒸發溶液’產物以矽膠管柱層析法分離爲雙乙酸鹽。產 量：1.2克。 iH-NMR (DMSO d-6) 0.90 (m，12H) 1.78 (m，2H) 2.50-3.00 (m，2H) 3.09 (m，2H) 4.02-4.45 (m，8H) 5.34-5.59 (m，1H) -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董)" "'— (請先聞讀背面之注意事•項
、\一'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 _- ____ B1 五、發明説明（69 ) 6.17 (m，1H) 6·62 (s，2H) 7.88 (s，1H) 實例28 2*，3’-二脱氧-3，_氟_5，_〇-[3_(1^纈胺醯氧甲基）-4_硬脂醯氧基 丁氧羰基]鳥苷 a) 2’，3»-二脱氧-3，_氟_5，_〇_[3_(1^(：]32_1^纈胺醯氧甲基）_4-硬 脂醯氧基丁氧羰基]鳥甞 2，3’_二脱氧_3’·氟·鳥甞（269毫克，ΐ·〇毫莫耳）於無水 DMF中之溶液加吡啶（198毫克，2·5毫莫耳）及3_(N-CBz· L-顯胺醯氧甲基>4-硬脂醯氧基丁氧羰基氣（750毫克，1;1 亳莫耳）於5毫升C Η 2 C 12中之溶液。混合物於室溫攪拌3天 ，減壓蒸發溶液，產物以矽膠管柱層析法分離。 產量：120亳克 'H-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m 9H) 1.24 (m5 28H) 5.〇8 (s 2H) 6.24 (m，1H) 8.00 (s，1H) b) 2，3’ -二脱氧-3、氟_5’_〇_[3_(l·纈胺醯氧甲基）_4•硬脂 醯氧基丁氧羰基]鳥甞之合成 2’，3’-二脱氧-3，_氟_5’_0_[3_(1^_^2_]1-纈胺醯氧甲基 )-4-硬脂醯氧基丁氧羰基]鳥苷於15毫升乙酸乙酿、2毫^ 甲醇及2亳升乙酸中之混合物，以鈀黑（40亳克）於正常壓力 下氫化2小時。過濾觸媒，以乙酸乙酯及甲醇洗。蒸發溶、、广 ，產物以矽膠管柱層析法分離。產量：78亳克。 ' 'H-NMR (DMSO d-6) 0.87 (m5 9H) 1.22 (m5 28H) 1.48 (m 2H) 1.68 (m，2H) 2.12 (m5 1H) 2.26 (m，2H) 2·5〇_3·0〇 2H) 4.00-4.42 (m，10H) 5.34-5.58 (m，1H) 6.18 (m，1H) 6 ^ (s, 2H) 7.82 (s，1H) 52 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~'—''—---__ (請先閱讀背面之注意事唷
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B*7 . _______ 五、發明説明（70 ) ~ ~_ 實例2 9 二脱乳-3’ -氟-5’-0-『2-(L-纈胺醯氧基）硬脂醯基1氟择 a) 2-羥基硬脂酸苄酯 於DL-2-魏基硬脂酸（3.0克，1〇毫莫耳）於2〇亳升無水 DMF中之經攪拌溶液，加第三丁醇鉀（1·23克，丨丨毫莫耳） ’混合物於6 0 C攪:拌1小時。加苄基溴（2 ·丨4克，1 2 · 5毫莫 耳），混合物於80°C攪拌6小時。混合物減壓蒸發加1〇()毫 升乙酸乙酿。分離有機相，以水洗4次。有機相以Na2S〇4 乾燥，眞空濃縮，產物以矽膠管柱層析法分離。產量：3 . 3 克。 H-NMR (CDC13) 0.88 (m，3H) 1.26 (m，28H) 1.62 (m, 2H) 4.20 (m，1H) 5·20 (s，2H) 7·36 (m，5H) b) 2-(N-FMOC_L-纈胺醯氧基）硬脂酸芊酯之合成 於2-羥基硬脂酸苄酯（3.2克，8.2毫莫耳）、N-FMOC-L-纈胺酸（3.4克，1〇毫莫耳）及DMAP(0.12克，1毫莫耳） •於80毫升CH2C12中之溶液，加DCC(2.5克，12毫莫耳）之 各液。混合物於室溫擾拌過夜。混合物冷卻至5。〇，過滤月尿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 燒。蒸發濾液，產物以矽膠管柱層析法分離。產量：4.5克。 'H-NMR (CDC13) 0.90 (m5 6H) 1.26 (m? 6H) 1.82 (m, 2H) 2.16 (m，1H) 4.21 (m，1H) 4.36 (m，2H) 5.10 (m，1H) 5.18 (s， 2H) 5.28 (m? 1H) 7.20-7.80 (m? 13H) c) 2-(N_FMOC-L-纈胺醯氧基）硬脂酸之合成 2-(N-FMOC-L-纈胺醯氧基）硬脂酸芊酯（4.4克，6.2毫 莫耳）於50毫升乙酸乙酯中之溶液，以10〇/opd/C(0.5克）’ 正常壓力下氫化2小時。過濾觸媒，以乙酸乙酯及1，4 -二崎 -73- A氏張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（21GX297公釐) " """" 經茇部中央標準局負工消費合作社印製 580500 Λ7 五 明(5―上· — ^ ~— 烷洗。溶液減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離。產量 :3.4 克。 H-NMR (CDC13) 0.88 (m? 6H) 1.26 (m? 28H) 1.82 (m? 2H) 2.28 (m? 1H) 4.20 (m? iH) 4.40 (m? 2H) 5.00 (m, 1H) 5.41 (m? !H) 7.26-7.82 (m? 8H) d) 2’，3’-二脱氧_3’-氟-5，-〇_[2-(n-fmoc-l-纈胺醯氧基）硬脂醯 基]鳥苷之合成 將2’，3’-二脱氧_3，_氟鳥苷（404毫克，1.5毫莫耳）、2-(n-fmoc_l_纈胺醯氧基）硬脂酸（1·24克，2毫莫耳）， 〇ΜΑΡ(24φ克〇·2亳莫耳）及ηΟΒΤ(264毫克，1.95亳莫 耳）與DMF共蒸發2次並降至約3〇毫升。加Dcc(372毫克 ，1·8毫莫耳），混合物於室溫攪拌過夜。過濾混合物，溶 液減壓蒸發加乙酸乙酯（50毫升），有機相以5%乙酸，以 5%NaHC〇3及水洗2次。有機相以Na2S〇4乾燥，減壓蒸 發。產物以矽膠管柱層析法分離爲乙酸鹽。產量丨.2克。 H-NMR (DMSO d-6) 0.80-0.90 (m，9H) 1.22 (m，28H) 2.12 (m? IH) 2.50-3.00 (m, 2H) 3.98 (m? IH) 4.96 (m, 1H) 6.17 (m? 1H) 6.50 (s，2H) 7.32-7.95 (m，10H) e) 2’，3’·二脱氧·3’·氟-5’_〇_[2_(L-纈胺醯氧基）硬脂醯基] 鳥苷之合成 )硬脂醯基]鳥苷（800毫克，〇·89毫莫耳）於15亳升dmf^ 之溶液加DBU( 1.35克，8.9亳莫耳），混合物於室溫攪拌5 分。加乙酸（2毫升），混合物減壓蒸發。加水（2〇毫升），混 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂
-I ...... I 580500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _______ ΒΊ 一—·，一一' 一一.….__ —五、發明説明（72 ) 合物以CHeh抽3次。有機相以NasSO4乾燥，減壓下蒸 發產物以矽膠管柱層析法分離。產量：165毫克。 iH-NMR (DMSO d-6) 0.87 (m，9H) 1·22 (m，28H) 1.70 (m， 2H) 1.88 (m，1H) 2·50_3·〇〇 (m，2H) 3·20 (m，1H) 4.32 (m， 3H) 4.94 (m，1H) 5·32·5,54 (m，1H) 6.14 (m，1H) 6.49 (s，2H) 7.89 (s，1H) 實例30 U’_二脱氧-3’-氟-ϋ3_π·3_臀·(L_纈胺醯氧基）·2_丙氧羰某丙 醯基1鳥苷 a) 1，3 -二苄氧基·2_丙基琥珀酸酯一酯之合成 將1，3_ 一苄氧基丙_2_醇（6.8克，25毫莫耳）及琥珀酸酐 (7.5克，75毫莫耳）及〇ΜΑΡ(12.2克，100毫莫耳）之溶液 於60°C攪拌1小時。混合物減壓蒸發，以2nhc1酸化，以 乙酸乙酯抽2次合併之有機相以水洗3次，以Na2s〇4乾燥 。減壓蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離。產量：78克 b) 2’，3’-二脱氧-3’·氟-5’-〇-[3-(l，3-二苄氧基_2_ 丙氧羰基 )丙醯基]鳥甞之合成 2’，3’-二脱氧_3’-氟_鳥甞（161克，6毫莫耳）、^1€^丁 (0.972克，7.2毫莫耳）、〇map(73 3毫克，〇 6毫莫耳）及 1，3 -二苄氧基-2_丙基琥珀酸-酯（2 68克，7 2毫莫耳）與 DMF共蒸發2次’降至約15〇毫升，加dcc(1.55克，7.5 Φ莫耳），混合物於室溫攪拌72小時。混合物過濾，溶液減 壓蒸發。加乙酸乙酯（2〇〇毫升），有機相以5〇/〇乙酸、 5%NaHC03及水洗2次。有機相以Na2S04乾燥，減壓蒸 -75· 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) Α4規格（ (請先閱讀背面之注意事·項
π本頁) 訂 580500 w 五、發明説明（73 ) —.................. - 發。產物以矽膠管柱層析法分離。產量：3 3克。 )’3 一脱氧_3 -氟_5’-〇-[3-(1，3 -二經基·2_丙氧黢基）丙 醯基]鳥苷之合成 2’，3’_ 二脱氧-3，-氟-5，-〇_[3_(1，3_二苄氧基_2_ 丙氧羰 基）丙醯基]鳥苷之（3.2克，5.13毫莫耳）於50亳升乙酸乙 醋、5 0毫升甲醇及丨〇毫升乙酸中之溶液以鈀黑（〇 6克）於 4〇 P si下氫化過夜。過濾觸媒，以甲醇洗溶液減壓蒸發， 產物以矽膠管柱層析法分離。產量：丨6 4克 (1)2’，3’-二脱氧_3，_氟_5，_〇-3-〔1，3_雙（>|_〇^1；1_纈胺 醯氧基）-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 2，3’·二脱氧 _3’·氟·5’_〇-〔3_(；1，3 -二幾基·2_ 丙氧羰基 )丙醯基]鳥苷（1.93克，2.93毫莫耳）、N-CBZ_L_類胺酸 (1.76克，7毫莫耳）、ΗΟΒΤ(0·95克，7亳莫耳）及 DMAP(85.5毫克，0.7毫莫耳）之混合物與DMF共蒸發2次 ，降至約60亳升，加DCC( 1.55克，7,5亳莫耳），混合物於 室溫擾拌過夜。混合物於6 0 °C加溫4小時再冷卻至約1 〇 。過滤混合物，溶液減壓r下減少。加乙酸乙酯（1 5 〇亳升）， 有機相以5 %乙酸、5 %N aH C Ο 3及水洗2次。有機相以 N S〇4乾燥，減壓下蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離。 產量：1.6克。 6)2’，3’-二脱氧-3’_氟-5’-0_{3_[1，3-雙-(1^-纈胺驗氧基 )·2·丙氧羰基]丙醯基}鳥苷之合成 2’，3’二脱氧3，-氟-5’-0-{3-[l，3_雙-(N-CBZ_：U顯胺 醯氧基）-2-丙氧羰基）丙醯基}鳥苷（1 ·6克，1.75亳莫耳）於 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇^297公釐ί (請先閲讀背面之注意事灰
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ*7 __ __ Β1 五、發明説明（74 ) ^ 80毫升乙酸乙酯20毫升甲醇及20毫升乙酸中之溶液，以免 黑（〇 · 3克）於室溫及正常壓力下氫化2小時。過濾觸媒以甲 醇洗。溶液減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離爲一乙 酸鹽。產量：1.02克。 i-NMR (DMSO d-6) 0.84 (m，12H) 1.85 (m，2H) 2.58 (m 4H) 2.60-3.10 (m，2H) 3.11 (m，2H) 3.61-4.39 (m，7H) 5 19 (m，1H) 5.35-5.56 (m，1H) 6.16 (m，1H) 6.62 (s，2H) 7 89 (s 1H) S’ 實例3 1 U’-二脱氧-3’ -氟-5，·0·Π-「1_α-纈胺醯氫某)二^輕基 il -丙氧羰基1丙醯基Kfe竑 &)2’，3’-二脱氧-3，-氟_5，-0-{3-[1-(1062_1^_纈胺醯氧 基）-3 -#莖基-2-丙氧談基]丙醯基}鳥替之合成 2，3’ - 一 脱氣- 3f_ 氟- 5’-0_[3-(l，3 -二幾基·2_ 丙氧羰基 丙醯基]鳥苷（1.3克，2.93毫莫耳）、N-CBZ-L·纈胺酸 (1.00克，4毫莫耳）、ΗΟΒΤ(0·54克，4毫莫耳）及 DMAP(48.8毫克，〇·4毫莫耳）之混合物與DMF共蒸發2次 並降至約60毫升。加DCC(0· 9 1克，4.4毫莫耳），混合物於 室溫攪拌7 2小時。過濾混合物，溶液減壓蒸發，加乙酸乙 酯（150毫升）。有機相以5%乙酸5%NaHC03及水抽2次。 有機相以Na2S〇4乾燥，減壓蒸發。產物以矽膠管柱層析法 分離。產量：0.99克。 b)2，3’_ 一脱乳 _3’_ 氣- 5’-0-{3-[l_(L -纈胺醯氧基）·3 -經 基-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥嘗之合成 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事•項本頁) •裝_
、1T 580500 ΑΊ __ Βη 五、發明説明（75 ) 2’，3’-二脱氧_3’-氟-5’_0-{3_[1-(]^_€32-]^-纈胺醯氧 基）_3_羥基-2-丙氧羰基）丙醯基}鳥替（0.82克，1.21毫莫 耳）於30毫升乙酸乙酯、15毫升甲醇及15毫升乙酸中之溶 液，以鈀黑（0 . 1 5克）於室溫及常壓下氫化2小時。過濾觸媒 ，以甲醇洗。溶液減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離 爲乙酸鹽。產量：0.5克。 lH-NMR (DMSO d-6) 0.84 (m? 6H) 1.86 (m5 1H) 2.58 (m, 4H) 2.63-3.02 (m，2H) 3.10-4.38 (m，9H) 5.34-5.55 (m，1H) 6.16 (m，1H) 6.56 (s，2H) 7.90 (s，1H) 實例32 5’-L·纈胺醯基-2’,3’_二脱氧_3’-氟鳥苷 於2’，3’_二脱氧-3’_氟-鳥甞（8 10毫克，3毫莫耳）與4_二 甲胺基吡啶（73毫克，0·6毫莫耳）、N-CBZ-L -纈胺酸 (1.5克’ 6毫莫耳）及1-經基苯並三峻（810毫克，6亳莫耳） 於DMF(20毫升）中之溶液，加DCC(1.36克，6.6亳莫耳） 。7 2小時後，過濾反應混合物，眞空濃縮。以矽膠管柱層 析法分離5’- (N_CBZ_L -顯胺醯基）二脱氧-3,·氟島 甞（1.15克）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將中間物（503毫克，1毫莫耳）溶於乙酸乙酯（1〇亳升）、 甲醇（2 0毫升）及乙酸（2毫升）之混合溶媒。於混合物中加免 黑（1 0 0毫克）’反應混合物保持於Η 2大氣塵下3小時。過據 及濃縮後，標題產物以矽膠管柱層析法分離（3 7 0毫克）。 W-NMR (DMSO d-6):7.94 (s，1Η)，6.52 (s，2Η)，6.17 (dd 1H)，5.47 (dd，1H)，4.15 (m，3H)，3·15 (d，1 H)，3.01-2.62 (m -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x]97公" ------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A? ----— 扪 五、發明説明（76 ) ^ …一—一一 —_ - 2H)，1.80 (m，1H)，〇·82 (dd，6 H)· 實例3 3 胺醯氧基）丙醯基]鳥棼 a) 2-#至基丙酸4 -甲氧苄酯之合成 於DL-2-羥基丙酸（9 〇克，1〇〇毫莫耳）於1〇〇毫升血水 DMF中之經攪拌溶液，力口第三丁醇抑（12 34克，ΐι〇毫莫 耳），混合物於6(TC攪拌i小時。加仁甲氧芊基氯（18 8克 ，120毫莫耳）。混合物於6(rc攪拌8小時。混合物減壓跋 發，加250毫升乙酸乙醋。有機相以水洗4次。有機相以 Na2S04乾燥，眞空濃縮。產量·丨6 8克 ^-NMR (CDC13) 1.40 (m? 3H) 3.81 (s? 3H) 4.26 (m? 1H) 5.14 (s，2H) 6.90 (d，2H) 7.28 (d，2H) b) 4-甲氧爷基-2_(N-CBZ-L-#^酿氧基）丙酸酯之合成 於4_甲氧苄基-2·羥基丙酸酯（42克，2〇毫莫耳）、N_ CBZ-L-纈胺酸（5·02克，20亳莫耳）及DMAp(〇 24克，2 毫莫耳）於100毫升CH2C12*之溶液，加DCC(4 54克， 2 2笔莫耳）之落液，混合物於室溫攪拌過夜。混合物冷卻至 5 C，過濾脲烷。濾液蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離， 產量：7.9克。 4-NMR (CDC13) 0·88 (m，6H) 1.50 (m，3H) 2.26 (m，1H) 3.81 (s，3H) 4.34 (m，1H) 5.04-5.30 (m，6H) 6.88 (d，2H) 7·26 (m，7H) c) 2-(N_CBZ-L-纈胺醯氧基）丙酸之合成 於4_甲氧爷基-2_(1^-062_1^-結員胺醯氧基）丙酸醋（7.8克 -79- 本張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'/ 297公^ )~^ " (請先閱讀背面之注意事-項本頁) •裝. 馬太
、1T 580500 Λ7 Βη 五、發明説明（77 ) ’17.5毫莫耳）於(：112(：12(1〇〇毫升）中之溶液，加三氟乙 酸（10毫升），溶液於室溫攪拌1小時。溶液減壓蒸發，產物 以石夕膠管柱層析法分離。產量：5 〇克。 H_NMR (CDC13) 0.94 (m，6H) 1.56 (d，3H) 2.30 (m，1H) 4.42 (m，1H) 5.12-5.30 (m，4H) 7.28 (m，5H) d) 2’，3’_二脱氧_3，_氟_5-〇-[2_(心€62·!^纈胺醯氧基）丙 醯基]鳥甞之合成 2’，3·-二脱氧- 3’·氟·鳥甞（4〇4毫克，1.5亳莫耳）、2· (N-CBZ-L -纈胺醯氧基）丙酸（〇582克，ι8毫莫耳）、 DMAP(22毫克，0.18毫莫耳）及h〇BT(243亳克，1.8毫 莫耳）之混合物與DMF共蒸發2次，降至约30毫升。加 DCC(412^克，2.0毫莫耳），混合物於室溫擾拌過夜。混 合物過濾，溶液減壓蒸發。加10〇毫升乙酸乙酯有機相以 5%乙酸，以5%NaHC03及以水洗2次。有機相以Na2S〇4 乾燥，減壓蒸發。產物以♦膠管柱層析法分離。產量〇·72 克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iNMR (DMSO d-6) 0.92 (m，6Η) 1.40 (d 3m 2 1〇(m 1H) 2.50-3.06 (m, 2H) 4.03 (m, 1H) 4.20-4.44 (m, 3H) 5.04 (s, 2H) 5.12 (m, 1H) 5.44-5.58 (m, 1H) 6.18 (t? m) 6 52 (Sj 2H) 7.36 (m，5H) 7.70 (d，2H) 7.92 (s，1H) e) 2，，3，-二脱氧-3，·氟_5-0-[2_(L，胺酿氧基）丙感基]鳥 苷之合成 2，，3，·二脱氧_3，_氣_5_0_[2_(N_CBZ七網胺醯氧基)丙 酿基]鳥芬（0.6克，K04毫莫耳）於20毫升乙酸乙醋1〇毫升 •80, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） 580500 Βη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78 ) 甲醇及10毫升乙酸中之溶液，以鈀黑（0.；1克）、於室溫及义 壓下氫化2小時。過濾觸媒，以甲醇洗。溶液減壓蒸發，: 標題化合物爲乙酸鹽。產量：0.5克 & ^-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m? 6H) 1.40 (d? 3¾) ι 〇 ，} *92 (m5 4H) 2.52-3.04 (m，2H) 3.18 (m，1H) 4.18-4.42 (m ’ 5.〇6 (m，1H) 5.32-5.58 (m，2H) 6.18 (m，1H) 6.52 (s，2H) 7 9 1H) · 〇 (S， 實例34 1^3’-二脱氧-3、氟_5-0-3_『2,3-雙彳1^纈胺疏^^_ 酸氧羧基1丙醯基鳥菩 a) 4 -甲氧苄基-琥珀酸酯之合成 於破珀酸酐（75克，750毫莫耳）及4·甲氧苄醇（69 j克 5 00毫莫耳）於1，4-二嘮烷（3 00毫升）中之混合物，加哺唉 (79.1克，1 000毫莫耳），混合物於80°C攪拌5小時。混合 物減壓蒸發，加600毫升乙酸乙酯及60毫升乙酸。有機板 以水洗3次，以Na2S〇4乾燥，減壓蒸發。產物自甲苯中重 結晶。產量：1 0 4克。 W-NMR (DMSO d-6) 2.48 (m，4H) 3,72 (s，3H) 5·00 (s，2H) 6.90 (d，2Η) 7.28 (d，2Η) b) 琥珀酸2,3-二羥基丙酯，4-甲氧基芊酯之合成 於甘油（23.0克，250毫莫耳）、4 -甲氧基芊基-琥珀酸酯 (5.96克，25毫莫耳）及〇]\1八？（0.36克，3毫莫耳）於 DMF(200毫升）中之溶液，加DCC(6.2克，3 0毫莫耳）， 混合物於室溫攪拌過夜。混合物減壓蒸發，加丨5 〇毫升 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） (請先聞讀背面之注意E項、本頁) 丨_裴 本一 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 _______ _ B， 五、發明説明（79 ) " ^~~ ^ CHaCh。過濾混合物，溶液以水洗2次。水相以 次，合併之有機相以NhSO4乾燥。溶液減壓蒸發，產物以 矽膠管柱層析法分離。 產量：3.0克。 ^-NMR (CDCI3) 2.65 (m, 4H) 3.61 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.90 (m, 1H) 4.18 (m, 2H) 5.05 (s, 2H) 6.89 (d, 2H) 7.26 (d 2H) ’ c) 琥珀酸2,3-雙-(N_CBZ_L_纈胺醯氧基）丙酯，4_甲氧基 芊酯之合成 於琥轴酸2,3-二羥基丙酯，4 -甲氧基苄酯（29克，9 28 毫莫耳）、^〇624-纈胺酸（5,03克，2()亳莫耳）及 DMAP(0.244克，2毫莫耳）於CH2C12(6〇毫升）中之經攪 拌，液，加DCC(4.5克，22亳莫耳），混合物於室溫攪拌 過夜過濾混合物，溶液減壓蒸發。產物以砍膠管柱層析法 分離。產物：2.5克。 lH-NMR (CDCI3) 0.90 (m9 12H) 2.16 (m, 2H) 2.62 (m 4H) 3.80 (s? 3H) 4.32 (m? 4H) 5.05-5-52 (m? 9H) 6.89 (d? 2H) 7.30 (m，12H) d) 琥拍酸2,3-雙-(N-CBZ-L-纈胺醯氧基）丙酯之合成 於上面中間物（2·3克，2.95毫莫耳）於CH2Cl2(25毫升） 中之溶液，加三氟乙酸（2.5亳升），溶液於室溫攪拌2小時 ，溶液減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離。產量：18 克。 ^-NMR (CDCls) 0.92 (m, 12H) 2.12 (m? 2H) 2.64 (m? 4H) •82· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事•項本頁) 1·裝 馬本 580500 Λ7 _____ B1 五、發明説明（8〇 ) 4.32 (m，4H) 5·10 (s，4H) 5.22-5.50 (m，3H) 7.34 (m，10H) e) 2，，3，_二脱氧- 3，-氟 _5，-0-{3[2,3_雙（1^-082-1^ 纈胺醯 氧基）·1·丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 2’，3’-二脱氧-3’-氟鳥甞（0.538克，2毫莫耳）、 ΗΟΒΤ(0·3 27 克，2.42 毫莫耳）、DMAP(29.3 毫克， 0.24毫莫耳）及琥珀酸2,3_雙_(N_CBZ_L-纈胺醯氧基）-1 一 丙酯（1.6克，2.42毫莫耳）之混合物與DMF共蒸發2次，降 至約5 0毫升。加D C C ( 0.5 3 6克，2.6毫莫耳），混合物於室 溫擴:拌7 2小時。過遽混合物，溶液減壓蒸發。加1 〇 〇亳升 乙酸乙酯，有機酸以5%乙酸、5%NaHC〇3及水洗2次。有 機相以N a 2 S Ο 4乾燥、減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分 離。產量：0.6 5克。 "H-NMR (DMSO-d6) 0.88 (m，12H) 2.08 (m，2H) 2·58_3·〇4 (m，6H) 3.92 (m，2H) 4.10-4.46 (m，7H) 5.00 (s，4h) 5.22 (m 1H) 5.32-5.56 (m，1H) 6.17 (m，1H) 6.50 (s，2H) 7.32 (m 10H) 7.70 (d，2H) 7.92 (s，1H) ? f) 2’，3’-二脱氧-3’·氟 _5’-0-{3-[2,3-雙-(L-纈胺醯氧基卜 1-丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 緊接之上面之中間物（〇· 57克，0.626亳莫耳）於2〇毫升 乙酸乙酯，1 0毫升甲醇及1 〇毫升乙酸中之溶液，以免黑 (0 . 1克）於室溫及常溫氫化2小時。過濾觸媒及以甲醇洗。 溶液減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離。產物落於 CH2C12，加1MHC1(於醚中）（1.；1毫升）。混合物減壓蒸發 ，眞空乾燥得標題化合物爲二鹽酸鹽產量：〇37克。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇Xi97公髮) ---____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7
FH 一一 ____ ___ - - 一一_ …_ _ ^---------------一〜—— 一 _ 五、發明説明（81 ) 'H-NMR (DMSO d-6) 0.92 (m? 12H) 2.12 (m? 2H) 2.58-3.04 (m5 6H) 3.75 (m，2H) 4.16-4.50 (m，7H) 5.19-5.60 (m，2H) 6.18 (m，1H) 6.76 (s，2H) 7.92 (s，1H) 實例35 2’，3’-二脱氧_3’_氟_5’-0-3-[1，3-雙-([_纈胺酿氧某）·）. 丙氧醯基1丙醯基鳥茹，二鹽酸鹽 a) 琥珀酸1，3-二溴-2-丙酯，4-甲氧基苄酯之合成 於1，3_二溴丙-2-醇（21.8克，1〇〇毫莫耳）、琥珀酸4_甲 氧基芊酯（28.6克，120毫莫耳）及DMAP(1.22克，10毫 莫克）於CH2C12(400毫升）中之溶液分成部分地於約1 〇 下加DCC (24.8克’ 120¾莫耳）。混合物於室溫授拌過夜 ，冷卻至約5 °C。過濾混合物，溶液減壓蒸發，加6 〇 〇亳升 乙酸乙酯，有機相以5%乙酸、5%NaHC〇3、及水洗2次溶 液以NasSCU乾燥、減壓蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離 。產量：3 4.8克 iH-NMR (CDC13) 2.69 (m，4H) 3.57 (m，4H) 3.81 (s，3H) 5.07 (s，2H) 5.14 (m，1H) 6.88 (d，2H) 7.26 (d，2H) b) 號ί白fel，3-雙-(N-CBZ-L__胺醯氧基）_2_丙酯，4_甲氧节 酯之合成 於N-CBZ-L -纈胺酸（58.5克，232.8毫莫耳）於無水 DMF(300^t:升）中之溶液加第三丁醇鉀（2468克，22〇毫 莫耳），混合物於室溫授拌1小時。加琥珀酸丨，3 •二溴_ 2 _丙 酯，4_甲氧苄酯（34克，77.6毫莫耳）於無水DmF (50毫 升）中之落液，混合物於6〇。(：攪拌1 8小時。過濾KBr，溶 -84- 本紙張尺度適用中國國家g ( CNS ) μ規格（21〇χ^97公襲)*-- (請先閱讀背面之注意事項馬本頁) 丨_裝. 馬本 580500 A7 五、發明説明（82 ) …"" '~ 液減壓蒸發。加60〇毫升乙酸乙酯，有機相以5〇/〇NaHc〇3 及水洗2次，有機相以n^SO4乾燥，減壓蒸發。產物以矽 膠管柱層析法分離。產量：45克 'H-NMR (CDC13) 0.90 (m? 12H) 2.16 (m? 2H) 2.61 (m3 4H) 3·80 (s，3H) 4.12-4.42 (m，6H) 5.02 (s，2H) 5.10 (s，4H) 5.43 (m，3H) 6.88 (d，2H) 7.32 (m，12H) c)琥珀酸I，3-雙-(N-CBZ-L-纈胺醯氧基）_2_丙酯之合成 於緊接之上面之中間物（44.5克，57.1毫莫耳）於CH2C12 (5 0 0毫升）中之冷卻溶液於5 °C與1 (TC之間加三氟乙酸（5 〇 毫升），溶液於1 0 °C攪拌2小時。溶液減壓蒸發，與甲苯共 蒸發2次，加4 0 0毫升乙醇，混合物於4 〇 攪拌3 〇分。冷 卻混合物並過濾副產物。溶液減壓蒸發產物以矽膠管柱層 析法分離。產量：33克。 iH-NMR (DMSO-d6) 0.88 (m，12H) 2·04 (m，2H) 2.46 (m， 4H) 3.94-4.40 (m，6H) 5.02 (s，4H) 5.18 (m，1H) 7.32 (m， 10H) 7,74 (d，2H) (1)2’，3’-二脱氧-3’_氟_5’_〇_{3-[1，3_雙-(^_〇丑2-；1_纈胺 醯氧基）-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 2’，3’_二脱氧_3’-氟鳥替（17.8克，66毫莫耳），1^0；8丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (10.64克，78.8毫莫耳）、琥珀酸，13-雙-(^-€62-1^ 纈胺醯氧基）·2 -丙酉旨（52克，78.8毫莫耳）及DMAP(0.96 克，7.88毫莫耳）之混合物與DMF共蒸發2次，再降至約 5 00耄升。加〇。。（17.3克’84毫莫耳），混合物於室溫攪 拌過夜。混合物於6 0 °C加溫6小時，再冷卻至約i 〇 π。混 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x1^麓了 580500 A7 —______ 五、發明説明（们） …一一 · -- 合物過濾，溶液減壓濃縮。加1200毫升乙酸乙酯，有機相 以5%乙酸、5%NaHC〇3及水洗2次。有機相以化^〇4乾 燥，減壓蒸發，產物以矽膠管柱層析法分離。產量：42克 k-NMR (DMS〇-d6) 0.90 (m，12H) 2 〇2 加，2H) 2 5 3 〇2 (m, 6H) 3.94 (m, 2H) 4.22 (m, 7H) 5.〇2 (s, 4H) 5.18 (m, 1H) 5.22-5.50 (m, 1H) 6.16 (m, 1H) 6.50 (Sj 2H) 7.32 (m, l〇H) 7.72 (d，2H) 7.92 (s，1H) 6)2’，3’-二脱氧-3’_氟_5-〇-{3-[1，3_雙-(!^纈胺醯氧基卜 2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥苷二鹽酸鹽 2’，3’_二脱氧-3’-氟-5’-〇-{3_[1，3-雙_(1^_〇82_1^纈胺 醯氧基）-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥誓（5〇克，5.9毫莫耳）於 75毫升乙酸乙酯及75毫升甲醇中之溶液，以pd/c 10%Pd(克）及室溫與常壓下氫化1小時。過濾、觸媒及以甲 醇洗。溶液減壓蒸發。產物溶於CH2C12，加1MHC1於醚（6毫 升）中之溶液並冷卻。混合物減壓蒸發。產量：3 5克。 iH-NMR (DMSO d-6) 0.94 (m，12H) 2.18 (m，2H) 2.5-3.04 (m，6H) 4·20·4·54 (m，7H) 5.24 (m，1H) 5.34-5.64 (m，1H) 6.22 (m，1H) 6.92 (s，2H) 8.30 (s，1H) 8.62 (s，6H) 實例36 1：，3’-二脱氧_3’-氟-5’-0-3_丨1，3_雙-(1^纈胺醯氧基）-2- 丙氧羰基1丙醯基鳥甞之替代之合成 a)琥珀酸1，3-二溴_2_丙酯，1，1-二甲基乙酯之合成 於1，3-二溴丙_2·醇（10.9克，50毫莫耳）、琥珀酸1，卜 二甲基乙酯（J· Org. Chem 59 (1994) 4864) (10.45 克，60 毫莫 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 (請先閱讀背面之注意事•項本頁) 丨_裝· 舄本 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ________ B1 五、發明説明（84 ) 耳）及DMAP(0.61克，5毫莫耳）於CH2C12(180毫升）中之溶 液，分成部分地於約10°C加DCC(12.4克，60毫莫耳）。混 合物於室溫攪拌過夜，冷卻至約5°C。混合物過濾，溶液減 壓蒸發。加2 5 0毫升乙酸乙酯，有機相以5 %檸檬酸，5 % NaHC03及水洗。溶液以Na2S04乾燥，減壓下蒸發。產物 眞空蒸餾（bp 0,5 1 3 5- 1 40°C)產量：16.8克 W-NMR (CDC13) 1.45 (s，9H) 2·58 (m，4H) 3·61 (m，4H) 5·12 (m，1H) b)琥珀酸1，3-雙-(N-CBZ-L·纈胺醯氧基）-2-丙酯，1，1_ 二甲基乙酯之合成 於]^-€32-[-類胺酸（18.85克，75毫莫耳）於無水〇]^? (100毫升）中之溶液加第三丁醇鉀（785克，7〇毫莫耳）， 混合物於室溫擾拌1小時。加獍轴酸1，3 _二溴· 2 丙g旨， 1，1_二甲基乙酯（9.35克，25毫莫耳）於無水〇以？（20毫升 )中之溶液，混合物於6 0 °C攪拌1 8小時。過濾KB r。溶液 減壓蒸發。加3 00毫升乙酸乙酯，有機相以5%NaHC03及 以水洗2次。有機相以NazSO4乾燥，減壓蒸發。產物以矽 膠管柱層析法分離。產量；14克 1h_NMR (CDC13) 0.90 (m，12H) 1.42 (S，9H) 2.14 (m，2H) 2.52 (m? 4H) 4.32 (m? 6H) 5.10 (s> 4H) 5.32 (m? 3H) 7.26 (m? 10H) ’ 〇1，3-雙-(&06 2-!^纈胺醯氧基）-2-丙基_琥珀酸酯之合成 於1，3·雙- (N_CBZ-L -、領胺醯氧基）_2_丙@旨，i，i_二甲 基乙酯（13克，18.18毫莫耳）於(：112(：12(100毫升）中之冷 -87- 本紙張尺度適财關家鮮（CNS ) A4規格（2l〇x297&tT~·---------- (請先閲讀背面之注意事"項 ··裝-- 馬本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ 7 _______________ B1 五、發明説明（85 ) ^ 卻溶液，加三氟乙酸（20毫升），溶液於室溫攪拌6小時。減 壓蒸發溶液。加200毫升乙酸乙酉旨，有機相以5%他则3及 水洗。溶液減壓蒸發。產量：U 7克 'H-NMR (DMS〇.d6) 0.88 (m5 12H) 2.04 (m? 2H) 2.46 (m 4H) 3.94-4.40 (m, 6H) 5.02 (s, 4H) 5.18 (m, 1H) 7.32 (m! 10H) 7.74 (d，2H) ’ d)2’，3’_二脱氧·3，·氟_5，·〇_3-[1，3·雙_(L纈胺醯氧基卜 2 -丙氧羧基]丙醯基鳥甞之合成 將得自步驟c)之中間物如實例3 5步驟d)中所示酯化於 FLG纈胺醯基部分上之N•保護基藉習用技術除去，如實例 3 6步驟e)或實例3 〇步驟e)中所示。 生物學實例1 藥品動力學 於被認爲評估核:y：類似物之藥品動力學參數之有用模式 之大鼠中，得到經口投予本發明之前體藥物活體内釋放 F L G之？正實。口服組合物於包含丙二醇之媒劑，或於更可 溶之化合物之情形如實例27或實例35者，於水中以2份投予 斷食之動物，以相當於〇 · 1毫莫耳/公斤之劑量。供比較， 一組之大鼠以靜脈内投予〇·01毫莫耳/公斤之代謝物2，，3，_ 二脱氧-3’-氟鳥苷，再於投藥後〇 5至12小時（對於FLG爲 5分至6小時）之間隔，自各動物收集之血清中監測代謝物之 血清含量。 代謝物以HPLC分析，於254 nm下UV檢測，以類似於 st3hle等，1995, J· Pharm· Biomed· Anal. 13, 369-376之方式。 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) (請先閲讀背面之注意事*項本頁j -訂- 580500 Λ7 B*7 五、發明説明（86 ) HPLC系統可基於0.05MNH4H2PO4緩衝液，以1.2%2- 丙醇溶媒（緩衝至pH 4.5)或其於30 m"NaH2P04緩衝液 ，以2%乙腈溶媒（緩衝至pH 7.0)。管柱可爲100又2.1毫米 BAS C18 5微米粒徑具7微米C18保護管柱或z〇rbax SB-CN C18 150x4.6毫米，5微米管柱。本發明化合物之蛋 白質結合如同代謝物者，爲可忽略，通過Amicon或 Micro con 3 0漉器之超滤可用於血清樣品。有利地將主峰接 受另一管柱層析法有助於F L G與低含量之血清組份離析將 iv(靜脈内）含量乘以10以得AUC値供與口服値比較。決定 絕對口服生可用率爲〇-MAUCiv 與AUC口服間之比値。 (請先閲讀背面务注意事•項本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 6小時 絕對生可用率％ 1 2小時 絕對生可用率〇/0 FLG 9%* * 實例23 3 9% >80%* 實例1 3 3 7% 實例1 2 2 9% 實例2 6 8 1.5% 實例2 9 4 7.5% 實例2 5 6 0.5% 實例27 6 7.5% 實例3 0 5 1% *評估値.* *文獻値 本發明化合物，因此提供相對於代謝物2，，3，-二脱氧_ 3 、-口 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 580500 Λ7 h1 五、發明説明（87 氣鳥菩顯著增進之π服生可料。値得注 以相當持續之方式釋放血液中而非以立刻之高 歷許多小時於血中可得有效量之活性代謝物，支^一 2劑量。另外’持續之釋放避免於以較快速釋放速率之 化a物中所見之急性中毒之問題。 雖然大鼠被認爲是預測核苷類似物之人類生可用率之良 好模式，但本發明化合物（實例35)之物種依賴性生可用率 ，於經口投予0.05毫莫耳/公斤（38毫克/公斤）化合物（於水 中）或靜脈内0·005毫莫耳/公斤（1.35毫克/公斤）代謝物（於 水中）之=11·5公斤之公及雌獵犬中得以証實。血漿之收集 及分析如下。 5 1% 74% 公狗 1 2小時絕對生可用率 雌狗 1 2小時絕對生可用率 生物學實例2 抗病毒活性-倒逆病毒 如同可由生物學實例1之方法論所註明，本發明化合物活 體内釋放代謝物2 ’，3，·二脱氧，3，-氟鳥苷。活體外測定此 代謝物之抗病毒活性因此反映本發明化合物之實際上之活 性〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於 Koshida 等 Antimicrob Agents Chemother，3 3 778-780, 1989之使用MT4細胞之XTT染料吸收測定中，於上面之生 物學實例中測定之代謝物顯示對抗倒逆病毒之活體外活性。 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 580500 A7 —____________h1 五、發明説明（88 ) 表2 HIV或倒逆病毒株 IC5〇* HI V_ 1 1 1 ! β 1微克/毫升 HIV_ l 2 4 4 1 ΑΖΤΓ 1微克/毫升 HIV- 1 ! ! 1BTIBOr 1微克/毫升 HIV_ 129/9 0.7微克/毫升 HI V-2SBL 6 6 6 9 2微克/毫升 S I V s μ 1微克/毫升 謗發病毒複製之5 0%抑制作用之代謝物濃度 因此顯然地，投予本發明化合物，謗發對倒逆病毒HIV-1、HIV-2及SIV之強力抗病毒活性。從HIV_l 2 4 4 1 AZTr 及111¥-111^丁16 01結果亦應注意到的是，本發明化合物 之抗病毒活性，對於已對其他之HI V劑如核苷類似物AZT 或非核苷反轉錄酶抑制劑ΤΙΒ Ο具抗性之HI V株，並無顯示 交又抗性。
生物學實例3 抗病毒活性-Η B V 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 抗病毒劑對於鴨子之鴨Β型肝炎病毒（D ΗΒ V)之活性已知 爲評估人類活體内Β型肝炎活性之動物模式。於上面生物學 實例2中測得之活體内代謝物活性，已於由Sherker等（1986) Gastroenterology 91，pp 818·824所述之DHBV模式中測定。 結果描述於圖1與2。簡言之，4隻對照組鴨子以磷酸鹽緩 衝之鹽水（PBS)及4隻鴨子以5毫克/公斤/日之活性代謝物 處理。鴨子當按種DHBV時爲2天大，當開始處理時爲18 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ? ___________Β， 五、發明説明（89 ) ~~ 天大。代謝物及PBS(對照組）以每天2次注射（於早上8點及 下午4點）腹膜内投藥1〇天。處理持續33天，於處理終了後 ，監測動物5週。 處理I效率藉由使用具放射活性之探針做血清中 DNA之墨點雜交及DHBV量以雜交之放射活性量測得。圖 1將處理前後及處理當中之不同時點之血清中dhbv dna 之量作圖。 如圖1中可見，於以PBS處理（對照組，實線）時血清中之 DHBV之量並無減。以5毫克/公斤/日之劑量投予代謝物之 動物，於生物學實例2中測得（虛線）顯示，於處理之前1〇天 當中，血清中之DHBV之量劇烈減少，而對於其餘之處理 ，DHBV DNA之量低於檢測極限。以3〇與3毫克/公斤/公 斤之劑量之重複實驗及以天生感染之鴨子（未示出）亦產^ 類似之結果，亦即血清DHBV DNA劇烈降至檢測閾。即 使以很低之劑量0.3毫克/公斤/日，代謝物造成活體内相當 地抑制DHBV。處理完畢後，病毒再出現於血清，如圖1二 π。以習用之抗病毒劑短期間治療後，於具慢性B型肝炎感 染之人及動物皆更早觀察到HBV之再出現。 " 如圖2中可見，鴨子體重之增加如同對照組（p b $處理）之 動物。於處理期間觀察之體重由約27〇克增至約8〇〇克如 此之大顯然地，毒性作用，若發生應爲生長速率之變化。 類似之生長由線亦於接受較高劑量比例（3 〇亳克/公斤/曰） 之鴨子中看到。此代謝物因此顯然地無毒性。當本發明化 合物於活體内水解得此代謝物，如於上面實例2中評估，及 -92- ^紙張尺度適财關家標準（_CNS ) A4規格（2lGx 297公釐） "~~—~~ --- (請先閲讀背面4注意事，項本頁) 、\呑 580500 Λ7 B*7 五、發明説明（90 ) 性質相同且因此易於代謝之脂脖酸，因此可推知從投予本 發明化合物不能預期會有長期毒性問題。本發明化合物當 便口投予時’毒性（短期）毒性之不存在，於上面生物學實 例2中確立。 調配物實例1 錠劑調配物 下面成分經由0 · 1 5毫米篩過篩及乾式混合 1 〇克2’，3’-二脱氧-3’_氟-5-〇-3胃[1，3_雙-(1^纈胺醯氧基)_2_丙氧 羰基]-丙醯基]鳥甞 40克乳糖 4 9克結晶纖維素 1克 硬脂酸鎂 用製錠機將混合物壓製成含250亳克活性成分之錠劑。 調配物實例2 腸膜艘 將調配物實例1之錠劑於錠劑塗膜機中，以含下列之溶液 噴霧塗佈 1 2 0克乙基纖維素 3 0克 丙二醇 10克 山梨糖醇酐一酯 至1 000毫升蒸餾水 調配物實例3 控制釋放調配物 50 克 2’，3’_二脱氧-3,氟_5，-0-[5-(L__胺醯氧 f 基）-6- -93· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面-¾注意事•項舄本頁) —裝· ,·項舄本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ ? Β*7 五、發明説明（91 ) ' ~^ 硬脂醯氧基己醯基]鳥甞 12克羥丙基甲基纖維素（Methocell K 15) 45克乳糖 將上面乾式混合並以普維酮水糊製粒。加硬脂酸摸（〇 5克） ，混合物於製錠機中壓製成含5 00毫克活性劑之13毫米直 徑之艘。 調配物實例4 軟膠囊 250克2’，3’_二脱氣·3’·氟- 5’_0-[5_(L-顯胺驢氧甲基）-6-硬脂醯氧基己醯基]鳥苷 100克卵磷脂 1 0 0克花生油 將本發明化合物分散於卵鱗脂及花生油，再充填於軟明 膠膠囊内。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 580500 8 8 8-A BCD ‘竄： 弟087113427號專利申請案 j文申請專利範圍替換本(92年11月) 申請專利範圍 1. 一種具有式IIdf之化合物， )q R2IO―
    H3C——()p /、中R2為顯胺故殘基或異白胺酸殘基， P為〇、1或2-20(視需要包括雙鍵）及9為〇_5。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q為〇。 3.根申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自： 2’，3’-二脫氧-3，_氟-5_〇-[2-(L-纈胺醯氧基）_丁醯基] 馬甘， 2·，3、二脫氧- 3’ -氟-5-〇]2-(L-纈胺醯氧基）-己醯基] 鳥芬， 2 ’ 3 一脫氧-3 -氣- 5- 〇- [2-(L-網胺驗氧基）-辛驢基] 馬甘， 2 ’，3 f -二脫氧-3 ’ -氟-5 - 〇 - [ 2 - (L -纈胺醯氧基）-癸醯基] 鳥甞， 2，3 -二脫氧-3’-氟-5-〇-[2-(1^-_胺酿氧基）-十二燒 酿基]鳥答， 2，3’ -二脫氧- 3’-氟-5-〇-[2-(L -纈胺驢氧基）-肉豆惹 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董） 580500 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範圍 醯基]鳥甞， 2’，3f -二脫氧- 3f -氣- 5- 0- [2-(L-顯胺酿氧基）-标搁酸 基]鳥甞， 2、3f -二脫乳-3f -氣-5-0-[2-(L-、顯胺酿氧基）-硬脂酿 基]鳥甞， 2f，3’ -二脫氧·3、氣- 5- 0- [2-(L-顯胺醒乳基）-廿二燒 醯基]鳥苷， 2 ’，3、二脫氧-3、氟-5 - Ο - [ 2 - (L -纈胺醯氧基）-廿烷醯 基]鳥甞， 2’，3’ -二脫氧- 3f -氟-5-0-[2-(L -異白胺醯氧基）· 丁醯 基]鳥苷， 2f，3’ -二脫氧-3、氟- 5- 0- [2-(L-異白胺驢氧基）-已酉盛 基]鳥茹， 2’，3f -二脫氧- 3’ -氣-5-0-[2-(L-異白胺酿氧基）-辛酉盈 基]鳥甞， 2、3’ -二脫氧-3’-氟_5-0-[2-(1^-異白胺酸氧基）-癸驗 基]鳥芬， 2’，3’-二脫氧-3、氟-5-0-[2-(L-異白胺醯氧基）-十二 燒酿基]鳥嘗， 2’，3、二脫氧-3、氟-5-0-[2-(L-異白胺醯氧基）-肉豆 蔻醯基]鳥甞， 2、3’ -二脫氧-3、氣- 5- 0- [2-(L-異白胺酿氧基）-標搁 醯基]鳥#， 2、3、二脫氧-3、氟- 5- 0- [2-(L-異白胺酿氧基）-硬脂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 χ 297公釐）
    酿基]鳥：y：， 2，3、二脫氧-3，-氟-5-0-[2-(L -異白胺醯氧基）-廿二 境醯基]鳥甞， 2，3、二脫氧- 3，-氟-5-0-[2-(L -異白胺醯氧基）-廿烷 醯基]鳥苷， 及其醫藥上可接受鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中P及q為0，其 係表： 2 ’，3、二脫氧-3，-氟-5 - 0 - [ 2 - (L -纈胺醯氧基）-丙醯基] 鳥菩’或 2 ’ 3 _ —脫氧- 3f -氟- 5- 0- [2-(L -異白胺酸氧基）-丙酿 基]鳥芬，及 其醫藥上可接受鹽，其中該丙醯基基團定義為乳酸衍生 物。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係表2，，3、二脫氧_ 3、Il-5-〇-[2-(l-纈胺醯氧基）-丙醯基]鳥：y：，其中該 丙驢基基團定義為乳酸衍生物及其醫藥上可接受鹽。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係用於製造預防 或治療病毒感染之藥劑，其中該病毒感染係經HB V或倒 逆病毒所引起。 7· —種用於治療或預防Η B V或倒逆病毒感染之醫藥組合物 ’其包含根據申請專利範圍第1或2項所定義之化合物及 其醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）
TW087113427A 1997-08-15 1998-08-14 Nucleoside compounds, and pharmaceutical composition comprising same for use in the prophylaxis or treatment of viral infections TW580500B (en)

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