FR2796384A1 - Nouveaux esters derives de nucleosides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique, et plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux esters dérivés de nucléosides de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A représente un groupe divalent choisi parmi - (CH2 ) n -, - (CH2 ) n - NH -, (CF DESSIN DANS BOPI) n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12;Z représente un groupe amino, un hydroxyle ou un alkyle, et le groupe nucléoside " est le reste d'un nucléoside hydroxylé de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un radical choisi parmi : (CF DESSIN DANS BOPI) où R4 représente un méthyle, un trifluorométhyle ou un halovinyle, R2 représente un hydrogène ou un hydroxyle, R3 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un azido et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle.
Description
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NOUVEAUX ESTERS DERIVES DE NUCLEOSIDES, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN
RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique, et plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique.
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN
RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique, et plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique.
La présente invention a pour objet de nouveaux esters dérivés de nucléosides, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques en contenant.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés de formule générale (I)
Z - A - C - O - nucléoside (I) I O dans laquelle A représente un groupe divalent choisi parmi - (CH2)n -, - (CH2)n - NH -, - (CH2) - ----Q; -(; ---(} ; - (CH2)n ---(}; NH- 0- V'w (CH2)n - n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12 ; Z représente un groupe amino, un hydroxyle ou un alkyle, et le groupe "nucléoside" est le reste d'un nucléoside hydroxyle, de formule générale :
dans laquelle R1 représente un radical choisi parmi
Z - A - C - O - nucléoside (I) I O dans laquelle A représente un groupe divalent choisi parmi - (CH2)n -, - (CH2)n - NH -, - (CH2) - ----Q; -(; ---(} ; - (CH2)n ---(}; NH- 0- V'w (CH2)n - n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12 ; Z représente un groupe amino, un hydroxyle ou un alkyle, et le groupe "nucléoside" est le reste d'un nucléoside hydroxyle, de formule générale :
dans laquelle R1 représente un radical choisi parmi
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où R4 représente un méthyle, un trifluorométhyle ou un halovinyle, R2 représente un hydrogène ou un hydroxyle, R3 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un azido et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle.
L'invention a préférentiellement pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupe "nucléoside" est le reste d'un nucléoside hydroxyle, choisi dans le groupe des nucléosides hydroxylés contenant la zidovudine, la didanosine et la stavudine.
L'invention a particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) choisis parmi les composés suivants :
- la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[co-amino-a-butanoyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(a, ro-diaminopropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-0-[(w-amino-a-hydroxypropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-0-[(a, w-butanedioyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(a-amino-ca-hydroaypropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-(9-[(a-hydroxybutyl)-a-carbonyl]thymidine - la 2',3'-didésoxy -5'-O-[(w-amino-a-butanoyl]inosine
- la 2',3'-didésoxy -5'-O-[(a,c-diaminopropyl)-a-carbonyl]inosine - la 2',3'-didésoxy -5'-O-[ o-amino-(x-hydroxypropyl)-(x-carbonyl] inosine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[w-amino-a-butanoyl]thymidine - la 2',3' -didéshydro-2',3' -didésoxy-5' -0-[( a, -diaminopropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[(w-amino-a-hydroxypropyl)-a-carbonyl] thymidine L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hydroxyle de formule générale :
dans laquelle R1 représente un radical choisi parmi :
- la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[co-amino-a-butanoyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(a, ro-diaminopropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-0-[(w-amino-a-hydroxypropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-0-[(a, w-butanedioyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(a-amino-ca-hydroaypropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-(9-[(a-hydroxybutyl)-a-carbonyl]thymidine - la 2',3'-didésoxy -5'-O-[(w-amino-a-butanoyl]inosine
- la 2',3'-didésoxy -5'-O-[(a,c-diaminopropyl)-a-carbonyl]inosine - la 2',3'-didésoxy -5'-O-[ o-amino-(x-hydroxypropyl)-(x-carbonyl] inosine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[w-amino-a-butanoyl]thymidine - la 2',3' -didéshydro-2',3' -didésoxy-5' -0-[( a, -diaminopropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[(w-amino-a-hydroxypropyl)-a-carbonyl] thymidine L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hydroxyle de formule générale :
dans laquelle R1 représente un radical choisi parmi :
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où R4 représente un méthyle, un trifluorométhyle ou un halovinyle, R2 représente un hydrogène ou un hydroxyle, R3 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un azido, et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle,
en présence d'un catalyseur d'estérification, par exemple la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) dans un solvant polaire, comme par exemple le diméthylformamide (DMF), l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthyl-méthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde et le sulfolane, à l'action d'un composé acide de formule (II)
dans laquelle A est tel que défini précédemment et Z1 représente un groupe amino protégé, un hydroxyle ou un alkyle, dans lequel par exemple le groupe amino est protégé par un groupe diméthyl- I, éthoxycarbonyle (terbutyloxycarbonyle) ou par un groupe benzyloxycarbonyle, afin d'obtenir un ester de formule (III)
dans laquelle A, Z1 et le groupe "nucléoside" sont tels que définis précédemment ; que l'on soumet éventuellement à une réaction de déprotection lorsque Z, représente un groupe amino protégé, par exemple par addition d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, ou par hydrogénolyse, afin d'obtenir le composé de formule (I), dans laquelle Z est tel que défini précédemment.
L'invention a également pour objet un autre procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hydroxylé tel que défini précédemment, à
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l'action du N,N-carbonyldiimidazole, dans un solvant polaire, comme par exemple la diméthylformamide (DMF), l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthyl-méthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde et le sulfolane, afin d'obtenir un dérivé fonctionnel de formule (IV) :
dans laquelle le groupe "nucléoside" est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action d'une diamine de formule (V) H2N - B -NH2 (V)
dans laquelle B est un groupe divalent - (CH2)n - ou , n étant un entier pouvant varier de 1à 12, afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A représente un groupe divalent
- (CH2)n - NH - ou # et Z représente un groupe amino.
dans laquelle le groupe "nucléoside" est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action d'une diamine de formule (V) H2N - B -NH2 (V)
dans laquelle B est un groupe divalent - (CH2)n - ou , n étant un entier pouvant varier de 1à 12, afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A représente un groupe divalent
- (CH2)n - NH - ou # et Z représente un groupe amino.
NH- L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hydroxylé tel que défini précédemment, dans un solvant polaire, comme par exemple le diméthylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le N- méthyl-méthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane, à l'action du N,N-carbonyldiimidazole, afin d'obtenir le produit de formule (IV)
dans laquelle le groupe "nucléoside" est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action d'un alcool de formule (VII)
Z, - B -OH (VII)
dans laquelle B est un groupe divalent - (CH2)n - ou #\~jY , n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12,
dans laquelle le groupe "nucléoside" est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action d'un alcool de formule (VII)
Z, - B -OH (VII)
dans laquelle B est un groupe divalent - (CH2)n - ou #\~jY , n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12,
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et Z1 représente un groupe amino protégé, un hydroxyle ou un alkyle, dans lequel par exemple le groupe amino est protégé par un groupe diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle (terbutyloxycarbonyle) ou par un groupe benzyloxycarbonyle, afin d'obtenir un ester de formule (VIII) :
dans laquelle B, Z1 et le groupe "nucléoside" sont tels que définis précédemment, que l'on soumet éventuellement à une réaction de déprotection lorsque Z représente un groupe amino protégé, par exemple par addition d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, ou par hydrogénolyse, afin d'obtenir un ester de formule (I), dans laquelle A représente un groupe divalent
Comme on pourra le constater, les composés de formule (I) présentent la propriété d'inhiber la réplication du virus VIH-1-BRU, les rendant aptes à être utilisés dans le traitement des maladies virales, notamment dans le traitement de l'hépatite A, de l'hépatite B, du SIDA et des pathologies associées.
dans laquelle B, Z1 et le groupe "nucléoside" sont tels que définis précédemment, que l'on soumet éventuellement à une réaction de déprotection lorsque Z représente un groupe amino protégé, par exemple par addition d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, ou par hydrogénolyse, afin d'obtenir un ester de formule (I), dans laquelle A représente un groupe divalent
Comme on pourra le constater, les composés de formule (I) présentent la propriété d'inhiber la réplication du virus VIH-1-BRU, les rendant aptes à être utilisés dans le traitement des maladies virales, notamment dans le traitement de l'hépatite A, de l'hépatite B, du SIDA et des pathologies associées.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés tels que définis précédemment, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques sont adaptées pour l'administration, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous forme de capsules, de comprimés, de gélules, de solutions buvables et de solutions injectables.
A ces fins, la teneur en principe actif de formule générale (I) peut varier de 0,1mg à 100 mg par prise unitaire en fonction de la voie d'administration. Cette administration peut être répétée de 1 à 3 fois par jour selon les besoins thérapeutiques.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter.
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Les abréviations utilisées dans le présent mémoire ont les significations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle AZT : 3'-azido-2', 3'-didéoxy-thymidine ou Zidovudine DCC : N, N'-dicyclohexylcarbodiimide DCM : Dichlorométhane ddl : 2', 3' -didéoxyinosine ou Didanosine DMAP : 4-diméthylaminopyridine d4T : 2', 3'-didéshydro-2', 3'-didésoxy-thymidine ou Stavudine FAB : Fast Atomic Bombardment SM : spectrométrie de masse TFA : acide trifluoroacétique VIA : Virus de l'immunodéficience humaine VHB : Virus de l'hépatite B VTLH : Virus des cellules T lymphotropiques humaines EXEMPLE 1
3'-azido-3'-désoxy-5'-O -J ro-amino-a-butanovl1 thymidine 1 A une solution d'acide 4-(tert-butyloxycarbonyl)amino-1-butanoïque (342 mg ; 1,684 mmol ; 3 eq) dans du diméthylformamide (DMF) (3 ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (255 mg ; 1,235mmol ; 2,2 eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute une solution d'AZT (150 mg ; 0,561mmol ; 1 eq) dans du DMF (2 ml) contenant de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (69 mg ; 0,561mmol ;
1 eq). Après 24h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la N,N'-dicyclohexylurée (DCU) formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %, 2x7 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % et 2x7 ml d'H20. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé désiré (228 mg ; %). La déprotection de la fonction amine terminale est réalisée à l'aide de TFA (1 ml) dans du CH2CI2 (2 ml) de façon quantitative, pour conduire au composé 1.
3'-azido-3'-désoxy-5'-O -J ro-amino-a-butanovl1 thymidine 1 A une solution d'acide 4-(tert-butyloxycarbonyl)amino-1-butanoïque (342 mg ; 1,684 mmol ; 3 eq) dans du diméthylformamide (DMF) (3 ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la DCC (255 mg ; 1,235mmol ; 2,2 eq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute une solution d'AZT (150 mg ; 0,561mmol ; 1 eq) dans du DMF (2 ml) contenant de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (69 mg ; 0,561mmol ;
1 eq). Après 24h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la N,N'-dicyclohexylurée (DCU) formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 8 ml d'AcOEt et lavé avec 2x7 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %, 2x7 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % et 2x7 ml d'H20. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x7 ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour conduire au composé désiré (228 mg ; %). La déprotection de la fonction amine terminale est réalisée à l'aide de TFA (1 ml) dans du CH2CI2 (2 ml) de façon quantitative, pour conduire au composé 1.
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Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,14.
[1H] RMN (méthanol-d4) , 8 : 7,26 (s, 1H, H-6) ; 5,94 (t, 1H, H-l', J = 6,4Hz) ; 4,3-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,88(m, 1H, H-4') ; 2,9-2,8 (m, 2H, 2H-9') ; 2,5-2,2(m, 4H, H-2', 2", 2H-7') ; 1,9-1,8 (m, 2H, 2H-8') ; 1,74 (s, CH3 en position 5).
113 CI RMN (méthanol-d4), 8 : 171,91 (C-6') ; 164,55 (C-4) ; 150,39 (C-2) ; 136,35 (C-6) ;
110,20 (C-5); 85,14 (C-l'); 81,21 (C-4') ; 63,22 (C-5') ; 60,40 (C-3') ; 38,26 (C-9') ; 35,78 (C-2') ; 29,72 (C-7') ; 21,86 (C-8') ; 12,29 (CH3 en position 5).
110,20 (C-5); 85,14 (C-l'); 81,21 (C-4') ; 63,22 (C-5') ; 60,40 (C-3') ; 38,26 (C-9') ; 35,78 (C-2') ; 29,72 (C-7') ; 21,86 (C-8') ; 12,29 (CH3 en position 5).
Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 353 (M+H)+ ; 225 (M - (B-))+ ; 127 (B+2H)+.
I.R. (KBr, cm-1), v : 3445(NH2) ; 3167 (NH) ; 2939 (C sp2 et sp3) ; (N3) ; 1780 (C=0) ; 1686 (C=0) ; 1472 ; 1274 ; 1190 ; 793 ; 708.
EXEMPLE H
3'-azido-3'-désoxy-5'-O -f(a, to-diaminopropvD-a-carbonvnthymidine 2 A une solution d'AZT (150 mg ; 0,561 mmol ; 1eq) dans du DMF (3 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute le N,N-carbonyldiimidazole (100 mg ; 0,617 mmol ; 1,1eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute, à la seringue, le 1, 3-diaminopropane (70 [il , 0,842 mmol ; 1,5 eq). Après 4h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le produit réactionnel est repris dans de l'éther puis filtré afin d'éliminer la diamine en excès. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : dichlorométhane 20 % dans du méthanol) pour conduire au composé 2(116 mg ; 78 %).
3'-azido-3'-désoxy-5'-O -f(a, to-diaminopropvD-a-carbonvnthymidine 2 A une solution d'AZT (150 mg ; 0,561 mmol ; 1eq) dans du DMF (3 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute le N,N-carbonyldiimidazole (100 mg ; 0,617 mmol ; 1,1eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute, à la seringue, le 1, 3-diaminopropane (70 [il , 0,842 mmol ; 1,5 eq). Après 4h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le produit réactionnel est repris dans de l'éther puis filtré afin d'éliminer la diamine en excès. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : dichlorométhane 20 % dans du méthanol) pour conduire au composé 2(116 mg ; 78 %).
Rf (dichlorométhane 45 / méthanol 45 / AcOH 10) = 0,43.
[1H] RMN (chloroforme-d) , 8 : 9,48 (s, 1H, H-3) ; 7,01 (s, 1H, H-6) ; 5,88 (m, 2H, H-1', NH-6'carbamate) ; 4,2-3,9 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 3,81 (m, 1H, H-4') ; 3,02 (m, 2H, 2H-7') ; 2,53 (m, 2 H, 2H-9') ; (m, 2H, H-2, 2') ; 1,62 (s, CH3 en position 5) ; 1,39 (m, 2H, 2H-8').
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[13 Ci RMN(chloroforme-d), 8 : 164,51 (C-4) ; 155,94 (C-6') ; 150,67 (C-2) ; 135,56 (C-6) ; 111,05 (C-5) ; 85,50 (C-l') ; 82,21 (C-4') ; 63,73 (C-5') ; 60,92 (C-3') ; 39,02 (C-7', C-9'); 37,36 (C-2') ; 31,93 (C-8') ; 12,51 (CH3 en position 5).
Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 368 (M+H)+ ; 735 (2M+ H)+ ; 127 (B+2H)+.
I.R. (dichlorométhane, cm-1), v : 3353 (NH2) ; 3067 (NH) ; 2949 (C sp2 et sp3) ; 2252 ; 2107 (N3) ; 1700 (C=0) ; 1517 ; 1469 ; 1268 ; 1097 ; 909 ; 733.
Log P (n-octanol / hbo ) = - 1,19 +/- 0,44 [log PAZT = - 0,88 +/- 0,42] EXEMPLE m
3'-azido-3'-désoxv-5'-O -f(w-amino- a-hvdroxvpropyl)-a-carbonvllthvmidine 3 A une solution d'AZT (150 mg ; 0,561mmol ; 1 eq) dans du DMF (3 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute le N,N-carbonyldiimidazole (100 mg ; 0,617 mmol ; 1,1eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute le 3-(ter-
butyloxycarbonyl)-amino-1-propanol (147 mg ; 0,842 mmol ; 1,5 eq). Après 14 h à 70 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2CI2, puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %, 2x5 ml d'une solution aqueuse de Na2SO4 à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2C12. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5 % dans du dichlorométhane) pour conduire au composé désiré (228 mg ; 90 %). La déprotection de la fonction amine terminale est réalisée à l'aide de TFA (1 ml ) dans du CH2C12 (2 ml) de façon quantitative, pour conduire au composé 3.
3'-azido-3'-désoxv-5'-O -f(w-amino- a-hvdroxvpropyl)-a-carbonvllthvmidine 3 A une solution d'AZT (150 mg ; 0,561mmol ; 1 eq) dans du DMF (3 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute le N,N-carbonyldiimidazole (100 mg ; 0,617 mmol ; 1,1eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute le 3-(ter-
butyloxycarbonyl)-amino-1-propanol (147 mg ; 0,842 mmol ; 1,5 eq). Après 14 h à 70 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2CI2, puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %, 2x5 ml d'une solution aqueuse de Na2SO4 à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2C12. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol 5 % dans du dichlorométhane) pour conduire au composé désiré (228 mg ; 90 %). La déprotection de la fonction amine terminale est réalisée à l'aide de TFA (1 ml ) dans du CH2C12 (2 ml) de façon quantitative, pour conduire au composé 3.
Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,12.
[1H] RMN (méthanol-d4) , 8 : 7,31 (s, 1H, H-6) ; 5,96 (t, 1H, H-l', J = 6,4 Hz) ; 4,3-4,1(m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,06 (t, 2H, 2H, 2H-7\ J = 6,5 Hz) ; 3,97 (m, 1H, H-4') ; 2,9-2,8 (m, 2 H, 2H-9') ; 2,5-2,3 (m, 2H, H-2,2') ; 2,1-2,0 (m, 2H, 2H-8') ; 1,90(s, 3H, CH3 en position 5).
<Desc/Clms Page number 9>
113 CI RMN (méthanol-d4), 8 : 164,60 (C-4) ; 154,83 (C-6') ; 150,48 (C-2) ; 136,02 (C-6) ; 110,48 (C-5) ; 85,08 (C-l'); 81,37 (C-4') ; 68,30 (C-5') ; 66,12 (C-7'); 60,31 (C-3') ; 38,21 (C-9'); 36,05 (C-2') ; 25,14 (C-8') ; 12,10 (CH3 en position 5).
Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 369 (M+H)+ ; 268 (AZT+ H)+ ; 127 (B+2H)+.
LR. (dichlorométhane, cm-1), v : 3380 (NH2) ; 3081(NH) ; 2942 (C sp2 et sp3) ; 2107 (N3) ; 1692 (C=0) ; 1471 ; 1270 ; 1110; 738.
EXEMPLE IV
3'-azido-3'-désoxy-5'-O-((a,w-butanedioyl)-a-carbonylthymidine 4 A une solution d'AZT (150 mg ; 0,561 mmol ; 1 eq) dans du DMF (4 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbonyldümidazoIe (100 mg ; 0,617 mmol ; 1,1 eq).
3'-azido-3'-désoxy-5'-O-((a,w-butanedioyl)-a-carbonylthymidine 4 A une solution d'AZT (150 mg ; 0,561 mmol ; 1 eq) dans du DMF (4 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbonyldümidazoIe (100 mg ; 0,617 mmol ; 1,1 eq).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis on ajoute, à la seringue, le 1,4-butanediol (75 l ; 0,842 mmol ; 1,5 eq). Après 14 h à 70 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2CI2 puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (éluant : hexane 20 % dans de l'AcOEt) pour conduire au composé 4 (182 mg ; 85 %).
Rf (Acétate d'éthyle 85 hexane 15) = 0,23.
[1H] RMN (chloroforme-d), 8 : 9,14 (s, IH, H-3) : 7,38 (d, IH, H-6, J = I,OHz) ; 6,18 (t, IH, H-1', J = 6,IHz) ; 4,5-4,2 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,23 (t, 2H, 2H-7', J = 6,4Hz) ; 4,07(m,
1H, H-4') ; 3,68 (t, 2H, 2H-10', J = 6, 1 Hz) ; 2,47 (m, 2H, H-2',2") ; 1,90 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,80 (m, 2H, 2H-8') ; 1,67 (m, 2H, 2H-9').
1H, H-4') ; 3,68 (t, 2H, 2H-10', J = 6, 1 Hz) ; 2,47 (m, 2H, H-2',2") ; 1,90 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,80 (m, 2H, 2H-8') ; 1,67 (m, 2H, 2H-9').
[13C] RMN (chloroforme-d), 8 : 164,18 (C-4) ; 154,61 (C-6') ; 150,42 (C-2) ; 135,47 (C-6) ;
11, 11 I (C-5) ; 84,96 (C-l') ; 81,50 (C-4') ; 68,52 (C-5') ; 66,10 (C-7') ; 61,56 (C-10') ; 59,93 (C-3') ; 37,68 (C-2') ; 28,66 (C-8') ; 25,16 (C-9') ; 12,49 (CH3 en position 5).
11, 11 I (C-5) ; 84,96 (C-l') ; 81,50 (C-4') ; 68,52 (C-5') ; 66,10 (C-7') ; 61,56 (C-10') ; 59,93 (C-3') ; 37,68 (C-2') ; 28,66 (C-8') ; 25,16 (C-9') ; 12,49 (CH3 en position 5).
<Desc/Clms Page number 10>
Spectre de masse (matrice GT) : FAB+: 384 (M+H)+; 767 (2M+H)+ ; 268 (AZT+H)+ ; 127 (B+2H)+.
LR. (dichlorométhane, cm'), v : 3392 (OH) ; 3188 ; 3055 (NH) ; 2950 (C sp2 et sp3) ; 2108 (N3) ; 1749 (C=O carbonate) ; 1693 (C=O amides) ; 1468 ; 1405 ; 1266 ; 1089 ; 1049 (COH); 738.
LR. (dichlorométhane, cm'), v : 3392 (OH) ; 3188 ; 3055 (NH) ; 2950 (C sp2 et sp3) ; 2108 (N3) ; 1749 (C=O carbonate) ; 1693 (C=O amides) ; 1468 ; 1405 ; 1266 ; 1089 ; 1049 (COH); 738.
Log P (n-octanol / H2O)= -0,68 +/- 0,48 [log PAZT = -0,88 +/-0,42] EXEMPLE V
3'-azido-3'-désoxy-5'-O-fa-amino-c-hydroxypropyl)-a-carbonylthymidine 5 A une solution d'AZT (60 mg ; 0,225 mmol ; 1 eq) dans du CH3CN (1,5 nl), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbonyldütnidazole (40 mg ; 0,247 mmol ; 1,1 eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute, à la seringue,
le 3-amino-1-propanol (25ul; 0,292 mmol ; 1,3 eq). Après 4h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2CI2, puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 % , avec 2x5 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 1 mm d'épaisseur (éluant : hexane 20 % dans de l'acétate d'éthyle) pour conduire au composé 5 (50 mg ; %).
3'-azido-3'-désoxy-5'-O-fa-amino-c-hydroxypropyl)-a-carbonylthymidine 5 A une solution d'AZT (60 mg ; 0,225 mmol ; 1 eq) dans du CH3CN (1,5 nl), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbonyldütnidazole (40 mg ; 0,247 mmol ; 1,1 eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h, puis on ajoute, à la seringue,
le 3-amino-1-propanol (25ul; 0,292 mmol ; 1,3 eq). Après 4h à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2CI2, puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 % , avec 2x5 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 1 mm d'épaisseur (éluant : hexane 20 % dans de l'acétate d'éthyle) pour conduire au composé 5 (50 mg ; %).
Rf (dichlorométhane 90 / méthanol 10) = 0,37.
[1H] RMN (chloroforme-d), 8 : 9,10 (s, IH, H-3) ; 7,19 (s, 1H, H-6) ; 5,99 (t, 1H, H-l', J = 6,lHz) ; 5,58 (m, 1H, NH-6' carbamate) ; 4,4-4,1 (m, 3H, H-5',5", H-3') ; 3,99 (m, IH, H-4') ; 3,63 (t, 2H, 2H-9', J = 5,2Hz) ; 3,27 (m, 2H, 2H-7') ; 2,5-2,3 (m, 2H, H-2',2") , 1,82 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,66 (m, 2H, 2H-8').
['3 CI RMN (chloroforme-d), 8 : 164,21 (C-4) ; 156,38 (C-6') ; 150,30 (C-2) ; 135,88 (C-6) ; 111,03 (C-5) ; 86,05 (C-l') ; 82,37 (C-4') ; 63,95 (C-5') ; 60,79 (C-9') ; 60,04 (C-3') ; 39,11 (C-7') ; 37,23 (C-2') ; 32,34 (C-8') ; 12,53 (CH3 en position 5).
<Desc/Clms Page number 11>
Spectre de masse (matrice GT), FAB+ : 369 (M+H)+ ; 737 (2M+H)+ ; 127 (B+2H)+.
I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3391 (OH) ; 3066 (NH) ; 2947 (C sp2 et sp3) ; 2105 (N3) ; 1694 (C=O carbamate et amides) ; 1520 ; 1471 ; 1253 ; 1095 ; 1051 (C-OH) ; 908 ; 733 ; 650.
Log P (n-octanol / H2O) = -1,24 +/-0,44
[log PAZT = -0,88 +/-0,42] EXEMPLE VI 3' -azido-3 'désoxv-5' -O-J (a-hvdroxvbutvl)-a-carbonvIl thymidine 6 A une solution d'AZT (100 mg ; 0,374 mmol ; 1 eq) dans du CH3CN (2 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbouyldümidazole (67 mg ; 0,412 mmol ; 1,1 eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis on ajoute, à la seringue, le 1-butanol (52 l ; 0,561 mmol ; 1,5 eq). Après 14 h à 60 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2C12, puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %, avec 2x5 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : hexane 20 % dans de l'acétate d'éthyle) pour conduire au composé 6 (84 mg ; 64 %).
[log PAZT = -0,88 +/-0,42] EXEMPLE VI 3' -azido-3 'désoxv-5' -O-J (a-hvdroxvbutvl)-a-carbonvIl thymidine 6 A une solution d'AZT (100 mg ; 0,374 mmol ; 1 eq) dans du CH3CN (2 ml), sous agitation magnétique et azote, on ajoute du N,N carbouyldümidazole (67 mg ; 0,412 mmol ; 1,1 eq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis on ajoute, à la seringue, le 1-butanol (52 l ; 0,561 mmol ; 1,5 eq). Après 14 h à 60 C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5 ml de CH2C12, puis lavé avec 2x5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %, avec 2x5 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5 % et 2x5 ml d'H20. Les phases aqueuses sont extraites avec 2x5 ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque préparative de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : hexane 20 % dans de l'acétate d'éthyle) pour conduire au composé 6 (84 mg ; 64 %).
Rf (acétate d'éthyle 80/hexane 20) = 0,65.
[1H] RMN (chloroforme-d), # ; 9,32 (s, 1H, H-3) ; 7,34 (s, 1H, H-6) ; 6,19 (t, 1H, H-l', J = 6,2Hz) ; 4,4-4,2(m, 3H, H-5', 5", H-3') ; 4,12 (t, 2H, 2H-7', J = 6,6Hz) ; 4,00(m, 1H, H-4') ; 2,5-2,2 (m, 2H, H-2',2") ; (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,60 (m, 2H, 2H-8') ; 1,33 (m, 2H, 2H-9') ; 0,87 (t, 3H, 3H-10', J= 7,3Hz).
[13C] RMN (chloroforme-d), # : 163,91 (C-4) ; 154,89 (C-6') ; 150,43 (C-2) ; 135,37 (C-6) ; 111,55 (C-5) ; 85,04 (C-l') ; 81,81 (C-4') ; 68,82 (C-5') ; 66,26 (C-7') ; 60,11 (C-3') ; 37,91 (C-2') ; 30,73 (C-8') ; 19,01 (C-9') ; 13,75 (C-10') ; 12,63 (CH3 en position 5).
Spectre de masse (matrice GT) : FAB+ : 368 (M+H)+ ; 735 (2M+H)+ ; 127 (B+2H)+.
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I.R. (dichlorométhane, cm-'), v : 3184 ; 3051 (NH) ; 2962 (C sp2 et sp3) ; 2107 (N3) ; 1748 (C=O carbonate) ; 1691 (C=O amides) ; 1466 ; 1403 ; 1271 ; 1091 ; 910 ; 733.
Log P (n-octanol H2O) = +1,02 +/-0,48 [log PAZT =-0,88 +/- 0,42] ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE FORMULE (I) La souche virale utilisée lors des tests est le sous type B du prototype virus VIH-1-LAV, qui est une souche standard .
La méthode d'évaluation des propriétés antivirales, pour tester les molécules susceptibles d'inhiber la réplication du VIH, est l'observation de la formation de syncitia.
Cette méthode consiste à observer l'effet fusogénique du virus VIH sur la lignée cellulaire mise en oeuvre et la formation de syncitia au cours du temps. La méthode utilisée implique des lymphocytes MT4 infectés par la souche virale VIH-1-BRU (LAV) permettant une observation optimale de la formation des syncitia. Expérimentalement, la méthode consiste à mettre en culture les cellules MT4 dans un milieu RPMI 1640 en présence de sérum de bovin foetal, d'antibiotiques et de glutamine. Le milieu de culture est renouvelé tous les 3 ou 4 jours.
L'infection par le virus VIH-1-BRU est réalisée par incubation de la culture cellulaire MT4 durant 1 heure à 37 C en présence de ce virus. Après l'infection, les cellules sont lavées dans une solution tampon, centrifugées puis remises en culture dans le même milieu que celui décrit précédemment. La formation des cellules multinucléées géantes apparaît dès 48 heures et la majorité des cellules a fusionné en syncitia au 4ème jour. Cette culture va servir de témoin. Une même culture cellulaire est mise à incuber à 37 C en présence de différentes concentrations des composés à tester dès que l'infection a été réalisée. Le nombre de syncitia est déterminé microscopiquement à partir du 5ème jour après l'infection. Par référence à la culture témoin, on peut déterminer la concentration du composé qui permet d'inhiber 50 % de la réplication virale (EC50).
D'autre part, la détermination de la cytotoxicité permet de connaître l'action des composés à tester sur la biologie des cellules saines et leur aptitude à ne pas interférer avec le
<Desc/Clms Page number 13>
développement de ces cellules si ces dernières ne sont pas infectées par le virus. La cytotoxicité du composé à tester est mesurée par incubation de la même lignée cellulaire MT4 saine à 37 C sous une atmosphère à 5 % de CO2 seule ou en présence du composé à tester.
Après incubation, les cellules sont mises en suspension et des échantillons sont prélevés et mélangés au Bleu Trypan pour déterminer la dose correspondante à l'inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire (CC50).
On peut ainsi déterminer l'Index de sélectivité (SI) qui est le rapport CC50 / EC50 d'une molécule donnée, sachant qu'il doit être supérieur à 500 pour que la molécule soit cliniquement intéressante.
Résultat Les EC50, CC50, et SI de composés conformes à l'invention sont rapportés dans le tableau suivant :
<tb>
<tb> EC50 <SEP> CC50 <SEP> SI
<tb> (M) <SEP> (M)
<tb> H2N-(CH2)3-C(O)-OAZT <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> H2N-(CH2)3-NH-C(O)-OAZT <SEP> 2 <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb>
<tb> EC50 <SEP> CC50 <SEP> SI
<tb> (M) <SEP> (M)
<tb> H2N-(CH2)3-C(O)-OAZT <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> H2N-(CH2)3-NH-C(O)-OAZT <SEP> 2 <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb>
H2N-(CH2)3-O-C(O)-OAZT 0,1 > 100 > 1000 HO-(CH2)4-O-C(O)-OAZT 4 0,0005 > 100 > 100000 HO-(CHZ)3-NH-C(O)-OAZT 5 - - H3C-(CH2)-O-C(O)-OAZT 6 - - -
<tb>
<tb> AZT <SEP> 0,05 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP>
<tb> d4T <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 500 <SEP>
<tb> ddI <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 500 <SEP>
<tb>
<tb> AZT <SEP> 0,05 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP>
<tb> d4T <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 500 <SEP>
<tb> ddI <SEP> 0,1 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 500 <SEP>
<tb>
CC50 : concentration requise pour induire de 50% la lyse de cellules MT4 non infectées.
SI : index de sélectivité = CC50 / EC50.
Claims (5)
- 2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe "nucléoside" est le reste d'un nucléoside hydroxylé choisi dans le groupe des nucléosides hydroxylés contenant la zidovudine, la didanosine et la stavudine.<Desc/Clms Page number 15>3. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, choisis parmi les composés suivants :- la 3'-aado-3'-désoxy-5'-0-[w-ammo-a-butanoyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-(9-[(a, w-diaminopropyl)-a-carbonyl]tliymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(w-amino-a-hydroxypropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-[(a, w-butanedioyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3'-azido-3'-désoxy-5'-0-[(a-amino-cû-hydroxypropyl)-a-carbonyl]thymidine - la 3' -azido-3' -désoxy-S' -0-[( a-hydroxybutyl)-a-carbonyl]thymidine - la 2',3'-didésoxy -S'-O-[(ro-amino-a-butanoyl]inosine - la 2',3'-didésoxy -5'-O-[(a,w-diaminopropyl)-a-carbonyl]inosine - la 2',3'-didésoxy -S'-O-[(ro-amino-a-hydroxypropyl)-a-carbonyl] inosine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-O-[w-amino-a-butanoyl]thymidine - la 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoacy-5'-D-[(a, (o-diaminopropyl)-(x-carbonyllthyinidine - la 2\3'-didéshydro-2\3'-didésoxy-5'-0-[(M-amino-a-hydroxypropyt)-a-carbonyt] thymidine 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hydroxylé de formule générale :dans laquelle R1 représente un radical choisi panni :où R4 représente un méthyle, un trifluorométhyle ou un halovinyle, R2 représente un hydrogène ou un hydroxyle, R3 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un azido, et le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle,<Desc/Clms Page number 16>en présence d'un catalyseur d'estérification dans un solvant polaire, à l'action d'un composé de formule (II)dans laquelle A est tel que défini précédemment et Z1 représente un groupe amino protégé, un hydroxyle ou un alkyle afin d'obtenir un ester de formule (III)dans laquelle A, Z, et le groupe "nucléoside" sont tels que définis précédemment ; que l'on soumet éventuellement à une réaction de déprotection lorsque Z, représente un groupe amino protégé, afin d'obtenir le composé de formule (I), dans laquelle Z est tel que défini précédemment.
- 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hyroxylé tel que défini précédemment, à l'action du N,N- carbonyldiimidazole, dans un solvant polaire, afin d'obtenir le dérivé fonctionnel de formule (IV)dans laquelle le groupe nucléoside est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action d'une diamine de formule (V)H2N - B - NH2 (V)dans laquelle B est un groupe divalent - (CH2)n - ou #~ . n étant un entier pouvant varier de 1 à 12, afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A représente un groupe divalent- (CH2)n - NH - ou # {/ \, et Z représente un groupe amino.NH-<Desc/Clms Page number 17>
- 6. Procédé de préparation d'un ester de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un nucléoside hydroxylé tel que défini précédemment, dans un solvant polaire, à l'action du N,N-carbonyldiimidazole, afin d'obtenir le produit de formule (IV)dans laquelle le groupe "nucléoside" est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action d'un composé hydroxylé de formule (VII)Z1 - B -OH (VII) dans laquelle B est un groupe divalent - (CH2)n - ou @, n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12, et Z1 représente un groupe amino protégé, un hydroxyle ou un alkyle afin d'obtenir un ester de formule (VIII)dans laquelle B, Z1 et le groupe "nucléoside" sont tels que définis précédemment, que l'on soumet éventuellement à une réaction de déprotection du groupe amino lorsque Z1 représente un groupe amino protégé afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A représente un groupe divalent
- 7. Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins l'un des composés définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
- 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 dans lesquelles la teneur en principe actif s'échelonne de 0,1mg à 100 mg par prise unitaire.
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