TW576833B

TW576833B - Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-thiazole

Info

Publication number: TW576833B
Application number: TW085115467A
Authority: TW
Inventors: Anthony Cornelius O'sullivan; Laurenz Gsell; Rudolf Naef; Marcel Senn; Thomas Pitterna
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-14
Publication date: 2004-02-21
Also published as: AU1193597A; ES2224187T3; ZA9610771B; JP2000502661A; ATE271043T1; DE69632919D1; US8013167B1; US20110306772A1; DE69632919T2; WO1997023469A1; DK0873327T3; EP0873327A1; EP0873327B1; JP4118949B2

Description

576833 ΑΊ B7 五、發明説明（/)

Cl 其包含 a )具下式化合物本發明係有關於製備具下式習知化合物之方法 ·-·-------- .‘：·:：；；-二：·.··_τ：，·.. .............

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於游離形式或於鹽形式，其為習知或可藉由本身習知方法製備，與氯化劑反應，或 b )具下式化合物s ^2C ... NH SR 丨丨丨， Cl 其為習知或可藉由本身習知方法製備，其中R為Ci 一 C 烷基，Ci — C6環烷基或未取代或單一至五取代之芳基或芳基一 Ci _C4院基，其中取代基係選自包括鹵素與 Ci—C*烷基，與氯化劑反應，或 c )具下式化合物 H2CV^ 疋T NH s _ Cl 與氯化劑反應，或 d )具下式化合物 -4- 本紙張尺度適用^國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐/

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 576833 A7 B7 五、發明説明（立）又s- M+ V,

CI 其為習知或可藉由本身習知方法製備，其中Μ +為鹼金屬離子，一當量鹼土金屬離子或非烷基化之銨離子或Μ一至四個相同或不同烷基烷基化之銨離子，且較佳為鉀離子或特別為鈉離子，與氯化劑反應，或 e )具下式化合物

其為習知，於存有或未存有自由基觸媒下與氯化劑反應，或 fl)式2化合物，於游離形式或於鹽形式，先與氯化劑反應，及 f 2)將依此方式得到之式VI化合物，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化e)反應，或 g )式V化合物 gl.l)先K鹼處理，及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) gl. 2)因此得到之式I化合物，於游離形式或於鹽形式，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化a)或依據變化f l/f2)反應，或 g2.1)先與式RX化合物反應，其為習知或可藉由本身習知方法製備且其中R為式EI中的定義及X為離去基，及 g2.2)因此得到之式E[化合物，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化b )反應，或 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) g3.1)首先與一氧化劑於存有或未存有一鹼下反應，及 g 3 · 2)因此得到之式IV化合物，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化c )反應，或 h 1)具下式化合物 ^^nh2 VII, 其為習知，首先於存有或未存有鹼下與二硫化碳反應，及 h2)因此得到之式II化合物，於游離形式或於鹽形式，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化a)或依據變化f l/f2)反應；本發明亦有關於於此方法中被用為中間體之式IV化合物；及式IV化合物之用途及其製備方法。 2 -氯-5 -氯甲基噻唑I於製備具有殺蟲性作用之化合物中為一種重要的中間體，如被述於例如E P - A- 0 1 9 2 0 6 0 。除非特別定義，否則於上文或下文中所使用之一般名詞具有以下意義。經濟部中央標準局員工消費合作社印製鹵素一同時為其本身之基或為其他基或化合物，例如鹵烷基與鹵環丙基，之结構元素，其為氟，氯，溴或碘，尤其為氟，氯或溴，特別為氟或氯，且最佳為氯。除非特別定義，否則含有碳之化合物及基於每個案例中包括碳原子由1至至多且包含6，較佳為由1至至多且包含3，及特別為1或2個。環烷基為環丙基，環丁基，環戊基或環己基’較佳為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 576833 A7 _B7__ 五、發明説明（> ) 環丙基。烷基-同時為其本身之基或為其他基或化合物，例如苯基烷基與鹵烷基，之结構元素，其為（於有關之基或化合物中一定計人特定的碳原子數）直鏈，即甲基，乙基，两基，丁基，戊基或己基♦或支鐽，例如異丙基，異丁基，次丁基，第三丁基，異戊基，新戊基或異己基。芳基為苯基或荼基，特別為苯基。依所需求而定，述於上文或下文之反應係進行於存有或未存有適當溶劑或稀釋劑或有關混合物，於冷卻，於室溫，或加熱，例如溫度範圍由約-80 至反應介質的沸點溫度，較佳由約-6 0 Ό至約+ 2 0 0 X：，於關閉的容器中於大氣壓，升高或降低之壓力，在惰性氣體及/或於無氫的條件。特別優異之反應條件為述於下文者且可特別參見製備實施例。寒化a )：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當氯化劑之實施例為元素氯，漂白水，N -氯琥珀醯亞胺，三氯化磷，五氯化磷，磺醯氯，亞硫醯氯或二種或更加這些化合物之混合物，較佳為元素氯，磺醯氯或二種這些化合物之混合物，特別佳者為磺醯氯。反應物可無需加入溶劑或稀釋劑即相互反應。然而，溶劑或稀釋劑或有關混合物的加入亦可為有利的，其加入數量並不重要。此類溶劑或稀釋劑之實施例為：水；醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇或甘油 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 576833 Α7 Β7 五、發明説明（夕），芳香族，脂族與脂環，族烴與經鹵化烴，例如苯，甲苯，二甲苯，1，3,5-三甲苯，1，2,3,4-四氫化荼，氯苯，二氯苯，溴苯，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲院，四氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烷；醚類，例如***，二丙基醚，二異丙基醚，二丁基醚，第三丁基甲基醚，乙二醇單甲基醚，乙二醇單乙基醚，乙二醇二甲基醚，二甲氧基二乙基醚，四氫呋喃或二噁烷；醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二乙基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，N -甲基吡咯烷酮或六甲基磷醯胺；腈類，例如乙腈或丙腈；及亞猫I類，例如二甲基亞碾。若反應係進行於強有機羧酸，例如未取代或經取代一例如經鹵素取代一 C i 一 C4烷基羧酸，實施例為甲酸，乙酸或丙酸，可被使用為溶劑或稀釋劑。此反應較佳係進行於存有經鹵化烴*特別為存有二氯甲烷。反應有利地係進行於溫度範圍由約-200至約+18 0Ό ，較佳由約0 t至約+ 8 Ο υ，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於變化a)中之一個較佳具體實施中，化合物H係與氯化劑，較佳為磺醯氯，反應於由0至40Ό，較佳由至 15C。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0 . 1至4 8小時為較佳，特別由0 . 5至4小時。產物係Μ習知之方法所分離，例如過濾，结晶’蒸舖 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（6 ) 或色層分析，或經由這，些方法的任何適當併用。所獲得的產率一般而言為佳。其可能達到產率為約7G%的理論產率 0 此反應之較佳條件被述於簧施例H1至H3。寒化h )：適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約至約+1801C ，較佳由約0 t至約+80°C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。於變化b )中之一個較佳具體實施中，化合物II係與氯化劑*較佳為磺醯氯，反應於由-10至40Ό，較佳為◦ °C。反應較佳進行於大氣壓下。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應時間並不重要；反應期間為由0 . 1至4 8小時為較佳，特別由1至24小時。產物係Μ習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之較佳條件被述於實施例Η4。黎化〇 )：適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（Z10X297公釐） 576833 Α7 Β7 五、發明説明（Π ) 當反應物未加入溶^劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 G°C至約+180 °C ，較佳由約ο υ至約+ 8 0 υ，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。於變化b )中之一個較佳具體實施中，化合物IV係與氯化劑，較佳為磺醢氯，反應於由-1 0至4 0 C，較佳為〇 υ。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0 . 1至48小時為較佳，特別由1至24小時。產物係Κ習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之較佳條件被述於實施例Η 5。寒仆d )：適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 0 υ至約+ 1 8 0 Ό ，較佳由約0 C至約+ 8 0 t，且於許多案例中係於室溫至 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（只）反應混合物迴流溫度的，範圍。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0 · 1至48小時為較佳，特別由1至2 4小時。產物係以習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸鋪或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。 m fh p.)：適當游離基觸媒之實施例為偶氮雙（異丁基腈）或，特別為過氧化二苯甲醯。適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2〇υ至約+18〇υ ，較佳由約0 °C至約+80°c，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於變化e )中之一個較佳具體實施中*化合物VI係與氯化劑，較佳為N-氯琥珀醯亞胺，反應於由10至12〇υ，較佳為8 Q t。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0. 1至10 Q小時為較佳，特別由12至7 2小時。產物係以習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（7 ) 較佳條件被述於實施例,H6。 ^ fh f 1 / f 2 )：適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 Q υ至約+ 8 G 1C，較佳由約-1 ο υ至約+ 4 0 t，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。於變化fl/f2)中之一個較佳具體簧施中，化合物I 最初係與氮化劑，較佳為磺醯氮，反應於由-1 0至4 Ο Ό，較佳為ου以得到式IV化合物，然後，較佳為分離後被用於與氯化劑，較佳為Ν-氯琥珀醯亞胺，進一步反應。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0. 1至1Q0小時為較佳，特別由1至7 2小時，最佳由1 2至7 2小時。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產物係Μ習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。可例如藉由酸處理式Ε化合物Κ得到2-氫硫基-5-甲基-噻唑，其亦可被使用為互變異構形式（2-硫代化合物）。此反應之較佳條件被述於實施例Η6，Η7及Η9。装化g k 1 )：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 576833 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明 ( /c ) 1 1 促進此反應之適當鹼實施例為鹼金屬或鹼土金屬之氫 1 1 | 氧化物氫化物 $ 醯胺鐽院酸鹽 9 醋酸鹽 9 碳酸鹽 9 二 ν I 烷基醯胺或院基甲矽院基醯胺 > 院基胺 > 院撐二胺 9 非烷請 1 } 閱 I 基化或 N- 院基化飽合或未飽和環院基胺鹼性雜環化物讀背 1 I 面 1 I ί 氫氧化銨與碳項胺〇特定的實施例為 m 的氫氧化物 $ 氫 1 I 化物醯胺，甲醇化物 f 醋酸鹽與碳酸鹽，鉀的第二丁醇意事 1 項 1 化物氫氧化合物碳酸鹽與氬化物二異丙基醯胺鉀 5 再填 1 寫 ‘ 雙 (三甲基甲矽烷基）醯胺鉀 9 氫化鈣 > 三乙基胺 i 二異丙頁 1 基乙基胺三乙烯二胺 9 環己基胺 N -環己基- N, N- 二甲 1 1 基胺 N , N - 二乙基苯胺 5 DtL 啶 4- (N ,N -二甲基胺基）吡啶 1 | > 奎寧環 Ν-甲基嗎啉 9 氫氧化苯甲基三甲基銨與 1 , 5- 二 1 訂氮二環 [5 .4 ·〇]癸- 5 - 烯 (DBU) 〇 ) 1 適當氯化劑之實施例為示於變化 a ) 中者 0 1 1 當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態 $ 他 1 1 們可彼此反應。然而 9 於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑 1 # I 或有關混合物為有利的 0 適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化 a ) 中者 0 1 1 反應在有利地進行於溫度範圍由約 - 2 0 υ至約+ 80Ό t 1 1 較佳由約 -1 0 π至約+ 40V % 且於許多案例中係於室溫至反 1 | 應混合物迴流溫度的範圍 0 反應較佳進行於大氣壓下 0 I 反應時間並不重要 ·, 反應期間為由 0 . 1至10 0小時為較佳 > 特別由 12至 7 2小時〇 1 1 產物係 Μ習知之方法所分離 > 例如過濾结晶 9 蒸細踊 1 I - 13 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（"）或色層分析，或經由！S些方法的任何適當併用。榘化g1 -: 適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約 -2Q°C至約+180 Ό ，較佳由約0 °C至約+80 °C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。於變化gl . 2)中之一個較佳具體實施中，化合物I[係與氯化劑，較佳為磺醯氯，反應於由0至4 0 °C，較佳為1 〇至15ΊΟ。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0 . 1至4 8小時為較佳，特別由0 . 5至4小時。產物係K習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此反應之較佳條件被述於實施例H1至H3，H6，H7及H9 Ο 寒仆g 2 · 1 )：適當的離去基X例如為羥基，Ci 一〇6烷氧基，鹵素一 Ci 一 Cs烷氧基，Ci —C6烷醯氧基，氫硫基， Ci 一 Cs烷基硫代基，鹵素一 Ci —c6烷基硫代基，一 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0/6833 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（α)

Ci 一 C6燒碌醯氧基，齒素一 Ci — Cs燒碼酿氧基，苯磺醯氧基，甲苯磺醯氧基與鹵素，較佳為甲苯磺醯氧基 ’三氟甲烷磺醯氧基與鹵素，特別為鹵素。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範園由約 -2 0 至約+ 1 8 Ο υ ’較佳由約Ο Ό至約+ 8 0 °C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0 . 1至4 8小時為較佳，特別由〇 . 5至4小時。產物係以習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。變化 g 2 , 2 ) ♦· 適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例寨中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 Q °C至約+ 1 8 ο υ ，較佳由約0 °C至約+ 8 0 °C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 576833 Α7 Β7 五、發明説明（ί3 ) 於變化g2 . 2)中之一個較佳具體實施中，化合物H係與氯化劑，較佳為磺醯氯，反應於由-1Q至401 ’較佳為 ου。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由〇 . 1至48小時為較佳，特別由1至24小時。產物係以習知之方法所分離，例如過濾，结晶’蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之較佳條件被述於實施例Η4。樂化g 3 . Ί ) ：適當氧化劑之實施例為空氣，一氧化氮，鹵素元素，鹼金屬氯化物，無機性過氧化物，例如過氧化氫，或過硼酸鈉，有機性過氧化物，例如過氧化苯醯，或二甲基亞楓，較佳為鹵素元素或過氧化氫，特別為碘。促進此反應之適當鹼實施例為示於變化gl.l)中者。經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態*他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 0 1C至約+ 1 8 0 °C ，較佳由約0 C至約 +80°C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。於變化g3 . 1)中之一個較佳具體實施中，化合物V係與氧化劑，較佳為碘，反應於由-10至40C，較佳為〇1〇 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 576833 Α7 Β7 五、發明説明（4) 。反應較佳進行於大氣^壓下。反應時間並不重要；反應期間為由G · 1至4 8小時為較佳，特別由0.5至4小時。產物係以習知之方法所分離，例如過漶，结晶，蒸飽或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之較佳條件被述於實施例H8。寒化g 3 · 2 ): 適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 0 1C至約+ 1 8 0 t ，較佳由約0 C至約+80°C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於變化g 3 . 2)中之一個較佳具體實施中，化合物IV係與氯化劑，較佳為磺醯氯，反應於由-10至40 °C，較佳為 ο υ。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由0 . 1至4 8小時為較佳，特別由1至24小時。產物係以習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之較佳條件被述於實施例Η5。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（π) m ih h i)：

促進此反應之適當鹼實施例為示於變化s1·1)中者Q 當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔副ί態’他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑t實％例# $ 於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2 G C S約+ 1 8 Ο υ ，較佳由約0 °C至約+80 t，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。反應時間並不重要；反應期間為由〇 · 1至48小時為較佳，特別由1至24小時。產物係Κ習知之方法所分離，例如過濾，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。 m fh h 2)：適當氯化劑之實施例為示於變化a )中者。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當反應物未加入溶劑或稀釋劑時，例如於熔融態，他們可彼此反應。然而，於大部份例案中加入溶劑或稀釋劑或有關混合物為有利的。適當溶劑與稀釋劑之實施例為示於變化a )中者。反應在有利地進行於溫度範圍由約-2Q°C至約+180Ό ，較佳由約Ο Ό至約+ 8 0 °C，且於許多案例中係於室溫至反應混合物迴流溫度的範圍。於變化h 2)中之一個較佳具體實施中，化合物I係與 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 576833 Α7 Β7 五、發明説明（Μ) 氯化劑，較佳為磺醯氯（，反應於由0至4 Q υ，較佳為1 〇至 15Ό。反應較佳進行於大氣壓下。反應時間並不重要；反應期間為由〇 · 1至48小時為較佳，特別由0.5至4小時。產物係Κ習知之方法所分離，例如過漶，结晶，蒸餾或色層分析，或經由這些方法的任何適當併用。此反應之較佳條件被述於實施例Η1至Η3，Η6，Η7及Η9。同樣地，本發明提供新穎且用於製備本發明化合物I 之起始物質與中間體，製備其等的方法與他們用為製備化合物I之起始物質與中間體之用途；及特別關於化合物I 及IV。同樣地，本發明提供一種製備化合物I及IV的方法。化合物BI可製備自例如述於變化g2.1)中者。化合物IV可製備自例如述於變化g3.1)中者。同樣地，本發明提供化合物1[或IV用於製備化合物I 之新穎方法中用為中間體之用途。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明另外提供起始物質及中間體，其等於每個案例中係於可適用游離形式或於鹽形式，其等為新穎且用於製備本發明化合物I ，HI ，IV及VI及/或他們的鹽，製備其等的方法與他們用為製備化合物E，El，IV及VI之起始物質與中間體之用途。化合物E * Μ，IV及VI為習知或為新穎時可使用相似於習知化合物之製備方法。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 576833 Α7 Β7 五、發明説明（π ) 本發明係有關於所I有較佳具體實施例的方法，其中之起始物質為一種可得到之化合物用於方法中全部或部份省略步驟被進行時任一步驟中的起始產物或中間體；或其中之起始物質為被使用於衍生物或鹽形式及/或它的外消旋體或對映異構体，或特別為於反應條件下所形成者。本發明特別有關於述於實施例Η 1至Η 9之方法。此下之實施例將用於說明本發明。他們並不用於限制本發明。所示之溫度為攝氏溫度。奮蔽例奮施例Η1 :得自5-甲撐瞭啤烷-2-硫酮(化合物I )之 2-氯-5-氯甲基噻唑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯氣4克於10 — 15t!下通入醋酸 10 0毫升及水7毫升的溶液中。後來於此相同溫度下，5-甲撐暖唑烷-2-硫酮 9 · 2克，3G%氫氧化鈉溶疲12毫升，水28毫升與氮氣21克於超過2 — 3小時期間加入。然後水1 Q 0毫升被加至此反應混合物，K甲苯3 0毫升萃取三次。有機相以硫酸納乾燥且於4 5 °C下真空濃縮K得到標題化合物於產率5 6% (熔點 3 5°C ) 〇霞施例H2 :得自5-甲撐噻唑烷-2-硫嗣(化合物E )之 2-氮-5-氯甲基噻唑 5-甲撐噻唑烷-2_硫酮1.31克以部份方式於〇1〇下被加入攪拌之磺醯氯5.4克於二氯甲烷8毫升與水0.72毫升之溶液中。此反應混合物隨後於室溫下授拌1小時。此混 _ 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 576833 A7 B7 五、發明説明（β ) 合物然後K 3 Q %氫氧化,鈉溶液被調至pH為2，及有機相被分雛出，以硫酸鈉乾燥且於真空濃縮Μ得到標題化合物於產率7 0 % (熔點3 5 °C )。 g麻例H3 :得自5-甲撐噻唑烷-2-硫酮(化合物E)之 2-氯-5-氯甲基睡唑於-5υ之水1毫升，然後於相同溫度下之5 -甲撐噻唑烷-2-硫酮1·4克以超過5分鐘期分5部份方式被加至二氯甲烷13毫升與磺醯氯1〇克之混合液中。此反應混合物然後 Μ水20毫升及二氯甲烷33毫升稀釋，它被30%氫氧化納溶液約24毫升中和，及有機相被分離出。水相以二氛甲烷27 毫升萃取，合併之萃取液Μ硫酸鈉乾燥且於35 °C下真空濃縮K得到標題化合物於產率3 1% (熔點3 5 °C )。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 管施例H4 :_得自苯甲基2-氯-2-丙烯基二硫代胺基甲酸酯 (化合物Μ )之2-氯-5-氯甲基噻唑磺醯氯3 5 8毫克於0°C緩慢地逐滴加人攪拌之苯甲基 2-氯-2-丙烯基二硫代胺基甲酸酯 341毫克於二氯甲烷0.3 毫升之溶液。1 8小時後此反應混合物於室溫真空濃縮，此殘餘物K己烷萃取，有機相K硫酸鈉乾燥且於真空濃縮K 得到標題化合物（熔點：3 5 υ)。置施例Η5 ··得自化合物IV之2-氯-5-氯甲基噻唑磺醯氯283毫克於OC緩慢地逐滴加入攪拌之化合物 IV13 5毫克於二氯甲烷0.2毫升之溶疲。此反應混合物於室溫攪拌18小時Κ己烷萃取，有機相Μ硫酸納乾燥且於真空 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

Claims

3 3 8 76 5 358899 ABCD 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 四個相同或不同烷基烷基化之銨離子’且較佳為鉀離子或特別為納離子，與氯化劑反應，或 e )使具下式化合物

其為習知，於存有或未存有自由基觸媒下與氯化劑反應，此變化e)僅Μ接在f 1)部份之後的下逑變化f l)/f2)之f2) 之部份進行，或 f 1)使式I化合物或2 -氫硫基-5 -甲基噻唑，於游離形式或於鹽形式，先與氯化劑反應，及 f 2)將依此方式得到之式VI化合物，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化e )反應，或 g )式V化合物 g 1 · 1)先Μ鹼處理，及 g 1 . 2)使因此得到之式Ϊ化合物，於游離形式或於鹽形式，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化a )或依據變化f 1 / f 2 )反應，或 g2 · 1)先與式R X化合物反應，其為習知或可藉由本身習知方法製備且其中R為式Iff中的定義及X為離去基，及 g2 · 2)使因此得到之式Μ化合物.，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化b )反應，或 g 3 · 1)首先與一氧化劑於存有或未存有一鹼下反應，及 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 576833 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 g 3 . 2)使因此得到之式IV化合物，於分離或無需分離下進一步與氯化劑依據變化c )反應，使用於變化e )之氯化劑為fl -氯琥珀醯亞胺’及使用於不是變化e )之其他變化之氯化劑為元素氯或磺醯氯或其混合物。 2 ♦根據申請專利範圍第1項之方法’其係用製備具下式之化合物 /—N ClUCs^a 其包含具下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) KC

II，於游離形式或於鹽形式，與氯化劑反應。 3 ·根據申請專利範圍第2項之方法，其中氯化劑係為磺B氯。 4 ♦根據申請專利範圍第2項之方法，其中溶劑係選自水，強有機羧酸，芳香族、脂族與脂環族烴與經鹵化烴，及這些溶劑之混合物。 5 ，根據申請專利範圍第4項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，丙酸，苯，甲苯，二甲苯，1，3，5 -三甲苯，1，2, 3,4-四氫化荼，氯苯.，二氯苯，溴苯，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烷’及這些溶劑之混合物。 , -3 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 576833 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6 *根據申請專利範圍第5項之方法，其中溶劑係選自水’甲酸，乙酸，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷及二氯乙燒，及這呰溶劑之混合物。 7 *根據申請專利範圍第6項之方法，其中溶劑係為水及二氯甲烷之混合物。 8 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中二氯甲烷對水之重量比率為由5至5 〇。 9 ·根據申請專利範圍第8項之方法，其中二氯甲烷對水之重躉比率為由1(1至30。 1 〇 ♦根據申請專利範圍第2項之方法，其中反應係進行於由-1 〇至+ 4 〇 °c。 1 1 ·根據申請專利範園第2項之方法，其中反應期間係為由〇 ·；[至4小時。 1 2 ♦根據申請專利範圍第} 1項之方法，其中反應期間係為由〇 · 5至1 · 5小時。 1 3 ♦根據申請專利範圍第i項之方法，其係用製備具^式之化合物

其包含具下式化合物 S H2C'^Y^NH^SR π1. Cl 其中R為如申請專利範圍第1項之定義，與氯化劑反應。 -4 - ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ABCD 576833 六、申請專利範圍 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 4 ♦根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中氯化劑係為磺醯氯。 1 5 ·根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中溶劑係選自水，強有機羧酸，芳香族、脂族與脂環族烴與經鹵化烴，及這些溶劑之混合物。 1 6 ♦根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，丙酸，苯，甲苯，二甲苯，1，3, 5-三甲苯，1，2，3，4-四氫化荼，氯苯，二氯苯，溴苯，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烷，及這些溶劑之混合物。 1 7 ♦根據申請專利範圍第1 6項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷及二氯乙烷，及這些溶劑之混合物。 1 8 ♦根據申請專利範圍第1 7項之方法，其中溶劑係為二氯甲烷。 1 9 ♦根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中反應係進行於由_ 1 0 C至+ 4 0 °C。 2 0 ·根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中反應期間係為由1至48小時。 2 1 *根據申請專利範圍第2 0項之方法，其中反應期間係為由1 2至2 4小時。 2 2 ♦根據申請專利範圍第1項之方法，其係用製備具下式之化合物 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 576833 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其包含具下式化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ S 比 II 一 α 與氯化劑反應。 2 3 ♦根據申請專利範圍第2 2項之方法，其中氯化劑係為磺醯氯。 2 4 ♦根據申請專利範圍第2 2項之方法，其中溶劑係選自水，強有機羧酸，芳香族、脂族與脂環族烴與經鹵化烴，及這些溶劑之混合物。 2 5 ♦根據申請專利範園第2 4項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，丙酸，苯，甲苯，二甲苯，1，3， 5-三甲苯，1，2，3，4-四氫化荼，氯苯，二氯苯，溴苯，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烷，及這些溶劑之混合物。 2 6 ♦根據申請專利範圍第2 5項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷及二氯乙烷，及這些溶劑之混合物。 2 7 ♦根據申請專利範圚第2 6項之方法，其中溶劑係為二氯甲烷。 2 8 ♦根據申請專利範園第2 2項之方法，其中反應 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 576833 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍係進行於由-1 0 °C至+ 4 (TC ° 2 9 ·根據申請專利®圍第2 2項之方法’其中反應期間係為由1至48小時。 3 0 ♦根據申請專利範圍第2 9項之方法’其中反應期間係為由12至24小時° 3 1 ♦根據申請專利範圍第1項之方法，其係用於製備具下式之化合物

其包含具下式化合物

其中Μ +為如申請專利範圆第1項之定義’與氯化劑反應 0 3 2 ♦根據申請專利範圜第3 1項之方法’其中氯化劑係為磺醯氯。 3 3 ♦根據申請專利範園第3 1項之方法’其中溶劑係選自水，強有機羧酸，芳香族、脂族與脂環族烴與經_ 化烴，及這呰溶劑之混合物° 3 4 ♦根據申請專利範圍第3 3項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，丙酸，苯，甲苯’二甲苯，1，3 ·， 5-三甲苯，1，2，3，4-四氫化荼，氯笨，二氯苯，溴苯，石本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 576833 六、申請專利範圍 358899 ABCD 油醚，己烧，環己综，二二氯乙烷，三氯乙烷或四 3 5 ·根據申請專利係選自水，甲酸，乙酸，及二氯乙烷，及這些溶劑 3 6 ♦根據申請專利係為二氯甲烷。 3 7 ♦根據申請專利係進行於由-1 0 °C至+ 4 0 °C 3 8 ·根據申請專利期間係為由1至48小時。 3 9 ♦根據申請專利期間係為由1 2至2 4小時。 4 0 ♦根據申請專利備具下式之化合物氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，氯乙烷，及這些溶劑之混合物。範圍第3 4項之方法，其中溶劑二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷之混合物。範圍第3 5項之方法，其中溶劑範圍第31項之方法，其中反應〇範圍第31項之方法，其中反應範圍第38項之方法，其中反應範圍第1項之方法，其係用於製

----------------丨-!费·..............訂---------------- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其包含具下式化合物

VI, h3c——s 與氯化劑反應。 41 ♦根據申請專利範圍第40項之方法，其中溶劑係選自水，強有機羧酸，芳香族、脂族與脂環族烴與經鹵 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 576833 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍化烴，及這些溶劑之混合物。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 *根據申請專利範圍第4 1項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，丙酸，苯，甲苯，二甲苯，1，3， 5-三甲苯，1，2,3,4-四氫化荼，氯苯，二氯苯，溴苯，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烷，及這些溶劑之混合物。 4 3 ♦根據申請專利範圍第4 2項之方法，其中溶劑係選自水，甲酸，乙酸，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷及二氯乙烷，及這些溶劑之混合物。 44 ♦根據申請專利範圍第43項之方法，其中溶劑係為四氯甲烷。 45 ♦根據申請專利範圍第40項之方法，其中反應係進行於由2 0 t至+ 8 0 °C。 4 6 ♦根據申請專利範圍第4 0項之方法，其中反應期間係為由1至1 2 0小時。 4 7 ·根據申請專利範圚第4 6項之方法，其中反應期間係為由48至9 6小時。 4 8 ♦根據申請專利範圍第1項之方法，其係用於製備具下式之化合物

CI 其包含具下式化合物 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 576833 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 h2c …S，、S 或化合物2-氫硫基-5-甲基噻唑，於游雛形式或於鹽形式，先與氯化劑反應，及依此方式得到之具下式化合物 VI. 於分離或無需分離下進一步與氯化劑反應° 4 9 ♦根據申請專利範圍第1項之方法具下式之化合物其係用製備 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、一Μσ 其包含具下式化合物 h2c S Μ* Cl V, 其中Μ +為如申請專利範圔第1項之定義’以驗處理與進一步將依此方式得到之具下式化合物

S S H, 於游離形式或於鹽形式且於分離或無需分離下與氯化劑反應。 5 0 ♦根據申請專利範圍第1項之方法，其係用於製備具下式之化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格(210 X 297公釐) 576833 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍物合化式下具含包其 H2C r ΝΗ +Μ I S 合及化義物 X 定合 R 的化式 I 式與式下，中具義項之定 1 到之第得項圍式 1 範方第利此圍專依範請將利申步專如一請為進申 R 及如中，為其基 + , 去 Μ 應離中反為其物 X c if R S snM^JH N 分製需於無用或係 _ 其分，於法，方義之定項之 1 項第 1 圍第範圍利範專利。請專應申物請反據合申劑根化如化 ·之為氯 1 式 R 與 5 下中下具其離備 Γ s yr cl 物合化式下具含包其 20 8Λ Nr +Μ Ί s 於劑化氧 1 與義定之項 1 第圍 IB Λ8· 利專請申如為 + Μ 中其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 576833 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 存有或未存有一鹼下反應，及進一步將依此方式得到之具下式化合物 α 於分離或無需分離下與氯化劑反應 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 正申請曰期汉:、! 4 案鞔類別 (以上各欄由本局填註）補充 A4 C4 576833 利説明書發明新型名稱發明創作> 中文英文姓名國籍住、居所製備2-氯-5-氯甲基-噻唑的方法 Process for the preparation of 2-chloro5-chloromethvl-thiazole 1. 安東尼.康内里士.蘇利文 2. 勞倫斯.格塞 3. 魯道夫.納耶夫 .馬色.仁恩 .托瑀斯.皮特納 .大衛.約翰.瓦茲渥斯裝 1. 英國 2. 瑞士 3. 瑞士 4. 瑞士 5. 奧地利 6. 英國 1. 瑞士 4054巴賽爾 2. 瑞士 40 56巴賽爾 3. 瑞士 4419路辛根 4. 瑞士 4310萊茵區 5. 瑞士 4053巴賽爾 6. 瑞士 4112貝特維，必西格街135號 ,麥恩街56號，布德勒區6號，安格菲街3號，弗洛本街78號，奇亞克區23號訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製姓名 (名稱）國籍住、居所 (事務所）代表人姓名諾華公司瑞士瑞士4058巴齐爾城•黑森林大道215號 1.威納•瓦得克’ 2·瓦特勞‘佛.彳:¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 576833 ” A7 五、發明說明（ί I ) 濃縮K得到標題化合物（熔點：3 5 υ ): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1L施Jj 16 :得自2 -氯-5 -申基_唑（化合物VM之2 -氯-5 -氯甲基瞻唑 · · 過氧化二苯釀5毫克，然後為N -氯琥珀醯亞胺155毫克以部份方式於室溫下添加至攪拌之2 -氯-5_甲基噻唑124 毫克於四氯化碳4毫升的溶液。此反應混合物於迴流下沸騰6 4小時，然後進一步之過氧化二苯醯5毫克與N-氯琥珀藤亞胺i 5 5毫克被加入，且重新沸騰8小時。冷卻至室溫後，此懸浮液被過滹且殘餘物Μ四氯化碳清洗。有機相然後真空濃縮且殘餘物Κ矽膠充填與Μ醋酸乙酯/己烷（1:9)沖提之色層分析純化，得到標題化合物（熔點：3 5 υ ) ：實1例Η7 :得自5 -甲撐噻唑烷-2 -硫_ (化合物I )之 2 -氯-5 - Φ基噻唑（化合物VI) 5 -甲撐_跸烷-2 -硫酮1 . 3 1克Μ部份方式於0 °C下被加入撹拌之磺_氯5 . 4克於二氯甲烷8毫升與水ϋ . 7 2毫升之溶液中。此反應混合物隨後於室溫下搅拌1小時，然後 Κ 3 ϋ %氫氧化納溶液被調全ρ Η為2，有機相被分離出， Μ水清洗數次且Μ硫酸鈉乾燥旦Μ蒸發濃编Κ得到2 -氯- 5 -甲基a寒哔具沸點1 7 41。富施例Η 8 :得自Ν - (2-氯-2-丙烯基）二硫代胺基甲酸鈉 (化合锪V ，Μ =納）之化合物IV 二硫化碳3 . 8 1於0 °C下被加入攪拌之2 -氯_丙基胺 4 . 58克於2 N Μ氧化納2 5毫升之溶疲中。於少量水中之碘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 576833 93.1-05 A7 _____B7___ 五、發明說明（^) 6.3 5克與碘化鉀4.3 2克溶液被加至得自本實施例第一句所逑之Ν - (2-氯-2-丙烯基）二硫代胺基甲酸鈉溶液。此油狀粗產物被分離出且Μ矽膠充填與Μ醋酸乙酯/己烷（1:1 0、至1 : i)沖提之色曆分析純化，得到化合物VI。管滁例H 9 :得自2-氬硫基-5-甲基噻唑之2-氯-5-甲基 I®唑（化合物VI ) 2-氫硫基-5-甲基噻唑1.3 5克Κ部份方式於〇1〇下被加入攪拌之磺醯氯5·8克於二氯甲烷3毫升與水720毫克之溶液中。此反應混合物然後於室溫下攪拌1小時且Κ氫氧化納溶液（3 0% )被調至ρ Η為2。有機相被分離出，以硫酸鈉乾燥且藉由蒸發濃縮5得到1 · 99克2-氯-5-甲基噻唑具沸點1 7 4 t。 -23- 本纸張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先Μ讀背面之注音^事項再填寫本頁)

576833Γ 公 / « AH B8 C8 D8 QZq , 05 六、申請專利範圍種製備具下式化合物之方法 N ~ ·α

其包含在溶劑的存在或不存在下 a)使具下式之習知化合物在

h2c^s U, 於游離形式或於鹽形式，與氯化劑反應，或 b )使具下式化合物 S h2c SR α ιπ· 其為習知或可藉由本身習知方法製備，其中R為未取代之芳基或芳基一 C i 一 C 4烷基，與氯化劑反應，或 c )使具下式化合物 H，C S Cl 與氯化劑反應，或 d )使具下式化合物 H，C Cl !V ν· 其為習知或可藉由本身習知方法製備，其中Μ +為鹼金屬離子，一當量鹼土金屬離子或非烷基化之銨離子或Μ —至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） r...................-..............訂 -------------- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)