JPH05286995A - 小細胞及び上皮細胞肺癌細胞の増殖を阻害する小ペプチド及びプソイドペプチドアミド - Google Patents
小細胞及び上皮細胞肺癌細胞の増殖を阻害する小ペプチド及びプソイドペプチドアミドInfo
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- JPH05286995A JPH05286995A JP5022595A JP2259593A JPH05286995A JP H05286995 A JPH05286995 A JP H05286995A JP 5022595 A JP5022595 A JP 5022595A JP 2259593 A JP2259593 A JP 2259593A JP H05286995 A JPH05286995 A JP H05286995A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規の治療的に活性なペプチドアミド及びプ
ソイドペプチドアミド並びにそれらの酸付加塩に関す
る。 【構成】 下記式(1)〜(6): 【化1】 〔式中、p−HOPAはp−ヒドロキシフェニル酢酸で
あり、D−MePheはD−N−メチルフェニルアラニ
ンを表わし、MPAは2−アミノ−3−メチルペンタン
を表わし、そしてΨ(CH2 NH)はペプチド結合の代
わりに存在するメチレンアミノ基である〕で表わされる
新規ペプチドアミド及びプソイドペプチドアミド並びに
それらの医薬的に許容できる酸付加塩に関する。
ソイドペプチドアミド並びにそれらの酸付加塩に関す
る。 【構成】 下記式(1)〜(6): 【化1】 〔式中、p−HOPAはp−ヒドロキシフェニル酢酸で
あり、D−MePheはD−N−メチルフェニルアラニ
ンを表わし、MPAは2−アミノ−3−メチルペンタン
を表わし、そしてΨ(CH2 NH)はペプチド結合の代
わりに存在するメチレンアミノ基である〕で表わされる
新規ペプチドアミド及びプソイドペプチドアミド並びに
それらの医薬的に許容できる酸付加塩に関する。
Description
【0001】本発明は、下記式(1)〜(6): p−HOPA−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (1) D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (2) D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu−MPA (3) D−Tyr−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (4) D−Tyr(Et)−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (5) D−MePhe−D−Trp−Tyr−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (6) 〔式中、p−HOPAはp−ヒドロキシフェニル酢酸で
あり、D−MePheはD−N−メチルフェニルアラニ
ンを表わし、MPAは2−アミノ−3−メチルペンタン
を表わし、そしてΨ(CH2 NH)はペプチド結合の代
わりに存在するメチレンアミノ基である〕で表わされる
新規の治療的に活性なペプチドアミド及びプソイドペプ
チドアミド並びにそれらの医薬的に許容できる酸付加塩
及びそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
あり、D−MePheはD−N−メチルフェニルアラニ
ンを表わし、MPAは2−アミノ−3−メチルペンタン
を表わし、そしてΨ(CH2 NH)はペプチド結合の代
わりに存在するメチレンアミノ基である〕で表わされる
新規の治療的に活性なペプチドアミド及びプソイドペプ
チドアミド並びにそれらの医薬的に許容できる酸付加塩
及びそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【0002】さらに、本発明は、上記化合物及び組成物
の調製にも関する。本発明の式(1)〜(6)の化合物
は新規であり、そして価値ある薬理学的活性を有する。
より詳しくは、それらは小細胞及び上皮細胞肺癌の細胞
の増殖を阻害する。
の調製にも関する。本発明の式(1)〜(6)の化合物
は新規であり、そして価値ある薬理学的活性を有する。
より詳しくは、それらは小細胞及び上皮細胞肺癌の細胞
の増殖を阻害する。
【0003】両性類に存在するボンベシン(BN)及び
構造的にボンベシンにひじょうに関連し、そして哺乳類
に存在するガストリン放出ペプチド(GRP)の両者
は、小細胞肺癌(SCLC)において自己分泌増殖因子
として作用することが知られている(Nature 3
16,823(1985)〕。ボンベシンの式は、Gl
p−Gln−Arg−Leu−Gly−Asn−Gln
−Trp−Ala−Val−Gly−His−Leu−
Met−NH2 であり、そしてGRPのフラグメント1
4〜27は、次の式:Met−Tyr−Pro−Arg
−Gly−Asn−His−Trp−Ala−Val−
Gly−His−Leu−Met−NH2により表わさ
れる。
構造的にボンベシンにひじょうに関連し、そして哺乳類
に存在するガストリン放出ペプチド(GRP)の両者
は、小細胞肺癌(SCLC)において自己分泌増殖因子
として作用することが知られている(Nature 3
16,823(1985)〕。ボンベシンの式は、Gl
p−Gln−Arg−Leu−Gly−Asn−Gln
−Trp−Ala−Val−Gly−His−Leu−
Met−NH2 であり、そしてGRPのフラグメント1
4〜27は、次の式:Met−Tyr−Pro−Arg
−Gly−Asn−His−Trp−Ala−Val−
Gly−His−Leu−Met−NH2により表わさ
れる。
【0004】BN又はGRP(BN拮抗剤)の構造的類
似体は、Swiss 3T3細胞上に存在するBNレセ
プターへの〔 125I−Tyr4 〕−ボンベシンの結合を
阻害し、そして小細胞肺癌細胞系の増殖を妨害すること
もまた知られている〔Am.J.Physiol.25
2,6439(1987);RegulatoryPe
ptides 19,105(1987);並びにEu
r.J.Pharmacol.190,31(199
0)〕;前記増殖は 3H−チミジンの組込みにより測定
され得る。
似体は、Swiss 3T3細胞上に存在するBNレセ
プターへの〔 125I−Tyr4 〕−ボンベシンの結合を
阻害し、そして小細胞肺癌細胞系の増殖を妨害すること
もまた知られている〔Am.J.Physiol.25
2,6439(1987);RegulatoryPe
ptides 19,105(1987);並びにEu
r.J.Pharmacol.190,31(199
0)〕;前記増殖は 3H−チミジンの組込みにより測定
され得る。
【0005】式D−Arg−D−Pro−Lys−Pr
o−Gln−Gln−D−Trp−Phe−D−Trp
−Leu−Leu−NH2 のペプチド〔(スパンチデ)
(Spantide)〕,すなわち″物質P″(SP)
に対する拮抗剤は、Swiss 3T3マウス胚繊維芽
細胞に対してBN拮抗剤として作用し、そして小細胞肺
癌の細胞の増殖を阻害することが観察された〔Pru
c.Natl.Acad.Sci.USA 82,76
16(1985);Br.J.Cancer 57,5
79(1988)〕。
o−Gln−Gln−D−Trp−Phe−D−Trp
−Leu−Leu−NH2 のペプチド〔(スパンチデ)
(Spantide)〕,すなわち″物質P″(SP)
に対する拮抗剤は、Swiss 3T3マウス胚繊維芽
細胞に対してBN拮抗剤として作用し、そして小細胞肺
癌の細胞の増殖を阻害することが観察された〔Pru
c.Natl.Acad.Sci.USA 82,76
16(1985);Br.J.Cancer 57,5
79(1988)〕。
【0006】さらに、下記式:HOPA−D−Trp−
Phe−D−Trp−Leu−Leu−NH2 (I)で
表わされるN−アシル化ペンタペプチドは、SPの平滑
筋収縮効果を阻害する比較的強いSP拮抗剤(テンジク
ネズミの回腸に対して5.73のpA2 値を有する)で
あることが記載されている〔Biochem.Biop
hys.Res.Commun.156,323(19
88)〕。
Phe−D−Trp−Leu−Leu−NH2 (I)で
表わされるN−アシル化ペンタペプチドは、SPの平滑
筋収縮効果を阻害する比較的強いSP拮抗剤(テンジク
ネズミの回腸に対して5.73のpA2 値を有する)で
あることが記載されている〔Biochem.Biop
hys.Res.Commun.156,323(19
88)〕。
【0007】スパンチデのC−末端ペンタペプチド類似
体に向けられる本発明者の研究は、Swiss 3T3
細胞へのラベルされた〔 125I−Tyr4 〕−ボンベシ
ンの結合を阻害し、そしてBNレセプターを有さないN
CI−H69小細胞肺癌細胞系の増殖を妨害するため
に、式(I)の低分子量SP拮抗剤を示した。
体に向けられる本発明者の研究は、Swiss 3T3
細胞へのラベルされた〔 125I−Tyr4 〕−ボンベシ
ンの結合を阻害し、そしてBNレセプターを有さないN
CI−H69小細胞肺癌細胞系の増殖を妨害するため
に、式(I)の低分子量SP拮抗剤を示した。
【0008】従って、本発明の目的は、〔 125I−Ty
r4 〕−BNのSwiss 3T3細胞への結合を阻害
しない類似体、すなわち、従ってBN拮抗剤ではない
が、しかし小細胞及び上皮細胞肺癌の細胞の増殖に対し
て強い阻害作用を付与する類似体を調製することであ
る。そのような化合物は、肺癌の治療においてひじょう
に有用であり得る。変性された、主に還元されたペプチ
ド結合を含む式(1)〜(6)の類似体はそのような効
果を示すことが見出された。
r4 〕−BNのSwiss 3T3細胞への結合を阻害
しない類似体、すなわち、従ってBN拮抗剤ではない
が、しかし小細胞及び上皮細胞肺癌の細胞の増殖に対し
て強い阻害作用を付与する類似体を調製することであ
る。そのような化合物は、肺癌の治療においてひじょう
に有用であり得る。変性された、主に還元されたペプチ
ド結合を含む式(1)〜(6)の類似体はそのような効
果を示すことが見出された。
【0009】本明細書に使用される略語は次の通りであ
る: FCS :ウシ胎児血清 D−MEM:ダルベッコ最少必須培地 BSA :ウシ血清アルブミン HEPES:N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン
−N′−(2−エタンスルホン酸) PBS :リン酸緩衝溶液 SDS :ドデシル硫酸ナトリウム TCA :トリクロロ酢酸。
る: FCS :ウシ胎児血清 D−MEM:ダルベッコ最少必須培地 BSA :ウシ血清アルブミン HEPES:N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン
−N′−(2−エタンスルホン酸) PBS :リン酸緩衝溶液 SDS :ドデシル硫酸ナトリウム TCA :トリクロロ酢酸。
【0010】他の略語は、IUPAC−IUB Joi
nt Commission onBiochemic
al Nomenclature(JCBN)の″No
menclature and Symbolism
for Amino Acids and Pepti
des,Recommenclations 198
3″に記載されるものと一致する〔Biochem.
J.219,345(1984)〕。
nt Commission onBiochemic
al Nomenclature(JCBN)の″No
menclature and Symbolism
for Amino Acids and Pepti
des,Recommenclations 198
3″に記載されるものと一致する〔Biochem.
J.219,345(1984)〕。
【0011】式(1)〜(6)の新規化合物及びそれら
の酸付加塩は、出発物質としてLeu(CH2 NH)L
eu−NH2 又はLeu−MPAを用いることによっ
て、式(1)のペプチド、又はN−末端ベンジルオキシ
カルボニル又はtert−ブトキシカルボニル保護基を
含む式(2)〜(6)のペプチドの誘導体が、好ましく
はα−NH2 基の反応性エステルカップリング及び保護
解除の段階の連続的使用により構築され、次に、保護基
が触媒的水素化又はアシドリシスにより除去され、そし
て所望により、得られた生成物が医薬的に許容できる酸
付加塩に転換され、又は遊離塩基がそのような塩から遊
離されるような手段で調製され得る。
の酸付加塩は、出発物質としてLeu(CH2 NH)L
eu−NH2 又はLeu−MPAを用いることによっ
て、式(1)のペプチド、又はN−末端ベンジルオキシ
カルボニル又はtert−ブトキシカルボニル保護基を
含む式(2)〜(6)のペプチドの誘導体が、好ましく
はα−NH2 基の反応性エステルカップリング及び保護
解除の段階の連続的使用により構築され、次に、保護基
が触媒的水素化又はアシドリシスにより除去され、そし
て所望により、得られた生成物が医薬的に許容できる酸
付加塩に転換され、又は遊離塩基がそのような塩から遊
離されるような手段で調製され得る。
【0012】式(1)の化合物の場合、N−末端 P−
HOPAは、ペプチド鎖を構築することによって最終生
成物を得るために、いづれの保護基をも伴わないで分子
中に組込まれる。
HOPAは、ペプチド鎖を構築することによって最終生
成物を得るために、いづれの保護基をも伴わないで分子
中に組込まれる。
【0013】出発物質として使用されるプソイドペプチ
ドLeu−Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 のメチレン
アミノ(還元ペプチド)結合は、既知の態様で行なわれ
る還元性アルキル化により形成され得る〔たとえば、N
ature 299,555(1982)を参照のこ
と〕。従って、Leu−NH2 塩酸塩はZ−Leu−H
(Z−Leu−アルデヒド)によりアルキル化され、そ
して得られるシッフ塩基は、ナトリウムシアノボーロ水
素化合物により現場還元される。保護されたプソイドジ
ペプチドZ−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH2 の
N−末端ベンジルオキシカルボニル保護基が、触媒的水
素化により除去される。
ドLeu−Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 のメチレン
アミノ(還元ペプチド)結合は、既知の態様で行なわれ
る還元性アルキル化により形成され得る〔たとえば、N
ature 299,555(1982)を参照のこ
と〕。従って、Leu−NH2 塩酸塩はZ−Leu−H
(Z−Leu−アルデヒド)によりアルキル化され、そ
して得られるシッフ塩基は、ナトリウムシアノボーロ水
素化合物により現場還元される。保護されたプソイドジ
ペプチドZ−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH2 の
N−末端ベンジルオキシカルボニル保護基が、触媒的水
素化により除去される。
【0014】Leu−MPAは次の通りにして調製され
得る。第1の段階において、2−アミノ−3−メチルペ
ンタンが、Z−Leu−OH及び塩化ビバロイルから形
成される混合された無水物によりアシル化され、次にベ
ンジルオキシカルボニル保護基が触媒的水素化により除
去され、そしてLeu−MPA異性体の混合物がシリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理により分離さ
れる。その後、実験部分に記載されるLeu−MPA異
性体が使用される。
得る。第1の段階において、2−アミノ−3−メチルペ
ンタンが、Z−Leu−OH及び塩化ビバロイルから形
成される混合された無水物によりアシル化され、次にベ
ンジルオキシカルボニル保護基が触媒的水素化により除
去され、そしてLeu−MPA異性体の混合物がシリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィー処理により分離さ
れる。その後、実験部分に記載されるLeu−MPA異
性体が使用される。
【0015】合成の完結の後、本発明の得られた粗ペン
タペプチドアミドがシリカゲルカラム上でのクロマトグ
ラフィー処理により精製される。
タペプチドアミドがシリカゲルカラム上でのクロマトグ
ラフィー処理により精製される。
【0016】本発明の新規化合物の生物学的研究が4つ
の試験で実施された。問題の化合物のBN−拮抗効果
が、Swiss 3T3マウス繊維芽細胞上に存在する
BNレセプターからのラベルされた〔 125I−Ty
r4 〕−BNの置換を測定することに基づいて、試験1
において決定された。試験2及び試験3は、NCI−H
69小細胞肺癌細胞の増殖及び成長に対する本発明の化
合物の阻害効果を研究するために使用された。非小細胞
肺癌細胞及び上皮細胞肺癌細胞に対する本発明の化合物
の阻害効果が試験4において研究された。
の試験で実施された。問題の化合物のBN−拮抗効果
が、Swiss 3T3マウス繊維芽細胞上に存在する
BNレセプターからのラベルされた〔 125I−Ty
r4 〕−BNの置換を測定することに基づいて、試験1
において決定された。試験2及び試験3は、NCI−H
69小細胞肺癌細胞の増殖及び成長に対する本発明の化
合物の阻害効果を研究するために使用された。非小細胞
肺癌細胞及び上皮細胞肺癌細胞に対する本発明の化合物
の阻害効果が試験4において研究された。
【0017】試験1 Swiss 3T3マウス繊維芽細胞系上のBNレセプ
ターへの標的化合物の結合の研究 Swiss 3T3マウス繊維芽細胞を、10%のFC
Sを含むD−MEM培養培地において24個の穴を含む
組織培養プレート上で、集密的及び休止状態まで(3×
105 個の細胞/穴)増殖した。細胞を、pH7.4のD
−MEM0.5ml(0.2%のBSA及び24mモルの
HEPESを含み、そして4℃に冷却された)、すなわ
ちインキュベーション混合物により3度洗浄した。続い
て、細胞を、一定濃度(1nモル)での〔 125I−Ty
r4 〕−BN及び1.18〜75Mモルの量での試験さ
れるべき化合物を含むインキュベーション混合物と共に
4℃で3時間、250μlの最終体積でインキュベート
した。反応の最後で、細胞を、インキュベーション混合
物により2度及び次にPBS(pH=7.4)により3
度、洗浄した。
ターへの標的化合物の結合の研究 Swiss 3T3マウス繊維芽細胞を、10%のFC
Sを含むD−MEM培養培地において24個の穴を含む
組織培養プレート上で、集密的及び休止状態まで(3×
105 個の細胞/穴)増殖した。細胞を、pH7.4のD
−MEM0.5ml(0.2%のBSA及び24mモルの
HEPESを含み、そして4℃に冷却された)、すなわ
ちインキュベーション混合物により3度洗浄した。続い
て、細胞を、一定濃度(1nモル)での〔 125I−Ty
r4 〕−BN及び1.18〜75Mモルの量での試験さ
れるべき化合物を含むインキュベーション混合物と共に
4℃で3時間、250μlの最終体積でインキュベート
した。反応の最後で、細胞を、インキュベーション混合
物により2度及び次にPBS(pH=7.4)により3
度、洗浄した。
【0018】前記洗浄を、それぞれ氷冷却された液体7
50μlの体積により行なった。細胞を、0.5Mの水
酸化ナトリウム溶液750μlを添加することによって
溶解し、ピペットにより試験管中に運び、そして細胞に
結合される放射性活性を測定した。特異的結合の度合い
を、高濃度の冷たい〔Tyr4 〕−BNの存在下で決定
した。特異的に結合された、ラベル化ホルモンの量を、
最大結合、すなわち表1に示されるように、試験される
べき化合物の存在における特異的結合の百分率として表
わした。
50μlの体積により行なった。細胞を、0.5Mの水
酸化ナトリウム溶液750μlを添加することによって
溶解し、ピペットにより試験管中に運び、そして細胞に
結合される放射性活性を測定した。特異的結合の度合い
を、高濃度の冷たい〔Tyr4 〕−BNの存在下で決定
した。特異的に結合された、ラベル化ホルモンの量を、
最大結合、すなわち表1に示されるように、試験される
べき化合物の存在における特異的結合の百分率として表
わした。
【0019】
【表1】
【0020】表1のデータは、SP拮抗剤の特徴である
BN拮抗効果がSP拮抗剤中にメチレンアミノ結合を組
込むことによって〔式(1),(2),(4)及び
(5)の化合物〕又はSP拮抗剤のC−末端アミノ酸と
脂肪族アミンとを置換することによって〔化合物
(3)〕撤廃されることを示す。
BN拮抗効果がSP拮抗剤中にメチレンアミノ結合を組
込むことによって〔式(1),(2),(4)及び
(5)の化合物〕又はSP拮抗剤のC−末端アミノ酸と
脂肪族アミンとを置換することによって〔化合物
(3)〕撤廃されることを示す。
【0021】試験23 H−チミジンの組込みを測定することによっての、B
Nレセプターを有さないNCI−H69小細胞肺癌細胞
系の増殖に対する標的化合物の阻害効果の研究 懸濁液、すなわち10%のFCSにより補充されたRP
MI−1640培養培地(DIFCO,U.S.A.)
で増殖された細胞を、4℃で1200rpm での遠心分離
により集めた。上清液をデカントした後、細胞をRPM
I−1640HITES培地(1×10-8モル/lのヒ
ドロコルチゾン、5mg/lのインシュリン、10mg/l
のトランスフェリン、1×10-8モル/lのエストラジ
オール及び3×10-8モル/lのナトリウムセレニドを
含む)に懸濁した。細胞数を5×105 個の細胞/mlに
調整し;この細胞懸濁液90μlを、96の穴を含む組
織培養プレートの個々の穴に添加した。種々の濃度で標
的化合物をそれぞれ含む溶液10μlを、前記細胞に添
加した。細胞を、5体積%の二酸化炭素を含む空気下で
72時間、増殖し、次に培養培地10μlに溶解された
37KBq (1μCi)の 3H−チミジンを穴に添加し、そ
してインキュベーションをさらに24時間続けた。続い
て、細胞を20%のSDS溶液10μlに溶解した。個
々の穴からの溶液25μlをWhatman3フィルタ
ー紙上に滴下した。乾燥の後、フィルター紙を、5%水
性冷トリクロロ酢酸溶液により3度及び次に96%エタ
ノールにより洗浄し、それを脱水し、そして残留するト
リクロロ酢酸を除去した。
Nレセプターを有さないNCI−H69小細胞肺癌細胞
系の増殖に対する標的化合物の阻害効果の研究 懸濁液、すなわち10%のFCSにより補充されたRP
MI−1640培養培地(DIFCO,U.S.A.)
で増殖された細胞を、4℃で1200rpm での遠心分離
により集めた。上清液をデカントした後、細胞をRPM
I−1640HITES培地(1×10-8モル/lのヒ
ドロコルチゾン、5mg/lのインシュリン、10mg/l
のトランスフェリン、1×10-8モル/lのエストラジ
オール及び3×10-8モル/lのナトリウムセレニドを
含む)に懸濁した。細胞数を5×105 個の細胞/mlに
調整し;この細胞懸濁液90μlを、96の穴を含む組
織培養プレートの個々の穴に添加した。種々の濃度で標
的化合物をそれぞれ含む溶液10μlを、前記細胞に添
加した。細胞を、5体積%の二酸化炭素を含む空気下で
72時間、増殖し、次に培養培地10μlに溶解された
37KBq (1μCi)の 3H−チミジンを穴に添加し、そ
してインキュベーションをさらに24時間続けた。続い
て、細胞を20%のSDS溶液10μlに溶解した。個
々の穴からの溶液25μlをWhatman3フィルタ
ー紙上に滴下した。乾燥の後、フィルター紙を、5%水
性冷トリクロロ酢酸溶液により3度及び次に96%エタ
ノールにより洗浄し、それを脱水し、そして残留するト
リクロロ酢酸を除去した。
【0022】乾燥の後、フィルター紙片をシンチレーシ
ョン管に置き、そして5mlのシンチレーションカクテル
〔1000mlのトルエン、400mlの無水エタノール、
10mlのジオキサン、6gの2.5−ジフェニルオキサ
ゾール及び0.15gの1.4−ビス(5−フェニル−
2−オキサゾリル)ベンゼンを含む混合物〕を個々に添
加した。サンプルの活性を、LKB Wallac 1
211β−カウンターを用いて測定した。データは対照
の百分率として表わされ、ここで化合物により処理され
ていないNCI−H69細胞の 3H−チミジン摂取は1
00%(対照)であるとみなされた(表2を参照のこ
と)。
ョン管に置き、そして5mlのシンチレーションカクテル
〔1000mlのトルエン、400mlの無水エタノール、
10mlのジオキサン、6gの2.5−ジフェニルオキサ
ゾール及び0.15gの1.4−ビス(5−フェニル−
2−オキサゾリル)ベンゼンを含む混合物〕を個々に添
加した。サンプルの活性を、LKB Wallac 1
211β−カウンターを用いて測定した。データは対照
の百分率として表わされ、ここで化合物により処理され
ていないNCI−H69細胞の 3H−チミジン摂取は1
00%(対照)であるとみなされた(表2を参照のこ
と)。
【0023】
【表2】
【0024】試験3 NCI−H69小細胞肺癌細胞の増殖に対する標的化合
物の阻害効果の研究 懸濁液、すなわち10%のFCSにより補充されたRP
MI−1640培養培地で増殖されたNCI−H69細
胞を、4℃で1500rpm での遠心分離により集めた。
上清液のデカントの後、細胞を新鮮な培地に懸濁し、そ
して細胞数を1×105 個の細胞/mlに調整した。細胞
懸濁液それぞれ5mlを、25cm2 の大きさの組織−培養
容器中に適用した。試験されるべき化合物を、それぞれ
10及び50μモル/lの最終濃度で使用した。細胞数
を、個々の定義された間隔で2×200μlの細胞懸濁
液から決定した。取られ体積のサンプルを、それぞれ1
0又は50μモル/lの濃度で標的化合物を含む培地に
より置き換えた。得られた細胞希釈物を計算により訂正
した。データは、出発細胞数の百分率として表わされた
(1×105 個の細胞/mlが100%であるとして見な
された)。化合物により処理されていない細胞の数の変
化がまた対照として示された(表3を参照のこと)。
物の阻害効果の研究 懸濁液、すなわち10%のFCSにより補充されたRP
MI−1640培養培地で増殖されたNCI−H69細
胞を、4℃で1500rpm での遠心分離により集めた。
上清液のデカントの後、細胞を新鮮な培地に懸濁し、そ
して細胞数を1×105 個の細胞/mlに調整した。細胞
懸濁液それぞれ5mlを、25cm2 の大きさの組織−培養
容器中に適用した。試験されるべき化合物を、それぞれ
10及び50μモル/lの最終濃度で使用した。細胞数
を、個々の定義された間隔で2×200μlの細胞懸濁
液から決定した。取られ体積のサンプルを、それぞれ1
0又は50μモル/lの濃度で標的化合物を含む培地に
より置き換えた。得られた細胞希釈物を計算により訂正
した。データは、出発細胞数の百分率として表わされた
(1×105 個の細胞/mlが100%であるとして見な
された)。化合物により処理されていない細胞の数の変
化がまた対照として示された(表3を参照のこと)。
【0025】
【表3】
【0026】標的化合物は、SP拮抗剤の特徴である、
NCI−H69小細胞肺癌細胞の成熟及び増殖に対する
阻害効果を保持することが表2及び3のデータから見出
され;式(2)の化合物の阻害効果は式(I)の対照物
質の効果よりも強い。
NCI−H69小細胞肺癌細胞の成熟及び増殖に対する
阻害効果を保持することが表2及び3のデータから見出
され;式(2)の化合物の阻害効果は式(I)の対照物
質の効果よりも強い。
【0027】試験43 H−チミジンの組込みを決定することによっての、S
K−MES−1上皮細胞肺癌細胞系の増殖に対する標的
化合物の効果試験 10%のFCSにより補充されたD−MEM培地におい
て単層培養物として培養された細胞を、0.25%のト
リプシンによる処理により懸濁し、そして細胞濃度を、
新鮮な培養培地を添加することによって5×105 個の
細胞/mlに調整した。
K−MES−1上皮細胞肺癌細胞系の増殖に対する標的
化合物の効果試験 10%のFCSにより補充されたD−MEM培地におい
て単層培養物として培養された細胞を、0.25%のト
リプシンによる処理により懸濁し、そして細胞濃度を、
新鮮な培養培地を添加することによって5×105 個の
細胞/mlに調整した。
【0028】細胞懸濁液100μlを、組織培養プレー
トの個々の96個の穴中に適用した。5体積%の二酸化
炭素を含む空気下で37℃で48時間のインキュベーシ
ョンした後、付着された細胞上の培養培地を、90/μ
lのD−MEM−HITES−0.1%BSAにより変
換した。種々の濃度で標的化合物を含む個々の溶液10
/μlを細胞に添加し、そして24時間後、37KBq
(1μCi)の 3H−チミジンを個々の穴に添加し、次に
インキュベーションをさらに24時間続けた。
トの個々の96個の穴中に適用した。5体積%の二酸化
炭素を含む空気下で37℃で48時間のインキュベーシ
ョンした後、付着された細胞上の培養培地を、90/μ
lのD−MEM−HITES−0.1%BSAにより変
換した。種々の濃度で標的化合物を含む個々の溶液10
/μlを細胞に添加し、そして24時間後、37KBq
(1μCi)の 3H−チミジンを個々の穴に添加し、次に
インキュベーションをさらに24時間続けた。
【0029】サンプルを取り、そして試験2に記載され
ているようにして測定した。データは、対照の百分率と
して表わされた。化合物により処理されていないSK−
MES−1細胞の 3H−チミジン摂取は100%(対
照)として見なされた。
ているようにして測定した。データは、対照の百分率と
して表わされた。化合物により処理されていないSK−
MES−1細胞の 3H−チミジン摂取は100%(対
照)として見なされた。
【0030】
【表4】
【0031】表4のデータは、肺癌細胞の増殖に対する
本発明の化合物の阻害効果の範囲が既知のSP拮抗剤の
効果よりも広いことを示す〔化合物(I)の対照物質を
参照のこと〕。本発明の化合物はまた、SK−MES−
1上皮細胞肺癌細胞系の増殖を妨げる。さらに本発明の
観点によれば、適切な不活性医薬キャリヤーと共に、本
発明の式(1)〜(6)のペプチド又はプソイドペプチ
ドアミド又はそれらの酸付加塩の少なくとも1種を活性
成分として含んで成る医薬組成物が供給される。本発明
の医薬組成物は、小細胞及び上皮細胞肺癌細胞の増殖を
阻害するための治療において使用され得る。
本発明の化合物の阻害効果の範囲が既知のSP拮抗剤の
効果よりも広いことを示す〔化合物(I)の対照物質を
参照のこと〕。本発明の化合物はまた、SK−MES−
1上皮細胞肺癌細胞系の増殖を妨げる。さらに本発明の
観点によれば、適切な不活性医薬キャリヤーと共に、本
発明の式(1)〜(6)のペプチド又はプソイドペプチ
ドアミド又はそれらの酸付加塩の少なくとも1種を活性
成分として含んで成る医薬組成物が供給される。本発明
の医薬組成物は、小細胞及び上皮細胞肺癌細胞の増殖を
阻害するための治療において使用され得る。
【0032】式(1)〜(6)のペプチド及びプソイド
ペプチドアミド及びそれらの塩は、それ自体既知の医薬
産業の方法により治療において一般的に使用される形に
配合される。本発明の医薬組成物は、固体、液体又は半
液体形で配合され、そして1又は複数の一般的に使用さ
れる従来のキャリヤー、希釈剤、補充剤、助剤(たとえ
ば安定剤、浸透圧を変性するための塩)、pH値を調整す
るための物質及び追加の添加剤を含むことができる。
ペプチドアミド及びそれらの塩は、それ自体既知の医薬
産業の方法により治療において一般的に使用される形に
配合される。本発明の医薬組成物は、固体、液体又は半
液体形で配合され、そして1又は複数の一般的に使用さ
れる従来のキャリヤー、希釈剤、補充剤、助剤(たとえ
ば安定剤、浸透圧を変性するための塩)、pH値を調整す
るための物質及び追加の添加剤を含むことができる。
【0033】固体医薬組成物は、たとえば錠剤、糖剤、
カプセル、オブラート又は注射の調製において有用な粉
末アンプルであり得る。液体組成物は、注射剤、浸剤、
スプーン一杯分の液状物(Spoonfuls)、湿潤
包装物又はドロップであり得る。半液体組成物は、たと
えばクリーム、軟膏、香膏、振盪混合物又は坐剤であり
得る。
カプセル、オブラート又は注射の調製において有用な粉
末アンプルであり得る。液体組成物は、注射剤、浸剤、
スプーン一杯分の液状物(Spoonfuls)、湿潤
包装物又はドロップであり得る。半液体組成物は、たと
えばクリーム、軟膏、香膏、振盪混合物又は坐剤であり
得る。
【0034】本発明の医薬組成物は、所望する効果を示
すために十分な活性成分を含む量で投与される。前記用
量は、疾病のタイプ及び重症度、患者の体重及び活性成
分に対する患者の感受性、適用の態様、処理の毎日の回
数、等に依存する。適用されるべき用量は、定えられた
患者のすべての環境に基づいて医者により安全に決定さ
れ得る。
すために十分な活性成分を含む量で投与される。前記用
量は、疾病のタイプ及び重症度、患者の体重及び活性成
分に対する患者の感受性、適用の態様、処理の毎日の回
数、等に依存する。適用されるべき用量は、定えられた
患者のすべての環境に基づいて医者により安全に決定さ
れ得る。
【0035】単純な投与を可能にするためには、活性成
分は好ましくは、投与されるべき量で活性成分を含む投
薬単位又はその一部(たとえば半分,1/3,1/4部
分)の形で仕上げられる。そのような投薬単位は、錠剤
を2又は4つの部分に分割するためにみぞを供給され得
る錠剤である。
分は好ましくは、投与されるべき量で活性成分を含む投
薬単位又はその一部(たとえば半分,1/3,1/4部
分)の形で仕上げられる。そのような投薬単位は、錠剤
を2又は4つの部分に分割するためにみぞを供給され得
る錠剤である。
【0036】活性成分の下腹部吸収を確かめるために、
錠剤は、酸性媒体に不溶性であるコーチングを付与され
得;すなわち錠剤は腸溶解性にされ得る。類似する効果
が、活性成分を封入することによって達成され得る。
錠剤は、酸性媒体に不溶性であるコーチングを付与され
得;すなわち錠剤は腸溶解性にされ得る。類似する効果
が、活性成分を封入することによって達成され得る。
【0037】本発明の医薬組成物は一般的に、投薬単位
当たり約1mg〜約100mgの活性成分を含むことができ
る。上記値は、単に例示的な特徴のものであり、そして
実際の活性成分含有量は、前記限界よりも少なく又は多
くても良い。
当たり約1mg〜約100mgの活性成分を含むことができ
る。上記値は、単に例示的な特徴のものであり、そして
実際の活性成分含有量は、前記限界よりも少なく又は多
くても良い。
【0038】本発明は、次の非制限的な例の助けにより
詳細に例示される。融点は、Tottoliの装置(B
uchi,スイス)に基づいて決定された。
詳細に例示される。融点は、Tottoliの装置(B
uchi,スイス)に基づいて決定された。
【0039】薄層クロマトグラフィー(TLC)試験
を、次の溶媒系を用いることによって、予備加工された
シリカゲル吸着剤層(DC−Fertigplatte
n,Merck)上で行なった: 1.酢酸エチル:原液=19:1(sign1 ) 2.酢酸エチル:原液=4:1(sign2 ) 3.酢酸エチル:原液=39:1(sign3 ) 4.酢酸エチル:メタノール:n−ヘキサン=6:1:
3(sign4 )。 原液は、ピリジン/酢酸/水の20:6:11混合液で
あった。上記係数は体積比である。
を、次の溶媒系を用いることによって、予備加工された
シリカゲル吸着剤層(DC−Fertigplatte
n,Merck)上で行なった: 1.酢酸エチル:原液=19:1(sign1 ) 2.酢酸エチル:原液=4:1(sign2 ) 3.酢酸エチル:原液=39:1(sign3 ) 4.酢酸エチル:メタノール:n−ヘキサン=6:1:
3(sign4 )。 原液は、ピリジン/酢酸/水の20:6:11混合液で
あった。上記係数は体積比である。
【0040】クロマトグラムを、塩素化の後、ニンヒド
リンにより又はKI/O−トルエン試薬を用いることに
よって検出した。高圧液体クロマトグラフィー(HPL
C)試験を、BST Nucleosil 300 C
18 5μmカラム上で行なった。Gilsonポンプ
により連結されたGilson305検出器を、それら
の試験に使用した。溶離剤として、0.1%のトリフル
オロ酢酸を含むアセトントリル/水の2:3混合物を、
1.2ml/分の流速で使用した。このシステムで研究さ
れる場合、本発明の純度は少なくとも95%であること
が見出された。
リンにより又はKI/O−トルエン試薬を用いることに
よって検出した。高圧液体クロマトグラフィー(HPL
C)試験を、BST Nucleosil 300 C
18 5μmカラム上で行なった。Gilsonポンプ
により連結されたGilson305検出器を、それら
の試験に使用した。溶離剤として、0.1%のトリフル
オロ酢酸を含むアセトントリル/水の2:3混合物を、
1.2ml/分の流速で使用した。このシステムで研究さ
れる場合、本発明の純度は少なくとも95%であること
が見出された。
【0041】アミノ酸分析のために、サンプルを、窒素
下で110℃で24時間、6モル/lの塩酸及びメルカ
プト硫酸において平行加水分解した。加水分解物を、B
iofronik LC 5000アミノ酸分析機で試
験した。通常のアミノ酸の他に、MePhe及びLeu
Ψ(CH2 NH)Leuプソイドジペプチドがまた、前
記加水分解物に検出された。
下で110℃で24時間、6モル/lの塩酸及びメルカ
プト硫酸において平行加水分解した。加水分解物を、B
iofronik LC 5000アミノ酸分析機で試
験した。通常のアミノ酸の他に、MePhe及びLeu
Ψ(CH2 NH)Leuプソイドジペプチドがまた、前
記加水分解物に検出された。
【0042】新規化合物のNMRスペクトルを、ジュウ
テリウム置換されたジメチルスルホキシド(DMSO−
d6 )溶液において室温で、内部標準としてテトラメチ
ルシラン(TMS)を用いることによって、Varia
n VXR−300タイプのNMRスペクトロメーター
上で取った。メチレンアミノ基のCH2 成分のシグナル
は、2.4ppm に近いマルチプレットとして 1H−NM
Rスペクトルに出現し;そしてトリプレット多重性を示
すCH2 成分のシグナルは、13C−NMRスペクトルに
おいて52ppm に隣接して見出され、そして同様に、ペ
プチド結合のC=0成分における炭素原子のシグナルは
不在であった。
テリウム置換されたジメチルスルホキシド(DMSO−
d6 )溶液において室温で、内部標準としてテトラメチ
ルシラン(TMS)を用いることによって、Varia
n VXR−300タイプのNMRスペクトロメーター
上で取った。メチレンアミノ基のCH2 成分のシグナル
は、2.4ppm に近いマルチプレットとして 1H−NM
Rスペクトルに出現し;そしてトリプレット多重性を示
すCH2 成分のシグナルは、13C−NMRスペクトルに
おいて52ppm に隣接して見出され、そして同様に、ペ
プチド結合のC=0成分における炭素原子のシグナルは
不在であった。
【0043】
例1Z−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−L
euΨ(CH2 NH)Leu−NH2 の調製 (1)(a)Z−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH
2 0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(THF)30ml
に水素化リチウムアルミニウム3.6g(100mモ
ル)を懸濁した後、n−ヘキサン50ml中、ジエチルア
ミン14.6g(200mモル)の溶液を0℃でそれに
滴下する。0℃で10分間、前記懸濁液を撹拌した後、
n−ヘキサン120mlに溶解された21.3g(76m
モル)のZ−Leu−OCH3 を一部づつ添加する。0
℃で90分間、撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル7
0mlにより希釈し、そして強い冷却下で、6モル/lの
塩酸溶液を添加することによってpH2に酸性化する。2
相の分離の後、水性層を酢酸エチルにより抽出し、次に
組合された有機相を冷水により洗浄する。その酢酸エチ
ル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして蒸
発する。
euΨ(CH2 NH)Leu−NH2 の調製 (1)(a)Z−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH
2 0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(THF)30ml
に水素化リチウムアルミニウム3.6g(100mモ
ル)を懸濁した後、n−ヘキサン50ml中、ジエチルア
ミン14.6g(200mモル)の溶液を0℃でそれに
滴下する。0℃で10分間、前記懸濁液を撹拌した後、
n−ヘキサン120mlに溶解された21.3g(76m
モル)のZ−Leu−OCH3 を一部づつ添加する。0
℃で90分間、撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル7
0mlにより希釈し、そして強い冷却下で、6モル/lの
塩酸溶液を添加することによってpH2に酸性化する。2
相の分離の後、水性層を酢酸エチルにより抽出し、次に
組合された有機相を冷水により洗浄する。その酢酸エチ
ル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして蒸
発する。
【0044】得られたZ−Leu−Hアルギヒド(18
g,69mモル)を、0℃に冷却されたメタノール/酢
酸の99:1混合物300mlに溶解し、そして8g(5
0mモル)のLeu−NH2 ・HClを添加する。その
得られた溶液に、無水テトラヒドロフラン100mlに溶
解されたナトリウムシアノボーロ水素化物4.8g(8
0mモル)を0℃で滴下する。その反応混合物を0℃で
30分間、及び次に室温で2時間、撹拌する。
g,69mモル)を、0℃に冷却されたメタノール/酢
酸の99:1混合物300mlに溶解し、そして8g(5
0mモル)のLeu−NH2 ・HClを添加する。その
得られた溶液に、無水テトラヒドロフラン100mlに溶
解されたナトリウムシアノボーロ水素化物4.8g(8
0mモル)を0℃で滴下する。その反応混合物を0℃で
30分間、及び次に室温で2時間、撹拌する。
【0045】溶媒の蒸発の後、残渣を酢酸エチル300
mlに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム溶液100mlによ
りそれぞれ2度及び水により2度洗浄する。乾燥の後、
その溶液を蒸発し、そして残渣を、50mlのn−ヘキサ
ンの添加により固化する。その粗生成物を、酢酸エチル
20mlから再結晶化し、7g(Leu−NH2 ・HCl
について計算されて38%の収率)のZ−LeuΨ(C
H2 NH)Leu−NH2 (m.p.:108〜110
℃)を得る。
mlに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム溶液100mlによ
りそれぞれ2度及び水により2度洗浄する。乾燥の後、
その溶液を蒸発し、そして残渣を、50mlのn−ヘキサ
ンの添加により固化する。その粗生成物を、酢酸エチル
20mlから再結晶化し、7g(Leu−NH2 ・HCl
について計算されて38%の収率)のZ−LeuΨ(C
H2 NH)Leu−NH2 (m.p.:108〜110
℃)を得る。
【0046】(1)(b)H−LeuΨ(CH2 NH)
Leu−NH2 ・2HCl メタノール100mlに5.0g(13.7mモル)のZ
−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH2 を含む溶液
に、ジオキサン中、5.3モル/lの塩化水素溶液5ml
及び次に、炭素上10%パラジウム溶媒0.5gを添加
し、次に水素をその懸濁液を通して吹込む。
Leu−NH2 ・2HCl メタノール100mlに5.0g(13.7mモル)のZ
−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH2 を含む溶液
に、ジオキサン中、5.3モル/lの塩化水素溶液5ml
及び次に、炭素上10%パラジウム溶媒0.5gを添加
し、次に水素をその懸濁液を通して吹込む。
【0047】反応は2時間以内で完結する。触媒を濾過
した後、濾液を減圧下で蒸発し、残渣をエーテル50ml
の添加により固化し、そして得られた粗生成物を、エタ
ノール及びエーテルの1:5混合液から再結晶化し、目
的生成物3.4g(82%)を得る;〔α〕D =+7.
3°(c=2,メタノール),m.p.:110℃(分
解)。
した後、濾液を減圧下で蒸発し、残渣をエーテル50ml
の添加により固化し、そして得られた粗生成物を、エタ
ノール及びエーテルの1:5混合液から再結晶化し、目
的生成物3.4g(82%)を得る;〔α〕D =+7.
3°(c=2,メタノール),m.p.:110℃(分
解)。
【0048】(1)(c)Z−MePhe−D−Trp
−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH2 NH)Leu
−NH2 トリエチルアミン1.12ml(8mモル)及びBoc−
D−Trp−OPfp(OPfpはペンタフルオロフェ
ノキシ基で意味する)4.0g(8.5mモル)を、ジ
メチルホルムアミド30ml中、LeuΨ(CH2 NH)
Leu−NH2・2HCl2.4g(8mモル)の溶液
に0℃で添加する。その反応混合物を室温で90分間撹
拌した後(その間に、トリエチルアミン1.5mlを添加
する)、その反応混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エ
チル100mlに溶解する。その溶液を、1モル/lの塩
酸30ml及び次に水30mlによりそれぞれ2度抽出す
る。組合された水性相を、炭酸ナトリウムの添加により
半和し、そして酢酸エチル30mlにより2度抽出する。
無水硫酸ナトリウム上での乾燥の後、酢酸エチル溶液を
蒸発する。保護されたトリペプチドを、エーテルの添加
により固化し、3.2g(77%)の生成物を得る;
m.p.:180〜182℃。Rf1 =0.3(1は、
溶媒システム1を意味し、2は、溶媒システム2を意味
する)。
−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH2 NH)Leu
−NH2 トリエチルアミン1.12ml(8mモル)及びBoc−
D−Trp−OPfp(OPfpはペンタフルオロフェ
ノキシ基で意味する)4.0g(8.5mモル)を、ジ
メチルホルムアミド30ml中、LeuΨ(CH2 NH)
Leu−NH2・2HCl2.4g(8mモル)の溶液
に0℃で添加する。その反応混合物を室温で90分間撹
拌した後(その間に、トリエチルアミン1.5mlを添加
する)、その反応混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エ
チル100mlに溶解する。その溶液を、1モル/lの塩
酸30ml及び次に水30mlによりそれぞれ2度抽出す
る。組合された水性相を、炭酸ナトリウムの添加により
半和し、そして酢酸エチル30mlにより2度抽出する。
無水硫酸ナトリウム上での乾燥の後、酢酸エチル溶液を
蒸発する。保護されたトリペプチドを、エーテルの添加
により固化し、3.2g(77%)の生成物を得る;
m.p.:180〜182℃。Rf1 =0.3(1は、
溶媒システム1を意味し、2は、溶媒システム2を意味
する)。
【0049】ジオキサン中、5.3モル/lの塩化水素
溶液15mlに3.0g(5.8mモル)のBoc−D−
Trp−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH2 を溶解
した後、その溶液を、20分後、エーテル100mlによ
り希釈する。沈殿物を濾過し、そしてエーテルにより洗
浄し、生成物(m.p.:170℃;分解)2.8g
(98%)を得る;Rf2 =0.1。
溶液15mlに3.0g(5.8mモル)のBoc−D−
Trp−LeuΨ(CH2 NH)Leu−NH2 を溶解
した後、その溶液を、20分後、エーテル100mlによ
り希釈する。沈殿物を濾過し、そしてエーテルにより洗
浄し、生成物(m.p.:170℃;分解)2.8g
(98%)を得る;Rf2 =0.1。
【0050】ジメチルホルムアミド30ml中、2.45
g(5mモル)のH−D−Trp−LeuΨ(CH2 N
H)Leu−NH2 ・2HClの溶液に、トリエチルア
ミン1.4ml(10mモル)及びBoc−Phe−OP
fp2.3g(5.3mモル)を添加した後、その反応
混合物を室温で1時間撹拌し、次にジメチルホルムアミ
ドを蒸留し、そして残渣を、水50mlの添加により固化
する。得られた沈殿物を濾過し、水50ml及びエタノー
ル30mlにより洗浄し、2.73g(82%)の収量で
プソイドテトラペプチドBoc−Phe−D−Trp−
LeuΨ(CH 2 NH)Leu−NH2 を得る;m.
p.:212〜214℃(分解);Rf2=0.7。
g(5mモル)のH−D−Trp−LeuΨ(CH2 N
H)Leu−NH2 ・2HClの溶液に、トリエチルア
ミン1.4ml(10mモル)及びBoc−Phe−OP
fp2.3g(5.3mモル)を添加した後、その反応
混合物を室温で1時間撹拌し、次にジメチルホルムアミ
ドを蒸留し、そして残渣を、水50mlの添加により固化
する。得られた沈殿物を濾過し、水50ml及びエタノー
ル30mlにより洗浄し、2.73g(82%)の収量で
プソイドテトラペプチドBoc−Phe−D−Trp−
LeuΨ(CH 2 NH)Leu−NH2 を得る;m.
p.:212〜214℃(分解);Rf2=0.7。
【0051】2.5g(3.7mモル)のプソイドテト
ラペプチドBoc−Phe−D−Trp−LeuΨ(C
H2 NH)Leu−NH2 を、シオキサン中、5.3モ
ル/lの塩化水素溶液30mlに溶解し、そして30分
後、その混合物を、エーテル100mlにより希釈する。
濾過し、そしてエーテル25mlにより洗浄した後、沈殿
物をジメチルホルムアミド25mlに溶解する。この溶液
に、トリエチルアミン1.3ml及びBoc−D−Trp
−OPfp1.9g(4mモル)を添加し、その反応混
合物を室温で一晩撹拌し、次にジメチルホルムアミドを
蒸留する。残渣を酢酸エチル50mlに溶解し、そしてそ
の溶液を1モル/lの塩酸溶液20ml及び水20mlと共
に2度振盪する。水性相を、酢酸エチル20mlにより抽
出する。組合された有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして蒸発する。残渣を、エーテルの添加
により固化し、プソイドペンタペプチド(m.p.:1
33℃;分解)を2.83g(90%)の収量で得る;
Rf2 =0.7。
ラペプチドBoc−Phe−D−Trp−LeuΨ(C
H2 NH)Leu−NH2 を、シオキサン中、5.3モ
ル/lの塩化水素溶液30mlに溶解し、そして30分
後、その混合物を、エーテル100mlにより希釈する。
濾過し、そしてエーテル25mlにより洗浄した後、沈殿
物をジメチルホルムアミド25mlに溶解する。この溶液
に、トリエチルアミン1.3ml及びBoc−D−Trp
−OPfp1.9g(4mモル)を添加し、その反応混
合物を室温で一晩撹拌し、次にジメチルホルムアミドを
蒸留する。残渣を酢酸エチル50mlに溶解し、そしてそ
の溶液を1モル/lの塩酸溶液20ml及び水20mlと共
に2度振盪する。水性相を、酢酸エチル20mlにより抽
出する。組合された有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして蒸発する。残渣を、エーテルの添加
により固化し、プソイドペンタペプチド(m.p.:1
33℃;分解)を2.83g(90%)の収量で得る;
Rf2 =0.7。
【0052】2.6g(3mモル)のBoc−D−Tr
p−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH2 NH)Le
u−NH2 を、シオキサン中、5.3モル/lの塩酸溶
液20mlにより処理し、そして30分後、その溶液を、
エーテル100mlにより希釈する。沈殿物を濾過し、そ
してエーテルにより洗浄した後、遊離プソイドペンタペ
プチドジヒドロクロリド(m.p.:167℃;分解)
を2.4g(92%)の収量で得る;Rf2 =0.1
5。
p−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH2 NH)Le
u−NH2 を、シオキサン中、5.3モル/lの塩酸溶
液20mlにより処理し、そして30分後、その溶液を、
エーテル100mlにより希釈する。沈殿物を濾過し、そ
してエーテルにより洗浄した後、遊離プソイドペンタペ
プチドジヒドロクロリド(m.p.:167℃;分解)
を2.4g(92%)の収量で得る;Rf2 =0.1
5。
【0053】ジメチルホルムアミド20mlにH−D−T
rp−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH2 NH)L
eu−NH2 ・2HCl1.23g(1.48mモル)
を溶解した後、Z−D−MePhe−OPfp0.96
g(2mモル)及びトリエチルアミン0.7ml(5mモ
ル)を上記溶液に添加する。室温で1時間、前記混合物
を撹拌し、そして蒸発した後、残渣をクロロホルム30
mlに溶解する。そのクロロホルム溶液を水10mlにより
それぞれ2度洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥せしめ、そして次に蒸発せしめる。最終生成物
を、エーテル50mlの添加により固化し、Z−MePh
e−D−Trp−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH
2 NH)Leu−NH2 (m.p.:88℃;分解)を
1.32g(85%)の収量で得る;〔α〕D 20=+
5.7°(c=1,メタノール)。
rp−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH2 NH)L
eu−NH2 ・2HCl1.23g(1.48mモル)
を溶解した後、Z−D−MePhe−OPfp0.96
g(2mモル)及びトリエチルアミン0.7ml(5mモ
ル)を上記溶液に添加する。室温で1時間、前記混合物
を撹拌し、そして蒸発した後、残渣をクロロホルム30
mlに溶解する。そのクロロホルム溶液を水10mlにより
それぞれ2度洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥せしめ、そして次に蒸発せしめる。最終生成物
を、エーテル50mlの添加により固化し、Z−MePh
e−D−Trp−Phe−D−Trp−LeuΨ(CH
2 NH)Leu−NH2 (m.p.:88℃;分解)を
1.32g(85%)の収量で得る;〔α〕D 20=+
5.7°(c=1,メタノール)。
【0054】例2H−Leu−MPAの調製 酢酸エチル300mlにZ−Leu−OHジシクロヘキシ
ルアミン塩26.7g(60mモル)を懸濁した後、そ
の塩を1モル/lの硫酸溶液150mlにより分解する。
その酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せし
め、そして蒸発する。得られたZ−Leu−OHの残渣
を、無水テトラヒドロフラン160mlに溶解する。その
溶液を−10℃に冷却した後、トリエチルアミン9.4
ml(67mモル)を添加し、そして次に、塩化ピバロイ
ル9.0ml(73mモル)を、温度を−10℃で維持し
ながら、滴下する。その反応混合物を−10℃で15分
間、撹拌した後、テトラヒドロフラン20mlに2−アミ
ノ−3−メチルペンタン6.7g(74mモル)を含む
溶液を一部づつ添加する。その反応混合物を0℃で30
分間、及び室温で3時間撹拌し、そして蒸発する。残渣
を酢酸エチル300mlに溶解し、そしてその溶液を、1
モル/lの塩酸溶液120mlにより2度、5%炭酸水素
ナトリウム溶液により2度及び最後に、水120mlによ
り1度、連続的に洗浄する。乾燥及び蒸発の後、Z−L
eu−メチルペンチルアミドを、20.5g(98%)
の収量で油状物として得る;Rf3 =0.3。
ルアミン塩26.7g(60mモル)を懸濁した後、そ
の塩を1モル/lの硫酸溶液150mlにより分解する。
その酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せし
め、そして蒸発する。得られたZ−Leu−OHの残渣
を、無水テトラヒドロフラン160mlに溶解する。その
溶液を−10℃に冷却した後、トリエチルアミン9.4
ml(67mモル)を添加し、そして次に、塩化ピバロイ
ル9.0ml(73mモル)を、温度を−10℃で維持し
ながら、滴下する。その反応混合物を−10℃で15分
間、撹拌した後、テトラヒドロフラン20mlに2−アミ
ノ−3−メチルペンタン6.7g(74mモル)を含む
溶液を一部づつ添加する。その反応混合物を0℃で30
分間、及び室温で3時間撹拌し、そして蒸発する。残渣
を酢酸エチル300mlに溶解し、そしてその溶液を、1
モル/lの塩酸溶液120mlにより2度、5%炭酸水素
ナトリウム溶液により2度及び最後に、水120mlによ
り1度、連続的に洗浄する。乾燥及び蒸発の後、Z−L
eu−メチルペンチルアミドを、20.5g(98%)
の収量で油状物として得る;Rf3 =0.3。
【0055】得られた油状生成物を、メタノール200
mlに溶解し、そして炭素上10%パラジウム触媒2.5
gの存在下で水素化する。その反応は90分以内で完結
する。続いて、触媒を濾過し、そしてメタノールを蒸発
した後、油状残渣をシリカゲルカラム(80×2.5cm
の大きさ;シリカゲル250g;溶離剤:酢酸エチル/
メタノール/n−ヘキサンの6:1:3混合液;流速:
40ml/時)上で2つの成分に分離し、そして集められ
た画分を蒸発する。このようにして得られたH−Leu
−MPAの収量は4.2g(19.5mモル)がある;
Rf4 =0.3,〔α〕D 24=+11.6°(c=1,
メタノール);〔α〕D 24=−20.4°(c=1,酢
酸エチル)。
mlに溶解し、そして炭素上10%パラジウム触媒2.5
gの存在下で水素化する。その反応は90分以内で完結
する。続いて、触媒を濾過し、そしてメタノールを蒸発
した後、油状残渣をシリカゲルカラム(80×2.5cm
の大きさ;シリカゲル250g;溶離剤:酢酸エチル/
メタノール/n−ヘキサンの6:1:3混合液;流速:
40ml/時)上で2つの成分に分離し、そして集められ
た画分を蒸発する。このようにして得られたH−Leu
−MPAの収量は4.2g(19.5mモル)がある;
Rf4 =0.3,〔α〕D 24=+11.6°(c=1,
メタノール);〔α〕D 24=−20.4°(c=1,酢
酸エチル)。
【0056】次に、この異性体を、例1に記載されるよ
うにして使用する。この合成において得られた、保護さ
れたペプチドアミド及びプソイドペプチドアミドの特徴
は、表5に示される。
うにして使用する。この合成において得られた、保護さ
れたペプチドアミド及びプソイドペプチドアミドの特徴
は、表5に示される。
【0057】例3D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−L
euΨ(CH2 NH)Leu−NH2 の調製 メタノール25mlに1.0g(0.96mモル)のZ−
D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−L
euΨ(CH2 NH)Leu−NH2 を含む溶液を、炭
素上パラジウム触媒0.3gの存在下で3.5時間、水
素化する。触媒の濾過及び溶液の蒸発の後、残渣を、エ
ーテルの添加により固化し、標記の粗生成物を0.73
gの収量で得る。
euΨ(CH2 NH)Leu−NH2 の調製 メタノール25mlに1.0g(0.96mモル)のZ−
D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−L
euΨ(CH2 NH)Leu−NH2 を含む溶液を、炭
素上パラジウム触媒0.3gの存在下で3.5時間、水
素化する。触媒の濾過及び溶液の蒸発の後、残渣を、エ
ーテルの添加により固化し、標記の粗生成物を0.73
gの収量で得る。
【0058】最終の粗生成物を、溶離剤として、ピリジ
ン/酢酸/水の20:6:11混合液と酢酸エチルとの
4:1混合液を用いることによって20ml/時の流速で
シリカゲルカラム上で精製する。それぞれ10mlの画分
を集め;画分の純度を薄層クロマトグラフィーにより観
察する。純粋な最終生成物を含む画分を蒸発した後、水
10ml及びエタノール10mlを前記蒸発残渣に添加し、
追加量の液体の添加の前、前もって添加された液体の量
を蒸留する。最終蒸発残渣を、エーテルの添加により固
化し、そして濾過の後、沈殿物をエーテルにより洗浄
し、標記の無水生成物を0.32gの収量で得る;
〔α〕D 20=−22.8°(c=0.5,10%酢
酸)。 アミノ酸分析:Phe1.0(1),Trp1.7
(2),MePhe,LeuΨ(CH2 NH)Leu。 新規化合物の特徴は下記表6に要約される。
ン/酢酸/水の20:6:11混合液と酢酸エチルとの
4:1混合液を用いることによって20ml/時の流速で
シリカゲルカラム上で精製する。それぞれ10mlの画分
を集め;画分の純度を薄層クロマトグラフィーにより観
察する。純粋な最終生成物を含む画分を蒸発した後、水
10ml及びエタノール10mlを前記蒸発残渣に添加し、
追加量の液体の添加の前、前もって添加された液体の量
を蒸留する。最終蒸発残渣を、エーテルの添加により固
化し、そして濾過の後、沈殿物をエーテルにより洗浄
し、標記の無水生成物を0.32gの収量で得る;
〔α〕D 20=−22.8°(c=0.5,10%酢
酸)。 アミノ酸分析:Phe1.0(1),Trp1.7
(2),MePhe,LeuΨ(CH2 NH)Leu。 新規化合物の特徴は下記表6に要約される。
【0059】
【表5】
【0060】
【表6】
【0061】例4注射目的のための粉末アンプル 活性成分500mg及びラクトース9.5gを、注射目的
のために適切な蒸留水80mlに溶解する。0.1gのメ
チルp−ヒドロキシベンゾエートを前記溶液に添加し、
次にこの溶液の体積を、注射用蒸留水を用いることによ
って100mlに調整する。その均質溶液を濾過し、滅菌
し、ガムキャップにより固定されたバイアル中にそれぞ
れ1mlの体積を充填し、凍結乾燥にゆだね、そして最後
に、バイアルをガム栓を付与する。活性成分5mgをそれ
ぞれ含む粉末アンプルを得る。
のために適切な蒸留水80mlに溶解する。0.1gのメ
チルp−ヒドロキシベンゾエートを前記溶液に添加し、
次にこの溶液の体積を、注射用蒸留水を用いることによ
って100mlに調整する。その均質溶液を濾過し、滅菌
し、ガムキャップにより固定されたバイアル中にそれぞ
れ1mlの体積を充填し、凍結乾燥にゆだね、そして最後
に、バイアルをガム栓を付与する。活性成分5mgをそれ
ぞれ含む粉末アンプルを得る。
【0062】異なった活性成分含有量を有するアンプル
を得る場合、ラクトースの量が選択され、そのような場
合、100mlの溶液に基づいて、活性成分の通常の重量
及びラクトースは約10gである。ラクトースの代わり
に同じ量のマンニトールを使用することができる。注射
液を投与する場合、それらのアンプルの粉末は、等張溶
液の獲得を可能にするような濃度の塩化ナトリウム水溶
液に溶解される。
を得る場合、ラクトースの量が選択され、そのような場
合、100mlの溶液に基づいて、活性成分の通常の重量
及びラクトースは約10gである。ラクトースの代わり
に同じ量のマンニトールを使用することができる。注射
液を投与する場合、それらのアンプルの粉末は、等張溶
液の獲得を可能にするような濃度の塩化ナトリウム水溶
液に溶解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // C07K 99:00 (72)発明者 イストバーン シォーン ハンガリー国,1142 ブダペスト,ラース カイ レア ウッツァ 86 (72)発明者 ラヨス キスファルディ ハンガリー国,1026 ブダペスト,リアド ー ウッツァ 6/エ (72)発明者 ヤノス シュレット ハンガリー国,1028 ブダペスト,ハルマ トチェップ ウッツァ 41 (72)発明者 ラースロー バルツァ ハンガリー国,1134 ブダペスト,チャー ンゴー ウッツァ 22/ア (72)発明者 ヨージェフ ナギ ハンガリー国,1181 ブダペスト,バロッ ス ウッツァ 54 (72)発明者 アッティラ リル ハンガリー国,1122 ブダペスト,バーロ シュ マヨル ウッツァ 31/ベー (72)発明者 ガーボル バロジュ ハンガリー国,1181 ブダペスト,チョン トバーリ カー.テー.ウッツァ 18
Claims (10)
- 【請求項1】 下記式(1)〜(6): p−HOPA−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (1) D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (2) D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu−MPA (3) D−Tyr−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (4) D−Tyr(Et)−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (5) D−MePhe−D−Trp−Tyr−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (6) 〔式中、p−HOPAはp−ヒドロキシフェニル酢酸で
あり、D−MePheはD−N−メチルフェニルアラニ
ンを表わし、MPAは2−アミノ−3−メチルペンタン
を表わし、そしてΨ(CH2 NH)はペプチド結合の代
わりに存在するメチレンアミノ基である〕で表わされる
新規ペプチドアミド及びプソイドペプチドアミド並びに
それらの医薬的に許容できる酸付加塩。 - 【請求項2】 一般式(1)〜(6)〔式中、p−HO
PA,D−MePhe,MPA及びΨ(CH2 NH)は
請求項1に記載される通りである〕のいづれかで表わさ
れるペプチドアミド又はプソイドペプチドアミド又は医
薬的に許容できるその酸付加塩の治療的有効量を活性成
分として含んで成る医薬組成物。 - 【請求項3】 下記式(1)〜(6): p−HOPA−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (1) D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (2) D−MePhe−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu−MPA (3) D−Tyr−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (4) D−Tyr(Et)−D−Trp−Phe−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (5) D−MePhe−D−Trp−Tyr−D−Trp−Leu Ψ(CH2 NH)Leu−NH2 (6) 〔式中、p−HOPAはp−ヒドロキシフェニル酢酸で
あり、D−MePheはD−N−メチルフェニルアラニ
ンを表わし、MPAは2−アミノ−3−メチルペンタン
を表わし、そしてΨ(CH2 NH)はペプチド結合の代
わりに存在するメチレンアミノ基である〕で表わされる
新規ペプチドアミド及びプソイドペプチドアミド並びに
それらの医薬的に許容できる酸付加塩の調製方法であっ
て、出発物質としてLeu(CH2 NH)Leu−NH
2 又はLeu−MPAを用いることによって、式(1)
のペプチド、又はN−末端ベンジルオキシカルボニル又
はtert−ブトキシカルボニル保護基を含む式(2)
〜(6)のペプチドの誘導体が、好ましくはα−NH2
基の反応性エステルカップリング及び保護解除の段階の
連続的使用により構築され、次に、保護基が触媒的水素
化又はアシドリシスにより除去され、そして所望によ
り、得られた生成物が医薬的に許容できる酸付加塩に転
換され、又は遊離塩基がそのような塩から遊離されるこ
とを含んで成る方法。 - 【請求項4】 組込まれるべき保護アミノ酸のペンタフ
ルオロフェニルエステルを用いることによって、反応性
エステルカップリングの段階を実施することを含んで成
る請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 tert−ブトキシカルボニル保護基に
より保護されたアミノ酸の反応性エステル誘導体を用い
ることによって、反応性エステルカップリングの段階を
実施することを含んで成る請求項3又は4記載の方法。 - 【請求項6】 ベンジルオキシカルボニル保護基により
保護されたアミノ酸の反応性エステル誘導体を用いるこ
とによって、反応性エステルカップリングの段階を実施
することを含んで成る請求項3又は4記載の方法。 - 【請求項7】 アシドリシスにより保護基を除去するこ
とを含んで成る請求項3〜5のいづれか1項記載の方
法。 - 【請求項8】 触媒的水素化により保護基を除去するこ
とを含んで成る請求項3,4又は6のいづれか1項記載
の方法。 - 【請求項9】 医薬組成物の調製方法であって、活性成
分として、一般式(1)〜(6)〔式中、p−HOP
A,D−MePhe,MPA及びΨ(CH2 NH)は請
求項1に記載される通りである〕のいづれかで表わされ
るペプチドアミド又はプソイドペプチドアミド又は医薬
的に許容できるその酸付加塩の治療的有効量と医薬産業
において通常使用される1又は複数の助剤とを混合し、
そしてその混合物を医薬組成物に転換することを含んで
成る方法。 - 【請求項10】 ヒトを含む哺乳類の小細胞及び上皮細
胞肺癌の細胞の増殖を阻害するための方法であって、一
般式(1)〜(6)〔式中、p−HOPA,D−MeP
he,MPA及びΨ(CH2 NH)は請求項1に記載さ
れる通りである〕のいづれかで表わされるペプチドアミ
ド又はプソイドペプチドアミド又は医薬的に許容できる
その酸付加塩の治療的有効量を処理されるべき哺乳類に
単独で又は医薬組成物の形で投与することを特徴とする
方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9200406A HU209312B (en) | 1992-02-11 | 1992-02-11 | Process for producing short peptide and pseudopeptide amides inhibiting the proliferation of the cells of small cellular and epithelial lung cancer, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
HU9200406 | 1992-02-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05286995A true JPH05286995A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=10981320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5022595A Pending JPH05286995A (ja) | 1992-02-11 | 1993-02-10 | 小細胞及び上皮細胞肺癌細胞の増殖を阻害する小ペプチド及びプソイドペプチドアミド |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0556962A1 (ja) |
JP (1) | JPH05286995A (ja) |
CA (1) | CA2089247A1 (ja) |
HU (1) | HU209312B (ja) |
IL (1) | IL104676A0 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09123504A (ja) * | 1995-08-30 | 1997-05-13 | Alps Electric Co Ltd | サーマルヘッドおよびサーマルヘッドの製造方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU765809B2 (en) * | 1998-02-12 | 2003-10-02 | Emory University | Sphingolipid derivatives and their methods of use |
HUP0500270A2 (en) * | 2005-03-03 | 2006-11-28 | Antal Dr Orosz | Pharmacologically active peptide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0359745B1 (en) * | 1987-03-31 | 1994-08-24 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Growth factor receptor |
-
1992
- 1992-02-11 HU HU9200406A patent/HU209312B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-27 EP EP93300585A patent/EP0556962A1/en not_active Ceased
- 1993-02-10 CA CA002089247A patent/CA2089247A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-10 JP JP5022595A patent/JPH05286995A/ja active Pending
- 1993-02-10 IL IL104676A patent/IL104676A0/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09123504A (ja) * | 1995-08-30 | 1997-05-13 | Alps Electric Co Ltd | サーマルヘッドおよびサーマルヘッドの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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