JP2012528240A - 可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年5月28日に出願された、米国仮特許出願第61/181,926号の利益を主張する。この出願の全開示は参照に依存し、そして、参照により本願に援用される。
本願明細書にわたり、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載および主張されている本発明の日付において当業者に公知である最新技術をより十分に記載するために、それらの全体が本出願中に参照により組み込まれるものとする。
本出願は、ポリマー−薬物コンジュゲートを対象とする。特に、本出願は、可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲート、それらを使用するための方法、およびそれらを設計するための方法を対象とする。
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
リンカーは、カルボニル間に2個以上の原子を含有するジカルボン酸部分であり、
テザーは、二級または三級のアミンを含む二官能性有機部分であり、
Raは、H、アルキルであるか、テザーの主鎖のCH2と一緒に、5または6員環を形成し、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約200ダルトンと1000ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
式中、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約10時間から約300時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約10時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約100時間超であり、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約0.1時間から約24時間までであり、
式中、
放出半減期は、37℃にて、0.05Mリン酸緩衝液、0.9%生理食塩水、pH7.4において測定され、
ただし、式Iのコンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPT、PHF−SA−Gly−タキソール(Taxol)、またはPHF−SA−Gly−イルジン(Illudin)ではない。
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、CH2のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、N−R1と薬物の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約200ダルトンと1000ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
ここで、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約10時間から約300時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約10時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約100時間超であり、
ここで、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約0.1時間から約24時間までであり、
ここで、
放出半減期は、37℃にて、0.05Mリン酸緩衝液、0.9%生理食塩水、pH7.4において測定され、
ただし、コンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPT、PHF−SA−Gly−タキソール、またはPHF−SA−Gly−イルジンではない。
式中、kは、1〜30の範囲であり、mは、0〜300の範囲であり、nは、100〜750の範囲であり、ポリアルは、括弧内に示されているランダムに分布した共有結合しているモノマーブロックを含む。
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、N−R1とビンカアルカロイド誘導体の−NHC(O)−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
R7は、−CH3または−CHOであり、
R8は、−OCOCH3またはOHである。
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、N−R1と非天然カンプトテシンの−O−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、またはアルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって5または6員環を形成することがあり、
R4は、−H、−F、−OH、−CH3、−CH=N−O−t−ブチル、−CH2CH2Si(CH3)3、または−Si((CH3)2)−t−ブチルであり、
R5は、−CH2−N(CH3)2、NH2、またはNO2であり、
R6は、エチル、N−メチルピペリジン、シクロアルキル、−CH2CH2NHCH(CH3)2、または−N−4−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって6員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
pは、0または1であり、
qは、0または1であり、
ただし、コンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、またはPHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPTではない。
下記の定義は、可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートに関連して使用される。
可変速度放出リンカー
予想外に、ポリマー担体を薬物と連結するために利用されるアミドエステル結合は、pH依存性様式で、生理学的条件下で薬物またはプロドラッグを放出することができることが発見された。そのような結合は、エステル結合を介して、例えば、ポリアルなどのポリヒドロキシル化されたポリマー担体のヒドロキシル部分に結合しているジカルボン酸、およびアミド結合を介する二官能性テザーを含有するアミノ基を含む。テザーは、薬物コンジュゲーションの過程でジカルボン酸部分とアミドを形成することができるアミノ基を導入するために、薬物の機能修飾を提供することができる。
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
リンカーは、カルボニル間に2個以上の原子を含有するジカルボン酸部分であり、
テザーは、二級または三級のアミンを含む二官能性有機部分であり、
Raは、H、アルキルであるか、テザーの主鎖のCH2と一緒に、5または6員環を形成し、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約200ダルトンと1000ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
式中、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約10時間から約300時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約10時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約100時間超であり、
式中、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約0.1時間から約24時間までであり、
式中、
放出半減期は、37℃にて、0.05Mリン酸緩衝液、0.9%生理食塩水、pH7.4において測定され、
ただし、化合物は、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPT、PHF−SA−Gly−タキソール、またはPHF−SA−Gly−イルジンではない。
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、CH2のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、N−R1と薬物の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、それらが結合している窒素と一緒になった場合のR1およびR2は、環を形成し、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約200ダルトンと1000ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約10時間から約300時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約10時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約100時間超であり、
ここで、
リンカーが、カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約0.1時間から約24時間までであり、
ここで、
放出半減期は、37℃にて、0.05Mリン酸緩衝液、0.9%生理食塩水、pH7.4において測定され、
ただし、化合物は、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPT、PHF−SA−Gly−タキソール、またはPHF−SA−Gly−イルジンではない。
ジカルボン酸リンカーのカルボニル基間に2個の原子を有するリンカー(例えば、コハク酸誘導体(SA))について、放出生成物組成および放出速度は、ジカルボン酸リンカーとアミン含有テザーの両方における立体的効果と電子的効果の組合せにより効果的に制御することができる。コハク酸誘導体について、薬物の放出半減期(37℃にて、PBS緩衝液、pH7.4における)は、約0.1時間から100時間超までの間に調整することができる。放出生成物組成は、主に、分子内放出プロセスから生じる環式スクシンイミド薬物誘導体から、分子間放出プロセスから生じるコハク酸アミド薬物誘導体まで変わることがある。これらのプロセスは共に、用いられるアミン含有テザーの選択に依存する。
アミドエステル結合のエステル部分が、主要なコンジュゲート薬物放出生成物として標的とされる場合(すなわち、分子間放出機構により)、薬物の放出半減期は、ジカルボン酸の2個のカルボニル間に異なる数の原子を有するリンカー、エステルを形成するカルボニルのα位における電子的影響(例えば、グルタル酸(glutaric acic)(GA)およびオキソグルタル酸(oxaglutaric acid)(OGA))、およびリンカー/テザー組合せ(例えば、コハク酸−テザー誘導体)を用いることにより調整することができる。
テザー:
テザーは、二級または三級のアミンを含む、約50ダルトンと約300ダルトンの間の二官能性有機部分である。二官能性有機部分は、二級または三級のアミンに加えて、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子、ならびにN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子で置換されているNH2−アリール基およびNH2−ヘテロアリール基、アリール基を場合により含有するアルキル基を含む直鎖状、分岐状または環式の脂肪族アルキル基である。様々なテザーの非限定的な例は、下に列挙されている。
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、N−R1とビンカアルカロイド誘導体の−NHC(O)−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
R7は、−CH3または−CHOであり、
R8は、−OCOCH3またはOHである。
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、N−R1と非天然カンプトテシンの−O−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、またはアルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって5または6員環を形成することがあり、
R4は、−H、−F、−OH、−CH3、−CH=N−O−t−ブチル、−CH2CH2Si(CH3)3、または−Si((CH3)2)−t−ブチルであり、
R5は、−CH2−N(CH3)2、NH2、またはNO2であり、
R6は、エチル、N−メチルピペリジン、シクロアルキル、−CH2CH2NHCH(CH3)2、または−N−4−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって6員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
pは、0または1であり、
qは、0または1であり、
ただし、化合物は、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、またはPHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPTではない。
PHF−SN38コンジュゲート
可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートを使用する方法
ポリマーコンジュゲートからの薬物の放出速度は、放出薬物の全体的な有効性に対する効果を有すること、放出薬物の作用持続期間、必要とされる投与の頻度、放出薬物の毒性、放出薬物の生体分布、ならびに放出薬物の全体的な薬物動態学的および薬物動力学的な特性を包含する、放出薬物の特性を変える際に極めて重要な役割を果たすことができる。例えば、ポリマーコンジュゲートからの薬物の遅い継続的な放出は、薬物の遅い継続的な注入を模倣することができる。そのような送達は、例えば、本質的に短い半減期を有し、したがって、ポリマーとのコンジュゲーションの有益性なしには、直接投与される場合に、より高頻度の投与を必要とするであろう薬物放出生成物について有益なことがある。さらに、薬物放出生成物のポリマーコンジュゲートは、薬物放出生成物のCmaxを変えるように設計することができるかもしれない。適切な放出半減期を有するポリマーコンジュゲートを注意深く設計することにより、Cmax値を、薬物放出生成物の治療濃度であることが公知である暴露濃度(exposure level)を維持しながら、望ましい治療濃度域、例えば、公知の薬物について関連毒性を有することが公知である値よりも低いCmax値に収まるように標的とすることができる。
被験体に投与される場合、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩は、生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成成分として投与することができる。本明細書に記載されている組成物は、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合は、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するための周知である方法を使用して達成することができる。
被験体に投与される場合、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩は、生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成成分として投与することができる。本明細書に記載されている組成物は、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合は、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するための周知である方法を使用して達成することができる。
可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートおよびそれらの薬学的に許容される塩は、市販されている化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製される化合物から出発して様々な方法を使用して調製することができる。可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートは、市販されている化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製される化合物から出発して様々な方法を使用して調製することができる。記載されている化合物のうちの多くへの一般的合成経路は、下記のスキームに包含されている。スキームに示されていない保護および脱保護ステップが、これらの合成に必要とされることがあり、ステップの順序が、標的分子において官能基を提供するために変更されることがあることは当業者により理解される。
可変速度放出リンカーを含む様々なポリアル−フマギロールコンジュゲートを製造するための方法は、U.S.S.N.12/276,856中に見いだすことができ、その内容は、その全体が参照により組み込まれる。
PHF−ビンカコンジュゲート(コンジュゲートV4)
ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−BOC
Conradら、J. Med. Chem. 22巻、391頁、(1979年)の方法に従って調製されたヒドロキシルプロピルビンデシン(0.227g、0.280mmol)、Boc−アラニン(0.058g、0.308mmol)およびDMAP(3.42mg、0.028mmol)を、無水DCM(5ml)5mLに溶かし、0℃まで冷却した。次いで、DIPC(0.056ml、0.363mmol)を加え、3時間にわたって0℃にて撹拌した。その後、反応混合物を、濃NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、最終的に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、酢酸エチルトリエチルアミングラジエント(A.酢酸エチル、B メタノール中1%トリエチルアミン、−グラジエント:3分にわたって100%A、10分の間に0〜40%B)(コンビフラッシュシステム、40gシリカカラム)で溶離した。
ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−BOC(0.227g、0.231mmol)を、50/50 DCM/TFA2mLに溶かし、2時間にわたって室温にて撹拌した。その後、ジエチルエーテルを、溶液に加えて生成物を沈殿させた。生成物を、遠心分離により集め、溶媒をデカントした。
PHF−SA(1.600g、6.05mmol)を、DI水20mLおよびACN 4mLに溶かし、0℃まで冷却した。ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−TFA(0.21g、0.242mmol)を、ACN 2mLに溶かし、溶液に加えた。pHを、約6に調整し、次いで、EDC(0.116g、0.605mmol)を加えた。溶液を、30分にわたって0℃にて撹拌し、次いで、r.t.まで温めた。反応の進行は、HPLC(SECとRPの両方)によりモニターした。完了後、DI水を、ACNが、合計体積の10%未満になるように加え、生成物を、ゲル濾過カラム(Sephadex G−25、溶離液としての水)により精製した。
インビトロでPHF−薬物コンジュゲートからの薬物放出を決定するための方法
PHF−薬物コンジュゲートからの薬物放出のプロセスの評価は、インビトロで生理学的条件において行った。試験は、典型的には24時間かけて、37℃にてリン酸緩衝生理食塩水(0.05Mリン酸pH7.4、NaCl 0.9%)において行った。コンジュゲートされた薬物の濃度は、高圧サイズ排除クロマトグラフィーによりモニターし、薬物放出生成物(複数可)の濃度は、薬物コンジュゲート、薬物放出生成物、または両方の組合せに特異的な波長における分光光度(specrtophotometric)検出を使用する逆相HPLCによりモニターした。薬物コンジュゲートリンカー分解速度(K、h−1)は、コンジュゲートされた薬物の半対数濃度減衰プロファイルの線形回帰分析により推定した。リンカー安定性は、薬物放出半減期(t1/2、時間、t1/2は、Ln(2)/Kとして算出した)として報告した。
血漿インキュベーションは、マウスまたはヒトからの緩衝血漿において行った。血漿を、5:1(v/v、血漿:緩衝液)の比で0.5Mリン酸緩衝液によりpH7.4に緩衝化した。血漿中のPHF−薬物コンジュゲートの混合物を、0.8mg/mlにて調製し、微小遠心バイアル内で50ul試料に等分し、試料を、37℃にて水浴に移した。0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220および240分の時点で、アリコートを、その時点で取り出し、アセトニトリル200ulで抽出し、RP−HPLC/MS(350μl/分のLC流で、室温にて動作するカラムGemini C18、150×2.0mm、3μm;移動相は、水中0.1%ギ酸(A)、およびアセトニトリル中0.1%ギ酸とし、線形グラジエントは、9.5分の間に10〜50%B、0.5分の間に50〜90%B、1分にわたって90%Bにて保持、10%Bで5分にわたって再平衡化した)により分析した。すべての放出生成物の365nmにおけるUV積算を、MSによる放出生成物の確認後に行った。データは、図2〜3、5〜6、8〜9、および11〜12に、放出生成物の個別のUV面積ピークおよびそれらすべての合計として示されている。
PBS緩衝液における、ならびにヒトおよびマウスの血漿におけるPHF−SN38の放出生成物は、上に記載されているようなインキュベーション培地におけるアセトニトリルによるポリマーの沈殿後にアセトニトリル抽出液における質量分析により同定した。結果は、図1〜12に示されている。
細胞成長に対するポリアル−SN38コンジュゲートおよび類似体の阻害効果
HT−29細胞を使用し、細胞成長に対するポリアル−SN38コンジュゲートの効果を評価した。
PHF−ビンカアルカロイドコンジュゲートに関するヒト肺異種移植片研究
側面で皮下に位置するH460腫瘍細胞を有するHRLN雌性マウスを、PHF−ビンカアルカロイドコンジュゲートで処置する。腫瘍成長を、それぞれパクリタキセルの陽性対照および陰性対照、ならびに生理食塩水と並行してモニターする。処置は、腫瘍が80〜120mgの平均サイズに達した時に始まり、腫瘍体積を、動物が、2グラムのエンドポイント腫瘍サイズまたは45日のいずれか早い方に達するまで、週に2回測定する。コンジュゲートを、様々なスケジュールで(薬物等価体で表される)5〜50mg/kgの投与量レベルで静脈内に生理食塩水中の溶液剤として投与する。処置成果を、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについてのエンドポイントまでの時間中央値の増加率として定義される腫瘍成長遅延率(%TGD)、または、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについての腫瘍体積の平均値もしくは中央値に関して評価する。
PHF−非天然カンプトテシンに関するヒト結腸異種移植片研究
側面で皮下に位置するHCT116腫瘍細胞を有するHRLN雌性マウスを、PHF−非天然カンプトテシンコンジュゲートで処置する。腫瘍成長を、それぞれイリノテカンの陽性対照および陰性対照、ならびに生理食塩水と並行してモニターする。処置は、腫瘍が80〜120mgの平均サイズに達した時に始まり、腫瘍体積を、動物が、1.5グラムのエンドポイント腫瘍サイズまたは100日のいずれか早い方に達するまで、週に2回測定する。コンジュゲートを、週2回(biwk)×5のスケジュールで(薬物等価体で表される)10〜25mg/kgの投与量レベルで静脈内に生理食塩水中の溶液剤として投与する。処置成果を、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについてのエンドポイントまでの時間中央値の増加率として定義される腫瘍成長遅延率(%TGD)、または、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについての腫瘍体積の平均値もしくは中央値に関して評価する。結果は、図13に示されている。
Claims (37)
- 式Iのコンジュゲートであって、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
リンカーは、前記カルボニル間に2個以上の原子を含有するジカルボン酸部分であり、
テザーは、二級または三級のアミンを含む二官能性有機部分であり、
Raは、H、アルキルであるか、前記テザーの主鎖のCH2と一緒に、5または6員環を形成し、
薬物は、前記テザーとの共有結合が可能である約200ダルトンと1000ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
ここで、
リンカーが、前記カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約10時間から約300時間超までであり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成する前記カルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、前記放出半減期は、約10時間未満であり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成する前記カルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、前記放出半減期は、約100時間超であり、
リンカーが、前記カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約0.1時間から約24時間までであり、
ここで、
前記放出半減期は、37℃にて、0.05Mリン酸緩衝液、0.9%生理食塩水、pH7.4において測定され、
ただし、式Iの前記コンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPT、PHF−SA−Gly−タキソール、またはPHF−SA−Gly−イルジンではない、コンジュゲート。 - 式IIのコンジュゲートであって、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、前記CH2のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記N−R1と前記薬物の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
薬物は、前記テザーとの共有結合が可能である約200ダルトンと1000ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
ここで、
リンカーが、前記カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約10時間から約300時間超までであり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、前記放出半減期は、約10時間未満であり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも3個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、前記放出半減期は、約100時間超であり、
リンカーが、前記カルボニル間に2個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約0.1時間から約24時間までであり、
ここで、
前記放出半減期は、37℃にて、0.05Mリン酸緩衝液、0.9%生理食塩水、pH7.4において測定され、
ただし、式IIの前記コンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPT、PHF−SA−Gly−タキソール、またはPHF−SA−Gly−イルジンではない、コンジュゲート。 - ポリアルが、アセタールである、請求項2に記載のコンジュゲート。
- ポリアルが、ケタールである、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記アセタールが、PHFである、請求項3に記載のコンジュゲート。
- R1が、Hである、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R1が、CH3である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R2が、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つである)である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R2が、芳香族基である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R2が、脂肪族環である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R2が、脂肪族鎖である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R2が、ヘテロ環式脂肪族環である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R1およびR2が、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成する、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R1およびR2が形成する前記環が、5員環である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- R1およびR2が形成する前記環が、6員環である、請求項13に記載のコンジュゲート。
- Xが、−CH2−である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- Xが、−OCH2−である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- Xが、−CH2CH2−である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- Xが、C1〜C6アルキル基で置換されていてもよい、請求項2に記載のコンジュゲート。
- テザーが、アミノ酸、ジアミン、アミノアルコールまたはアミノチオールからなる群から選択される、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 薬物が、フマギロールである、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 薬物が、ビンカアルカロイドである、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 薬物が、非天然カンプトテシンである、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記非天然カンプトテシンが、SN38である、請求項23に記載のコンジュゲート。
- 37℃にてPBS緩衝液中で測定して、約1時間未満と300時間超の間の薬物放出半減期を有するポリアル−薬物コンジュゲートを同定する方法であって、
ジカルボン酸リンカーを選択すること、
前記リンカーとのコンジュゲートであって、ポリアル、薬物、および前記リンカーを含むコンジュゲートを得ること、および
前記コンジュゲートからの薬物の放出半減期を決定すること
を含む方法。 - 式IIIのコンジュゲート
式中、
ポリアルは、シクロデキストランから誘導されるポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記N−R1と前記ビンカアルカロイド誘導体の前記−NHC(O)−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
R7は、−CH3または−CHOであり、
R8は、−OCOCH3またはOHである、コンジュゲートおよび薬学的に許容されるそれらの塩。 - 式IVのコンジュゲート
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記N−R1と前記非天然カンプトテシンの前記−O−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、またはアルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって5または6員環を形成することがあり、
R4は、−H、−F、−OH、−CH3、−CH=N−O−t−ブチル、−CH2CH2Si(CH3)3、または−Si((CH3)2)−t−ブチルであり、
R5は、−CH2−N(CH3)2、NH2、またはNO2であり、
R6は、エチル、N−メチルピペリジン、シクロアルキル、−CH2CH2NHCH(CH3)2、または−N−4−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって6員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
pは、0または1であり、
qは、0または1であり、
ただし、前記コンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、またはPHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPTではない、コンジュゲートおよび薬学的に許容されるそれらの塩。 - 式IIIのコンジュゲート
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記N−R1と前記ビンカアルカロイド誘導体の前記−NHC(O)−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
R7は、−CH3または−CHOであり、
R8は、−OCOCH3またはOHである、医薬組成物。 - 癌を治療する方法であって、癌の治療を必要としている被験体に、前記癌を治療するのに有効な量で式IIIのポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 前記式IIIのポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートが、PHF−ビンカアルカロイドコンジュゲートである、請求項30に記載の方法。
- 前記癌が、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、***、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 式IVのコンジュゲート
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Xは、−CH2−、−OCH2−、または−CH2CH2−(式中、−CH2−のうちの1つまたは複数は、置換されていてもよい)であり、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、−CH(Y)−C(O)−(式中、Yは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの1つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記N−R1と前記非天然カンプトテシン誘導体の前記−O−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である)であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、またはアルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって5または6員環を形成することがあり、
R4は、−H、−F、−OH、−CH3、−CH=N−O−t−ブチル、−CH2CH2Si(CH3)3、または−Si((CH3)2)−t−ブチルであり、
R5は、−CH2−N(CH3)2、NH2、またはNO2であり、
R6は、エチル、N−メチルピペリジン、シクロアルキル、−CH2CH2NHCH(CH3)2、または−N−4−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、R5およびR6は、一緒になって6員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
pは、0または1であり、
qは、0または1であり、
ただし、前記コンジュゲートは、PHF−SA−Gly−CPT、PHF−(メチル)SA−Gly−CPT、PHF−(2,2−ジメチル)SA−Gly−CPT、またはPHF−(2−ノネン−2−イル)SA−Gly−CPTではない、医薬組成物。 - 癌を治療する方法であって、癌の治療を必要としている被験体に、前記癌を治療するのに有効な量で式IVのポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 前記式IVのポリアル−非天然カンプトテシンが、PHF−非天然カンプトテシンコンジュゲートである、請求項34に記載の方法。
- 前記PHF−非天然カンプトテシンコンジュゲートが、PHF−SN38である、請求項35に記載の方法。
- 前記癌が、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、***、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
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