TW530043B - N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders - Google Patents

N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders Download PDF

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Timothy W Lovenberg
James Mcnally
Allen B Reitz
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Description

530043
出申請之臨時申請案序號 不r謂茶係以1998年4月2S 60/083,415 為基礎。 發明範圍 本發㈣關於-系移胺基四氫萘衍生物 算 f藥組合物，及使用於其製備上之中間物。本發：：:: ^神經肽YY5(NPY5)受體之配位體’該受體係 = 神經糸統病症及情感症狀有㈣。此外，明^ 合物會減少齧齒動物進食病症模式_之食物消耗。x 發明背景 哺乳動物中樞神㈣統之調節與功能，係受 依存之受體、神經元、神經遞質及蛋白質所支配。神經元 在此系統中係扮演一個重要角色，當受外部或内部刺激時 ，其係經由釋出會結合至特定蛋白質之神經遞質，作反應。 内源小分子神經遞質之—般實例，譬如乙賴驗、腎^腺 素:正腎上腺素、多巴胺、色胺、麩胺酸醋及厂胺基 丁酸均為習知，特定受體係將此等化合物認定為配位體 (神經樂理學之生物化學基礎”，第六版，C〇〇per，J.R. ; B1_， Roth，R. Η·編耆，牛津大學出版社 Y〇rk，Νγ) 1991)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了内源小分子神經遞質以外，有漸增之証據顯示神經 肽在神經元操作中扮演完整角色。目前咸認神經肽係與人 類中樞神經系統之千億個神經元中可能超過一半之神經元 '、同疋位。除了人類以外，已在許多動物物種中發現神經 R °於一些情况中，此等肽之組成在物種中係顯著地為同 貝性。此項發現指出神經肽之功能是很重要的，且對進化 本紙張尺度悄 -3- (210X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 改變是無動於衷的。再 肽典型上係經由神姑元妨冰/、小分子神經遞質不同，神經 活性神經狀係被製：：=，得。在一些情況中， 酵素方式處理而產；質之-部份，該蛋白質係以 神經遞質比較，以神基於此等差異，與小分子 病症提供新賴療法。^為基礎之策略’可對CNS疾病與 *體，或改善藉由神經二合至侧 經肽有關聯疾病之可能治療劑。〜之㈣，係為與神 互iti疾患與在中拖神經系統内之受體與配位體之複雜 ==Γ:;其包括™^ 份之;;症狀:意即，括新陳代謝成 會調節對内源神經遞質之神經元二之 :經肽種類之-種實例為神經肽Υ(ΝΡΥ)。脚係口首先單 邊自豬腦（Tatemoto, Κ.等人，Nature 1982, 296, 659)，並^正與於 結構上係類似胰多肽(PP)族群之其他成員，譬如肽盆 ΐΪίί由腸中之内分泌細胞合成，及胰多肽，其係藉由 Π:神經狀Υ為單肽蛋白質，由三十六個含有醯胺 酉欠化C-末端之胺基酸組成。就像胰多肽族群之其他成員一 樣，ΝΡΥ具有-種獨特構形，由队末端多脯胺酸螺旋區域 ，以及藉由特徵性ΡΡ折疊所連接之兩親性α_螺旋所组成 (Vladimir，S.等人，Biochemistry 1990, 20, 4509) 〇 再者，得自夕 動物種類之NPY順序已被解釋，且全部均顯示對二類 質之高度胺基酸同質性（在老鼠、狗、兔子、褚、母 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） .I 1 — ί -f - · 丨叫 —------IT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本,f) ,I -I n · I: I 1= - · I - · 530043 A7 B7 五、發明説明（3 ) 綿羊中 >舛％ )(參閱Larha_ar，D. ’’神經肽Y與相關狀之生物 學Colmers，W. F·與 Wahlestedt, C.編著 5 Humana 出版社（Totowa， NJ) 1993) 〇 會結合NPY及相關肽作為配位體之内源受體蛋白質，已 被確認與區別，且數種此類蛋白質已被無性繁殖與表現。 若身分為已知，則基於結合分佈形態、藥理學及/或組成 ，現今已認定六種不同受體亞型[Yl，Y2, Y3, Y4(PP)，Y5, Y6 (從 前稱為 Υ5 受體）](Wahlestedt，C·等人，Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611，7 ;Larhammar，D·等人，J. Biol· Chem. 1992, 267, 10935 ; Wahlestedt，C. 等人，Regul. Pept 1986, 13, 307 ; Fuhlendorff，J. U.等人，Proc· Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87，182 ; Grundemai.，L.等人，J· Pharmacol· Exp. Ther. 1991，258, 633 ; Laburtlie，M.等人，Endocrinology 1986, 118, 1910 ;Castan，I.等人，Endocrinology 1992, 131，1970 ; Gerald, C.等人， Nature 1996, 382, 168 ; Weinberg，D· H.等人，生物化學期刊 1996, 271，16435 ； Gehlert，D.等人，現代醫藥設計 1995, 1，295 ; Lundberg，I Μ·等人，醫藥科學趨勢，1"6, Π，3〇1)。大部份且或 許是全部ΝΡΥ受體蛋白質，係歸屬於所謂G-蛋白質偶合受 體(GPCR)之族群。神經肽Υ5受體，一種推斷之GPCR，係經 由腺苷酸環化酶之作用，負面地偶合至細胞環腺苷單磷酸 (cAMP)層次（Gerald，C.等人，Nature 1996, 382, 168 ; Gerald，C.等人 ,PCT WO %/16542)。例如，NPY會抑制神經胚細胞瘤細胞系 中之弗斯科林(forskolin)-刺激之cAMP製造/階層。以此方式 模擬NPY之Y5配位體係為一種催動劑，然而一種會競爭性 地使弗斯科林-刺激之cAMP製造之NPY抑制作用逆轉者， _____ _5_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) •裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 A7 B7 五、發明説明（4 ) 係為拮抗劑。 神經肽Y本身為NPY受體之原始型受質，且其結合可引 出活體外與活體内之多種藥理學與生物學作用。當投予活 .動物腦部（腦室内方式（icv)或進入扁桃體中）時，NPY會在 已建立之焦慮動物模式中產生解焦慮作用，該模式譬如提 高之增加迷惑、Vogel暢飲及Geller-Seifter之棒壓衝突範例 (Heilig，M.等人，Psychopharmacology 1989, 98, 524 ; Heilig，M.等人， Reg. Peptides 1992, 41，61 ; Heilig，Μ·等人，Neuropsycho-pharmacology， 1993,8, 357)。因此，模擬NPY之化合物，經主張可用於治療 解焦慮病症。 神經肽Y之免疫反應性，在患有主要為抑鬱之病人及自 殺者之腦脊髓液中係顯著地降低(Widdowson，P. S.等人，神經 化學期刊，992, 59, 73)，及以三環狀抗抑鬱劑治療之老鼠， 相對於對照組，顯示顯著增加之NPY (Heilig, M.等人，歐洲藥 理學期刊I988, 147, 46习。此等發現指出不充分之Νργ回應， 可在一些抑鬱疾病中扮演一項角色，且會調節NPY能系統 之化合物可用於治療抑鬱。 神經肽Y會改善動物學習模式中之記憶與性能評分 (Flood, J. F.等人，腦部研究携7, 421，280)，且因此可充作認識 力增強劑，用於治療神經變性疾病，譬如阿耳滋海默氏疾 病（AD)以及與AIDS-有關聯者，及老年痴呆症。 提高之NPY血漿含量，係存在於歷經高交感神經活動之 偶發事件之動物與人類中，譬如手術、新生兒分娩及出血 (Morris, M. J.等人，自主神經系統期刊1986, 17,〗43)。因此，會 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 Οχ 297公楚) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I 530043 $ Λ7 Β7 五、發明説明（5 ) 改變NPY能系統之化學物質，可用於減輕壓力症狀。 神經肽Y亦會媒介内分泌功能，譬如在齧齒動物中釋出 促黃體生成激素（LH) (Kalra，S. P.等人，神經内分泌學之未知領 域1992, 13, 1)。由於LH對於哺乳動物***是很重要的，故模 擬NPY作用之化合物可用於治療***症，特別是在具有所 謂黃體相缺陷之婦女中。 神經肽Y為強而有力之食物攝取刺激劑；當直接注射至 CNS中時，低達十億分之一克會造成已過飽老鼠吃過量 (Clark，J.T·等人，内分泌學 1984, 115, 427 ; Levine，A· S.等人 ，Peptides 1984, 5, 1025 ; Stanley，B· G·等人，Life Sci. 1984, 35, 2635 ； Stanley，Β· G·等人，Proc· Nat. Acad· Sci· USA 1985, 82, 3940)。因此， 當以腦室内方式給予時，NPY在齧齒動物中為促食慾的， 而非致焦慮的，且因此神經肽受體之拮抗作用，可用於治 療進食病症，譬如肥胖、食慾缺乏神經質及貪食神經質。 於近年來，已發現及發展出多種有效、結構上不同之小 分子 Y1 拮抗劑（Hipskind，P. A.等人，Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31， 1-10 ; Rudolf，K.等人，Eur. J. Pharmacol. 1994, 271，Rll ; Serradeil-Le C·等人，FEBS Lett. 1995, 362, 192 ; Wright, J·等人，Bioorg· Med· Chem. Lett. 1996, 6, 1809 ; Poindexter，G. S.等人，美國專利 5,668,151 ;Peterson，J. M.等人，WO%143〇7 (l"6))。儘管在齧齒動物進食 模式中之活性有專利權之請求，但仍不明瞭進食回應之抑 制作用是否可歸因於Y1受體之拮抗作用。 數項劃時代研究強烈指出”非典型ΥΓ受體及/或Y5受體 ，而非古典Y〗受體，係負責在動物中招致NPY-刺激之食物 _ -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 A7 B7 五、發明説明（6 ) 消耗。已証實NPY片段NPY2_36係為進食之有效誘發物，而 不管古典Y1受體上之不良結合（Stanley，B. G.等人，Peptides 1992, 13, 581)。反之，已報告一種有效且選擇性之Y1催動劑 ，在刺激動物進食上係為不活性的（Kirby，D. A.等人，J. Med. Chem. 1995, 38, 4579)。與本文中所述之發明較相關者，[D-Trp32]NPY，為一種選擇性Y5受體活化劑，其已經報告當被 注入老鼠之下視丘時會刺激食物攝取（Gerald，C.等人 ，Nature 1996, 382, 168)。由於[D-Tip3 2 ]NPY 顯示係為 Y5 受體之一 種完全催動劑，未具有少許Y1活性，故假設此Y5受體係負 責進食回應。因此，會拮抗Y5受體之化合物，在抑制食物 攝取上應是有效的，特別是被NPY刺激者。 亦與本文中所述之發明相關者，係為充作Y5拮抗劑之芳 基磺醯胺類之揭示内容。在PCTWO 97/19682中，衍生自芳烷 基胺類之芳基磺醯胺類與磺醯胺類，係被描述為Y5拮抗劑 ，且據報告會降低動物中之食物消耗。在PCTW0 97/2〇82〇、 PCT WO 97/20822及PCT WO 97/20823中，含有雜環族系統之磺 醯胺類，譬如喳唑啉-2,4-二氮三圜，係同樣被請求作為Y5 拮抗劑，且據報告會降低進食。在任何此等公告中，沒有 α -取代之yS -胺基四氫萘之揭示内容。在本申請案中所述 之N-取代之胺基四氫萘類，係為新穎分子實體，其可具有 與此等及其他已在專利申請案或公告中揭示之Y5配位體不 同之結合特色，而又結合至Y5受體之類似區域。 發明摘述 本發明係關於式】化合物 __^_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ΙΜ Γ 衣—丨 (請先閱讀背面之注^^事填寫本貢)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（ (R1
HINB1
係獨立選自包括氫；經基m㈤基；經取代之 18" ^ ^中取代基係選自鹵基，譬如氯基、溴基及 氧基；經取代之CH院氧基，其中取代基 f『二:其譬如氯基、填基、氟基及碘基；三氣烷基 & Η "0 h ’及經取代之Cl_8烧硫基，其中取代基係 選自鹵基，譬如氯美、、、鱼 ^ ^ ^ ^ 乳基，臭基、氟基及碘基，三氟烷基及 c卜8院氧基；Chif柃装· ^ . 34衣说基，^3_8環烷氧基；硝基；胺基 ，Cp 6 :)：完胺基；c p 一 卜8一说私基；c4-8環烷胺基；氰基； 羧土 # C卜·5烷氧羰基；°卜5烷羰氧基；甲醯基；胺甲醯 ，’_代之苯基’其中取代基係選自鹵基、經 基、硝基、胺基及氰基； η 為 〇-2， Β2係選自包括氫；匕 ^ X · 卜5义兀基，經取代之C][_5烷基，其中取 代基為1¾素； B2相對於Bl可具有順式·或反式·纟體化學取向；各非對 映異構物組之兩種對掌異構物係為本發明之一部份； Y為亞曱基； m 0-3 ; R2係選自包括氮垸基；Ci_6稀基；函基，譬 -9- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) •裝· 訂 ··線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 (210X 297公釐） 530043 A7 —___ _ B7 五、發明説明（8 ) ' 如氟基與氯基；C3-7環烷基；苯基；經取代之苯基，其 中取代基係選自鹵基、（：卜6烷基、Ci_6烷氧基、三氟Cl_ 6烧基、氰基、硝基、胺基、（^-6烧胺基及Ci_6二烧胺基 ;萘基；苯氧基；經取代之苯氧基，其中取代基係選自 鹵基、C1_6烧基、Cp6烧氧基、三氟(：卜6烧基、氰基及 硝基；苯硫基與經取代之苯硫基，其中取代基係選自_ 基、Q _6烧基、琐基及胺基；雜芳基，譬如吼σ定基、响 σ定基、呋喃基、嗟吩基及咪唑基；經取代之雜芳基，其 中取代基係選自C! _6烷基與鹵基；及雜環烷基，譬如四 氫吡咯基或六氫吡啶基； 係選自包括氫；Q·5烷基；經取代之心-〗烷基，其中取 代基為鹵基；
Bi相對於％可具有順式-或反式-立體化學取向；各非對 映異構物組之兩種對掌異構物係為本發明之一部份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L·係送自包括Q _ 8次烧基；C2 - i 0次烯基；c2 -! 0次炔基； Q-4次烷基C：3-7次環烷基；Ci_4次烷基(：3_7環烷基Ci-4次 少元基，C2 · 4次稀基C3 - 7環烧基〇2 _ 4次稀基；〇2 _ 4次块基 C^7環烷基C2_4次炔基；Ci-4次烷基芳基Ci-4次烷基； 及C2-4次烯基芳基C2-4次烯基； R：3係遥自C! -8烧基；經取代之c^8烧基，其中取代基係選 自烷氧基與i基；環烷基；經取代之環烷基，其中取代 基係選自烷氧基與基；笨基；經取代之苯基，其中取 代基係選自C! - 8 :)：完基、鹵基、硝基、胺基、烧胺基、境 基磺驢基、烷氧基及氰基；茶基；經取代之萘基，其中 ____ - 10-_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Λ4規格（21GX297公楚) ' ----- 530043 五、發明説明（ A7 B7 9 取代基係選自_基、石肖基、胺基及氰基；雜芳基，其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜方基係選自吼咬基、嘧啶基、吱喃基、嗟吩基及啼唾 基，及、、星取代之雜芳基，其中取代基係選自鹵基、硝其 、胺基及氰基； & 及對掌異構物、非對映異構物，以及其藥學上可接受之 鹽。 訂· 於本文中使用時，除非另有指明，否則”烷基”與”烷氧 基術語無淪是單獨使用或作為取代基之一部份，係包括 八有1 8個兔原子之直鏈與分枝鏈。例如，烧基包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、戊基、1甲基_3· 丁基、甲基丁基、1甲基丁基、 新戊基、己基、1_甲基戊基、3-甲基戊基。烷氧基為由前 述直鏈或分枝鏈烷基所形成之氧醚類。”芳基，，一詞係意欲 包括苯基與萘基。，，鹵基” 一詞，除非另有述及，否則係包 括溴基、氯基、氟基及碘基。”環烷基”一詞係意欲包括具 有3-7個碳原子之環烷基。關於取代基，，，獨立，，一詞係意謂 當可能超過一個此種取代基時，此種取代基可彼此相同或 不同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有驗性部份之本發明化合物，可藉由熟諳此藝者已知 之技術，轉化成其相應之酸加成鹽。可用於此項目的之適 當酸，包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氣酸、硫酸、硝酸 、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸 '乳酸、丙酮酸、草酸、丙 二酸、琥ίό酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、笨甲酸、桂皮酸、笨乙醇酸、甲烷磺酸、對 11 - 本、紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】ϋΧ 297公釐） 530043 A7 --*-_— Β7五、發明説明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -曱笨磺酸、環己烷胺基磺酸、柳酸、厶苯氧基苯甲酸、 乙I氧基笨曱‘或糖精等。一般而言，酸加成鹽可經由將 式1化合物之自由態鹼與該酸反應，及分離此鹽而製成。 各有一或夕種本文中所述之本發明化合物作為活性成份 之醫藥組合物，可經由將一或多種化合物與醫藥載劑，根 據習用醫藥摻配技術密切混合而製成。載劑可採取極多種 形式，依所要之投藥途徑而定（例如口服，非經腸）。因此 ，對液體口服製劑譬如懸浮液、酏劑及溶液而言，適當載 劑與添加劑包括水、=醇類、油類、醇類、橋味劑、防腐 劑、安定劑、著色劑等；對固體口服製劑譬如粉末、膠囊 及片劑而§，適當載劑與添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、 粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。固體口服製劑亦可 塗覆譬如糖之物質，或經腸溶劑塗覆，以調節吸收之主要 位置。對非經腸投藥而言，載劑通常由無菌水組成，並可 添加其他成份，以增加溶解度或防腐作用。可注射懸浮液 或溶液亦可利用水性載劑伴隨著適當添加劑製成。 對中樞神經系統病症之治療而言，本文中所述之醫藥組 合物每劑量典型上含有丨至約1〇〇〇毫克活性成份；每天可投 予或夕個劑里。對於特定疾病狀態或病症之最適宜劑量 與服藥頻率之測定’係在熟諳中樞神經系統病症治療者之 貫驗能力内。較佳劑量範圍為M〇〇毫克/公斤。 式1化合物作為NPY5受體之調節劑’可用於治療進食病 症，譬如肥胖、食慾缺乏神經質及貪食神經質，以及異常 症狀’譬如癲癇、抑f、焦慮及性/生殖病症，其中Νργ5 _ 12 - 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格（2 K) X 297\ (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) -裝- 訂 530043 五、發明説明（ 11 又to之凋節可此疋有用的。此等化合物會與内源配位 ㈣及ργγ以及可能之非内源配位體競爭，並結合至NPY5 又肢。此外，此等化合物在結合至Y5受 npy之作用，証實拮抗劑活性。 棺才几 ^文中所述之化合物，係為Νργ5受體之配位體，但未必 k限於因結合至此種或任—種神經肽、神經遞質或 白質偶合受體所致之藥理學或生物學作用。例如，所述之 化合物亦可進行結合至多巴胺或5-羥色胺受體。本文中所 ，之化。⑯’可有效地用於調節代謝與内分泌功能， 疋與進食有關聯者，且因此，可用於治療肥胖。此外，本 文”述之化合物可有效地用於調節其他内分泌功能，特 別疋錯由垂體與丘腦下部腺所控制者，且因此可用於治療 由於不充’刀釋出促黃體生成激素(LH)所致之不***/*** 〇 本發明包含醫藥組合物，其含有一或多種式“匕合物。 ’ 1化口物之醯妝先質’亦為新穎的，且被認 之一部份。 & + k 特佳式1化合物之實例，包括： (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) •裝 '訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格 -13 (210X297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（13
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J. * ^-批衣-- (請先閱讀背面之注意事\?^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-ch2nh2 —Μ：----衣一丨 (請先閱讀背面之注意事^填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（15
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐) 530043 kl B7 五、發明説明（16
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530043 A7 B7 五、發明説明（17
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） 530043 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（20
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530043
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 請 閲 讀 背 τέ 之 注 意 事 項J再錢 填 寫 本 頁 裝 訂 嚷 530043 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 )
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-24- 本紙張尺度適用^國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C-H Η c Η
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K I I n .. ml - -- - I - · i - !— - - 1-- -1 !- - _ ir (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（24 )
1-- J I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 53〇〇43 A7 ^~-__B7 五、發明説明（25 ) 發明詳述 含式…，代胺基四氫萘類，係經由㈣ 如在圖式】-5中所概述之不同化學合成法合成·各 μ 均由數個連續化學操作所組成，其可一般性描述如下以 •引進《 -取代基於四氫萘g同核上 •轉化成其相應之α •取代胺基四氫萘 ，基四氫奈之自!化’或取代I四氫細之還原胺化 •選原以使胺基四氫萘系統再生（若需要時） 及/或 •磺醯化（若需要時） (可能需要在不同階段進行保護基處理） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各處理步驟之個別產物，一般較佳係與反應混合物之其 他成份分離，並在其作為後續步驟中之起始物質使用之前 ，使其接受純化。分離技術典型上包括蒸發、萃取、沉澱 及過濾。純化技術典型上包括管柱層析（stm，w. c等2 ’J.Org.Chem」978,43,292!)、薄層層析、結晶化作用及墓餾。 ，後產物、中間物及起始物質之結構，係藉光譜、測 疋及分析方法確認，包括核磁共振(NMR)、質量光譜(ms)及 液相層析（HPLC)。在關於本發明化合物製備之說明文中， ***、四氫呋喃及二氧陸圜為醚性溶劑之一般實例；苯、 甲笨、己烷及環己烷為典型烴溶劑，及二氣甲烧與二氣乙 院為代表性鹵化烴溶劑。在其中產物以酸加成鹽分離之情 況中，自由態驗係藉熟諸此藝者已知之技術獲得。 明確言之，經適當取代之/3-四氫萘酮（11)係與芳基或雜 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530043 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
530043 五、發明説明（ 27
觸媒鯰 A7 B7 (RJn-
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ...... - I- j -- I I —LI I -, —L I :-i - - -i 1!1 批衣 ' 圖式1 使α-取代-石-四氫萘酮(IV)轉化成其相應之胺基四氫萘類 ，其係經由與銨鹽（譬如醋酸銨）反應，於還原劑譬如氰基 ’氫化納存在下，在惰性鹵化烴、烴、_性溶劑或醇溶劑 (譬如甲醇）中進行，以產生順式·胺基四氫萘(νπ)。在一些 情況中，反式-胺基四氫萘(VIII)亦以較少產物形成。順式_ 胺基四氫萘(VII)亦可經由以有機或無機酸（譬如三氟醋酸或 鹽酸）處理，以酸加成鹽分離（圖式2)。 曰
-、1T -1¾. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R,)n.
NH4OAc 硼氫化物t 還原胺化
-29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 53〇〇43 A7 Β7 28 五、發明説明（ 製備α-取代胺基四氫萘(VII)之一種替代方法，包括 使適當α-取代四氫萘酮與二苄胺，在惰性鹵化烴、醚 性溶劑、醇或烴溶劑（譬如苯），於Dean-Stark條件下（水之移 除）反應，而得烯胺（IX)。烯胺（IX)之烷基化，係經由與苯 甲基或雜環烧基_化物反應而達成，於惰性溶劑譬如乙腈 中，在溫度從環境溫度至回流下進行，而得α_取代亞 銨鹽（X)。使亞銨鹽(X)溶於惰性烴 '醚性溶劑或酯溶劑（譬 如醋酸乙酯）或醇溶劑（譬如曱醇）中，並與氫氣反應，在 壓力從環境壓力至lOOp.d•下，於適當觸媒譬如鈀/碳存在 下，在溫度從環境溫度至回流下進行，而產生所要之召_ 胺基四氫萘(VII)(圖式3)。 ------------丨: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· (Ri)n"
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H-X r、濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΝΗ,ΉΧ … ㈤式3 a 使上述胺基四氫蒸經由適當醯胺化方法進行醯基化（ 參閱Gross與Meienhofer編著之”肽類，，，第u卷，大學出版社 (New York，NY), B79-198：!)。經由熟諳此藝者已知之肽偶合方 法，使羧酸轉化成活化酯，及接著與胺基四氫萘（νπ)反應 • m !1 · 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】ΟΧ 297公釐 530043 Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，而得其相應之醯胺產物。例如，使羧酸，譬如反式冰(2_ 奈基石戸、si fe基）曱基環己烧魏酸或(第三_ 丁氧魏基）胺基 T基環己烷羧酸，與HBTU(六氟磷酸2_(m_苯并***小基）_ 1，1，3,3-四曱基錁）及心胺基四氫萘（νπ)，於驗譬如二異丙基 乙胺存在下，在惰性溶劑譬如Ν，队二甲基甲醯胺中，於溫 度從環境溫度至回流下反應，而個別獲得醯胺(χΐ)或(χ阳。 以二氣醋酸使BOC (丁氧幾基）保護基***，會產生自由態 胺，使其績醯基化而產生醯胺(XI)。 或者，將磺醯胺基-羧酸以胺鹼譬如三乙胺，在惰性烴、 性溶劑或鹵化烴溶劑（譬如二氯乙烷）中處理，及接著與 氣甲酸異丁酯，在約-20°C至80°C之溫度下反應。然後，使 此混合物與/?-胺基四氫萘(VII)，在適當惰性溶劑譬如二氯 甲烧中，於溫度從約-2〇°C至回流下反應，獲得四氫萘醯胺 (XI) ° 本發明之N-取代之胺基四氫萘化合物①，係經由四氫蒸 酿胺(XI)之還原而製成，其方式是與適當還原劑譬如甲石朋 院-四氫呋喃複合物或氫化經反應，在惰性烴溶劑（嬖如 甲苯）或醚性溶劑（譬如四氫呋喃）中，於溫度從環境溫度 至回流下進行。最後產物可在以適當有機酸（譬如三氣醋 酸）或無機酸（譬如鹽酸）處理下，以酸加成鹽分離（圖式4)。 ___-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2】〇 χ 297公釐） ——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11 4 530043 A7 B7 五'發明説明（ 30
NH2 HX 〇' HO：
°v H 〇 Η II -L’一Ν一S一R II 〇 HBTU,鹼 3
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ HBTU,鹼
Γ
H-X
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L’ = L 較少-CH2-圖式4 合成N-取代之胺基四氫萘①之一種替代方法，係需要適 當〇：-取代之，四氫萘S同(IV)與胺姻s〇2_R3)反應，於 還原劑存在下’譬如删氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，在 惰性醚性溶劑、iS化烴或醇溶劑中，譬如個別為二氯甲烧 或甲醇’在溫度攸％丨兄溫度至回流下進行，而產生所要之 N-取代之胺基四氫萘產物（I)(圖式5)。
〇 H2N—L- 〇 Η II -N—S- II 〇 -R.
H-X 删氫化物 HOAc 還原胺化 (R，Jn
______· 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 Μ ----------- Β7 五、發明説明（31 ) 圖式5 在上述反應圖式中，μ函基’譬如氣基、漠基及 且Ph為苯基。 實舛 下述實例係更詳細地描述本發明，且係意欲說明本發明 而非限制之。所有化合物係藉多種方法確認，包括核磁 ::光譜學、質量光譜法，及在一些情況中，為紅外線光 4學與7L素分析。核磁共振(3〇〇MHzNM幻數據係以距四甲 基矽烷低磁場之每百萬份之份數作報告。質譜數據係以質 量/電荷(m/z)單位作報告。除非另有指明，否則使用於實 例中之物貝，係；[于自易於取得之商業來源，或藉熟諳此藝 者已知之標準方法合成。 實例1 消疑-[1 α，2 α (反式）】具[[[[[1，2,3,4-四氫甲氧基小(苯基甲基)-2_ 萘基】胺基】甲基】環己基】甲基】2-萘項醢胺(1〇) Α·將卜甲氧基-万-四氫萘酮1 (3.〇克，π.ο毫莫耳）置於 25〇宅升圓底燒瓶中，並使其溶於苯(9〇毫升）中。添加四氫 吼嘻(2·4毫升，28.8毫莫耳）及攪拌，並將燒瓶以氬氣沖洗 。連接Dean-Stark集氣瓶與回流冷凝管，並將溶液於回流下 加熱67小時。於冷卻後，在真空中移除溶劑，而產生烯胺 2 ’為橘色玻璃態固體，將其使用於後續反應中，無需進 一步純化。MS (MH+) 230 ; 1 H NMR (CDC13) 51.92 (m5 4H)，2.45 (t5 2H)，2.84 (t，2H)，3.26 (m，4H)，3.79 (s，3H)，5·11 (s，1H)，6·65 (m，2H)，6.81 ( m，1H) 〇 _ -33- (CNS ) Λ4規格（210 x*297公釐7 1 * 批衣IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530043 A7 B7 32 五、發明説明（ B.在250耄升圓底燒瓶中，使烯胺2溶於乙腈（9〇亳 中，並將漠化节(3·4毫升，29毫莫耳）加入此溶液中及授掉 。將燒瓶以氬氣沖洗，及連接回流冷凝管。將溶液於回流 下加熱19小時。於冷卻後，在真空中移除溶劑，將所形2 之橘色玻璃態固體以***研製並重複過濾，直到已移除所 有微量溴化苄為止。將所形成之亞銨鹽3使用於下一步驟 ’無需進一步純化。MS (MPT) 320。 C·將得自前述反應之亞銨鹽3轉移至5〇〇亳升錐形瓶， 並添加甲醇（100毫升）、二氯甲烷(5〇毫升）、水(5〇毫升）及冰 醋酸(3亳升）。所形成之混合物以氮氣沖洗，封蓋並攪拌Μ 小時。在真空中移除溶劑。使所形成之油溶於醋酸乙酯 (250毫升）中，並以水洗滌(4χ1〇〇毫升）。有機萃液以硫酸 鎂乾燥，過濾及在真空中移除溶劑，而得油狀粗產物。將 此物質經由層析純化（矽膠管柱（尺寸MX27公分）；25%醋 酸乙酯：75%己烷(v/v)作為溶離劑）。於適當溶離份蒸發後 ’獲得3,4_二氫_6_甲氧基_1_(苯基甲基同4，為濃稠 黃色油（2.13 克，8.0 亳莫耳）。MS(MH+)267; lHNMR(CDCl3) ?= 1 I- · ί----，裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本¥〃 ) 訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2.43-2.60 (m，3H)，2.75-2.81 (m, 1H)，3.18 (dd，1H)，3·68 (dd，2H)，3.79 (s， 3H)，6.58-6.91 (m，5H)，7.15 (m，3H)。（圖 1)。
-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530043 A7 ---------B7 五、發明説明（33 )
圖1 或者，3,4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)_2(111)-萘酮4係按下 述製備： 在5〇毫升圓底燒瓶中，使6_甲氧基_万_四氫莕酮1(10克， 5·7耄莫耳）溶於苯(25毫升）中並攪拌。於此溶液中，添加苯 甲酿(0.6〇毫升，5·9毫莫耳），接著是六氫吡咬觸媒（〇 〇14毫 升’ 〇·ΐ4宅莫耳）。將燒瓶以氬氣沖洗，並連接裝有Dean_ Stark集氣瓶之回流冷凝管。將此溶液於回流下加熱π小時 ，然後冷卻至室溫。於真空中移除溶劑，而產生深橘色油 。使此粗產物溶於***（100耄升）中，然後以3N (2 X 5〇毫 升）、水（1 X 50毫升）及最後以飽和鹽水溶液（i χ 5〇毫升）洗滌 。有機萃液以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中移除溶劑。所 形成之油經由管柱層析純化（矽膠管柱（尺寸“Μ公分）； 25%醋酸乙酯：75%己烷(v/v)作為溶離劑）。於適當溶離份 蒸叙後，獲付3,4_一氫各甲氧基小(笨基亞甲基萘g同5，為 /炎κ色油（0 J0克，2·6宅莫耳），其係於電冰箱中儲存時固 化。MS(MH+) 265 ; 4NMR(CDCl3) 52.54(t52H) 298 (t 2H) 379 (s，3H)，6.63 (dd，1H)，6·% (d，1Η)，7.12 (d，1Η)，7.29 (m，3H)，7.40-7.48 (m， 3H)。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 A7 五、發明説明（ 34 將化合物5 (0.464克，U亳莫耳）置於25〇毫升帕爾搖動瓶 中，並使其溶於醋酸乙酯（25毫升）中。另外個別地，將1〇 %鈀/碳（0.029克）置於小玻瓶中，並於其中添加甲醇⑵毫 升），以產生榮液。然後，將此物質小心加入帕爾容器中 ，，使混合物於約5〇psi壓力下氫化19小時。將反應溶二於 矽藻土墊片上過濾。在真空中移除溶劑，並將所形成之油 藉官柱層析純化（矽膠管柱（尺寸2 5 χ %公分）；Μ%醋酸乙 酯：75%己烷(v/v)作為溶離劑）。於適當溶離份蒸發後，獲 得3,4-二氫甲氧基+(苯基甲基萘酮4，為灰白色油 (0.40克，1.50亳莫耳）（圖2)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • - - I - i=*- · Η I - -I- m a 裝·
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六氫吡啶觸媒 回流 (-h20) ch3〇
圖2 D. 在1升圓底燒瓿中，將醋酸銨（10.7克，I38毫莫耳）加 入3,4·二氫甲氧基-1-(苯基甲基)-2(m)-萘酮4(3:64克，〗3.6亳 莫耳）與甲醇（53〇毫升）之溶液中，並激烈攪拌。添加氰基 - 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐） 530043 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 蝴氫化納（4.29克，68·3毫莫耳），並將燒舰以氬氣沖洗 在^將溶液於回流下加熱Μ小時。使溶液冷卻至 2，亚在真空中移除溶劑。使乳黃色固體溶於乙鱗_ 笔升）與0.1 Μ虱氧化鈉溶液(225毫升）之混合物中。移除水 相，並將有機物質以另外〇·1Μ氫氧化鈉溶液αχ2%亳升） ，然後以，（1 x200毫升）洗滌。合併之含水萃液以***逆萃 取(3χ100^升）。合併之有機萃液以硫酸鎂乾燥，過濾及在 真空中移除溶劑，而得順式义2,3,4·四氫各甲氧基小(苯基甲 基)-2_萘胺6。使粗產物溶於***(75毫升）中，並添加過量 之1Μ氯化氫（在***中）。這會造成產物以Ηα鹽沉澱。於 真空中移除乙鱗’並以刮勺壓碎任何大塊狀物。添加醋酸 乙酯（25毫升）’將所形成之漿液加熱至回流，然後冷卻至 至溫。滤出固體’並以少部份醋酸乙酯，然後以，***沖洗 及由吸氣乾知’而付順式_1，2,3,4-四氮-6-甲氧基-1-(苯基 甲基)_2_萘胺鹽酸鹽6a，為灰白色粉末(2.13克，7.0毫莫耳） 。MS(MH+) 268 ; 1H NMR(CDC13) 5 2.05-2.30 (m，2H)，2.50-2.60 (m，1H)，2.83-3.03 (m，3H)，3.30-3.40 (m，2H)，3.71 (s，3H)，6·00 (d，1H)，6.35 (dd，1H)，6.60 (d，1H)，7.02-7.16 (m5 5H)，8.53 (bs，1H)，8.96 (bs，2H)(圖 3)。
” NH4〇Ac NaBH3CN CH3OH 回流
訊. 6:(自由態鹼） 6a: HCi 圖3 八丨 37- 本、紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 530043 A7 -------------B7 五、發明説明（36 ) 或者，順式-u，3,4,氫·6_甲氧基苯基甲 按下述製備： 一 在100毫升圓底燒瓶中，使"氧基_2_四氫萘酮1(2。克， α3毫莫耳）溶於苯(60毫升）中，並授拌。添加n,n_二+胺 ^毫升’ 12.5毫莫耳），並將燒槪以氯氣沖洗。連接d_ tark术親^瓶與冷凝器，並使溶液於回流下加熱π小時。於 冷卻後，在真空中移除溶劑，而得稀胺7，將其直接使用 無需進一步純化。MS 356。 在勘笔升圓底燒瓶中，使烯胺7溶於乙腈(6〇毫升）中， 並添加漠化针·5毫升，12·6毫莫耳）。將燒槪以氬氣沖洗 亚連接回流冷凝管。使溶液於回流下加熱Μ小時。於冷 "Ρ後在真空中移除溶劑，而得亞銨鹽8，為玻璃態橘色 固肢，將其直接使用無需進一步純化。MS (ΜΗΓ) 440。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將大約一半得自前述反應之亞銨鹽，伴隨著甲醇(5〇毫升 )轉移至250毫升帕爾搖動瓶中。另外個別地，將1〇%氫 氧化鈀/碳（0·3〇克）置於小玻瓶中，並小心添加甲醇(5〇毫 升）以形成漿液。將此物質加入亞銨鹽溶液中，並使混合 物在大約5〇 p.s.i·之壓力下氫化π小時。將反應溶液於矽藻 土墊片上過濾，以移除觸媒。於真空中移除溶劑。使所形 成之油，容於醋酸乙酯（3〇〇毫升）中，並將此溶液以Μ Μ氫氧 化鈉溶液(2 χ 125毫升），然後以水（1 X 1〇〇毫升）洗滌。水層 以醋酸乙酯逆萃取（1χ5〇毫升）。合併之有機萃液以硫酸鎂 乾燥’過濾及在真空中移除溶劑。將所形成之油經由層析 純化（矽膠管柱（尺寸5x28公分），首先以二氣甲烷(400毫升 ---------— ____ 〇〇 本紙~~~ 530043 Α7 Β7 五、發明説明（ 37 )’然後以二氯甲烷/丙酮/甲醇（5〇 : 5〇 : 5) (ν/ν)溶離）。 於適當溶離份蒸發後，獲得順式义^^四氫各甲氧基小(苯 基甲基）-2_萘胺6，為褐色油（〇 3?克，1 4毫莫耳）。 MS (MH+) 268 ； 1H NMR (CDC13) δ 1.45 (bs? 2H)? 1.86 (m? 2H)? 2.80- 3.07 (m，5H)，3.20 (m，1H)，3.75 (s，3HX 6.52-6.67 (m, 3H)，7.10-7.30 (m，5H) 轉]ψ (圖4) >Ph ch3〇
Η—N -Ph ch3〇'
1:¾.〉 ph W人 I------_批衣一I (聲先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯 回流 (-h20)
CH〇OH CH3〇‘
Pd(OH)2/C
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ε·將反式奈基續醯胺基）甲基環己燒羧酸(〇·394克， 1>13毫莫耳）置於％毫升圓底燒瓶中，並使其懸浮於二氯甲 烷（1〇毫升）中。添加三乙胺(ο%亳升，2·3毫莫耳），其會造 成溶解。慢慢添加氣甲酸異丁酯（0.29毫升，2.3毫莫耳）， 並將混合物攪拌丨小日夺，推測上係形成酐物種。使順式_ ^，”，氫士甲氧基^笨基甲基^省胺^⑽料克’丨兄毫莫 耳）溶於二氣甲_毫升）中，並將此溶液加入上文製成之 L----~___ -39- 本纸張尺度適财目 530043 五 發明説明（ 38 溶液中。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，於此時 添加另外之一氣甲烧(50宅升）。將此混合物以Ο.25 Μ氫氧化 鈉溶液(35毫升）洗滌。分離有機層，並將水層以另外之二 氯甲烧(2 X 25亳升）萃取。將有機萃液合併並以鹽水洗條 (lx25毫升）。有機物質以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中移 除溶劑。將所得之殘留物經由層析純化（矽膠管柱（尺寸 2·5χ26公分），以梯度液溶離：100%二氯甲烷（1〇〇毫升）， 98 ·· 2二氯甲烧/丙酮（100毫升），96 : 4二氯甲烷/丙_ (100亳升），94 : 6二氯甲烷/丙酮（100毫升），92 : 8二氯 甲烷/丙酮（100毫升），然後其餘以90 : 10二氯甲烷/丙酿j (1〇〇毫升)）。於適當溶離份蒸發後，獲得[丨^；，2^；(反式)]4_[[(2· 萘基石黃酿基)胺基]甲基]_N-[1，2,3,4·四氫甲氧基_1_(苯基甲基)_ 萘基]-環己烷羧醯胺9(0·314克，〇·526毫莫耳），為灰白色 粉末。MS(MH+) 597 ; lHNMR(DMSO-d6) 5 0.71-0.85(m，2H)， 1.25-1.38 (m，3H)，1·69 (m，5H)，1.90 (m，1H)，2· 10 (m，1H)，2.43-2.63 (m， 3H)，2.79-2.96 (m，3H)，3·11 (s，1H)，3.65 (s5 3H)，3·82_3·92 (m，1H)，6.31 (d5 1H)，6.45 (dd，lH)，6.63 (d，lH) ,6.97 (app d，2H)，7.13-7.26 (m，3H)，7.68 (m， 3H)，7.85 (app ^ 2H)，8.05 (app d，1HX 8·15 (m，2H)，8.44(s，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L. nlp-批衣----- (聲先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F. 在50毫升圓底燒瓶中，使得自前述反應之醯胺 9 (0.282克，〇·473毫莫耳）懸浮於四氫呋喃（2〇毫升）中，並添 加氫化鋰鋁溶液（L4毫升1M溶液，在THF中）。將燒瓶以氬 氣沖洗’並連接冷凝器。將反應混合物於回流下加熱，並 於反應過程期間，添加更多LAH溶液（2.5毫升）及添加更多 THF (2〇毫升）。於50小時回流期間後，使反應冷卻至室溫 -----—_-_____- 40 - ______ 本紙張尺度適用中國囤豕標準（CNS ) A4規格（210 X 297公羧） 530043 A7 B7 五、發明説明（％ ) ’並添加過量醋酸乙酯，以使殘留LAH反應中止。將溶液 於矽藻土上過濾，以移除無機鹽。在真空中移除溶劑。使 粗產物溶於醋酸乙酯（150毫升）中，並以1 μ鹽酸洗滌(2 X 50 亳升）。有機萃液以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中移除溶 劑。添加過量含醚氯化氫（約I5毫升i Μ溶液），並於真空 中移除溶劑與過量HC1。將此產物自醋酸乙酯（is亳升）/丙 酮（19毫升）再結晶，而產(反式）]善[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)_2_萘基]胺基]甲基]環己基]甲基]2_萘磺 醯胺鹽酸鹽10a(0.〇82克，o.m毫莫耳），為白色粉末。 MS (MH+) 583 ; iHNMR^DMSOds) 5 0.82-1.07 (m，4H)，1.39 (m，1H)， 1.64-1.96 (m，5H)，2.17 (m，2H)，2·45 (m，1H)，2·65 (m，2H)，2·83_3.12 (m， 6H), 3.47 (m，1Η)，·3·64 (s，3H)，5.84 (d5 1H)，6.31 (d5 1H)，6.68 (app s，1H)， 7.06 (m，2H)，7.27 (m，4H)，7.70 (m，2H)，7.83 (app d，1H)，8.05 (app d，1H)， 8·16 (m，2H)，8.43 (s，1H)，8.95 (bs，2H)(圖 5)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO
1) /-BuOCOCI NEt3/CH2CI2 2丨化合物6 CH2CI2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3〇
圖5 -41 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530043 A7 B7 40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 實例2 消旋仰⑽反式脾_，2,3,4_四氫+甲氧基_1(苯基甲 萘基】胺基】_5·戊基】2_萘磺醯胺(11) 在裝有攪拌棒之20毫升螺絲帽小玻瓶中，使3,4_二氫各甲 氧基-1-(苯基甲基)-2(1Η)-萘酮4((U36克，“η毫莫耳）=於甲 醇(5亳升）中。於溶解後，添加^胺基·5<2_萘基磺醯胺基）戊 烷鹽酸鹽（απο克，〇·517亳莫耳），接著是氰基硼氫化鈉 (〇·〇98克，1.60亳莫耳）。將小玻瓶以氮氣沖洗並封蓋。持續 撥拌Π小時’於此段時間後’添加二氯甲烧(25亳升）與飽 和碳酸氳鈉（25亳升）。移除有機物質，以二氯甲烧(2 χ 25毫 升）萃取水層。將有機萃液合併，並以鹽水洗務〇 X 25毫升） ’以硫酸鎂乾燥’過濾及在真空中移除溶劑。將粗產物經 由層析純化（石夕膠管柱（尺寸2·5 X Π公分）；25%二氯甲烧： 75%丙酮(ν/ν)作為溶離劑）。於適當溶離份蒸發後，使產物 溶於***中，並添加1Μ氣化氫（在***），以沉殿出[ΐα，2 α (反式)]_Ν_[[[[[1，2,3,4-四氫·6_甲氧基小(苯基甲基)-2-萘基]胺基 l·5-戊基]2-萘磺醯胺鹽酸鹽iia(〇.〇36克，〇.〇62亳莫耳），為灰 白色粉末。MS (MH+) 543 (圖7)。 -42 表紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) a4規格（210 X 297公釐） 530043 A7 B7 五 發明説明（41 -r\[
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 η 社 印 製 圖7 實例3 消旋-[1 α，2 α (反式）】具[[[[[I，2,3,4·四氫j甲氧基小屮吡咬基甲 基)_2~萘基]胺基】甲基卜4_環己基】甲基】2-蒸墙醯胺(18) Α.在⑽毫升圓底燒瓶中，使6_甲氧基_石_四氫萘酮 1(2.0克，ΙΟ毫莫耳）與二異丙基乙胺(〇2〇毫升，丨」毫莫耳） 溶於苯(60毫升）中，並攪拌。添加> 吡啶基羧醛（u毫升， 11.7毫莫耳），並將反應谷器以氬氣沖洗，及連接具有回流 冷凝管之Dean-Stark集氣瓶。將混合物於回流下加熱19小時 。於冷卻後，HPLC分析顯示尚未形成產斗勿。此時添加六氫 口比娜撕毫升，u毫莫耳），並於回流下持續加熱23小時 。在真空中移除溶劑，而得破璃態橘色固體。進行層析 化（石夕膠管柱（W公分）以梯度液溶離：己e 毫升），75%/25%己院/醋酸乙^旨㈣(4〇〇毫升），5〇f 本紙張尺度適用中國國家鱗（CNS ) A4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530043 A7 B7 五、發明説明（ 42 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 η 社 印 製 /5〇%己烷/醋酸乙酯（ν/ν) (4〇0毫升），25% /75%己烷/醋酸 乙酯（ν/ν) (400毫升）及最後以1〇〇%醋酸乙酯）。於適當溶離 份蒸發後，獲得3,4-二氫各甲氧基-1-((3_吡啶基）亞甲基>2-萘 酮12 (1.484克，5.59毫莫耳），為橘色油，其係在靜置於電冰 箱中時固化。MS (ΜΗ+) 266 ; 1H NMR (CDC13) 5 2.67 (t，2Η)，3.02 (t， 2H)，3.83 (s，3H)，6·60 (dd，1H)，6·82 (d，1H)，7.19 (m5 2H)，7·51 (s，1H)，7.71 ( d，1H)5 8.49 (dd^ 1H)，8.65 (d，1H)。 Β· 使上文獲得之萘冬酮12(1·442克，5·44毫莫耳）溶於無 水乙醇(5〇毫升）中，並轉移至250毫升帕爾氫化瓶。另外個 別地，小心添加乙醇至10%鈀/碳(〇〇2〇克）中，並將此漿 液添加至帕爾瓶中。使混合物在5〇psi之壓力下氫化％小時 。於矽藻土上藉過濾移除觸媒。光譜証據顯示有一些起始 物質存在，因此將更多鈀觸媒（00W克）加入乙醇溶液中， 並重複氫化2〇小時。然後，於矽藻土上藉過濾移除觸媒。 在真空中移除溶劑，產生3,4·二氫冬甲氧基+(3_吡啶基甲基 )-2(1Η)-萘酮13，為橘色油，將其使用於下一步驟無需進:步純化。MS (ΜΗ+)268。 c在1升圓底燒瓶中，使上文獲得之萘冬酮^溶於甲 醇(275毫升)中。將醋酸銨(427克，554毫莫耳)添加 拌之f醇溶液t，並在進行之前，使其完全溶解。秋後， 將氰基领氫化納α7〇3克，27·5毫莫耳）添加至甲醇溶液令。 將反應容器以氮氣沖洗’並使溶液回流18小時。然後於直 空中移除溶劑，而得黃色固俨，祐廿— 、一 行汽巴口也，使其溶於***（5〇〇毫升）盥 0.1 Μ虱氧化鈉溶液（275毫升中 /、 笔邛）甲。移除有機層，並以另外 本紙張尺度國 -44- (2〗Οχ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 1Τ-----·---------------- 530043 Α7 Β7 43 五、發明説明（ CUM氫氧化納溶液(275毫升）及以水(25〇毫升）洗蘇。將合併 之含水洗液以***逆萃取(3x刚毫升）。將有機萃液合併並 以，酸納乾燥。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於乙趟 及最少量之二氯甲烷中。添加過量1M氯化氫（在***中） ，則形成深黃褐色沉澱物。在真空中移除溶劑，並將所形 成，固體以醚研製，及在真空烘箱中乾燥，而產生 四氣-6-甲氧基吼咬基甲基片萘胺雙鹽酸鹽μ，為黃褐 色-橘色固體（1.2〇8克’ 3.54毫莫耳广嫩轉+^汹，· ^NMRCDMSO-^) (5 1-95-2.20 (m, 2H), 2.68-3.29 (m, 4H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.98 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.36 (d，1H)，8.68_8.89 (m，5H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D.於刚毫升圓底燒瓶中，使2-萘胺14(1」93克，35〇毫 莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺(3〇毫升）中，並將二異丙基乙 胺(2.0宅升，II.5毫莫耳）加入此溶液中。添加N_(第三-丁氧 羰基）胺基甲基環己烧羧酸(0.912克，3·54亳莫耳），接著是 HBTU(1.336克’ 3·：52宅莫耳）。將反應混合物授拌2小時，然 後倒入水(400亳升）中。形成微細沉澱物，將其藉離心分離 ’接著傾析，添加新的水，及再離心分離，接著是最後傾 析。使殘留物質在真空烘箱中乾燥，然後經由層析純化（ 矽膠管柱（5 X 17公分），以梯度液溶離：75%己烷/醋酸乙 酯（ν/ν) (300毫升），50%己烷/醋酸乙酯（3〇〇毫升），25%己 烷/醋酸乙酯（3〇0毫升）及最後以100%醋酸乙酯）。於適當 溶離份蒸發後，將所形成之黃色固體以***研製，然後在 真空烘箱中乾燥，而得[ΐα，2α (反式）]-4-[[(第三-丁氧羰基）胺 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 530043 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 基]甲基]-N-[l，2,3,4-四氫各曱氧基_1-(3-吡啶基甲基)_2_萘基]_環 己烷羧醯胺15 (0.629克，1.24毫莫耳）。MS (MH+) 508 ; ^NMRCDMSO-^) 5 0.8M.04(m,2H)? 1.3M.54(m? 13H)9 1.70-2.02 (m? 7H)，2.80_3·04 (m，6H)，3.35 (m，1H)，3.79 (s，3H)，4.27 (m，1H)，4.59 (m，IH), 5.42 (d, 1H)，6.58-6.77 (m，3H)，7.47 (d，1H)，8.34 (s，1H)，8.48 (d，1H)。 Ε· 在250毫升圓底燒瓶中，使上文獲得之羧醯胺 I5 (0.6〇3克，1.19毫莫耳）懸浮於100毫升二氧陸圜中。當以 冰浴冷卻時，使氯化氫氣體在溶液中起泡，直到飽和為止 。在真空中移除溶劑，並使所形成之物質溶於甲醇中，並 添加過量含醚氯化氫。在真空中移除溶劑，並將所形成之 產物以***研製及過濾。將所形成之吸濕性灰白色固體在 4〇°C真空烘箱中乾燥，而得[1 α，2 α (反式）]冰(胺基甲基]_Ν_ [1，2,3,4-四氫-6-甲氧基小(3-吡啶基甲基)_2-萘基]-環己.烷羧醯胺 雙鹽酸鹽 16 (0.502 克 ’ 1.04 毫莫耳）。MS (ΜΗ+) 408 ; 1H NMR(DMSO-d6) δ 0.80-1.03 (m，2H)，1.19-1.42 (m，2H)，1.44-1.89 (m， 6H)，1.93 (m5 1H)，2.10 (m，1H)，2.56-2.70 (m，2H)，2.71-3.01 (m，3H)，3.09 (m，1H)，3.34 (m，1H)，3.70 (s，3H)，3.91 (m，1H)，6.58-6.63 (m，2H)，6.71 (s， 1H)，7.87-8.11 (m，5H)，8.22 (d，1H)，8.59 (s，1H)，8.75 (d，1H)。 F. 將上文獲得之胺鹽酸鹽Ιό (0.102克，〇.2丨2毫莫耳）與 二氯甲烷（I3毫升）及二異丙基乙胺((U25毫升，07〗8毫莫耳） 混合。將已溶於二氣甲烷（12毫升）中之氣化1萘基磺醯 (0·〇48克，0·2!2毫莫耳）添加至該混合物中。將所形成之溶 液攪拌1小時，然後在真空中移除溶劑。使殘留物溶於二 氣甲烧（75毫升）中，並將此混合物以〇1 M氫氧化鈉溶液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
本纸張尺度適用中國國定撼進，、A从 - 46- Μ 公 530043 五、發明説明 ^在真空中移除溶劑而得[1α，2α(反式)]冰[[(2省基 胺基]甲基卿又3,4,氫士甲氧基姊吼〇定基甲基峰以) 環己烧竣酿胺17(0.126克，0.211毫莫耳）。ms(mh+)观。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G.在100笔升圓底燒瓶中，使上文獲得之羧醯胺n (0·119克，0.1"亳莫耳）溶於四氫呋喃（ls毫升）中。添加甲 硼烧-四氫吱喃（2.00毫升，1M溶液，2〇〇毫莫耳）添加。將 所形成之混合物在室溫下攪拌3小時，此時發現反應極慢 地進灯(HPLC)。連接回流冷凝管，並將此溶液於回流下加 熱1小日守。溶液已冷卻後，添加水(2亳升），使過量甲硼烧 淬滅。然後於真空中移除溶劑。將鹽酸⑴毫升6M溶液）加 入殘留物中，並將此混合物於回流下加熱3〇分鐘。使溶液 冷卻’並添加二氯甲烷（100毫升）與1 Μ氫氧化鈉溶液（100毫 升）。移除有機萃液，並將水層以二氯甲烷洗滌(;2χ1〇〇毫升） 。將有機萃液合併，並以硫酸鎂乾燥，及在真空中移除溶 劑。添加***（100毫升），伴隨著足夠甲醇，以幫助自由態 鹼溶解。添加過量含醚氯化氫，及在真空中移除溶劑。產 物以***研製，並在真空烘箱中乾燥，而得U α，2 α (反式斤 从[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吼咬基甲基)-2_萘基]胺基]甲基 ]-4_環己基1甲基]2_萘磺醯胺雙鹽酸鹽ISa (0.110克，0.167毫莫 耳）。MS(MH+) 584 ; iHNMR^DMSOO (5 0·70-1.03 (πι，4Η)，1·19-1.44 (m，2Η)，1.65-1.87 (m，3Η)，1.88-2.02 (m，2Η)，2.07-2.30 (m， 2H)，2.64 (dd，2H)，2.69-3.19 (m，4H)，3.33-3.62 (m，3H)，3.65 (s，3H)，5.82 (d， 1H)，6.35 (dd，1H)，6.72 (dd，1H)，7.63-7.88 (m，4H)，7.93 (dd，1H)，8.05 (d， 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（ 46 1H)，8· 16 (m，2H)，8.30 (d，1H)，8.42 (s，1H)，8.71 (s，1H)，8.75 (d，1HX 9.08 (bi·，1H)，9.53 (br，1H)(圖 8)。 i i ^1； ：«Λν
CH〇 四氫σ比17各 回流 (-h2〇) Ί) NH^OAc NaBH^CN CH3OH 2)HCI/Et2〇 Ch3〇· w
EtOH 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CH30' ch3〇. N Ή0Ι h%B
CH30 18:(自由態驗） 18a: 2HCI 圖8實例4 消旋-丨l α，2 α (反式）]各丨丨丨丨丨1，2,3,4-四氫4氟基小(3_苯基甲基峰 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C 裝· -訂
II 530043 A7 B7 五、發明説明（ 47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蓁基]胺基】甲基】-4-環己基】甲基】氟基笨項醯胺(26) A. 3,4_二氫冬氟基_2(1H)-萘酮係使用Stjeml〇f，p等人 (J. Med. Chem· I"5, ％，22〇2)之修正程序製備。將冬氟苯基醋酸 (10.0克’ 64.9宅莫耳）與二氣化亞石荒酸（1 μ亳升，〇 162莫耳） 在1，2-二氯乙烷（150毫升）中之溶液，在5〇〇毫升圓底燒瓶中 ,於回流下加熱4小時。在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶 於i，2- —氯乙烧中，並在真空中蒸發溶劑（以移除過量二氯 化亞硫醯）。使殘留物溶於二氯甲烷(5〇毫升）中，並於2〇分 鐘内逐滴添加此溶液至氯化鋁（21·6克，162毫莫耳）與二氯 甲烷(250毫升）在-10至之經冷卻懸浮液中。將此懸浮液 在-10 C下攪拌10分鐘。使乙烯迅速起泡經過此在_1〇至5。〇 下之懸浮液2〇分鐘。在極緩慢速率下，於隨後2小時持續 起泡，同時保持在-5。<:溫度下。將反應混合物以冰（100克） 驟冷並分離有機層，及以水洗滌兩次，並以飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌一次。有機溶液以硫酸鎂乾燥，並在真空中蒸 發浴劑，而得粗製四氫萘酮（I3.2克），為黃色固體。在後續 反應中使用此四虱奈酮無需純化，惟將一部份粗產物自己 烷再結晶，而得已純化之3,4-二氫各氟基_2(m)-萘酮，為無 色固體（〜5〇% 回收率）。1H NMR (CDCI3) (5 2·55 (t，2H)，3.〇5 (t，识)， 3.54 (s，2H)，6.854.97 (m5 2H)及 7.05-7.12 (m，1H)。 Β·在100宅升圓底燒瓶中，將四氫吡略（us毫升，21 4 毫莫耳）添加至3,4-二氫_6_氟基萘酮(3·2克，IQ.5毫莫耳） 與笨(40毫升）之溶液中，並將所形成之溶液於室溫下攪拌】 小時。在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於丨，2_二氣乙烷中 -49 M氏張尺度適用下國國家標準（CNS ) ( 210x297公楚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. 訂 ·線 530043 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) ’並在真空中蒸發溶劑（以移除過量四氫吡咯）。將粗產物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6_氟基·2·(四氫吼咯-1-基）-3,4-二氫萘19使用於後續步驟中無 需純化。· C·在100毫升圓底燒瓶中，將溴化苄(2.8毫升，23.4毫莫 耳）添加至粗製烯胺19(19·5毫莫耳）與乙腈（6〇毫升）之溶液 中，並將所形成之溶液於室溫下攪拌15小時。在真空中蒸 發溶劑，並將殘留物自熱四氫呋喃結晶。使此懸浮液冷卻 ，並藉過濾收集亞銨鹽2〇，而得白色固體4.4克（58% )。 MS m/e (Μ+) 308。1H NMR (DMSO-d6) : 51.70-2.03 (m，4Η)，2.91-3.13 (m，3H)，3.17-3.29 (m，2H)，3.38-3.61 (m5 2H)，3.81-3.93 (m，1H)，3.96-4.07 (m，1H)，4.13-4.27 (m，1H)，4.52 (t，1H)，6.87-7.02 (m，2H)，7.09-7.17 (m，2H) 及 7.20-7.32 (m，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D.將亞銨鹽2〇 (4·4克，ll·33毫莫耳）與醋酸(5毫升，87.3 毫莫耳）、二氯曱烧(50毫升）、水(50毫升）及曱醇（100毫升） 在5〇〇毫升圓底燒瓶中混合，並於室溫下攪拌16小時。形成 有機層並分離之，將水層以二氯甲烧萃取。將有機萃液合 併’以水洗滌兩次，及以碳酸氫鈉水溶液之飽和溶液洗蘇 一次，然後以硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑，而得3,4_二 氫6_氟基-1-(苯基甲基)_2(1Η)_萘酮21，為黃褐色油3 〇克（1〇〇%) 。將此物質使用於後續步驟中無需進一步純化。 Ε· 在25〇毫升圓底燒瓶中，使得自上文之3,4_二氫各敗 基(笨基甲基)-2(1Η)-茶酮21(2·9克，II·4毫莫耳）溶液，溶於 曱醇(5〇毫升）中。添加醋酸銨（I3·2克，0.171莫耳），並將混 合物於室溫下祝摔10分鐘。添加氣基刪氫化鈉（s %克，57 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 530043 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) —Γ---*-----—批衣__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳），並將所形成之溶液於回流下加熱1小時。在真空 中蒸發溶劑，並以氫氧化鈉水溶液(50毫升，1 N溶液）處理 殘留物。於二氯甲烷(2x50毫升）中萃取產物，並以水洗滌 兩次，及以硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物 溶於***(50毫升）中，及以含醚鹽酸（15毫升in溶液）處理 ’其會造成固體沉殿。藉過濾收集此物質，以乙_洗務並 在真空中乾燥’而得順式-I，2,3,4-四氫各氟基+(苯基甲基)-2-萘胺鹽酸鹽22，為淡粉紅色固體（丨6克，48 % )。 MS m/e(MH+) 256。iHNMR(DMSO-d6) : 5 1.96-2.13 (m，2H)，2.40(t， 1H)，2.82-3.12 (m，2H)，3·17 (dd，1H)，3.28-3.37 (m，1H)，3.47_3·60 (brm，1H)， 5.98 (m，1H)，6.62 (m，1H)，6.98 (m，1H)，7·08 (d，2H)，7· 18_7·30 (m，3H)，
、1T 8.64 (br s，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F.在250耄升圓底燒瓶中，使順式-1，2,3,4_四氫_6_氟基_1< 苯基甲基)-2-萘胺鹽酸鹽22(0·96克，329毫莫耳）溶於凡队二 甲基T醯胺（50毫升）中，並攪拌。添加二異丙基乙胺（13〇 宅升，7,46毫莫耳），接著是4_(第三-丁氧羰基）胺基甲基環 己烷羧酸(0·85克，3.31毫莫耳）。於此經攪拌溶液^，慢慢 添加HBTU(L25克，3·29毫莫耳）。將燒瓶以氬氣沖洗，封蓋 及將其攪拌3小時。此時，將反應溶液倒入5〇〇毫升水中。 沉澱物立即形成，並將此漿液攪拌過夜。然後過濾固體， 並以另外數份水沖洗。抽取固體上之空氣，直到幾乎乾燥 為止。將此固體添加至甲醇（15毫升）中，並將固體_液體混 合物加熱至回流歷經數分鐘。在使溶液冷卻至室溫後，自 橘色-褐色液體中濾出白色固體。稍微蒸發濾液，以提供
530043 A7 B7 五、發明説明（ 50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第二批白色固體，將其按前述方式過濾，並與第一批合併 。使此白色固體在真空中乾燥，而得[丨，2 α (反式）]冰呎第 二-丁氧羰基)胺基]曱基]孙[1，2,3,4-四氫-6_氟基_1-(3_苯基甲基)_ 2_萘基]-環己烷羧醯胺23 (I.28克，2 59毫莫耳）。 MS m/e (ΜΗ+) 256。1 H NMR (CDC13 ) : 5 0.79-L00 (m，2Η), 1.23-1.53 (m，12H)，1.70-2.08 (m，7H)，2.75_3.03 (m，6H)，3.37 (m，1H)，4.29 (m，1Η)， 4.55 (m，1H)，5.33 (d，1H)，6.67-6.87 (m，3H)，7.12 (d，2H)，7.37-7.18 (m5 3H) o G.在25()亳升圓底燒槪中，使上文獲得之魏醯胺23 (1.28 克，2.58毫莫耳）溶於二氧陸圜（150毫升）中，並於冰浴中冷 卻。將過量氣態氯化氫加入所形成之固體-液體混合物中 ’直到飽和為止。然後使透明溶液溫熱至室溫，並攪拌直 到起始物質完全消耗為止（HPLC)。在真空中移除溶劑，並 將所开> 成之固體以乙_研製，而得白色固體，將其過濾、並 於真空中乾燥，獲得[1 α，2 α (反式）]冰(胺基甲基)_n-[i，2,3,4-四 氫-6-氟基-1-(笨基甲基）_2_萘基]環己烧叛酿胺鹽酸鹽24。 MS m/e (ΜΗ+) 395 , 1H NMR (DMSO-d6 ) ： δ 0.84-1.05 (m, 2H)? 1.28- 1.49 (m，2H)，1.50-1.62 (m，1H)，1.65-2.04 (m5 6H)，2.09-2.27 (m，1H)，2·51· 2.59 (m，1H), 2.60-2.73 (m，2H)，2.77-3.04 (m，3H)，3.12-3.26 (m，lH)，3.92 (m，1H)，6.41 (dd，1H)，6.73 (dt，1H)，6.89-7.05 (m，3H)，7.13-7.32 (m，3H)， 7.88 (br，3H)，7.97 (d，1H)。 Η·在l〇0宅升圓底燒瓶中，使萘基緩龜胺24 (〇 os?克， 0.2〇毫莫耳）溶於二異丙基乙胺(〇 〇8〇毫升，〇你毫莫耳）之二 氣甲烧溶液（15毫升）中，並攪拌。添加氣化2_氟基苯磺醯 本紙張尺度適用中國國家樣乘（CNS ) A4找执 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.
、1T -52- 530043 Α7 Β7 五、發明説明（51) - ----*-----0·^ —— (資先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (〇,〇45克，0.23耄莫耳）在二氯甲烷〇5毫升）中之溶液。使反 應混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，而得玻 璃恶無色物質。使此物質溶於二氯甲烧（100毫升）中，並將 此溶液以0.1M氫氧化鈉溶液（2χ55毫升），然後以水（1乂5〇 宅升）洗滌。將有機物質以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中 移除溶劑，而得[1α，2α(反式）ρκ[(2_氟化苯磺醯基）胺基]甲 基]1[1，2,3,4·四氫‘氟基]•(苯基甲基片萘基環己烷羧醯胺 25 (0.110克，（U99毫莫耳），為黃褐色粉末。MS (ΜΗ+) 553 ； iHNMRCDMSO^) ： (5 0.71-0.91 (m? 2H)? 1.18^1.43 (m? 3H)? 1.61-1.81 (m，5H)，1.85-2.00 (m，ih)，2.03-2.19 (m，1H)，2.51 (m，1H 被 DMSO 遮 蔽)，2.71 (t5 2H), 2.79-3.03 (m，3H)，3.08-3.24 (m，1H)，3.91 (m，1H)，6.42 (dd， 1H)，6.72 (dt，1H)，6.86-7.02 (m5 3H)，7.08-7.29 (m，3H)，7.33-7.52 (m，2H), 7.65-7.77 (m，1H)，7.79 (dt，1H)，7.84-7.99 (m，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I·使上文獲仔之竣醒胺25 (〇 11〇克，〇 1"亳莫耳）溶於 (I5亳升）中並攪拌’添加甲硼烧-四氫呋喃複合物溶液（1M 在THF中，2.0毫升，2.0毫莫耳）。將此溶液以氮氣沖洗， 然後於回流下加熱約1小時。於冷卻至室溫後，逐滴添加 水(2毫升）至該溶液中並攪拌，及在真空中移除溶劑，而得 白色薄膜。將鹽酸（I5毫升，6M溶液）加入此物質中，並將 此混合物於回流下加熱約30分鐘。於冷卻至室溫後，添加 氫氧化鈉（100毫升，1 N溶液）。將此含水混合物以二氯甲 烧萃取(3χ100毫升）。將有機萃液合併，並以硫酸鎂乾燥， 過濾及在真空中移除溶劑。使殘留物溶於丁HF (4毫升）中， 並添加含醚氣化氫(2毫升，1 Μ溶液）。在真空中移除溶劑 --- -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】Οχ 297公楚） 530043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ’而得白色膠狀固體。添加甲醇與二氯甲烧以使固體破碎 ，然後於真空中移除而得白色粉末。添加異丙醇(4毫升）， 並將此漿液於回流下短暫加熱，然後冷卻。移除溶劑，並 使潮濕產物在真空下乾燥，而得[丨α，2 ^ (反式）]_N_[[瓜1 23 4_ 四氳-6-氟基-1-(3-苯基甲基))_2_萘基]胺基]甲基]冰環己基]甲基 ]2_氟基苯磺醯胺26(0·〇87克，〇·1Μ毫莫耳），為白色粉末。 MS m/e (MH+) 539 ； 1H NMR (DMSO-d6) ： δ 0.7M.03 (m? 4H)? 1.24- 1.43 (m，1H)，1.61-1.97 (m，5H)，2·03·2·25 (m，2H)，2.44 (m，1H)，2.73 (t，2H)， 2.83-3.18 (m，5H)，3.40-3.59 (m，2H)，5.96 (dd，1H)，6.59 (dt，1H)，6.98 (dd， 1H)，7.07 (d，2H)，7.17-7.32 (m，3H)，7.36-7.53 (m，2H)，7.73 (q，1H)，7.81 (dt， 1H)，7.98 (t，1H)，8.85 (br，2H)(圖 9)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（53 )
消旋-[1 α，2 α (反式）卜Ν-[[[[[ι，2,3,4-四氫各氟基小笨基2萘基】胺 基】甲基1_4_環己基】甲基】2_萘磺醯胺(34) 、 A.在室溫下，將溴化苯基鎂在***(3·〇μ，23毫升，69 耄莫耳）中之溶液，逐滴添加至6_甲氧基'^‘四氫萘小酮 27(10.0克，56.7毫莫耳）與***（100毫升）之溶液中。將反應 混合物於回流下加熱1.5小時。將另一部份溴化笨基鎂溶液 (10耄升’ 60愛；莫耳）添加至經冷卻之反應混合物中，並將 所形成之混合物於回流下再加熱2·5小時。將已冷卻之混合 物倒入氯化銨之飽和溶液(200毫升）中，並攪拌15分鐘。分 離有機層，以氣化鈉之飽和溶液洗滌，並以硫酸鎮乾燥。 在真空中蒸發溶劑，並將所形成之油以硫酸(8毫升）在醋酸 (3〇毫升）中之溶液處理，在室溫下進行I.5小時。將冰水 (300毫升）加入該溶液中，並於二氣甲烷(2〇〇毫升）中萃取產 物’以水及碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，並以硫酸鎮乾燥。 ___ - 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公楚) -------_ —r---.------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j3〇〇43 五、發明説明（ A7 B7 54 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在真空中瘵發 >谷劑，並將殘留 ^ 丄 于茂遠物猎中壓層析純化，使用醋 酸乙i日在己烧中之〇至3%、、交、、右从& . /〇/奋液作為溶離劑，在兩次收取產 物中獲得卜甲氧基-1-笨基_34_-气4 ^ ，4 一虱奈28，4.0克（29%)與不純 洛離份5·02克(37%)，為油狀物。 B.將甲石朋烧在四氫吱喃中（34毫升，im溶液，％毫莫 耳）添加至四氫吱喃（50毫升）中，並將所形成之溶液冷卻至 在四氫吱喃（K)毫升）中之溶液。將所形成之混合物於環境 溫度下攪拌：18小時。將水(5毫升）在四氫吱喃㈤毫升）中之 溶液，慢慢添加至經冷卻之溶液中，其會造成大量發泡。 添加其他水（10毫升），接著是1〇%氫氧化鈉水溶液⑴毫升） 與30%過氧化氫(30毫升）。將所形成之混合物於室溫下授 拌6小時。分離有機層，並以***卩χ %毫升）萃取水層。 將合併之有機溶液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鎂 乾燥。在真空中蒸發溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化 ，使用30至40%醋酸乙酯（在己烷中）作為溶離劑，而得反 式各甲氧基-1-苯基-I，2,3,4-四氫萘_2_醇29，為油狀物（2〇克， 37%)。iHNMR(CDCl3) 5 1.77 (d，1Η)，1.83-1.97 (m，1Η)，2· 13-Z22(m， 1H)，2.94-3.05 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3·90 (d，1H)，3.98-4.07 (m，1Η)，6·59- 6.70&7.16-7.39(m，8H)。 C·將氣化對-甲苯石黃醯（1.8克，9·43毫莫耳）在二氣甲院 (10毫升）中之溶液，添加至反式各甲氧基+笨基'^^四氣 萘-2_醇29(2·〇克，7 86毫莫耳）、N，N_二異丙基乙胺(4·8毫升 ’ 275毫莫耳）及4·二甲胺基吡咬（I.]5克，g w毫莫耳）在二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -裝 、一叮 擎線------- -56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） • I— I I - I m 530043 A7 B7 五、發明説明（55 ) (梦先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 氯甲烷(40毫升）中之〇t：溶液内。將所形成之溶液於環境溫 度下授拌I6小時。將此溶液以1N氫氧化鈉水溶液(χ2)及氯 化納飽和水溶液連續洗滌，然後以硫酸鈉乾燥。在真空中 蒸發溶劑，而得粗製反式各甲氧基+苯基ΙΑ甲苯磺醯基) 氧基-1，2,3,4-四氫萘3〇(347克），為淡黃色固體，將其使用於 後續步驟中無需進一步純化。iHNMR(CDCl3) $ i 9〇_2 〇4扣， 1H), 2.14-2.24 (m? 1H)? 2.42 (s?3H)? 2.83-3.07 (m? 2H), 3.77 (s5 3H)? 4.16 (d? 1H)，4.80-4.87 (m，1H)，6.60-6.67 (m，3H)，6.82-6.90 (m，2H)，7.13-7.23 (m， 5H)，7.58(d，2H)。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D·將粗製反式冬甲氧基-l-笨基-2-(4_甲苯磺醯基）氧基-l，2,3,4-四氫萘30(34克）、疊氮化鈉（378克，583毫莫耳）及l5_ 冠·5(6·61毫升，33·2毫莫耳）之怵二甲基甲醯胺溶液(5〇毫升） 在75 c下加熱7小時。將反應混合物倒入冰水(2⑻毫升）中 ，亚於***(3x5〇毫升）中萃取產物。合併有機萃液，並以 水(4x100笔升）與氯化鈉飽和水溶液連續洗滌，及以硫酸鈉 乾燥在真空中蒸發溶劑，並將其餘殘留物藉中壓層析純 化，使用3%醋酸乙酯（在己烷中）作為溶離劑，而得粗製順 式1疊氮基各甲氧基小笨基义^^四氫萘^仏”克，〜62%) ，為油狀物，將其使用於後續步驟中無需進一步純化。 E一使上文獲得之疊氮基-四氫萘31(u克）溶於異丙醇 (5〇笔升）中，並使此溶液在5〇 psi下，以10%鈀/碳（〇 2克） ，在室溫下氫化18小時。藉過濾移除觸媒，並在真空中蒸 發溶劑，而得粗製順式_】，2,3,4_四氫_6_甲氧基+笨基_2_萘胺 32，為油狀物，將其使用於後續步驟無需純化（圖10)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 530043 A7 B7 五、發明説明（56 ) "一~-~~— MSm/e(MH+)254。 將氣曱酸異丁酯（〇·88毫升，6·76毫莫耳）在二氯甲烷 (5¾升）中之溶液，逐滴添加至反式冬&萘基磺醯胺基）甲 基環己烷羧酸（U2克，322亳莫耳）與三乙胺（1·35毫升，A% 耄莫耳）在二氯甲烷(3〇毫升）中之〇°c溶液内。將所形成之 溶液於室溫下攪拌i小時。將萘胺32 (4 65毫莫耳）在二氯甲 烷中之溶液，逐滴添加至0^2反應混合物中。將反應物於 環境溫度下攪拌I6小時，於此段時間後，在真空中蒸發溶 劑及其他揮發性物質。所形成之殘留物以1N氫氧化鈉水溶 液(20毫升）與四氫呋喃（2〇毫升）之溶液處理3〇分鐘。使溶 液在真空中濃縮，並以1N鹽酸水溶液(3〇毫升）酸化。於1〇 %異丙醇在二氣甲烷中之溶液(2x5〇毫升）萃取產物。在真 空中蒸發溶劑，並將殘留物藉中壓層析純化，使用2%甲醇 在二氣甲烷中之溶液作為溶離劑，而得[1α；，2α(反式）]-4_[[(2-萘基續醯基)胺基]甲基]-N-[l，2,3,4-四氫各甲氧基-μ苯基j·萘基 ]_環己烧敌酿胺33 (0·95克，52% )，為玻璃物質，使其自乙 醚結晶而得無色固體（〇·38克，2〇% )。Ms m/e (ΜΗ+) 583 ; 1 H NMR (DMSOd6) 5 0.68-0.83 (m，2Η)，1·2(Μ·37 (m，3H)，1.50-1.77 (m， 6H)，1.87-1.99 (m，lH)，2.60(t，2H)，2.90-3.02 (m，2H)，3.73(S，3H)53.94-4.07 (m，1H)，4.40 (d，1H)，6.61-6.81 (m，5H)，7.14-7.32 (m, 4H)，7.63-7.75 (m， 3H)，7.81 (d，1H)，8.04 (d，1H)，8.14 (t，2H)及 8.43 (s，1H)。 G. 將甲石朋烧在四氫吱喃（5毫升，5毫莫耳）中之i m溶液 ，逐滴添加至羧醯胺33 (0·25克，0·43毫莫耳）在四氫呋喃〇5 毫升）中之溶液内，並於環境溫度下攪拌5小時。將水(5毫 -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 公釐） 530043 A7 ---~~____— Β7五、發明説明（571 — —------- =)在四氫呋喃（15毫升）中之溶液，逐滴添加至〇。〇下之該 岭/夜中，歷經10分鐘。添加鹽酸（5亳升，4 N溶液）至該溶 液中，並將所形成之混合物在〇t：下攪拌％小時。使反應混 合物在真空中濃縮，並以碳酸氫鈉水溶液中和。於二氯甲 ，(2x5〇毫升）中萃取產物。將有機萃液合併，並在真空中 蒸發溶劑。將所形成之殘留物藉預備之逆相HpLC純化，使 用0.1%三氟醋酸在乙腈與水中之溶液作為溶離劑。產物係 在55%乙腈下溶離，而得[ΐα，2α(反式）]—队[[[[[1 23 4_四氫各甲 氧基-1·苯基萘基]胺基]甲基]冰環己基斤基萘磺醯胺34 之三氟醋酸鹽，為無色固體（0]25克，43% )。MS (ΜΗ+) 569 ，1 H NMR (DMSO-d6) 5 0.73-0.90 (m，4H)，1.23-1.36 (m，1Η)，1.40-1.57 (m，1H)，1.60-1.75 (m，4H)，L83-2.09 (m，2H)，2.60 (t，2H，以 D20 崩潰成 d)，2.64-2.77 (m，1H)，2.87-3.16 (m，3H)，3.62-3.76 (m，1H)，3·73 (s，3H)，4.58 (d? 1H)? 6.68 (dd, 1H), 6.76-6.80 (m? 2H)? 7.13 (d? 2H)? 7.24-7.37 (m? 3H)? 7.67-7.77 (m，3H，以 D20 崩潰成 2H)，7.83 (d，1H), 7.87-8.00 (br s，1H，與 D20 交換)，8.06^ lH), 8.10-8.26 (m，3H)及 8.43 (s，lH)(圖 11)。 (請先閱讀背面之注意事 •I ^再填.
裝-- 寫本百C 訂 ▼線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(〇^)六4規格（210乂297公釐） 530043 A7 B7 五 、發明説明（58 )
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圖10
1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
HCI
hn^O” Y
、·ιτ 圖11 實例6 幸 -.¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋-[1 a，2 (a (反式）]-Ν-[[[[[1，2,3,4-四氫 _6_ 甲氧基-1-(1-丙烯-3-基 2_萘基】胺基]甲基環己基】曱基】苯磺醯胺(39) A· 3,4_二氫甲氧基-2-(四氫吡咯小基）萘2係經由使6_ f 氧基-/5 -四氫萘酮（4·73克，26.8毫莫耳）在甲醇(5〇毫升）中％ 液，與四氫吡咯(2.35亳升，Μ Μ亳莫耳），在1〇〇毫升圓肩 燒瓶中，於室溫下反應3〇分鐘而製成。在真空中蒸發溶齊 ，而得所要之烯胺2，為黃色固體（藉逆相HPLC証實為單成 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格7^^77公楚 530043 A7 B7 五、發明説明（ 份），將其使用於後續步驟中無需純化。 B.在⑽毫升圓底燒瓶中，使烯胺2 (26·8毫莫耳）溶於乙 腈(5〇亳升）中，並添加3-溴丙烯(2.55亳升，29·5毫莫耳）。 在室溫下攪拌I8小時後，於真空中蒸發溶劑，並將所形成 之殘留物以四氫呋喃研製。藉過濾收集其相應之亞銨鹽35 ’為膠黏固體’並將其使用於後續步驟中無需進一步純化 。藉逆相HPLC証實此產物為單成份。MS (M+) 27〇。 1H NMR (CDC13 )·· 5 2.00-2.15 (m，4H)，2.33-2.47 (m，1H)，2.60-2.70 (m， 1H)，2.90-3.34 (m，2H)，2.90-3.34 (m，4H)，3.76 (m5 3H)，3.84-4.16 (m，3H)， 4.23-4.39 (m，2H)，5.04 (d，1H)，5·07 (s，1H)，5.70-5.83 (m，1H)，6·84 (d，1H)， 6.92 (s，1H)及 7.14(d5 1H)。 C· 將得自上文之亞銨鹽35 (26.8毫莫耳）與醋酸(4亳升） 、二氯甲烷(40毫升）、甲醇(80毫升）及水(4〇毫升）在25〇毫 升圓底燒瓶中混合，並於室溫下攪拌18小時。混合物分離 成兩相，並分離有機相。以二氯甲烷萃取水相。將有機萃 液合併，以水洗滌兩次，及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一 次，並以硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶劑，而得3,4_二氫各 甲氧基-1-(1-丙稀_3_基)-2(1Η)_萘酮36，為油狀物，藉HPLC言正 貫為單成份(>95% )，2.5 克(46% 得自 2)。1 H NMR (CDC13 ) : 5 2.52-2.70 (m，4H)，2.92-3.15 (m，2H)，3.45 (t，1H)，3.81 (s，3H)，4.97 (s，1H)， 5.03 (d，1H)，5.65-5.81 (m，1H)，6.74-6.82 (m，2H)及 7·08 (d，1H)。 D.在100毫升圓底燒瓶中，使粗製萘酮36 (2.5克，11.6毫 莫耳）在曱醇(5〇毫升）中之溶液，以醋酸銨（13 4克，〇 173莫 耳）處理’並於室溫下攪拌1〇分鐘。添加氰基硼氫化鈉（3 % —--- -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） ----------lp-扯衣—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 五 、發明説明（ A7 B7 ^直ΓΓί耳^並將所形成之溶液於回流下加熱3小時。
請. 見I 閲 I 讀- I I 向 I 之I 注I I I Id 镇， I裝 頁I ，iVvtr容劑，並將殘留物以氫氧化財溶液(5〇亳升 有機萃理以烧(2x5°毫升)中萃取… 心 水洗務，亚以硫酸納乾燥。在直空中墓 谷劑並使殘留物溶於乙_0毫升）與甲醇叫毫升）中、 :將所形成之溶液以含㈣酸(14毫升，1N溶液）處理 =黏固體，其係塗覆於燒瓶側面上。傾析溶劑，並添加 另外50宅升醚，此時殘留物係固化。藉過濾收集產物，以 乙_洗|並在真空中乾燥，而得順式]，2,3,4_四氫_6々氧基· 1-(1_丙烯斗基>2-萘胺鹽酸鹽37a，為紫色固體（1·75克，^ PLC σ正貝為2種成伤之混合物’〜3 ·· ^。⑽她（MH+) 218。 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /·在50毫升圓底燒瓶中，將反式冰[(苯磺醯胺基）甲基] 環己烷羧酸(0.924克，3J1毫莫耳）、六氟磷酸2_(1H_苯并三 唑小基）-1，1，3,3-四甲基錄（1^11；)、（126克，331毫莫耳）及 N，N- 一異丙基乙胺（[7毫升，g w毫莫耳）在n，n_二甲基甲醯 胺（10毫升）中之溶液，於室溫下攪拌丨5分鐘。將萘胺鹽酸 鹽37a(0.8〇克，lb毫莫耳）加入該溶液中。再持續攪拌一小 日守’並將所形成之〉谷液倒入水(〜100毫升）中。膠黏固體於 燒瓶側面上形成。添加乙醇，產物於加熱時結晶。使混合 物冷卻至室溫，並藉過濾收集產物，及在真空中乾燥，而 付[1 α，2 α (反式）]·4-[[(笨績酿基）胺基]曱基]抓[1，2,3,4-四氫-6-甲 氧基-1-(1-丙稀冬基)-2-萘基]-環己烧魏酸胺38，淡灰色固體 。〇·67 克（43 % )，藉 HPLC 証實為單成份。MS (MH+) 497 ; 1hnmr(cdC13) : δ 0.71-0.97 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 3H), 1.74-1.98 (m, 62- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（21 〇 χ 2^7公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（61) 7H), 2.24-2.53 (m? 2H), 2.76-2.87 (m? 4H), 3.00-3.09 (m, 1H)? 3.7 8(s? 3H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.34-4.43 (m，lH)，4.62(t，H)，5.02(s，lH)，5.07(d，lH)，5.48(d，lH)，5.81-5.96 (m，H)，6.63 (s，1H)，6·72 (4 1H)，7.02 (d，1H)5 7.47-7.62 (m，3H)及 7.84 (d，2H)。 F.在50毫升圓底燒瓶中，將氫化鋁鋰在四氫呋喃中之 溶液（4毫升，1·〇 Μ溶液，4亳莫耳），小心添加至羧醯胺 38 (0·21克’ 0·422宅莫耳）在四氫吱喃（1〇毫升）中之溶液内。 將所形成之〉谷液於回流下加熱24小時。使此溶液在水浴中 冷卻，並藉由小心添加水(0.16毫升）在四氫呋喃（5毫升）中 ，接著為15%氫氧化鈉水溶液(0」6毫升）在四氫呋喃（5亳升） 中’及隶後為水(0·5宅升）’使過量氫化物淬滅。藉過渡移 除無機固體，並大量地使用四氫呋喃洗滌。在真空中蒸發 滤液’並使所形成之殘留物溶於乙醇中，及以鹽酸在乙醇 中之飽和溶液(2毫升）處理。蒸發及以***研製，獲得以α ，2α(反式）]_柯[[[[1，2,3,4-四氫-6_甲氧基_1_(1_丙烯_3_基)_2_萘基]胺 基]甲基]-4_環己基]甲基]-苯石黃酸胺鹽酸鹽39a，為無色固體 ，0.118 克（54%)，藉HPLC 証實為單成份(>95%)。MS(MH+) 483 ? 1H NMR (DMSO-d6) δ 0 75-1.04 (m?4H), 1.23-1.40 (m? 1Η), 1 57- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.16 (m? 7H), 2.43-2.62 (m, 2H)? 2.79-3.00 (m, 4H)? 3.13-3.23 (m? 1H)? 3.35. 3.44(m，2H)，3.73(s，3H)，4.91(d，lH)，5.03(d，lH)，5.73-5.88 (m，lH)，6.65-6.72 (m，2H)，6.93 (d，1H)，7.57-7.70 (m，4H)，7.84 (d，2H)，8.70 (br s，1H，與 D20 交換）及 9.07(brs，1H，與020 交換）（圖 12)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（
1) NH 〇 NaB1
zOAc iH3CN
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝·
CH?OH 回流 ΗΙΝ——、
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、11 8 3
〇 Γ=Κ 、ίΤ^〇 〇 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W又i
圖12 實例7 消旋-[ΐα，2α (反式）】善[[丨[丨1，2,3,4-四氫‘甲氧基小(3_羥丙基)_2-萘基1胺基】甲基Η-環己基】甲基】苯磺醯胺(40) 在100毫升圓底燒瓶中，將甲硼烷（3.5毫升，ι·〇 Μ溶液， 3.5毫莫耳）在四氫呋喃中之溶液添加至羧醯胺38 (〇 25克， • II 1 I -I · 530043 A7 B7 五、發明説明（ 0.503毫莫耳）在四氫吱喃⑼毫升）中之溶液内。將所形成之 混合物於㈣下加熱1/M夺。小心添加水Μ毫升），並將 混合物於㈣下加熱Η、時。添加氫氧化納水溶液(娜， 〇.5宅升），接著為過氧化氫(3〇%，1〇毫升）。將此兩相系統 激烈攪拌2小時。分離有機層，並以二氯甲烷萃取水層。 將有機萃液合併，以硫酸納乾燥，並在真空中基發溶劑。 ，殘留物溶於乙醇中，並以氯化氫在乙醇中之飽和溶液(2 宅升）處理。蒸發溶劑，並將殘留物以***研製，而得以“ ，2 0：(反式）]-Ν-[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基小(3_羥丙基)_2_萘基]胺基] 甲基]-4-環己基]甲基]苯磺醯胺鹽酸鹽4〇，為白色固體ο·]#: 克（90% )。藉HPLC測得之純度為80_9〇%。廳（ΜΗ+) 5〇1 ; ^NMRCDMSO-d,) (5 0.75-0.97 (m, 4H)? 1.02-1.13 (m? 1H)5 1.16-1.51 (m? 5H)，1.58-2.18 (m，8H)，2.54-2.63 (m，2H)，2·73_3·12 (m5 4H)，3.28-3.46 (m， 3H)，3.72 (s，3H)，6.64-6.73 (m5 2H)，6.97 (d，1H)，7.54-7.69 (m，4H)，7.80 (d， 2H)，8·57 (br s，1H，與 D2 0 交換）及 8.93 (br s，ih，與 d2 〇 交換）（圖 13) o 實例8 消旋]1α，2α(反式)】-N-[[[[[l，2,3,4_四氫-6_甲氧基小(正-丙基)2蒸 基】胺基】甲基】_4_環己基】甲基】苯磺醯胺(42) A·使羧醯胺％ (0·4克，〇·8〇5毫莫耳）溶於甲醇/二氧陸 圜（20毫升/ 20毫升）中，並於1〇%鈀/碳（觸媒）上氮化 (55 psi) IS小時。藉過濾移除觸媒，並在真空中蒸發溶劑， 而得[1 α，2 α (反式)]-Μ[(笨磺醯基）胺基]甲基;m2,3,‘四氮 曱氧基小(正-丙基)-2-萘基]-環己烧緩酸胺4〗，為灰白色固體 ___ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210 X 297公釐） ----jpp-扯衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 A7 _______B7 五、發明説明（64 ) (〇·5 克’藉HPLC#正實為單成份）。ms(mh+)499。ih(dms〇_d (5 0.75-0.92 (m，7H)，1.22-2.17 (m，11H)，2.13 (m，1H)，2.57 (t，2H)，2.67-2.88 (m，3H)，3.70 (s，3H)，3.90-4.03 (m，1H)，4.16 (d，1H)，6.62-6.73 (m，2H)，6.97 (d，1H)，7.56-7.74 (m，4H)及 7.80 (d，2H) ; NMR 亦顯示未確認之不 純物。將此物質使用於後續步驟中無需純化。 B.將甲硼烷在四氫呋喃（4.0亳升，1.〇 Μ溶液，4.0亳莫 耳）中之溶液，添加至粗製羧醯胺Μ (0 43克，Ο%毫莫耳）在 四氫呋喃（10毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於回流 下加熱1小時。慢慢添加水（1.5毫升）至經冷卻之溶液中， 其會造成大量發泡。添加濃氯化氫水溶液(〇 Μ亳升），並將 此溶液加熱至回流1小時。使溶液濃縮，並以氫氧化鈉水 溶液（1Ν)調整pH值至7_8。藉過濾收集所形成之固體，並以 水洗滌。使此物質溶於乙醇中，並以氯化氳在乙醇中之飽 和溶液處理。使產物之鹽酸鹽自溶液結晶，並藉過濾收集 ，以***洗滌，及在真空中乾燥而得α，2 α (反式）]-Ν_ [[[[[I，2,3,4-四氫·6_甲氧基小(正-丙基)_2_萘基]胺基]甲基]冬環己 基]甲基]苯績醯胺42，為無色固體(〇 I47克，藉HPLC註實為 單成份）。蒸發母液，並將所形成之殘留物以***研製而 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得另外 0.120 克產物。MS (MH+) 485 ; iHNMRpMSO-A) (5 〇.75_ 0·96 (m，7H)，1.12-L37 (m，4H)，1.56-2.16 (m，7H)，2.58 (t5 2H)，2.54-2.63 (m， 2H)，2.72-3.09 (m，5H)，3.24-3.36 (m，1H)，3.71(s，3H)，6.65-6.74 (m, 2H)， 6.96 (d，1H)，7.56_7.68 (m，4H)，7.80 (d，2H)，8.56 (br s，1H，與 D2 O 交換） 及 8.95(brs，lH，與 D20 交換）（圖 13)。 530043 A7 B7 i、發明説明（
〇、一~^’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
42··(自由態驗） 42a: HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 圖13 實例9 消旋-[1 α，2 α (反式）卜N-[[[[[l，2,3,4-四氫-6-羥基小(3-吡啶基甲基)-萘基]胺基】甲基卜4-環己基]甲基】2-氟化苯磺醯胺(44) 將起始物質之雙胺鹽43 (〇·1〇9克，0.174毫莫耳）伴隨著30 毫升二氣甲烷，置於100毫升圓底燒瓶中。於此經搜拌溶液 中添加二異丙基乙胺（〇·〇67毫升，0·385毫莫耳），其會造成 -67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :=質=。將此經授拌之溶液在冰浴上冷卻。 化硼士一乳f烷中(1.74毫升，1M溶液，174毫：臭 at:::中’亚形成沉澱物。將此溶液攪拌約2小時，同 時保持在冰浴上，此時添力“毫升甲醇，以使過量三％: 石朋^烕。然後於真空中移除溶劑’並使殘留物溶於⑽毫 一虱甲烷中。將有機萃液以1〇〇毫升〇〇2m氫氧化鈉洗滌兩 次。形成乳化液，藉由添加固體氯化納使其破碎。將有機 卒液以100毫升鹽水洗滌一次，然後以硫酸鎂乾燥’接著在 真空中移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，並添加含乙醇氯 化氫。在真空中移除溶劑，而得粗產物，為固體薄膜。藉 由在異丙醇中短暫加熱，將此物質進一步純化，使固體分 離，接著過濾，然後在真空下乾燥而得ρ α，2 α (反式）]_N_ [[[[[1，2,3，Φ·四氫-6-羥基小(3-吡啶基甲基)_2_萘基]胺基]甲基]冰環 己基]甲基]2_氟基苯磺醯胺雙鹽酸鹽糾，為黃褐色粉末 (0.054 克，0.088 毫莫耳）。MS (ΜΗ+) 538 ; iHNMR(DMSO-d6): 5 0.69-1.12 (m，4H)，1.22-1.46 (m，1H)，1.61-2.32 (m，7H)，2.60-3.12 (m，7H)， 3.29-3.61 (m，3H)，5.67 (d5 1H)，6.18 (dd，1H)，6.52 (s5 1HX 7.30-7.51 (m，2H)， 7.63-7.84 (m? 2H), 7.85-8.02 (m9 2H)? 8.27 (d? 1H)? 8.62-8.84 (m? 2H)? 9.03 (br? lH), 9.45 (br，1H)(圖 14)。 靖 閲 讀 背 5 項 再 填 裝 頁 訂 線 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 530043 A7 B7 五、 發明説明（ 67
N
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他具有式1之本發明化合物，可使用本文中所述之方 法製備。有超過一千種含有苯基醋酸部份之化合物為市購 可得，且更多係為已知，此等化合物可使用實例4中所述 之化學方法轉化成其相應之^四氫萘酮。此等中間物可使 用實例4中所述之化學方法，轉化成含有極多種(w基圑 之式1產物。在一些情況中，可能必須使用保護基，此等 操作係為熟諳此藝者所已知。例如，胺基苯基醋酸可在與 鄰笨二甲酸酐或队乙氧羰基鄰苯二甲醯亞胺反應時，轉化 成其相應之鄰笨二甲醯亞胺。使用實例4A中所述之化學方 法，可經由以（鄰苯二甲醯亞胺基）苯基醋酸取代屯就醋酸 製備鄰笨二甲醯亞胺基-/5 -四氫萘酮，且可使此等物質接 著轉化成式1產物，其中在鄰笨二甲醯亞胺***時，（Ri )n -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX297公I ) 訂
It 530043 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為胺基(NH2)。烧胺基(-NHR)與二烧胺基(_NR，R，，）類似物，亦 可製自鄰苯二甲醯亞胺基-沒-四氫萘酮。 使用α -取代之苯基醋酸起始物質，可獲得其中B2為烧基 或經取代烷基而不為氫之式1化合物。 具有吻σ疋基、味唾基' σ塞吩基或吱喃基取代基作為化之 本發明式1化合物，可使用實例3 t所述之化學方法製備， 其中係使/5 -四氫萘酮與雜芳基駿反應。例如，可以吱喃_ 與噻吩基-羧醛取代實例3 A中之3-吡啶基羧醛，並與心四 氫萘酮反應，且此等中間物可接著轉化成式1產物，其中 反2為2_呋喃基或3_呋喃基或2_噻吩基或噻吩基，及γ為亞 曱基且m=l。同樣地，可使•三笨甲基咪唑_羧醛，以 產生式1化合物，其中&為2_ σ米唾基或4(5)—咪唾基，及γ為 亞甲基且m=l。式1化合物，其中A取代基為環丙基，且 Y二亞甲基及m=l，可使用實例〖中所述之化學方法製成， 以溴化環丙基甲烷取代溴化苄。式i化合物，其中&取代 基為苯氧基或苯硫基，可經由以氯甲基苯基醚或硫化氯甲 基本取代實例1中之漠化午而製成。 ' 式1化合物，其中R2取代基為六氫吼0定，可經由使其相 應之吡啶基類似物還原而製成，譬如實例3中所述者，使 用催化氫化條件（意即，翻氧化物於;g炭上）。 式1化合物，其中％取代基為雜芳基，可經由以吡啶基 、噻吩基或呋喃基氣化磺醯取代實例SF中之2_萘基磺醯月^ 而製成。氣化N-院基咪唑基石黃醯可用以製備其中化取代美 為咪唑基之式1化合物。 土 -70- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公慶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 1 m ί 1: - -1 1 —i I ·
• I — I ! - I--- 530043 A7 B7 五、發明説明（ 其他本發明之化合物，係使用上述實驗擬案製備，包括
r_i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 # Ri r2 y=ch2 m= L r3 Obs wr Calc. Mass _45 jhT~ Ph 1 (CH7)4 —2-萘基 " 499 498.7 46 Ph 1 (Ch7), 2-萘基 513 512.7 47 6-OMe Ph 1 (CH,)? 2-茶基 571 570.8 48 6-OMe Ph 1 (CH,), 2-萘基 585 584.8 49 β-OMe Ph 1 萘基 577 576.7 50 6-OMe Ph 1 L萘基 555 554.7 51 6-OMe Ph 1 -H2C-〇-CHr 蓁基 583 582.8 52 6-OMe Ph 1 -H2CeH〇，，CH2- Ph 533 532.7 53 6-OMe Ph 1 -h2c〇"ch2- (3,4-diOMe)Ph 593 592.8 -71 - ____________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 530043
7 B —.— - —-----——-一— 1 一· 五、發明説明（70 ) '^ ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
54 6-OMe Ph 1 -H2C-{D，，CHr (2-N02)Ph 578 577.7 55 6-OMe Ph 1 -H2C<3"CH2· (4-S02Me)Ph 611 610.8 56 6-OMe Ph 1 -H2^，H〇mCH2- (3,5-diC 丨)Ph 601 601.6 57 6-OMe Ph 1 -H2C〇"CH2- (2-F)Ph 551 550.7 58 6>OMe Ph 1 -H2C〇"⑶ 2- (4-F)Ph 551 550.7 59 6-OMe Ph 1 ，C〇"CHr 2·噻吩基 539 538.8 60 6-OMe Ph 1 -H2cKZ)，，CHr (3-F)Ph 551 550.7 61 6-OMe Ph 1 -H2C〇"CH2- (2,4-diCI)Ph 601 601.6 62 6-OMe Ph 1 -H2Cr{3"CHr (3-N〇2)Ph 578 5777 63 6-OMe Ph 1 -H2C-〇”CH2· (4-N02)Ph 578 577.7 B4 6-CI Ph 1 -H2C-〇mCH2- (2-N02)Ph 582 582.1 65 6-OMe Ph 1 •H2C〇"CHr (2-CF3)Ph 601 6007 66 6-OMe Ph 1 -H2C〇"CH2· (2-CI)Ph 567 567.1 67 6>OMe Ph 1 -h2c^〇"CH2· (2-CH2NH2)Ph 562 561.8 68 6-OMe Ph 1 -h2c〇"CH2· (2-Br)Ph 611 611.6 69 6-OMe Ph 1 -H2C-〇-CHr (3-Br)Ph 611 611.6 70 6-OMe Ph 1 -h2c〇"ch2- (4-Br)Ph 611 611.6 71 6-OH Ph 1 I -H2C-〇*OHr Ph 519 518.7 72 6-F Ph 1 -h2c〇"ch2- (2-N02)Ph 566 565.7 73 6-F Ph 1 -H2C〇”CHr (2-CI)Ph 555 555.1 74 6-F Ph 1 -H2C-〇，，CHr (2-Br)Ph 599 599.6 75 6-F Ph 1 -h2c〇"ch2- (2,3-diCI)Ph 589 589.6 76 6-F Ph 1 •H2C〇"⑶2· (2t4-diCI)Ph 589 589.6 77 6-F Ph 1 -h2c〇"ch2- (2,6-diCI)Ph 589 589.6 78 6-F Ph 1 •H2C^O"CHr (3,4-diCI)Ph 589 589.6 79 7-OMe Ph 1 -h2c*-(3"ch 厂 Ph 533 532.7 80 7-OMe Ph 1 _H2C〇"CHr ^萘基 583 582.8 81 6-OMe 2·茶基 1 -H2C"0，，CH^ Ph 583 582.B 82 6-OMe 2-茶基 1 -h2c〇"ch2- 2·茶基 633 632.9 83 6-OMe (3-OMe)Ph 1 -H2C〇"CHr Ph 563 562.8 B4 6-OMe (3-0Me)Ph 1 -H2C-〇**CHr 2·茶基 613 612.8 85 6-OMe (2-OMe)Ph 1 Ph 563 562.B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530043
7 B 五、發明説明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 86 6-OMe (4-〇Me)Ph 1 -H2C^3"CH2- Ph 563 562.8 / 87 6-OMe (4-N〇2)Ph 1 •H2C〇"CH2- Ph 578 577.7 N 88 6-OMe (4-N02)Ph 1 -H2C^3"CH2- (2-N02)Ph 623 622.7 89 6-OMe (2,6-diF)Ph 1 -H2C^{3"CH2- Ph 570 568.7 90 6-OMe (2,6-cJiF)Ph 1 •H2C^3"CH2- (2-N02)Ph 614 613.7 91 6-OMe (2-OMe)Ph 1 -H2C-^3mCH2- (2-N02)Ph 608 607.7 92 6-F 3-σ比淀基 1 - -H2C*O，，CHr (2-CI)Ph 556 556.1 93 6-OMe (3-CI)Ph 1 -H2C^〇，，CH2' 2·茶基 617 617.2 94 6-OMe (3CF3)Ph 1 _H2C"O"CH2- 2-茶基 651 650.8 95 6-OMe (2-CI)Ph 1 -H2C-〇，，CH2- Ph 567 567.2 96 6-OMe (3-CI)Ph 1 -η2ο-〇·όη2- Ph 567 567.2 97 6-OMe (4-C!)Ph 1 -h2c〇"ch2- Ph 567 567.2 98 6-OMe (2-CF3)Ph 1 -h2c^〇"ch2· Ph 601 600.7 99 6-OMe (3-CF3)Ph 1 -h2c-〇,,ch2- Ph 601 600.7 100 6-OMe (4-CF3)Ph 1 . -H2C〇"CHr Ph 601 600.7 101 6-Br Ph 1 -H2C<3"CH2· Ph 581 581.6 102 6-CI Ph 1 -H2C〇"CH2- Ph 537 537.1 103 6-F Ph 1 -H2C〇"CHr Ph 521 520.7 104 7-CI Ph 1 -H2C〇"CHr Ph 537 537.1 105 5-CI 1 Ph 1 -H2C〇"CH2- Ph 537 537.1 106 8-C! Ph 1 -H2C^(3，，CH2' Ph 537 537.1 107 6,7-F2 Ph 1 -h2c〇”ch2- Ph 539 538.7 108 6,7-diOMe Ph 1 -h2c〇"ch2- .Ph 563 562.8 109 6,7-diOH Ph 1 Ph 535 534.7 110 6-〇H ch=ch2 1 -h2c〇"ch2- Ph 469 468.6 111 6-F 3-吡啶基 1 (2-F)Ph 540 539.7 112 (H) >吡啶基 1 -h2c〇H Ph 490 489. \(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（72 ) 活體外檢測 NPY5 HTS離心檢測 評估本發明中所述之化合物，對人類神經肽Y5受體之結 合作用。 安定轉染 將人類NPY5受體cDNA (基因銀行登記號碼U66275)***病 媒pClneo (Invitrogen)中，並經由填酸妈方法（Cullen 1987)轉染至 人類胚胎腎細胞（HEK-293)中。經安定轉染之細胞係以G-41δ (6〇0微克/毫升）選擇。經安定轉染之細胞，係充作 NPY5受體結合檢測之薄膜來源。 薄膜製備 使NPY5-轉染之HEK293細胞生長，以匯合在150平方公分 培養盤中。將細胞以磷酸鹽-緩衝鹽水（Gibco Cat# 14040-133) 洗滌一次。然後，將細胞在未具有鈣且未具有鎂之磷酸鹽 -緩衝鹽水中培養，補充2mMEDTA。使細胞在室溫下培養 10分鐘，並藉由重複以吸量管吸取，以收集細胞。將細胞 製成丸粒，然後在-80°C下冷凍，直到需要時為止。使已冷 凍之丸粒，在均化緩衝劑(20 mM Tris HC1、5 mM EDTA，pH 7.4) 中，以Polytron在全速下均化12秒。使勻漿在4C下，於200 克下離心5分鐘。將上層清液轉移至Corex管，並於28,000克 下離心25分鐘。使丸粒再懸浮於結合溶液（20mM HEPES， lOmMNaCl，〇.22mMKH2P04，1.3mMCaCl2，0.8mMMgSO4， pH 7·4)中。將薄膜保持在冰上直到使用。 使用熟諳此藝者已知之競爭結合檢測，其中胺基四氫萘（I) _____-74- __ 本紙張尺度適用中國國家標CNS ) A4規格(2丨〇'乂 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 Μ Β7 五、發明説明（73 係與ι^ϊ-ργγ競爭對於細胞膜之結合。簡言之，較少 PYY結合至薄膜，係意謂化合物為良好抑制劑（競爭劑）。 經結合之125I-PYY，係經由使薄臈離心、吸出上層清液、 洗除殘留之utPYY及接著在&計數器中計算所結合之試 樣而測得。 放射配位體結合檢測之程序 將欲被測試之化合物，在結合緩衝劑中製成1〇χ儲備液， 並先將其加至檢測管(RIA小玻瓶，Sarstedt)中。將二十(2〇)微 升之各10x化合物儲備液，以吸量管吸取至小玻瓶中，並將 8〇微升125KPYY(NEN目錄編號NEX240)，其已在0.25%BSA中 ，於結合緩衝劑中被稀釋至2〇0pM之濃度，添加至化合物 言件中（i-pyy之敢後濃度為8〇 ρΜ)。於各管件中添加1〇〇 微升薄膜，並經由以吸量管吸取2次，將混合物.攪拌。將 试樣在室溫下培養1小時。然後，在32〇〇叩瓜下，於 Sorvall RT6000中，將含有小玻瓶之鋁鑄板（Sarstedt)離心1〇分 鐘。然後吸出上層清液。於各小玻槪中，添加4〇〇微升pBS ’接著將其再一次吸出。然後，將小玻瓶放置在載體聚丙 烯I2 X 75管中，並在γ計數器（Packard)中計數。非專一性結 合係於3〇OnMNPY存在下測定。計算125I-PYY結合之抑制作 用百分比，其方式是自試樣（化合物⑼減去非專一性結合 ’取侍此專計數’並除以總結合，及乘以100。計算顯示出 125Ι-ΡΥΥ結合之可評價抑制作用之化合物抑制濃度值（1c50) ’其方式是獲得不同待測化合物濃度下之1 2 51-PYY結合值 之抑制作用百分比，並使用作圖程式，譬如GraphPad Prism 一_ —_ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐） • - I i^i— ml ft IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 A7 B7 74 五、發明説明（ (SanDiego，CA)，以計算抑制五十百分比之125I-PYY結合之待 測化合物濃度（表4)。此等操作係為熟諳此藝者所已知。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（75 化合物⑴對人類NPY Y5受體之結合親和力 (以125Ι-ΡΥΥ結合之抑制作用％表示） I (Y)m Η Η 0 <^-! 1 II /Nl—L—N—S—R3 11 ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 # R1 r2 y=ch2 m= L r3 %lnh @ 3 uM、 10 6-OMe Ph 1 -H2C*\D，，CH2- 萘基 96 、 11 6-OMe Ph 1 (CH,)S 2-萘基 95 18 6-OMe 比淀基 1 • H 2 1 · C H 2· 2·萘基 96 26 6-F Ph 1 -H 2^**^~~ (2-F)Ph 107 34 6-OMe Ph 0 -H2C^T~)，，Ch2- 2-萘基 46 39 6-OMe CH^CH: 1 •H " C H 2- Ph 102 40 6-OMe OH 3 -H2C"{3"CH2- Ph - 91 42 6-OMe Me 2 -H2C-^3，，CH2- Ph 101 43 6-OMe 3·吡咬基 1 -H2C^}"CH2· (2-F)Ph 100 44 6-OH 3·吡啶基 1 -H2C-〇-CHr (2-F)Ph 101 45 (H) Ph 1 (CH,)4 T¥1 ~' 58 46 (H) Ph 1 (CH,), 2-荽基 89 47 6-OMe Ph 1 (ch,)7 2-落基 79 48 6-OMe Ph 1 (CHp)g 2-萘基 68 49 6-OMe Ph 1 2-萘基 60 50 6-OMe Ph 1 K3 2-萘基 44 51 6-OMe Ph 1 >萘基 95 52 6-OMe Ph 1 -H2C〇"CH2- Ph 99 53 6-OMe Ph 1 -h2c〇"ch2- (3,4-diOMe)Ph 100 54 6-OMe Ph 1 -h2c〇"ch2· (2-N02)Ph 94 55 6-OMe Ph 1 -H2C-〇mCH2. (4-S02Me)Ph 90 56 6-OMe Ph 1 -H2〇K^)，，ch2- (3,5-diCl)Ph 73 57 6-OMe Ph 1 -Η2〇*^ ^mCH2- ^I-FPh — 98 58 6-OMe Ph 1 (4-F)Ph 91 59 6-OMe Ph 1 -h2c^3"ch2· 2-噻吩基 102 -77 請先 閱讀背 面 之 注Λ寒 4寫 本頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） V、'530043 A7B7 五、發明説明（76 \ ,、'Ά 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 60 6-OMe Ph 1 H2C<D..CH2- (3-F)Ph 94 ' . 61 6-OMe Ph 1 •H2C-{3"CHr (2,4-diCI)Ph 94 62 6-OMe Ph 1 -H2C〇"Chi2- (3-N02)Ph 95 63 6-OMe Ph 1 -H2C〇"CH2- (4-N02)Ph 93 64 6-CI Ph 1 -H2C〇"CH2- (2-N〇2)Ph 93 65 6-OMe Ph 1 -H2C-〇，，CH2- (2-CF3)Ph 〇 66 6-OMe Ph 1 -H2C〇"CHr (2-CI)Ph 99 67 6-OMe Ph 1 -H2C^)，‘CHr (2-CH2NH2)Ph 91 68 6-OMe Ph 1 -h2c-〇，，CH2" (2-Br)Ph 100 69 6-OMe Ph 1 -H2C-〇'OHr (3-Br)Ph 93 70 6-OMe Ph 1 >H2C-〇，，CH2" (4-Br)Ph 95 71 6-OH Ph 1 -H2C-〇.·⑶ 2_ Ph 102 72 6-F Ph 1 -H2C〇"CHr (2-N02)Ph 106 73 6-F Ph 1 -H2C^〇"CHr (2-CI)Ph 107 74 6-F Ph 1 -h2c-{3，，CH2' (2-Br)Ph 105 75 6-F Ph 1 -h2〇KZ)，，CH2' (2,3-diCI)Ph 100 76 6-F Ph 1 -H2C"O"CH2- (2,4-diCI)Ph 99 77 6-F Ph 1 ~H2cK3，，CH2" (2,6-diCI)Ph 102 78 6-F Ph 1 -H2C"O"CHr (3,4-diCI)Ph 92 79 7-OMe Ph 1 W〇"CHr Ph 93 80 7>OMe Ph 1 •H2C〇"CHr 2-萘基 75 81 6-OMe 基 1 -h2c^〇,,ch2- Ph 89 82 6-OMe 2·萘基 1 •H2C"O.,CH2- 1萘基 54 Β3 6-OMe (3-OMe)Ph 1 -H2CT〇"CH2· Ph 92 84 6-OMe (3-〇Me)Ph 1 -H2C-〇_，CHr L萘基 82 85 6-OMe (2-OMe)Ph 1 -h2c-^3，，CH2' Ph 74 86 6-OMe (4-〇Me)Ph 1 -H2CKZ)，，CHr Ph 25 87 6-OMe (4-N02)Ph 1 -H2C〇"CH2· Ph 84 88 6-OMe (4-N02)Ph 1 -H2C-〇-CHr (2-NO.)Ph 85 89 6-OMe (2,6-diF)Ph 1 -H2C〇"CHr Ph 98 90 6-OMe (2,6-diF)Ph 1 .h2c-〇，，CH2' (2-N02)Ph 97 91 6-OMe (2-OMe)Ph 1 -H2C^{3，，CHr (2-N02)Ph 92 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 項 填 寫 本 頁 530043 經濟部智慧財產局i(工消費合作社印製
活體内檢測 齧齒動物進食模式： 在被剝♦食物之老鼠中之食物攝取度量 在檢疫之後，個別飼養雄性Long-Evans老鼠〇8〇-2〇〇克）， 並保持在一天一次進食計劃下（意即，上午〗〇點至下午4 79 k紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 530043 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 五、發明説明（ 78 點），歷經五天，則吏動物在所分配時間内適應 食物（5〇〇2PMI檢定合格之齧齒動物用粉）。使此食物:初禾 口瓶中取得，藉鐵絲固定在籠子中，使用金屬隨動：=’ 食物，以使濺出降至最低。水可隨意取得。 復现 在測試之前，將動物禁食則、時。於禁食期結 之化合物或媒液。媒液與待測化合物係在 貝驗刖60分鐘，以口服投予（5毫升/公斤），或在以 式（1毫升/公斤）或腹膜腔内方式（1毫升/公斤）2 3〇分鐘投^。本發明之化合物係以在含水峨甲 : -〇.4%Tween80中之懸浮液1 口服方式投予，土或以在 PEG200中之溶液或懸浮液，以腹膜腔内方式投予；化 濃度典型範圍m毫克/公斤至⑽毫克/ ^ 3〇毫克/公斤。食物攝取係在投藥後卜…小時= =其方式是在實驗前及在特定時間下，將含有食物之^ 給予-週沖失期。 於再⑷叙别，所有動物均 物ίΪ對照組消耗之食物克數中，減去被處理組消耗之食 f婁’除以被對照組消耗之食物克數，乘以⑽ 物消耗之降低百分比。 ^艮% 改變=處ilLiAmiix 1〇〇 媒液組 負值表示食物消耗上之各 增加。 之降低而正值表示食物消耗上之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· I . 1-------—:.
1-- - - I S I I I- g
In I i • 1 I I -i · • In I · 度適用中 -80- (210x297公釐） 530043 A7 B7 五、發明説明（79) 食物消耗（克) 化合物 劑量 (亳克/公斤） (老鼠數） 0-2小時 (%改變） 0-6小時 (%改變） 2-6小時 (%改變） 媒液 PEG-2000 N=8 8.63 克 19.88 克 11.25 克 53 30 (腹膜腔内） 5.75 克 11.88 克 6.13 克 N=8 (-33.3%) (-40.2%) (-45.6%) 媒液 PEG-2000 N=8 8.00 克 18·5 克 10.5 克 43 30 (腹膜腔内） 6.63 克 15.25 克 8.63 克 N=8 (-17.1%) (-17.6%) (-17.8%) 44 30 (腹膜腔内） 4.75 克 14.00 克 9.25 克 N=8 (-40.6% ) (-24.3% ) (-11.9%) 111 30 (腹膜腔内） 5.13 克 12.63 克 7.50 克 N=8 (-35.9% ) (-31.7%) (-28.6%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、·1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）

Claims (1)

  1. 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第88106980號 "貧J: 丨補.充 I ROC Patent Appln. No. 88106980 —一修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國91年4月ifc曰送呈） (Submitted on April 丄，2002) ι· 一種式（1)化合物，其係 R1
    L· (1) 3 R OUSUO 1 HIN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Rl係獨立選自包括氫；羥基；鹵基及d-6烷氧基； η 為 0-2 ; Β2為氫； Υ為亞甲基； πι 為 0-3， 係選自包括氫；Cp6烷基；Cp6烯基；苯基；經取 代之苯基’其中取代基係選自_基、Ci-6烧氧基、 三氟Cp6烷基及硝基；及吡啶基中； Βι為氫； L係選自包括（3卜8次烷基；d-4次烷基C3_6環烷基 CP4次烷基；及C卜4次烷基苯基C卜4次烷基中； R3係選自氣；苯基；經取代之苯基，其中取代基係選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請.專利範圍 自Ci-6烧基、δ基、梢基、胺基C!-6烧基、Ci-6 烷基磺醯基及Ck烷氧基；萘基；及噻嗯基中； 及對掌異構物、非對映異構物，以及其藥學上可接受 之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： 消旋-[1 α，2α (反式)]-Ν-[[[[[1，2,3,4_四氫-6-甲氧基小 (苯基甲基)-2-萘基]胺基]甲基]環己基]甲基]2_萘磺醯 胺； — 消旋_[1 α，2〇：(反式)]-Ν-[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基小 (苯基曱基)-2-萘基]胺基]-5-戊基]2-萘磺醯胺； 消旋-[1 α，2 α (反式)]-N-[[[[[i，2,3,4-四氫各甲氧基-1-(3_吡啶基甲基)-2-萘基]胺基]甲基]4-環己基]甲基]2_萘 磺醯胺； 消旋-[1 α，2 α (反式)]·Ν-[[[[[1，2,3,4-四氫_6·氟基小(苯 基甲基)-2_萘基]胺基]甲基]-4-環己基]曱基]2-氟基苯磺 醯胺； 消旋-[1 α，2α (反式)]-Ν-[[[[[1，2,3,4-四氫-6-氟基-1-苯 基萘基]胺基]甲基環己基]甲基]2_萘磺醯胺； 消旋-[1 α，2α (反式)]小-[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基小 (1-丙烯-3-基)-2-萘基]胺基]甲基>4-環己基]甲基]苯磺醯 胺； 消旋-[1 α，2α (反式)]-Ν-[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基小 (3-羥丙基)-2-萘基]胺基]甲基]-4-環己基]曱基]苯磺醯 胺；及 -83 - ---------------------訂---------!^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 消旋-[1 a，2aa (反式)]-Ν·[[[[[1，2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(正-丙基)-2-萘基]胺基]甲基]-4-環己基]曱基]苯磺醯胺。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該鹽為鹽酸 鹽° 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： Rl為氳、烷氧基、鹵基或羥基； Βι與B2為氫； m 為 0-3 ; η 為 1-2 ， * R2為苯基、經取代之苯基，其中取代基係選自鹵基、 C卜6烷氧基、三氟C卜6烷基及硝基、或吡啶基； L為（3卜8次烷基；Ci-4次烷基C3_6環烷基C卜4次烷基 或Cp4次烷基苯基Ci-4次烷基； R3為苯基、經取代之苯基，其中取代基係選自Cl_6烷 基、鹵基、硝基、胺基烷基、（：卜6烷基磺醯基 及Cp6烷氧基、萘基或噻嗯基； 及對掌異構物，非對映異構物，以及其藥學上可接受 之鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9〇. η. 2,000 J 、· ϋ n n IP an ϋ ·ϋ I n n n n n ϋ n n n n ·ϋ ϋ —3 I ϋ la— ϋ 1· n I n I -AU 口 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    a 6 8 OMSMO
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    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
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    -87 - , ---------訂---------線 —ttw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    . --------訂·--------IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
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    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H3c
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 3 C
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    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 2
    onsno · onsno NH OUSMO r
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    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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    OUSMO N~H ;線· 2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    onsMO 〇=sHb r iH
    OMSMMO iH
    H3 C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 I4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    90. 11. 2,000 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括
    16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 530043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 π·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括：
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18. —種用於治療與ΝΡΥΥ5受體亞型有關聯之疾病或病症 之醫藥組合物，其包含治療上有效量之根據申請專利 範圍第1項之化合物，與藥學上可接受之載劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治 療因進食病症所造成之病症或疾病狀態、肥胖、貪食 神經質、糖尿病、dyspilipidimia、高血壓、記憶喪失、 癲癇發作、偏頭痛、睡眠失調、疼痛、性/生殖病 症f、抑鬱、焦慮、大腦出血、休克、鬱血性心衰竭、 鼻充血或腹渴。 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000
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