TW492964B - New derivatives of acid pyrazoles, their preparation process, their use as medicaments, their new use and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

492964 A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明係關於酸性吡唑類之新衍生物、彼之製備方法 、該所獲得之新穎中間物、彼做爲藥劑之用途、含有彼之 藥學組成物、及此類酸性吡唑之衍生物的新用途。 本發明之主題係如下式（I )之產物：

R

I-----.-I.-I\w— (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A和B中之一係表示氮原子，而另一個則表示甲川基 ’其定義如下： A或表示經ZNA (其代表含有至多1〇個碳原子之直鏈 或支鏈烷基或烯基）取代的氮原子， 抑或表示經Z C A (其代表由3至7原子數所組成之飽和 或不飽和環系基，且視需要地可含有一或多個選自氧、硫 及氮原子之相同或不同雜原子）取代之甲川基， B或表示經ZNB取代之氮原子，而該ZNB乃代表含有 至多1 0個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烯基，且彼視需要 地可經本身含有5或6原子數之環烷基（其視情況需要可 經羧基、含有至多6個碳原子之烷基、烷氧基、烷氧基烷 基、羧基烷基或羧基烷氧基烷基取代）取代， 抑或表示經Z C B取代之甲川基，而該z C B係代表含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 4 492964 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) 至多1 0個碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基或烷硫基，或 者含有5 6原子數之環烷硫基，所有這些基都可視需要而 經羧基或是本身視需要地經自由態或酯化之之羧基取代的 苯基、含有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基所 取代， R表示氫或鹵素原子，或是含有至多4個碳原子之直鏈或 支鏈烷氧基， R α表示自由態，成鹽或酯化之羧基，或具酸性等排功能 ，點線係表示攜帶A及B之環爲不飽和， 該化學式（I )之產物可爲所有可能的消旋、對映異構及 非對映異構之異構物形態，以及該化學式（I)之產物與 無機酸和有機酸，或者與無機鹼和有機鹼的加成鹽。 在化學式（I )之產物中，如下所示般： —直鏈或支鏈烷基一詞係表示下列基：甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基、第二一丁基、第三一丁基、戊 基、異戊基、己基、異己基及庚基、辛基、壬基及癸基以 及彼等之直鏈或支鏈位置的異構物， 一直鏈或支鏈烯基一詞係表示如下之基、乙烯基、烯丙基 、1一丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、戊烯基或己烯基以 及彼等之直鏈或支鏈位置的異構物， 一由3至7原子數所組成之飽和或不飽和環系基，且視需 要可含有一或多個選自氧、硫或氮原子之相同或不同雜原 子一詞’ 一方面是表示本身乃特定爲環戊基及環己基之環 i：完基；或被一或多個選自氧、氮或硫原子之雜原子所中斷 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~: "" -5 - I-----Κ..丨卜%.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（3 ) -------：---：--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之碳環系基，例如可特定爲二噚茂烷基、二噚烷基、二_ 茂烷基、硫代曙茂烷基或硫代腭烷基，而另一方面係表示 苯基、瞎吩基、呋喃基、吡啶基或四唑基， 一直鏈或支鏈院氧基一詞係表示下列之基：甲氧基、乙院 基、丙氧基、異丙氧基、直鏈、二級或三級丁氧基、戊氧 基或己氧基以及彼等之直鏈或支鏈位置的異構物， 一院硫基一詞係表示其中之烷基乃如上述定義之基，例如 甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二一丁 硫基、第三- 丁硫基、異戊硫基、異己硫基、及庚硫基、 辛硫基、壬硫基或癸硫基以及彼等之直鏈或支鏈位置的異 構物， 一環烷硫基乃特定地表示環戊硫基及環己硫基。 在烷氧基院基中，可提及者有下列之基：甲氧基甲基 、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、 丙氧基、丙基或丙氧基乙基。 線· 如上述定義之烷基及烷氧基烷基可經自由態、成鹽、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或酯化之羧基取代，以便獲得相對應之羧基烷基及羧基烷 氧基一烷基， 一鹵素原子一詞較佳地係表示氯原子，但也可爲氟、溴或 碘原子， 一酸性功能或酸性等排功能一詞係代表自由態、成鹽或酯 化之竣基’自由態或成墙之四嗤基、或下列之基： —S〇3H， 一 P〇(〇h)2， 一 nhs〇2—cf3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 492964 A7 B7 五.、發明説明（4 )

一 NH — S〇2 - NH-V

一 NH — S〇2— NH — CO-V 一 NH — C0 - V 一 NH — C〇 一 NH - V -NH-C0~NH~S02~V 一 S〇2-NH - V 一 S 〇2一 NH — C〇 一 V 一 S〇2—NH — C〇 一 NH — V 一 C 〇 N Η - V —C〇 一 ΝΗ-ΟΗ -C0NH-S02-V 其中V表示含有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烯基 ，或苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、瞎吩基或四唑基， 該烷基、烯基及苯基視需要可經一或多個選自鹵素原子及 經基、院氧基或苯基取代’所有的苯基及呢嗪基視需要可 經一含有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基所取代。 化學式（I )之產物的羧基可藉由熟諳此藝者已知之 各種基或鹽或酯化，在這些中可提及者有： 一在成鹽化合物中，有無機鹼如鈉、鉀、鋰、鍊、錶或銨 ，或有機鹼如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N ’ N —二甲基乙醇胺、.參（羥甲基）胺基甲院、乙醇胺、 吡啶、皮考啉、二環己基胺、嗎啉、笮基胺、普魯卡因、 賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N -甲基蔔萄胺的對等物。 鈉鹽或鉀鹽係較佳的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T. -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（5 ) 一在酯化化合物中，有形成烷氧羧基如甲氧羰基、乙氧一 羰基、第三-丁氧羰基或笮氧羰基之烷基，這些烷基也可 經選自鹵素原子、羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷硫基 、胺基或芳基之基取代，舉例之’乃如下列之基：氯甲基 、羥丙基、甲氧基甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二 甲胺基一乙基、苄基、或苯乙基。 可與易裂解之酯的殘留部份組織起來的基，如甲氧基 一甲基、乙氧基甲基；醯氧基烷基如特戊醯氧基甲基、特 戊醯氧基一乙基、乙醯氧基甲基或乙醯氧基乙基；烷氧羰 氧基烷基如甲氧羰氧基甲基或甲氧羰氧基乙基、異丙氧羰 基甲基或異丙氧羰基乙基。 舉例之，此類酯基之表列可於歐洲專利E P 0.034，536案號中發現。 化學式（I )之產物與無機酸或有機酸的加成鹽可列 舉的有，與下列酸反應之鹽類：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸 、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、甲酸、苯甲酸、馬來 酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、三羥醋酸 、天門冬氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸如甲磺酸、乙磺酸 、丙磺酸、烷基二磺酸如甲烷二磺酸、α，石一乙烷二磺 酸、芳基單磺酸如苯磺酸、及芳基二磺酸。 更佳地，可提及之鹽爲與氫氯酸或甲磺酸所形成之鹽 應記起的是，立體異構現象可以最寬廣意思來定義， 即化合物之異構現象係表示具有相同發展的化學式，但其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 8 - 492964 A7 __B7 _ 五、發明説明（6 ) 各個基可在不同空間中排列，例如環己烷及單取代之環己 烷（其取代基可在軸向或向赤道之位置上）之船形及椅 子形狀，以及乙烷衍生物之各個可能的旋轉構形。然而， 由於固定取代基在雙鍵或環上的各種空間排列之故，則會 存在者另一形式之立體異構現象，此通常稱爲幾何異構現 象或順式-反式異構現象。本申請案中所用之立體異構現 象一詞係以最寬廣意義解釋，所以係關於所有上述之化合 物。 因此，本發明之主題係如上所定義之化學式（I )的 產物，其中A、B及R具有如上述之意義，且Ri表示自 由態或酯化之羧基，或者是自由態或酯化之四唑基， 該化學式（I )之產物可爲所有可能之消旋、對映異構及 非對映異構之異構物形態，以及該化學式（I )之產物與 無機酸和有機酸，或是與無機鹼和有機鹼的加成鹽。 本發明之特定主題係如上述定義之化學式（I )之產 物，其中A或表示經一含有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 烷基取代的氮原子， 抑或表示經苯基、瞎吩基或吡啶基取代之甲川基， B或表示經含有至多4個碳原之烷基取代之氮原子，該烷 基本身可經環己基（視需要其本身也可經羧基或羧甲基基 一甲基取代）所取代， 抑或表示經含有至多6個碳原子之烷硫基取代或經環己硫 基取代之甲川基，這些基視需要可經羧基或苯基（其本身 視需要可經一含有至多6個碳原子之烷氧基取代）所取代 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 492964 A7 B7 五、發明説明（7 ) :須明瞭的是，當A和B中之一個表示氮原子時，另一個 便表示甲川基，這些基皆可如上文所述而經取代’

Ri表示自由態或酯化之羧基， R表示鹵素原子， 該化學式（1)之產物可爲所有可能之消旋、對映異構及 非對映異構之異構物形態，以及該化學式（I )之產物與 無機酸和有機酸或者與無機鹼和有機鹼的加成鹽。 特定言之，本發明之主題係如上述定義之化學式（I )之產物，其中A表示經苯基、卩塞吩基或吡啶基取代之甲 ^丨丨基， B表示經環己基甲基取代之氮原子，該環己基甲基本身可 視需要地經羧基或羧甲基（其中之羧基係自由態或酯化的 )取代，

Ri表示自由態、酯化或成鹽之羧基，或者是自由態或成 鹽之四唑基， R表示氫或鹵素原子， 該化學式（I )之產物可爲任何可能之消旋、對映異構及 非對映異構之異構物形態，以及該化學式（I )之產物與 無機酸和有機酸或與無機鹼和有機鹼的加成鹽。 更特定言之本發明之目標係如上定義之化學式（I) 之產物，其名稱係如下列： —4 一 （6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂—5 —基）甲基 )一1一 （環己基一甲基）—3 —苯基—1H —吡唑一 5 一羧酸， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（8 ) —1 一 丁基一 5— (6 —氯基—1，3-苯駢二噚茂一 5 一基）甲基）—3 — ( (5 -羧戊基）硫基）一 1H —吡 唑—4 一羧酸， —1 一 （ （3 —羧環己基）甲基一4— (6 —氯基一 1 ， 3 —苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）—3 —苯基—1H -吡 唑一 5 -羧酸， 一 4 一（6 —氯基一 1，3-苯駢二噚茂—5 —基）甲基 )一 1—(環己基一甲基）一.3 — (3 — P塞吩基）一 1H —吡唑一 5 -羧酸， 一 4 一（6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 —基）甲基 )一 1 一（環己基一甲基）一 3 —（2 — B比B定基）一 1H 一吡唑—5 —羧酸， —4 — (6 —氯基一 1 ，3 —苯餅二嘴茂一 5 —基）甲基 )一 1—(環己基甲基）—3 —（3 —瞎吩基）一 1H — 吡唑一 5 -羧酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η I 基 1 3 氯 Η I 基 3 基 | I 氯唑 基 I 吡 唑 吡環 (1 I I Η 二基 1 C 氯 一 I I 基 1 6 丙 > 基 基甲 硫> } 基 基 I 己 5 環 I -茂 基 IT 甲二 羧駢 (苯 I I 4 3 ( ， ( 1 酸 羧 5 ) I 基 NJ/ 甲 基 } 硫基 ) I 基 5 己 I 環茂， } _ 酸 基二羧 甲駢 I 羧苯 4 丙 基基 甲甲 \l/ \n/ 基基 - I 2 5 I I 辛茂， I 噚酸 } 二羧 2 駢 | • 苯 5 2 | | • 3 嗤 3 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -11 - 492964 A7 B7 五、發明説明（9 ) 一 1— ( (4 一羧環己基）甲基）一 4 一（（6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 3 —（2 —瞎吩 基）一1H —吡唑—5 -羧酸， ----------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一順式/反式一 1一（（4 一（羧甲基）環己基）甲基） 一 4 一（ （6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂一5 -基）甲 基）一3 -（2 - U塞吩基）一 1H -吡唑—5 —羧酸， 一 1 一 （ （2 —羧甲氧基）苯基）甲基）一 4 一 （ （6 — 氯基一1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 3 —（2 一晴吩基）—1 Η -吡唑一 5 —羧酸， 一 1— ( (3 —羧環己基）甲基）一4 一（（6—氯基一 1 ，3-苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 3 — (2 — Ρ塞吩 基）一1Η —吡唑一 5 -羧酸。 同時，本發明之主題亦是關於如上所定義之化學式（ I )之產物的製備方法，其特徵爲： 或是令下式（I)之產物： Z CA ^ - C0-CH2-C0-C02a lk (I I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Z CA >具有上述關於ZCA之定義（其中之視需要 的反應官能已視情況而被保護）與如下式（I I I )之產 物反應： 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 12 - 492964 A7 B7 五、發明説明（10 )

其中R /具有如上述關於r之定義（其中之視需要的反應 官能可視情況需要而保護之），且Hal表示鹵素原子’ 以便獲得下式（I V )之產物： Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(IV) 其中R / 、ZCA#及a lk具有如上述之定義；再令其

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 492964 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 其中R /、ZCA /及a lk都具有上述之定義，再令化 學式（V)產物與下式（V I )之化合物反應：

V 其中ZNB >具有如上述關於ZNB之定義（其中之視需 要的反應官能可視情況將被保護），且W表示鹵素原子或 甲苯磺醯基，如此即可獲得下式（I ,)之產物：

(I

抑或令下式（V )之產物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C 0-C Η 2-C 0 2 a 1 X (VII) 其中R /及a 1 k具有上述之定義，與二硫化碳及下式（ V I I I )之產物反應： R a — Η

VIII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I---------Λ------IT------^ Αψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 492964 A7 B7 五、發明説明（12 ) 其中R d表示一視需要經取代之烷基，而H a 1表示鹵素 原子，以使獲得如下式（I X)之產物： \

X 原 硫 示 表 S 且 義 定 之 述 上 有 具 R X 及 ^ k 式 1 下 a 與 , 其 - 令 R 再 中， 其子 應 反 物 產 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A B z 2 Η Ν I Η Ν X /(\ 需 視 之 中 其 /IN 義 定， 之 } A 之 N護 Z 保 於而 關要 述需2) 上況 I 如情丨 有視式 具可下 / 能得 A 官 獲 N 應可 Z 反即 中的此 其要如 物 產 之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15 - A7 B7 五、發明説明（13 ) 其中.ZMA，、a 1 k、Rd及S具有如上述之定義， 或者是令下式（XI)之產物：

> (XI) 請 先 閲 讀 背 Si 之 注 意 Φ 項 再 頁 其中R >及a. 1 k具有上述之定義，且R 〃 1具有如上述 關於R i之定義（其中之視需要的反應官能可視情況而保 護之），與下列胼衍生物反應··

NsC — ( CH2) 2-NH-NH 以便獲得下式（X I I )之產物： 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） -16 - A7 B7

五、發明説明（14 X 1 I I )之產物： (XXII) 其中Ha 1 、R /及R/i具有上述之定義，並使之接受 鹼的作用，然後再接受如上定義之化學式（V I )之化合 物的作用，以使得到下式（X I V )之產物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)

(XIV) -訂 缝濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 C A R 1

Z N B 尺/及1^/1都具有如上述之 其中R / 、R^i’ ZNB #及Ha 1具有上述之定義， 再1來鹵素原子上藉由硼酸衍生物或有機金屬化合物來進行 取代反應，如此即可獲得下式（I 3 )之產物： (I-

其中Z C A 定義， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17 -. 五、發明説明（15 ) ‘抑或.令上述定義之化學式 之產物反應： A7 B7 VII)之產物與下式（xv a 1 }： (XV) 2 〇a 1 ]c 其中a 1 ki、al k2、a 1 k3及a 1 k4可相同或各異 ’並表示垸基，以便獲得下式（XVI)之產物：

cocc〇2aix a 1 )c . /

CH-N (XVI) 3 1 5c 其中R / 、3 11^、3 11^1及3 11^2都具有上述之定義 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，再用胼處理以便得到如下式（X V I I )之產物： Η

(XVII) 其中R /及a 1 k皆具有上述之定義，接著再用鹵化劑處 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -18 - 492964

式 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 理以.獲得下式（X v I I I )之產物 Η (XVIII) 其中、Hal及alk具有上述之定義，再用下式 XIX)之產物處理之： z N A ^ - H a 1 (XIX) 其中ZN A /及鹵素皆具有上述之定義，以便獲如下 X X )之產物： (請先閱讀背面之注Jk.思事項再填寫本頁)

2NA

(XX) -訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R /及a 1 k具有上述之定義，再與下式（xx J 之產物反應： z C B ' — Μ (XXI) 其中Z CB /具有上述之定義，且Μ表示金屬或硼原+ 如此即可獲得化學式 之產物： 線 1Γ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 19 - 492964 A7 B7 五、發明説明（17 )

其中R — ，a lk，ZNA/ ，及ZCB^都具有上述之 定義， 若需要且必須時，上述定義之化學式（I 1 ) 、（ I 2 )、 (I 3 )及（I 4 )之產物都可以任何次序進行一或多個下 列之轉化反應： a )酯官能的皂化反應而轉化成酸官能， b) 胺.甲醯基之轉化反應而轉化成腈基， c) 腈基之轉化反應而轉化成四唑基， d )烷硫基之氧化反應而轉化成相對應之亞硕或碉，然後 若適當的話，再將亞硕轉化成- SH官能，若適當時再轉 化成一 S - ZB (其中ZB表示如上定義之烷基或環烷基， 在B值中視需要的反應官能可視情況而保護之）， e )胺甲酸酯之轉化反應而轉化成尿素，特別是將磺醯基 胺-甲酸酯轉化成磺醯基尿素， f )酯官能之轉化反應而轉化成羥烷基或烷氧基烷基，然 後再轉化成院基衍生物， g)消去受保護反應官能所攜帶之保護基的反應， h )藉由無機酸或有機酸或者藉由鹼之成鹽反應，以便獲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20 - 492964 A7 B7 五、發明説明（18 ) 得柑對應之鹽， i )消旋形態之解析反應而轉化成經解析之產物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該依此獲得之化學式（I )之產物可爲所有可能之消旋、 對映異構、及非對映異構之異構物形態。 須注意的是，此類將取代基轉化成其他取代基之轉化 反應也可在持續進行該根據上述方法所示之反應合成前， 即於起始產物及如上述定義之中間物上進行。 在完成本發明之較佳條件下，上述之方法可依下列方 式進行_· 爲了獲得化學式（I V ).之產物，化學式（.I I I )之產 物與化學式（I I )之產物的作用可在強鹼或碳酸鹽存在 下進行：舉例之，此操作可在氫化鈉或溶於質子惰性溶劑 (如甲苯）之乙醇化物存在下，同時也可在碳酸鈉或碳酸 鉀（例如溶於二甲基甲醯胺）之存在下進行。 舉例說明之關於反應之條件係揭示於J. Org. Chem. 39 卷，22 期，（1974 年），第 3271 頁。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在化學式（I I I )之化合物中，H a 1較佳地係表 示氯、溴或碘原子。 特別是H a 1表示氯原子時，此操作也可在觸媒如 aliQuat3 3 6與碘化鉀存在下進行。

爲了個別地獲致化學式（V ) 、( I 2) 、(XII )或（XV I I )之產物，胼或其衍生物（特別是化學式 (X)之產物）與化學式（IV) 、(IX) 、(XI) 或（X V I )之產物的作用可在回流下並於酸如醋酸存在 本紙張尺度適用中·國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -21 -， 492964 A7 B7 五、發明説明（19 ) 下，.或者也可在醇如甲醇或乙醇存在下進行。 當該胼衍生物係爲肼鹽形態，舉例之氫氯化物形態時 ，此操作較佳地係在驗如碳酸鈉或氫氧化銨存在下進行， 以便首先獲得該自由態鹼。 舉例之，化學式（XI I)之產物中的0H基可藉由 三氯氧化磷或三溴氧化磷之作用而轉化成鹵素原子，如此 即可產生化學式（XI I I )之產物。 爲了獲得化學式（X I V )之產物，該依此製得之化 學式（X I I I )之產物與化學式（V I )之化合物的反 應可藉在溶劑如二甲基甲醯胺中預先與鹼如氫化鈉作用， 接著再與化學式（V I )之產物（其中之鹵素原子可特定 爲溴原子）作用而進行。 該依此獲得之化學式（X I V)之化合物與硼酸衍生 物或有機金屬化合物作用以獲致化學式（I 3)之產物的 反應係在觸媒如鈀存在下，並於溶劑如二甲基甲醯胺或甲 苯中進行。 此類反應之解說乃示於本文以下所說明之實施例8、 9及1 0的製備中。 爲了獲得化學式（IX)之產物，化學式（VI I) 之產物與化學式（V I I I )之產物的反應係在覆上氟化 鉀之氧化銘存在下進行。 爲了獲得化學式（XVI)之產物，化學式（VI I )之產物與化學式（XV)之產物的反應可藉由簡單地導 入此兩個產物（較佳地是熱的）而進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（2G) •將化學式（XV I I )之產物轉化成化學式（ X v I I I )之產物的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化反應可在一般條件下藉由鹵化劑，如溶於醋酸之溴而進 行。 化學式（XX)之產物與化學式（XX I )之產物作 用以獲化學式（I 4 )之產物的反應係在相關於有機金屬 化合物如有機鋅、有機錫酸鹽、或有機硼酸的一般條件下 ，並於觸媒如肆三苯膦鈀存在下進行。 在化學式（XX I )之化合物中，Μ較佳地係表示鋅 、錫或硼原子：關於此一化合物之實例，可提及的有碘基 笮基鋅化合物。 在化學式（VI)及（XIX)之化合物中，Hal 係表示鹵素原子，但也可爲一假鹵素，如甲苯磺醯基或甲 磺醯基。 化學式（V)之產物與化學式（V I )之產物作用以 獲得化學式（I i )之產物的反應，或者化學式（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XVI I)之產物與化學式（XIX)之產物作用以獲得 化學式（XX)之產物的反應，皆可在鹼如氫化鈉或碳酸 鈉或碳酸鉀存在下於質子惰性溶劑如甲苯或二甲基甲醯胺 中，以熱的方式與烷基鹵如甲基碘或環己基甲基溴一起而 進行。 化學式（I i ) 、（ I 2 ) 、（ I 3 )或（I 4 )之產物 乃組成化學式（I )之產物，並可藉由進行一或多個上述 之反應a)至i)而轉化成其他化學式（I)之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） - 23 - A7 B7 五、發明説明（21 ) .因此，各種由某些如上文定義之反應中的化合物所攜 帶之反應官能，若需要的話，都可受到保護：舉例之，此 乃關於羥基、醯基、自由態羧基、或胺基及單烷基胺基， 彼等可藉由適當之保護基來保護。 下列乃爲反應官能之保護基實例的非完盡表列： 一舉例之，羥基可由烷基如第三-丁基、三甲矽烷基、第 三一丁基二甲矽烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、笮基或 乙醯基來保護，· 一胺基可由乙醯基、三苯甲基、苄基、第三-丁氧羰基、 酞醯亞胺基、或其他肽化學中已知之基來保護， 一醯基如甲醯基，可以環系或非環系縮酮或硫縮酮形態保 護，例如二甲基縮酮或二乙基縮酮或者乙撐二氧縮酮形態 、或是二乙基硫縮酮或乙撐二硫縮酮形態， 一上述產物之酸官能，若需要可藉在常溫下於1 -乙基一 3 —（二甲胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物存在下藉由溶 於二氯甲烷之一級胺或二級胺而使之醯胺化； 一酸官能可用易裂解酯所形成之酯形態來保護，例如爷基 酯或第三- 丁基酯或肽化學中已知之酯形態。 若需要或必須時，如上文定義之化學式（I α )、（ I 2 ) 、（ I 3 )或（I 4 )之產物所進行的反應可依由下 文所示來操作： a)上述產物中之酯官能轉化成酸官能之視需要的轉化反 應若需要時可在熟諳此藝者已知之一般條件下藉由酸性或 鹼性水解，舉例之以溶於醇介質如甲醇之碳酸鈉或碳酸鉀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i--- I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、--tv 璉濟部智慧3Γ凌局員工消費合作社印製 -24 492964 A7 B7 五、發明説明（22 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 來進行，或者也可經由硫酸或氫氯酸來進行， b )胺甲醯基轉化成睛基之轉化反應則根據熟諳此藝者已 知之一般條件來進行，例如經由酮基時，再由胺置換（ Chem. Comm. 1 97 3 3M) ° c )上述產物中之視需要的腈官能轉化成四唑基時，係在 熟諳此藝者已知之一般條件下進行，例如依下列參閱論說 所揭示之方法藉由在睛官能上進行金屬疊氮化物如疊氮化 鈉或疊氮化三烷基鍚之環化加成作用： K0ZIMAS.等人之 J.Organometallic Chemistry，ϋ期，第 3 3 7 頁（1. 9 7 1 年）。 d )若需要，如上述之產物中的烷硫基轉化成相對應之亞 硕或碉官能時係在熟諳此藝者已知之一般條件下爲之，例 如在常溫下於溶劑如二氯甲烷或二噚烷中藉使用過酸如過 醋酸或間-氯基過苯甲酸，或還可用臭氧、奧松（〇xone )、高碘酸鈉來進行。 亞硕官能之製得可藉由之含烷硫基之產物及特別是如 過酸之試劑的等莫耳混合而促進。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碉官能之製得可藉由一含烷硫基之產物與過量之試劑 (特別是過酸）的混合物而促進。 亞碉轉化成硫醇之轉化反應係在三氟醋酸酐存在下使 用PUMMERER反應而獲製；SH取代基轉化成SZ2之轉化 反應則係藉與一鹵化衍生物H a 1 - Z 2 (如6 —溴基己 酸乙酯）作用而獲得。 e )胺甲酸酯轉化成尿素，特別是磺醯基胺甲酸酯轉化成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25 - 492964 A7 _ B7 __ 五、發明説明（23 ) 磺醯基尿素之轉化反應可於適當之胺存在下，並在溶劑如 甲苯之回流下進行。 f )如上文定義之酯官能的轉化反應可在熟諳此藝者已知 之一般條件下進行。 g )那些如上文所指之保護基的消去反應可在熟諳此藝者 已知之一般條件下藉由酸解作用使用酸如氫氯酸、苯磺酸 或對甲苯磺酸、甲酸或三氟醋酸，或者也可藉由催化氫化 反應而進行。 · 酞醯亞胺基可藉由肼而消去。 舉例之，.可用之各個保護基的表列可於專利B F 2，499，995案號中發現。 h )若需要的話，如上文說明之產物可根據熟諳此藝者已 知之一般方法藉由無機酸或有機酸，或者藉由無機鹼或有 機鹼而進行成鹽反應。 i)如上文說明之產物的視需要之旋光形態可根據熟諳此 藝者已知之一般方法藉使消旋物解析而製備。 此類上文定義之反應的解說乃示文所說明之製備實施 例中。 頃注意到，上述之反應（特別是在b) 、〇)及6) 中）可讓如上文定義之化學式（I )之產物WRx代表各 個如上述之值的方式獲得。 上文定義之化學式（I )之化合物，及彼等與酸之加 成鹽具有有效的藥理特性。 如上文定義之化學式（I )之產物具有對抗內皮素受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 26 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（24 ) 體之拮抗特性，因此，特定言之係內皮素效應的抑制劑， 特別是由內皮素所誘發之血管緊縮及高血壓效應。特定而 言，可注意的是抗絕血效果，內皮素之血管緊縮活力會 消去。 化學式（I )之產物也能對抗在所有細胞形式之標準 下的內皮表刺激效應，尤其是平滑肌細胞、纖維織母細胞 、神經細胞及骨細胞。 這些特性證明了彼等的治療用途，同時本發明之主題 係以上述化學式（I )所定義之產物，該化學式（I )之 產物中所有可能的消旋、·對映異構及非對映異構之異構物 形態，以及該化學式（I )之產物與藥學上可接受之無機 酸或有機酸，或者是無機鹼及有機鹼的加成鹽做爲藥劑。 本發明之特定主題係以如上文定義之化學式（I .)之 產物做爲藥劑，其中： A或表示經一含有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代 的氮原子， 抑或表示經苯基、瞎吩基或吡啶基取代之甲川基， B或表示經含有至多4個碳原之烷基取代之氮原子，該烷 基本身可經環己基（視需要其本身也可經羧基或羧甲氧基 -甲基取代）所取代， 抑或表示經含有至多6個碳原子之烷硫基取代或經環己硫 基取代之甲川基，這些基視需要可經羧基或苯基（其本身 視需要可經一含有至多6個碳原子之烷氧基取代）所取代 :須明瞭的是，當A和B中之一個表示氮原子時，另一個 本紙張尺度顧f酬家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓) ~ " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

492964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五.、發明説明（25 ) 便表·示甲川基，這些基皆可如上文所述而經取代， Ri表示自由態或酯化之羧基， R表示鹵素原子， 該化學式（1)之產物可爲所有可能之消旋或旋光性的異 構物形態，以及該化學式（I )之產物與藥學上可接受之 無機酸及有機酸或者無機鹼和有機鹼的加成鹽。 特定言之，本發明之主題係如上述定義之化學式（I )之產物做爲藥劑，其中A表示經苯基、晴吩基或吡啶基 取代之甲川基， B表示經環己.基甲基取代之氮原子，該環己基甲基本身可 視需要地經羧基或羧甲基取代，其中之羧基係自由態或酯 化， Ri表示自由態、酯化或成鹽之羧基，或是自由態或成鹽 之四唑基， R表示氫或鹵素原子， 該化學式（I )之產物可爲任何可能之消旋或旋光性的異 構物形態，以及該化學式（I )之產物與藥學上可接受之 無機酸和有機酸，或者是與無機鹼及有機鹼的加成鹽。 更特定言之，本發明之主題係以本文以下實施例中所 述之產物，及特別是如上列名稱之化學式（I )之產物做 爲藥劑： 一 4 一（6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 -基）甲基 )一 1一（環己基一甲基）一3 —苯基一 1H — D比嗤一5 一羧酸， 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 〇〇 ^#1 — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 nr_ 492964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明説明（26 ) —1. 一 丁基一 5 -（6 -氯基一 1，3 — 苯駢二 _ 茂一 5 一基）甲基）—3 —（ （5 —羧戊基）硫基）一 1H -吡 唑一 4 —羧酸， 一1—((3—羧環己基）甲基一4—(6—氯基一1 ， 3 —苯駢二曙茂一 5 —基）甲基）一 3 —苯基—1H —吡 唑一5 -羧酸， —4 一（6 -氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基 )一 1 一（環己基一甲基）一 3-（2 —噻吩基）—1H —吡唑—5 —羧酸， —4 一（6 —氯基一 1 ，. 3 —苯駢二噚茂一5 —基）甲基 )一 1—(環己基—甲基）—3 -（2-吡啶基）—1H 一吡唑—5 —羧酸， 一 4— (6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二_茂一 5 —基）甲基 )一 1 一（環己基甲基）一3 — (3 — U塞吩基）一1H — 吡唑—5 -羧酸， 一 1— 丁基一3 —（ （4 —(羧甲基）環己基）硫基）一 5 — （6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基） 一 1H -吡唑—4 一羧酸， —3 — （ （4 —(羧甲基）環己基）硫基）一 5 — ( (6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂—5 —基）甲基）一1—丙 基一 1 Η —吡唑—4 一羧酸， 一 1 —(二環（2 · 2 · 2)—辛—2 —基）甲基）一4 —(6 —氯基—1 ，3 —苯駢二腭茂一5 —基）甲基）一 3 —丙基—1Η —吡唑一 5 —羧酸， 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

492964 A7 __B7 ____ 五、發明説明（27 ) 一 1. 一（（4 —羧環己基）甲基）一4 — ( (6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 3 -（2 — P塞吩 基）—1H -吡唑一 5-羧酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一順式/反式一 1一（ （4 一 .（羧甲基）環己基）甲基） —4— ( (6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二曙茂一 5 —基）甲 基）一 3 — ( 2 — P塞吩基）一 1 Η —吡唑一 5 -羧酸， 一 1 一 （ （2 —羧甲氧基）苯基）甲基）一 4 一 （ （6 — 氯基一 1，3 —苯駢二曙茂一5 -基）甲基）一 3— (2 一瞎吩基）一 1 Η -吡唑一 5 -羧酸， 一 1 一（ （3.—羧環己基）甲基）一 4 一（ （6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一 3 — (2 -瞎吩 基）一 1Η —吡唑一 5 -羧酸。 以及彼.等與藥學上可接受之無機酸或有機酸，或與無機鹼 及有機鹼的加成鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 這些爲本發明主題之藥劑，舉例之，可用於治療所有 的血管痙攣、大腦出血作用、冠狀動脈痙攣、周圍血管痙 攣、以及腎官能不足。這些藥劑也可用來治療心肌梗塞、 充血性心臟官能不足，以及用來預防後血管母細胞狹窄之 復發、及預防心與血管之纖維變性，並可治療動脈粥瘤硬 化及某些形態之高血壓，例如治療肺高血壓，同時也可治 療氣喘病。 這些本發明主題之藥劑也可用來治療骨稀鬆病、前列 腺增殖、及做爲神經單位保護器。 本發明係延伸至含有至少如上文定義之藥劑做爲有效 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：Ζ97公釐） -30 - 492964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 成份.之藥學組成物。 這些藥學組成物可經由口腔、直腸路徑、非經腸路徑 投藥、或者經由局部路徑而局部地塗覆在皮膚及黏膜上’ 或者經由靜脈內或肌肉內途徑注射。 這些組成物可爲固態或液態，並可以所有人類醫藥中 常用之藥學形態存在，例如素藥片或糖衣藥片、膠囊、穎 粒、栓劑、注射製劑、軟膏、乳霜、凝膠及氣溶膠製劑； 彼等係根據一般方法製備。有效成份係與常用於這些藥學 組成物的賦形劑摻合在一起，舉例之有滑石、***樹膠 、乳糖、澱粉.、硬脂酸鎂、椰子油、水性或非水性媒劑、 動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、甘醇、各種潤 濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。 一般劑量可隨著所用產物，欲治療病人及正討論之疾 病而變化，舉例之，經由口服路徑時可在每日1至3.0 0 毫克，而經由靜脈內途徑時爲每日1至1 0 0毫克。

化學式（I I ) 、（III) 、(VI) 、(VII )、（V I I I )、（ X )、（ X I )、（ X V )、（ XIX)及（XXI)之起始產物係已商品化，或可藉由 熟諳此藝者已知之一般方法從商品化產品中製備。 下列乃爲可提及之實例及非透徹性方法： 一在化學式（II)之產物中有苯醯基丙酮酸乙酯或相對 應產物，其中之苯基係被卩塞吩基或吡啶基取代， 一在化學式（V I I )之產物，可提及的是乙醯基乙酸乙 酯之衍生物（其中表示氫或鹵素原子）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐） — '—' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

492964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 一在化學式（X I )之產物中，可提及的是其中之R ^ 表示酯化羧基或四唑基的化合物， 一在化學式（X I X)之產物中，可提及的是環己基甲基 溴或羧環己基甲基溴， 一在化學式（XV)之產物中，可提及者爲二甲基甲醯胺 二甲基一縮醛， 一在化學式（I I I )之產物中，可提及的是6 —氯基胡 椒基氯（其爲商品化產品）、胡椒基氯、3 ，4 一二氯基 笮基氯、或者是3 —氯基一笮基溴， 一在未商品化.之化學式（I I I )之產物中，5 —氯基胡 椒基氯可根據熟諳此藝者已知之一般方式製備， 一在化學式（VI I I)及（XIX)之產物中，可提及 的爲甲基碘、丁基碘、或環烷基碘；同時對化學式（ XIX)之產物而言，爲氯乙烯， 一在化學式（X)之產物中，可提及的有依一般方式由肼 中製備之甲基一胼、丁基-胼或丁烯基胼，尤其係氫氯酸 形式者， 一在化學式（XX I )之產物中，可提及的有丁基鎂或環 己基鎂。 本文以下在實驗部份所說明之實施例（其並非透徹性 的）係解說此類起始產物。 最後，本發明之主題係以化學式（X I I )、、 XI I I)及（XIV)之化合物（其中R/：i係與羧基 不同的），以及化學式（XX)之產物做爲新穎的工業產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ _ 一 Ο L 一. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

492964 Α7 Β7 五、發明説明（3G ) 品 因此，本發明之特定主題係如上文定義之化學式（I )之產物，其係用於製備該等欲用來治療因內皮素受體不 正常刺激所引起之疾病的藥學組成物。 本發明之更特定主題係如上述定義之化學式（I )之 產物，其係用於製備那些欲用來治療因內皮素所誘發之高 血壓的藥學組成物。 本發明之更加特定主題係如上文定義之化學式.（I ) 之化合物在藥學組成物之製備上的用途，而該等藥學組成 物係欲治療所有的血管痙攣及大腦出血作用及腎官能不足 〇 同時，本發明之主題係如上文定義之化學式（I )之 化合物在藥學組成物之製備上的用卜余，而這些藥學組成 物係欲治療心肌梗塞、及預防後血管母細胞狹窄之復發及 心與血管纖維變性。 下列之實施例係解說本發明，然而欲不限制本發明。 實施例1 : 4 一（6 -氯基—1 ，3 -苯餅一嘴茂—5 — 基）甲基）一 1 一（環己基一甲基）一 3 —苯基一1Η — 吡唑一 5 -羧酸， [驟1 :々一苯醯基一 6 -氯基—α —氧代—1 ，3 —苯 駢二噚茂一 5 — 丁酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 33 - 492964 A7 _B7 五、發明説明（31) 將1 2 · 7克苯醯基丙酮酸乙酯（如刊物Tetrahedr-oh Letter，29 期（1988 年），第 3997 — 4000頁中所示般製備）、100毫升二甲基甲醯胺， 3克乙醇鈉導入，在常溫下進行攪拌達1 5分鐘，然後加 入1 1 · 81克6 —氯基胡椒基氯及8 · 3 0克碘化鉀。 常溫下攪拌2 4小時，將整個物質倒入1 0 0毫升水中， 接著用3 X 5 0毫升醋酸乙酯萃取，用5 0毫氯化鈉清洗 ，再乾燥。依此方式可獲得2 2 . 8克所期望之產物，再 使用於下列步驟。 步驟2 : 4 — (6 -氯基一 1，3 —苯駢二_茂一 5 -基 )甲基）一5 —苯基—1H—吡唑一 3 —羧酸乙酯 於114毫升乙醇中將2·8毫升胼水合物加入於 22 · 8克上述步驟1中所獲得之產物，在回流下加熱反 應介質4小時。冷卻至常溫後，分離之，並用乙醇清洗， 即可獲得9 . 1 1克所期望之產物。 Μ · P · = 2 0 4 〇C 〇 步驟3 : 4 一（6 —氯基一 1，3 —苯駢二鸣茂一 5 —基 .)甲基）一 1 一（環己基甲基）一 3 —苯基一1H —吡唑 一 5 —羧酸乙酯 將2 5毫克氫化鈉加入1 9 2毫升溶於2毫升二甲基 甲醯胺之上述步驟2所獲得的產物，然後在常溫下攪拌 15分鐘。加入0·087毫升1一溴基一（1一環己基 本紙張尺度適用中·國國家標準（CNS ) A#見格（210 X 297公釐） " — -34 - I---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 ____B7 五、發明説明（32) )甲基，攪拌2 0小時，再將此反應介質倒入水中，用醋 酸乙酯萃取，並用氯化鈉水溶液清洗萃取液，乾燥後於減 壓下蒸發掉溶劑。在二氧化矽（洗提液··二氯甲烷一醋酸 乙酯：95—5)上層析殘留物，即可獲得所期望之產物 ’亦即1 38毫克異構物Α，Μ· P · =1 30°C，及 3 9毫克異構物B (非晶形）。 步驟4 : 4 一（6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二鳴茂一 5 —基 )甲基）一 1 一（環己基甲基）一 3 —苯基一 1 Η —妣嗤 一 5 -羧酸 在室溫下並於0·46毫升2Ν碳酸鈉存在下攪拌溶 於5毫升乙醇之1 2 0毫克上述步驟3所獲得的異構物A 達1 6小時。蒸發掉溶劑，並將殘留物溶解5毫升水中， 接著過濾之，再藉由添加2 N氫氯酸中和，濾出沈澱物， 用水清洗，即可收集到所期望產物。 Μ · P · = 2 3 4 0C。 I R 光譜（C H C 1 3 cm-1) c = Ο 16 8 6 雜環 + 芳族 1600 - 1520 - 1504 實施例2 : — 1 一丁基—5 -（6 —氯基—1 ，3 —苯餅 二鸣茂-5 -基）甲基）—3— ( (5 -羧戊基）硫基） 一 1 Η -吡唑一 4 一羧酸， 步驟1 : 6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二曙茂一 5 -乙睛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35 - 492964 A7 ____ B7 __ 五、發明説明（33) 導入1 · 0 2 5克6 -氯基胡椒基氯、5毫升二甲基 甲醯氯、3 3 0毫克氰化鈉，在常溫下攪拌6小時，將反 應介質倒入5 0毫升水中，用3 X 3 0毫升醋酸乙酯萃取 ’再用3 0毫升氯化鈉清洗並乾燥。待在回流下從5毫升 異丙基醚中再結晶後即分離之，便可獲得7 4 0毫克所期 望產物（白色結晶）。 分析 I R C H C 1 a cm -1 C N 2 2 5 5 芳族 1625—1505-1481 步驟2 : 6 —石一氧代一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —丁酸 乙酯. 導入8 · 3克電解質鋅及10毫升四氫呋喃。藉由添 加0 · 2毫升1，2 —二溴甲烷並在回流下5分鐘以使鋅 活化。冷卻後，加入5克上述步驟1所獲得之產物及4 0 毫升四氫呋喃，再使反應介質回流並加入11.4毫升溴 醋酸乙酯達1小時之久，在回流下再次攪拌1 5分鐘，撞 著冷卻至0 + 5 °C，並使用2 5毫升氫氯酸來水解。攪拌 3 0分鐘後，將反應介質倒入2 5 0毫升水內，用1 〇 〇 + 2 X 5 0毫升醋酸乙酯萃取，用5 0毫升氯化鈉清洗並 乾燥之。從9 6 %乙醇中再結晶，接著於二氧化矽上用二 氯甲烷一醋酸乙酯；9 5 — 5洗提來色層分析。依此方式 本紙張尺度適用中.國國家標準（cns ) A4規格（fox297公釐) "— - 36 - ---------—tll— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（34) 即可獲得8 8 5毫克所期望之產物。 分析 I R C H C 1 3 c m -1 C + 〇 1741 - 1720 芳族 162 5 - 1507— 1482 步—驟3 ·: α —〔雙（甲硫基）甲撐〕一 6 —氯基一 /3 —氧 代一 1 ，3 —苯駢二曙茂—5 — 丁酸乙酯 a )覆著氟化鉀之氧化鋁的製備 將2 0克氟化鉀溶解於2 0 0毫升水中，然後加入 3 0克中性之活化氧化鋁。攪拌數分鐘後，藉將反應介質 於1 0 0%乙醇中萃取數次以乾燥該反應介質，然後再乾 燥之。依此方式即可獲得5 0克覆著氟化鈉之氧化鋁。 b)獲致十六碳烯硫乙縮醛 導入5 7 0毫克上述步驟2所獲得之產物，2 0毫升 乙睛、1 · 6克上述a)中製備之產物，在常溫下攪拌1 小時，然後再導入0 · 2 5毫升甲基碘，並於常溫下攪拌 1 6小時。過濾反應介質，並用乙睛清洗3次再乾燥之， 接著使其溶解於2 0毫升二氯甲烷中，過濾並乾燥。待在 二氧化矽上並於二氯甲烷中層析後，即可獲得6 0 0毫克 所期望之產物（黃色固體）。 Μ . Ρ . = 7 0 °C 分柝. 本紙張尺度適用中.國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 37 - 492964 A7 _ B7_ 五、發明説明（35) I R C H C 1 3 一 Nujol cm'1 C =〇 17 0 4 C = C+ 芳族 1627 — 1526 — 1505 - 14 8 2 步驟4 : 1— 丁基一 3 — ( (6 -氯基—1 ，3 —苯駢二 曙茂一 5 —基）甲基）—5—(甲硫基）一 1H -吡唑一 4 —羧酸乙酯（A) 1 一 丁基一 2 —（（6 -氯基—1 ’ 3 —苯餅—*曙茂一 5 —基）甲基）一4 一（甲硫基）一 1H —吡唑一 3 —羧酸 乙酯（B ) 導入1 5 0毫克上述步驟3所獲得之產物、5毫升乙 醇及1 3 6毫克丁基肼草酸酯，使反應介質回流並進行攪 拌達3天，接著再乾燥。於二氧化矽上，配合以環己烷一 醋酸乙酯：9 - 1洗提來進行層析。依此方式即可獲得 2 1毫克所期望之產物A (樹脂）及4 5毫克所期望之產 物B。 分析:產物A I R C H C 1 a cm-1 C =〇 17 0 2 芳族 + 雜環 1625 + 1505 — 1483 步驟5 : 1— 丁基一 5 -（（6 —氯基一 1，3 —苯駢二 口咢茂一 5 —基）甲基）一 3 —(甲亞磺醯基）一 1H —吡 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） I--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟‘部智慧財產局員工消費合作社印製 -38 - 492964 經濟，部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（36) 唑一 4 一羧酸乙酯 將從上述步驟4所獲得之產物中獲致的乙酯溶解於5 毫升二氯甲烷中，將反應介質冷卻至〇°C並加入1 8 0毫 克閭一氯基過苯甲酸於8毫升二氯甲烷之溶液，再攪拌 4 5分鐘。用碳酸氫鈉溶液清洗反應介質，接著以二氯甲 烷萃取，用水清洗有機相’乾燥之’再於減壓下蒸發掉溶 劑。在二氧化矽上層析（洗提液：二氯甲烷一甲醇 9 7.5-2.5)，以便獲得粗糙產物。如此可獲得 1 78毫克所期望之產物。Μ· P · = 82°C。 步驟6 : 1— 丁基一 5 -（（6 —氯基一1 ，3 —苯駢二 0等茂一 5 —基）甲基）一 3 —巯基—1 Η - U比嗤一 4 一羧 酸乙酯 將1 6 9 · 3毫克於上述步驟5所獲得之產物溶解於 2 0毫升二氯甲烷中，再加入0 · 1 1毫升三氟醋酸酐。 進行攪拌達1 5分鐘，在減壓下蒸發掉溶劑，將殘留物溶 解於2毫升甲醇及0 · 5 5毫升三乙胺中，再次於常溫下 攪拌1 5分鐘，接著用二氯甲烷萃取，並用飽和三氯化銨 水溶液清洗有機相，乾燥並在減壓下蒸發掉溶劑，即可收 .集125毫克所期望之產物。 步驟7 : 1 一 丁基一 5 -（（6 —氯基—1 ，3 -苯駢二 嘴茂一 5 —基）甲基）一3 — （ （6 —乙氧羰基戊基）一 硫基）.一1 Η —吡唑—4 —羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 -39 - 492964 Α7 Β7 五、發明説明（37) •將1 4 · 4毫克氫化鈉加入於一含有1 2 5毫克上述 步驟6所獲得之產物於2毫升二甲基甲醯胺的溶液中。攪 拌1 5分鐘，然後加入0 · 0 5 6毫升6 —溴基己酸乙酯 ，並在常溫下攪拌達5小時。加入4毫升水時，接著用醋 酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥之，並在減 壓下蒸發掉溶劑。待於二氧化矽（洗提液··二氯甲烷一醋 酸乙酯：95-5)上層析後，便可獲得82·6毫克所 期望之產物。 8,. : 1 一丁基—5 -（（6 - 氯基一 1，3 - 苯駢二 曙茂一 5 —基）甲基）一 3 —（ （5 —羧戊基）硫基）一 1 Η -吡唑一 4 一羧酸 將72 · 4毫克於上述步驟7獲得之產物與〇 . 26 毫升2 Ν碳酸鈉及2毫升乙醇混合。在回流下攪拌3小時 ，並在減壓下蒸發掉有機溶劑，再加入4毫升水，用 0 . 2 6毫升2 Ν氫氯酸酸化該溶液，分離出所形成之沈 澱，再用水清洗，並在減壓下及4 0 °C下乾燥之，即可收 集49·2毫克所期望之產物。 Μ · P · = 1 4 0 〇C。 I施.例3 : 1— 丁基—5 -（（6 -氯基—1 ，3 —苯駢 二噚茂一 5 -基）甲基）一 3 —（4 一甲氧基苯基） 一甲基）硫基）一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸 如實施例2般進行操作，但在實施例2的步驟7中藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 ^_ _B7__ 五、發明説明（38) 使用1一氯基一（（4 一甲氧基苯基）甲基）取代6 -溴 基己酸乙酯，依此方式即可獲得所期望之產物。 μ·Ρ·=180·9。。。 實·· 4 -（（6 -氯基一 1，3 -苯駢二腭茂一 5 一基）甲基）一 1— (2 —環己基乙基）一3 —苯基一 1 Η —吡唑—5羧酸 如實施例1般進行操作，但在實施例1的步驟3中使 用1 一溴基（2 —環己基）乙基）取代1—溴基—（1一 環己基）甲基，然後進行如實施例1之步驟4，依此方式 即可獲得所期望之產物。 Μ · ρ ·〜8 0 °C。 亶-施例5 : 1 一（ （3 —羧環己基）甲基一 4 一（6 —氯 基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一5 -基）甲基）一 3 —苯基一 1 Η —卩比嗤一 5 -羧酸， 如實施例1般進行操作，但在實施例1之步驟3中藉 使用如上述所製備之1 -〔 （3 —甲苯磺醯基甲基）環己 基〕羧酸乙酯取代1 -溴基（1 一環己基）甲基’然後進 .行實施例1之步驟4，依此方式，即可獲得所期望之產物 〇 Μ · Ρ ·〜1 3 0 〇C。 實施例5中所用之甲苯磺酸酯之製備，· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^1.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41 - 492964 A7 B7 五、發明説明（39) -醯基氯之形成 在回流下攪拌溶於10毫升亞磺醯氯中之1 ，3 -環 己烷二羧酸，餾出過量之試劑，將殘留物溶解於甲苯中， 蒸發掉溶劑，即可收集6·04克所期之產物。 -酯之形成 將1 . 6 9毫升乙醇及5 0毫升四氫呋喃冷卻至〇°c ，並加入1 8 · 1 2毫升正一丁基鋰於四氫呋喃之溶液（ 1 · 6M/j?)達3 0分鐘之久，在0° / +5°C下攪拌 3 0分鐘。在低於1 0 °C之溫度下將此溶液加入於 6.04克早先獲得之醯基氯於60毫升四氫呋喃中使超 過3 0分鐘。 一醇之還原 同時維持著此一溫度，加入5 8毫升三（氫化第三-丁氧鋁）鋰達3 0分鐘之久，攪拌1小時後，將反應介質 倒入N氫氯酸中，接著用醋酸乙酯萃取，並用鹽水清水、 乾燥、在減壓下蒸發，使殘留物層析（洗提液： CH2Cl2/Ac〇Et 9)，即可獲得1 · 37克該 醇。 一甲苯磺酸醋之形成 將1 · 3 3克溶於5毫升吡啶之前述醇冷卻至0° / +5° ，加入1.63克於5毫升二氯甲烷中之甲苯磺醯 氯使超過2 0分鐘之久，並在常溫下進行攪拌2 0小時。 將反應介質倒入1 0 0毫N氫氯酸中，接著用醋酸乙酯萃 取，並用水清洗萃取液，乾燥之，再於減壓下蒸發掉溶劑 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42 - 492964 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4〇) ，並於二氧化矽上使殘留物色層分析（洗提及： C H 2 C 1 2)，即可獲得1 . 9 7克所期望之甲苯磺酸酯 〇 實施例_6_ _ :順式一1 一〔 〔2 —(竣甲氧基）環己基〕甲 基〕一 4 一（（6 —氯基一 1，3 -苯駢二曙茂—5 —基 )甲基）—3 —苯基一 1Η —吡唑一 5 -羧酸 如實施例1般進行操作，.但在實施例1之步驟3中藉 使用1 一 （甲苯磺醯基）一 1一〔2 —（乙氧羰基甲氧 基）甲基）環己基〕〕甲基以取代1 一溴基一（1 一環己 基）甲基，然後進行如實施例1之步驟4 ，依此方式即可 獲得所期望之產物，Μ · Ρ ·〜9 0 °C。 眚施例6中所用之甲苯碏酸酯的製備： 一酯之形成. 在常溫下並在數滴醚化三氟硼酸乙酯存在下，將 2 · 2 3毫升重氮基醋酸乙酯於1 6毫升二氯甲烷之溶液 加入於3 . 0 6克溶於1 0 0毫升二氯甲烷之順式1 ，2 一環己烷二甲醇使超過1小時之久。在常溫下使反應介質 .維持在攪拌下達1 6小時，接著用水清洗並乾燥，在減壓 下蒸發掉溶劑，並於二氧化矽上使殘留物層析（洗提液： Ac 〇Et/環己烷20 — 80)，即可獲得1 · 98克 所期望之產物。 一甲苯磺酸酯之形成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •IP- 訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 43 - 492964 A7 _ B7___ _ 五、發明説明（41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 · 0 1克溶於5毫升吡啶之前述產物冷卻至0 ° /+5 °C，加入1 · 〇〇克於5毫升二氯甲烷中之甲苯磺 醯氯使超過3 0分鐘，並在常溫下攪拌達1 6小時。將反 應介質倒入1 〇 〇毫升N氫氯酸中，接著用二氯甲烷萃取 ，並用水清洗再乾燥，在減壓下蒸發掉溶劑，於二氧化矽 上使殘留物層析（洗提液：環己烷/AcOE t 2 - 8) ，即可獲得所期望之甲苯磺酸酯。 實施例..1. : 1 一 〔 〔1一〔（羧甲氧基）甲基〕環己基〕 甲基〕一4 - ( (6 —氯基—1，3-苯駢二噚茂一 5 — 基）甲基〕一 3 -苯基一 1H -吡唑—5 -竣酸 如實施例1般進行操作，但在實施例1之步驟3中藉 使用（1 一溴基）一 1 一〔1 一（（乙氧羰基甲氧基）甲 基）環己基〕甲基以取代1一溴基一（1 一環己基）甲基 ，然後進行如實施例1之步驟4，依此方式即可獲得所期 之產物。Μ·Ρ·〜188°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 賨施例7中所用之甲苯碏酸酯的製備： 如實施例6中所用之甲苯磺酸酯的製備般進行操作， .但在一開始卻使用1 · 09毫升重氮基醋酸乙酯及1 · 5 克1 ，1 一 （環己烷）二甲醇，即可獲得840毫克中間 物酯，如上述實施例6所示，令8 2 0毫克此酯與8 1 4 毫克甲苯磺醯氯反應，如此就可獲得1.23克所期望之 甲苯磺酸酯。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " ~ " -44 - 492964 A7 B7 五、發明説明（42) 實施例8 = 4 — (6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 -基）甲基） 一 1 一（環己基甲基）—3 -（3 — U塞吩基）一 1H —吡 唑一 5 -羧酸 步-驟1—: (E) - 3 - ((6 -氯基一 1，3 -苯駢二噚 茂一5 —基）一 2 —丙酸乙酯 將6 0毫升三乙基亞磷羧基醋酸酯逐滴加入1 1 · 6 克溶於1 0 0毫升乙二醇二甲基醚之氫化鈉中，攪拌5 0 分鐘，然後，維持該反應介質在常溫下，並加入 17·37毫升溶於370毫升乙二醇二甲醇之6—氯基 胡椒醛，進行攪拌達2小時3 0分鐘，濾出沈澱物，並將 濾出物蒸發至乾燥，並從乙醇中使殘留物再結晶，即可獲 得46 · 3 3克所期之產物。Μ· P .=121 °C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %—. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 : 6 —氯基一 1 ，3 -二噚茂—5 —丙酸乙酯 將4 3 · 9 3克溶於9 0 0毫升四氫呋喃之上述步驟 1所獲得之酯及3 0 0毫升乙醇冷卻至〇°C，然後加入 25·61克氯化亞酮，超過30分鐘後再加入6·52 克氫硼化鈉。在0 °C下攪拌2小時，然後，將反應介質倒 入1升冰冷卻之3 %氫氯酸水溶液中。在常溫下攪拌1 6 小時，接著過濾，用水清洗、並用二氯甲烷萃取，再乾燥 之，在減壓下蒸發掉溶劑，並於二氧化矽上令殘留物層析 洗提液：環己烷一醋酸乙酯8 - 即可獲得 车 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 45 - 45 492964 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（43) 25·21克所期望之產物。 步驟3 : 1— ( (6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 — 基）甲基）一3 —氧代一 1 ，4一 丁二酸二乙酯 在80 °C下並於18 · 96克乙醇鈉存在下，將 2 2 · 8 8克溶於2 3 0毫升甲苯之上述步驟2所得的產 物加熱3 0分鐘。加入1 8毫升草酸二乙酯，在8 0°C下 攪拌1小時，再將反應介質冷卻至0 °C，然後整個地倒入 5 0 0毫升冰冷卻之飽和氯化銨水溶液（同時0 0毫升醋 酸乙酯加入於此溶液中）。讓反應介質再返回至常溫，用 醋酸乙酯萃取水相，並以鹽水清洗有機相再乾燥之，在減 壓下蒸發掉溶劑，於二氧化矽上使殘留物層析（洗提液： 環己烷一醋酸乙酯：8- 2 )，即可收集到所期望之產物 〇 步驟4 : 4 一（（6 —氯基一 1，3 -苯駢二噚茂一 5 — 基）甲基）一 1— (2 —氰乙基）一 5 -經基一 1H — ϋ比 唑一3—羧酸乙酯 在回流下，並於2 -氰基-乙基胼存在下加熱 .1 0 · 0 6克溶於1 0 0毫升冰醋酸之上述步驟3所得的 產物。讓反應介質返回至常溫，並攪拌達1 6小時。濾出 沈澱物，用乙醇清洗並乾燥之。將濾出液蒸發至乾燥，再 於二氧化矽上使殘留物層析（洗提液：二氯甲烷一甲醇： 9一1)，並在回流下將殘留物及乾燥之沈澱物溶解於 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^w — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46 - 492964 Α7 Β7 五、發明説明（44) 9 0毫升乙醇中。過濾後並在減壓下乾燥，即可收集到 5 · 49克所期望之產物。Μ· P .=192°c。 H5 : 4 一（（6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二鸣茂一5-基）甲基）一 1 一（2 —氰乙基）一 5 —溴基〜1H — 0比 唑一 5 —羧酸乙酯 放入2 6 . 3克三溴磷酸鹽並加熱至6 0°c ,再加入 5 · 32克上述步驟4所得之產物，並在6 0 °C下攪拌 2 0分鐘。藉由添加5 0毫升醋酸乙酯以進行稀釋，將整 個物質倒入5 0毫升NH4OH +冰溶液中，接著用3 X 2 0 0毫升醋酸乙酯萃取，用飽和之氯化鈉水溶液清洗並 乾燥之。待於二氧化矽上甲環己烷一醋酸乙酯：5 — 5層 析後，即可獲得4.84克所期望的產物（白色固體）。 M . P . = 1 1 6 °C 分析 IR 光譜：於 CHClsCcrn-1)中 沒有Ο Η C Ν 2 2 5 8 C =〇 17 2 3 .芳族 + 雜環 1622 — 1600 — 1535 — 14 8 2 步驟6 : 4 一（（6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二喟茂一 5 — 基）甲基）一1 一（環己基甲基）一3 -（2 —溴基）一 本紙張尺度適用中.國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 47 - 492964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（45) 1H—吡唑一5-羧酸乙酯 放入4 5 0毫克之5 0%溶於油中的氫化鈉及3毫升 二甲基甲醯胺。將反應介質帶至〇°C，然後加入 4 · 1 2 5克上述步驟5中所得之產物及8毫升二甲基甲 醯胺使超過1 0分鐘。在0 °C下攪拌3 / 4小時，然後加 入9毫升二甲基甲醯胺，再次攪拌3/4小時，然後逐漸 地加入3·35毫升溴甲基環己烷，讓反應介質回復到常 溫，接著在（5 5 + 5 ) °C下加熱6小時，再於常溫下又 一次地攪拌1 8小時。將整個物質倒入2 0 0毫升飽和的 氯化銨溶液內，用3 X 2 0 0毫升醋酸乙酯萃取，接著用 飽和之氯化銨溶液清洗並乾燥。待於二氧化砂上用二氯甲 烷，然後用環己烷-醋酸乙酯：9 - 1洗提以進行層析後 ，即可獲得2 · 5 0克所期望之產物（白色結晶）。 Μ · P · = 1 1 6 〇C。 分析 IR 光譜：於 CHC13 中（cm - Μ 沒有C Ν C = 0 17 18 芳族 + 雜環 1625 - 1600 — 1527 - 1 5 0 5 - 1 4 8 0 步驟7 : 4 一（（6 -氯基一 1，3 -苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一1—(環己基甲基）一 3 -（2 —瞎吩基） 一1Η—吡唑一5-羧酸乙酯 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS)Α4規格（2ι〇χ297公釐) ~ — - 48 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). .¾¾. 訂 -線 492964 經濟.部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 _五、發明説明（46) •放入5毫升二甲基曱醯胺（無水），9 6毫升2 — P塞 吩一硼酸，17毫升Pd (P03)4及212 · 3毫升 K 3P 04，然後放入2 4 1 · 9毫克上述步驟6所得之產 物，將反應介質帶至1 0 0 °C達2 4小時。 加入醋酸乙酯，用經氯化銨飽和之Η 2 )、用水，然 後用經氯化銨飽和之水清洗之，乾燥、過濾及蒸發至乾燥 。待於二氧化矽上並用二氯甲烷一環己烷：1 一 1層析後 ，即可獲得124 · 5毫克之所期望產物（油狀固體）。 分析 IR 光譜：於 CHCl3(Cm - ” > =〇 17 14 芳族 + 雜環 1555 — 1520 - 1504 - 14 8 0 步驟8 : 4— ( (6 -氯基一 1，3 -苯駢二_茂一 5 — 基）甲基）一1 一（環己基甲基）一 3 —（2 —瞎吩基） 一 1 Η -吡唑—5 -羧酸 導入2·8毫升乙醇，114·6毫克上述步驟7所 .得之產物，並加入2 8 4微升碳酸鈉（2 Ν)，再令此介 質回流2小時。蒸發掉乙醇，加入1 5毫升蒸餾水，接著 過灑，然後用2 8 4微升氨氯酸（2Ν )中和之。讓此懸 浮液在常溫下靜置至過液，並在5 0°C下維持1 0分鐘， 接著在超音波下5分鐘，然後過濾之，用水清洗及乾燥。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 492964 A7 B7五、發明説明（47) 依此方式即可獲致9 0 · 0毫克所期望之產物。％·?· =2 5 4 〇C。 分析 微量分析：C33H23C1N2〇4S :MW458 · 97 理論值 實際值 C % 6 0.1 9 6 0.5 Η % 5.0 5 5.2 Ν % 6.10 5 . 8 S % 6.9 9 6 . 7 C 1 % 7.7 2 7.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟，部智慧財產局員工消費合作社印製 IR 光譜：Nujol (cm-1) 吸收度 ◦ Η / Ν Η C =〇 16 8 6 芳族+雜環 15 18-1500 實施例9 : 4 — ( (6 -氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂—5 —基）甲基）一1—(環己基甲基）—3 —（2 —吡唑基 )一 1H —吡唑—5 -羧酸 步驟1 : 4 一（（6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二曙茂—5 — 基）甲基）一 1 一（環己基甲基）一3— (2 —吡唑基） 一 1H —吡唑一 5 —羧酸乙酯 導入10毫升甲苯（無水），368.4毫升2—（ 三丁基甲錫烷基）一吡啶及2 9毫克Pd (?03)4，然 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~

、1T -50 - 492964 A7 B7 五、發明説明（48) 後快速加入2 4 1 · 9毫克實施例8之步驟6所獲得之產 ，再使此介質回流至過夜。 加入醋酸乙酯，用經氯化銨飽和之Η 2 0、水，然後 是經氯化銨飽和之水清洗有機相，再乾燥、過濾及蒸發至 乾燥。待於二氧化矽上以醋酸乙酯—二氯甲烷：1 0 -9 0來層析後，即可獲得1 74 · 7毫克所期望之產物。 分析 IR 光譜：於 CHC13 中（cm-1) > =〇 17 10 芳族+雜環 1592—1568—1522— 1504-1480 步-驟-2 : 4 一（（6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二曙茂—5 — 基）甲基）一 1—(環己基甲基）—3 —（2 —吡啶基） 一 1 H — U比哩一 5 —竣酸 放入3 · 4毫克乙醇，164毫克上述步驟1所得之 產物’ 3 4 0微升碳酸鈉（2N)，再將此介質加熱至 8 0 °C達2小時。進行蒸發以消除乙醇，加入1 2毫克蒸 •餾水，再加入3 4 0微升氫氯酸（2N)，在攪拌下讓此 懸浮液維持2 4小時，然後在5 0 °C維持1小時，並在超 音波下3 0分鐘，接著過濾之，用水清洗及乾燥。依此方 式即可獲得1 40 · 8毫克所期望之產物（白色固體）。 Μ · P · = 2 3 8 0C。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（49) 分析 微量分析： C % Η % Cl% N % I R光譜： C =〇 芳族+雜環 C 23H 24 C 1 N3〇4: MW4 5 3 · 9 3 理論值 實際值 6 3.5 0 6 3.2 5.3 3 5 . 2 7.81 7.8 9.2 6 9.1 N u j ο 1 (cm-1) 16 8 8 1591-1568-1526-15 0 0 ----------%| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 0 : 4 — ( (6 -氯基—1，3 —苯駢二噚茂— 5 —基）甲基）一1 一（環己基甲基）一 3— (3 —瞎吩 基）一 1H —吡唑一 5 —羧酸 步驟1 : 4 一（（6 -氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂一5 - 基）甲基）一1—(環己基甲基）一 3 -（3—瞎吩基） 一 1 Η —吡唑一5 —羧酸乙酯 如實施例8之步驟7般進行操作，但以5 · 0毫升二 甲基甲醯胺（無水），9 6毫克3 —瞎吩一硼酸 克Pd (Ρ〇3)4及212 · 3毫克Κ3Ρ〇4、 2 4 1 . 9毫克實施例8之步驟6所獲得的產物爲起始， 並將反應介質帶至1 0 0 °C達1 6小時。待於二氧化矽上 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 -52 - 492964 A7 B7 五、發明説明（5() 以=氯甲烷-環己烷：1 - 1洗提來進行層析後，即可獲 得197.5毫克所期望之產物。 分析_ > =0 17 10 芳族+雜環 1600—1560—1524— 1 5 0 5 - 1 4 8 0 裴4 — ( (6 —氯基—1，3 -苯駢二喟茂一5 -基）甲基）一1—(環己基甲基）一 3 — (3 —噻吩基） 一 1 Η —吡唑—5 -羧酸 如實施例8之步驟8般進行操作，但起始物爲 3·94毫升乙醇、186.9毫升上述步驟1所得之產 物’3 9 4微升碳酸鈉（2Ν)，並將介質回流達2小時 3 0分鐘。依此方式即可獲得1 6 5 · 3毫克所期望之產 物（白色固態）。

Μ · Ρ . = 2 5 0 °C ----------批^-丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微量分析： C 2 3 Η 2 3 C 1 Ν 2 0 4 S ： M W 4 5 8 · 9 7 理論值 實際值 C % 6 0.19 6 0 . 3 Η % 5.05 5 · 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） - 53 - 492964 A7 B7 五、發明説明（51 ) Ν % 6 ‘ .1 0 5 、 .9 S % 6 , .9 9 6 . .9 C 1 % 7 . ,7 2 7 . .7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR 光譜：Nujol (cm-1) 吸收度0 Η / Ν Η C = Ο 16 8 3 芳族+雜環 1520-1500 實施例1 1 : 1 一 丁基一 3 —（ （4 一羧甲基）環己基） 硫基）一 5 — ( (6 -氯基一1，3-苯駢二噚茂—5 - 基）甲基）一 1Η -吡唑一 4 —羧酸 如實施例2般進行操作’但在步驟7中使用於步驟6 中所獲得之粗糙硫醇吡唑及4 -溴基環己基醋酸第三一丁 酯，並藉由維持攪拌達2 0小時，即可獲得所期望之產物 〇 線 Μ · Ρ . = 1 〇 〇 〇C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 2 ·· 3 — ( (5 —羧戊基）硫基）一 5 -（ （6 一氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一 1 一丙 基一1 Η -吡唑一 4 一羧酸 步驟1 : 2 — ( (6 -氯基一 1，3 -苯駢二曙茂—5 — 基）甲基）一 4 —(甲硫基）一 1 Η — Β比嗤一 3 —竣酸乙 酯 將5 0 0毫克於實施例2之步驟3中所得的產物，5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -54 - 492964 A7 ____ B7 五、發明説明（52 ) 毫升乙醇及Ο · 1 2毫升肼水合物混合在一起，在常溫下 攪拌1小時，消去溶劑及甲硫醇蒸氣，並在二氧化矽（洗 提液：CH2C12 - AcOEt 8 - 2)上層析後，即 可收集到.3 5 7毫升粗糙產物。 Μ · P · = 6 3。。。 步驟L: 1 一丙基一 3 -（（6 -氯基一 1 ，3-苯駢二 鸣茂一 5 —基）甲基）一 5 —(甲锍基）一 1H -吡唑— 4 一羧酸乙酯（A ) 1—丙基—2 -（（6 -氯基—1 ，3—苯駢二噚茂一 5 一基）甲基）一 4 —(甲锍基）一 1H —吡唑一 3 —羧酸 乙酯（B ) 將1 2 · 8 5克上述步驟1中所得之產物，2 0 0毫 升二甲基甲醯胺及1.74克氫化鈉混合在一起。在常溫 下攪拌1 5分鐘，並加入8 · 1 5毫升溴丙烷，再攪拌 1 6小時，將整個物質倒入水中，用醋酸乙酯萃取，並於 減壓下消去溶劑，再於二氧化矽（洗提液：環己烷-*** 8—2)上使殘留物層析，即可獲得2·03克所期望產 物，異構物Α，Μ· P · =50 1及8 . 66克所期望之 產物，異構物B，M.P.=94QC。 步驟3 : 1—丙基—5 -（（6 —氯基一 1 ，3 —苯餅二 口咢茂一 5 —基）甲基）一 3 —（甲亞磺醯基）一 1H —吡 唑一4一羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） ---------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55 - 492964 A7 B7 五、發明説明（53 ) 如實施例2之步驟5般進行操作，但在一開始是使用 上述步驟2所得之產物及6·46克間一氯基過苯甲酸。 如此即可得到7 · 3 9克所期望之產物’彼可使用於下一 步驟。 步驟4 : 1 一丙基一5 -（（6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二 曙茂一 5 —基）甲基）一 3 —锍基一 1H —吡唑一 4 一羧 酸乙酯 如實施例2之步驟6般進行操作，但在一開始是使用 4 · 2 5克上述步驟3所得之產物。如此即可獲得4 · 2 克所期望之產物。 步驟5 : 1 一丙基一5 -（（6 -氯基一 1 ’ 3 —本餅一 口筹茂一 5 —基）甲基）—3 —（（6 —乙氧象基戊基）硫 基）一1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 如實施例2之步驟7般進行操作，但在一開始是使用 6 8 5毫克上述步驟4所得之產物及0 · 9 6毫升6 —溴 基己酸乙酯，並維持攪拌達2 0小時，如此即可獲得 250毫克所期望產物。 步驟6 · 3 —（ （5 —羧戊基）硫基）—5 -（（6 —氯基一 1 ， 3 —苯駢二曙茂一 5 -基）甲基）一 1—丙基一 1Η 一吡 口坐一 4 一竣酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^0 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -一卩 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56 - 492964 A7 B7 五、發明説明（54 ) 如實施例2之步驟8般進行操作，但在一開始是使用 2 5 0毫克上述步驟5所得之二酯產物，如此即可獲得 1 37毫克所期望產物。Μ· P .=88°C。 實施例]3 : 3 — ( (4 —羧甲基）環己基）硫基）一 5 一（（6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 —基）甲基） 一 1 —丙基—1 H —吡唑一 4 —羧酸 如實施例1 2般進行操作，但在步驟5中是令4 -溴 環己基乙酸第三一 丁酯與1 一丙基一5— ( (6 -氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一 3 -巯基一 1H -吡唑- 4 -羧酸乙酯反應，如此即可獲得所期望產物。 Μ · P · = 1 7 8 〇C。 實施例1 4 : 3 —（ （3 -羧丙基）硫基）-5 -（（6 一氯基一 1 ，3 —苯駢二〇筹茂一 5 —基）甲基）一 1 一丙 基一 1 Η -吡唑—4 一羧酸乙酯 如實施例1 2般進行操作，但在步驟5中是令4 -溴 基丁酸乙酯與1 一丙基一 5 -（（6 —氯基一 1 ，3 -苯 駢二嘴茂—5 -基）甲基）一 3-巯基一 1Η —吡唑—4 -羧酸乙酯反應，如此即可獲得所期望產物。 Μ · Ρ · = 1 1 〇 〇C。 MM Μ 1 5 : 3 — ( (4 -羧丁基）硫基）—5 —（（6 一氯基一 1 ，3 —苯駢二曙茂一 5 —基）甲基）一 1 一丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 57 _ 492964 A7 B7 五、發明説明（55) 基一 1H -吡唑一 4 —羧酸 如實施例12般進行操作’但在步驟5中是令5-溴 基戊酸乙酯與1 一丙基一 5 —（（6 —氯基一 1 ’ 3 —本 駢二曙茂—5 -基）甲基）—3 —锍基—1H—吡唑一 4 一羧酸乙酯反應’如此即可獲得所期望產物。 Μ · P · = 1 8 5 〇C。 眚施例1 6 : 3 —（（6 -羧己基）硫基）一 5 —（（6 一氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 1 一丙 基一 1 Η -吡唑一 4 —羧酸 如實施例1 2般進行操作，但在步驟5中是令7 -溴 基庚酸—乙酯與1 一丙基一 5 —（（6 -氯基一 1 ’ 3 — 苯駢二噚茂一5—基）甲基）一3—巯基_1Η—吡唑一 4一羧酸乙酯反應，如此即可獲得所期望產物。Μ·ρ· =1 8 0 〇C。 眚施例1 7 : 1— ( (4 —(竣甲基）苯基）甲基）一 4 一 （（6 —氯基一 1 ，3-苯駢二P寧茂-5 -基）甲基） 一 3 —苯基—1 Η -妣嗤—5 -竣酸 步驟A : 1 一 （ （ （4 一（乙氧羧甲基）苯基）甲基）一 4 一（ （6 -氯基—1 ，3 -苯駢二曙茂一 5 —基）甲基 )一 3 —苯基一 1H —吡唑一 5 —羧酸乙酯及相對應之5 一苯基異構物。 1 )鹵化酯之製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------辦參丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58 - 492964 A7 B7 五、發明説明（56) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2.44毫升三甲矽烷基氯緩慢加入2克溶於40 毫升乙醇之4 -溴基一甲基-苯基-醋酸中，並在常溫下 攪拌2小時。蒸發掉溶劑，並將殘留物溶於二氯甲烷中， 用水清洗、乾燥並在減壓下蒸發至乾燥。如此即可獲得 1·98所期望之產物。Μ·P·<45T。 2 )偶合 將4 0毫克5 0%之氫化鈉加入於3 0 0毫克溶於3 毫升二甲基甲醯胺之如實施例1之步驟2所得的產物中。 攪拌1 5分鐘，然後加入2 1 8毫克早先獲得之鹵化酯。 待於常溫下攪拌3小時後，將反應介質倒入水中，用醋酸 乙酯萃取，並在減壓下蒸發掉溶劑。於二氧化矽（洗提液 :CH2C12 — AcOEt98 - 2)上使殘留物層析， 如此即可獲得2 0 6毫克3 -苯基異構’物形態（Μ · P · #9 0°C)及9 2毫克5 -苯基異構物形態之所期望產物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟B : 1 一 （4 一羧甲基）苯基）甲基）一 4 一 （ （6 一氯基一 1 ，3 —苯駢二B碧茂一 5 —基）甲基）—3 —苯 基—1H —吡唑一 5 -羧酸 如實施例1步驟4般操作，但以1 8 6毫克上述步驟 A所得之3 -苯基異構物爲起始，即可獲得1 5 4毫克所 期望產物。M.P.=250 °C。 實施例1 8 : 1— ( (4 —(羧環己基）甲基）—4 —( 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59 - 492964 A7 _B7_ 五、發明説明（57 ) (6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一3 —苯基一 1H —吡唑一 5 -羧酸 如實施例1 7般進行操作，但使用1 一（ （4 一甲苯 磺醯氧甲基）環己基）羧酸乙酯以取代鹵化酯，如此即可 獲得所期望產物。 甲苯碏酸酯之製備 在常溫下並於0 · 9 4克咪唑及1 · 8毫升氯化二苯 基三甲基矽烷存在下攪拌1克溶於10毫升二甲基甲醯胺 之1 ，4 —二羥基甲基-環己烷達5小時，然後將整個物 質倒入飽和之氯化銨水溶液內，接著用醋酸乙酯萃取，再 用鹽水清洗並乾燥，在減壓下蒸發掉溶劑，於二氧化矽（ 洗提液：CH2Cl2—Ac〇Et95 - 5)上使殘留物 層析。如此即可獲得1 · 3 1克矽烷基化衍生物。在常溫 下攪拌1 3 · 0 6克溶於2 6 0毫升二甲基甲醯胺之如上 述製備的矽烷基化衍生物與4 5克重鉻酸季級吡啶使達 4 0小時，接著在減壓下部份濃縮，再將整個物質倒入 4 0 0毫升冰冷卻之氫氯酸（N)中，用醋酸乙酯萃取， 並用碳酸氫鈉溶液清洗及乾燥，再於減壓下蒸發掉溶劑。 在常溫下並於1 0毫升氯基三甲矽烷存在下，攪拌 12 . 53克溶於125毫升100°乙醇之上述所得的 酸達7 0小時，然後在減壓下蒸發掉溶劑。待於二氧化矽 (洗提液：CH2C12— AcOEt95 - 5 至 80- 20)上層析後，即可獲得3·40克未保護之酯。 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '~一 -60 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（58) 甲苯磺酸酯之形成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 · 4 0克溶於1 0毫升吡啶之前述衍生物冷卻至 0° / +5 °C，再加入5 · 22克溶於25毫升二氯甲烷 之甲苯磺醯氯使超過5 0分鐘，並在常溫下攪拌2 0小時 。將反應介質倒入2 0 0毫升N氫氯中，接著用二氯甲烷 萃取’再用水清洗並乾燥之，在減壓下蒸發掉溶劑，並於 二氧化矽（洗提液··環己烷/ A c Ο E t 2 - 8 )上使殘 留物層析，即可獲得5 · 0 5克所期望之甲苯磺酸酯。 實遮_例1 9 ••順式/反式一 1 一（ （4 一（羧甲基）環己 基）甲基）一4 一（（6 -氯基—1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 3 —（2 -瞎吩基）一 1H -吡唑一 5 一竣酸 如實施例1 7般進行操作，但使用如下所製備之甲苯 磺酸酯以取代鹵化物，如此即可獲得所期望產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在實施例1 9 一開始即使用之1 —氱，甲某一 4 一甲苯磺醯 _甲基環己烷之製備 將1 0克溶於5 0毫升吡啶之1 ，4 —環己烷二甲醇 冷卻至0° / +5 °C，再加入3 2克溶於15 0毫升二氯 甲烷之甲苯磺醯氯使超過1小時，然後在常溫下攪拌達 48小時。將反應介質倒入500毫升2N氫氯酸中，接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 492964 A7 ___B7_ 五、發明説明（59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 著用二氯甲烷萃取，並以水清洗萃取液，且乾燥之，在減 壓下蒸發掉溶劑。待從二氯甲烷/醋酸乙酯之混合物中使 殘留物再結晶後，即可獲得1 6 . 2 8克所期望產物。 Μ · p · = 1 6 5 〇C。 2 )氤酸酸酯化產物之製備 在常溫下並於490毫克氰化鈉存在下攪拌4.52 克溶於9 0毫升二甲基甲醯胺之上述製備的甲苯磺酸酯達 3天之久。將反應介質倒入添加有碳酸氫鈉之水內，接著 用醋酸乙酯萃取，用水清洗萃取液並乾燥，在減壓下蒸發 掉溶劑。待於二氧化矽（洗提液：環己烷一 C Η 2 C 12 — Ac〇Et5—4一1)上層析後，即可獲得1·4克所 期望試劑。Μ · P · # 7 5 °C。 實施例 2 0 ： 1 一（二環（2·2·2) -辛—2 -基） 甲基一4 一（6 -氯基一 1 ，3 —苯駢二_茂一 5 —基） 甲基）一 3 —苯基一 1Η -吡唑一 5 —羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實施例1 7般進行操作，但使用1 一甲苯磺醯甲基 二環（2 . 2 · 2 )辛烷以取代鹵化酯，如此即可獲得所 期望產物M.P.=120°C。 賨施例2 1 : 1 一 （ （4 一羧環己基）甲基）一 4 一 （（ 6—氯基一1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一 3 — (2 —噻吩基）—1H -吡唑一 5 -羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492964 A7 __B7 五、發明説明（60) 也驟A : a，r 一二氧代—2 —瞎吩丁酸乙酯 將2 0克溶於6 0 0毫升乙醇之乙醇鈉冷卻至〇 °c， 然後緩慢加入1 5毫升2 -乙醯基晴吩，並在〇°c下攪拌 2小時’再加入2 8毫升草酸二乙酯使超過2 5分鐘，讓 反應介質返回至常溫，並攪拌2 0小時，將整個介質再次 冷卻至0 °C，然後藉由添加5 0 0毫升氫氯酸（n )以便 水解。待回到常溫後，在減壓下蒸發掉溶劑，用醋酸乙酯 萃取，並用鹽水清洗萃取液及乾燥，再於減壓下蒸發掉溶 劑，於二氧化矽（洗提液：C H 2 C 1 2 — A c Ο E t 100%至50%)上層析後，即可獲得31·3克所期 望試劑。Μ · P · < 3 7 °C。 色驟B : /3— ( (6 —氯基-1，3 —苯駢二鸣茂—5-基）甲基）一a ，r 一二氧代一2 —瞎吩丁酸乙酯 將1 0克乙醇鈉加入於3 1 · 1 1克溶於1 5 · 5毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升二甲基曱醯胺之上述步驟A所得的產物中，攪拌1 5分 鐘，然後加入28 · 2克6 -氯基胡椒基氯及20 . 6克 碘化鈉，在常溫下攪拌1 7小時後，將反應介質倒入水中 並用醋酸乙酯萃取，再於減壓下蒸發消去溶劑。 : 4 一（（6 —氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂一5 -基）甲基）一 3 -（2 -卩塞吩基）一 1H -吡唑一 5 —竣 酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' - -63 - 492964 A7 B7 五、發明説明（61 ) 將5 3 · 2 3克溶於1 0 0毫升乙醇之上述所獲得的 粗產物加熱至8 0 °C，並加入7毫升肼水合物，在回流下 攪拌3小時，再讓反應介質返回至常溫，濾出沈澱物，用 乙醇清洗，在減壓下乾燥，再於回流下溶解於乙醇中，在 減壓下濃縮，如此即可收集到7 · 9 7克所期望之結晶產 物。 步驟D : 1— (( (4 一乙氧羧基）環己基）甲基）一 4 一（（6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂—5 —基）甲基） —3 —（2 — P塞吩基）一 1H —吡唑一 5 —羧酸乙酯 在1 1 2毫克5 0%之氫化鈉存在下攪拌7 0 0毫克 溶於4 . 2毫升二甲基甲醯胺之上述步驟C所得的產物 1 5分鐘，並在常溫下加入7 3 0毫克溶於2毫升二甲基 甲醯胺之1— ( (4 一甲苯磺醯甲基）一環己基）羧酸乙 酯（如實施例1 8般製備），進行攪拌達6 6小時，再加 入另外3 0 5毫克溶於1毫升二甲基甲醯胺之此甲苯磺酸 酯，在8 0 °C下令此反應介質加熱3小時，再回到常溫並 將之倒入飽和的氯化銨水溶液中，用醋酸乙酯萃取，接著 乾燥之，在減壓下蒸發掉溶劑，並於二氧化矽（洗提液： 環己烷一醋酸乙酯9 一 1及8 - 2，然後（：^12(：12 — A c Ο E t 9 9 — 1 )上使殘留物層析，待從***中結晶 後，即可獲得467毫克所期望產物。 步驟E : 1 — ( (4 —羧環己基）甲基）一 4 一 （（ 6 — 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64 - 492964 A7 _B7______ 五、發明説明（62) 氯基—1 ，3 -苯駢二噚茂一 5 -基）甲基）一 3 -（2 一瞎吩基）一 1 Η -吡唑—5 -羧酸 如實施例2之步驟8般進行操作，但是使用2 4 5毫 克上述製備之二酯及〇·88毫克2Ν碳酸鈉。如此即可 獲得1 24毫克所期望產物，Μ· Ρ · = 285°C (分解 作用）。 實施例2 2 :順式/反式—1 一（（4 一（羧甲基）環己 基）甲基）一 4 一（（6 -氯基一 1 ，3 —苯駢二0等茂一 5 —基）甲基）一 3 -（2 -瞎吩基）一 1H 比哩一 5 一竣酸 如實施例2 1之步驟D及Ε般進行操作，但是使用如 實施例19所製備之1一氰甲基一4一甲苯磺醯甲基環己 烷做爲甲苯磺酸化試劑，並且在常溫下進行反應達丨6小 時，如此即可獲得所期望產物。Μ · P · = 2 4 0。(：。 實施例2 3 : 1 一（ （2 —羧甲氧基）苯基）甲基）一 4 —((6 —氯基—1 ，3 —苯駢二吗茂一 5 —基）甲基） 一 3 -（2 — Ρ塞吩基）—1Η -吡唑一 5 —羧酸 如實施例2 1之步驟D及Ε般進行操作，伹使用2 一 ((乙氧羰基甲氧基）一苄基）氯以取代甲苯擴酸化試劑 ，如此即可獲得所期望產物，Μ · Ρ · > 2 6 0。(：。 實施例2 4 : 1— ( (3 —羧環己基）甲基）一 4 —(( 本紙^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 两 ' 一 -65 - I---------^0 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局κ工消費合作社印製 492964 A7 B7 五、發明説明（63 ) 6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二嘴茂一 5 —基）甲基）一 3 -(2 — P塞吩基）—1H —吡唑一 5 -羧酸 如實施例2 1之步驟D及E般進行操作，但是使用如 實施例5所製備之1 一（（3 —甲苯磺醯甲基）環己基） 羧酸乙酯做爲甲苯磺酸化試劑，並且在常溫下進行反應。 如此即可獲得所期望產物。Μ· P · >260 °C。 實施例2 : 1— ( (2 —羧甲氧基）4 一甲氧基苯基） —4 — ( (6 —氯基一 1，3 —苯駢二卩寧茂一 5 -基）甲 基）一 3 -（2 — P塞吩基）—1H - U比哩一 5 -竣酸 如實施例2 1之步驟D及E般進行操作，但是使用4 一甲氧基一 2 —乙氧一羰基甲氧基）苄基）氯以取代 甲苯磺酸化試劑，如此即可獲得所期望產物。Μ.P.= 2 6 0 〇C。 賨施例2 6 : 4 一（（6 -氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 1—(環己基甲基）一 3- (3 —吡啶 基）一 1H —吡唑一 5 —羧酸 步驟A : 4 — ( (6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二曙茂一 5 — 基）甲基）一 1 一（環己基甲基）一 3 —（3 —吡啶基） 一 1H —吡唑一 5 —羧酸乙酸 在一惰性氣壓下將2 5 4毫克溶於1 0毫升甲苯之如 實施例8之步驟6般所製備的溴化衍生物，加入於一含有 3 8 6毫克3 -（三丁基甲錫烷基）吡啶及3 0毫克肆三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66 - 492964 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（64 ) 苯膦鈀之混合物中。在回流下加熱反應介質達1 8小時， 並加入另外3 0毫升含鈀試劑，在回流下使整個介質維持 4小時3 0分鐘，然後將之倒入5 0毫升水中。用二氯甲 烷萃取，接著以水清洗並乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑，並 於二氧化矽（洗提液：環己烷一 AcOE t 7 — 3)上使 殘留物層析，待從***-異丙基醚混合物中再結晶後，即 可獲得1 44毫克所期望產物，Μ · P · =1 3 。 步·.驟一 B : 4 一（（6 —氯基—1，3 —苯駢二曙茂—5 — 基）甲基）一 1 一（環己基甲基）—3 —（2 —吡啶基） —1H —吡唑—5 —羧酸 如實施例1之步驟4般進行操作，但是使用1 3 0毫 克在步驟A所獲得之酯及〇 _ 2 7毫升2 N碳酸鈉。如此 即可收集到9 8毫克所期望產物。Μ · P · =1 44 。 實例2 7 ·· 4 — ( (6 —氯基一 1 ，3-苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一1 一（環己基甲基）一3 — (2 —呋喃 基）—1Η —吡唑—5 -羧酸 如實施例2 6之步驟Α及Β般進行操作，但使用 7 0 0毫升溴化衍生物及〇 · 70毫升如步驟A之2 -（ 三丁基甲錫烷基）呋喃，便可製得4 3 6毫克酯。令 404毫克此酯與〇 · 86毫升2N碳酸鈉反應，如此即 可獲得3 39毫克所期望產物。Μ· P .=248。(：。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67 - 492964 A7 B7_ 五、發明説明（65 ) 實施例2 ft : 1 一（ （4 一狻環己基）甲基）一 4 一（（ 6 —氯基一 1 ，3 一苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）—3 -(2 —吡啶基）—1 Η -吡唑一 5 -羧酸 步驟A : α，γ —二氧代一 2 —妣卩定丁酸乙酯 將3克溶於乙醇之乙醇鈉冷卻至〇°c ’並加入6毫升 2 —乙醯基吡啶，在0 °C下攪拌5分鐘後’加入1 2毫升 草酸二乙酯使超過5分鐘。在〇°cT並於攪拌下使反應介 質維持達1小時，再返回至室溫使超過2小時3 0分鐘之 久，在減壓下蒸發掉溶劑，並將殘留物溶解於***中，接 著過濾並在減壓下乾燥。如此即可獲得8 · 8 4克所期望 產物。Μ. P .=155°C。 步驟B :点一（（6 —氯基一1 ，3 —苯駢二_茂一 5 — 基）甲基）一 a，r 一二氧代—2 —吡啶丁酸乙酯 將7 · 7 1克於上述步驟中所得之產物與2 0毫升二 甲基甲醯胺混合，然後加入6·45克6-氯基胡椒基氯 及7克溶4 0毫升二甲基甲醯胺之碘化鈉。進行攪拌達4 小時3 0分鐘，再將反應介質倒入水中，用二氯甲烷萃取 ，並以水清洗萃取液，然後乾燥之，在減壓下蒸發掉溶劑 ，即可獲得所期望產物，彼可用於下列步驟中。 步驟C : 4 — ( (6 -氯基一 1 ，3 -苯駢二嘴茂—5 — 基）甲基）一 3 — ( 2 -吡啶基）一 1 Η —吡唑一 5 -羧 酸乙酯 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS )Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -68 - 492964 A7 B7 五、發明説明（66 ) 如實施例2 1之步驟C般進行操作’但使用 12. 58克步驟B所得之產物及1·2毫升肼水合物， 如此即可獲得4 · 9 8克所期望產物。 步驟D : 1 一（ （4 一乙氧羰基）環己基）甲基）一4 — ((6 —氯基一 1 ，3 -苯駢二鸣茂一 5 —基）甲基）— 3—（2—吡啶基）一1H-吡唑一5—羧酸乙酯 如實施例2 1之步驟D般進行操作，但使用6 3 8毫 克於步驟C所製得之產物及7 0 0毫克如實施例1 8所製 備之1一 （（4 一甲苯擴醯一甲基）一環己基）羧酸乙酯 ，如此即可獲得4 5 6毫克所期望產物。 步驟E ·· 1 一（ （4 一羧環己基）甲基）一 4一（ （6 — 氯基一 1 ，3 -苯駢二D筹茂一 5 —基）甲基）一 3 —（2 —Dft卩定基）一 1 Η -卩比哩一 5 —竣酸 如實施例2之步驟8般進行操作，但使用4 2 3毫克 上述製備之二酯及1 · 5 3毫升2 Ν碳酸鈉，如此即可獲 得262毫克所期望產物。Μ· P .=261t。 實施例2 9 :藥學組成物 相對應於下列配方，即可製備藥片： 實施例8之產物............................ 〇毫克 藥片用之賦形劑，補足至...............··· 2 〇 〇毫克 (賦形劑之明細：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69 492964 A7 _______B7_ 五、發明説明（67 ) 藥理學結果 1)對內皮素A受體之活力研究 從鼠之心臟（心室）中製備一膜標本。在p〇LYTR〇N內 ，並於50毫莫耳Tr i s緩衝液pH=7 · 4中將組織 磨成粉。 30分鐘後，在25°C (W· B ·)下，以 3 0 ’ 000將勻漿離心15分鐘（離心2次，並配合將 中間物溶解於Tr i s緩衝液pH7 · 4中）。 將丸粒懸浮於一共置緩衝液（25毫莫耳Tr i s ， 5微克/毫升配斯提汀A (pepstatin A) ，3微克/毫 升抑肽酶，0 · 1毫莫耳PMSF，3毫莫耳EDTA , 1毫莫耳EGTA PH7.4)。 將2毫升整倍數之部份分佈於溶血試管中，並加入 1251內皮素（約5，OOOdpm /試管）及待研究之 產物。（該產物係先以3xl 0_5M試驗三次）。當待試 驗之產物置換了大於5 0 %之特定鍵結在該受體的放射性 時，根據7個濃度範圍再次來試驗以便測得該可抑制5 0 %特定鍵結在該受體之放射性的濃度。依此方式即可測量 5 0 %抑制濃度。 非特定鍵則是藉由添加1 0 -6M之內皮素而測量（三 次）。在2 5 °C下共置6 0鐘後，換到0°C之水浴中5分 鐘，在減壓下過濾並用Tr i s緩衝液pH7 · 4清洗， 在閃爍之三硝基-甲苯存在下計數放射性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70 - 492964 A7 B7 五、發明説明（68 ) 結果乃直接表示成5 0%抑制濃度（I C5Q)，也就 是說待研究之產物（以高微莫耳表示）必須置換5 0%固 定於待研究受體之特定放射性的濃度。 糸吉果 · 各實施例之產物實際上的I c5。乃列於下文之表I中 ，以毫微莫耳表示。 結果 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 I 實施例之產物 內皮素A受體I C5。，以毫微 莫耳表示 1 3 ，6 5 2，5 8 1，1 9 4，7 10 1，1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -71 - 492964 A7 B7 五、發明説明（69 ) 1)對內皮素B受體之活力研究 從鼠之後皮質加上小腦中製備一膜標本。在POLYTRON 內，並於50毫莫耳Tr i s緩衝液pH=7 · 4中將組 織磨成粉。 3 0分鐘後，在2 5 °C ( W · B ·)下，以 30，〇〇〇g將勻漿離心15分鐘（離心2次，並配合 將中間物溶解於T r i s緩衝液p Η 7 · 4中）。 將丸粒懸浮於一共置緩衝液（2 5毫莫耳T r i s， 5微克/毫升配斯提汀A (pepstatin A) ，3微克/毫 升抑肽酶，0 · 1毫莫耳PMSF，3毫莫耳EDTA， 1毫莫耳EGTA ρΗ7·4)。 將2毫升整倍數之部份分佈於溶血試管中’並加入 1251內皮素（約5 ，0 0 0 dpm /試管）及待研究之 產物。（該產物係先以3x10—5M試驗三次）。當待試 驗之產物置換了大於5 0 %之特定鍵結在該受體的放射性 時，根據7個濃度範圍再次來試驗以便測得該可抑制5 〇 %特定鍵結在該受體之放射性的濃度°依此方式即可測量 5 0 %抑制濃度。 非特定鍵則是藉由添加1 0 之內皮素而、測量（三 次）。在2 5°C下共置60鐘後，換到〇°〇之水浴中5分 鐘，在減壓下過濾並用Tr i s緩衝液PH7 · 4清洗’ 在閃爍之三硝基-甲苯存在下計數放射性。 結果乃直接表示成5 0 %抑制濃度（1 C 5 ◦)’也就 是說待研究之產物（以毫微莫耳表示）必須胃0%固 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492964

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7 B 五、發明説明（70 ) 定於待研究受體之特定放射性的濃度。 結果： 各實施例之產物實際上的I c5 ◦乃列於下文之表I I 中，以毫微莫耳表^K。 結果： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 I I 實施例之產物 內皮素B受體IC5。，以毫微 莫耳表示 1 2 ，6 5 1 4，8 8 1，7 9 3，4 10 3，2 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 492964 公告束 範圍 l. 一種化學式（i)之化合物 R

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A表示經一含有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代的 氮原子， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B表示經羧基—C2 —6烷硫基、苯基一 C2_6烷硫基（其中 苯基部份經一含有至多6個碳原子之烷氧基取代）或環己 硫基取代之甲川基，其中環己硫基視需要經羧基或苯基（ 其經一含有至多6個碳原子之烷氧基取代）取代； 或者 A表示經噻吩基或吡啶基取代之甲川基，及 B表示經一含有至多4個碳原子之烷基取代之氮原子，該 烷基經環己基（其視需要經羧基、羧基甲氧基或羧基曱氧 基甲基取代）取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 74 - 492964 A8 B8 C8 ______D8 六、申請!利範圍 Rx表示自由態或Ci一 C6—烷基經酯化之羧基， R表示鹵素原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該化學式（1 )之化合物可爲所有可能之消旋異構物形態 ’以及該化學式（I )之化合物與無機酸和有機酸或者與 無機鹼和有機鹼的加成鹽。 2 ·如申請專利範圍第χ項之化學式（〗）之化合物 ’其中’ A表示經瞎吩基或吡啶基取代之甲川基， B表示經環己基甲基取代之氮原子，該環己基甲基本身可 視需要地經羧基或羧基甲氧基（其中之羧基係自由態或_ 化的）取代， R i表示自由態或C α.— C 6烷基經酯化之羧基， R表示鹵素原子， ( 該化學式（I )之化合物爲任何可能之消旋異構物形態 ’以及該化學式（I )之化合物與無機酸和有機酸或者與 無機鹼和有機鹼的加成鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項化學式（I )之化合物， 其名稱係如下列： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 1 一 丁基一 5 -（β -氯基—1，3 - 苯駢二_茂一 5 一基）甲基）一 3 -（（5 —羧戊基）硫基）—1H—U比 唑一 4 一羧酸， 一 1— ( (3 —羧環己基）甲基一4一（6 —氯基一 1 ， 3 —苯駢二曙茂—5 —基）甲基）—3 -苯基—1 Η -口比 唑一 5 —羧酸， 一 4 一（6 —氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂—5 —基）甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） ~ 75 - 492964 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 )—1—(環己基-甲基）一 3 -（2 —瞎吩基）一 1H —吡唑—5 —羧酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —4 一（6 —氯基一 1，3 -苯駢二曙茂一5 —基）甲基 )一 1—(環己基一甲基）一 3 — (2 —吡啶基）—1H —吡唑一 5 -羧酸， —4 — (6 —氯基一1 ’ 3 -苯餅二嘴茂一 5 —基）甲基 )—1—(環己基甲基）—3 -（3 —瞎吩基）一 1H — 吡唑一 5 -羧酸， —1 一 丁基一 3 — ( (4—(羧甲基）環己基）硫基）一 5 — (6 —氯基—1 ，3 -苯駢二嘴茂一5 -基）甲基） —1 Η —吡唑一 4 —.羧酸， 一 3 —（ （4 —(羧甲基）環己基）硫基）一 5 —（ （6 一氯基—1 ，3 —苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 1—丙 基一1 Η —吡唑—4 —羧酸， —1—(二環（2 · 2 · 2)—辛—2 —基）甲基—4 — (6 —氯基一 1 ，3 —苯駢二噚茂—5 —基）甲基）一 3 —丙基—1 Η —吡唑—5 —羧酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 1— ( (4 —羧環己基）甲基）一4 一（ （6 —氯基一 1，3 -苯駢二噚茂一 5 —基）甲基）一 3 — (2 — Ρ塞吩 基）一 1Η —吡唑—5 —羧酸， —順式/反式一 1— ( (4—(羧甲基）環己基）甲基） 一 4 — ( (6 -氯基一 1 ，3 —苯駢二曙茂—5 —基）甲 基）一 3 — (2 -瞎吩基）—1Η —吡唑—5 —羧酸， —1— ( (2 —羧甲氧基）苯基）甲基）一 4 — ( (6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -76 - 492964 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 氯基一 1 ，3 -苯駢二噚茂—5 -基）甲基）一3 -（2 一瞎吩基）一 1 Η —卩比哩一 5 -竣酸， 一 1 一（（3 -羧環己基）甲基）一4一（（6 -氯基一 1 ’ 3—苯駢二曙茂一5 —基）甲基）一3 -（2 -噻吩 基）—lH —吡唑一 5 -羧酸。 4 · 一種供製備如申請專利範圍第1項之化學式（I )之化合物的方法，其特徵爲： 令下式（I )之化合物： ZCA〆 一 c〇-CH2- C0 - C02a lk (I I) 其中Z CA >代表由3至7原子數所組成之飽和或不飽和 環系基’且視需要地可含有一或多個選自氧、硫及氮原子 之相同或不同雜原子（其中之視需要的反應官能已視情況 而被保護），與如下式（III)之化合物反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -77 - 492964 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 其中R /具有如申請專利範圍第1項之關於R之定義（其 中之視需要的反應官能可視情況需要而保護之），且H a 1表τκ鹵素原子，以便獲得下式（I V)之化合物： 2C

   C0—C0 . > a 1 (IV) 其中R 、ZCA'及a 1 k具有如上述之定義；再令其 與肼NH2 — NH 2反應；以便獲得下式（V)之化合物： 2CA

   (V) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中、ZCA#及a 1 k都具有上述之定義，再令化 學式（V)化合物與下式（VI )之化合物反應： W V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -78 492964

   A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 其中ZNB >代表含有至多1 0個碳原子之直鏈或支鏈烷 基或烯基，且彼視需要地可經本身含有5或6原子數之環 烷基，其視情況需要可經羧基、含有至多6個碳原子之烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基烷基或羧基烷氧基烷基取 代（其中之視需要的反應官能可視情況需要而保護），且 W表示鹵素原子或甲苯磺醯基，如此即可獲得下式（I : )之化合物： (½) 抑或令下式（V )之化合物·_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   C〇—CH,—CO a 1 Jc (VII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 79 492964 ABCD 六、申請專利範圍 其中R >及3 1 k具有上述之定義，與二硫化碳及下g VIII)之化合物反應： VIII 其中R d表示一視需要經取代之烷基，而H a 1表示_素 原子，以便獲得如下式（I X )之化合物：

   SR (XX) -----------P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· 其中R / ，a 1 k及Rd具有上述之定義，且S表示硫原 子，再令其與下式（X)之化合物反應： ZNA>—NH — NH2 (X) 其中ZNA>代表含有至多1〇個碳原子之直鏈或支鏈烷 基或烯基（其中之視需要的反應官能可視情況而保護之） ，如此即可獲得下式（I 2 )之化合物： 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -絲· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -80 492964 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 22f Λ

   (I - 其中ZNA> 、a i k、Rd及s具有如上述之定義 或者長令下式（XI )之化合物：

   > (XI) Λ 讀 背 面 之 注 I 旁 訂 其中R /及a 1 k具有上述之定義，且R / 1具有如上述 關於R i之定義（其中之視需要的反應官能可視情況需要 而保護之），與下列阱衍生物反應： N - C - (CH2) 2-NH-NH2 以便獲得下式（X (XII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 銶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之化合物： R 1

   81 - 492964 A8 B8 C8 D8 六、申讀專利範圍 其中R /及R / i具有上述之定義；再將之轉化成如下式 (XIII)之化合物：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XIII) K = C' 其中Ha 1 、R>及R/：l具有上述之定義，並使之接受 驗的作用，然後再接受如上定義之化學式（V I )之化合 物的作用，以使得到下式（X I V )之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (XXV) 其中R — 、R/：l，ZNB>及Ha 1具有上述之定義， 再來鹵素原子上藉由硼酸衍生物或有機金屬化合物來進行 取代反應，如此即可獲得下式（I 3 )之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - 82 _ 492964 A8 B8 C8

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 定義， 若需要且必須時，上述定義之化學式（I,) 、（12)及 (I 3 )之化合物都可依任何次序進行一或多個下列之轉 化反應： a)消去受保護反應官能所攜帶之保護基的反應， b )藉由無機酸或有機酸或者藉由鹼之成鹽反應，以便獲 得相對應之鹽，. 該依此獲得之化學式（I )之化合物可爲所有可能之消旋 、對映異構、及非對映異構之異構物形態。 5 . —種用於治療導源自內皮素受體不正常刺激之疾. 病的藥學組成物，彼含如申請專利範圍第1項之化學式（ I )之化合物做爲有效成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.如申請專利範圍第1項之化學式（I)之化合物 ，彼係用來製備那些欲治療導源自內皮素受體不正常刺激 之疾病的藥學組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 -