KR20140009125A - 당뇨병 및 이상지질혈증 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

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이쉬 칸나
시바람 필라리세티
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카레어스 테라퓨틱스 에스에이
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Abstract

화학식 Ⅰ의 신규한 화합물이 제공된다.
Figure pct00152

화학식 1
R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 할로알킬, NHSO2R 또는 NHCOR로 이루어지는 군에서 선택되며, R은 알킬 또는 시클로알킬, NHR'로부터 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬;
n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 경우 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄로서, 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7로부터 독립적으로 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시 또는 아민, NHR', NHSO2R 또는 NHCOR로부터 독립적으로 선택되고;
Y1은 산소 또는 수소이고;
Y2는 선택적이며, Y2가 존재할 때 Y1과 Y2는 수소이고, Y2가 존재하지 않을 때 Y1은 카보닐기이다.

Description

당뇨병 및 이상지질혈증 치료 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF DIABETES AND DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 그 전체가 여기에 원용되는 2010년 9월 20일에 출원된 미국 가출원번호 61/384,446에 의한 우선권을 주장한다.
본 발명은 인술린 내성, 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 이상지질혈증 및 심혈관질환의 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다.
더 구체적으로는 본 발명은 인슐린 내성, 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증 치료용 선택적 시클로알킬 지방족 카르복실산 및 그 유도체 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증 치료용의 화학식 Ⅰ의 신규 화합물 및 그의 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
화학식 Ⅰ
R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 할로알킬, NHSO2R 또는 NHCOR로 이루어지는 군에서 선택되며, R은 알킬 또는 시클로알킬, NHR'로부터 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다. R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성한다. 또한, R3 및 R4 또는 R5 및 R6은 시클릭 고리를 형성하지 않고, 또한 그들은 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이다. 상기 사슬은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다. R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7으로부터 독립적으로 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시 또는 아민, NHR', NHSO2R 또는 NHCOR로부터 독립적으로 선택된다. Y1은 산소 또는 수소이다. Y2는 선택적이며, Y2가 존재할 때 Y1과 Y2는 수소이다. Y2가 존재하지 않을 때 Y1은 카보닐기이다.
다른 측면에서, 본 발명은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증의 치료를 위한 화학식 Ⅱ의 화합물과 그 입체이성질체, 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
화학식 Ⅱ
여기서, R1과 R7은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아민, NHR'로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시, NHSO2R 또는 NHCOR에 의해 선택적으로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, R은 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다. R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성한다. 또한, R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않고, 또한 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. L1은 선택적으로 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 AMPK 활성제로서의 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
다른 측면에서 본 발명은 지질 합성 저해제로서의 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상의 당뇨병, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 비만 및 심혈관질환의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 입체이성질체, 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 실시 형태를 상세하게 설명하기 위해 하나 이상의 실시예가 이하에 제시된다. 각각의 실시예는 본 발명의 설명을 위해 제공되는 것이며, 본 발명을 제한하지는 않는다. 실제로, 이 기술 분야의 통상의 기술자에게는 본 발명의 범위와 정신에서 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 다양한 변형이 만들어질 수 있다는 점이 명확할 것이다. 예를 들면 실시 형태의 일부로서 설명되거나 제시되는 특징들은 또 다른 실시 형태를 위해 다른 실시 형태에서도 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 첨부된 특허청구범위와 그 균등물의 범위 내에서 그와 같은 수정 및 변형을 포괄하는 것을 의도한다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 측면들은 다음의 상세한 설명에 설명되거나 그로부터 자명하게 파악될 것이다.
일 측면에서 본 발명은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증을 치료하기 위한 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 그 입체이성질체, 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증 치료용 화학식 Ⅰ의 신규 화합물 및 그의 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
화학식 Ⅰ
R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 할로알킬, NHSO2R 또는 NHCOR로 이루어지는 군에서 선택되며, R은 알킬 또는 시클로알킬, NHR'로부터 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다. R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성한다. 또한, R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않고, 또한 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이다. 상기 사슬은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다. R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7으로부터 독립적으로 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시 또는 아민, NHR', NHSO2R 또는 NHCOR로부터 독립적으로 선택된다. Y1은 산소 또는 수소이다. Y2는 선택적이며, Y2가 존재할 때 Y1과 Y2는 수소이다. Y2가 존재하지 않을 때 Y1은 카보닐기이다.
다른 측면에서, 본 발명은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증의 치료를 위한 화학식 Ⅱ의 화합물과 그 입체이성질체, 및/또는 그의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00004
화학식 Ⅱ
R1과 R7은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아민, NHR'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콕시, NHSO2R 또는 NHCOR에 의해 선택적으로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, 은 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다. R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성한다. 또한, R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않고, 또한 그들은 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증을 치료하기 위한 화학식 Ⅲ의 화합물과 그 입체 이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00005
화학식 Ⅲ
R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 아민, NHR', NHSO2R로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콕시, NHSO2R 또는 NHCOR로 선택적으로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다. R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성한다. 또한, R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않고, 또한 그들은 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. L1은 선택적으로 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다. R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시 또는 아민, NHR', 또는 NHSO2R로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 다음 중 하나 이상, 그들의 입체 이성질체, 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.
Figure pct00006
R8= 알킬 또는 페닐 R8= 알킬 또는 페닐
R=H 또는 알킬 R=H 또는 알킬
Figure pct00007
R1, R2= H 또는 알킬, p=0-4
Figure pct00008
R1, R2= H 또는 알킬, p=0-4
Figure pct00009
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, NHR', p=0-4
Figure pct00010
R6, R7= OH, 알콕시, 알킬아민, NHSO2R, NHR', p=0-4
Figure pct00011
R6, R7= OH, 알콕시, 알킬아민, NHSO2R, NHR', p=0-4
Figure pct00012
R6, R7= OH, 알콕시, 알킬아민, NHSO2R, NHR', p=0-4
및
Figure pct00013
R6, R7= OH, 알콕시, 알킬아민, NHSO2R, NHR', 헤테로아릴, p=0-4
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다음 중 하나 이상, 그들의 입체 이성질체, 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.
Figure pct00014
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, p=1-3
Figure pct00015
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, p=1-3
Figure pct00016
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, p=1-3
Figure pct00017
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, p=1-3
Figure pct00018
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, p=1-3
Figure pct00019
R6, R7= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, p=1-3
Figure pct00020
R6= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, R7= OH, 알콕시, 알킬, NHSO2R, 헤테로시클릴, 할로알킬, p=1-3
Figure pct00021
R6= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, R8= 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로알킬, p=1-3
Figure pct00022
R6= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, R9= H, F, 알킬, p=1-3
Figure pct00023
R6= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, X, Y= CH2N, p=1-3
Figure pct00024
R6= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, R9= H, 알킬, 시클로알킬, p=1-3
Figure pct00025
R6= OH, 알콕시, 아민, NHSO2R, R9= 알킬, 시클로알킬, p=1-3
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다음 중 하나 이상, 그들의 입체 이성질체, 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
일 실시형태에서, 본 발명은 AMPK 활성제로서의 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 지질 합성 저해제로서 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 입체이성질체, 및/또는 약학적으로 수용가능한 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 비만 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 선택적으로 메트포르민, DDP-IV 저해제, 술포닐우레아, SGLT-2 저해제 스타틴, 알파 글루코시다제 저해제 및 인슐린과 같은 하나 이상의 항당뇨제 또는 이상지질혈증 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에서, 메트포르민은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 모노 또는 디카르복실산과 결합하여 경구 투여에 적합한 염을 형성한다.
Figure pct00030
여기서, R'CO2H는 본 발명의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 지방산이고, x는 메트포르민 복합체에서 지방산의 몰비로, 약 0.5 내지 약 3의 범위일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물을 기술한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 대상의 인슐린 내성과 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법을 기술한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 (들) 또는 그들의 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시 형태에서,본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 경구, 설하 또는 정맥으로 전달된다. 이 기술 분야에서 공지된 다른 투여 수단 역시 본 발명에 있어서 유용하게 사용될 수 있다.
여기서 사용되는 다음의 용어들이 다음과 같이 정의된다.
'할로겐 또는 할로'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
'알킬'기는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 알킬기는 전형적으로 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 가진다.
'시클로알킬'기는 모노 또는 비시클릭일 수 있는 시클릭알킬기를 의미한다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 시클로알킬기는 전형적으로 약 3개 내지 약 10개의 탄소원자를 가진다.
'알콕시'는 -O(알킬)기를 의미하며, 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시 등을 포함한다. 달리 정의되지 않으면 알콕시기는 전형적으로 약 1개 내지 약 10개의 탄소원자를 가진다.
'아민'은 1차, 2차 또는 3차 아민기를 의미한다. 2차 및 3차 아민은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 치환기를 함유할 수 있다. 아민의 일부 예들에는 NH2, NHMe, NHMe2, NH(시클로프로필)이 포함된다. 달리 특정되지 않으면, 아민의 알킬 또는 시클로알킬기는 전형적으로 1개 내지 약 8개의 탄소원자를 가진다.
'아릴'은 선택적으로 치환된 약 6개 내지 약 14개 탄소원자의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 아릴기의 예시적인 예에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다. 달리 특정되지 않으면, 아릴기는 전형적으로 6개 내지 약 14개의 탄소 원자를 가진다.
'헤테로아릴'은 -O-, -N-, -S-, SO2- 또는 -CO로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 가지는 약 4개 내지 약 10개의 탄소원자의 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴기의 예시에는 하나 이상의 피라지닐, 이소티아졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피롤일, 테트라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 피리다지닐, 티에노피리미딜, 푸라닐, 인돌일, 이소인돌일, 벤조[1,3]디옥솔일, 1,3-벤족사티올, 피롤리딘 2,4-디온, 퀴나졸리닐, 피리딜, 티노페닐 등이 포함된다. 달리 특정되지 않으면, 헤테로아릴기는 전형적으로 4개 내지 약 10개의 탄소원자를 가진다.
'5- 내지 6-원 헤테로아릴'은 -O-, -N-, -S-, SO2- 또는 -CO로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 가지는, 방향족 모노시클릭 고리 시스템의 5 또는 6 고리 원자이다. 예시적인 '5- 내지 6-원 헤테로아릴'은 하나 이상의 피라지닐, 이소티아졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피롤일, 피리다지닐, 피리딜, 티에노피리미딜, 테트라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 푸라닐 등을 포함한다.
'헤테로시클릴'은 -O-, -N-, -S-, SO2- 또는 -CO로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 가지는 3 내지 약 10개의 구성원의 비방향족 포화모노시클릴 또는 폴리시클릴 고리 시스템이다. 예시적인 헤테로시클릴기는 하나 이상의 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰폴린, 1,1-디옥사이드, 옥세탄, 티아졸리디닐, 1,3-디옥소라닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다.
'선택적으로 치환된'이란 치환이 선택적이며, 따라서 지정된 원자 또는 분자가 치환되지 않을 수도 있음을 의미한다. 치환이 바람직할 경우, 그와 같은 치환은 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않고, 그 치환이 안정된 화합물을 결과한다면, 지정된 원자 상의 어떠한 수의 수소라도 지시된 기에서 선택된 치환체로 대체한다. 예를 들면 화학식 Ⅰ에서 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 상기 원자 상의 2개의 수소가 대체된다.
'염'은 어떤 산 또는 염기염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수용자에게 투여될 때 여기에 설명된 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화합물의 어떤 복합체를 의미한다. 그러나 약학적으로 허용가능하지 않은 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 점이 주목되어야 한다. 염의 제조는 공지의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들면, 여기서 유용한 것으로 고려되는 화합물의 약학적으로 수용가능한 염은 염기 또는 산 관능기를 함유하는 모 화합물을 사용하여 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 그와 같은 염은 예를 들면 상기 화합물의 자유산 또는 자유염기 형태를 만들고, 물 또는 유기 용매 또는 그들의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 하나 이상의 용매 등의 비수성 매체가 이용될 수 있다. 산부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산염, 인산염과 같은 하나 이상의 무기산 부가염, 하나 이상의 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥사레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산부가염이 포함된다. 염기부가염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 및 리튬염과 같은 하나 이상의 무기염, 하나 이상의 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬-에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산염과 같은 유기염기염이 포함된다.
고려되는 유도체는 그와 같은 화합물이 대상에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물의 분해를 향상시키거나 생체이용율을 증가시킬 수 있는 것이다 (예를 들면, 경구 투여된 화합물이 더 쉽게 흡수될 수 있게 함으로써). 화학식 Ⅰ의 화합물은 무정형, 반-결정형, 또는 결정형일 수 있으며, 모 화합물로서 주어지거나 또는 그 염, 및/또는 용매화된 형태일 수 있다. 용매화물은 결정 격자의 일부이거나 또는 인위적으로 연결될 수 있다. 이들 모든 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 용매화의 방법은 이 기술 분야에서 일반적으로 알려진 것이다. 적절한 용매화물은 약학적으로 수용가능한 용매화물이다. 일 실시 형태에서, 용매화물은 수화물이다.
참조를 용이하게 하기 위해, 본 발명은 인간을 대상으로 투여되는 것에 대해 설명될 것이다. 그러나, 그와 같은 설명은 인간에 대한 투여로 제한되는 것은 아니며, 명확하게 언급하지 않는다면 다른 동물에 대한 투여도 포함한다.
일 실시 형태에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 당뇨병, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 관동맥성 심장 질환, 죽상동맥경화증 및 비만의 치료에 유용하다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 HLD 레벨의 증가, LDL의 혈청 레벨 저하, 혈당 저하 또는 혈청 트리글리세라이드 저하와 같은 하나 이상의 지질 파라미터에 영향을 미칠 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 및/또는 그들의 용매화물은 그러므로 상술한 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 용매화물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 함유하는 약학적 조성물은 본 발명의 다른 측면이다.
투여되어야 하는 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 용매화물의 치료적 유효량과, 상기 화합물에 의해 병리 상태를 치료하기 위한 복용량은 환자의 연령과 상태, 질병의 정도, 투여 경로와 빈도, 사용되는 조절 화합물 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 결정될 것이다.
여기서 사용되는, "치료적 유효량"이란 대상에게 투여될 본 발명의 화합물의 복용량 또는 양과, 치료 반응을 얻기 위한 투여 빈도를 의미한다. 대상에게 투여될 복용량 또는 유효량과 대상에 대한 투여 빈도는 공지의 기술을 이용하여, 그리고 유사한 환경 하에서 얻어진 관찰 결과에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량 또는 복용량을 결정함에 있어서, 사용되는 화합물의 작용 효능 및 지속기간, 치료될 질병의 특성과 정도, 치료될 환자의 성, 연령, 체중, 전반적인 건강 및 개별 반응성, 그리고 다른 관련 환경 등의 다수의 요인이 비제한적으로 담당 진단전문의에 의해 고려된다.
"치료적으로 유효한"이라는 표현은 부작용을 피하면서, 질병의 예방 또는 정도의 개선을 위한 작용제 또는 복합제의 능력을 나타낸다. 본 발명의 치료적으로 유효한 조성물은 본 발명의 화합물을 약 50 내지 3000 mg의 복용량으로 포함할 수 있다.
여기서 설명하는 화합물은 전형적으로 약학적 조성물의 형태에서 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제 또는 캐리어와 혼합되어 투여된다. "조성물"은 하나의 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 함유할 수 있다. "약학적 조성물"은 그 약학적 조성물이 투여될 환자에 있어서 생리적 반응을 만드는데 유용하거나 또는 잠재적으로 유용한 화합물이다.
부형제에 대해 "약학적으로 수용가능한"이란 용어는 인간 또는 동물 약학 제품에서 일반적으로 적절하게 사용되는 비독성 물질을 정의하기 위해 사용된다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 서스펜션 등의 통상 사용되는 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 적절한 고체 또는 액체 캐리어 또는 희석제 내에서, 또는 주사 용액이나 서스펜션을 형성하기에 적합한 살균 매체 내에 향료, 감미료 등을 함유할 수 있다. 그와 같은 조성물은 전형적으로 유효 화합물을 약 0.1 내지 약 50중량%, 어떤 일시 형태에서는 약 1 내지 약 20중량% 함유할 수 있고, 조성물의 나머지는 약학적으로 수용가능한 캐리어, 희석제 또는 용매가 된다.
적절한 약학적으로 수용가능한 캐리어는 고체 충전제 또는 희석제와 살균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 유효 성분은 상술한 범위의 바람직한 복용량을 제공하기에 충분한 양으로 상기 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 따라서 경구 투여에 대해, 유효 성분은 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 서스펜션 등을 형성하기 위해 적절한 고체 또는 액체 캐리어 또는 희석제와 조합될 수 있다. 비경구투여를 위해, 유효 성분은 주사용액 또는 서스펜션을 형성하기 위해 살균 수성 용액 또는 유기 매체와 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물의 수용성 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기의 수용액과, 참기름 또는 땅콩기름, 폴리에틸렌 글리콜 등의 용액이 사용될 수 있다. 폴리하이드록실화 캐스터 오일에 용해된 유효 성분의 수용액이 주사용액으로 사용될 수 있다. 이와 같은 방식으로 제조된 주사액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여될 수 있으며, 인간의 경우 근육내 투여가 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명의 예시적인 실시 형태를 설명한다. 특허청구범위의 범위 내에서 다른 실시 형태들도 여기에 설명된 본 발명의 명세서 또는 실시 형태로부터 당업자에게 명백할 것이다. 실시예와 명세서는 예시적인 것으로만 간주되어야 하며, 본 발명의 범위와 정신은 실시예 뒤의 특허청구범위에 의해 정해진다.
본 발명의 화합물의 일반적인 합성의 개요가 이하에 주어진다. 제시된 방법은 제한적인 것은 아니다. 이들 합성 방법 또는 문헌에 보고된 합성 방법의 변형이 본 발명의 범위 내에서 분자를 합성하기 위해 적용될 수 있다.
스킴 A - 화학식 Ⅰ의 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00031
R1= OH, 알콕시, 아민
R3= H, 알킬, 분지 알킬
X= 할로겐, X1, X2= Br, Cl, I
Y2, Y2= OH, 알콕시, 아민, 할로알킬, 헤테로시클릴
R4= 헤테로사이클
스킴 A는 화학식 Ⅰ의 화합물의 일반적인 합성을 요약한 것이다. 화학식 A2 및 A3와 같은 대칭 화합물은 시클로알킬 카르복실산 또는 그의 알킬디할라이드와의 에스테르로부터 생성된 카바니온을 ?칭함으로써 합성된다. 문헌에 공지된 조건과 카르복실산의 선택적 관능기 변형을 이용하여 에스테르는 에테르, 할로알킬, 아민, 케톤 등(A4)을 만들기 위해 더 처리될 수 있는 알콜, 아미드 또는 에스테르가 된다.
비대칭 화합물 (B3, B4)은 연속 음이온 합성과 이어서 B2와 B3를 부여하기 위한 알킬화 단계에 의해 합성된다. 상술한 바와 같이 카르복실산, 에스테르의 관능기 조작은 에테르, 할로알킬, 아민, 케톤 등을 부여하기 위해 선택적으로 추가 처리될 수 있는 알콜, 아미드, 에스테르를 부여한다 (B4).
마찬가지로 시클로알킬 (또는 분지 알킬) 니트릴이 C2, C3를 합성하기 위한 출발점으로 사용될 수 있다. 시아노기의 선택적 조작은 헤테로아릴 시스템에 접근하기 위해 또는 산 또는 아미드로 가수분해되고 C4를 만들어내기 위한 용이한 접근이 될 수 있다.
A3/A4/B3/B4/C3/C4/에서 관능기 카르복실산기(들)은 Arndt-Eistert 합성 또는 문헌에 공지된 다른 방법을 이용하여 균질화될 수 있다. 선택적 관능기 변형은 목표로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 만들기 위해 사용될 수 있다.
실시예
본 발명의 실시 형태가 다음 실시예에서 주어진 방법을 사용하여 화학식 (Ⅰ)의 신규한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 당업자는 다음 제조 과정의 조건과 공정의 변형이 이들 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 점을 이해할 것이다. 더욱이, 상세하게 설명되는 과정을 이용하여 당업자는 여기에 청구된 본 발명의 부가적인 화합물을 제조할 수 있다.
다음의 머리글자, 약어, 용어와 정의가 반응 스킴과 실험부분 전체에 걸쳐 사용된다.
·THF (테트라하이드로퓨란)
·TBME (ter-부틸 메틸 에테르)
·MeOH (메탄올)
·Ether (디에틸에테르)
·EtOAc (에틸 아세테이트)
·CDI (카보닐디이미다졸)
·DCM (디클로로메탄)
·DMF (N,N-디메틸포름아미드)
·DMSO (디메틸 술폭시드)
·DIEA [(N,N-디이소프로필에틸아민 (휴니그 염기)]
·DMAP (4-디메틸아미노피리딘)
·DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔)
·DMPU[1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논]
·LiHMDS (리튬 헥사메틸디실라진)
·TMS (테트라메틸실란)
·TFA (트리플루오르아세트산)
·TLC (박막 크로마토그래피)
·LCLMS (액체 크로마토그래피 질량 분석기)
·MS (질량 분석기) 분자이온을 부여
·NMR (핵자기공명)
ㅇ 화학적 이동값은 국제 기준에 따라 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 표시된다.
ㅇ br (넒음)
ㅇ apt (명확)
ㅇ s (단일)
ㅇ d (이중)
ㅇ t (삼중)
ㅇ q (사중)
ㅇ dd (이중 이중선)
ㅇm (다중)
·HLPC (고성능 액체크로마토그래피)
·Mp/mp (녹는점)
·aq (수성)
달리 언급되지 않으면 모든 온도는 섭씨 (℃)로 표시된다.
생물학적 스크리닝에서 사용된 약어 또는 머리글자는 다음을 포함한다.
·DMEM (둘베코 변형 이글 매질)
·FCS (소의 태아 혈청)
·PBS (인산 완충 식염수)
·BCA (바이신코닌산)
실시예 1: 2,15-디시클로프로필-헥사데칸디온산의 합성
Figure pct00032
단계 1 - 냉각된 (-78℃) 밀봉 튜브에 이소부틸렌 (800 mL), 시클로프로판 카르복실산 (18.4 mL, 0.23 mol), t-부탄올 (2.0 mL) 및 촉매량의 황산을 가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 밀봉 튜브를 재냉각하고 (-78℃), 반응 혼합물이 실온이 되도록 하면서 질소류 하에서 대기와 과량의 증기 이소부틸렌 중에 개방한다. 얻어진 혼합물을 에테르 (500 mL)로 희석하고, 포화 NaHC03 용액 (300 mL X 3), 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압 하에 증발시켜 얻어진 엷은 노란색 액체를 감압 하에 (120℃, 30 mmHg) 분획 증류로 정제하여 무색 액체 20.0 g (60%)으로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00033
단계 2 - n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M. 107 mL. 0.15 mol)을 질소 분위기 하, -60℃에서, 방금 증류된 디이소프로필아민 (19.6 mL, 0.14 mol)의 건조THF (160 mL) 용액에 적하하여 부가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 g, 0.14 mol)을 15분 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1, 12-디브로모도데칸 (15.15 g. 0.04 mol)의 건조 THF (20 ml)와 DMPU (2.8 mL 0.02 mol) 용액을 적하하였다. 그 다음, 온도가 실온에 달하도록 하고, 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl(150 ml)로 ?칭하고, 에테르 (200ml x 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 무수 Na2S04 상에서 건조하고, 휘발물질을 감압 하에 증발시켜 얻어진 엷은 노란색 액체를 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 1.5% 에틸 아세테이트)로 여과하여 15.0 g (원료) 무색 오일을 얻었다. 상기 화합물을 더 이상의 정제나 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 - 포름산 (75ml, 5 vol)을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 상기 화합물 3 (15.0g, 0.03 mol)에 적하하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 톨루엔 (50ml)으로 희석하고, 포름산을 제거하기 위해 공비적으로 증발시켰다. 공비 공정을 3회 반복하였다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 (50ml x 3)로 세정하여 백색 고체 (3.5g)로서 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 고온 에틸 아세테이트로 세정하고 정제하여 mp 135-140℃의 백색 고체 (2.5g)(20%)을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 2: 2,15-디시클로프로필-헥사데칸디오익산 디-tert-부틸 에스테르
Figure pct00035
상기 화합물은 실시예 1에 설명된 합성 방법에 따라 제조되었다.
실시예 3: {1-[10-(1-에톡시카보닐메틸-시클로프로필)-데실]-시클로프로필}-아세트산 에틸에스테르의 제조
Figure pct00036
단계 1 - -60℃, 질소 분위기에서 n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M, 426 mL, 0.59 mol)을 방금 증류한 건조 THF (560mL) 내의 디이소프로필아민 (78.7 mL, 0.55 mol)에 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 g, 0.55 mol)를 30분간 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃)된 반응 혼합물에 건조 THF (56 mL)와 DMPU ( 11.2 mL, 0.09 mol) 내의 1,10-디브로모데칸 (42.1 g, 0.18 mol)을 적하하였다. 그 다음, 온도가 실온에 이르도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl(1.0 L)로 ?칭하고, 에테르 (600 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 휘발 물질을 제거하고 옅은 노란색 액체를 얻었고, 이를 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 1.5% 에틸 아세테이트)으로 여과하여 60.0 g의 원료 (25%) 무색 오일을 얻었다. 상기 화합물은 추가적인 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계 2 - 포름산 (300 mL, 5 vol)을 0℃에서 격하게 교반하면서 화합물 3 (60.0 g, 0.14 mol)에 적하하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (200 mL)으로 희석하고, 공비 증발을 통해 포름산을 제거하였다. 공비 과정은 3회 반복되었다. 공비 용매 제거 후 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 (200 mL X 3)로 세정하여 백체 고체 19 g (43.%)으로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00037
단계 3 - 디클로로메탄 (30 mL) 내의 산 4 (3.0 g, 0.01 mol)의 서스펜션에 옥살일 클로라이드 (2.7 mL, 0.02 mol)과 촉매량의 DMF (0.06 mL)를 얼음 온도에서 가하였다. 그리고, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각한 다음 같은 온도에서 디아조메탄 (4.0 g, 0.09 mol)의 에테르 (200 mL) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 질소류로 제거하였다. 에테르 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (200 mL)과 염수 (200 mL)로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 생성물을 얻었다 (2.3 g) (67%).
Figure pct00038
단계 4 - 디아조 화합물 5 (7.0 g, 19.5 mmol)의 에탄올 (50 mL) 용액에 방금 제조된 실버 벤조에이트 (3 5 g, 15.6 mmol)의 트리에틸아민 (10.0 mL) 용액을 환류 온도에서 적하하였다. 그리고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 실온에 달하게 한 다음 여과하였다.
에테르의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 10% 이탄산나트륨 (100 mL X2), 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 오일로서 생성물 (1.51 g) (19%)을 얻었다.
Figure pct00039
실시예 4: {1-[10-(1-카르복시메틸-시클로프로필)-데실]-시클로프로필}-아세트산의 합성
Figure pct00040
KOH (2.7 g, 49.3 mmol)의 90% 에탄올 (50 mL) 용액에 에스테르 6 (1.16 g, 2.90 mmol)을 80℃에서 가하고 동일 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 화합물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH = 2로 산성화한 다음 (1 N HCI), 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (50 mLx2)으로 세정하고, 고진공 하에서 건조하여 회백색 고체 (890 mg) (89%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00041
실시예 5: 2, 2, 15, 15-디시클로펜틸-헥사데칸디오익산의 합성
Figure pct00042
시클로펜탄카르복실산 (2.6 mL, 24.3 mmol)을 -30℃에서 LDA의 교반 용액 (5.33 eq, 질소 분위기 하, -78℃에서 THF의 디이소프로필아민 (7.0 mL, 48.7 mmol) 용액에 헥산 내의 n-부틸 리튬 (1.6M, 35.0 mL, 48.7 mmol)을 가함으로써 제조됨)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각하고, THF (3.0 mL) 내의 1 , 12-디브로모도데칸 (3.0 g, 9.14 mmol)을 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃에서 12% HCI 용액으로 ?칭하고 벤젠 (2X25 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세정하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 -70℃에서 헥산으로 적정하여 정제하고, 여과한 다음 진공 하에 건조하여 m.p. 177-118℃의 회백색 고체로서 생성물 (1.7g) (47.22%)을 얻었다.
Figure pct00043
실시예 6: 2,11 -디시클로프로필-도데칸디오익산의 합성
Figure pct00044
단계 1 - 헥산의 n-부틸 리튬 용액 (1.4M, 16.9 mL, 0.09 mol)에 방금 증류한 건조 THF (20 mL)의 디이소프로필아민 용액(3.1 mL, 0.02 mol)을 질소 분위기 하, -60℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.1 g, 0.02 mol)를 10분간 적하하엿다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각 (-60℃)된 반응 혼합물에 1 ,8-디브로모옥탄 (2.0 g, 7.0 mmol)의 건조 THF (5 mL)와 DMPU (0.46 mL, 3.2 mmol) 용액을 10분간 적하하였다. 그 다음, 온도가 실온에 달하도록 하고, 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였댜. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 0℃에서 ?칭하고, 반응 혼합물을 에테르 (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 결합하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압 하에 휘발물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻고, 이것을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (PET 에테르 내의 1 .5% 에틸 아세테이트)을 통해 여과하여 1.96 g의 원료 화합물인 무색 오일 (70%)을 얻었다. 이 화합물을 추가적인 정제나 특성화 없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 2 - 포름산 (6.0 mL, 10 vol)을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 화합물 3 (600 mg, 0.14 mol)에 적하하였다. 그 다음, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고, 공비 증류하여 포름산을 제거하였다. 공비 과정은 3회 반복되었다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르 (20 mL X 3)로 세정하여 백색 고체 (110 mg) (26%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00045
실시예 7: 1-[8-(1-카르복시메틸-시클로프로필)-옥틸]-시클로프로필}-아세트산 디에틸 에스테르의 합성
Figure pct00046
단계 1 - 얼음 온도에서 디클로로메탄 (10mL) 내의 실시예 6의 생성물 4 (1.0 g, 3.54 mmol)의 서스펜션을 옥살일 클로라이드 (1.0 mL, 10.6 mmol)와 한 방울의 DMF에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 0℃로 재냉각하였다. 같은 온도에서 원료 생성물에 에테르 (40 mL)의 디아조메탄 용액을 가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 질소류로 제거하였다. 에테르의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (50 mL)과 염수 (50 mL)로 세정한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체 (0.8 g) (68%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00047
단계 2 - 단계 1의 아조 화합물 (0.8 g, 2.4 mmol)의 에탄올 (20 mL) 용액에 은 트리플레이트 (300 mg, 1.35 mmol)의 트리에틸아민 (1.5 mL) 용액을 환류 온도에서 적하하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각한 다음, 여과하였다. 에탄올의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨(50 mL)과 물 (50 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 생성물을 얻었다 (0.2 g) (22%).
Figure pct00048
실시예 8: {1-[8-(1 -카르복시메틸-시클로프로필)-옥틸]시클로프로필}-아세트산의 합성
Figure pct00049
KOH (0.5 g, 9 16 mmol)의 90% 에탄올 (10 mL) 용액에 실시예 7의 생성물 (0.2 g, 0 54 mmol)을 80℃에서 가하고 같은 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시에 얻어진 원료 생성물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH = 2 (1 N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (10 mL x 2)으로 세정하고 고진공 하에 건조하여 생성물로서 m.p 100.6-101.3℃의 회백색 고체 (115 mg) (68%)를 얻었다.
Figure pct00050
실시예 9: 2,15-디시클로프로필-헥사데칸디오익산 모노에틸 에스테르의 합성
Figure pct00051
실시예 1의 생성물 (2.0 g, 5.9 mmol)의 에탄올 (20 mL) 서스펜션을 얼음 온도에서 티오닐 클로라이드 (1.65 mL, 0.02 mol)에 적하하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 미반응 출발 물질 (0.6 gm)을 제거하고 여과 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 액체 100 mg을 생성물로서 얻었다. 옅은 노란색 액체를 보관 시 회백색 고체로서 고체화하였다; mp 36.9-38.2 ℃.
Figure pct00052
실시예 10: 2,15-디시클로프로필-헥사데칸디오익산 디에틸 에스테르의 합성
Figure pct00053
실시예 1의 생성물 (1.0 g. 2.9 mmol)의 에탄올 (10 mL) 용액을 얼음 온도에서 티오닐 클로라이드 (0.86 mL, 11.8 mmol)에 적하하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (50 ml X 3)로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 4% 에틸 아세테이트)을 통해 여과하여 옅은 노란색 액체 0.25 g (21.5%)을 생성물로서 얻었다.
Figure pct00054
실시예 11: 1-[12-(1-카바모일-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산 에틸에스테르의 합성
Figure pct00055
실시예 9의 생성물 (1.5 g, 4.09 mmol)의 디클로로메탄 (15 mL) 용액에 옥살일 클로라이드 (0.68 mL, 8.1 mmol)와 촉매량의 DMF (0.015 mL)를 얼음 온도에서 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 냉각조 온도로 냉각하고, 암모니아화 DCM (100 mL)을 적하하였다. 그 다음 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 질량을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (100 mL X2)로 세정한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 오일 0.84g (56%)로서 생성물을 얻었다. 옅은 노란색 오일을 보관 시 회백색 고체로 고체화하였다. mp: 49.5-51.22 ℃.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 12: 1-[12-(1-카바모일-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00058
KOH (0.9 g, 16.0 mmol)의 90% 에탄올 (25 mL) 용액에 실시예 11의 생성물 (0.7 g, 1.9 mmol)을 80℃에서 가하고 같은 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (2.0 mL)로 희석하고, pH = 2 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (20.0 mL x 2)으로 세정하고, 고 진공 하에서 건조하여 백색 고체 470 mg으로서 생성물을 얻었다 (73%); mp: 116.6-118.1℃
Figure pct00059
실시예 13: 1-[12-(1-하이드록시메틸-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00060
단계 1: 실시예 9의 생성물 (0.5 g, 1.3 mmol)의 건조 THF (10mL, 20vol) 용액에 보란 디메틸 설피드 (0.64 mL. 6.8 mmol)를 냉각조 온도에서 가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 냉각조 온도에서 ?칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (50 mL X 3), 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 15% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 노란색 오일로서 생성물 0.3 g (62%)을 얻었다.
Figure pct00061
단계 2: KOH (0.4 g, 4.5 mmol)의 90% 에탄올 (15 mL) 용액에 단계 1의 에스테르 (0.3 g, 0.8 mmol)를 80℃에서 가하고 같은 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (3.0 mL)로 세정하고, pH = 2 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (10.0 mL X 2)으로 세정하고, 고 진공 하에서 건조하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다. 240 mg (88%). mp - 73.6-75.3 ℃
Figure pct00062
실시예 14: 1-[12-(1-메톡시메틸-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00063
실시예 13의 단계 1의 생성물 (0.4 g, 1.1 mmol)의 건조 DMF (2 mL) 용액에 60% 소듐 하이드라이드 (45 mg, 1.1 mmol)를 질소 분위기 하 냉각조 온도에서 가하였다. 요오드화 메틸 (0.14 mL, 2.2 mmol)을 냉각조 온도에서 적하하였다. 10분 후 냉각조를 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 얼음물로 ?칭하고 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 에틸아세테이트 층을 물 (50 mL X 2), 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일 400 mg (96%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00064
실시예 15: 1-[12-(1 -메톡시메틸-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산의 제조
Figure pct00065
KOH (0.5 g. 9.1 mmol)의 90 % 에탄올 (20 mL) 용액에 실시예 14의 생성물 (0.4 g 1.0 mmol)을 80℃에서 가하고 같은 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (5.0 mL)로 희석하고, pH = 2 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (10.0 mL X 2)으로 세정하고, 고 진공 하에 건조하여 백색 고체 350 mg (94%)로서 생성물을 얻었다. mp. 36.4-37.6 ℃.
Figure pct00066
실시예 16: 2,15-시클로부틸-헥산데칸디오익산의 합성
Figure pct00067
n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M, 46 mL, 0.06 mol)을 방금 증류한 디이소프로필아민 (10.0 mL, 0.06 mol)의 건조 THF (50 mL) 용액에 -60℃에서 질소 분위기 하에서 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 시클로부탄 카르복실산 (3.2 g, 0.03 mol)을 10분 간 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1,12-디브로모도데칸 (4.0 g, 0.01 mol)의 건조 THF (4 mL) 용액을 적하고, 온도를 실온에 달하게 한 다음 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 0℃에서 ?칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조하고, 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 후, 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 8% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 백색 고체 160 mg (3.6 %)로서 생성물을 얻었다. mp: 99.8-100.3℃.
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 17: 2,14-디시클로프로필-펜타데칸디오익산의 합성
Figure pct00070
n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1 14 mL, 0.18 mol)에 방금 증류한 디이소프로필아민 (26.4 mL, 0.17 mol)의 건조 THF (180 mL) 용액을 -60℃에서 질소 분위기 하에서 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (24.4 g, 0.17 mol)를 30분간 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 천천히 가온하고, 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1,11-디브로모도데칸 (18.0 g, 0.05 mol)의 건조 THF (18 mL)와 DMPU (3.6 g, 0.02 mol) 용액을 적하하였다. 그 다음 온도를 실온에 달하게 하고 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (500 mL)로 0℃에서 ?칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL X 2)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조하고, 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 다음 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 1.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 24 g (96 %)의 원료 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물을 추가의 정제나 특성화 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: 포름산 (240 mL, 10 vol)을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 단계 1의 화합물 (24.0 g, 0 05 mol)에 적하하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 톨루엔 (200 mL)으로 희석하고, 포름산을 제거하기 위해 공비적으로 증발시켰다. 공비 증발은 세 번 반복되었다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 (100 mL X 3)로 세정하여 백색 고체 5.0 g (28%)으로서 생성물을 얻었다. mp: 114.7-117.7 ℃.
Figure pct00071
실시예 18: 1-[10-(1-카르복시메틸-시클로부틸)-데실]-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00072
단계 1: n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M, 45.75 mL, 0.07 mol)에 질소 분위기 하 -60℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (10.2 mL, 0.06 mol)의 건조 THF (200 mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.48 g, 0.06 mol)를 30분 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1.10-디브로모데칸 (20.0 g, 0.06 mol)의 건조 THF (20 mL)와 DMPU (1.79 g, 0.01 mol)을 적하하였다. 그리고 온도를 실온에 달하게 한 다음 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (500 mL)로 0℃ 에서 ?칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 결합하고, 무수 Na2S04 상에서 건조하고 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 후, 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 0.5% 에틸아세테이트)로 정제하여 무색 오일 8.0 g (33 %)으로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00073
단계 2: 헥산의 n-부틸 리튬 용액 (1.4M, 84.2 mL, 0.11 mol)을 질소 분위기 하, -78℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (18.4 mL, 0.1 1 mol)의 건조 THF (100 mL) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -30℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 시클로부타르산 (5.88 g, 0.05 mol)을 30분 동안 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 재냉각된 (-10℃) 반응 혼합물에 단계 1의 생성물 (8.0 g, 0.02 mol)의 건조 THF (6.6 mL)을 적하하였다, 그 다음 온도를 실온에 이르게 하고, 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 포화 NH4Cl (200 mL)로 0℃에서 ?칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조하고, 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 다음 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 1 % 에틸아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일 2.0 g (23 %)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00074
단계 3: 단계 2의 생성물 (2.0 g, 5.2 mmol)의 건조 THF (20 mL) 서스펜션에 트리에틸에아민 (0.73 mL, 5.2 mmol)을 얼음 온도에서 가하였다. 15분 후 에틸 클로로포르메이트 (0.5 mL, 5.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디아조메탄 (2.2 g, 0.05 mol)의 에테르 (250 mL) 용액을 가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에 달하게 한 다음 16시간 동안 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 질소류로 제거하고 에테르의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 물 (100 mL X 2), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 4% 에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 액체 0.51 g (24%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00075
단계 4: 단계 3의 디아조 화합물 (0.51 g, 1.2 mmol)의 에탄올 (20 mL) 용액에 방금 증류한 실버 벤조에이트 (0.22 g, 0.9 mmol)의 트리에틸아민 (1.0 mL) 용액을 환류 온도에서 적하하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 실온에 달하게 하고, 여과하였다. 에탄올의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 10% 중탄산나트륨 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 2% 에틸아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일 0.128 g (35 %)으로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00076
단계 5: KOH (0.2 g, 3.5 mmol)의 90 % 에탄올 (10 mL) 용액을 단계 4의 생성물 (0.18 g, 0.4 mmol)에 80℃에서 가하고 같은 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (2.0 mL)로 세정하고, pH = 2 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물 150 mg (89%)을 추가의 정제나 특성화없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 6: 포름산 (1.5 mL, 10 vol)을 0℃에서 격하게 교반하면서 단계 5의 생성물 (0.15 g, 0.3 mmol)에 가하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 톨루엔 (4 mL)으로 희석하고, 공비적으로 증발시켜 포름산을 제거하였다. 공비적 증발은 3번 반복되었다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 (5 mL X 3)로 세정하여 회백색 고체 120 mg (83%)으로서 생성물을 얻었다. mp; 62.0℃ - 63.9℃
Figure pct00077
실시예 19: 1-[12-(1-시아노-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산의 제조
Figure pct00078
단계 1: n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M, 95.7 mL, 0.13 mol)을 질소 분위기 하, -60℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (18.75 mL, 0.12 mol)의 건조 THF (400 mL) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.34 g, 0.12 mol)를 30분간 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1,12-디브로모도데칸 (40.0 g, 0.12 mol)의 건조 THF (40 mL) 및 DMPU (3.12 g, 0.02 mol) 용액에 적하하였다. 그 다음 온도가 실온에 달하도록 하고, 생성물을 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 포화 NH4Cl (500 mL)로 0℃에서 ?칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조하고 감압 하에 휘발물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 후 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르의 0.5% 에틸 아세테이트)으로 여과하여 옅은 노란색 액체 14.0 g (29 %)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00079
단계 2: n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4 M, 58.7 mL, 0.08 mol)을 질소 분위기 하 -60℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (11.8 mL, 0.07 mol)의 건조 THF (100 mL) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하고 시클로프로판 카보니트릴 (5.17 g, 0.07 mol)을 30분간 적하하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 1의 생성물 (10.0 g, 0.02 mol)의 건조 THF (40 mL)와 DMPU (1.6 g, 0.01 mol) 용액을 가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온에 달하게 하고 연속하여 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (250 mL)로 0℃에서 ?칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL X 2)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 무수 Na2S04 상에서 건조하고 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 다음 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 0.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 액체 2.0 g (20 %)로서 생성물을 얻었다. 얻어진 원료 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 3: 포름산 (20 mL, 10 vol)을 0℃에서 격하게 교반하면서 단계 2의 생성물 (2.0 g, 5.3 mmol)에 적하하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고 포름산을 제거하기 위해 공비 증발시켰다. 공비 증발은 3번 반복되었다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 7% 에틸아세테이트)를 통해 정제하여 회백색 고체 620 mg (36%)로서 생성물을 얻었다. mp: 44.4℃-46.9℃
Figure pct00080
실시예 20: 1-{12-[1-(1H-테트라졸-5-일)-시클로프로필]-도데실}-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00081
실온에서 실시예 19의 단계 3의 생성물 (0.38 g, 1.8 mmol)의 니트로벤젠 (4 mL) 용액을 소듐 아자이드 (0.46 g, 7.1 mmol)와 트리에틸아민 하이드로클로라이드 (0.98 g, 7.1 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (50 mL)로 희석하고 2% NaOH 용액 (50 mL X 2)으 로 추출하였다. 결합된 수성층을 pH = 5 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸아세테이트 (50 mL X 2)로 추출한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 증발 시 얻어진 잔류물은 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체 120 mg (27%)로서 생성물을 얻었다 (27 %). mp - 133.2℃ -135.0℃
Figure pct00082
실시예 21: 2,13-디시클로프로필-테트라데칸디오익산의 제조
Figure pct00083
단계 1: n-부틸 리튬의 헥산 용액(1.4M, 22.8 mL, 0.32 mol)을 질소 분위기 -60℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (46.0 mL, 0.30 mol)의 건조 THF (300 mL) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 -60℃로 재냉각하고 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (42.6 g, 0.30 mol)를 30분간 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 천천히 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1,10-디브로모데칸 (30.0 g, 0.10 mol)의 건조 THF (30 mL)와 DMPU (6.4 g, 0.05 mol) 용액을 적하하였다. 그 다음 온도가 실온에 달하도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (500 mL)로 0℃에서 ?칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻었고 이를 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 1.5% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 무색 오일로서 원료 화합물 28 g (66 %)을 얻었다. 얻어진 생성물을 추가의 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 포름산 (140 mL, 5 vol)을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 단계 1의 생성물 (28.0 g, 0.06 mol)에 적하하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 톨루엔 (100 mL)으로 희석하고, 공비 증발시켜 포름산을 제거하였다. 공비 증발은 세 번 반복하였다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 (100 mL X 3)로 세정하여 백색 고체 7.0 g (34.%)로서 생성물을 얻었다. mp; 142.5℃ - 144.3℃
Figure pct00084
실시예 22: 2,13-디시클로프로필-테트라데칸디오익산 모노에틸 에스테르의 합성
Figure pct00085
얼음 온도에서 실시예 21의 생성물 (7.0 g, 0.02 mol)의 에탄올 (70 mL) 서스펜션을 티오닐 클로라이드 (1.65 mL, 0.02 mol)에 적하하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 미반응 출발 물질 (2.1 g)을 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과하고, 여과 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 액체 1.0 g (13.1 %)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00086
실시예 23:1-[10-(1-카르복시메틸-시클로프로필)-데실]-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00087
단계 1: 실시예 22의 산 생성물 (1 .0 g, 2.9 mmol)의 디클로로메탄 (15 mL) 서스펜션에 옥살릭 클로라이드 (0.37 mL, 4.3 mmol)와 촉매량의 DMF (0.01 mL)를 얼음 온도에서 적하하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 디에틸에테르 (5.0 mL)로 희석하고 0℃로 냉각하고, 디아조메탄 (1.24 g, 0.03 mol)의 에테르 (100 mL) 용액에 가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에 이르게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 질소류로 제거하고, 에테르 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 액체 0.7 g (65%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00088
단계 2: 환류 온도에서 단계 1의 디아조 화합물 (0.7 g, 1.9 mmol)의 에탄올 용액 (20 mL)에 방금 제조된 실버 벤조에이트 (0.35 g, 1.5 mmol)의 트리에틸 아민 (3.0 mL) 용액을 적하하였다. 그 다음 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 에테르의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 4% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일로서 생성물 0.35 g (47.9 %)을 얻었다.
Figure pct00089
단계 3: KOH (0.86 g, 15.4 mmol)의 90 % 에탄올 (10 mL) 용액을 80℃에서 단계 2의 생성물 (0.35 g, 0.91 mmol)에 가하고 동일 온도에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (20 mL)로 희석하고, pH = 2 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸아세테이트 (50 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산 (10.0 mL X 2)으로 세정하고, 고 진공 하에 건조하여 백색 고체 250 mg (83%)로서 생성물을 얻었다. mp: 71.9℃ -74.3℃.
Figure pct00090
실시예 24: 1-(13-카르복시-13-메틸-테트라데실)시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00091
단계 1: 질소 분위기 -60℃에서 n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M, 41.8 mL, 0.06 mol)을 방금 증류한 디이소프로필아민 (9.3 mL, 0.06 mol)의 건조 THF (200 mL) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고, 30분간 교반하였다, 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고 시클로프로판 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.67 g, 0.06 mol)를 30분간 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 1.12-디브로모도데칸 (20.0 g, 0 06 mol)의 건조 THF (20 mL)와 DMPU (1 56 g, 0 01 mol)의 용액에 적하하였다. 그 다음 온도를 실온에 달하도록 하고 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl (500 mL)로 ?칭하고 에틸아세테이트 (300 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 무수 Na2S04 상에서 건조하고 감압 하에 휘발 물질을 제거하여 옅은 노란색 액체를 얻은 후, 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 0.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 점성 오일로서 2.5 g (10.6 %)의 생성물을 얻었다.
Figure pct00092
단계 2: 질소 분위기 하 -60℃에서 n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.4M, 19.42 mL, 0.02 mol)에 방금 증류한 디이소프로필아민 (4.19 mL, 0.02 mol)의 건조 THF (30 mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃까지 가온하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하고, 30분에 걸쳐 이소부티르산 (0.05 mL, 0.01 mol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃까지 가온하고, 30분간 교반하였다. 재냉각된 (-60℃) 반응 혼합물에 건조 THF (5.0 mL) 내의 단계 1의 브로모 중간체를 적하하였다. 그 다음 온도를 실온에 달하도록 하고 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl (300 mL)로 ?칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻었고, 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 2.0% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원료 무색 오일 1.3 g (64%)을 얻었다. 이 화합물을 추가의 정제나 특성화 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 3: 포름산 (6.5 mL, 5 vol)을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 화합물 4 (1.3 g, 0.003 mol)에 적하하였다. 그 다음 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 톨루엔 (10 mL)으로 희석하고, 포름산을 제거하기 위해 공비적으로 증발시켰다. 공비 증발은 3회 반복하였다. 공비 증발 시 얻어진 잔류물을 10% 디클로로메탄의 헥산 용액 (20 mL X 3)으로 희석하여 회백색 고체 350 mg (31 %)으로서 생성물을 얻었다. mp: 85.6 - 86.7 ℃.
Figure pct00093
실시예 25: {1-[12-(1-하이드록시메틸-시클로프로필-도데실]-시클로프로필}-메탄올의 합성
Figure pct00094
실시예 1의 생성물 (2.0 g, 5.9 mmol)의 건조 THF (20 mL, 10 vol) 용액을 냉각조 온도에서 보란 디메틸 술피드 (5.61 mL, 59.1 mmol)에 가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (100 mL)로 냉각조 온도에서 ?칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 비율 (0.5:9.5)의 디클로로메탄: 석유 에테르로 세정하여 회백색 고체 1.5 g (81.9%)으로 생성물을 얻었다. mp: 63.2 - 64.6 ℃
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 26: 1,16-디메톡시-2,15-디시클로프로필-헥사데칸의 합성
Figure pct00097
실시예 25의 생성물 (1.0 g, 3.2 mmol)의 건조 DMF 용액에 60%의 수산화나트륨 (0.38 g, 9.6 mmol)을 냉각조 온도에서 질소 하에서 5분 간격으로 세 번으로 나누어 가하였다. 요오드화 메틸 (1.19 mL, 19.3 mmol)을 냉각조 온도에서 적하하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 얻어진 반응 혼합물을 얼음물로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (100 mL X 2)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일 600 mg (55%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00098
실시예 27: 1,1'-운데칸-1,11-디일디시클로프로판 카보니트릴의 합성
Figure pct00099
n-부틸 리튬의 헥산 용액 (1.8M, 297 mL, 0.53 mol)을 질소 분위기, -60℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (78.3 mL. 0.50 mol)의 건조 THF (400 mL) 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 천천히 -20℃까지 가온하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, DMPU (8.16 g, 0.06 mol)을 적하하고 15분간 교반하였다. 그 다음 시클로프로판 카보니트릴 (34.17 g 0.50 mol)을 30분에 걸쳐 적하하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,11 -디브로모 운데칸 (40.0 g, 0 12 mol)의 건조 THF (40 mL) 용액을 적하하고, -78℃에서 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 달하도록 하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl (1.0 L)로 ?칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 mL X 2)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 후 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 액체 25g (68.5 %)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00100
실시예 28: 14-디시클로프로필-펜타데칸디오익산 모노에틸 에스테르의 합성
Figure pct00101
단계 1: 실시예 27의 생성물 (15.0 g, 0.052 mol)의 에탄올 (150 mL) 용액에 물 (75 mL), 수산화칼륨 (88 g, 1.57 mol)을 가하고 반응 질량을 72시간 동안 140℃에서 교반하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (150.0 mL)로 희석하고, pH = 2 (6N HCI)로 산성화하여 옅은 노란색 침전물을 얻었다. 여과 시 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르 (50 mL X 2)로 세정하고 건조하여 옅은 노란색 고체 15 g (88.33 %)로서 생성물을 얻었다; 실시예 17의 생성물과 동일.
Figure pct00102
단계 2: 단계 1의 생성물 (15.0 g, 0.04 mol)의 에탄올 (150 mL) 서스펜션에 티오닐 클로라이드 (3.38 mL, 0.04 mol)를 얼음 온도에서 적하하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 조 생성물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 5% 에틸아세테이트) 로 정제하여 오렌지색 액체 4.0 g (24.5%)로서 생성물과 회복된 출발 물질 (6.0 g, 40%)을 얻었다.
Figure pct00103
실시예 29: 1-[11-(1-하이드록시메틸-시클로프로필)-운데실]-시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00104
실시예 28의 생성물 (4.0 g, 1.3 mol)의 건조 THF (40 mL) 용액에 보란 디메틸 술피드 (5.3 mL, 0.056 mol)를 냉각조 온도에서 가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (100 mL)로 냉각조 온도에서 ?칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL X 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오렌지색 오일 2.7 g (70%)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00105
실시예 30: 1-[11-(1-카복시메틸-시클로프로필)-운데실]-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00106
단계 1: 50mL 플라스크 내의 디클로로메탄 (15 mL)과 옥살일 클로라이드 (1.5 mL, 0.017 mol)의 용액을 건조 아이스-아세톤 조 (-78 ℃) 내에서 냉각하였다. 디클로로메탄 (7 mL)에 용해된 디메틸술폭시드 (2.5 mL, 0.035 mol)의 용액을 -70℃에서 교반된 옥살일 클로라이드 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고, 실시예 29의 생성물 (2.7 g, 7.9 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 5분 동안 적하하였다. -70℃에서 45분간 추가로 교반을 계속하고, 트리에틸아민 (7.3 mL, 0.08 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 물 (200 mL)을 가하고, 수층을 추가의 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수 (200 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르 내의 2.0% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 노란색 액체 2.2 g (82 %)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00107
단계 2: 칼슘-t-부톡사이드 (3.0 g. 27 4 mmol)와 톨루엔 술포닐 메틸 이소시아나이드 (2.7 g, 13.7 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 용액에 단계 1의 생성물 (2.2 g, 6.5 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 용액을 -60℃에서 가하고 같은 온도에서 10분간 계속 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에 달하도록 하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (25 mL)을 가하고 15분간 환류하였다. 휘발물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 4% 아세트산 (50 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (100 mL X 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 10% NaHC03 (20 mL)로 세정, 건조하고 (Na2S04), 농축하여 오렌지색 액체로서 원료 생성물을 얻었다. 원료 생성물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르 내의 5.0% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 액체 1.6 g (70 %)로서 원료 생성물을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물 (1.3 g, 3.7 mmol)의 에탄올 (12 mL) 용액에 물 (6 mL), 수산화칼륨 (6.2 g, 112.2 mmol)을 가하고 반응 질량을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (10 mL)로 세정하고, pH = 2 (6N HCI)로 산성화하고 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르 내의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 0.62 g (49.2 %)로서 생성물을 얻었다. mp: 75.3℃ - 78.9℃
Figure pct00108
실시예 31: 2,15-디시클로로프로필-헥사데칸디오익산 디아미드의 합성
Figure pct00109
실시예 1의 생성물 (2.0 g. 5.9 mmol)의 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 용액에 옥살일 클로라이드 (1.98 mL, 23.6 mmol)과 용매량의 DMF (0.02 mL)를 얼음 온도에서 가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 냉각조 온도로 냉각하고, 암모늄화 DCM (100 mL)을 적하하였다. 그 다음 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 질량을 여과하고, 물 (2 X 50 mL), DCM (2 X 30 mL)으로 세정하고, 석션 하에 건조하여 회백색 고체 1.5 g (75%)으로서 생성물을 얻었다. mp: 157.0-157.9 ℃
Figure pct00110
실시예 32: 1,1'-도데칸-1,12-디일디시클로프로판 카보니트릴의 합성
Figure pct00111
n-부틸 리튬의 헥산 (1.8M, 1.06 L, 1.92 mol) 용액을 질소 분위기 하 -60℃에서 방금 증류한 디이소프로필아민 (280.8 mL, 1.82 mol)의 건조 THF (1.5 L) 용액에 적하하였다.반응 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하고 30분간 교반하였다, 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, DMPU (29.3 g, 0 22 mol)을 적하하고 15분간 교반하였다. 그 다음 시클로프로판 카보니트릴 (122.7 g, 1.82 mol)을 1시간 동안 적하하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,12-디브로모도데칸 (150.0 g, 0.45 mol)의 건조 THF (150 mL) 용액을 적하하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 달하도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (3.0 L)로 0℃에서 ?칭하고, 에틸아세테이트 (1 L X 3)로 추출하였다. 유기 상을 결합하고 무수 Na2S04 상에서 건조하고, 감압 하에 휘발 물질을 증발시켜 옅은 노란색 액체를 얻은 후 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 5% 에틸아세테이트)으로 정제하여 회백색 고체를 생성물로서 얻었다. 회백색 고체를 석유 에테르로 세정하여 백색 고체 112 g (81.5 %)을 생성물로서 얻었다. mp; 45.0℃ - 46.9℃
Figure pct00112
실시예 33: 2,15-디시클로프로필-헥사데칸디오익산 모노메틸 에스테르의 제조
Figure pct00113
실시예 1의 생성물 (15.0 g, 44.3 mmol)의 메탄올 (150 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (3.2 mL, 44.3 mmol)을 얼음 온도에서 적하하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 미반응 출발 물질 (9g)을 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과하고, 여과 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 내의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 1.5 g (9.6 %)을 생성물로서 얻었다. mp: 59.4 ℃ - 60.5 ℃
Figure pct00114
실시예 34: 1-[12-(1-시클로프로필 카바모일-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00115
실시예 33의 생성물 (0.91 g. 2.58 mmol)의 디클로로메탄 (9.1 mL) 용액에 옥살일 클로라이드 (0.4 mL, 5.1 mmol)와 촉매량의 DMF (0.015 mL)를 얼음 온도에서 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 냉각조 온도로 냉각하고, 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.75 mmol)을 가하고, 시클로프로필 아민 (1.04 g, 2.5 mmol)을 적하하였다. 그 다음 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 질량을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 25% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 회백색 고체 0.79 g (79%)를 생성물로서 얻었다. mp: 50.6 ℃ - 53.0 ℃
Figure pct00116
실시예 35: 1-[12-(1-시클로프로필 카바모일-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산의 제조
Figure pct00117
실시예 34의 생성물 (0.7 g, 1.9 mmol)의 메탄올 (7 mL) 용액에 KOH (0.36 g, 6.4 mmol)의 수용액 (물 1 mL)을 가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (5.0 mL)로 희석하고, pH = 2 (1.5N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 휘발 물질 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 0.51 g (76%)로서 생성물을 얻었다. mp: 95.3 ℃ - 97.7 ℃
Figure pct00118
실시예 36: 1-[12-(1-메탄술포닐 아미노카보닐-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00119
실시예 33의 생성물 (1.6 g, 4.5 mmol)의 THF (16 mL, 10V) 용액을 실온에서 CDI (1.84 g, 8.1 mmol)와 DMAP (0.06 g, 0 4 mmol)에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 DBU (2.27 g, 14.9 mmol), 메탄 술폰아미드 (1.08 g, 1.3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 ?칭하고, 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하고 유기층을 분리한 후 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 감압 하에 증발시켰다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 25% 에틸 아세테이트 )로 정제하여 백색 고체 1.2 g (63%)을 생성물로서 얻었다. mp: 53.5 ℃ -54.5 ℃
Figure pct00120
실시예 37: 1-[12-(1-메탄술포닐 아미노카보닐-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산
Figure pct00121
실시예 36의 생성물 (0.85 g, 1.97 mmol)의 메탄올 (8.5 mL) 용액에 KOH (0.39 g, 7.1 mmol)의 수용액 (물 2.1 mL)을 더하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (5.0 mL)로 희석하고, pH = 2 (1.5N HCI)로 산성화한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 잔류물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 0.55 g (67%)를 생성물로서 얻었다. mp: 97.5 ℃ - 99.4 ℃
Figure pct00122
실시예 38: 1-[12-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00123
단계 1: 50mL 내의 디클로로메탄 (3 mL)과 옥살일 클로라이드 (0.36 mL, 4.3 mmol)의 용액을 건조 아이스-아세톤 조 (-78 ℃)에서 냉각하였다. 디클로로메탄 (2 mL)에 용해된 디메틸 술폭시드 (0.62 mL, 8.9 mmol)의 용액에 교반된 옥살일 클로라이드 용액을 -70℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 실시예 13의 단계 1의 생성물 (0.7 g, 1.9 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL)의 용액을 5분간 적하하여 부가하였다. -70℃에서 45분간 교반을 계속하고, 트리에틸아민 (2.7 mL,19.8 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 물 (100 mL)을 가하고 수성층을 추가의 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수 (200 mL)로 세정하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르 내의 2.0% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 액체 0.6 g (87 %)을 생성물로서 얻었다. 이 알데히드는 보존 시 불안정한 것으로 보이며 다음 단계에서 신속하게 이용되었다.
Figure pct00124
단계 2: 단계 1의 생성물 (0.6 g, 1.71 mmol)의 건조 THF (6.0 mL) 용액을 실온에서 디에틸아미노- 설퍼 트리플루오라이드 (1.31 mL, 8.5 mmol)에 적하하고, 반응 혼합물을 같은 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 질량을 냉각조 온도로 냉각하고, 물 (20 mL)로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르 내의 2.0% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 노란색 오일 0.5 g (79 %)로서 생성물을 얻었다.
Figure pct00125
실시예 39: 1-[12-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-도데실]-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00126
수산화칼륨 (0.63 g, 11.2 mol)의 90% 에탄올 (5 mL) 용액에 실시예 38의 생성물 (0.5 g, 1.3 mmol)을 40℃에서 가하고, 반응 질량을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH = 2 (1N HCI)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르 내의 5 % 에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체 0.32 g (69.5 %)를 생성물로서 얻었다. mp. 54.0℃-54.8℃
Figure pct00127
실시예 40: 1,1'-도데칸-1,12-디일비스[N-(2-하이드록시에틸) 시클로프로판카르복사미드]의 제조
Figure pct00128
둥근 바닥 플라스크 내의 실시예 10의 생성물 (2.0 g, 5.0 mmol)에 에탄올 아민 (10 mL)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 150℃에서 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 X 50 mL)로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 휘발 물질의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 실리카겔 (230-400) 컬럼 (석유 에테르 내의 50% 에틸아세테이트)으로 정제하여 백색 고체 (0.5 g, 23%)로서 순수한 화합물 A를 얻었고, 옅은 노란색 고체 (0.75 g, 36 %)로서 순수한 화합물 B를 얻었다. 화합물 A mp: 112.5℃-113.5℃.
Figure pct00129
실시예 41: 1-{12-[1-(2-하이드록시-에틸카바모일)-시클로프로필]-도데실}-시클로프로판 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00130
목표 화합물 (B)을 실시예 40에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 42: 1-{12-[1-(2-하이드록시-에틸카바모일)-시클로프로필]-도데실}-시클로프로판 카르복실산의 합성
Figure pct00132
수산화칼륨 (0.63 g, 11.2 mol)의 90% 에탄올 (5 mL) 용액에 실시예 40의 화합물 B (0.5 g, 1.3 mmol)를 40℃에서 가하고, 반응 질량을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매의 증발 시 얻어진 원료 생성물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH = 2 (1.5 N HCI)로 산성화하였다. 산성화 시 얻어진 백색 침전물을 여과하고, 석유 에테르로 세정하여 백색 고체 (300 mg, 65.2%)를 얻었다. mp: 81.1℃-83.8℃
Figure pct00133
실시예 43: AMPK 활성화 분석 - 화합물 스크리닝에 사용된 분석 프로토콜이 이하에 설명된다:
시약:
·PathScan 포스포-AMPK (Thr172) 샌드위치 ELISA 항체 쌍 (Cell Signaling Cat.No.7955)
·DuoSet 인간/마우스/래트 토탈 AMPK1 (R&D Systems, Cat.# DYC3197-5)
·용해 버퍼 (Cell Signaling Technology, Cat. No. 9803) 1 mM PMSF를 함유하는 희석된 물로 1X로 희석됨.
·3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 (Sigma Cat No. T8665)
1일: HepG2 세포를 1nM 인슐린과 함께 10% FCS (Invitrogen) 을 함유하는 DMEM 저 글루코스 (5 mM) (Sigma) 내의 24-웰 플레이트의 웰 당 50,000 세포의 밀도로 파종하고, 37℃에서 6시간 동안 배양하였다. 배양 6시간 후, 세포를 기아 매질 (FCS가 없는 DMEM 저 글루코스)로 세정하고, 0.5 mL의 기아 매질을 부가하고 37℃에서 밤새 배양하였다.
2일: 스톡 농도의 화합물 (표준에 따라)을 100% DMSO 내에 제조하고 무혈청 DMEM 저 글루코스 매질 내에서 원하는 농도로 희석하였다. 매질은 웰로부터 흡입되고 상기 화합물을 함유하는 매질 0.5 mL를 적절한 웰에 부가하고 플레이트를 37℃에서 6시간 동안 배양하였다. 매질을 흡입하고, 세포를 차가운 PBS로 두 번 세정하였다. 250㎕의 1X 용해 버퍼를 모든 웰에 부가하고, 얼음 위에서 15분간 배양하였다. 샘플을 5분 동안 2000 g에서 원심분리하고 상등액을 수집하였다. 용해물 내의 단백질 농도를 BCA 분석 (Pierce Biotech)을 통해 정량화하였다.
포스포 - AMPK ELISA 에 대한 프로토콜
코팅 방법:
1일: 포획 항체를 희석하고 96-웰 플레이트 (웰 당 100 ㎕) 상에서 코팅하였다. 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 배양하였다.
2일: 각각의 웰을 흡입하고, 세정 버퍼로 4회 세정하였다. 각각의 웰에 블록 버퍼 150㎕를 가하여 플레이트를 블로킹하였다. 플레이트를 37℃에서 2시간 배양하였다. 각 플레이트를 세정 버퍼로 4번 세정하고, 용매물 100㎕를 ELISA 플레이트로 옮기고, 뚜껑을 덮고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 내용물을 버리고, 플레이트를 세정 버퍼로 4회 세정하였다. 각각의 세정 후, 깨끗한 타월 위에 플레이트를 내려쳐서 잔류 용액을 제거하였다. 검출 항체 100㎕을 각각의 웰에 부가하고 플레이트를 37℃에서 30분간 배양하였다. 세정 과정을 반복하고 기질 용액 100㎕를 모든 웰에 부가하고 37℃에서 추가로 10분간 배양하였다. 정지 용액 100㎕을 부가하고 마이크로 플레이트 리더에서 450 nm의 흡광도를 판독하였다.
전체 AMPK ELISA 를 위한 프로토콜
코팅 방법:
1일: 포획 항체를 PBS에서 4㎍/mL의 작업 농도로 희석하였다. 96-웰 마이크로플레이트 (Maxisorp)를 웰 당 희석된 포획 항체 100㎕로 코팅하였다. 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 배양하였다.
2일: 각 웰을 흡입하고, 세정 버퍼로 3회 세정하였다. 각 웰에 300㎕의 블록 버퍼를 부가하여 플레이트를 블로킹하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 더 배양하였다. 각 플레이트를 세정 버퍼로 3회 세정하고, 용해물 100㎕를 ELISA 플레이트에 옮긴 다음 뚜껑을 덮고 실온에서 2시간 배양하였다. 내용물을 버리고, 플레이트를 세정 버퍼로 3회 세정하였다. 각 세정 후 플레이트를 깨끗한 타월 위에 내려쳐서 잔류 용액을 제거하였다. 그 다음 검출 항체 100㎕을 각각의 웰에 부가하고 플레이트를 실온에서 2시간 배양하였다. 각 플레이트는 이전처럼 세정 버퍼로 세정하고, 100㎕의 호스 래디시 퍼옥시다아제 링크된 2차 항체를 각 웰에 가하고, 실온에서 20분간 플레이트를 배양하였다 세정 과정을 반복하고 실온에서 2분간 배양하였다. 세정 과정을 반복하고 100㎕의 기질 용액을 모든 웰에 가하고 실온에서 추가로 20분 배양하였다. 정지 용액 50㎕을 가하고 마이크로플레이트 리더에서 450 nm의 흡광도를 판독하였다.
데이터 분석 - 데이터 분석을 수행하고, 단백질 mg 당 상대 흡수도와 전체 AMPK 레벨에 대한 포스포릴화 AMPK의 비율이 계산되었다.
AMPK 활성화 분석에서 <60㎛ 농도에서 ≥40%의 증가를 나타낸 화합물 및/또는 지방산 합성의 저해 결과로서 트리클리세라이드 감소를 나타낸 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
인 비보 효능: 일반식 Ⅰ의 화합물의 인 비보 효능은 문헌에 공지된 동물 모델을 이용하여 당뇨병과 이상지질혈증에 대해 평가될 수 있다. Db/db 마우스 모델이 당뇨성 이상지질혈증 모델에 가장 흔하게 사용된다. 이들 동물들은 높은 혈당, 인슐린 및 트리글리세라이드를 가지며, 심한 인슐린 내성을 나타낸다 (참고 - Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, Bodkin N, Jodka C, Hansen B, Denaro M. Diabetes. 1999 May; 48(5): 1026-34; Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, Yamazaki K, Kira K, Saeki T, Tanaka I. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Aug; 310(2): 614-9.)
실시예 44 - 당뇨 마우스에서 대표 화합물의 인 비보 효능
하기에 설명된 모델은 당뇨병과 이상지질혈증을 치료하는데 있어서 일반식 Ⅰ의 대표 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다.
수컷 비만 당뇨병 C57BLKS db/db 마우스 (6 주령)를 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)로부터 입수하고, 임의로 물을 제공하면서 LabDiet 5K52로 유지하였다. 동물들은 12:12 시간 광-암 사이클로 온도 제어된 방에서 유지되었다.
실험은 6-9주령의 마우스에 대해 수행되었다.
글루코스, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 인슐린 및 지방산 레벨을 분석하기 위해 0일 (베이스라인), 1주일 후, 2주일 후 (7일, 14일)에 6시간 공복 후 혈액 샘플을 수집하였다. 체중과 음식 섭취량을 2주마다 측정하였다. 치료 시작 전, 동물들은 혈당 수준에 따라 치료 그룹 (그룹 당 n= 8)으로 랜덤화되었다. 동물들은 2주 동안 경구 위장관 투여에 의해 언급된 복용량으로 물의 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 내의 시험 화합물을 투여받는다. 대조군 동물은 비히클 (물의 0.5% 카복시메틸셀룰로오스 단독)만을 투여받는다. 화합물 투여는 16일까지 계속되었다.
혈청 파라미터의 측정
제조자의 지시에 따라 시약 키트 (Labkit, Merck)를 이용하여 마이크로플레이트 판독기에서 혈당 (PG)과 혈청 트리글리세라이드 (TG)가 측정되었다. 혈청 인슐린은 Millipore (Cat. No. EZRMI- 13K)의 래트/마우스 키트를 이용하여 ELISA에 의해 측정되었다.
데이터 분석
감소 비율은 다음 식에 따라 계산되었다.
Figure pct00134
통계적 분석은 일방향 ANOVA에 이어서 GraphPad Prism을 사용한 던넷 테스트에 의해 수행되었다.
인슐린 내성의 항상성 모델 평가의 측정 ( HOMA )- 인슐린 내성에 대한 HOMA 지수가 다음 식을 사용하여 계산되었다.
10 X G0/405
10은 공복 인슐린 (μU/ml), G0는 mg/dL단위의 공복 혈당이다. 팩터 6.945가 인슐린 pmol/L를 μU/ml로 변환하기 위해 사용되었다.
하기의 표는 화학식 Ⅰ의 대표 화합물에 의한 1 - 2 주의 치료 후 혈당, 혈청 트리글리세라이드 및 인슐린 내성에 대한 영향을 요약한 것이다. 실시예 번호는 상기에 주어진 실시예의 생성물을 표시한다. 표에 제시된 데이터는 대표적인 것이고, 하기의 표에 열거된 특정 실시예에 대한 것으로 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
Figure pct00135
본 발명의 예시적인 실시 형태가 특정 용어, 장치 및 방법을 사용하여 설명되었지만, 이와 같은 설명은 단지 설명을 위한 것이다. 사용된 단어는 한정을 위한 것이 아니라 설명을 위한 것이다. 이하의 특허청구범위에 개시된 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않는 변경과 변형이 당업자에 의해 만들어질 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 다양한 실시 형태의 측면은 전체적으로 또는 부분적으로 변형될 수 있다는 것 역시 이해될 것이다.

Claims (12)

  1. 화학식 Ⅰ에 의한 적어도 하나의 화합물과 그 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 조성물.
    Figure pct00136

    화학식 1
    R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 할로알킬, NHSO2R 또는 NHCOR로 이루어지는 군에서 선택되며, R은 알킬 또는 시클로알킬, NHR'로부터 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고;
    n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 경우 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄로서, 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7로부터 독립적으로 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시 또는 아민, NHR', NHSO2R 또는 NHCOR로부터 독립적으로 선택되고;
    Y1은 산소 또는 수소이고;
    Y2는 선택적이며, Y2가 존재할 때 Y1과 Y2는 수소이고, Y2가 존재하지 않을 때 Y1은 카보닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ⅱ에 의한 화합물 또는 그 입체 이성질체 및/또는 그 약학적으로 수용가능한 염인 것인 조성물.
    Figure pct00137

    화학식 Ⅱ
    R1과 R7은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아민, NHR'로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, R'은 하이드록시 또는 알콜시, NHSO2R 또는 NHCOR에 의해 선택적으로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고;
    n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 때 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L1은 선택적으로 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 당뇨병 및 당뇨병 관련 이상지질혈증 치료용의 화학식 Ⅲ에 의한 화합물 또는 그 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염인 것인 조성물.
    Figure pct00138

    화학식 Ⅲ
    R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 아민, 할로알킬, NHR'로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시, NHSO2R 또는 NHCOR로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, R은 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 때 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 및
    L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있고, R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7으로부터 독립적으로 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아민, NHR', 또는 NHSO2R로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물, 그들의 입체이성질체, 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 및 그들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 조성물.
    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143
  5. 약학적으로 수용가능한 캐리어와 제1항에 의한 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  6. 약학적으로 수용가능한 캐리어와 제2항에 의한 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  7. 약학적으로 수용가능한 캐리어와 제3항에 의한 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 약학적으로 수용가능한 캐리어와 제4항에 의한 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  9. 대상의 인슐린 내성, 당뇨병 및/또는 심혈관 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 화학식 1에 의한 적어도 하나의 화합물, 그 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염을 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
    Figure pct00144

    화학식 1
    R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 할로알킬, NHSO2R 또는 NHCOR로 이루어지는 군에서 선택되며, R은 알킬 또는 시클로알킬, NHR'로부터 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬;
    n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4 또는 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 경우 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄로서, 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7로부터 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시 또는 아민, NHR', NHSO2R 또는 NHCOR로부터 독립적으로 선택되고;
    Y1은 산소 또는 수소이고;
    Y2는 선택적이며, Y2가 존재할 때 Y1과 Y2는 수소이고, Y2가 존재하지 않을 때 Y1은 카보닐기이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 방법은 대상에 화학식 Ⅱ에 의한 화합물, 그 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00145

    화학식 Ⅱ
    R1과 R7은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아민, NHR'로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시, NHSO2R 또는 NHCOR에 의해 선택적으로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고;
    n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 때 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    L1은 선택적으로 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있다.
  11. 제9항에 있어서, 상기 방법은 당뇨병 및 당뇨 관련 이상지질혈증의 치료를 위한 화학식 Ⅲ에 의한 화합물, 그 입체이성질체 및/또는 약학적으로 수용가능한 염을 대상에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00146

    화학식 Ⅲ
    R1은 하이드록시, 알콕시, 아민, 알킬, 아민, 할로알킬, NHR'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 선택적으로 하이드록시 또는 알콜시, NHSO2R 또는 NHCOR로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬이고, R은 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고;
    n1 및 n2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6의 적어도 하나는 선택적으로 알킬기, 헤테로 원자 또는 O, N, SO2와 같은 관능기를 함유하는 3-8개의 탄소 원자의 시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4 또는 R5 및 R6 은 시클릭 고리를 형성하지 않을 때 수소, 알킬, 분지 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; 및
    L1은 선택적으로 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 선형 지방쇄이고, L1은 선택적으로 알킬, 분지 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에 의해 한 번 이상 치환될 수 있고, R2는 수소, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노 또는 COR7으로부터 독립적으로 선택되며, R7 은 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아민, NHR', 또는 NHSO2R로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  12. 제9항에 있어서, 하기의 화합물, 그들의 입체이성질체, 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 및 그들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151
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