JPH11513704A

JPH11513704A - 酸性ピラゾールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JPH11513704A
Application number: JP9516342A
Authority: JP
Inventors: ディディエローラン，スタニスラス; フォルタン，ミシェル; ザン，ジドン
Original assignee: ヘキストマリオンルセル
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 1999-11-24
Also published as: EP0858459B1; AR004896A1; US5942622A; DE69623491T2; DK0858459T3; ES2178718T3; ZA968762B; EP0858459A1; WO1997015570A1; TW492964B; FR2740135A1; DE69623491D1; ATE223403T1; PT858459E; FR2740135B1; AU7305496A

Abstract

(57)【要約】本発明の主題は、次式（Ｉ）（ここで、Ａ及びＢの一方は窒素原子を表し、Ａ及びＢの他方はメチン基を表し、Ａが特にアルキルにより置換された窒素原子か又は特にフェニル、チエニル若しくはピリジルにより置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｂが特にシクロヘキシルアルキルにより置換された窒素原子か又は特にアルキルチオにより置換されたメチン基のいずれかを表すようなものであり、Ｒ₁は特にカルボキシを表し、Ｒは特にハロゲンを表す）の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の異性体及び塩類である。

Description

【発明の詳細な説明】酸性ピラゾールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物本発明は、酸性ピラゾールの新誘導体、それらの製造方法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途、それらを含有する製薬組成物並びに酸性ピラゾールの誘導体の新規な用途に関する。本発明の主題は、次式（Ｉ）［ここで、以下に定義するように、Ａ及びＢの一方は窒素原子を表し、Ａ及びＢの他方はメチン基を表し、Ａは、多くとも１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルケニル基を表すＺＮＡにより置換された窒素原子か、或いは３〜７員よりなり、酸素、硫黄及び窒素原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有し得る飽和又は不飽和の環状基を表すＺＣＡにより置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｂは、５又は６員のシクロアルキル基（これ自体カルボキシ、又は多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル若しくはカルボキシアルコキシアルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい多くとも１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルケニル基を表すＺＮＢにより置換された窒素原子か、或いは多くとも１０個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキルチオ基又は５若しくは６員のシクロアルキルチオ基（これらの基の全てはカルボキシ基又はフェニル基（これ自体遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表すＺＣＢにより置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｒは水素若しくはハロゲン原子、又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ基を表し、Ｒ₁は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は等価の酸性官能基を表し、点線はＡ及びＢを有する環が不飽和であることを示す］の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、・用語“線状又は分岐状のアルキル基”とは、下記の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。・用語“線状又は分岐状のアルケニル基”とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、１−ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。・用語“３〜７員よりなり、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有し得る飽和又は不飽和の環状基”とは、一方ではそれ自体が示すシクロアルキル基、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基、又は酸素、窒素若しくは硫黄原子から選択される１個以上の複素原子により中断された炭素環式基、特にジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン又はチオオキサン基を表し、他方ではフェニル、チエニル、フリル、ピリジル又はテトラゾリル基を表す。・用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”とは、下記の基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキソキシ基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。・用語“アルキルチオ基”とは、アルキル基が上で定義したようなものである基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ、イソヘキシルチオ、またヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオ、並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。・用語“シクロアルキルチオ基”とは、特にシクロペンチルチオ及びシクロヘキシル地オキを表す。アルコキシアルキル基のうちでは、下記の基：メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシメチル、プロピルオキシプロピル又はプロピルオキシエチル基が挙げられる。上で定義したアルキル及びアルコキシアルキル基は、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基により置換されて相当するカルボキシアルキル及びカルボキシアルコキシアルキル基を与えることができる。・用語“ハロゲン原子”とは、好ましくは、塩素原子を表すが、弗素、臭素又は沃素原子も表すこともできる。・用語“酸官能基又は等価の酸性官能基”とは、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基、又は下記の基：・ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、・ＮＨＳＯ₂−ＣＦ₃、・ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｖ、・ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、・ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、・ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、・ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｖ、・ＳＯ₂−ＮＨ−Ｖ、・ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、・ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、・ＣＯＮＨ−Ｖ、・ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、・ＣＯＮＨ−ＳＯ₂−Ｖ（上記の式において，Ｖは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルケニル基、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チエニル若しくはテトラゾリル基を表し、アルキル、アルケニル及びフェニル基は、ハロゲン原子及びヒドロキシ、アルコキシ又はフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、フェニル基及びピラジニル基の全ては多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基により置換されていてもよい）を表す。式（Ｉ）化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた種々の基により塩形成又はエステル化することができる。このような基としては例えば下記のものを挙げることができる。・塩形成用化合物としては、無機塩基、例えば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンがある。ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。・エステル化用化合物としては、アルキル基であって、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を形成するものがある。これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換されていてもよく、例えば下記の基：クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基におけるようなものである。容易に解裂できるエステルの残基、例えばメトキシメチル及びエトキシメチル基、アシルオキシアルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えばメトキシカルボニルオキシメチル又はエチル、イソプロピルオキシカルボニルメチル又はエチル基により形成される基が挙げられる。このようなエステル基のリストは例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，０３４，５３６号に見いだすことができる。式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリコール酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α又はβ−エタンスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩類であってよい。さらに特定すれば、例えば塩酸又はメタンスルホン酸により形成された塩類を挙げることができる。ここで、立体異性とは、同じ発展された式を有するが、種々の基が空間で、例えば、シクロヘキサン並びに置換基がアキシャル又はエカトリアル位置にあり得る一置換シクロヘキサンの舟型及びいす型において異なって配置している化合物の異性のように並びにエタン誘導体の種々の可能な回転立体配座のように最も広義に定義することができることに留意されたい。しかし、二重結合又は環上で固定された置換基の種々の空間配置に起因して別のタイプの立体異性が存在できる。これは、しばしば幾何異性又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性と呼ばれる。従って、本発明の主題は、Ａ、Ｂ及びＲが上で定義した意味を有し、Ｒ₁が遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離の若しくはエステル化されたテトラゾリル基を表す式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。本発明の特定の主題は、Ａが、多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基により置換された窒素原子か、或いはフェニル、チエニル又はピリジル基により置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｂが、シクロヘキシル基（これ自体はカルボキシ基又はカルボキシメトキシメチル基により置換されていてもよい）により置換された多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換された窒素原子か、或いは多くとも６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基又はシクロヘキシル基（これらの基はカルボキシ基又はフェニル基（これ自体は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されている）により置換されていてもよい）により置換されたメチン基のいずれかをあらわし、ただし、Ａ及びＢの一方が窒素原子をあらわすときは、Ａ及びＢの他方はメチン基を表すものとし、これらの基は上記のように置換されているものであり、Ｒ₁が遊離の又はエステル化されたカルボキシ基を表し、Ｒがハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。さらに本発明の主題は、Ａがフェニル、チエニル又はピリジル基により置換されたメチン基を表し、Ｂがシクロヘキシルメチル基（これ自体はカルボキシ又はカルボキシメチル基であってそのカルボキシ基が遊離又はエステル化されているものにより置換されていてもよい）により置換された窒素原子を表し、Ｒ₁が遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、Ｒが水素又はハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。本発明のさらに特定の主題は、化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物：・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、・１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸、・１−ブチル−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸、・３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸、・１−（（ビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−カルボン酸、・ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（２−（カルボキシメトキシ）フェニル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸にある。また、本発明の主題は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法にあり、これは・次式（II）ＺＣＡ’−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＯ₂ａｌｋ（II）（ここで、ＺＣＡ’は、ＺＣＡであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて上で示した意味を有する）の化合物を次式（III）（ここで、Ｒ’は、Ｒであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて上で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて次式（IV）（ここで、Ｒ’、ＺＣＡ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物をヒドラジンＮＨ₂−ＮＨ₂と反応させて次式（Ｖ）（ここで、Ｒ’、ＺＣＡ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（VI）ＺＮＢ’−Ｗ（VI）（ここで、ＺＮＢ’は、ＺＮＢであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて上で示した意味を有し、Ｗはハロゲン原子又はトシル基を表す）の化合物と反応させて次式（Ｉ₁）の化合物を得るか、或いは・次式（VII）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を二硫化炭素及び次式（VIII）Ｒ_d−Ｈａｌ（VIII）（ここで、Ｒ_dは置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて次式（IX）（ここで、Ｒ’、ａｌｋ及びＲ_dは上で示した意味を有し、Ｓは硫黄原子を表す）の化合物を得、この化合物を次式（Ｘ）ＺＮＡ’−ＮＨ−ＮＨ₂ （Ｘ）（ここで、ＺＮＡ’は、ＺＮＡであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて上で示した意味を有する）の化合物と反応させて次式（Ｉ₂）（ここで、ＺＮＡ’、ａｌｋ、Ｒ_d及びＳは上で示した意味を有する）の化合物を得るか、或いは・次式（XI）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有し、Ｒ’₁は、Ｒ₁であってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて上で示した意味を有する）の化合物を次式Ｎ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−ＮＨ₂ のヒドラジン誘導体と反応させて次式（XII）（ここで、Ｒ’及びＲ’₁は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（XIII）（ここで、Ｈａｌ、Ｒ’及びＲ’₁は上で示した意味を有する）に変換し、この化合物に塩基を作用させ、次いで上で定義したような式（VI）の化合物を作用させて次式（XIV）（ここで、Ｒ’、Ｒ’₁、ＺＮＢ’及びＨａｌは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物のハロゲン原子をボロン酸誘導体又は有機金属化合物による置換反応に付して次式（Ｉ₃）（ここで、ＺＣＡ’、ＺＮＢ’、Ｒ’及びＲ’₁は上で示した意味を有する）の化合物を得るか、或いは・上で定義した式（VII）の化合物を次式（XV）（ここで、ａｌｋ₁、ａｌｋ₂、ａｌｋ₃及びａｌｋ₄は同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表す）の化合物と反応させて次式（XVI）（ここで、Ｒ’、ａｌｋ、ａｌｋ₂及びａｌｋ₃は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物をヒドラジンで処理して次式（XVII）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物をハロゲン化剤により処理して次式（XVIII）（ここで、Ｒ’、Ｈａｌ及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（XIX）ＺＮＡ’−Ｈａｌ（XIX）（ここで、ＺＮＡ’及びＨａｌは上で示した意味を有する）の化合物と反応させて次式（XX）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物に次式（XXI）ＺＣＢ’−Ｍ（XXI）（ここで、ＺＣＢ’は上で示した意味を有し、Ｍは金属又は硼素原子を表す）の化合物を反応させて次式（Ｉ₄）（ここで、Ｒ’、ａｌｋ、ＺＮＡ’及びＺＣＢ’は上で示した意味を有する）の化合物を得、次いで上記の式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₃）及び（Ｉ₄）の化合物に所望により及び必要ならば下記の転化反応：ａ）エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、ｂ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、ｃ）ニトリル基のテトラゾリルへの転化反応、ｄ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、次いで適当ならばスルホキシドの−ＳＨ官能基及び適当ならば−Ｓ−Ｚ_B（ここで、Ｚ_B は上で定義したようなアルキル又はシクロアルキル基を表す。その可能な反応性官能基は保護されていてよい）への転化、ｅ）カルバメートの尿素への、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応、ｆ）エステル官能基のヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル基への、次いでアルキル基誘導体への転化反応、ｇ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応、ｈ）無機又は有機塩基により或いは塩基により相当する塩類を得るための塩形成反応、ｉ）ラセミ形を分割された生成物に分割するための反応の一つ以上の反応に付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］の製造法にある。ここで、注目されたいのは、置換基をその他の置換基に転化するための上記のような反応は、出発物質や中間体について行いってから前記の製造法において示した反応に従う合成を続けることができることである。本発明を実施するのに好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で行うことができる。式（IV）の化合物を得るための式（II）の化合物に対する式（III）の化合物の作用は、強塩基又は炭酸塩の存在下に行われる。例えば、操作は、トルエンのような中性溶媒中で水素化ナトリウム又はナトリウムエチラートの存在下に或いはジメチルホルムアミド中で炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に行うことができる。この反応に関する条件は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２２，（１９７４），ｐ．３２７１に記載されている。式（III）の化合物において、Ｈａｌは好ましくは塩素、臭素又は沃素を表す。操作は、特にＨａｌが塩素原子を表すときにアリコート３３６及び沃化カリウムのような触媒の存在下に行うことができる。式（Ｖ）、（Ｉ₂）、（XII）又は式(XVII)の化合物をそれぞれ得るための（IV ）、（IX）、（XI）又は(XIV)の化合物に対するヒドラジン又はその誘導体、特に式（Ｘ）の化合物の作用は、還流下の酢酸のような酸の存在下に又はメタノール若しくはエタノールのようなアルコールの存在下に行うことができる。ヒドラジン誘導体が例えば塩酸塩のようなものであるヒドラジン塩であるときは、操作は、好ましくは、第一に遊離塩基を得るために苛性ソーダ又は水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に行われる。式（XII）の化合物のＯＨ基は、式（XIII）の化合物を生じさせるために例えば、オキシ塩化又はオキシ臭化燐を作用させることによりハロゲン原子に転化される。このようにして得られた式（XIII）の化合物と式（VI）の化合物とを反応させて式(XIV)の化合物を得る反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で例えば水素化ナトリウムのような塩基を予め作用させ、次いでハロゲン原子が特に臭素原子であるような式（VI）の化合物を作用させることにより行うことができる。このようにして得られた式(XIV)の化合物とボロン酸誘導体又は有機金属化合物とを反応させて式（Ｉ₃）の化合物を得る反応は、例えばジメチルホルムアミド又はトルエンのような溶媒中でパラジウムのような触媒の存在下に行うことができる。このような反応の例は、後記の例８、９及び１０の製造例において示す。式(VII)の化合物と式（VIII）の化合物及び二硫化炭素とを反応させて式（IX ）の化合物を得るための反応は、弗化カリウムを担持したアルミナの存在下に行うことができる。式(VII)の化合物と式（XV）の化合物とを反応させて式(XVI)の化合物を得るための反応は、好ましくは加温して二つの化合物を導入するだけで行うことができる。式(XVII)の化合物の式(XVIII)の化合物へのハロゲン化は、通常の条件下で例えば酢酸中で臭素のようなハロゲン化剤により行うことができる。式（XX）の化合物と式(XXI)の化合物との反応により式（Ｉ₄）の化合物を得る反応は、通常の条件下で、例えばテトラキスパラジウムのような触媒の存在下に例えば有機亜鉛、オルガノスタンナン又は有機ボロン酸のような有機金属化合物を使用して行うことができる。式(XXI)の化合物において、Ｍは好ましくは亜鉛、錫又は硼素原子を表す。このような化合物の例としては、例えば、ヨードベンジル亜鉛化合物を挙げることができる。式（VI）及び(XIX)の化合物において、Ｈａｌはハロゲン原子を表すが、トシル又はメシルのようなプソイドハロゲンであることもできよう。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物とを反応させて式（Ｉ₁）の化合物を得るための反応、或いは式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を反応させて式（XX ）の化合物を得るための反応は、例えばトルエン又はジメチルホルムアミドのような中性溶媒の存在下に加温して例えば沃化メチル又は臭化シクロヘキシルメチルのようなハロゲン化アルキルを使用して、或いはまた例えば水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような塩基の存在下に１−［（３−トシルメチル）シクロヘキシル］カルボン酸エチルを使用することにより行うことができる。式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₃）及び（Ｉ₄）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を構成し、上に示した反応ａ）〜ｉ）の一つ以上に付すことにより式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。しかして、上で定義した反応の化合物のいくつかが有し得る種々の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。それは、例えば適当な保護基により保護できるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基或いはアミノ及びモノアルキルアミノ基に関する。反応性官能基の保護の例の限定的でないリストを以下に挙げることができる。・ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチル基により保護することができる。・アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルフタルイミド基又はペプチドの化学において知られた他の基により保護することができる。・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保護することができる。・前記した化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に塩化メチレン中で周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。・酸官能基は、例えば容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ− ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成されたエステルの形で保護することができる。前記した式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₃）及び（Ｉ₄）の化合物が所望により又は必要ならば受けることができる反応は、以下のように行うことができる。ａ）前記した化合物のエステル官能基の酸官能基への場合により行う転化反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中で苛性ソーダ若しくはカリウムにより又は硫酸若しくは塩酸による酸又はアルカリ加水分解によって行うことができる。ｂ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応は、当業者に知られた通常の条件で、例えばケトニトリル及びアミンによる置換を介する経路で行われる（Ｃｈｅｍ．ｃｏｍｍ．１９７１，ｐ．７３３）。ｃ）前記の化合物の随意のニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば、以下の文献：Ｊ．ＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍｙｓｔｒｙ３３，３３７（１９７１）、Ｓ．小島他に記載の方法に示されるように、ニトリル官能基への例えばナトリウムアジド又はトリアルキル錫アジドのような金属アジドの付加環化によりテトラゾリル基に転化することができる。ｄ）前記の化合物の随意のアルキルチオ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば、周囲温度で例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で、例えば過酢酸若しくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸又はオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するスルホキシド又はスルホンに転化することができる。スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のような反応剤との混合物により促進できる。スルホキシドのチオールへの転化は、例えば、トリフルオル酢酸無水物の存在下にプメラー反応を使用して達成される。ＳＨ置換基のＳＺ₂への転化は、ハロゲン化誘導体Ｈａｌ−Ｚ₂、例えば６−ブロムヘキサン酸エチルを作用させることにより達成することができる。ｅ）カルバメートの尿素への転化反応、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化は、例えば、適当なアミンの存在下に例えばトルエンのような溶媒の還流条件下に行うことができる。ｆ）上記のエステル官能基の転化反応は、当業者に知られた通常の条件下で行うことができる。ｇ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行われる酸加水分解により又は接触水添により行うことができる。フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。使用できる種々の保護基のリストは、例えばフランス特許ＢＦ２，４９９，９９５号に見出すことができる。ｈ）前記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応に付すことができる。ｉ）前記の化合物の随意の光学活性化合物は、当業者に知られた通常の方法に従うラセミ体の分割により製造することができる。上記のような種々の反応の例を後記の実施例の製造例において示す。ここで注目できることは、前記した反応、特にｂ）、ｃ）及びｅ）の反応が、Ｒ₁が上記の種々の意味を表す式（Ｉ）の化合物を得るのを可能にすることである。前記した式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。上記の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体に対して拮抗性を付与されており、従って特にエンドセリンの作用、特にエンドセリンにより誘発される血管収縮作用及び昇圧作用の阻害剤である。特に、エンドセリンの血管収縮活性を除去して、抗虚血作用が注目できる。また、式（Ｉ）の化合物は、全ての細胞のタイプ、特に平滑筋細胞、線維芽細胞、神経細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激作用に抵抗することができる。これらの性質は、これらの化合物を治療上使用するのを正当化させるものであり、しかして本発明の主題は上記の式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。特に、本発明の主題は、Ａが、多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基により置換された窒素原子か、或いはフェニル、チエニル又はピリジル基により置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｂが、シクロヘキシル基（これ自体はカルボキシ基又はカルボキシメトキシメチル基により置換されていてもよい）により置換された多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換された窒素原子か、或いは多くとも６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基又はシクロヘキシル基（これらの基はカルボキシ基又はフェニル基（これ自体は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されている）により置換されていてもよい）により置換されたメチン基のいずれかをあらわし、ただし、Ａ及びＢの一方が窒素原子をあらわすときは、Ａ及びＢの他方はメチン基を表すものとし、これらの基は上記のように置換されているものであり、Ｒ₁が遊離の又はエステル化されたカルボキシ基を表し、Ｒがハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ又は光学活性異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。特に、本発明の主題は、Ａがフェニル、チエニル又はピリジル基により置換されたメチン基を表し、Ｂがシクロヘキシルメチル基（これ自体はカルボキシ又はカルボキシメチル基であってそのカルボキシ基が遊離又はエステル化されているものにより置換されていてもよい）により置換された窒素原子を表し、Ｒ₁が遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、Ｒが水素又はハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ又は光学活性異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。本発明の特定の主題は、実施例において後記する化合物、特に、化合物名が・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸、・１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル））− １−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸、・１−ブチル−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸、・３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸、・１−（（ビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸、・ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（２−（カルボキシメトキシ）フェニル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸である式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩にある。本発明の主題である薬剤は、例えば、全ての血管痙縮の治療、脳出血の治療、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療並びに腎不全の治療に使用することができる。また、これらは、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療、血管形成術後の狭窄の再発の予防、心臓及び血管の線維症の予防、アテローム性硬化症及びある種の高血圧、例えば特に肺動脈高血圧の治療並びに喘息の治療に使用することができる。本発明の主題である薬剤は、また、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニューロン保護剤として使用することができる。本発明は、前記した薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に或いは皮膚若しくは粘膜に対する局部的な適用又は静脈内若しくは筋肉内経路による注射によるような局所経路で投与することができる。これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供できる。それら通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜３００ｍｇ又は静脈内経路で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。式（II）、（III）、（IV）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、（XI）、（XV）、（XIX）及び(XXI)の出発物質は主に商業的に入手でき、又は当業者に知られた通常の方法により商業的に入手できる化合物から製造することができる。これらの出発物質の例として、下記のものを挙げることができるが、これらに限定されない。 ‐式（II）の化合物のうちでは、ベンゾイルピルビン酸エチル又はそのフェニル基をチエニル又はピリジル基で置き換えた相当する化合物が挙げられる。 ‐式(VII)の化合物のうちでは、Ｒ’が水素又はハロゲン原子を表すアセト酢酸エチルの誘導体が挙げられる。 ‐式（XI）の化合物にうちでは、Ｒ'₁がエステル化されたカルボキシ基又はテトラゾリル基を表す化合物が挙げられる。 ‐式(XIX)の化合物のうちでは、臭化シクロヘキシルメチル又はカルボキシシクロヘキシルメチルが挙げられる。 ‐式（XV）の化合物のうちでは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが挙げられる。 ‐式(III)の化合物のうちでは、特に塩化６−クロルピペロニル（これは市販の物質である）、塩化ピペロニル、塩化３，４−ジクロルベンジル又は臭化３−クロルベンジルが挙げられる。 ‐商業的に入手できる式(III)の化合物のうちで、塩化５−クロルピペラニルは、当業者に知られた通常の方法により製造することができる。 ‐式（VIII）及び(XIX)の化合物としては、沃化メチル、ブチル若しくはシクロアルキル又は式(XIX)の化合物については塩化ビニルが挙げられる。 ‐式（Ｘ）の化合物としては、特に、通常の方法でヒドラジンから製造される塩酸塩の形のメチル−、ブチル−又はブテニル−ヒドラジンが挙げられる。 ‐式(XXI)の化合物のうちでは、ブチル−又はシクロヘキシルマグネシウムが挙げられる。後記の実験の部において示す実施例は、このような出発物質の例示であるが、これらに限定されない。最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、Ｒ'₁がカルボキシと異なった式（XII）、（XIII）及び(XIV)の化合物並びに式（XX）の化合物にある。従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物を製造するための前記の式（Ｉ）の化合物の使用にある。本発明のさらに特定の主題は、エンドセリンにより誘発される高血圧の治療を意図した製薬組成物を製造するための前記の式（Ｉ）の化合物の使用にある。本発明の全く特定の主題は、全ての血管痙縮の治療並びに脳出血及び腎不全の治療を意図した製薬組成物を製造するための前記の式（Ｉ）の化合物の使用にある。また、本発明のさらに特定の主題は、心筋梗塞の治療、血管形成術後の狭窄の再発の予防並びに心臓及び血管の線維症の予防を意図した製薬組成物を製造するための前記の式（Ｉ）の化合物の使用にある。下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを何ら制限するものではない。例１：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −１−（シクロヘキシルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸工程１：β−ベンゾイル−６−クロル−α−オキソ−１，３−ベンゾジオキソール−５−ブテン酸エチル１２．７ｇのベンゾイルピルビン酸エチル（刊行物“ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ”２９（１９８８），３９９７−４０００に記載のように製造）、１００ｍｌのでジメチルホルムアミド及び３ｇのナトリウムエチラートを導入し、周囲温度で１５分間撹拌し、次いで１１．８１ｇの塩化６−クロルピペロニル及び８．３０ｇの沃化カリウムを添加する。周囲温度で２４時間撹拌し、全体を１００ｍｌの水中に注ぎ入れ、次いで３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、５０ｍｌの塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥する。このようにして、２２．８ｇの所期の化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程２：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル上記工程１で得た２２．８ｇの化合物を１１４ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に２．８ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、反応媒体を４時間加熱還流する。周囲温度に冷却し、分離し、エタノールで洗浄した後、９．１１ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２０４℃。工程３：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル上記工程２で得た１９２ｍｇの化合物を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に２５ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、次いで周囲温度で１５分間撹拌する。０．０８７ｇの１−ブロム（１−シクロヘキシル）メチルを添加し、２０時間撹拌し、反応媒体を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル：９５− ５）し、所期の化合物、即ち１３８ｍｇの異性体Ａ（Ｍｐ＝１３０℃）及び３９ｍｇの異性体Ｂ（非晶質）を得た。工程４：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸上記工程３で得た１２０ｍｇの異性体Ａを０．４６ｍｌの２Ｎ苛性ソーダの存在下に５ｍｌのエタノール中で周囲温度で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を５ｍｌの水で溶解し、次いでろ過し、２Ｎ塩酸を添加して中和し、沈殿をろ別し、水ですすぎ、９０ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２３４℃。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1）Ｃ＝Ｏ１６８６複素環＋芳香族１６００−１５２０−１５０４例２：１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸工程１：６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトニトリル１．０２５ｇの塩化６−クロルピペロニル、５ｍｌのジメチルホルムアミド及び３３０ｍｇのシアン化カリウムを導入し、周囲温度で６時間撹拌し、反応媒体を５０ｍｌの水に注ぎ入れ、３×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、抽出物を３０ｍｌの塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥する。５ｍｌの還流イソプロピルエーテルから再結晶し、分離した後、７４０ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。分析ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1）ＣＮ２２５５芳香族１６２５−１５０５−１４８１工程２：６−クロル−β−オキソ−１，３−ベンゾジオキソール−５−ブタン酸エチル８．３ｇの電解亜鉛及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを導入する。０．２ｍｌのジブロムエタンを添加し、５分間還流して亜鉛を活性化する。冷却した後、上記工程１で示したように得た５ｇの化合物と４０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、反応媒体を還流させ、１１．４ｍｌのブロム酢酸エチルを１時間で添加し、再度１５分間撹拌還流し、次いで０〜＋５℃に冷却し、２５ｍｌの塩酸を使用して加水分解する。３０分間撹拌した後、反応媒体を２５０ｍｌの水に注ぎ入れ、１００＋２×５０ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、抽出物を５０ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥する。９６％エタノールから再結晶し、次いでシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル：９５−５で溶離する。このようにして、８８５ｍｇの所期の化合物を得た。分析ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1）Ｃ＋Ｏ１７４１−１７２０芳香族１６２５−１５０７−１４８２工程３：α−［ビス（メチルチオ）メチレン］−６−クロル−β−オキソ−１，３−ベンゾジオキソール−５−ブタン酸エチルａ）弗化カリウム担持アルミナの製造２０ｇの弗化カリウムを２００ｍｌの水に溶解し、次いで３０ｇの天然活性アルミナを添加する。数分間撹拌した後、反応媒体を数回１００％エタノール中に取り込むことにより脱水し、次いで乾燥する。このようにして、５０ｇの弗化カリウム担持アルミナを得た。ｂ）ケテンチオアセタールの取得上記の工程２で得た５７０ｍｇの化合物、２０ｍｌのアセトニトリル、上記のａ）で得た１．６ｇの化合物及び０．１２ｍｌの二硫化炭素を導入し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで０．２５ｍｌの沃化メチルを導入し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応媒体をろ過し、アセトニトリルで３回すすぎ、乾燥し、次いで２０ｍｌの塩化メチレンで溶解し、ろ過し、乾燥する。塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラフィーし、６００ｍｇの所期の化合物（黄色固体）を得た。Ｍｐ＝７０℃。分析ＩＲ（ＣＨＣｌ₃−ヌジョールｃｍ^-1）Ｃ＝Ｏ１７０４Ｃ＝Ｃ＋芳香族１６２７−１５２６−１５０５−１４８２工程４：１−ブチル−３−（（６−クロル−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ａ）及び１−ブチル−２−（（６−クロル−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ）上記工程３で得た１５０ｍｇの化合物、５ｍｌのエタノール及び１３６ｍｇのブチルヒドラジンしゅう酸塩を導入し、反応媒体を還流させ、３日間撹拌し、次いで乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル：９−１で溶離する。このようにして、２１ｍｇの所期の化合物Ａ（樹脂）及び４５ｍｇの所期の化合物Ｂを得た。分析：化合物ＡＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1）Ｃ＝Ｏ１７０２芳香族＋複素環１６２５−１５０５−１４８３工程５：１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル上記工程４に記載のように得た２５０ｍｇのエチルエステルを５ｍｌのジクロルエタンに溶解し、反応媒体を０℃に冷却し、１８０ｍｇのｍ−クロル過安息香酸を８ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を添加し、４５分間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、次いでジクロルメタンにより抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ジクロルメタン−メタノール：９７．５−２．５）。１７８ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝８２℃。工程６：１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル）−３−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル上記工程５で得た１６９．３ｍｇの化合物を２０ｍｌのジクロルメタンに溶解し、０．１１ｍｌのトリフルオル酢酸無水物を添加する。１５分間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を２ｍｌのメタノールと０．５５ｍｌのトリエチルアミンで溶解し、再度周囲温度で１５分間撹拌し、次いでジクロルメタンで抽出し、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、１２５ｍｇの所期の化合物を集めた。工程７：１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル）−３−（（６−エトキシカルボニルペンチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル上記の工程６で得た１２５ｍｇの化合物を２ｍｌのジメチルホルムアミド中に含有する溶液に１４．４ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。１５分間撹拌し、次いで０．０５６ｍｌの６−ブロムヘキサン酸エチルを添加し、周囲温度で５時間撹拌する。４ｍｌの水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル：９５−５）した後、８２．６ｍｇの所期の化合物を得た。工程８：１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−３−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸上記の工程７で得た７２．４ｍｇの化合物を０．２６ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ及び２ｍｌのエタノールと混合する。３時間撹拌還流し、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、４ｍｌの水を添加し、溶液を０．２６ｍｌの２Ｎ塩酸を使用して酸性化し、水洗し、４０℃で減圧乾燥し、４９．２ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１４０℃。例３：１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸例２の工程７において、６−ブロムヘキサン酸エチルの代わりに１−クロル− （（４−メトキシフェニル）メチル）を使用して、例２におけるように操作を行い、このようにして所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８０．９℃。例４：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸例１の工程３において、１−ブロム（１−シクロヘキシル）メチルの代わりに１−ブロム（２−シクロヘキシル）エチルを使用して、例１におけるように操作を行い、次いで例１の工程４におけるように進行させ、このようにして所期の化合物を得た。Ｍｐ〜８０℃。例５：１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル −１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸例１の工程３において、１−ブロム（１−シクロヘキシル）メチルの代わりに以下に示すように製造した１−［（３−トシルメチル）シクロヘキシル］カルボン酸エチルを使用して、例１におけるように操作を行い、次いで例１の工程４におけるように進め、このようにして所期の化合物を得た。Ｍｐ〜１３０℃。例５で使用したトシレートの製造・酸クロリドの形成５ｇの１，３−シクロヘキサンジカルボン酸を１０ｍｌの塩化チオニル中で３時間撹拌還流し、過剰の反応体を蒸留し、残留物をトルエンで溶解し、溶媒を蒸発させ、６．０４ｇの所期の化合物を集めた。・エステルの形成１．６９ｍｌのエタノールと５０ｍｌのテトラヒドロフランを０℃に冷却し、１８．１２ｍｌのｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６Ｍ／ｌ）を３０分間で添加し、０℃／＋５℃で３０分間撹拌する。この溶液を、上で得た６．０４ｇの酸クロリドを６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１０℃以下の温度で３０分間にわたり添加する。・アルコールへの還元この温度を保持しながら、５８ｍｌのリチウムトリ（ｔ−ブトキシアルミノハイドライド）を３０分間で添加し、１時間撹拌し、反応媒体を１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ：９−１）し、１．３９ｇのアルコールを得た。・トシレートの形成上で得た１．３３ｇのアルコールを５ｍｌのピリジン中で０℃／＋５℃に冷却し、１．６３ｇの塩化トシルを５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を２０分間で添加し、周囲温度で２０時間撹拌する。反応媒体を１００ｍｌの１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）し、１．９７ｇの所期のトシレートを得た。例６：ｃｉｓ−１−［［２−［（カルボキシメトキシ）メチル］シクロヘキシル］メチル］−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸例１の工程３において、１−ブロム（１−シクロヘキシル）メチルの代わりに（１−トシル）−１−［２−（（エトキシカルボニルメトキシ）メチル）シクロヘキシル］メチルを使用して、例１におけるように操作を行い、次いで例１の工程４におけるように進行し、このようにして所期の化合物を得た。Ｍｐ〜９０℃ 。例６で使用したトシレートの製造・エステルの形成２．２３ｍｌのジアゾ酢酸エチルを１６ｍｌのジクロルメタンに溶解したなる溶液を、３．０６ｇのｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジメタノールを１００ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を、数滴の三弗化硼素エチルエテラートの存在下に、周囲温度で１時間にわたり添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌し続け、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：２０−８０）し、１．９８ｇの所期の化合物を得た。・トシレートの形成１．０１ｇの上記の化合物を５ｍｌのピリジン中で０℃／＋５℃に冷却し、１．０ｇの塩化トシルを５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を３０分間で添加し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応媒体を１００ｍｌの１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２−８）し、１．３８ｇの所期のトシレートを得た。例７：１−［［１−［（カルボキシメトキシ）メチル］シクロヘキシル］メチル］−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸例１の工程３において、１−ブロム（１−シクロヘキシル）メチルの代わりに（１−ブロム）−１−［１−（（エトキシカルボニルメトキシ）メチル）シクロヘキシル］メチルを使用して、例１におけるように操作を行い、次いで例１の工程４におけるように進行し、このようにして所期の化合物を得た。Ｍｐ〜１８８ ℃。例７で使用したトシレートの製造例６で使用したトシレートの製造におけるように、開始時に１．９ｍｌのジアゾ酢酸エチル及び１．５ｇの１，１−（シクロヘキサン）ジメタノールを使用して、操作を行い、８４０ｍｇの中間体エステルを得た。８２０ｍｇのこのエステルを例６に示したように８１４ｍｇの塩化トシルと反応させて１．２３ｇの所期のトシレートを得た。例８：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボン酸工程１：（Ｅ）３−（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）− ２−プロペン酸エチル１１．６ｇの水素化ナトリウムを１００ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解してなる溶液に６０ｍｌのホスホノ酢酸トリエチルを滴下する。５０分間撹拌し、次いで反応媒体を周囲温度に保持しながら１７．３７ｍｌの６− クロルピペロナールを３７０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解してなる溶液を添加し、２時間３０分撹拌し、沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、残留物をエタノールから再結晶する。４６．３３ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１２１℃。工程２：６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル上記工程１で得た４３．９３ｇのエステルを９００ｍｌのテトラヒドロフラン及び３００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、次いで２５．６１ｇの塩化第一銅を添加し、次いで３０分間で６．５２ｇの水素化硼素ナトリウムを添加する。０℃で２時間撹拌し、次いで反応媒体を１リットルの氷冷３％塩酸水溶液中に注ぎ入れる。周囲温度で１６時間撹拌し、次いでろ過し、水洗し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル：８−２）し、２５．２１ｇの所期の化合物を得た。工程３：２−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−オキソ−１，４−ブタンジ酸ジエチル上記工程２で得た２２．８８ｇの化合物を２３０ｍｌのトルエン中で１８．９６ｇのナトリウムエチラートの存在下に８０℃で３０分間加熱する。１８ｍｌのしゅう酸ジエチルを添加し、８０℃で１時間撹拌し、反応媒体を０℃に冷却し、次いで全体を５００ｍｌの氷冷塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ入れ、５００ｍｌの酢酸エチルを添加する。反応媒体を周囲温度に戻し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル：８−２）し、２４．０５ｇの所期の化合物を集めた。工程４：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（２−シアノエチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル上記工程３で得た１０．０６ｇの化合物を１００ｍｌの氷酢酸に溶解してなる溶液を２−シアノエチルヒドラジンの存在下に７時間加熱還流させる。反応媒体を周囲温度に戻し、１６時間撹拌する。沈殿をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール：９−１）し、残留物と乾燥沈殿を９２ｍｌのエタノールに還流溶解させる。ろ過し、減圧乾燥した後、５．４９ｇの所期の化合物を集めた。Ｍｐ＝１９２℃。工程５：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（２−シアノエチル）−５−ブロム−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル２６．３ｇのトリブロムホスフェートを導入し、６０℃に加熱し、上記の工程４で得た５．３２ｇの化合物を添加し、６０℃で２０分間撹拌する。５０ｍｌの酢酸エチルを添加して希釈し、全体を５００ｍｌのＮＨ₄ＯＨ＋氷溶液中に注ぎ入れ、次いで３×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン −酢酸エチル：５−５）した後、４．８４ｇの所期の化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１１６℃。分析ＩＲスペクトル：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）ＯＨの不存在ＣＮ２２５８Ｃ＝Ｏ１７２３芳香族＋複素環１６２２−１６００−１５３５−１５０５−１４８２工程６：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ブロム）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボン酸エチル４５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムと３ｍｌのジメチルホルムアミドを導入し、反応媒体を０℃にもたらし、次いで上の工程５で得た４．１２５ｇの化合物と８ｍｌのジメチルホルムアミドを１０分間で導入する。０℃で３／４時間撹拌し、次いでさらに９ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、再度３／４時間撹拌し、次いで３．３５ｍｌのブロムメチルシクロヘキサンを徐々に添加し、反応媒体を周囲温度に戻し、次いで５５±５℃で６時間３０分加熱し、再度周囲温度で１８時間撹拌する。全体を２０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ入れ、３×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで、次いでシクロヘキサン−酢酸エチル：９−１で溶離し、２．５０ｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１１６℃。分析ＩＲスペクトル：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）ＣＮの不存在Ｃ＝Ｏ１７１８芳香族＋複素環１６２５−１６００−１５２７−１５０５−１４８０工程７：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸エチル５ｍｌのジメチルホルムアミド（無水）、９６ｍｇの２−チオフェンボロン酸、１７ｍｇのＰｄ（Ｐφ₃）₄及び２１２．３ｍｇのＫ₃ＰＯ₄、次いで上記工程６で得た２４１．９ｍｇの化合物を導入し、反応媒体を１００℃に２４時間もたらす。酢酸エチルを添加し、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液により、次いで水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−シクロヘキサン：１−１で溶離した後、１２４．５ｍｇの所期の化合物（油状固体）を得た。分析ＩＲスペクトル：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）＞＝Ｏ１７１４芳香族＋複素環１５５５−１５２０−１５０４−１４８０工程８：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸２．８ｍｌのエタノール、上記工程７で得た１１４．６ｍｇの化合物を導入し、２８４μｌの苛性ソーダ（２Ｎ）を添加し、媒体を２時間還流させる。エタノールを蒸発させ、１５ｍｌの蒸留水を添加し、次いでろ過し、次いで２８４μｌの塩酸（２Ｎ）で中和する。懸濁液を周囲温度で終夜放置し、５０℃で１０分間、超音波の下で５分間放置し、次いでろ過し、水洗し、乾燥する。このようにして、９０．９ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２５４℃。分析微量分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ：ＭＷ４５８．９７ＩＲスペクトル：ヌジョール（ｃｍ^-1）吸収ＯＨ／ＮＨＣ＝Ｏ１６８６芳香族＋複素環１５１８−１５００例９：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸工程１：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル１０ｍｌのトルエン（無水）、３６８．４ｍｇの２−（トリブチルスタンニル）ピリジン及び２９ｍｇのＰｄ（Ｐφ₃）₄を導入し、次いで例８の工程６で得た２４１．９ｍｇの化合物を素早く導入し、媒体を終夜還流させる。酢酸エチルを添加し、有機相を塩化アンモニウム飽和水、次いで水、次いで塩化ナトリウム飽和水により洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−塩化メチレン：１０−９０により溶離した後、１７４．７ｍｇの所期の化合物を得た。分析ＩＲスペクトル：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）＞＝Ｏ１７１０芳香族＋複素環１５９２−１５６８−１５２２−１５０４−１４８０工程２：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ビラゾール−５−カルボン酸３．４ｍｌのエタノール、上記工程１で得た１６４ｍｇの化合物を導入し、３４０μｌの苛性ソーダ（２Ｎ）を導入し、媒体を８０℃に２時間もたらす。エタノールを除去するように蒸発させ、１２ｍｌの蒸留水を添加し、３４０μｌの塩酸（２Ｎ）を添加し、懸濁液を２４時間撹拌し、次いで５０℃で１時間、超音波の下で３０分間放置し、次いでろ過し、水洗し、乾燥する。このようにして、１４０．８ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２３８℃。分析微量分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₄：ＭＷ４５３．９３ＩＲスペクトル：ヌジョール（ｃｍ^-1）吸収ＯＨ／ＮＨＣ＝Ｏ１６８８芳香族＋複素環１５９１−１５６８−１５２６−１５００例１０：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸工程１：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸エチル５．０ｍｌのジメチルホルムアミド（無水）、９６ｍｇの３−チオフェンボロン酸、１７ｍｇのＰｄ（Ｐφ₃）₄及び２１２．３ｍｇのＫ₃ＰＯ₄、例８の工程６で得た２４１．９ｍｇの化合物から出発して、例８の工程７におけるように操作を行い、反応媒体を１００℃に１６時間もたらす。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−シクロヘキサン：１−１で溶離した後、１９７．５ｍｇの所期の化合物を得た。分析ＩＲスペクトル：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）＞＝Ｏ１７１０芳香族＋複素環１６００−１５６０−１５２４−１５０５−１４８０工程２：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸３．９４ｍｌのエタノール、上記の工程１で得た１８６．９ｍｇの化合物、３９４μｌの苛性ソーダ（２Ｎ）から出発して、例８の工程８におけるように操作を行い、次いで媒体を２時間３０分還流させる。このようにして、１６５．３ｍｇの所期の化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝２５０℃。分析微量分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ：ＭＷ４５８．９７ＩＲスペクトル：ヌジョール（ｃｍ^-1）吸収ＯＨ／ＮＨＣ＝Ｏ１６８３芳香族＋複素環１５２０−１５００例１１：１−ブチル−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸例２の工程６のようにして得た粗製のメルカプタンピラゾール及び４−ブロムシクロヘキシル酢酸ｔ−ブチルを工程７で使用し、２０時間撹拌し続けることによって、例２におけるように操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１００℃ 。例１２：３−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸工程１：２−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル例２の工程３で得た５００ｍｇの化合物、５ｍｌのエタノール及び０．１２ｍｌのヒドラジン水和物を混合し、周囲温度で１時置撹拌し、溶媒及びメチルメルカプタン蒸気を除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：８−２）した後、３５７ｍｇの粗生成物を集めた。Ｍｐ＝６３℃。工程２：１−プロピル−３−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）メチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ａ）及び１−プロピル−２−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ）上記工程１におけるようにして得た１２．８５ｇの化合物、２００ｍｌのジメチルホルムアミド及び１．７４ｇの水素化ナトリウムを混合する。周囲温度で１５分間撹拌し、８．１５ｍｌのブロムプロパンを添加し、１６時間撹拌し、全体を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−エーテル：８−２）し、２．０３ｇの所期の化合物：異性体Ａ（Ｍｐ＝５０℃）及び８．６６ｇの所期の化合物：異性体Ｂ（Ｍｐ＝９４℃）を得た。工程３：１−プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）メチル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル出発時に、上記の工程２で得た８．６６ｇの化合物及び６．４６ｇのｍ−クロル過安息香酸を使用して例２の工程５におけるように操作を行う。７．３９ｇの所期の化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程４：１−プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）メチル）−３−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル出発時に、上記工程３で得た４．２５ｇの化合物を使用して例２の工程６におけるように操作を行う。４．２ｇの所期の化合物を得た。工程５：１−プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）メチル）−３−（（６−エトキシカルボニルペンチル）チオ）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸エチル出発時に、上記の工程４で得た６８５ｍｇの化合物及び０．９６ｍｌの６−ブロムヘキサン酸エチルを使用し、２０時間撹拌し続けることにより例２の工程７におけるように操作を行う。２５０ｍｇの所期の化合物を得た。工程６：３−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾ− ル−４−カルボン酸出発時に、上記の工程５で製造した２５０ｍｇのジエステルを使用して例２の工程８におけるように操作を行う。１３７ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝８８℃。例１３：３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸例１２に記載のようにして、工程５においてｔ−ブチル４−ブロムシクロヘキシルエチレートを１−プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと反応させることにより操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１７８℃。例１４：３−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル例１２に記載のようにして、工程５において４−ブロム酪酸エチルを１−プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −３−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと反応させることにより操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。例１５：３−（（４−カルボキシブチル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸例１２に記載のようにして、工程５において４−ブロム吉草酸エチルを１−プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと反応させることにより操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８５℃。例１６：３−（（６−カルボキシヘキシル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸例１２に記載のようにして、工程５において７−ブロムヘプタン酸エチルを１ −プロピル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと反応させることにより操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８０℃。例１７：１−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）メチル）−４−（（６ −クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル− １Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸工程Ａ：１−（（（４−エトキシカルボニルメチル）フェニル）メチル）−４− （（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル及び相当する５−フェニル異性体１）ハロゲン化エステルの製造２ｇの４−ブロムメチルフェニル酢酸を４０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に２．４４ｍｌの塩化トリメチルシリルをゆっくりと添加し、周囲温度で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロルメタンに溶解し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。１．９８ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＜４５ ℃。２）カップリング例１の工程２におけるようにして得た３００ｍｇのエステルを３ｃｍ³のジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に４０ｍｇの５０％水素化ナトリウムを添加する。１５分間撹拌し、次いで２１８ｍｇの上で得たハロゲン化エステルを添加する。周囲温度で３時間撹拌した後、反応媒体を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：９８−２）し、２０６ｍｇの所期の化合物を３ −フェニル異性体（Ｍｐ≒９０℃）として得、また９２ｍｇを５−フェニル異性体として得た。工程Ｂ：１−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）メチル）−４−（（６ −クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル− １Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸上記工程Ａで得た１８６ｍｇの３−フェニル異性体から出発して例１におけるように操作することにより、１５４ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２５０℃ 。例１８：１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ− ピラゾール−５−カルボン酸ハロゲン化エステルの代わりに１−（（４−トシルオキシメチル）シクロヘキシル）カルボン酸エチルを使用して、例１７におけるように操作を行い、所期の化合物を得た。トシレートの製造１ｇの１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサンを１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を０．９４ｇのイミダゾール及び１．８ｍｌの塩化ジフェニルトリメチルシランの存在下に周囲温度で５時間撹拌し、次いで全体を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：９５−５）。１．３１ｇのシリル化誘導体を得た。上記のようにして製造した１３．０６ｇのシリル化誘導体を４５ｇの重クロム酸ピリジニウムと共に２６０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲温度で４０時間撹拌し、次いで減圧下に部分濃縮し、全体を４００ｍｌの氷冷塩酸（１Ｎ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、１３．１ｇの粗製の酸を得た。上で得られた１２．５３ｇの酸を１２５ｍｌの１００°エタノールに溶解してなる溶液を１０ｍｌのクロルトリメチルシランの存在下に周囲温度で７０時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：９５−５〜８０−２０）した後、３．４０ｇのブロックされていないエステルを得た。トシレートの形成３．４０ｇの上記の誘導体を１０ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液を０℃／＋５℃に冷却し、５．２２ｇの塩化トシルを２５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を５０分間で添加し、周囲温度で２０時間撹拌する。反応媒体を２００ｍｌの１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２−８）し、５．５０ｇの所期の化合物を得た。例１９：（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）１−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ハロゲン化物の代わりに、以下のように製造されるトシレートを使用して例１７におけるように操作することによって、所期の化合物を得た。例１９の開始時に使用した１−シアノメチル−４−トシルオキシメチルシクロヘキサンの製造１）ジトシレートの形成１０ｇの１，４−シクロヘキサンジメタノールを５０ｍｌのピリジン中で０℃ ／＋５℃に冷却し、３２ｇの塩化トシルを１５０ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を１時間で添加し、次いで周囲温度で４８時間撹拌する。反応媒体を５００ｍｌの２Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下の蒸発させる。残留物をジクロルメタン／酢酸エチル混合物から再結晶した後、１６．２８ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１６５℃。２）シアン化化合物の製造上で製造した４．５２ｇのトシレートを９０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を４９０ｍｇのシアン化ナトリウムの存在下に周囲温度で３日間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウムを添加しておいた水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：５−４−１）した後、１．４ｇの所期の反応体を得た。Ｍｐ≒７５℃。例２０：１−（（ビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ハロゲン化エステルの代わりに、１−トシルオキシメチルビシクロ［２．２．２］オクタンを使用して、例１７におけるように操作を行って、所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１２０℃。例２１：１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸工程Ａ：α，γ−ジオキソ−２−チオフェンブタン酸エチル２０ｇのナトリウムエチラートを６００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、次いで１５ｍｌの２−アセチルチオフェンをゆっくりと添加し、０℃で２時間撹拌し、２８ｍｌのしゅう酸ジエチルを２５分間で添加し、反応媒体を周囲温度に戻し、２０時間撹拌し、全体を再度０℃に冷却し、次いで５００ｍｌの塩酸（１Ｎ）を添加することにより中和する。周囲温度に戻した後、エタノールを減圧下に蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：１００％〜５０％）した後に３１．３ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＜３７℃。工程Ｂ：β−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−α，γ−ジオキソ−２−チオフェンブタン酸エチル工程Ａで得た３１．１１ｇの化合物を１５５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１０ｇのナトリウムエチラートを添加し、１５分間撹拌し、次いで２８．２ｇの塩化６−クロルピペロニル及び２０．６ｇの沃化ナトリウムを添加する。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応媒体を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下に除去する。工程Ｃ：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル上で得た５３．２３ｇの粗製化合物を１００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を８０℃に加熱し、７ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、３時間還流撹拌し、反応媒体を周囲温度に戻し、沈殿をろ過し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥し、エタノールに還流しながら溶解させ。減圧下に濃縮し、７．９７ｇの所期の結晶化した化合物を集めた。工程Ｄ：１−（（４−（エトキシカルボキニル）シクロヘキシル）メチル）−４ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル上記の工程Ｃで得た７００ｍｇの化合物を４．２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を１１２ｍｇの５０％水素化ナトリウムの存在下に１５分間撹拌する。例１８におけるように製造した７３０ｍｇの１−（（４−トシルオキシメチル）シクロヘキシル）カルボン酸エチルを２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲温度で添加し、６６時間撹拌し、さらに３０５ｍｇのこのトシレートを１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加し、反応媒体を８０℃に３時間加熱し、周囲温度に戻し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル：９−１及び８−２、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ：９９−１）し、エーテルから再結晶した後、４６７ｍｇの所期の化合物を得た。工程Ｅ：１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸上で製造した２４５ｍｇのジエステルと０．８８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを使用して、例２の工程８におけるように操作を行う。１２４ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２８５℃（分解）。例２２：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸トシル化反応体として、例１９におけるように製造した１−シアノメチル−４ −トシルオキシメチルシクロヘキサンを使用し、周囲温度で１６時間反応させることによって、例２１の工程Ｄ及びＥにおけるように操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２４０℃。例２３：１−（（２−（カルボキシメチル）フェニル）メチル）−４−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸トシル化反応体の代わりに、塩化２−（（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジル）を使用して、例２１の工程Ｄ及びＥにおけるように操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＞２４０℃。例２４：１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸トシル化反応体として、例５に記載のように製造した１−（（３−トシルオキシメチル）シクロヘキシル）カルボン酸エチルを使用し、周囲温度で反応させることによって、例２１の工程Ｄ及びＥにおけるように操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。例２５：１−（２−（カルボキシメトキシ）−４−メトキシフェニル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２− チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸トシル化反応体の代わりに、塩化４−メトキシ−２−（（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジル）を使用して、例２１の工程Ｄ及びＥにおけるように操作を行う。所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２６０℃。例２６：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸工程Ａ：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル例８の工程６に記載のように製造した２５４ｍｇの臭素化誘導体を１０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液を、３８６ｍｇの３−（トリブチルスタンニル）ピリジン及び３０ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを含有する混合物に不活性雰囲気下に添加する。反応媒体を１８時間加熱還流し、さらに３０ｍｇのパラジウム含有反応体を添加し、全体を４時間３０分還流し続け、次いで５０ｍｌの水中に注ぎ入れる。ジクロルメタンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ：７−３）し、エーテル−イソプロピルエーテル混合物から再結晶した後、１４４ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１３５℃。工程Ｂ：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸工程Ａで得た１３０ｍｇの化合物と０．２７ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを使用して、例１の工程４におけるように操作を行う。９８ｍｇの所期の化合物を集めた。Ｍｐ＝１４４℃。例２７：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸例２６の工程Ａ及びＢに従い、７００ｍｇの臭素化誘導体及び０．７０ｍｌの２−（トリブチルスタンニル）フランを工程Ａで使用して操作を行う。４３６ｍｇのエステルを得た。このエステルの４０４ｍｇと０．８６ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを反応させ、３３９ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２４８℃。例２８：１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸工程Ａ：α，γ−ジオキソ−２−ピリジンブタン酸エチル３ｇのナトリウムエチラートを１２０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、６ｍｌの２−アセチルピリジンを添加し、０℃で５分間撹拌し、次いで１２ｍｌのしゅう酸ジエチルを５分間で添加する。反応媒体を０℃で１時間撹拌し続け、２時間３０分で周囲温度に戻し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をエーテルで溶解し、ろ過し、７０℃で減圧乾燥する。８．８４ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１５５℃。工程Ｂ：β−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−α， γ−ジオキソ−２−ピリジンブタン酸エチル上記の工程で得た７．７１ｇの化合物を２０ｍｌのジメチルホルムアミドと混合し、次いで６．４５ｇの塩化６−クロルピペロニル及び７ｇの沃化ナトリウムを４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加する。４時間３０分撹拌し、反応媒体を水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、所期の化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｃ：４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル工程Ｂで得た１２．５８ｇの化合物及び１．２ｍｌのヒドラジン水和物を使用して、例２１の工程Ｃにおけるように操作を行い、４．９８ｇの所期の化合物を得た。工程Ｄ：１−（（（４−エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチル）−４− （（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２ −ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル工程Ｃで得た６３８ｍｇの化合物及び例１８におけるように製造した１−（（４−トシルオキシメチル）シクロヘキシル）カルボン酸エチルを使用して、例２１の工程Ｄにおけるように操作を行う。４５６ｍｇの所期の化合物を得た。工程Ｅ：１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸上で製造した４２３ｍｇのジエステルと１．５３ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを使用して、例２の工程８におけるように操作を行う。２６２ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２６１℃。例２９：製薬組成物下記の処方に相当する錠剤を調製した。例８の化合物５０ｍｇ補助剤１錠２００ｍｇとするに要する量（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）薬理学的結果１）エンドセリンのＡ受容体に対する活性の研究ラットの心臓（心室）から膜調製物を作る。組織をボリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３０，０００Ｇで１５分間遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離する）。ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５，０００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０^-5 Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。非特異的な結合は、１０^-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定される（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し、減圧下にろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）として、即ち、被検受容体に結合している比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される）として直接表される。結果実施例の化合物について見出されたＩＣ₅₀（ナノモル）を以下の表Ｉに示す。２）エンドセリンのＢ受容体に対する活性の研究ラットの後部皮質＋小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３０，０００Ｇで１５分間遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離する）。ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５，０００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０^-5 Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。非特異的な結合は、１０^-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定される（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し、減圧下にろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）として、即ち、被検受容体に結合している比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される）として直接表される。結果実施例の化合物について見出されたＩＣ₅₀（ナノモル）を以下の表IIに示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ６１３Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１３Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１３ 409/14 ２３１ 409/14 ２３１

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）［ここで、以下に定義するように、Ａ及びＢの一方は窒素原子を表し、Ａ及びＢの他方はメチン基を表し、Ａは、多くとも１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルケニル基を表すＺＮＡにより置換された窒素原子か、或いは３〜７員よりなり、酸素、硫黄及び窒素原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有し得る飽和又は不飽和の環状基を表すＺＣＡにより置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｂは、５又は６員のシクロアルキル基（これ自体カルボキシ、又は多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル若しくはカルボキシアルコキシアルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい多くとも１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルケニル基を表すＺＮＢにより置換された窒素原子か、或いは多くとも１０個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキルチオ基又は５若しくは６員のシクロアルキルチオ基（これらの基の全てはカルボキシ基又はフェニル基（これ自体遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表すＺＣＢによって置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｒは水素若しくはハロゲン原子、又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ基を表し、Ｒ₁は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は等価の酸性官能基を表し、点線はＡ及びＢを有する環が不飽和であることを示す］の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。２．Ａ、Ｂ及びＲが請求項１で定義した意味を有し、Ｒ₁が遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離の若しくはエステル化されたテトラゾリル基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。３．Ａが、多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基により置換された窒素原子か、或いはフェニル、チエニル又はピリジル基により置換されたメチン基のいずれかを表し、Ｂが、シクロヘキシル基（これ自体はカルボキシ基又はカルボキシメトキシメチル基により置換されていてもよい）により置換された多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換された窒素原子か、或いは多くとも６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基又はシクロヘキシル基（これらの基はカルボキシ基又はフェニル基（これ自体は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されている）により置換されていてもよい）により置換されたメチン基のいずれかをあらわし、ただし、Ａ及びＢの一方が窒素原子をあらわすときは、Ａ及びＢの他方はメチン基を表すものとし、これらの基は上記のように置換されているものであり、Ｒ₁が遊離の又はエステル化されたカルボキシ基を表し、Ｒがハロゲン原子を表す請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。４．Ａがフェニル、チエニル又はピリジル基により置換されたメチン基を表し、Ｂがシクロヘキシルメチル基（これ自体はカルボキシ又はカルボキシメチル基であってそのカルボキシ基が遊離又はエステル化されているものにより置換されていてもよい）により置換された窒素原子を表し、Ｒ₁が遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、Ｒが水素又はハロゲン原子を表す請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。５．化合物名が・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−ブチル−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、・１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボン酸、・４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボン酸、・１−ブチル−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸、・３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−５−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸、・１−（（ビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−カルボン酸、・ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（２−（カルボキシメトキシ）フェニル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、・１−（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）−４−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボン酸である請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。６．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、・次式（II）ＺＣＡ’−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＯ₂ａｌｋ（II）（ここで、ＺＣＡ’は、ＺＣＡであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて請求項１で示した意味を有する）の化合物を次式（III）（ここで、Ｒ’は、Ｒであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて請求項１で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて次式（IV）（ここで、Ｒ’、ＺＣＡ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物をヒドラジンＮＨ₂−ＮＨ₂と反応させて次式（Ｖ）（ここで、Ｒ’、ＺＣＡ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（VI）ＺＮＢ’−Ｗ（VI）（ここで、ＺＮＢ’は、ＺＮＢであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて請求項１で示した意味を有し、Ｗはハロゲン原子又はトシル基を表す）の化合物と反応させて次式（Ｉ₁）の化合物を得るか、或いは・次式（VII）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を二硫化炭素及び次式（VIII）Ｒ_d−Ｈａｌ（VIII）（ここで、Ｒ_dは置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて次式（IX）（ここで、Ｒ’、ａｌｋ及びＲ_dは上で示した意味を有し、Ｓは硫黄原子を表す）の化合物を得、この化合物を次式（Ｘ）ＺＮＡ’−ＮＨ−ＮＨ₂ （Ｘ）（ここで、ＺＮＡ’は、ＺＮＡであってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて請求項１で示した意味を有する）の化合物と反応させて次式（Ｉ₂）（ここで、ＺＮＡ’、ａｌｋ、Ｒ_d及びＳは上で示した意味を有する）の化合物を得るか、或いは・次式（XI）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有し、Ｒ’₁は、Ｒ₁であってその随意の反応性官能基が保護されていてもよいものについて請求項１で示した意味を有する）の化合物を次式Ｎ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−ＮＨ₂ のヒドラジン誘導体と反応させて次式（XII）（ここで、Ｒ’及びＲ’₁は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（XIII）（ここで、Ｈａｌ、Ｒ’及びＲ’₁は上で示した意味を有する）に変換し、この化合物に塩基を作用させ、次いで上で定義したような式（VI）の化合物を作用させて次式（XIV）（ここで、Ｒ’、Ｒ’₁、ＺＮＢ’及びＨａｌは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物のハロゲン原子をボロン酸誘導体又は有機金属化合物による置換反応に付して次式（Ｉ₃）（ここで、ＺＣＡ’、ＺＮＢ’、Ｒ’及びＲ’₁は上で示した意味を有する）の化合物を得るか、或いは・上で定義した式(VII)の化合物を次式（XV）（ここで、ａｌｋ₁、ａｌｋ₂、ａｌｋ₃及びａｌｋ₄は同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表す）の化合物と反応させて次式（XVI）（ここで、Ｒ’、ａｌｋ、ａｌｋ₂及びａｌｋ₃は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物をヒドラジンで処理して次式（XVII）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物をハロゲン化剤により処理して次式（XVIII）（ここで、Ｒ’、Ｈａｌ及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（XIX）ＺＮＡ’−Ｈａｌ（XIX）（ここで、ＺＮＡ’及びＨａｌは上で示した意味を有する）の化合物と反応させて次式（XX）（ここで、Ｒ’及びａｌｋは上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物に次式（XXI）ＺＣＢ’−Ｍ（XXI）（ここで、ＺＣＢ’は上で示した意味を有し、Ｍは金属又は硼素原子を表す）の化合物を反応させて次式（Ｉ₄）（ここで、Ｒ’、ａｌｋ、ＺＮＡ’及びＺＣＢ’は上で示した意味を有する）の化合物を得、次いで上記の式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₃）及び（Ｉ₄）の化合物に所望により及び必要ならば下記の転化反応：ａ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、ｂ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、ｃ）ニトリル基のテトラゾリルへの転化反応、ｄ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、次いで適当ならばスルホキシドの−ＳＨ官能基及び適当ならば−Ｓ−Ｚ_B（ここで、Ｚ_B は上で定義したようなアルキル又はシクロアルキル基を表す。その可能な反応性官能基は保護されていてよい）への転化、ｅ）カルバメートの尿素への、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応、ｆ）エステル官能基のヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル基への、次いでアルキル基誘導体への転化反応、ｇ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応、ｈ）無機又は有機塩基により或いは塩基により相当する塩類を得るための塩形成反応、ｉ）ラセミ形を分割された生成物に分割するための反応の一つ以上の反応に付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］の製造法。７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤。８．請求項２〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤。９．請求項７又は８のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する薬剤組成物。１０．新規な工業用化合物としての、Ｒ'₁がカルボキシと異なるものであるときの式(XII)、（XIII）及び(XIV)の化合物並びに式（XX）の化合物。１１．エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の用途。