TW486478B - Pyrazole derivatives exhibiting anti-tumor effects and a pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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Akio Ejima
Satoru Ohsuki
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

观478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ^___發明説明（1) 致ϋ領域 本發明係關於具有抗腫瘤活性之新穎化合物，包括該化 合物作為活性成分之抗腫瘤劑，及使用抗腫瘤劑治療腫瘤 之方法。 li背景 多種5-氟尿嘧啶類藥物（後文縮寫為5-FU藥物）曾經用作 口臌抗腫瘤劑，但其作用機轉相當類似，所得效果也不足 。此外出現抗5-FU藥物的腫瘤。因此，需要開發一種具有 與5-FII不同作用機轉，且比較5-FU藥物更為有效，同時對 5-FU抗性腫瘤也有效的新穎抗腫瘤劑。 1明概逑 本發明之目的係提供一種強力抗腫瘤劑，其具有過去未 曾報告的新穎化學结構，且對5-FII抗性腫瘤也具有效果。 經由徹底研究结果，發明人發現後文式（I)表示之新穎 吡唑衍生物即使對5-FU抗性腫瘤也顯示強力抗性腫瘤活性 。也發琨吡唑衍生物對已經變成臨床問題的由P糖蛋白表 現的多種抗藥種系也有效。 本發明提供一種式（I)表示之化合物或其鹽：
Q—N R2 •R1 R4 ^C—C—CH—G—Z I3 R5 (工） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（2) 其中R1及R2可相同或相異，各自表示氫原子，鹵原子， 羥基，烷氧基，胺基，烷基胺基，芳基或烷基，其中烷基 可K鹵原子、胺基、烷基胺基、羥基、烷氧基、毓基或烷 硫基取代；R3及R4可相同或相異，各自表示氫原子，鹵 原子，烷氧基，胺基，烷基胺基，芳基或烷基，其中烷基 可以鹵原子、胺基、烷基胺基、羥基、烷氧基、鲧基或烷 硫基取代；R5表示氫原子，烷基，烯基，炔基，芳基或 芳基烷基，其中烷基可以鹵原子、胺基、烷基胺基、羥基 、烷氧基、锍基或烷硫基取代；Q表示脒基，環烷基，苯 基或單環雜環基，但嘧啶基於其2位置鍵结至N原子者除外 ，及環烷基，苯基或單環雜環基可含有一或多個選自下列 之取代基；烷基，K鹵原子、胺基、烷基胺基、羥基、烷 氧基、锍基或烷硫基取代之烷基，鹵原子，羥基，烷氧基 ，烷氧烷氧基，胺基，烷基胺基，醯基胺基，烷基胺基烷 基胺基，硝基，氟基，胺基甲醯基，蓣基，烷基硫基，芳 基硫基，烷基亞叾资醯基，芳基亞磺醯基，烷基磺醯基，芳基 磺醯基，胺基磺醯基，烷基胺基磺醯基，芳基胺基磺醯基 ，及芳基；G表示下式表示之含氮飽和雜環结構：
其中X1表示氮原子或CH， 該结構中，環可含有一個酮基，及可具有一或多個選自下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
5
A7 B7 五、 發明説明（3) 列之取代基：烷基，κ鹵原子、胺基、烷基胺基、羥基、 烷氡基、疏基或烷减恶取代之烷基，鹵原子，羥基，烷氧基 ’胺基，烷基胺基，及芳基；z表示苯基，雜環基或含有 〜或多個選自下列之取代基的苯基或雜環基：烷基·Μ鹵 原子、胺基、烷基胺基、羥基、烷氧基、頸基或烷硫基取 代之烷基，鹵原子，羥基，烷氧基，锍基，烷硫基，胺基 ’烷基胺基，醯基胺基，硝基，氰基，胺基甲醯基，及芳 基，其中苯基或雜環基之兩個取代基可彼此聯結形成一個 環而整體提供縮合雙環结構；Ζ之取代基及G之取代基可彼 此聯结蝥體形成縮合三環或四環结構。 式（I)表示之化合物包含相對烯基部分之雙鍵形成的順 式及反式形式。 :發明之詳细說明 解釋本發明使用的術語及表示法。”順式”一詞表示R3 及R4位於雙鐽同側的組態，及”反式”一詞表示R3及R4 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項
頁 η 的 側 反 鍵 雙 於 位 基 烷 基 烯 較 基 鏈 支 及 基 鏈 直 含 包 詞 等 基 炔 οfl 態及 組’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 個 6 至 1X 含 示 表 佳 基 氧 烷 含 基 炔 及 基至 烷 1 ( 含 示 表 子 原 碳 個 6 至 2 子 原 碳 個 示例 表含述 ’ 包所 ， 處 基此 價 基 芳 自基 生苯 衍如 基 烷 基 胺 一 置 得 位 所 何 子 任 原 。的 氫基基 個萦烷 一 及至 除基结 去苯鍵 核聯可 其，基 由基胺 烴苯， 族甲中 芳，， 至 個 兩 及 基 胺 之 代 。 取 子基 原烷 碳個 個一 Μ 示 含表 佳詞 較一 分， 部 基 烷 及 基 胺 基 烧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 486478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 ‘·· 五、發明説明 ( 4 ) 1 1 I 烷 基 取 代 之 胺 基 9 可 相 同 或 相 異 $ 其 中 烷 基 較 佳 含 有 1至6 1 1 1 個 碳 原 子 0 ^v 1 | ”贐基” 一 詞 表 示 氫 原 子 9 烷 基 或 芳 基 鍵 结 其 上 之 羰 基 請 先 1 I 卜 C0-） 9 包 含 甲 醯 基 S 乙 醯 基 9 丙 酿 基 及 苯 甲 醢 rani 基 〇 鐽 结 阅 讀 背 Ί τ6 I 至 羰 基 之 院 基 較 佳 含 1至6個 碳 原 子 9 及 鐽 結 的 芳 基 較 佳 含 之 注 I f I 意 1 I 苯 基 〇 事 項 1 I 再 I ”雜環基” * 詞 表 示 衍 生 白 單 環 或 雙 環 Λ 飽 和 或 未 飽 和 雜 環 族 化 合 物 之 基 $ 雜 環 族 化 合 物 於 其 環 含 有 一 或 多 個 選 e 頁 I 氧 原 子 氮 原 子 及 硫 原 子 之 雜 原 子 9 雜 原 子 位 置 並 無 限 制 I 1 I 〇 單 環 雜 環 基 包 含 衍 生 自 單 f ml 埸 雜 環 化 合 物 之 基 $ 例 如 吡 咯 1 1 呋 喃 9 噻 吩 9 吡 咯 啶 $ 四 氫 呋 喃 9 四 氫 噻 吩 > 眯 唑 9 吡 1 訂 唑 9 咪 唑 啶 5 Qit 唑 啶 9 唑 9 噻 唑 噚 二 唑 9 噻 二 唑 f 1 1 啶 9 二 氫 Dit 啶 ， 四 氫 哌 喃 9 氫 吡 啶 9 嗒 9 嘧 啶 9 二 1 I 9 吡 f 氫 吡 9 二 噚 焼 $ 哌 喃 及 嗎 啉 〇 雙 環 雜 環 基 包 I 1 I 含 衍 生 白 雙 環 雜 環 化 合 物 之 基 9 例 如 苯 駢 呋 喃 9 吲 1 ( 苯 駢 噻 吩 9 吲 f 萘 啶 疃 啭 f 疃 唑 啉 及 苯 駢 二 氫 哌 喃〇 1 1 ”含氮飽和雜環基” 詞 表 示 衍 生 白 飽 和 雜 環 化 合 物 之 基 1 % 其 於 TM 埸 中 含 有 一 個 氮 原 子 f 且 又 可 含 有 一 或 多 個 選 白 氮 1 | 原 子 Λ 氧 原 子 及 硫 原 子 之 雜 原 子 〇 範 例 包 括 衍 生 自 吡 咯 啶 1 I 9 咪 唑 啶 $ 吡 唑 啶 9 六 氫 吡 f 氫 吡 及 高 六 氫 吡 之 1 1 I 化 合 物 之 基 〇 1 1 ”苯基或雜環基的兩個取代基可彼此聯结形成- -個環 ， 1 1 而 整 體 提 供 縮 合 雙 環 结 構 ”之表示法用於Z定 義 表 示 Z之取 1 I 代 基 共 同 鍵 結 形 成 下 式 表 示 之 結 構 令 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486478 Μ Β7 五、發明説明（5) (CH2), -X3 其中X2及X3分別表示氧原子，硫原子，HH或CH2;及1表 示1至3之整數， 故Z整體具有縮合雙環结構。例如當Z為苯基時，縮合雙環 结構具有如下結構式：
” Z之取代基及G之取代基可彼此聯结整體形成一個縮合 三環或四環结構”之表示法用於G及Z之定義表示Z之取代基 及G之取代基可彼此聯结形成下式表示之環系结構： 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •G·
-Z (CH2)m、〆 其中X4表示氧原子，硫原子，NH或CH2;及IB及n分別表示 0或1至3之整數， 故G及Ζ整體形成縮合三環或四環結構0例如當G為六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（6) 畊基及z為苯基時，整體形成如下結構式
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I)中* R1較佳表示氫原子，鹵原子，羥基，烷氧基，胺基， 苯基或烷基，其中烷基可Μ胺基、烷基胺基、羥基、烷氧 基、蕷基或烷硫基取代。 R2較佳表示羥基*烷氧基，胺基或烷基，其中烷基可 Κ鹵原子、胺基、烷基胺基、羥基、烷氧基、铳基或烷硫 基取代。 R3較佳表示氫原子或烷基，其中烷基可Κ胺基、烷基 胺基、羥基、烷氧基、锍基或烷硫基取代。 R4較佳表示氫原子或烷基，其中烷基可Κ胺基、烷基 胺基、羥基、烷氧基、鲼基或烷硫基取代。 R5較佳表示氫原子或烷基，其中烷基可Κ胺基、烷基 胺基、羥基、烷氧基、蕷基或烷硫基取代。 Q較佳表示苯基或單環雜環基。苯基或單環雜環基可含 有一個取代基。單環雜環基較佳為無取代，更佳為5或6員 環0 Q更佳為5或6員未飽和單環雜環基，但鐽结於2位置，且 環中含有至少一個氮原子之嘧啶基除外•例如衍生自吡啶 、嘧啶或嗒畊之基。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（7 ) Q之取代基較佳包含鹵原子，氰基，羥基，烷氧基，烷 硫基，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基及烷基。 G較佳表示下式表示之5或6員含氮飽和雜環族结構：
其中X1定義如上， 特別衍生自六氫吡哺或六氫啪啶之基。 雜環基之Z較佳為5或6員單環雜環基，特佳為未飽和基 。較佳雜環基範例為吡啶基，嗒畊基，吡畊基，嘧啶基及 三畊基。 Z較佳表示取代或無取代苯基，或取代或無取代嘧啶基。 當取代時，Z較佳含有一或多個選自下列之取代基：鹵 原子，羥基，氰基，烷基，及K鹵原子、胺基、烷基胺基 、羥基、烷氧基、锍基或烷硫基取代之烷基。 Z也較佳表示經由聯结兩個苯基或雜環基的取代基形成 下式表示之環的縮合雙環结構： —χ2、 (CH2)i —X3〆 其中X2 、X3及1定義如上。 Z更佳表示苯基含有兩個相同或相異的選自下列之取代 基••鹵原子，羥基，氰基，烷基，及K鹵原子、胺基、烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 1 λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 A7 B7 五、發明説明（8) 基胺基、羥基、烷氧基、鲼基或烷硫基取代之烷基。 式（I)表示之化合物之幾何異構物中，Μ反式（其中R3 及R4位於雙鍵的兩側）為佳。 式（I)表示之化合物可藉多種途徑準備。典型製法顯示 如下。 方法A :
〇 曼尼克反應
H-G-Z
Q G—Z 還原 (請先閱讀背面之注意事項再到寫本頁) (III)
G—Z 脫水
卜Z
Q (工：r3=h; r5=h) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1 、R2 、R4 、Q、G及Z定義如上。 換言之，化合物（II)及鹼性化合物H-G-Z接受曼尼克反 應獲得化合物（III)，然後還原成化合物（IV)，接著脫水 獲得化合（I)。 各種相闞反應詳细說明如下。 曼尼克反應 化合物（II)及鹼性合H-G-Z於溶劑於縮合劑存在下反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 11 486478 A7 B7 五、發明説明（9) 物（III)。較佳合H-G-ZM鹽形式如氫氛酸鹽，氫 用0 合劑包含三聚甲醛及甲醛。 劑包含醇類如甲醇，乙醇及丙醇；醯胺溶劑如 基甲醯胺，乙醯胺及二甲基乙醯胺；鹵化烴類如 氯甲烷，及四氣化碳；醚類如***，四氫呋喃及 芳族烴類如苯，甲苯，及二甲苯；及其混合物。 常係於-20至1501C，較佳0至lOOt：進行5分鐘至 ，較佳30分鐘至72小時。 (III)遷原獲得化合物（IV)。還原可藉業界習用 。例如化合物（III)M遷原劑處理或於催化劑存 〇 原劑包含硼氫化物及鋁氫化物，例如硼氫化納， 化納，及銘氫化鋰。有用的催化劑包含鈀，阮尼 鉑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 獲得化合 溴酸鹽使 適當縮 適當溶 N，N-二甲 氯仿，二 二噚烷； 反應通 1 2 0小時， _遷原 化合物 方法進行 在下氫化 適當還 氰基硼氫 鎳及氧化 適當溶 如甲醇， 醯胺及二 氯化碳； ，甲苯， 反應通 72小時· 脫水 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 劑係根據還原劑選擇。有用的溶劑範例包含醇類 乙醇及丙酵；醯胺溶劑如Η,Η-二甲基甲醢胺’乙 甲基乙醯般；鹵化烴類如氯仿，二氯甲烷，及四 醚類如***，四氫呋喃及二噚烷；芳族烴類如苯 及二甲苯；及其混合物。 常係於-20至1501C，較佳0至1001C進行5分鐘至 較佳10分鐘至24小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 486478 A7 B7 五、發明説明（·ί〇 ) 化合物（I V )脫水獲得化合物 法進行。例如化合物（I V )係於 有機酸或無機酸可用於脫水 氯酸，硫酸，氫溴酸及硫酸氫 對甲苯磺酸，甲烷磺酸，及草 此外*氧化鋁也有用。 溶劑可用於脫水。適當溶劑 甲基甲醯胺，乙醯胺及二甲基 二氯甲烷，及四氯化碳：醚類 ;芳族烴類如苯，甲苯，及二 反應通常係於-20至15〇υ， 72小時，較佳10分鐘至24小時 前述方法Α獲得化合物（I)， 分為反式。化合物（I)其中R3 式可根據下示方法B合成。
方法B (I)。脫水可Μ業界常用方 酸存在下加熱。 。有用的無機酸之範例有氫 鉀。有用的有機酸之範例有 酸。無機酸比有機酸更佳。 包含醯胺溶劑，例如Ν，Ν-二 乙醯胺‘，鹵化烴類如氛仿， 如***，四氫呋喃及二噚烷 甲苯；及其混合物。 較佳0至1001C進行5分鐘至 Ο 其中R3氫原子，及烯基部 為烷基及/或烯基部分為順 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(Ila) 威提反應 R5
(I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 13 486478 Β7 五、發明説明（U ) 其中Α表示氯原子，溴原子或碘原子；及1^1 、R2 、R3 、 R4 、R5 、Q、G及z定義如上。 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 換言之，化合物（I)可經由化合物（Ila)及化合物（V)接 受威提反應獲得。特別’化合物（V)與第三膦化合物於溶 劑反應。所得辚鹽Μ鹸於溶劑處理，及化合物（Ha)加入 其中獲得化合物（I) ° 適當第三膦化合物包含三苯基膦及三正丁基膦。 適當鹼包含正丁基鋰，苯基鋰，氫化納，第三丁氧化鉀 ，乙氧化納，及Ι,δ-二吖雙環[5.4,0]十一碳-7-烯（DBU)。 有用的溶劑包含醚類如***，四氫呋喃及二噚烷，•芳族 烴類如苯，甲苯及二甲苯；醇類如甲醇，乙醇，及丙醇5 醯胺溶劑如Ν,Ν -二甲基甲醯胺’乙醢胺及二甲基乙醢胺； 鹵化烴類如氯仿，二氯甲烷及四氯化碳；及其混合物。 反應通常係於30至1501C，較佳50至100¾進行5分鐘至 72小時，較佳10分鐘至24小時。 起始化合物（II)及（Ila)，鹼性化合物H-G-Z，及化合物 (V)為已知化合物，或易Μ已知方式合成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之化合物（I)可經由下述方法C製備（還原胺化反 應或藉烯丙化反應取代）。
方法C
(Ila) 保護
(VII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 486478 A7 B7 五、發明説明（12 氧化
還原胺化
(IX)
脫水 (I: Ra=H) 其中Μ表示金屬（如鹼金屬，鹼土金羼，錫，鉾，鎳等）； 及R1 、R2 、RS 、R5 、Q、G及Ζ定義如上。 化合物（Ila)與適當烯丙基金屬化合物反應，或烯丙基 矽烷於路易士酸存在下加至化合物（Ila)形成化合物（VI) 。化合物（VI)之羥基經保護獲得化合物（VII)，其氧化而 轉成化合物（V 111)。化合物（V 111)及鹼性化合物如取代六 氫吡哺接受還原胺化反應獲得化合物（X)。若有所需，保 護基由化合物（X)去除。化合物（X)經脫水獲得化合物（I) ，其中R4為氫原子。化合物（X)也可如下獲得，經由遷原 化合物（VIII)或化合物（VII I)K烷基金靨化合物反應獲得 化合物（IX)，將羥基轉成可雛去基，接著進行Μ驗性化合 物例如取代六氫吡畊之取代反應。 方法C相闞之各反應詳细說明如下。 加成反應 化合物（Ila)與適當烯丙基金靥化合物反應，或烯丙基 矽烷於路易士酸（如四氯化钛）存在下添加至化合物（Ila) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 __五、發明説明（13 ) 形成合（VI)。 有用的烯丙基金鼷化合物包含烯丙基鋰，鹵化烯丙基鎂 及烯丙基錫化合物。有用的烯丙基矽烷化合物包含烯丙基 三烷基矽烷及烯丙基三芳基矽烷。適當路易士酸包含四氛 化钛〇 加成反應有用的溶劑包含醚類如乙轉，四氫呋喃及二噚 烷；烴類如己烷，戊烷，苯，甲苯及二甲苯；及其混合物 。當使用烯丙基錫化合物時，水或含水醚溶劑也可使用。 加成反應通常係於-78¾至1001C，較佳-78至701C進行5 分鐘至120小時，較佳30分鐘至48小時時間。 羥基之保護 化合物（VI)之羥基可Μ業界通常使用之保護基保護。此 種保護基範例包含取代甲基醚基，如甲氧甲基醚基，甲硫 甲基醚基，及苄氧甲基醚基；取代乙基醚基如1-甲氧乙基 醚基，及2,2,2-三氯乙基醚基；苄基醚基；取代苄基醚基 如對-甲氧苄基醚基；矽烷基醚基如三乙基矽烷基，及第 三丁基二甲基矽烷基；酯基如乙醱基；及碳酸根如甲氧羰 基，及2,2,三鹵乙氧羰基。 氧化 化合物（VIII)可Κ業界領域通常採用之方式得自化合物 (VII)。例如化合物（VII)以氧化劑（例如四氧化锇）接受化 學計算氧化反應*或W肋氧化劑接受催化氧化反應獲得二 醇化合物，然後接受尋常氧化反應如以過碘酸分解獲得化 合物（V I 11)。另外，化合物（V I 11)可經由化合物（V I I)接 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210Χ297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 486478 kl B7 五、發明説明（14 ) 受尋常臭氧分解伴隨著於溶劑接受還原處理獲得。 可用於生成二酵化合物之氧化劑包含過錳酸鉀及四氧化 锇。可用於相同用途之助氧化劑包含過氧化氫，過氧化氫 水溶液，過氯酸，過氯酸鹽（如過氯酸納），H-甲基嗎啉 -N-氧化物，及六f基鐵酸（III)鉀。 可用於生成二醇化合物之適當溶劑包含醇類如甲醇，乙 醇及第三丁醇；醑類如丙嗣及異丁醑；含氯溶劑如二氯甲 烷及二氯乙烷；醚類如***，四氫呋喃及二噚烷；烴類如 己烷，戊烷及苯；水；及其混合物。 生成二醇化合物之反應通常係於-78至100 t：，較佳-78 υ至室溫進行5分鐘至120小時，較佳30分鐘至48小時時間。 Κ過碘酸分解二酵係使用過碘酸，過碘酸鹽等作為氧化 劑於溶劑進行。適當溶劑包含醇類如甲醇，乙醇及第三丁 醇；酮類如丙嗣及異丁酮；含氯溶劑如二氛甲烷及二氯乙 烷；醚類如***，四氫呋喃及二噚烷；烴類如己烷’戊烷 及苯；水；及其混合物。 反應通常係於-20至100 t：，較佳Ot：至室溫進行5分鐘至 120小時，較佳30分鐘至48小時。 可用於臭氧分解反應之溶劑包含醇類如甲酵’乙醇及丙 醇，•酮類如丙酮及異丁酮；含氛溶劑如二氛甲烷及二氛乙 烷；醚類如***，四氫呋喃及二噚烷；烴類如己烷及戊烷 ;及其混合物。 臭氧分解反應通常係於-78至100C，較佳-781C至室溫 進行5分鐘至120小時，較佳30分鐘至48小時時間。__ 本紙張尺度適用中國國家標準「CNS ) Α4規格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-17 - ^〇〇478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 —-------— 發明説明（15) ih 由化合物（VIII)獲得化合物（x)之反應係κ習知方式進 行。例如化合物（VIII)與鹼性化合物如取代六氫吡畊反應 ’產物以遷原劑處理獲得化合物（X)。 有用的遨原劑包含錯合物氫化物如鋁氫化鋰，硼氫化納 ，及氟基硼氫化納，及乙硼烷。也可進行於催化劑如阮 尼鎳或鈀/碳存在下之氫化反應。 有用的溶劑包含醇類如甲醇，乙醇及丙醇；醚類如*** ，四氫呋喃及二噚烷；烴類如己烷，戊烷，苯，甲苯及二 甲苯；及其混合物。 遷原胺化反應通常係於-78至loot：，較佳-10 t：至室溫 進行5分鐘至120小時，較佳30分鐘至48小時時間。 還原 其中R5為氫原子之化合物（IX)可經由還原化合物 (VIII)之羰基獲得。還原係以習知方式例如K堪原劑處理 或於催化劑存在下氫化進行。有用的還原劑包含硼氫化物 及鋁氫化物如硼氫化納及鋁氫化鋰。有用的催化劑包含鈀 ，阮尼鎳及氧化鉑。 反應可於溶劑進行，溶劑係根據遢原劑種類選用。有用 的溶劑包含醇類如甲醇，乙醇及丙酵；醢胺溶劑如Η,Η-二 甲基甲醯胺，乙醢胺及二甲基乙醯胺；含氯溶劑如氯仿， 二氯甲烷，及四氛化碳；醚類如***，四氫呋喃及二啤烷 ;烴類如己烷，戊烷，苯，甲苯，及二甲苯；及其混合物。 反應溫度通常係於-78至lOOt：，較佳-78t：至室溫之範圍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公® ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1G ) 。反應時間通常為5分鐘至120小時，較佳30分鐘至48小時。 烷基之加成 當R5非為氫原子時，經由化合物（VIII)與烷基金羼化 合物反應可獲得對應化合物（IX)。 烷基加成反應可以尋常方式進行。例如化合物（VIII)M 烷基鋰或烷基鎂鹵化物處理。 適當烷基金屬化合物包含烷基鋰類，如甲基鋰及乙基鋰 ;及烷基鎂鹵化物如碘化甲基鎂及溴化乙基鎂。 反應可於溶劑存在下進行例如醚溶劑如***，四氫呋喃 或二噚烷；烴溶劑如己烷，戊烷，苯，甲苯或二甲苯；或 其混合物。 反應通常係於-78至10〇υ，較佳-781C至室溫進行5分鐘 至120小時，較佳30分鐘至48小時時間。 Κ胺基取代 化合物（IX)之羥基一旦改成可離去基如鹵原子或磺酸酯 基，則所得化合物（IX)衍生物與鹼性化合物如取代六氫吡 岍反應獲得化合物（X)。 羥基轉成可離去基，如鹵原子或磺酸酯基之反應可Μ尋 常方式進行。例如齒化反應係經由Μ三烷化磷，五_化磷 等於溶劑如二氯甲烷或氯仿處理達成；或Μ維斯梅爾試劑 如氯化或溴化Η,Ν-二甲基氯彷鎰於溶劑如Ν,Ν-二甲基甲醢 胺或二噚烷處理。磺化反應例如可Μ甲烷磺醢氛·對-甲 苯磺醚氮等於溶劑於適當鹼存在下處理進行。 所得化合物（IX)衍生物與鹸性化合物（如取代六氫吡畊） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-19 - 486478 _ Β7 五、發明説明（17) 間之取代反應可κ習知方式進行。例如化合物（IX)衍生物 與驗性化合物（如取代六氫吡岍）之混合物於溶劑（如乙腈） 於鹼（如碳酸鉀）存在下加熱獲得化合物（X)。 保護基之去除 化合物（X)之羥基保護基可於使用的保護基已知條件下 去除。 脫水 化合物（XI)脫水獲得化合物（I)。脫水可κ已知方式例 如於酸存在下加熱進行。 可使用有機酸或無機酸。有用的無機範例包含氫氯酸’ 硫酸，氫溴酸及硫酸氫鉀。有用的有機酸範例有對-甲苯 磺酸，甲烷磺酸及草酸。無機酸比有機酸更佳。此外，也 可使用氧化鋁。 溶劑可用於脫水。有用的溶劑包含醯胺溶劑如Η,Ν-二甲 基甲醯胺，乙醯胺及二甲基乙醯胺；鹵化烴類如氯仿’二 氯甲烷，及四氯化碳；醚類如***，四氫咲喃及二噚烷； 芳族烴類如苯，甲苯，及二甲苯；及其混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應通常係於-20至1501，較佳〇至1〇〇它進行5分鐘至 72小時，較佳10分鐘至24小時。
其中烯基部分為反式之化合物U)可根據下示方法D合成° 方法D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（18 ) E3R1V?° 縮合 Η3 RV〇
R2 (XII) (Ha) R4Y^R5 R6 (XIII) 縮合 R3 R7
R4 R2 (XV) 還原 RS ,Ζ
R6 (XIY) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Q、G及 Ζ定義如上；R6 表示氫原子，羧基，烷氧羰基，氯原子，溴原子或碘原子 ;及1^7表示烷氧羰基，胺基甲醯基或氰基。 換言之，化合物（Ila)及化合物（XIII)縮合獲得化合物 (XII) 。化合物（XII)與鹸性化合物H-G-Z反應（邋原胺化） 獲得化合物（I)。其中R5為氫原子之化合物（XII)也可經 由縮合化合物（Ila)與化合物（XIV)獲得化合物（XV)遷原化 合物（XV)獲得。 方法D包含之各種反應詳细說明如下。 縮合 化合物（Ila)縮合成化合物（XII)或（XV)之縮合反應可藉 業界一般使用之說明進行。例如化合物（Ila)及化合物 (XIII) 或（XIV)進行醛酵縮合反應；或化合物（II)與由化 合物（XIII)或（XIV)合成的辚鹽接受威提反應；或化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 486478 Λ7 __B7 五、發明説明（1&) (Ila)與由化合物（XIII)或（XIV)合成的烷基磷二酯接受威 提-何那反應。由化合物（XIII)或（XIV)合成的辚鹽包含三 苯基辚鹽及三正丁基辚鹽。由化合物（XIII)或（XIV)合成 的烷基磷二酯包含二甲基烷基亞磷酸酯，二乙基烷基亞磷 酸酯》及二苯基烷基亞磷酸酯。 遷原 其中R5為氫原子之化合物（XII)可經由於溶劑於遢原劑 存在下處理化合物（XV)獲得。當進行還原獲得對應醇時， 所得醇氧化獲得化合物（XII)。 適當反應劑包含通常用於C(，泠未飽和羰基化合物之 1,2-邐原之化合物，例如氫化二異丁基鋁或鋁氫化鋰。 遷原胺化 遷原胺化可Μ前述相同方式進行。 若有所需，本發明化合物可轉成其與無機酸如氫氯酸、 硫酸及磷酸有機酸如甲酸、乙酸及甲烷磺酸之生理可接受 性鹽。又本發明化合物或鹽可呈水合物存在。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物之抗腫瘤效果將驗證於如下試驗例。 試驗例1 腫瘤细胞PC-12及PC-6(系列培養於含10%胎牛血清2mM L -越胺及100微克/毫升康那嫌素（kanamycin)硫酸鹽之 RPMI 1 640 )接種於 96孔微平板（1 . 0 X 103 PC-12 细胞 /150 微升/孔；5.0X 103 PC-6细胞/150微升/孔）。培育24小 時後，50微升製品（含有不等濃度之實例5至8及實例13化 合物（容後詳述）添加至各孔，接著培窗3日。5毫克/奄升 一 22 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΚΊ —-------- 發明説明（20) 3 一（4,5-二甲基噻畊-2-基）- 2,5-二苯基-2 Η -四唑鐵溴化物 (ΜΤΤ)溶液以20微升/孔之數量添加。4小時後去除培養醪 ’ 150微升/孔二甲亞碾添加至殘餘物，及於5 40 ηπι測量吸 光度。比較對照組顯示50¾抑制细胞生長的化合物濃度、 毫微克/毫升）作為抗腫瘤效果示於下表1° 表 1 化合物 PC-6(毫微克/毫升） P C -1 2 (毫微克/毫升） 實例5 10.6 91 . 3 實例6 8.79 34.7 實例7 38 · 2 237 實例8 37 .3 210 實例13 4.93 38· 3 由表1顯然易知本發明化合物具有抗腫瘤活性’可作為 抗腫瘤劑用於治療多種腫瘤。 本發明之抗腫瘤劑可經由多種途徑投藥，例如靜脈注射 ，肌肉注射，皮下注射或經口投藥。以靜脈投予注射水溶 液製劑及經口投藥為佳。水溶液製劑可經由將本發明化合 物轉成與藥理可接受性酸及酸加成鹽製備。供口服投藥’ 化合物可圼自由態或鹽形式使用。 本發明化合物及其鹽可以業界常用方式配方成多種翳藥 組成物。適當劑型可依據投藥途徑選擇。典型口服投藥劑 型包含錠劑、散劑、粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏 劑及油或水性懸浮液劑。 注射溶液劑含有安定劑，保藏劑及溶解肋劑。含有此等 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ΙΜ^ -23 - 486478 Λ7 B7 五、發明説明（21 ) 佐劑之溶液劑可置於容器内，且例如藉凍乾製成固體製劑 而於使用時溶解。單一注射劑量可置於安瓿’或多劑量可 置於容器。 液體製劑包含溶液劑、懸浮液劑、乳液劑等。將醫藥組 成物配方成液體製劑時，懸浮劑、乳化劑等可用作添加劑。 含本發明化合物作為活性成分之抗腫瘤劑劑量為成人每 日單一劑量10毫克至3克，較佳50毫克至2克。較佳K適當 間隔重複投藥。 現在將參照實例舉例說明本發明，但須了解本發明非僅 囿限於此。 實例1 3 - [4-（3,5-二氯苯基）-1 -六氫吡畊基]-l-[5-甲基-1 -（2- 吡啶基）-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Μ Β7 五、發明説明（22) 酸/乙醇溶液添加至殘餘物，接著濃縮。殘餘物由乙醇再 結晶獲得2. 90克標題化合物。 熔點：2 1 0 - 2 1 3 Ό (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (sf 3H) , 3.1-3.3 {m, 4H) , 3.45-3.6 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H)，6·94 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H, J=7.3; 4·9Ηζ), 7.84 (d, 1H, J=7.8Hz), 8-08 (dd, 1H, J=7-8f 7.3Hz)f 8.40 (s, 1H) f 8.58 (d, lHf J=4.9Hz) 2) 3 - [4 -（3,5-二氯苯基）-1-六氫11 比哺基]-1-[5 -甲基-1- (2-吡啶基）-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 於7 0毫升絕對乙醇及70毫升無水四氫呋喃之混合溶劑内 溶解1.44克如上（1)所得化合物，及溶液冷卻至0Ό。溶液 内加入500毫克硼氫化納，及混合物於該溫搜拌1小時。混 合物内又加入50毫克硼氫化鈉，接著攪拌1小時。加入1H 鹽酸/乙醇溶液中和之，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物內加 入氯仿，及混合物依次以飽和碳酸氫納水溶液及飽和氯化 納溶液洗滌，及Μ無水硫酸鈉脫水。溶劑藉蒸發去除。殘 餘物內加入50毫升無水二噚烷，50毫升無水四氫呋喃，及 8 30毫克對-甲苯磺酸一水合物，接著回流加熱3小時。蒸 發去除溶劑後，氯仿添加至殘餘物*及混合物依次Κ飽和 碳酸氫納水溶液及飽和氯化納水溶液洙滌，及Κ無水硫酸 納脫水。溶劑藉蒸發去除。殘餘物以矽膠接受柱式層析， 使用氛仿-甲醇（50 ·· 1容積比）之混合物作為展開溶劑。濃 縮含所需化合物之溶離分。1Ν盥酸/乙酵溶液添加至殘餘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 ΑΊ Β7 五、發明説明（23) 物，接著濃縮。殘餘物由乙醇再结晶獲得1.31克標題化合 物0 請 閱 讀 背 冬 I 事 項· 再 埴 本 頁 熔點：214-218t：(分解） 丄11 -NMR (DMSO-d6) S: 2.65 (s, 3H), 3·05-3.25 (m, 4H), 3.45-3.6 (mr 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6·18 (dt, 1H, J=15.6, 7·3Ηζ), 6·81 (d, 1H, J=15.6Hz), 6·97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7·40 (dd, 1H, J=7,3, 4.9Hz), 7.83 (d, 1ΗΛ J=8.3Hz), 8-00 (ddf 1H, J=8.3r 7·3Ηζ), 8.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz) 實例2 3 - [4-(3-氯苯基）-1-六氫吡畊基]甲基-1 -（2-吡暗 基）-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 3-[4-(3-氯苯基）-：1-六氫吡畊基]-1-[5-甲基-1-（2-吡 啶基）-4-吡唑基]-1-丙嗣鹽酸鹽（1·29克）經反應，產物Μ 實例1-(2)之相同方式後續處理獲得889毫克標題化合物。 熔點：199-2041C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (s, 3H) , 3,1-3.2 (m/ 4H) , 3.5-3.6 (m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2H), 3.9-4.0 (m, 4Η),6·19 (dt, 1H, J=15.6, 7·3Ηζ), 6.82 (d, iH, J=15.6Hz), 6·87 (dd, 1H,-J=8, 1·5Ηζ), 6.97 (dd, 1H, J=8, 2.0Hz)r 7.05 (s, 1H), 7.26 (tr lHf J=8Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4.9, 2.0Hz), 7-83 (d, lHf J=8.3Hz)w 8.00 (tf inf J=8.3Hz), 8.04 (s f 1H), 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz) 實例 3 - [4 -（3,5-二氯苯基）-1 -六氫吡畊基]-l-[5-甲基-1 -（4 -吡啶基）-4-¾唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 26 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Λ7 __ B7 五、發明説明（24) 1) 3-[4-(3,5-二氛苯基）-1-六氫吡岍基]-1-[5-甲基-1-(4-吡啶基）-4-¾唑基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： 4 -乙醯基-5-甲基-1 -（4-吡啶基）吡唑（〇·61克）， 1-（3,5-二氯苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（0.80克），及對-甲醛 (0.42克）K實例1-(1)之相同方式反應。反應混合物冷卻 ，及沈澱晶體藉過濾收集，溶解於氯仿，及依次Μ飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和氯化納水溶液洗滌，及以無水硫酸納 脫水。溶劑藉蒸發去除。殘餘物以矽膠接受柱式層析，使 用氯仿-甲醇（50: 1容積比）之混合物作為展開溶劑。含所 需化合物之溶離分經濃縮。1Η鹽酸/乙醇溶液添加至殘餘 物，接著濃縮。殘餘物由乙醇再結晶獲149毫克標題化合 物。 熔點：202-206 1C (分解） 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70 (sf 3H) f 3.1-3.25 (m, 4H) , 3.45-3.65 (m, 6H), 4.0-4.1 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.74 (d, 2H, J=6Hz), 8.47 (s, 1H), 8.80 (d, 2H, J=6Hz) ' 2) 3-[4-(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡叻基]-l-[5-甲基-1-(4-吡啶基）-4-吡唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之製備： 於7毫升絕對乙酵及7毫升無水四氫呋喃之混合溶劑内溶 解14 4毫克如上（1)所得化合物，及溶液冷卻至01。溶液 內加入50毫克硼氫化納，及混合物於該溫攪拌1小時。混 合物内又加入5毫克硼氫化納，接著搜拌1小時。添加1Η鹽 酸/乙醇溶液而中和之，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物內加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（nox297公釐） -27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 486478 Μ __ Β7 五、發明説明（25) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入氯仿，及混合物依次κ飽和碳酸氫b水溶液及飽和氯化 納水溶液洗滌，及κ無水硫酸納脫水。溶劑藉蒸發去除。 殘餘物内加入7毫升無水二噚烷，7毫升無水四氫呋喃，及 110毫克對-甲苯磺酸一水合物，接著回流加熱。2小時後 ，加入30毫升無水二噚烷及110毫克對-甲苯磺酸一水合物 ，及持續回流加熱3小時。蒸發去除溶劑後，氯仿添加至 殘餘物，及混合物依次以飽和碳酸氫納水溶液及飽和氯化 鈉水溶液洗滌，及K無水硫酸納脫水。溶劑藉蒸發去除。 殘餘物K矽膠接受柱式層析，使用氯仿-甲醇（50: 1容積 比）之混合物作展開溶劑。含所需化合物之溶離分經濃縮 。1H鹽酸/乙醇溶液添加至殘餘物，接著濃縮。殘餘物由 乙醇再结晶獲得69毫克標題化合物。 熔點：20 1-205 °C (分解） xH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (s, 3H) f 3.05-3.25 (mf 4H) , 3.4-3.5 (in, 2H)f 3.9-4.05 (mf 4H) , 6.20 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 6-96 (s, 1H), 7.05 (sf 2H), 7.77 (d, 2H, J=6Hz)r 8·14 (s, 1H), 8·76 (d, 2H, J=6Hz) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 實例4 3-[4 -（3 -寥苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[5-甲基-1 -（4-°比啶 基）-4-吡唑基]-卜反-丙烯二鹽酸鹽之合成 1) 3-[4-(3 -氛苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[5-甲基-1-(4- 吡啶基）-4-吡唑基]-卜丙酮鹽酸鹽之製備： 4-乙醯-5-甲基-1-(4-¾啶基）n比唑（〇·53克），1-(3-氯 苯基）六氫吡叻鹽酸鹽（0.60克）及對-甲醛（0.42克）反應* 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（26 ) 產物以實例3-(1)之相同方式後绩處理獲得0.40克標題化 合物。 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 熔點：1 96-1 99它（分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (3H) , 3-1-3.25 (m, 4H) , 3.5-4.0 (m, 8H), 6·88 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 6·99 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 7·0’8 (s, 1H), 7·27 (t, 1H, J==8Hz), 7·88 (d, 2H, J=6Hz), 8·52 (s, 1H), 8.87 (d, 2H, J=6Hz)· 2) 3-[4-(3-氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[5-甲基-1_(4- 吡啶基）-4-吡唑基]-卜反-丙烯二鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（335毫克）經反應，及產物K實例 3 -（2)之相同方式後續處理獲得23 6毫克標題化合物。 熔點：1 95-200 °C (分解） 心麵（DMS0-d6) s: 2·60 (s, 3H), 3 〇_31 ⑺，叫，Μ」』㈨ 2H), 3.8^4.0 4H), 6.27 (dt, lHf J=l6, 8Hz), 6.84 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=8Hz)f 7.06 (s, 1H), 7·27 (t, 1H, J=8Hz), 8·〇1 (d, 1H, J=6Hz), 8·23 (s, ih), 8.86 (d, 2H, J=6Hz). ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例5 3 - [4-(3-氛-5-氟苯基）_1-六氫吡喷基]-卜[1-(3-氯-2-¾ 啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 3-氯-2-肪基吡啶之製備： 於30毫升含7.0克2,3-二氯吡啶之正丁醇溶液内加入7.1 克胼一水合物及6.54克無水碳酸鉀，及混合物回流加熱 17. 5小時。冷卻後，沈澱藉過濾收集獲得6. 07克檷題化合 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 结 再 劑 溶 合 混 醚 乙 I 烷 己 由 及 > ο 縮物 濃合 經化 分題 離標 溶克 之46 物 6 合 得 化獲 需 晶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) 物。 心疆（CDC13) S: 3.98 (br b2H), 6.22 (br s, 1H), 6.65 (dd, 1H, J=7, 5Hz), 7·47 (dd, 1H, J=7, 1·5Ηζ), 8.10 (dd, 1H, J=5、 1.5Hz). 2) 4-乙醯基-1-(3氯-2-吡啶基）-5-甲基吡唑之製備： 於6.58克乙氧甲基乙醯丙嗣之乙醇溶液內加入6.05克如 上（1)所得化合物，接著於室溫攪拌15分鐘。混合物媛慢 加熱至約70 °C，同時攪拌至不溶物質溶解。溶解後，反應 混合物於約601C加熱1小時同時搅拌，接著濃縮。殘餘物 溶解於f仿，Μ水然後Μ飽和氯化納溶液洗滌，及以無水 硫酸納脫水。溶劑藉蒸發去除。殘餘物使用氯仿-甲醇（50 :1容積比）之混合物作展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所 ^-NMR (CDC13) 5: 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 7-47 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7·97 (dd, 1H, J=8, 1·5Ηζ), 8·08 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 1·5Hz)· 3) 1-(3-氯-5-氟苯基）六氫吡畊之製備： 於15.0克1-溴1-3-氯-5-氟苯之甲苯溶液內加人24.6克 六氫吡啩無水物1.69克二氯贰（三-鄰-甲苯基膦）鈀，及 9.64克第三丁氧化納*及混合物於1001C於氮流下加熱38 小時。反應混合物冷卻至室溫，及經由西來特遇濾去除不 溶物質。溶劑藉蒸發去除。加水至殘餘物•接著Μ氛仿- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格( 210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一 30 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Λ7 B7 五、發明説明（28) 甲醇（9: 1容積比）之混合溶劑萃取。萃出物Μ飽和氯化納 水溶液洗滌，及Κ無水硫酸納脫水。溶劑藉蒸發去除，及 殘餘物接受矽膠柱式層析，使用氯仿/甲醇（93: 7容積比） 之混合物作展開溶劑。含所需化合物之溶離分經濃縮獲得 5.72克標題化合物。 咕-NMR (CDC13) S: 2.8-3.2 (m, 4Η), 3.0-3.3 (m, 4Η), 6·46 (dt, 1H, J=12, 2Hz), 6·53 (dt, 1H, J=8, 2Hz), 6·64 (br s, 1H)· 4 ) 3-[4-(3 -氯-5-氟苯基）-1-六氣咐哺基]-l-[l-(3 -氯- 2-吡啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-i-丙酮鹽酸鹽之製備： 如上（2)所得化合物（390毫克），如上（3)所得化合物之 鹽酸鹽（414毫克），及對-甲醛（1.5克）以實例-3-(1)之相 同方式反應。沈澱藉過濾收集獲得210毫克標題化合物。 熔點：182-190°C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H) , 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.4-3.6 (m, 4H), 3·5-3·7 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.76 (dm, 1H, J=8Hz), 6·88 (dm, lHr J=12Hz)r 6·93 (br s, 1H), 7·74 (dd, 1H, J=8, 4·5Ηζ), 8.32 (dd, 1H, J=8,· 2Hz), 8·39 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=4.5, 2Hz), 10.59 (br s, 1H). 5) 3-[4-(3-氯-5-氟苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[ 1-(3-氯 -2-¾啶基）-5-甲基-4_咁唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之製備： 於200毫克如上（4)所得化合物加入10毫升乙醇及10毫升 四氫呋喃，109毫克硼氫化納分成小分Μ 1小時時間加入其 中，同時Κ冰冷卻攪拌。反應混合物藉加人1Ν鹽酸/乙醇 溶液中和，溶劑藉蒸發去除。氛仿加至殘餘物，混合物Κ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— < — 486478 A7 B7五、發明説明（29) 飽和碳酸氫納水溶液洗滌，Μ無水硫酸納脫水，及溶劑藉 蒸發去除。殘餘物藉加入1Ν鹽酸/乙醇溶液轉成鹽酸鹽， 及10毫升四氫呋喃，10毫升二噚烷，及118毫克對-甲苯磺 酸一水合物添加至其中。反應混合物回流加熱1.5小時， 接著濃縮。氯仿添加至殘餘物，混合物依次Μ飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和氯化納水溶液洗滌，Μ無水硫酸鈉脫水， 及蒸發去除溶劑。殘餘物Κ矽膠接受柱式層析，使用氯仿 -甲醇（99: 1容積比）之混合物作溶離劑。含所需化合物之 溶離分經濃縮。1Ν鹽酸/乙醇溶液添加至濃縮產物，接著 濃縮。由乙醇再结晶獲得78毫克標題化合物。 熔點：1 98-209 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s r 3H) f 3.05-3.40 (m, 4H) / 3.45-3.65 (m, 2H)f 3.85-4.05 {mf 4H) f 6.15 (dd, 1H, J=16/ 7Hz)f 6-70-6.85 (mf 2H), 6.86 (dm, 1H, J=13Hz)/ 6-91 (br sf 1H) , 7,67 (dd, lHr J=8f 5Hz), 8.00 (s, 1H), 8.27 (dm, lHf J=8Hz)f 8.60 (dm, 1H, J=5Hz), 10.64 (br s, 1H)· 實例6 請先. 閱 背 面5 ί 事 項
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亀I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-[1 -（3-氯-2-啦_ 基）-5-甲基-4-咐_ 基]-3-[4-（3,5-二 氟苯基）-1-六氫吡畊基]_卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 1-[1-（3-氯-2-¾ 啶基）-5-甲基-4-咐唑基]-3 - [4 -（3, 5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-丙酮之製備： 於40毫升絕對乙醇溶解0.72克4-乙醢基-1-(3-氯-2-吡 啶基）-5-甲基咁唑，及1.38克1-(3,5-二氟苯基）六氫咁岍 ，7毫升1N鹽酸/乙酵溶液，及0.917克對-甲醛添加至其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 - 486478 Μ Β7 五、發明説明（3f)) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，接著回流20小時。反應混合物内又加入0.917克對-甲醛 ，接著回流5 0小時。任反應混合物於室溫放置2 1小時後， 加入飽和碳酸氫納水溶液，及混合物K氯仿萃取三次。有 機層K無水硫酸納脫水，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物接受 矽膠柱式層析，使用氯仿-甲醇（50:1容積比）之混合物作 展開溶劑。含所需化合物之溶離分經濃縮獲得〇.7 2克標題 化合物。 ^H-NMR (CDCI3) δ： 2.51 (s, 3H), 2.66 (t, 4H, J=5HZ), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.08 (tf 2H, J=7HZ)/ 3.21 (t, 4H, J=5Hz), 6.25 (tm, 1H, J=9HZ), 6.37.(dm, 2H, J=9HZ), 7.48 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.97 (dd, 1H, 2Hz), 8.12 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 2Hz). 2) 1-[1 -（3-氯-2_吡啶基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3-[4-(3 , 5-二氟苯基）-l-六氫吡叻基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： K實例5-(5)之相同方式，由720毫克如上（1)所得化合 物獲得280毫克標題化合物。 熔點：209-215 1C (分解） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s f 3Η) f 3.0-3.3 (mf 4H) , 3.54 (mf 2H) f 3.85-4.05 (mf 4H) r 6.16 "(dtr 1H, J=16, 7Hz), 6.57 (br 1H, J=9HZ), 6.73 (br d, 2H, J=9Hz), 6·78 (d, 1H, J=16Hz), 7·67 (ddf lHf J=8f 5Hz), 8.00 {sf 1H)^ 8.27 (ddf IK, J=8, 2Hz)f 8.60
I (ddf lHf J=5f 2Hz), 10-82 (br s, 1H)· 實例7 3 - [4-(3,5-二氛苯基）-1-六氫吡岍基]卜[2-(3-氯-2-吡 啶基）-5-甲基- 4-¾唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（3〇-1) \—/ 11 基 啶 基 醯 乙 2 I 氯 I 3 : T備 [1製 卜之 卜鹽 基酸 岍鹽 吡酮 氫丙-5 J、 - )V T * T 3 啶 基唑 Τ ί本 1-2 氯 4 氯 二i-3-I 基 ί 5 3 1 * 甲 1 唑 吡 基 甲 克 基 克 物 合 苯h化 氯及標 一一 i題 克 應 反 克 醛 甲 得 獲 ill 理 對處 ^ 壤. 丨後 式 73方 ο· 同 /IV g 相 鹽之 酸丨 鹽(4 研5~ 吡例 氫實 六M 丨物 產 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：200-21 5 ¾ (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2-41 (s r 3K) , 3·05-3.25 (m, 4Η) , 3.52 (mr 4Η), 3·55-3·70 (in, 2Η), 4·01 (m, 2Η), 6·96 (s, 1Η), 7·07 (s, 2H) / 7.74 (dd, 1H, J=8f 5Hz), 8.33 (ddf lHf J=8, 2Hz), 8.39 (s, 1H), 8-65 (dd, lHf J=5f 2Hz), 10.29 (br s, 1H). 2) 3-[4-3,5-二氯苯基）-1-六氫咁岍基]-1_[1-(3-氯一2- 咁啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（700毫克）K實例5-(5)之相同方式 反應及後鑕處理，獲得507毫克標題化合物。 熔點：2 17-220 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s^ 3H) , 3.0-3.25 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, 2H), 3·85-4·1 (m, 4H), 6·14 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·78 (d,, 1H, J=16Hz), 6.96 (s, 1H) , 7-05 (sf 2H) , 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.01 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.60 (dd, 1H, J=5, 2Hz), 10.41 (br s, 1H). 實例8 3 - [4-(3-氛苯基）-1-六氫吡畊基]氯-2-咁啶基 )-5-甲基- 4-¾唑基]-：!—丙烯鹽酸鹽之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1) A7 B7 五、發明锐明（31) 1) 3-[4-(3-氯苯基）-1-六氫吡岍基]-l-[l-(3-氯-2-咁 啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-丙酮之製備： 4-乙醢基-1_(3_氯-2-》比啶基）-5-甲基吡唑（648毫克）， 1 -（3-氯苯基）吡岍鹽酸鹽（641毫克），及對-甲醛（1.65克） 經反應，及產物Μ實例5-(4)之栢同方式後鑛處理獲得439 毫克標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (sf 3H) , 3.1-3.3 (m, 4H) , 3-4-3-7 {mf 6H), 3.8-4.0 (m, 2H), 6·87 (d, 1H, J=8Hz), 6·99 (d, 1H, J=8Hz), 7.08 (s, 1H), 7·27 (t, 1H, J=8Hz), 7·75 (dd, 1H, J=8f 5Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz)f 8-40 (s, 1H), 8.65 (df 1H, J=5Hz). 2) 3-[4-(3-氯苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-(3-氯-2-吡 啶基）-5-甲基-4-½唑基]-1-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（250毫克）Μ實例1-(2)之相同方式 反應及後續處理，獲得70毫克標題化合物。 熔點：95-108t：(分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (s^JH), 3.0-3.2 (m, 4H) , 3.4-3.6 (m, 2H), 3·8·4·0 (m， 4H), 6.16 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz)f 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=9Hz), 7.05 {sr 1H), 7.27 (t, 1ΗΛ J=8Hz), 7·67 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8·01 (s, lH)f 8.28 (d, 1H, J=8Hz), 8.60 (d, 1H, J=5Hz)· 實例9 1 - [1 -（3 -氯-2-n比陡基）-5 -甲基-4-nJt 唑基]-3-[4-(3 -氰基 -5-氟苯基）-1-六氫吡哺基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 :-氟-5-硝基苯甲腈之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 B7___ 五、發明説明（32 ) 氰化銅（5.03克）脫水隔夜及混合15·0克1-氟3-碘-5-硝 基苯及120毫升二甲基甲醯胺。混合物回流加熱3小時。冷 卻後反應混合物倒入含約4Ν鹽酸之冰水中’接著激烈攪拌 1小時。***添加至反應混合物，接著激烈攪拌1 · 5小時。
使用西來特過濾去除不溶物質，及漶液以***反覆萃取。 ***層Κ水及飽和氯化納水溶液洗滌’及以無水硫酸納脫 水。溶劑藉蒸發去除。殘餘物使用己烷-乙酸乙酯混合物 (50:3容積比）之混合物作溶雛劑接受矽膠柱式層析。含所 需化合物之溶雛分經濃縮獲得8. 00克標題化合物。 訂 ^-NMR (CDC13) δ: 7·73 (dd,_lHf J=7r 1.5Hz), 8.21 (dtf J=8f 2Hz), 8.36 (m, 1H) 2) 3-胺基-5-氟苯甲腈之製備： 於14.1克如上（1)所得化合物內加入850毫升乙醇，及 5.0克10S：鈀/碳進行催化氫化反應。遒原反應完成後，溶 劑藉蒸發去除，及殘餘物使用己烷-乙酸乙酯混合溶劑 (4:1容積比）作溶離劑，藉矽膠柱式層析純化。含所需化 合物之溶雛分經濃縮獲得8. 49克標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDC13) δ: 4.01 (br sf 2H) f 6.56 (dt, lHf J=l〇, 2Hz), 6.65-6.75 (m, 2H) 3) 1- (3-氰基-5-氟苯基）六氫吡畊鹽酸鹽之製備： 於8.49克如上（2)所得化合物及11·13克貳（2-氛乙基）胺 之混合物內加入1 2 0毫升正丁醇，及混合物回流加熱6 3小 時。反應混合物内加入8.62克無水碳酸鉀，接著回流加熱 25小時。冷卻後，過濾收集不溶物質（沈澱）及溶解於水。 -3 5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（33) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於其中加入10¾氫氧化納水溶液*及混合物Μ氯仿萃取。 有機層Κ飽和氯化納水溶液洗滌，及Κ無水硫酸納脫水。 溶劑經蒸發去除，及殘餘物内加入1Ν鹽酸/乙醇溶液，接 著濃縮。小量乙醇及***添加至殘餘物，及不溶物質藉過 漶收集獲得3. 4克標題化合物。 iH-NMR (CDC13,游離形式）S: 3·Ό2 (m, 4Η), 3.19 (in, 4Η), 6.75 (dr 1H, J=2Hz), 6.77 (m, 1H), 6.90 (mf 1H). 4) 1-[1 -（3-氯-2-¾ ® 基）-5-甲基-4-¾ 唾基]-3 - [4 -（3-氰基-5-氟苯基）-1-六氫吡叻基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： 1-(3-氟基-5-氟苯基）-1-六氫吡畊鹽酸鹽（660毫克）， 4 -乙醯基-1-(3-氯-2-吡啶基）-5-甲基吡唑（760毫克），與 對-甲醛（2.88克）反應，及產物以實例5-(4)之相同方式後 續處理獲得486毫克標題化合物。 熔點：1 7 3 - 1 8 5 t：(分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 41 (s, 3Η) , 3 · 22 (m, 4Η) , 3 · 53 (m, 4Η), 3.65 (m, 2Η) , 4.07 (m, 2Κ) f 7.16 (dm, lKf J=7Hz)/ 7·26 (dm, 1H, J=12Hz), 7.36 (m, 1H), 7·74 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.33 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.39 (s, 1H)r 8.65 (dd, lHf J=5f l-5Hz)f 10.57 (br s, 1H). 5) 1 - [1_(3-氯-2-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-3 - [4-（3-氰基-5-氟苯基）_1_六氫％畊基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（4)所得化合物（480毫克）經反應，及產物K實例 5 -（5)之相同方式後缰處理，獲得285毫克標題化合物。 熔點：1 8 0 -1 9 2 1C (分解） 請 閱 讀 背 τέ 之 注 意 事 項 再 η 貪 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 36 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H) , 3.00-3.35 (m, 4H) r 3.45-3.65 (in, 2H), 3.85-4.05 (nw 4H), 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.78 (dm, 1H, j=16Hz), 7·16 (dm, 1H, J=8Hz), 7·24 (dm, 1H, J=12Hz), 7.33 (br sf 1H), 7.67 (ddf lHf J=8, 5Hz)r 8.00 (sf 1H)f 8.27 (dd, 1H/ J=8, 1.5Hz)f 8.60 (ddf 1H, J=5, 1.5Hz), 10.71 (br sf 1H). 實例10 1 - [1 -（5- 氯-2-¾ ® 基）-5- 甲基- 4- ¾¾ 唑基]-3-[4 -（3,5- 二 氟苯基）-1六氫咁岍基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 4-乙醯基-1-(5-氯-2-吡啶基）-5-甲基咁唑之製，備： 進行實例5-(2)之相同反應，但M 573毫克5-氯胼基 吡啶替代3-氯-2-肤基咁啶。反應產物Μ相同方式後續處' 理，獲得600毫克標題化合物。 熔點：1 30-1 32 C (分解） 心腿（娜〇呻）S: 2.47 (s, 3Η), 2.79 (s, 3Η), '87 (d, 1Η, J=9Hz), 8.18 (dd, 1H, J=9/ 1.5Hz), 8.32 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, J=1·5Hz)· 2) 1 - [1-(5-氯-2-吡啶基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3 - [4-(3, 5-二氟苯基）- 1-六氫吡畊基]-卜丙嗣鹽酸鹽之製備：
1-(3,5-二氟苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（710毫克），如上（1) 所得化合物（714毫克）及對-甲醛（3.6克）經反應，產物Μ 實例5-(4)之相同方式後缅處理，獲得349毫克標題化合物。 熔點：1 7 9 - 1 9 0 °C ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 84 (*s, 3Η) , 3.19 (mf 4Η) , 3.51 (m, 4Η), 3.64 (mf 2Η), 3.98 (m, 2Η), 6.55 (tmf 1Η, J=9Hz), 6.74 (d, 2H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 〇7 - ~ " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明税明（3 D ) J=9Hz)f 7.89 (dr lHf J=9Hz), 8.19 (dd, lHf J=9f 3Hz), 8.42 (s, !H)f 8.63 (df lHf J=3Hz)f 10.61 (br sf 1H). 3) 1 - [1 -（5 -氯-2-¾ 喃基）-5- 甲基-4-咐哩基]-3 - [4-(3,5 -二氟苯基）-卜六氫吡畊基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： (2)所得化合物（340毫克）K實例5-(5)之相同方式反應 ，反應混合物Μ相同方式後纊處理，獲得26 0毫克標題化 合物。 熔點：191-200 t：(分解） 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (S/ 3H) f 3.05-3.25 (m, 4H) , 3.45-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6·19 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tin, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm， 2H, J=9Hz), 6.80 (d, 1H, Jf16Hz), 7.87 (d, 1H, J=9Hz), 8.07 (S, 1H), 8.U (dd, 1H, J=9, 3Hz), 8·55 (d, 1H, J=3Hz), 10.65 (br s, 1H)· 實例11 3-[4-(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-(5-氯-2-吡 啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 3-[4-(3,5_二氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1-(5-氯 -2-¾啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： 4-乙醯基-1-(5-氯-2-咁啶基）-5-甲基艰：唑（430毫克）， 1-(3,5-二氯苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（804毫克），及對-甲醛 (400毫克）經反應，及產物K實例5-(4)之相同方式後鑕處 理，獲得567毫克標題化合物。 熔點：2 0 0 - 2 2 0 1C (分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 3 8 - 38 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 裝 訂 mt 486478 kl B7 五、發明祝明（38 ) iH-NMR (DMS〇-d6) S: 2·83 (s, 3H), 3·1-3·3 (m, 4H), 3·5-3·9 (m, 8Η), 3·9-4·1 (m, 2Η), 6·96 (s, 1Η), 7·08 (s, 2Η), 7·89 (d, 1Η, J=9Hz), 8·20 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 8·43 (s, 1H), 8·65 (d, 1H, J=2Hz). 2) 3-[4-(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1-(5-氯-2 -¾啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（5 40毫克）經反應，及產物以實例 5-(5)之相同方式後績處理，獲得451毫克標題化合物。 熔點：225-235 °C (分解） iH-NMR (DMSO-d6) S: 2.63 (s, 3H) , 3-0-3-3 (m, 4H)3.4-3.6 (iuf 2H)f 3.9-4.1 (mf 4H)f 6.1-6.3 (mf 1H)f 6-80 (d, 1H, J=15Hz)f 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7·87 (d, 1H, J=8Hz), 8.09 (s, 1H), 8.12 (ddf 1H, J=9, 1·5Ηζ), 8·57 (d, 1H, J=l-5Hz)· 實例1 2 3- [4-（3,5-二氟苯基）-1-六氫吡哺基]-1-[1-(3-甲氧-2-吡啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 2 -肼基-3-申氧吡啶之製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於50毫升9.376克2-氯-3-甲氧吡啶之丁醇溶液內加入16 毫升胼一水合物及9.03克無水碳酸鉀，及混合物回流加熱 20小時。冷卻後，反應混合物倒入200毫升水，及以甲醇-氯仿（1:9容積比）之混合溶劑萃取。有機層K飽和氯化納 水溶液洗滌，及以無水硫酸納脫水。溶劑經蒸發去除。殘 餘物使用氯仿-甲醇（20 : 1容積比）之混合物作溶離劑，接 受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶離分經湄縮獲得5. 952 克標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -3 9 ~ 486478 A7 B7 五、發明説明（37) ^-NMR (CDCI3) δ: 3·83 (s, 3Η), 6·13 (br, 1Η), 6·64 (dd, 1Η, J=8, 5 Hz), 6.87(dd, 1H, J=8, 1Hz), 7·77 (dd, 1H, J=5, 1Hz), 2) 4-乙醯基-1-(3-甲氧-2-¾啶基）-5-甲基％啶之製備： 進行實例5-(2)之相同反應，但以5.952克如上（1)所得 化合物替代3-氯-2-M基吡啶。反應混合物Μ實例5-(2)之 相同方式後缀處理，獲得9.827克。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8-07 {sr 1H)； 8.23 {mf 1H). 3) 3 - [4 -（3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1 -（3-甲氧 - 2-¾:啶基）-5_甲基_4-吡唑基]-1-丙酮之製備： 如上（2)所得化合物（0.948克），1_(3,5-二氟苯基）六氫 吡畊鹽酸鹽（0.961克），及對-甲醛（5.09克）經反應，及產 物Μ實例6-(1)之相同方式後續處理，獲得0.647克標題化 合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iH-NMR (CDC13) S: 2.47 (s, 3Η), 2.66 (t, 4Η, J=5Hz), 2·89 (t, 2H, J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz), 3·22 (t, 4H, J=5Hz), 3·87 (s, 3H),6.25(tt,lH,J=9,2Hz),6.36(dd,2H,J=10,2Hz),7.40-7.50 (in, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J=4, 2Hz)· 4) 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1 -六氫吡畊基]- l-[l -（3-甲氧 -2-¾:啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（3)所得化合物（634毫克）經反應，及產物以實例5-(5)之相同方式後續處理，獲得327毫克標題化合物。 熔點：1 9 7 - 2 0 1 1C (分解） 40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（38) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (s, 3H) f 3.0-3.2 {m, 2H) , 3.24 (br tf 2Hr J=12Hz), 3.52 (br d, 2H, J=12Hz)f 3.82 (sf 3H) f 3.85-4.0 (m, 4H), 6.11 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (brt, 1H, J=9Hz), 6·73 (br d, 2K, J=10Hz)/ 6.76 (df lHf J=16Hz)f 7.59 (ddf lHf J=8r 5Hz)/ 7·77 (df 1H, J=8Hz), 7.89 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J-5Hz)f 11.06 (br s, 1H)· 實例13 3 - [4 -（3, 5-二氯苯基）-1-六氣啦n丹基]-1-[1 -（3-甲氧-2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 3-[4-(3,5-二氯苯基）-：1-六氫咁岍基]-1-[卜(3-甲氧 - 2-吡啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-丙酮之製備： 4 -乙醯基-1 -（3-甲氧-2-¾啶基）-5-甲基吡唑（1,136克） ，1-(3,5-二氯苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（1.22克），及對-甲 醛（4.41克）經反應，及產物K實例6-(1)之相同方式後續 處理，獲得（K 956克標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 2,46 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.07 (tf 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz), 3.86 (s, 3H), 6.74 (d, 2H, J=1.5Hz), 6.79 (d, 1H, J=1.5Hz), 7·40-7·50 (m, 2H), 8·11 (s, 1H), 8.23 (m, 1H)· 2) 3 - [4-(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡吶基]-l- [1-(3-甲氧 - 2-¾啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： (1)所得化合物（956毫克）經反應，及產物Μ實例5-(5) 之相同方式後鑛處理，獲得253毫克標題化合物。 熔點：2 1 9 9 t：(分解） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41 486478 Λ7 Β7 五、發明説明（39) 4-NMR (DMSO-d6) S: 2.14 (sf 3H) , 3.0-3.3 (m, 4H) f 3-53 (m, 2H), 3·82 (s, 3H), 3·9-4·1 (m, 4H), 6·09 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.75 (d, 1H, J=16Hz), 6·96 (s, 1H), 7·05 (s, 2H), 7·60 (dd, 1H: j=8f 5Hz)f 7-77 (dd, lHf J=8f lHz)f 7.91 (s, 1H) , 8.17 (dd, 1H, j=5, 1Hz), 10.59 (br s, 1H)· 實例14 3 - [4 -（3-氯苯基）-1 -六氫吡岍基]-1-[5-甲基-1 -（2-咁岍 基）-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 4-乙醯基-5-甲基-1-(2-吡哺基）啦：唑之製備： 於0.96克2-氯吡畊於10毫升四氫呋喃之溶液內，於K冰 冷卻下加入2.1克胼一水合物。混合物攪拌20分鐘，同時 媛慢升高溫度至室溫，接著回流加熱5小時。任反應混合 物冷卻至室溫後，加入氯仿，混合物Μ飽和氯化鈉水溶液 洗滌，及以無水硫酸納脫水，溶劑藉蒸發去除。殘餘物 (2.4克）溶解於20毫升乙醇，及3.8克乙氧亞甲基乙醯基丙 酮分成小分加入其中。反應混合物於室溫攪拌20分鐘，然後^ 回流加熱5小時。任反應混合物冷卻至室溫後，過濾收集 沈澱晶體，及由乙醇再晶獲得0.93克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2·52 (s, 3Η), 2.95 (s, 3Η), 8:06 (s, 1Η), 8.47 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.23 (d, 2H, J=1.5Hz)· 2) 3 -[4 -(3-氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1 - [5-甲基-1-(2 -吡叻基）-4-吡唑基]-卜丙酮鹽酸鹽之製備： (1)所得化合物（0.93克），1-(3-氯苯基）六氫％叻鹽酸 鹽（1.1克），及對-甲醛（0.8)經反應，及產物Μ實例5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 42 486478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（40) (4)之相同方式後續處理，獲得1.5克標題化合物。 熔點：209.9-2 1 1.1 ¾ (分解） ^-NMR (DMSO~d6) δ: 2.85 (s, 3H) , 3.1-3.4 (m, 6H) , 3.4-3.7 (m, 4H)/ 3.8-4.0 (m, 2H), 6.87- (dd, 1H, J=8.3f 1.9Hz)f 6.98 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz)r 7.08 (t, lHf J=1.9Hz), 7,27 (dt, lHf J=8.3r 1.9Hz), 8.50 (sf 1H), 8.66 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.76 (df 1H, J=2.4Hz), 9.16 (d, 2H, J=1.5Hz). 3) 3_[4 -（3-氯苯基）-1-六氣n比n弁基]-l-[5 -甲基-1-(2- 吡哺基）-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（2)所得化合物（500毫克）經反應，及產物Μ實例1 -(2)之相同方式後續處理，獲得70毫克標題化合物。 熔點：1 9 6 . 9 - 1 9 8 · 7 1C (分解） iH-NMR (DMSO-d6) S: '2.66 (s, 3H), 3·0-3·2 (in, 2Η), 3·2-3·4 (πι, 6Η)Λ 3.8-4.0 (m, 2Η), 6·24 (dt, 1Η, J=16.0, 7·3Ηζ), 6·83 (d, 2Η, J=16.0Hz)f 6·87 (ddr lHf J=8.3, 1.9Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.05 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.26 (dt,, 1H, J=8.3, 1.9Hz)' 8.14 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J=2.4, 1·5Ηζ), 8.63 (d, 1H, J=2.4Hz), 9,14 (d, 2Hf J=1.5Hz). 實例1 5 3 - [4 -（2-甲基苯基）-六氫啦研基]- l-[5-甲基-1 -（4-嘧啶 基）-4-¾唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 3-[4 -（2-甲基苯基）-六氫吡畊基]-1-[5 -甲基-1 -（4-嘧 啶基）-4_吡唑基]-1-丙酮（200毫克）經反應，及產物Μ實 例1-(2)之相同方式後續處理，獲得17毫克標題化合物。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 η i 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43 486478 kl B7 五、發明説明（41) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：230-236 1C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 3.0-3.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (mf 4H), 3.6-3.6 (m, 2H)f 3.9-4-0 (m, 2H)f 6.27 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.86 (d, 1H, J=16Hz) f 7.02 (t, 1H, J=7Hz), 7.06 (d, 1H, J=7Hz), 7·19 (t, 1H, J=7Hz)f 7.20 (df 1H, J=7Hz), 7·95 (d, 1H, J=6Hz), 8·22 (s, 1H), 8·88 (d, 1H, J=6Hz), 9.10 (s, 1H)· 實例1 6 3 -[4-(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡哺基]-1 -[5-甲基-1-苯基 -4-¾哩基]-1-反-丙稀鹽酸鹽之合成 1) 3-[4 -（3,5-二氯苯基）-：1-六氫吡啩基]-1-[5-甲基-1-苯基-4-¾唑基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： 4-乙醯基-5-甲基-1-苯基吡唑（0.40克），1-（3,5-二氯 苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（0.54克），及對-甲醛（0.18克）經反 應，及產物以實例1-(1)之相同方式後壤處理，獲得0.59 克標題化合物。 熔點：206-209 T：(分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ : 2 · 54 (s , 3Η) , 3 · 1·3 · 3 (m, 4Η) f 3 · 45-3 · 55 (mf 4Η) f 3.55-3.65 (n\f 2H) r 3.95-4.05 (in, 2H) f 6.96 (s r 1H) f 7.08 (sr 2H) f 7.5-7.6 (mf 5H)'f 8.36 (s, 1H). 2) 3-[4 -（3,5-二氯苯基）-卜六氫吡畊基]-l-[5-甲基-l-苯基-4-¾唑基]-l-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（527毫克）經反應，及產物M實例1-(2)之相同方式後壤處理，獲彳|1.3 1克標題化合物。 請 先 閲 讀 背 冬 I 事 項 再 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2W公釐） 44 486478 Α7 Β7 熔點：207-2 1 0 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 ('S, 3H) , 3.05-3.25 (mf 4H) , 3.45-3.6 (in, 2H), 3.9-4-05 (m, 4H) f 6.12 (dt, 1H, J=15.6f 7.3Hz)f 6.78 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7·4-7·6 (πιΛ 5H), 7.95 (sf 1H)· 實例17 1 - [1 -（2 -氟苯基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3 - [4-(3,5 -二氟苯 基）-1-六氫吡畊基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 1 - [1-（2-氟苯基）-5-甲基- 4-¾ 唑基]-3 - [4-（3,5-二 氟苯基）-卜六氫咁研基]-1-丙酮之製備： 1 -（3,5-二氟苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（591毫克），4-乙醯 基-1-（2-氟苯基）-5-甲基吡唑（550毫克），及對-甲醛（3.0 克）經反應，及產物Μ實例6-(1)之相同方式後續處理，獲 得398毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.49 (df 3Hf J=1.5Hz), 2-66 (mr 4H) , 2.89 (tf 2Hf J=7Hz)f 3.07 (tf 2H, J=7Hz), 3.22 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dm, 2H, J=9Hz), 7·25-7·55 (mf 4H), 8.09 (s, 1H). 2) 1-[1-（2-氟苯基）-5-甲基-4-咕：唑基]-3-[4-（3,5-二 氟苯基）-卜六氫吡啩基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（395毫克）經反應，及產物K實例5 -(5)之相同方式後鱭處理，獲得238毫克標題化合物。 熔點：1 5 7 - 1 7 3它（分解） -- 請 λ 閱 讀 背 ιέ $ 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 45 486478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 ) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20 (s, 3Η) , 3.00-3-30 (m, 4Η) , 3.53 (dm, 2Η, J=12Hz)' 3·85-4·05 (πι, 4Η), 6.13 (dt, 1Η, J=16, 7Hz), 6.56 (tin' 1H, J=9Hz), 6·72 (dm, 2H, J=9Hz), 6·77 (d, 1H, J=16Hz), 7.30-7-65 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H). 實例18 3-[4-(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-(2-氟苯基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 3-[4-(3,5_二氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1_(2-氟苯 基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-丙酮之製備： 1 -（3,5-二氯苯基）六氫啪畊鹽酸鹽（67 4毫克），1-(2-氟 苯基）-4-乙醯基-5-甲基吡唑（550毫克），及對-甲醛（3.0 克）經反應，及產物Μ實例6-(1)之相同方式後鑕處理，獲 得536毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.49 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66 (in, 4H) , 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3·07 (t, 2H, J=7Hz), 3·22 (in' 4H)，6·74 (in, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.20-7.55 (m, 4H), 8.09 (s, 1H). 2) 3_[4_(3,5-二氯苯基）-1-六氫吡岍基]-1-[1-(2-氟苯 基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（530毫克）經反應，及產物以實例 1 -（2)之相同方式後續處理，獲得27 4毫克標題化合物。 熔點：205-2 1 3 1C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 20 (s , 3Η) , 3 · 05-3 · 30 (in, 4Η) , 3 · 53 (dm, 2Η, J=llHz), 3.85-4.05 (m, 4Η), 6·11 (dt, 1Η, J=16, 7Ηζ), 6·77 (d, 1Η, J=16Hz), 6·94 (brs, 1Η), 7·04 (brs, 2Η), 7·30-7·65 (m, 4H), 7·98 (s, 1H), 10.58 —(br s, 1H)· (請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) 、t· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（44 實例19 請 先 閱 讀 背 面 冬 Ϊ 韋 1-[1-(2,4,6-三氯苯基）-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4_(3,5-二氟苯基）-：[-六氫吡岍基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 1-[1-（2,4,6-三氯苯基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3-[4-( 3.5- 二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： 1-(3,5-二氟苯基）六氫吡岍鹽酸鹽（385毫克），4-乙醯 基-1-（2,4,6-三氯苯基）-5-甲基吡唑（500毫克），及對-甲 醛（2.0克）經反應，及產物K實例5-(4)之相同方式後績處 理，獲得180毫克標題化合物。 熔點：199-203 °C (分解）
IT ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 33 (s, 3Η) , 3 · 19 (m, 4Η) , 3 · 53 (m, 4Η), 3·64 (in, 2Η), 3·98 (m, 2Η), 6·55 (tm, 1Η, J=9Hz), 6·74 (dm, 2Η, J=9Hz), 8.02 (s, 2H), 8·44 (s, 1H), 10·53 (br s, 1H)· 2) 1 - [1 -（2 ,4,6-三氯苯基）-5-甲基-4-啦唑基]-3 - [4-( 3.5- 二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： (1)所得化合物（175毫克）經反應，及產物K實例5-(5) 之相同方式後續處理，獲得40毫克標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：187-192 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (s, 3H) , 3.00-3.30 (mf 4H) r 3.54 (dm, 2H, J=llHz), 3·85-4·05 (m, 4H), 6·15 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·56 (tm, lHf J=9Hz), 6-72 (dm,* 2H, J=9Hz), 6.77 {d, 1H, J=16Hz), 7·98 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), ΐ3·61 (br s, 1H)· 實例20 1 - [1-（2,4,6-三氯苯基）-5-甲基-4_吡唑基]-3-[4-(3,5- 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（45) 二氯苯基）-卜六氫吡岍基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 1-[1-(2,4,6-三氯苯基）-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3 ,5-二氛苯基）-1-六氫吡岍基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： 1-(3,5-二氯苯基）六氫吡岍鹽酸鹽（440毫克），4-乙醯 基-1 -（2,4,6-三氯苯基）- 5-甲基吡唑（500毫克），及對-甲 醛（2.0克）經反應，及產物以實例5-(4)之相同方式後績處 理，獲得584毫克標題化合物。 熔點：198-2071C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 33 (s f 3Η) , 3 · 20 (m, 4Η) , 3·· 52 (m, 4Η), 3·63 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6·94 (br s, 1H), 7.07 (d, 2H, J=1.5Hz), 8.03 (sr 2H)f 8.45 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H). 2) 1-[1 -（2,4,6-三氯苯基）-5-甲基-4-¾ 唑基]- 3-[ 4-(3 ,5-二氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物（300毫克）經反應，及產物K實例 5 -（5)之相同方式後續處理*獲得248毫克標題化合物。 熔點：215-2211C (分解） iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 11 (s f 3H), 3·0-3·3 (m, 4H), 3·53 (br d, 2Hf J=llHz)/ 3.85-4.05 (mf 4H) f 6 · 15 (dtf lHf J=16, 7Hz)r 6.77 (d, 1H, J=16Hz)f 6.94 (d, 1H, J=l-5Hz)f 7.04 (d, 2Hf J=l,5Hz)f 7.97 (s, 2H)f 8.04 (s, 1H), 10.64 (br sf 1H). 實例21 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
裝 訂 m 3-[4-（3-氯苯基）-1-六氬n比n片基]-1 - [5 -甲基-1 -（2-噻睡 基）-4-¾唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 4 -乙醯基-1-(2 -噻唑基）-5-甲基吡唑之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -48 - 486478 A7 B7 五、發明説明（40) 乙氧亞甲基乙醯基丙酮（3.5克）及2-胼基噻唑（2,6克）經 反應，及產物Μ實例5-(2)之相同方式後鑛處理，獲得3.0 克標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6) S: 2.51 (s, 3Η), 2.66 (s, 3Η), 7·77 (s, 1Η), 8·24 (s, 2Η)· 2)3-[4-（3-氯苯基）-1-六fi Β比研基]-1-[5-甲基-1-（2-噻 唑基）-4-¾唑基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： (1)所得化合物（2.0克），1-(3-氯苯基）六氫吡岍鹽酸鹽 (2.3克），及對-甲醛（6.0克）經反應，及產物以實例6-(1) 之相同方式後缅處理。所得化合物K 1N鹽酸/乙醇溶液轉 成鹽酸鹽，及由乙醇再结晶獲得56 6毫克標題化合物。 熔點：193.5-195,0 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (sf 3H) , 3.0-3-2 (m, 4H) , 3.2-3.4 (m, 4H), 3·5-3·6 (m, 2H), 3·6-3·8 (m, 2H), 6·88 (d, 2H, J=7.8Hz)， 6.98 {dr 2H, J=7.8Hz), 7-08 (sf 1H) , 1.21 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=3.5Hz)r 8.25 (d,lH, J=3.5Hz). 請 A 閱 讀 背 意 項
訂 3 基 苯 氯 基 哺 吡 氫 六
基 甲 I 5 I_I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 唑 噻 基 唑 吡 備 製 之 鹽 酸 鹽 烯 丙 I 反 内 Ο 劑 溶 ο 合 7 混至 之卻 喃冷 呋液 氫溶 四及 水， 無物 升合 毫化 10得 及所 醇2) /IV 乙 對 絕 升 毫 ο 4 1 3 於解 溶 上 如 克 毫 納 化 氫 硼 克 毫 ο 8 2 入 加 內 液 溶 及
時 ^ 0 2/J藉 拌劑 授溶 溫及 該 ， 於和 物中 合供 應 反 至 加 添 液 溶 醇 乙 / 酸 鹽 N 殘 ο 除 去 發 對 克 毫 ο ο 3 及 喃 呋 氫 四熱 升加 毫流 10回 ’ 著 烷接 噚 ， 二 物 升合 毫水 10一 入酸 加磺 内苯 物甲 餘- 時 小 4 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（47) 溶劑藉蒸發去除，及氯仿添加至殘餘物。混合物依次以飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化納水溶液洗滌，及Μ無水硫 酸納脫水。溶劑藉蒸發去除。殘餘物使用氯仿-甲醇（10:1 容積比）之混合物作展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所需 化合物之溶離分經濃縮。1Ν鹽酸/乙醇溶液添加至殘餘物 ，然後濃縮。殘餘物由乙醇再结晶獲得300毫克標題化合 物0 熔點：1 80.2-1 82.3 t：(分解） 咕-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (s, 3H), 3· 1-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3-4-3.6 (m, 4H) f 3.6-3.8 (m, 2H) , 6.32 (dt, lHf J=16f 8Hz), 6.82 (d, 1H, J=16Hz), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 6.95 (d, 2H, J=8Hz) , 7.03 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J=8Hz), 7.74 (d, 1H, J=3Hz), 8.27 (d, 1H, J=3Hz). 實例22 1 - [1-（2_ 脒基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3 - [4 -（3-氯苯基）- 1-六氫吡畊基]_1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 4-乙醯基-1 -（2-脒基）-5-甲基η比唑之製備： 乙氧亞甲基乙醯基丙酮（4.2克）與胺基胍一鹽酸鹽（3.0 克）反應，及產物Κ實例5-(2)之相同方式後缅處理提供 0.302克標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 35 ( s , 3Η) , 2·68 (s, 3Η), 7·75 (br s, 2Η), 8.53 (s, 1Η), 9·75 (br s, 1Η)· 2) 1 - [1-(2-牌基）- 5-甲基-4-½ 唑基]- 3-[4_(3 -氯苯基 )- 1-六氫吡畊基]-1-丙酮鹽酸鹽之製備： (1)所得化合物（595毫克），1-(3-氛苯基）六氫吡畊鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 50 (請先閱讀背面之注意事項再綱寫本頁) . 太 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A 7 B7 五、發明説明（48 鹽（834毫克），及對-甲醛（0.8克）經反應，及產物Μ實例 21-(2)之相同方式後績處理獲得1.1克標題化合物。 熔點：154· 2-155 · 8¾ (分解） 4-NMR (DMS〇-d6) S: 2.36 (sf 3H) f 3.1-3.2 (m, 4H) f 3.3-3.5 (mf 4H), 3.5-3.6 (in, 2H) , 3.8-3.9 (mf 2H) f 6.88 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.97 (d, 2H, J=7.8Hz)f 7.06 (s, 1H) , 7.26 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 9.1-9.2 (m' 1H)· 3) 1-[1 -（2-脒基）-5-甲基_4-吡唑基]-3-[4-(3-氯苯基 )-卜六氫吡畊基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之製備： (2)所得化合物（718毫克）經反應，及產物K實例21-(3) 之相同方式後續處理獲得15毫克標題化合物。 熔點：1 42.3-1 44.2 1C (分解） iH-NMR (DMS〇-d6) δ: 2.33 (s , 3Η) , 3 · 1-3 · 2 (πι, 2Η) , 3 · 3-3 · 5 (mr 4Η), 3.5-3.7 (in, 2H)r 3·7-3·8 (m, 2Η), 6·22 (dt, 1Η, J=16.0, 7.3Hz), 6·83 (d, 1Η, J=16.0Hz), 6-87 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.97 (df 2H, J=7.8Hz), 7.05 (s, 1H), 7·26 (t, 1H, J=7.8Hz), 8·07 (s, 1H), 9·15 (br s, 1H)· ' 實例23 1-[1-（3-氯*~2-|5比喃基）-5-甲基~~4-11比睡基]-3-[4-（2,5-二 氟苯基）-卜六氫吡畊基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 1-[1-(3-氯-2-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]- 3-[4-(2, 5-二氟苯基）-卜六氫吡叻基]-卜丙酮之製備： 1 -（2,5-二氟苯基）六氫吡畊鹽酸鹽（500毫克），4-乙醢 基-1-(3-氯-2-吡啶基）-5-甲基吡唑（505毫克），及對-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) :5 1二 (請先閱讀背面之注意事項再^一舄本頁) 衣_ 太 訂 486478 A7 B7 五、發明説明（49 ) 醛（1.92克）經反應，及產物Μ實例6-(1)之相同方式後績 處理獲得3 55毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2·51 (s, 3Η), 2.71 (m, 4Η), 2.91 (t, 2Η, J=7Hz), 3·09 (t, 2H, J=7Hz·), 3·13 (m, 4H), 6·50-6·70 (πι, 2H), 6·90-7·00 (m, 1H), 7.47 (dd, Ίη, J=8, 5Hz), 7·98 (dd, 1H, J=8, 1·5Ηζ), 8·12 (s, 1H), 8·56 (dd, 1H, J=5, 1·5Ηζ)· 2) l-[l-(3 -氯-2- 啦 1¾ 基）-5- 甲基比唾基]-3-[4-（2， 5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（1)所得化合物經反應，及產物以實例5-(5)之相同 方式後續處理獲得102毫克標題化合物。 熔點：1 82-202 ¾ (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H) , 3.10-3.30 (m, 4H) , 3.50-3.70 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6·16 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6·79 (d, 1H, J=16Hz), 6.75-6.90 (m, 1H), 6·90-7·05 (m, 1H), 7.20 (ddd, 1H, J=14, 9, 5Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8, 4Hz), 8.00 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.60 (dd, 1H, J=4, 1·5Hz) ,, 10·60 (brs, 1H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例24 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-(3-碘-2-吡 啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽及3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡啩基]-1-[1-(2-吡啶基）- 5-甲基_4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 2 -氟-3 -碘吡啶之製備： 於76毫升之10毫升二異丙胺之無水四氫呋喃（THF)溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 「〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 kl B7 . _ 五、發明説明（50) 內，於-781C加入48.6毫升（1.57»於己烷溶液）正丁基鋰， 混合物於該溫攪拌30分鐘。反應混合物內加入10毫升7.4 克2-氟嘧啶之THF溶液，接著於-78 °C攪拌30分鐘。反應混 合物內又加入30毫升19.4克碘之THF溶液，接著於_78t：攪 拌30分鐘。溫度升高至0°C，於該溫度反應混合物攪拌24 小時。反應混合物倒入300毫升8¾亞硫酸鈉水溶液內，及 W***萃取。有機層依次K水及飽和氯化納水溶液洗滌及 脫水。溶劑經蒸發去除，殘餘物使用乙酸乙酯與己烷（1:9 容積比）之混合物接受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶 離分經濃縮，獲得14. 3克標題化合物圼灰黃色固體。 ^-NMR (CDC13) 5: 6.96 (dt, 1H, J=2 f 5Hz), 8.00-8.20 (mf 2H). 2) 4-乙醯基-；l -（3-碘-2-¾啶基）-5-甲基艰：唑之製備： 於30毫升6,27克如上（1)所得化合物之丁醇溶液內加入 4. 4毫升胼一水合物及4. 15克碳酸鉀。混合物回流加熱8小 時，接著任其於室溫放置i 2小時。過濾收集沈澱的晶體， 及於減壓下Μ五氧化二磷脫水。所得晶體重3.08克加至20 毫升2. 42克乙氧亞甲基乙醯基丙酮之乙醇溶液，及混合物 於室溫攪拌30分鐘，及於60t：攪拌2小時。冷卻後，蒸發 去除溶劑。殘餘物使用1:1(容積比）乙酸乙酯及己烷之混 合物作為展開溶劑，接受矽膠柱式層析。含所需化合物之 溶離分經濃縮，獲得3.67克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.48 (s, 3H), 2.52 (s, 3H),f 7.21 (ddf 1H, J=5, 8Hz), 8.07 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 8.60 (dd, 1H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 53 (請先閱讀背面之注意事項再嘲寫本頁) 衣· 太 訂 6478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51) J=1, 5Hz). 3) 3-[4-(3,5_二氟苯基）-1-六氫吡畊基]_1-[1-(3-碘 嘩 -2-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-丙酮之製備： (2)所得化合物（500毫克），1-(3, 5-二氟苯基）六氫吡叻 鹽酸鹽（725毫克），與對-甲醛（665毫克）反應，及反應產 物K實例6_(1)之相同方式後續處理，獲得498毫克標題化 合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2·49 (s, 3H) f 2.66 (tf 4Hf J=5Hz)f 2.89 (t, 2H, J=7Hz)f 3·09 (t, 2H, J=7Hz), 3.21 (t, 4H, J=5Hz), 6.25 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.36 (dd, 2H,_J=2, 9Hz), 7.22 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8.11 (s, 1H), 8·35 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8·60 (dd, 1H, J=5, 2Hz). 4) 3_[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1-(3-碘-2 -吡啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽及3-[4-(3 ,5-二氟苯基）-1 -六氫吡岍基]-1-[1-(2-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（3)所得化合物（498毫克）以實例5-(5)之相同方式 反應及後續處理，獲得78毫克3-[4-(3, 5-二氟苯基）-1-六 氫吡哺基]-1-[1 -（3-碘-2_Q比啶基）-5-甲基-4-％唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽呈低極性化合物，及127毫克3-[4-(3, 5-二 氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1-(2-¾啶基）-5-甲基-4-吡唑 基]-1-反-丙烯鹽酸鹽圼高極性化合物。 3 - [4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]碘_2 一吡 啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再鐵舄本頁)
,'ι' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（52 ) 熔點：212-216¾ (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2·25 (s, 3Η), 3 · 05-3.30 (m, 4H) , 3.50-3 :60 (m, 2H), 3·85-4·05 (m, 4H), 6.17 (dt, lHr J=16, 7Hz), 6·56 (t, i 1H, J=9Hz), 6.72 (d, 2H, J=9Hz)f 6.79 (d, 1H, J=16Hz), 7.38^ (dd, 1H, J=4, 8Hz), 7.96 (s, 1H) , 8.54 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 8.61 (dd, 1H, J=4, 1Hz), 10.65 (br, 1H)· 3- [4-(3，5-二氟苯基）-1-六氫 明1 2 3 基]陡基）- 5-甲基_4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽： 熔點：1 82-1 85 1：(分解） iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65 (s, 3Η) , 3.05-3.30 (m, 4Η) , 3.45-3.55 (m, 2Η), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.19 (dt, 1H, J=16f 7Hz)f 6.56 (t, 1H, J=9Hz)f 6-72 (d, 2H, J=9Hz)/ 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 7.39 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.83 (d, lH, J=8Hz), 8·00 (in, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H, J=l, 5Hz), 11.04 (br, 1H) · 實例25 3 - [4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-1-[1-(3-羥-2-吡 啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 (請先閱讀背面之注意事項再^Γ本頁) —裝· 太 訂 1 2-氯_3-（4-甲氧苄基氧）吡啶之製備： 2 2-氯-3-吡啶醇（1.3克），1.88克對-甲氧苄基氯及1.4克 碳酸鉀添加至10毫升二甲基醯胺，接著於60TC攪拌17小時 。反應混合物Μ乙酸乙酯稀釋，及依次以水及飽和氛化納 水溶液洗滌。脫水後，蒸發去除溶劑，及殘餘物使用1:4( 容積比）乙酸乙酯及己烷之混合物作展開溶劑接受矽膠柱 3 式層析。濃縮含所需化合物之溶離分獲得2.18克標題化合 486478 A7 B7 五、發明说明（5¾ 物0 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.82 (s f 3H) / 5.11 (s, 2H) , 6.92 (brd, 2H, (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) J=8Hz)/ 7.15 (dd, 1H r J=5, 8Hz)/ 7·2 3 (dd f 1H t J~2 f 8Hz )r 7.37 (brd, 2H, J=8Hz), 7·99 (dd, 1Ή' J=2f 5Hz)· 2) 2-胼基-3 -（4-甲氧苄氧）¾啶之製備： 重複實例12-(1)之程序，但K2.15克如上（1)所得化合 物替代2-氯-3-甲氧吡啶獲得359毫克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3·83 (s, 3Η), 3·8-4·0 (br, 2Η), 4.99 (s, 2H), 6.61 (ddf lHf J=5, 8Hz) f 6-92 (df 2Hf J=8Hz)/ 6.93 (df 1H, J=8Hz), 7.32(d, 2H, J=8Hz), 7.79 (d， 1H， J=5Hz)· 3) 4-乙醯基- l-{3 -（4-甲氧苄氧）-2 - :啶基}-5-甲基吡 唑之製備： 重複實例5-(2)之程序，但M359毫克如上（2)所得化合 物替代3-氯-2-M基吡啶獲得431毫克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.44 (s, 3H) f 2.50 (s f 3H) , 3.79 (s, 3H), 5.05 (s, 2H)f 6.85(d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz)f 7.39 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7·46 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 8.07 (s, 1H), 8·23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (dd, lHf J=l, 5Hz). 4) 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1-(3-(4一 甲氧苄基氧）-2-¾啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-卜丙酮之製 備： 如上（3)所得化合物（430毫克），288毫克1-(3,5-二氟苯 基）六氫吡岍鹽酸鹽，及383毫克對-甲醛經反應，及K實 例6-(1)之相同方式後續處理，獲得224毫克標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 56 - 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（54) ^-NMR (CDC13) δ: 2.42 (s, 3H), 2-65 (t, 4H, J=5Hz), 2,88 (t, 2H, J=7Hz), 3.06 (t, 2H, J=7Hz), 3-20 (t, 4H, J=5Hz), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.24 (tt, 1H, J=2, 9 Hz), 6-36 (dd, 2H, J=2, 11Hz), 6·85 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7·39 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7.47 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 8.11 (s, 1H) , 8.23 (dd, 1H, J=l, 5Hz). 5) 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-l-[l-(3-羥-2 -吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備·· 如上（4)所得化合物（224毫克）經反應，及以實例5-(5) 之相同方式後鑕處理獲得3 8毫克標題化合物。 熔點：1 62-164°C (分解） 咕-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3Η), 3.05-3.30 (in, 4H) , 3.45-3.55 (m, 2H), 3·85-4·05 (m, 4H), 6·13 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·56 (t, 1H, J=9Hz), 6-72 (d, 2H, J=9Hz), 6-78 (d, 1H, J=16Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4, 8Hz), 7,54 (d, 1H, J=8Hz), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, lHf J=4Hz), 11.04 (br, 1H)· 實例26 3-[4 -（3,5-二氟苯基）M-六氫吡啩基]-l-[5-甲基-l-（3-甲基硫-2-¾啶基）-4-¾唑基]-l-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 2-氟-3-甲基硫咁啶之製備： 於140毫升7. 7克二異丙胺之無水THF溶液內，於-78 °C加 入50毫升（1.6M於己烷溶液）正丁鋰，混合物於該溫攪拌30 分鐘。反應混合物內加入10毫升7.4克2-氟嘧啶之THF溶液 ，接著於同溫攪拌30分鐘。反應混合物内又加入8.61克二 請 先 閲 讀 背 ιέ 意 事 項
裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 57 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（55 ) 甲亞颯之THF溶液，接著於同溫攪拌20分鐘。反應混合物 倒入約200毫升水中，水層Μ乙酸乙酯萃取兩次。有機層 經合併，及Μ飽和氯化納水溶液洗滌，及以無水硫酸納脫 水。溶劑經蒸發去除，及殘餘物使用乙酸乙酯及己烷之混 合物（1:19容積比）作展開溶液接受矽膠柱式層析。含所需 化合物之溶離分經濃縮，獲得6.11克標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.49 (s r 3H) , 7.16 (ddd, lHf J=8f 5, 2Hz), 7·62 (ddd, 1H, J=9, 8, 2Hz), 7.98 (dm, 1H, J=5Hz)· 2) 2-胼基-3-甲基硫吡啶之製備： 重複實例12-(1)之程序，但以6.1克如上（1)所得化合物 替代2-氯-3-甲氧吡啶獲得6.35克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) 5: 4.00 (brs, 2H) , 6.54 (brs, 1H) , 6.66 (dd, 1H, J=7f 5Hz), 7.54 (dd, lHf J=7 f 1·5Ηζ), 8.11 (dm, 1H, J=5Hz)· 3) 4-乙醯基-1 -（3-甲基硫-2 -吡啶基）-5-甲基吡唑之製 備： 重複實例5-(2)之程序，但K6.35克如上（2)所得化合物 替代3-氯-2-胼基吡啶獲得9, 78克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2·42 (s, 3Η), 2.51 (s, 3Η), 2.52 (s, 3Η), 7·43 (dd, 1H, J=8, 4·5Ηζ), 7·73 (dd, 1H, J=8, 1·5Ηζ), 8.07 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J=4.5, 1.5Hz)· 4) 3-[4 -（3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[5-甲基-1-(3_甲基硫-2-¾啶基）-4 -吡唑基]-1-丙酮之製備： 如上（3)所得化合物（1,0克），946毫克1 -（3,5-二氟苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再勒寫本頁) 馬太 、一呑 58 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（56) )六氫吡畊鹽酸鹽，及4.8克對-甲醛經反應，及產物K實 例6-Π)之相同方式後續處理，獲得759毫克標題化合物。 iH-NMR (CDC13) S: 2·42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.88 (t, 2Hf J=7Hz)f 3-07 (t, 2Hf J=7Hz), 3.21 (m, 4H)f 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6·36 (dd, 2H, J=ll, 2Hz), 7·43 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.11 (s, 1H), 8·37 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz). 5) 3-[4 -（3,5-二氟苯基）-l-六氫¾畊基]-l-[5-甲基-l- (3-甲基硫-2-¾：啶基）-4-吡唑基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之製備 : 如上（4)所得化合物（759毫克）M實例5-(5)之相同方式 反應及後續處理獲得540毫克標題化合物。 熔點：198-212°C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 22 (s 一3Η) , 2 · 43 ( s Γ 3Η) , 3 · 00-3 · 30 (m, 4Η), 3·54 (m, 2Η), 3.85-4.05 (m ,4Η), 6·13 (dt, 1Η, J=16, 7Hz)., 6·57 (tin, 1H, J=9Hz), 6·73 (dm, 2H, J=9Hz), 6.78 (dr 1H, J=16Hz) , 7.57 (dd, 1H, J=8, 4·5Ηζ), 7.96 (s, 1H) , 7.90-8-05 (m, 1H), 8·34 (dd, 1H, J=4.5, 1·5Ηζ), 10.62 (brs, 1H). 實例27 3-[4 -（3,5-二氟苯基）-1-六氫 nit α开基]-1 - [5-甲基-1 -（3-甲基磺醯基-2-吡啶基）-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合 m 於385毫克實例26-(5)所得化合物於10毫升水及20毫升 甲醇之混合溶劑之溶液內加入40 5毫克過碘酸納，接著於 室溫援拌6 5小時。氯仿加入其中，及混合物以水洗滌。水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) :RQ 一 (請先閱讀背面之注意事項再il寫本頁) 衣· 太
、1T 486478 A7 B7 五、發明説明（57 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 層M9:l(容積比）氯仿及甲醇之混合物萃取三次。合併有 機層K飽和氯化納水溶液洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。蒸 發去除溶劑，及殘餘物使用13:1(容積比）氯仿及甲醇之混 合物作為展開溶液接受矽膠柱式層析。濃縮含所需化合物 之溶離分。1N鹽酸/乙醇溶液添加至殘餘物，接著濃縮。 殘餘物由乙酸乙酯-乙醇再结晶獲得154毫克標題化合物。 熔點：1 39-1 44°C (分解） iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 58 ( s ,—3Η) , 2 · 84 ( s , 3Η) , 3 · 35-3 · 50 (m, 2Η), 3·79 (m, 4Η), 3·90-4·00 (m, 2Η), 4·57 (dm, 2Η, J=7Hz)·, 6.34 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.60 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.77 (dd, 2Hf J=ll, 2Hz), 6.92 (d, 1H, J=16Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8·20 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=8, 1·5Ηζ), 8.68 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz), 12.57 (brs, 1H). · 實例28 1-[1-（3-氛-4-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-（3,5-二 氟苯基）-1-六氫吡哺基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 3-氯-4-碘吡啶之製備： 於76毫升10毫升二異丙胺之無水THF溶液内，於-7 8它加 入48,6毫升（1.57M己烷溶液）正丁鋰，及混合物於該溫度 攪拌30分鐘。反應混合物内加入10毫升8.66克3-氯咁啶之 THF溶液，接著於- 781C搅拌30分鐘。反應混合物内又加入 30毫升19.4克碘之THF溶液*接著於同溫攪拌30分鐘。溫 度升高至0 υ，於該溫度混合物搅拌2 . 5小時。反應混合物 倒入300毫升8¾:亞硫酸納水溶液内，及Κ***萃取。有機 請 先 閲 讀 背 之 注 Ϊ 事 項
裝 玎 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 6 0 - 486478 A7 ____ 五、發明説明（58 ) 層依次以10¾碳酸氫納水溶液，水及Μ飽和氯化納水溶液 洗滌，及脫水。溶劑經蒸發，及殘餘物使用乙酸乙酯及己 烷之混合物（1:9容積比）作展開溶液接受矽膠柱式層析。 含所需化合物之溶離分經濃縮，獲得4.54克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 7-80 (d, 1H, J=5Hz), 8.07 (d, 1H, J=5Hz), 8.56 (s, 1H)· 2) 4-乙醯基-1 -（3-碘_4-啪啶基）-5-甲基咐：唑之製備： 於20毫升4.5 4克如上（1)所得化合物之丁醇溶液內加入 2.93毫升胼一水合物及2.78克碳酸鉀，接著回流加熱5小 時。冷卻後，反應混合物倒入100毫升水中*及以氯仿萃 取四次。有機層Μ飽和氯化納水溶液洗滌及脫水。溶劑藉 蒸發去除，及所得殘餘物接受矽膠柱式層析，使用2至5¾ 甲醇及氯仿之混合物作為展開溶液。所得無色固體重1.58 克加至10毫升2.07克乙氧亞甲基乙醯基丙酮於13.2毫升乙 醇之溶液，及混合物於室溫攪拌30分鐘，及於60 t：授拌2 小時。冷卻後，溶劑藉蒸發去除，殘餘物由***/己烷再 结晶獲得1.93克標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W-NMR (CDC13) S: 2·47 (s, 3Η), 2.52 (s, 3Η), 7.37 (d, 1Η, J=5Hz), 8·08 (s, 1H), 8·70 (d, 1H, J=5Hz), 8·84 (s, 1H)· 3) 卜[1-(3-氛-4-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-（3, 5-二氟苯基）-l_六氫批研基]-1-丙_之製備： (2)所得化合物（783毫克），1-(3,5-二氟苯基）六氫呲岍 鹽酸鹽（500毫克），及對-甲醛（665毫克）經反應，及產物 以實例6-U)之相同方式後鑛處理，獲得759毫克標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 1 - 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明戶9 ) 物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.47 (sr 3H), 2.67 (t, 4H, J=5Hz)/ 2-90 (t, 2H, J=7Hz), 3·09 (t, 2H, J=7Hz), 3·22 (t' 4H, J=5Hz), 6.25 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6·36 (dd, 2H, J=2V 9Hz), 7·37 (d, 1H, J=5Hz), 8·13 (s, 1H), 8·70 (d, 1H, J=5Hz), 8.84 (s, 1H)· 4) 1-[1 -（3-氯-4-吡啶基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3 - [4 -（3, 5-二氟苯基）-1-六氫吡啩基]_1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： (3)所得化合物（358毫克）經反應，及K實例5-(5)之相 同方式後績處理獲得192毫克標題化合物。 熔點：1 20-1241C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 21 ( s , 3Η) , 3 · 05-3 · 15 (m, 2Η) , 3 · 20-3.30 (m, 2Η), 3.50-3.55 (m, 2Η), 3.90-4.00 (m, 4Η), 6·18 (dt, 1Η, J=16, 7Hz), 6-57 (t, 1H, J=9Hz) , 6.73 (d, 2H, J=9Hz), 6.79 (d, 1H, J=16Hz), 7.66 (df lHf J=5Hz) , 8-05 (s, 1H) , 8.75 {dr 1H, J=5Hz), 8.93 (s, 1H), 11.19 (br, 1H)· 實例29 1 - [1-(3,5-二氯-4-吡啶基）- 5-甲基-4-吡唑基]-3-[4 -（3， 5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-Γ-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 3 , 5-二氯-4-胼基吡啶之製備： 重複實例12-(1)之程序，但以5.0克3,4,5-三氯吡啶替 代2-氯-3-甲氧°比啶獲得2. 85克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 4.16 (brs, 2Η), 6·09 (brs, 1Η), 8·23 (sr 2Η). 2) 4-乙醯基-1-(3, 5-二氛-4_吡啶基）-5-甲基吡唑之製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' " " -62 - (讀先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝 訂 •^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（60) 備： 重複實例5-(2)之程序，但以2.85克如上（1)所得化合物 替代3-氯-2-肼基吡啶獲得1.21克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2·41 (s, 3Η), 2.53 (s, 3Η), 8·14 (s, 1Η), 8.73 (s, 2H)· 3) l-[l-(3,5-二氯-4-¾ 啶基）-5-甲基-4-吡唑基]- 3-[4 -（3,5-二氟笨基卜1-六氫吡畊基]-卜丙酮鹽酸鹽之製備： 如上（2)所得化合物（540毫克），468毫克1-(3,5-二氟苯 基）六氫吡畊鹽酸鹽，及2. 4克對-甲醛經反應，及產物Μ 實例3-(1)之相同方式後續處理，獲得2 47毫克標題化合物。 熔點：183-187 °C (分解） 4-NMR (CDC13) 2·37 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 4H) , 3.64 (m, 2H) , 3.98 (mf ._2H) r 6.56 (tm, lHf J=9Hz), 6.75 (dm, 2H, J=10Hz), 8.51 (s, 1H), 8·99 (s, 2H), 10·58 (brs, 1H). 4) 1-[1-（3,5-二氯-4-吡啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-3 - [4 -（3,5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製 備·· (3)所得化合物（235毫克）經反應，及K實例5-(5)之相 同方式後續處理獲得8 0毫克標題化合物。 熔點：1 95-207 1C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (sf 3H) , 3-05-3.25 (mf 4H) , 3-50-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.18 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H' J=9Hz), 6·72 (dm, 2H, J=9Hz), 6·79 (brd, 1H, J=16Hz), 8·12 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10·56 (brs, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） =63 一 (請先閲讀背面之注意事項再^一馬本頁 •裝- 訂 486478 A7 B7 五、發明説明（61 ) 實例30 3 - [4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡哺基]-1-[5-甲基-卜（2-甲基苯基）-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 請 先 閲 讀 背 5 意 畜 再
頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 64 486478 A7 B7 五、發明説明 (62) 賓例31 3 - [4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]一1 一 [1 一（3-甲氧一2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吡畊基）-5-甲基-4-吡唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 2-碘-3-甲氧吡畊之製備： 於20毫升1.3克二異丙胺之無水THF溶液内，於-7 81C加 入4.8毫升（2.5M己烷溶液）正丁鋰，及混合物於該溫 授 拌20分鐘。反應混合物內加入10毫升1 . 1克2-甲氧吡啩之 THF溶液，接著於-78 t：攪拌1小時。反應混合物內又加入 10毫升4.0克碘之THF溶液，接著攪拌4小時，同時逐漸升 高溫度至室溫。反應混合Μ乙酸乙酯稀釋，依次Κ飽和硫 代硫酸鈉水溶液及飽和氯化納水溶液洗滌，及以無水硫酸 納脫水。蒸發去除溶劑，及殘餘物使用氯仿作展開溶液接 受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶離分經濃縮獲得0.49 克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) S: 4.02 (s, 3H) f 7.94 {d, lEr J=2-5Hz)f 7.99 (d, 1H, J=2-5Hz).. 2) 2-肼基_3-甲氧吡岍之製備： 於10毫升0.49克如上（1)所得化合物之THF溶液内加入 0.5克胼一水合物，接著回流加熱3日。反應混合物Μ氛仿 稀釋，以飽和氯化納水溶液洗滌，及Κ無水硫酸鈉脫水。 蒸發去除溶劑獲得0.3克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.8-3.6 (mf 2H)r 3.98 (sf 3H), 6-20 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H, J=3.4Hz)f 7.63 (d, lHf J=3.4Hz)· 3) 4-乙醯基-1-(3-甲氧-2-¾畊基）-5-甲基吡唑之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 65 請 先 閱 讀 背 之 注 意 書
頁 訂 486478 A7 B7 五、發明説明（63) 重複實例5-(2)之程序，但K300毫克如上（2)所得化合 物替代3-氯-2-胼基吡啶獲得350毫克標題化合物。 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 4 - NMR (CDC13) δ: 2.51 (s f 6H) , 4.01 (s, 3H) , 8.08 (s, 1H), 8·19 (d, 1H, J=2.9Hz), 8.30 (d, 1H, J=2.9Hz)· 4) 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-[1_(3-甲氧 - 2-nJtn井基）-5 -甲基-4-nJt唑基]-1-丙麵之製備： (3)所得化合物（350毫克），1-(3,5-二氟苯基）六氫吡畊 鹽酸鹽（350毫克），及對-甲醛（1.2克）經反應，及產物以 訂 實例6-(1)之相同方式後鑕處理，獲得3 40毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.52 (s, 3H), 2.65 (t, 4Hf J=5-3Hz)f 2-88 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.08 (t, 2H, J=7 · 3Hz) , 3 · 21 (t, 4H, J=5 · 3Hz), 4.04 (s, 3H)f 6.25 (tt, 1H, J=10.7, 2.5Hz), 6.36 (dd, lHf J=10.7, 2·5Ηζ), 8·13 (s, 1H), 8·19 (d, 1H, J=2.5Hz), 8·30 (d, 1H, J=2,5Hz). 5) 3- [4-(3, 5-二氟苯基）-1-六氫啦喷基]-1 - [1-(3-甲氧 -2-吡畊基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： 如上（4)所得化合物（340毫克）經反應，及以實例5-(5) 之相同方式後鑕處理獲得250毫克標題化合物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 熔點：198-205 1：(分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 3-2-3.3 (mf 2H), 3.4-3.6 (m, 4Η), 3·8-3·9 -(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 6·15 (dt， 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6·5-6.6 (m, 1H), 6·7-6·8 (m, 2H), 7·99 (s, 1H), 8-28 (d, 1H, J=3.〇Hz)/ 8.^45 (df lHf J=3.0Hz). 實例32 3-[4-(3,5-二氟苯基)-卜六氫咐畊基]-l-[l-(6_甲氧 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 486478 A7 B7 五、發明説明（64) 吡畊基）-5-甲基- 4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 1) 2-胼基-6-甲氧吡岍之製備： 於20毫升甲醇加入3, 3克第三丁氧鈉*接著於室溫授拌1 小時。混合物冷卻至Ot：，及5.0克2,6-二氯嘧啶加入其中 ，及混合物授拌18小時同時媛慢溫熱至室溫。反應混合物 以氯仿稀釋，Μ飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以無水硫酸鈉 脫水。溶劑經蒸發去除，及殘餘物溶解於20毫升乙醇。溶 液添加至20毫升15克肪一水合物之乙醇溶液，及5.0克碳 酸鉀加至其中，接著回流加熱2 4小時。加水至反應混合物 ，及混合物Κ氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及蒸 發去除溶劑。殘餘物由氯仿-己烷再結晶獲得1.8克標題化 合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.8-3-6 (mf 2H) , 3-98 (s, 3Η) , 6.20 (brs, 1Η), 7·42 (s, 1Η), 8·29 (s, 1Η)· 2) 4-乙醯基-1-(6-甲氧-2-¾畊基）-3-甲基吡唑之製備： 重複實例5 -(2)之程序，但K1.5克如上（1)所得化合物 替代3-氯-2-胼基吡啶獲得2. 3克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) S: 2.51 (s, 3H): 2.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 8·04 (s, 1H), 8·25 (s, 1H); 8·73 (s, 1H)· 3) 3-[4-(3,5-二氟苯基）- 1-六氫吡啩基]-l-[l-(6-甲氧 -2-吡畊基）-5-甲基-4-¾唑基]-l-丙_之製備： (2)所得化合物（2.3克），1-(3,5-二氟苯基）六氫吡畊鹽 酸鹽（2,4克），與對-甲醛（10克）反應，及反應混合物以實 例6-(1)之相同方式後鑛處理，獲得1.3克標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再
頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Α7 Β7_____ 五、發明為明（63 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.7-2.9 (mf 4H) Λ 2.93 (s f 3H) f 3.0-3.2 (m, 6H), 3.5-3.6 (m> 2H) f 4-01 (sf 3H) , 6.18 (tt, lHf J=10.3, 2.0Hz)r 6.35 (dd, 1H, J=10.3, 2.0Hz), 8.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)· 4) 3 - [4 -（3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-(6-甲氧 -2-吡哺基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之製備： (3)所得化合物（1.3克）經反應，及Μ實例5-(5)之相同 方式後續處理獲得6 5 0毫克標題化合物。 熔點：220-227 °C (分解） iH-NMR (DMSO-d6) S: 2·6-2·7.(_ιη, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 6Η), 4·00 (s, 3Η), 6·09 (dt, 1Η, J=16.1, 7·3Ηζ), 6·26 (tt, 1Η, J=10.3, 2·0Ηζ), 6·3-6·5 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8·14 (s, 1H), 8·80 (s, 1H). 實例33 1 - [1 -（2-苄氧-6-甲基-4-嘧啶基）_5-甲基-4-吡唑基]-3-[ 4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫咁畊基]-1-反-丙烯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II衣. 填寫太 訂 丨齡： 486478 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Μ Β7 _五、發明説明（叩） 碳酸鉀，接著·回流加熱2小時。冷卻至室溫後，反應混合 物經濃縮，氯仿添加至殘餘物，及混合物以水洗滌。水層 Κ氯仿-甲醇（9:1容積比）萃取三次。合併有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，及以無水硫酸納脫水。溶劑藉蒸發去除 。殘餘物内加入4.8克乙氧亞甲基乙醯基丙酮及75毫升乙 醇。混合物於室溫搅拌40分鐘後，液溫緩慢升高至約70 t： ，於該溫攪拌至不溶物質溶解為止。隨後於約60 °C持缰攪 拌約1小時。反應混合物冷卻至室溫後，溶劑藉蒸發去除 ，及殘餘物使用氯仿及乙酸乙酯之2:1 (容積比）混合物作 展開溶液接受矽膠柱式層析。含低極性化合物之溶離分經 濃縮獲得2.31克標題化合物。由含高極性化合物之溶雛分 獲得4.99克4-乙醯基-1 -（4-苄氧-6-甲基-2-嘧啶基）- 5_甲 基吡唑，此乃主反應產物。 4-NMR (CDC13) S: 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)f 5·46 (s, 2H), 7·30-7·50 (in, 6H), 8·01 (s, 1H)· 2) 1-[1 -（2-苄氧-6-甲氧-4-嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基] -3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-丙嗣之製備： (1)所得化合物（3·1克），1-(3,5 -二氟苯基）六氫吡叻鹽 酸鹽（2.26克），及對-甲醛（12.2克）經反應，及產物以實 例6-(1)之相同方式後缅處理，獲得1.12克標題化合物。 ^NMR (CDC13) δ: 2.55 (s, 3H), 2.60-2.70 (mr 4H) , 2.86 (tf 2H, J=7Hz), 3·01 (s, 3H), 3·05 (t, 2H, J=7Hz), 3·15-3·25 (in, 4H)f 5.46 (sf 2H)f 6.25 (ttf 1H, J=9, 2Hz), 6.35 (dm, 2H, J=10Hz), 7,30-7-50 (mf 6H), 8,05 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） -69- (請先閱讀背面之注意事項再钱馬本頁) 衣.
、1T 486478 A7 B7 五、發明説明（67) 3) 1-[1-(2-苄氧-6-甲基-4 -嘧啶基）-5-甲基- 唑基] -3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡哺基]-1-反-丙烯之製備： 如上（2)所得化合物（1.1克）以實例1-(2)之相同方式反 應，及反應混合物經濃縮。氯仿添加至濃縮產物，及混合 物依次K碳酸氫納水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，及K 無水硫酸鈉脫水。溶劑經蒸發去除，及殘餘物使用氯仿及 甲醇之99:1(容積比）混合物作為展開溶液接受矽膠柱式層 析。含所需化合物之溶離分經濃縮獲得47 6毫克標題化合 物0 ^-NMR (CDC13) δ: 2.51 {s, 3H) , 2,60-2.65 (mf 4H), 2.71 (sr 3H), 3·15-3·25 (m, 6H), 5.45 (s, 2H), 6·09 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dd, 2H, J=ll, 2Hz), 6.39 (d, 1H, J=16Hz)f 7.30-7.50 (m, 6H), 7.81 (s, 1H) · 實例34 3- [4 -（3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-(2-羥-6-甲 基-4-嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯之合成 於475毫克實例33-(3)所得化合物加入3毫升三氟乙酸及 0.12毫升硫茴香醚，接著於5 0°C加熱2.5小時同時攪拌。 反應混合物經濃縮，飽和碳酸氫納水溶液加至澹縮產物， 及混合物以氯仿萃取三次。合併有機層以飽和氯化納水溶 液洗滌，及K無水硫酸鈉脫水。溶劑經蒸發去除，及殘餘 物接受矽膠柱式層析使用氮仿及甲醇之39 ·· 1 (容積比）混合 物作展開溶液。含所需化合物之溶離分經濃縮，獲得193 毫克標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -70 一 486478 Λ7 Β7 五、發明説明（68) iH-NMR (CDC13) S: 2.45 (sf 3H)A 2.60-2.65 (m, 4H)r 2,81 (s, 3H), 3.20 (dm, 2Hf J=7Hz)f 3.20-3-25 (m, 4H) f 6.10 (dt, 1H, J=16, 7Hz)f 6.26 (tm, 1H, J=9Hz)f 6.35-6.40 (m, 2H), 6.40 (df 1H, J=16Hz), 7.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)· 實例35 1-[1-（2_氯-6 -甲基-4- 喃陡基）-5- 甲基- 4-DJt 唑基]-3 - [4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-卜反-丙烯之合成 於250毫克實例34所得化合物加入5毫升磷醯氯。混合物 於601C攪拌2.5小時，接著濃縮。濃縮產物及水之混合物 Μ碳酸氫鈉中和，及以氛仿萃取三次。合併有機層Μ飽和 氯化鈉水溶液洗滌*及以無水硫酸納脫水。溶劑經蒸發， 及殘餘物使用氯仿作展開溶液接受矽膠柱式層析。 含所需化合物之溶離分經濃縮，獲得180毫克標題化合 物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.56 (s, 3Η), 2·60-2·65 (m, 4Η), 2·75 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 6H), 6·11 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·26 (tt, 1H, J=9f 2Hz)f 6.35-6.45 (m, 3H)f 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). 實例36 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 - [4 -（3,5-二氟苯基）-：[-六氫吡畊基]-[1 - [2-甲氧苄基胺 基）一δ-甲基一4一喃瞭基]一5 -甲基一4 一批睡基]一1 一反一丙稀之 合成 於15毫升155毫克實例35所得化合物之THF溶液內加入 240毫克對-甲氧苄胺及50毫克（0.3 62奄莫耳）碳酸鉀，接 著回流60小時。氯仿添加至反應混合物，及混合物以飽和 氯化鈉水溶液洗滌。合併有機層以無水硫酸納脫水，及蒸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公鰲） _ 7 1 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（69) 發去除溶劑。殘餘物使用氯仿及甲醇之99:1混合物（容積 比）作展開溶液接受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶離 分經濃縮，獲得183毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.39 (s, 3H)f 2.55-2.70 (m, 7H) , 3.18 (d, 2H, J=7Hz), 3·20-3·25 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 5.39 (br, 1H), 6·05 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6·30-6·40 (m, 3H), 6.87 (d, 2H, J=9Hz), 7·07 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7·78 (s, 1H). 實例37 1-[1 -（2-胺基-6-甲基-4-嘧啶基）- 5-甲基-4-吡唑基]-3-[ 4-（3 ,5-二氟苯基）-1_六氫吡畊基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合 於21 2毫克實例36所得化合物加入5毫升三氟乙酸及50微 升茴香醚，接著於回流加熱4小時。反應混合物經濃縮， 氯仿添加至濃縮產物，及混合物依次以飽和碳酸氫鈉水溶 液，及飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以無水硫酸納脫水。溶 劑經蒸發去除，及殘餘物使用氯仿及甲醇之66:1 (容積比） 混合物作展開溶液接受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶 離分經濃縮，及2毫升鹽酸/乙醇溶液加至殘餘物接著濃 縮。由乙醇再结晶獲得13 4毫克標題化合物。 熔點：210-2171C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (s, 3H) f 2.72 (sf 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H), 3.50-3.60 {mf 2H) f 3.90-4.00 (m, 4H) , 6.20 (dt, 1H, J=16f 7Hz)f 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2Hf J=9Hz)f 6.80 (df 1H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 一 7 2 - " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 Λ7 B7五、發明锐明（70)J=16Hz), 6·92 (s, 1Η)Λ 8.06 (s, 1H), 10.74 (br, 1H).實例38 3-[4-(3,5-二氟苯基）-l_六氫吡岍基]-1-[1_[2_(4-甲氧 苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯之合 成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1)備 基 啶 嘧 I 4 I 氧 製 之 酯 乙 酸 羧 唑 吡 I 4 I 基 甲 克 5 2 至 加 添 \«/ 克 5 4 2 /|\ 納 化 氧 丁 三 第 時 ο Ν 3 d 及24 醇拌 甲攪 苯溫 啶 嘧 氯 克 室 於 物 合 混 及 物 合 混 之 成 組 醇 丁 三 第 升 毫 取 萃 仿 氯M 及 中 水 冰 入 倒 物 合 混 應 反 氯 和 飽M 層 機 有 鈉餘 化殘 水 脫 納 酸 硫 水 無Μ 及 滌 洗 液 溶 水 醇 乙 升 毫 ο ο 2 入 加 內 物 回仿 著氯 接， , 縮 鉀濃 酸經 碳物 克合 5 JUU 2 混 及應 物反 合 ， 。 水後 劑一溫 溶胼室 除克至 去40卻 發入冷 蒸加。 醇 甲 I 仿 氯 Μ 層 水 ο 滌 滌 洗 液 溶 水 鈉 化。 氯除 和去 飽發 Μ 蒸 洗層藉 水機劑 以有溶 物併。 合合水加 混。脫後 及次鈉然 , 三 酸 ， 入 加 內 物 餘 殘 氧 乙 克 5 8 4 升 毫 ο ο 1Χ 入 I 加加 ΠΙΗ1 〜流添 又 内 物 時物 小餘 24殘 熱至 比 積 容 取硫 萃水 丨無 Μ 及 醇乙 乙之 升酯 毫乙 00酸 乙 醯 乙 基 甲 亞 卻乙 冷酸 。 乙 時及 小烷 一 5 己 用 使 物 餘 寺殘 ii , 拌除 攪去 溫發 室蒸 於藉 物劑 合溶 混 ， 。 後 液溫 溶室 醇至 流 回 後 然 溶 開 展 作 物 合 混 得 獲 縮 濃 經 分 離 溶 之 比物 積合 容化 1(性 2 極 之低 酯含 析物 層 合 式化 柱題 膠標 矽克 受4 17 接 劑 得 獲 分 離 溶 之 物Τ 合基 化羰 性氧 極乙 高 4 含Λ 由基 唑 吡 基 甲 啶 嘧 I 2 I 氧。 ^物 一 VUl} 4 違 T應 ί反 主 乃 此 ο 4 克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 73 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Λ7 B7____ 五、發明說明（71) ^-NMR (CDCI3) δ: 1-38 (tr 3Hf J=7Hz), 3-04 (sr 3H) , 4.33 (q, 2Hf j=7Hz)f 5.48 (sf 2H) f 7.3-7,5 (mf 5H) , 7.60 (dr 1H, J=5Hz), 8.04 (sr 1H), 8.60 (df lHr J=5Hz). 2) 1-(2-羥-4-嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑羧酸乙酯之製備： 由6.18克如上（1)所得化合物，4.3毫升硫茴香醚，及60 毫升三氟乙酸組成之混合物於室溫攪拌15小時。三氟乙酸 藉蒸發去除，及100毫升***添加至殘餘物。混合物於室 溫攪拌2小時，及沈澱藉過濾收集獲得4.27克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1·38 (t, 3Η, J=7Hz) , 3·10 (s, 3Η) , 4.34 (q, 2Η, J=7Hz), 7·20 (d, 1Η, J=7Hz), 7·77 (d, 1Η, J=7Hz), 8·06 (s, 1H). 3) 1-(2-氯-4-嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑狻酸乙酯之製備： 於4.27克如上（2)所得化合物加入30毫升磷醯氯，接著 回流加熱4 . 5小時。冷卻至室溫後，反應混合物緩慢倒入 冰水中。所得懸浮液於室溫攪拌30分鐘，過濾收集不溶物 質獲得4.29克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1·39 (t, 3Η, J=7Hz) , 3·09 (s, 3Η) , 4.35 (q, 2Ef J=7Hz), 7.93 (d, 1H, J=5Hz), 8.08 (s, 1H) , 8.66 (d, 1H, J=5Hz). 4) 1 - [2 -（4-甲氧苄基胺基）- 4-嘧啶基]- 5-甲基-4-吡唑 狻酸乙酯之製備： 2.21克（3)所得化合物，2.2毫升4-甲氧苄基胺，1.15克 碳酸鉀及50毫升THF之混合物回流加熱14小時。反應混合 物冷卻至室溫後，加入100毫升水，接著搜拌2小時。沈澱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -74 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 486478 Λ7 ____ ——— ---—----—----- 五、發明説明（72 ) 藉過瀘收集獲得3 ♦ 0 1克標題化合物。 ^NMR (CDC13) δ: 1.37 (tf 3Hf J=7Hz), 2.95 (s, 3H) Λ 3.80 (s, 3H)f 4.32 (q, 2H, J=7Hz), 4·59 (d, 2H, J=6Hz), 5·55 (br, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 8.01 (s, lH)f 8.37 (brd, lHf J=5Hz). 5) 1 - [2-(4-甲氧芊基胺基）- 4-嘧1®基卜5 一甲基-4 _Q比哇 甲醛之製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含2.99克（4)所得化合物之二氯甲燒溶液（8()毫升）於氮 氣氛下冷卻至-7 8*0，32毫升氫化二異丁基銘（1ΜΞ烧溶液 )Κ 30分鐘時間添加至其中，接著於同溫攪拌4小時。酒石 酸鉀水溶液加至反應混合物，及混合物於室溫授样3小時 。過濾去除不溶物質，及濾液依次以水及飽和氛化鈉水溶 液洗滌。有機層經脫水，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物内加 入50毫升二噚烷，及6. 37克活化二氧化錳，及混合物於室 溫攪拌24小時。不溶物質經西來特（Celite)過滤去除’及 漶液經濃縮。濃縮物使用乙酸乙酯及氯仿之1 : 9 (容積比） 混合物作展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶 離分經濃縮獲得1.87克標題化合物° iH-NMR (CDC13) S: 3.10 (s, -3H), 3.81 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J=6Hz)f 5.79 (brf 1H) f 6.89 (d, 2Ef J=8Hz)f 7.21 (d, 1H, J=5Hz), 7·27 (d, 2H, J=8Hz); 8·05 (s, 1H), 8.36 (brd, lHr J=5Hz)r 9-99 (sr 1H). 6) (E)-3 - [l-[2-(4-甲氧苄基胺基）_4-嘧啶基]-5-甲基_ 4-¾唑基卜2-丙烯酸乙酯之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 Μ 五、發明説明（73) 1.62克（5)所得化合物，2.09克（乙酯基亞甲基）三苯基 磷烷，及5 0毫升甲苯之混合物於8 0 1C攪拌1 5小時，然後於 室溫授拌5小時。過漶收集沈澱獲得1 . 7 8克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1·33 (t, 3Η, J=7Hz) , 2·72 (s, 3Η) , 3·81 (s, 3Η), 4.25 (q, 2Η, J=7Hz), 4·58 (d, 2Η, J=6Hz), 5·55 (br, 1Η), 6.25 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 2Hf J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=6Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7·58 (d, 1H, J=16Hz), 7.88 (s, 1H), 8.34 (d, lHf J=6Hz). 7) (E)-3-[l-[2 -（4-甲氧苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基- 4-吡唑基]-2-丙烯醛之製備： 含1.25克（6)所得化合物之二氯甲烷溶液（32毫升）於氮 氣氛下冷卻至-7 8¾，12.7毫升氫化二異丁基鋁（1M己烷溶 液）K 30分鐘時間加至其中，接著於同溫攪拌4小時。酒石 酸鉀水溶液添加至反應混合物，及混合物於室溫授拌2小 時。不溶物質藉過漶去除，及濾液依次Μ水及飽和氯化鈉 水溶液洗滌。有.機層經脫水，溶劑藉蒸發去除。殘餘物内 加入50毫升二吗烷，及2.76克活性二氧化錳，混合物於室 溫攪拌24小時。經西來特過濾去除不溶物質，及濾液經濃 縮。***添加至濃縮產物，及沈澱藉過溏收集獲得7 99毫 克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2·75 (s, 3Η), 3·81 (s, 3Η), 4.59 (d, 2Η, J=6Hz), 5.53 (br, 1H) f 6.54 (dd, 1H, J=8Hz/ 16Hz), 6.89 (d, 2H, J=8Hz), 7·21 (d, 1H, J=5Hz), 7·28 (d, 2H, J=8Hz), 7.37 (d, 1H, J=16Hz), 7·91 (s, 1H), 8·37 (d, 1H, J=5Hz)，9.64 (d, 1H, J=8Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（gNS ) A4規格（210X 297公釐） - 76 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（74) 8) 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-l-[l-[2-U - 甲氧ΐ基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯 之製備： 350毫克（7)所得化合物，280毫克1 -（3,5-二氟苯基）六 氫吡畊鹽酸鹽，及20毫升乙醇之混合物於室溫授拌1小時 。反應混合物內加入0.45毫升乙酸及200毫克氰基硼氫化 鈉，接著於室溫授拌1小時。反應混合物内又加入200毫克 氰基硼氫化鈉，及於室溫又持鑕攪拌48小時。1N氫氧化納 水溶液加至反應混合物，及混合物K氯仿及甲醇之9 : 1 (容 積比）混合物萃取。有機層K飽和氣化鈉水溶液洗滌及脫 水。溶劑藉蒸發去除。殘餘物使用氯仿及甲醇之29:1(容 積比）混合物作為展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所需化 合物之溶離分經濃縮獲得370毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.5-2.6 (m, 4H) f 2.64 (s f3H), 3-1-3.3 (mr 6H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=5.4Hz), 5-4-5.6 (mr 1H) , 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (dt, 1H, J=9, 2Hz) , 6.37 {df 1H, J=16Hz), 6.3-6.4 (m, 2H) f 6.87 (d, 2H, J=8Hz)f 7.17 (dr 1H, J=5Hz), Ί .21 (d, 2H, J=8Hz), 1.13 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz)· 實例39 1 - [1-(2-胺基-4-嘧啶基）- 5-甲基-4-吡唑基]- 3 -「4-(3.5 -二氟苯基）-卜六氫咁吶基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合成 370毫克實例38所得化合物，10毫升三氟乙酸及0.23毫 升茴香醚之混合物K實例37之相同方式處理，獲得200毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :—Ί η 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 486478 A7 B7 五、發明説明（7Γ)) 克標題化合物。 熔點：2 0 6 - 2 0 9 1C (分解） 請 先 閲 讀 背 面 5 意 事 項 -NMR (DMSO-d6) δ : 2 · 73 (s , 3H) , 3 · 0-3 · 2 (m, 4H) , 3 · 5-3 · 6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 6·20 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.60 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.76 (dd, 2H, J=9, 2Hz), 6·70 (d, 1H, J=16Hz), 7.00 (d, 1H, J=5Hz)f 8.10 (s, IK)f 8-30 (dr lKr J=5Hz). 實例40 3 - [4-[3-氟-5 -（4-甲氧苄氧）苯基]-1 -六氫°比哺基]-1-[1-[2-（4-甲氧苄基胺基）- 4-嘧啶基]-5-甲基_4-吡唑基]-1-. 反-丙烯之合成 1) 卜溴-3-氟-5-（4-甲氧苄氧）苯之製備： 於2.2毫升對-甲氧苯甲醇及50毫升N -甲基吡咯啶酮之混 合物加入840毫克氫化鈉（6Γ油分散液），及所得混合物於 室溫於氮氣氛下授拌45分鐘。反應混合物內加入2毫升1-溴-3, 5-二氟苯，接著於50 1C攪拌1.5小時。反應混合物倒 入50毫升Μ冰稀釋的鹽酸内，及Μ***-己烷（1:1容積比） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 萃取三次。有機層以飽和氯化納水溶液洗滌，及Μ無水硫 酸納脫水。溶劑經蒸發，及殘餘物使用己烷-乙酸乙酯 (19:1容積比）混合溶劑藉矽膠柱式層析純化。含所需化合 物之溶離分經濃縮獲得4.88克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.82 (s, 2Η), 4.95 (s, 2Η), 6.62 (dt, 1Η, J=10, 2Hz), 6.85 (dt, lHf J=8' 2Hz), 6·90-6·95 (iji, 1H)' 6·92 (df 2Hf J=8Hz)f 7.33 (df 2Hf J=8Hz)· 2) l-[3-氟-5-（4-甲氧苄氧）苯基]-六氫吡哨之製備： 一 78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7G) 4.88克如上（1)所得化合物，316毫克PdCl2[(鄰-甲苯基 )3P]2，2.1克第三丁氧化鈉，及80毫升甲苯之混合物於 100 °C加熱17小時，同時於氮氣氛下攪拌。冷卻至室溫後 ，反應混合物使用西來特過濾，及滤液經濃縮。濃縮產物 使用氯仿-甲醇（19:1容積比）作展開溶劑藉矽膠柱式層析 純化。含所需化合物之溶離分經濃縮獲得2. 30克標題化合 物0 ^-NMR (CDC13) δ: 3.00 (m, 4H) f 3.12 (m, 4H) f 3.82 (sr 3H) r 4.93 (s r 2H) r 6.19 (dtf lHf J=10f 2Hz), 6.23 (dtf lHf J—12, 2Hz), 6.28 (d, 1H, J=2Hz), 6·91 (d, 2H, J=9Hz), 7.34 (d, 2H, J=9Hz)· 3) 3 - [4-[3-氟- 5-(4-甲氧苄氧）苯基]-1-六氫吡畊基]-1 - [1-[2 -（4-甲氧苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基- 4-¾唑基] -卜反-丙烯之製備： 實例38-(7)所得化合物（350毫克）及1- [3-氟-5-(4-甲氧 苄氧）苯基]六氫吡岍（380毫克）經反應，及以實例38-(8) 之相同方式後續處理獲得580毫克標題化合物。 iH-NMR (CDCI3) δ: 2·5-2·6 (m, 4Η) , 2·64 (s, 3Η) ~ 3.1-3.2 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4·58 (d, 2H, J=6Hz), 4.93 (s， ,1Η) ,6.06 (dt, 1H, J=16 f 7Hz), 6.19 (dt, 1H, (dt, 1H, J=ll, 2Hz), 6.28 (dr 1H, J=2Hz), 6 • 36 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 6.91 (dr 2H, J=8Hz), 7 • 18 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7.33 (dr 2Hf J=8Hz), 7 • 79 (1H, s), 8·31 (d, 1H, J=5Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） mu ml mu fn --- Ml*··I -- -- T mu Hi i·— i_n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 79 CC 7 64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（77) 實例41 1 - [1-(2-胺基-4-嘧啶基）- 5-甲基-4-¾唑基]- 3-[4 -（3-氟 - 5-羥-苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 58 0毫克實例40-(3)所得化合物，15毫升三氟乙酸及 0.24毫升茴香醚之混合物Μ實例37之相同方式處理獲得 270毫克標題化合物。 熔點：171-179°C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (s, 3H) , 3,0-3.2 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, J2H), 3·8-3·9 (m, 2H), 3·9-4·0 (m, 2H), 6·06 (d, 1H, J=10Hz), 6.19 (s, 1H), 6·3-6·4 (in, 2H), 6·83 (d, 1H, J=16Hz), 7·23 (d, 1H, J=5Hz), 8.22 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=5Hz), 9.7-9.9 (m, 1H), 10.9-11.0 (m, 1H). 實例42 3- [4-[3-氯-5-(4-甲氧苄氧）苯基]-1 -六氫吡啩基]-l-D-U-U-甲氧苄 基胺基 ）-4-嘧 啶基]-5-甲基 -4-¾ 唑基]-1-反-丙烯之合成 1) 1-溴-3-氯-5-(4-甲氧苄氧）苯之製備： 於5.8毫升對-甲氧苯甲醇及90毫升N-甲基吡咯啶酮之混 合物內加入2 . 1 3克氫化納（6»!油分散疲），所得混合物於室 溫於氮氣氛下攪拌45分鐘。反應混合物內加入9.3克1-溴 -3-氯-5-氟苯，接著於50 t：攪拌3小時。反應混合物倒入 50毫升以冰稀釋的鹽酸内，及Μ***-己烷（1:1容積比）萃 取三次。有機層Κ飽和氯化納水溶液洗滌，及Μ無水硫酸 納脫水。溶劑經蒸發去除，及殘餘物使用己烷-乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486478 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（78 ) (19:1容積比）混合溶劑藉矽膠柱式層析純化。含所需化合 物之溶離分經濃縮獲得13. 2克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.82 (s, 3H), 4.94 (s, 2H) f 6-90 (t, 1HA J=2Hz)r 6.92 (df 2Hf J^eHz), 7-02 (t, 1H, J=2Hz), 7.11 (t, lHf J=2Hz)f 7.32 (d, 2H, J=8Hz). 2) 1 - [3-氯-5 -（4-甲氧苄氧）苯基]-六氫吡岍之製備： 13.2克（1)所得化合物，13.9克六氫吡畊，810毫克 ?&(：12[(鄰-甲苯基）31>]2,5.4克第三丁氧化納，及200毫 升甲苯之混合物於1001C加熱14小時，同時於氮氣氛下攪 拌。冷卻至室溫後，反應混合物使用西來特過滤，及漶液 經濃縮。濃縮產物使闬氯仿-甲醇（19:1容積比）作展開溶劑 ，藉矽膠柱式曆析純化。含所需化合物之溶離分經濃縮獲 得6.01克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.00 (m, 4H) , 3.13 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) A 4·93 (s, 2H), 6.38 (t, 1H, J=2Hz), 6·47 (tf 1H, J=2Hz), 6·52 (t, 1H, J=2Hz), 6·92 (d, 2H, -J=8Hz), 7.34 (d, 2H, J=8Hz)· 3) 3-[4 - [3-氯-5 -（4-甲氧苄氧）苯基]-1 -六氫吡畊基]-1 - [1-[2-(4-甲氧苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基-4 -吡唑基] -1 -反-丙烯之製備·· 實例38 -（7)所得化合物（350毫克）及1-[3-氯-5 -（4-甲氧 苄氧）苯基]六氫啪叻（400克）經反應，及Μ實例38-(8)之 相同方式後缅處理獲得628毫克標題化合物。 iH-NMR (CDCI3) δ: 2·55-2·65 (m, 4Η), 2·64 (s, 3Η), 3.15-3.25 (m, 6H)f 3.80 (sf 3H), 3.82 (s, 3H), 4.58 (d, 2Hf J=6Hz)/ 4.93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 Λ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 81 486478 A7 B7 五、發明祝明（7¾ (s, 2H), 5·50 (br, 1H), 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.37 (d, 1H, J=16Hz) , 6.38 (t, 1H, J=2Hz), 6.47 (tf 1H, J=2Hz), 6.52 (t, 1H, J=2Hz), 6.88 (d, 2H, J=9Hz), 6.91 (df 2H, J=9Hz), 7.17 (d, 1H, J=5Hz), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.33 (d, 2H, J=9Hz), 7·79 (s, 1H), 8.30 (dr lHf J=5Hz). 實例43 請 先 閱 讀 背 τέ 5 * 事 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l-[l-(2-胺基-4 -嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基]- 3-[4 -（3-氯 -5-羥-苯基）-卜六氫吡岍基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 625克實例42-(3)所得化合物，7毫升三氟乙酸及0.225 毫升茴香醚之混合物K實例37之相同方式處理，獲得166 毫克標題化合物。 熔點：218-231°C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (sf 3H) , 3.05-3.15 (m, 4H) , 3-45-3.55 (m, 2H)f 3.75-3,85 (mf 2H) f 3.90-3.95 (m, 2H) f 6.22 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·32 (d, 2H, J=2Hz_), 6.50 (t, 1H, J=2Hz), 6·82 (d, 1H, J=16Hz), 7.07 (dr 1H, J=5Hz)f 7,22 (br, 1H), 8.13 (sf 1H), 8-32 (d, 1H, J=5Hz), 9.78 (br^ 1H), 10.69 (brf 1H). 實例44 3 - [4-[3-(第三丁氧羰基胺基甲基）-5-氟苯基]-卜六氫咁 畊基]-1 - [1 - [2-（4-甲氧平基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基-4 -吡唑基]-1-反-丙烯之合成 1) 1_(3_氰基-5-氟苯基）-4-(2,2 ,2-三氛乙氧羰基）六氫 吡吶之製備： 30毫升二氯甲烷内懸浮2.54克1-(3-氰基-5-氟苯基）六 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 82 -
I f 486478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（80) 氫吡畊鹽酸鹽，及懸浮液冷卻至op。懸浮液內加入7.3毫 升三乙基胺及3毫升氯甲酸2,2,2-三氯乙酯，接著於室溫 攪拌2小時。反應混合物K水，然後Μ飽和氯化納水溶液 洗條，及Κ無水硫酸納脫水。蒸發去除溶雨，及殘餘物使 用氯仿作展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶 離分經濃縮獲得4.79克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.20-3.30 (m, 4H) f 3.65-3.80 (m, 4H) , 4.79 (s, 2H), 6-79 (dt, 1H, J=ll, 2Hz), 6.80-6.85 (m, 1H) , 6,90-6.95 (m, 1H). 2) l-[3-(第三丁氧羰基胺基甲基）-5-氟苯基]- 4-(2,2,2 -三氯乙氧羰基）六氫吡畊之製備： 4.79克（1)所得化合物內加入100毫升乙醇，11毫升1H鹽 酸/乙醇溶液，及4,0克10%鈀/碳，及於4千克/平方里米壓 力下進行催化氫化歷72小時。不溶物質藉過濾去除，及液 濾經濃縮。殘餘物內加入50毫升二氯甲烷，及混合物冷卻 至0¾。混合物內加入4.3克二碳酸二第三丁酯，接著於0 t攪拌2小時。反應混合物Μ飽和氯化鈉水溶液洗滌，及 Κ無水硫酸納脫水。溶劑藉蒸發去除，及殘餘物使用己烷 及乙酸乙酯之4: 1(容積比）混合物作展開溶劑接受矽膠柱 式層析。含所需化合物之溶雛分經濃縮獲得2 . 1克標題化 合物。 ^-NMR (CDCI3) 5: 1.46 (s, 9Η), 3·15-3·25 (m, 4Η), 3·65-3·75 (m, 4Η), 4·25 (d, 2Η, J=6Hz), 4·79 (s, 2Η), 4.85 (br, 1Η), 6.45-6.55 (m, 2H), 6-60 (brs, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 486478 A7 B7 五、發明説明（81) 3) 1-[3-(第三丁氧羰基胺基甲基-氟苯基]六氫吡畊 之製備： 於100毫升乙酸乙酯及毫升乙酸之混合物内溶解2」克 (2)所得化合物，1〇克鋅粉以30分鐘時間加至溶液。添加 後，混合物於室溫攪拌5小時。任何不溶物質藉過滤去除 ，及濾液依次K飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化納水溶液 洗滌，及K無水硫酸納脫水。蒸發去除溶劑獲得1.4克標 題化合物。 ^-NMR (CDCI3) S: 1.46 (s, 9H) , 3.05-3.15 (m, 4H) f 3*20-3.25 (mf 4H)f 4.84 (br, 1H) f 6.45-6.55 (in, 2K) f 6-58 (brs, 1H). 4) 3-[4-[3_(第三丁氧羰基胺基甲基）-5-氟苯基]-1-六 氫吡岍基]-1 - [1-[2-(4 -甲氧苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲 基-4-¾唑基]-1-反-丙烯之製備·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例38-(7)所得化合物（350毫克）及1-[3-(第三丁氧羰 基胺基甲基）-5-氟苯基]六氫艰：岍（290毫克）經反應，及K 實例38-(8)之相同方式後鑕處理，獲得510毫克標題化合 物0 iH-NMR (CDC13) S: 1.55 (s, 9H), 2·5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.1-3.2 (mf 6H)f 3.80 (s, 3H), 4.2-4.3 (mf 2H)f 4.58 (df 2Hf J=6Hz), 6·08 (dt,· 1H, J=16, 7Hz), 6·38 (d, 1H, J=16Hz), 6.4-6.5 (mf 2H)f 6·59 {sr lH)f 6.88 (df 2Hf J=8Hz)f 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7·27 (d, 2H, J=8Hz), 7·79 (1H, 2), 8·32 (d, 1H, J=5Hz)· 實例45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 84 - 486478 A7 B7 五、發明説明（82) 1 - [1-（2-胺基-4嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-3 - [4-[3-(胺 基甲基-5-氟苯基）-1-六氫吡叻基]-卜反-丙烯鹽酸鹽之合 成 5 10毫克實例44-(4)所得化合物，10毫升三氟乙酸及 0.23毫升茴畚醚之混合物K實例37之相同方式處理，獲得 200毫克標題化合物。 熔點：200-208°C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2-74 (sf 3Η) , 3.1-3.2 (m, 2Η) f 3-2-3.3 (m, 2H), 3·5-3·6 (m, 2H), 3.9-4」）（m, 6H), 6·30 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.80 (d, lHf J=12Hz)f 6.84 (d, 1H, J=16Hz), 6-88 (d, 1H, J== 12Hz) f 7 · 0 6 (s f 1H) f 7 · 19 (d, 1H, J=5Hz ) / 8 · 21 (s , 1H) f 8 · 3 5 (d, 1H, J=5Hz)· 實例46 3_[4 -（3 -氟-5-甲氧鑛基苯基）-1-六氫QJt n井基]-1-[1-[2-（ 4 -甲氧苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基-4-咁唑基]-1 -反-丙 烯之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 再埴(寫太
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1) 1 - [3-氟-5-(三氟甲基）苯基]-六氫吡啩之製備： 於60毫升正丁醇加人5.0克3-氟-5-(三氟甲基）苯胺及 5.0克貳（2-氯乙基）胺鹽酸鹽，及混合物回流加熱47小時 。反應混合物内加入3.85克碳酸鉀，接著回流加熱24小時 。冷卻至室溫後，溶劑經蒸發去除。殘餘物溶解於1 N氫氧 化納水溶液，及以氛仿-甲醇（19:1容積比）萃取。萃出物 Μ飽和氯化納水溶液洗滌，及以無水硫酸納脫水。溶劑藉 蒸發去除，及殘餘物使用氯仿及甲醇之9:1(容積比）混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 8 5 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 A7 B7 五、發明説明（83) 溶劑作展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所需化合物之溶離 分經濃縮獲得2.1克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.02 (m, 4H) f 3.20 (m, 4H) , 6.71 (dm, 1H, J=12Hz), 6.74 (dm, 1H, J=10Hz4， 6.89 (brsr 1H). 2) 3-氟-5-六氫吡畊駢苯甲酸甲酯之製備： 於1.0克如上（1)所得化合物內加入5毫升濃硫酸，接著 於120 °C攪拌24小時。冷卻至室溫後，緩慢加入20毫升甲 醇，接著回流攪拌2 4小時。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉 水溶液，及K乙酸乙酯萃取。有機層Μ無水硫酸鈉脫水， 及溶劑經蒸發去除獲得0.86克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.03 (t, 4H, J=5Hz), 3.20 (t, 4H, J=5Hz), 3.91 (s, 3H), 6·76 (dm, 1H, J=12Hz), 7.15 (dm, 1H, J=9Hz), 7.38 (s, 1H)· 3) 3- [4 -（3-氟-5-甲氧羰基苯基）-1 -六氫吡畊基]-1_[1 -[2-(4-甲氧苄基胺基）_4-嘧啶基]- 5-甲基_4-吡唑基]-1 -反-丙烯之製備： 實例38 - (7)所得化合物（350毫克）及3-氟-5-六氫咕：畊駢 苯甲酸甲酯（290毫克）經反應，及Μ實例38 -（8)之相同方 式後續處理獲得590毫克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.64 (s, 3Η), 2·6-2·7 (4Η, m), 3.19 (d, 2Η, J=7Hz), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3·90 (s, 3H), 4·59 (d, 2H, J=6Hz), 5·3-5·5 (in, 1H), 6:07 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·38 (d, 1H, J=16Hz) , 6.75 (d, 1H, J=9Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.15 (d, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -g R 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
486478 A7 B7 五、發明説明（84) 1H, J=9Hz), 7·18 (d, lHr J=5H2L), 7·27 (d, 2H, J=8Hz), 7.37 (s, 1H), 7·80 (1H, s), 8.31 (d, 1H, J=5Hz)· 請 閱 讀 背 面 5 意 事 項 再 實例47 1-[1 -（2-胺基-4 -嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基]- 3-[4 -（3-氟 - 5-甲氧羰基苯基）-1-六氫吡叻基]―卜反—丙烯鹽酸鹽之合 成 590毫克實例46所得化合物，10毫升三氟乙酸及0.3毫升 茴香醚之混合物K實例37之相同方式處理，獲得300毫克 標題化合物。 熔點：234-237 °C分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 74 (s, 3Η) , 3 · 0-3 · 2 (4Η, m) , 3 · 55 (d, 2Η, J=7Hz), 3·86 (s, 3Η), 3·9-4·1 (in, 4Η), 6·23 (dt, 1Η, J=16, 7Hz)f 6.82 (df 1H, J=16Hz), 7.09 (d, 1H, J=5Hz)f 7.13 (d, 1H, J=9Hz), 7·19 (d, lHr J=9Hz), 7·36 (s, 1H), 8.32 (s 1H), 8.32 (d, lHf J=5Hz)· 實例48 3 - [4-(3- 氟-5-甲氧苯基）-1-六氣 nit 哺基]-1 - [1-[2 -（4- 甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧苄基胺基）-4-嘧啶基]-5-甲基-4-¾唑基]-1-反-丙烯之 合成 實例38-(7)所得化合物（350毫克）及1-（3-氟-5-甲氧苯 基）六氫吡畊鹽酸鹽（300毫克）經反應，及以實例38-(8)之 相同方式後續處理獲得16 3毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.60-2.65 (m, 4H) f 2.64 (s, 3H) , 3.18 (df 2H, J=7Hz), 3·20·3·25 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.58 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486478 Λ7 _B7_ 五、發明説明（85) (d, 2H, J=6Hz), 5.51 (br, 1Η), 6·07 (dt, 1H, J=16, 7Ηζ), 6·12 (dtf 1H, J=10, 2Hz), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.37 (d, 1H, J=16Hz)/ 6.88 (dr 2Hf J=8Hz)f 7.17 (d^ 1H, J=5Hz), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=5Hz)· 實例49 1-[1-（2-胺基-4 -喃陡基）-5 -甲基-4 -Q比唾基]-3-[4 -（3 -氟 - 5-甲氧苯基）-1-六氫吡畊基]-卜反—丙烯鹽酸鹽之合成 16 3毫克實例48所得化合物，3毫升三氟乙酸及0.036毫 升茴香醚之混合物K實例37之相同方式處理，獲得52克標 題化合物。 熔點·· 205-2 1 7 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2 · 73 (s , 3Η) , 3 · 05-3 · 20 (m' 4Η) , 3 · 45-3 · 55 (m, 2Η), 3·74 (s, 3Η), 3·85-3·95 (in, 4Η), 6.21 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6-29 (dt, 1H, J=ll, 2Hz)f 6-35 (s, IE) f 6.45 (dt, 1H, J=12f 2Hz), 6-81 (d, 1H, J=16Hz)/ 6.96 (br, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5Hz)f 8.09 (sr.lH), 8.30 (d, lHf J=5Hz), 10.83 (brf 1H). 實例5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l-[l-(2-胺基-6-;氧-4 -嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-3-[ 4 -（3 ,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反-丙烯之合成 88 486478 A7 B7 五、發明説明（86) 著於室溫攪拌15小時。反應混合物濃縮至乾，及100毫升 水添加至殘餘物。沈澱藉過漶收集獲得2.36克2-胺基-4 -苄氧-6-氯嘧啶圼白色粉末。粉末内加入30毫升乙醇及 3.11毫升肪一水合物，及1.38克碳酸鉀加至其中，接著回 流加熱2 1小時。冷卻至室溫後，反應混合物經濃縮。加水 至殘餘物，及沈澱藉過滹收集獲得1.95克白色粉末。粉末 內加入30毫升乙醇，然後加入1.57克乙氧亞甲基乙醯乙酸 乙酯，混合物於室溫攪拌1小時，然後回流5小時。反應混 合物冷卻至室溫，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物使用己烷-乙酸乙酯（1:1容積比）作展開溶劑藉矽膠柱式層析純化。 含所需化合物之溶離分經濃縮獲得1 . 72克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.36 (t, 3Hf J=7Hz)/ 2.93 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H, J=7Hz)/ 5.01 (brs, 2H), 5.38 (sr 2H), 6.64 (s, IE)f 7.31-7.43 (m, 5H), 7.99 (s, 1H)· 2) 1 -（2-胺基-6-苄氧-4-嘧啶基）- 5-甲基-4-¾唑甲醛之 製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含1.72克（1)所得化合物之二氯甲烷溶液（50毫升）於氮 氣氛下冷卻至-781〇，及以30分鐘時間加入19.5毫升氫化 二異丁基鋁（1M己烷溶液），接著於同溫攪拌3小時。酒石 酸鉀水溶液加至反應混合物，及混合物於室溫授拌。過漶 去除不溶物質，溏液以水洗滌。有機層經脫水，及藉蒸發 去除溶劑。殘餘物內加入50毫升二噚烷，及4.1克活性二 氧化錳，及混合物於室溫攪拌16.5小時。不溶物質經西來 特過漶去除。漶液經濃縮獲得1. 43克標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 。。 486478 A7 _B7____ 五、發明锐明（ &?) 6·70 (s, 1H), 7·30-7·50 (m, 5H), 8·03 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)· 3) (Ε) - 3-[1-（2-胺基-6-苄氧-4-嘧啶基）-5-甲基-4-吡 唑基]-2-丙烯酸乙酯之製備： 重複實例38-(6)之程序，但使用1.43克（2)所得化合物 ，1,93克（乙酯亞甲基）三苯基磷烷，及50毫升甲苯之混合 物獲得1.02克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1·33 (t, 3Η, J=7Hz), 2.75 (s, 3Η), 4·26 (q, 2H / J=7Hz) f 4.97 (bir r 2H)f 5.38 *(sf 2H)f 6.24 (d^ 1H r J=16 Hz) r 6.68 (s, lH)f 7-30-7.50 (mf 5H) , 7.60 (d, 1H, J=16Hz)f 7.86 (s, 1H). 4) (E) - 3-[1 -（2-胺基-6-苄氧-4 -嘧啶基）-5-甲基-4-吡 唑基]-2-丙烯醛之製備： 含1.02克（3)所得化合物之二氯甲烷溶液（25毫升）於氮 氣氛下冷卻至-7 8 °C，及11毫升氫化二異丁基鋁（1M己烷溶 液）K 20分鐘時間加至其中，接著於同溫攪拌2. 5小時。酒 石酸鉀水溶液加至反應混合物，及混合物於室溫授拌2小 時。不溶物質藉過濾去除，及滤液以水洗滌。有機層經脫 水，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物內加入20毫升二噚烷，及 2 . 5克活性二氧化錳，混合物於室溫攪拌2 4 . 5小時。不溶 物質經西來特過濾去除，及滤液經澹縮獲得。殘餘物内加入 ***及己烷，及沈澱藉過滤收集獲得787毫克標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.79 (s, 3H), 4·99 (br, 2Η) , 5,· 39 (s, 2Η), 6·54 (dd, 1Η, J=16, 8Ηζ), 6·7 0 (s, 1Η), 7.30-7.50 (m, 6Η), 7.89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 請 閲 it 背 面 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 90 486478 Α7 Β7 五、發明说明（88) (s, 1Η), 9·64 (d, 1H, J=8Hz). 5) 1_[ 1-(2-胺基-6-苄氧-4-嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基] -3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反-丙烯之製備： (4)所得化合物（787毫克）及1-(3,5-二氟苯基）六氫吡畊 鹽酸鹽（1.10克）經反應，及W實例38-(8)之相同方式後續 處理獲得574毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2·60-2·65 (m, 4Η), 2·66 (s, 3Η), 3·18 (d, 2H, J=7Hz), 3.20-3.25 (πι, 4H), 4.93 (br, 2H), 5·37 (s, 2H), 6.05 (dt, 2H, J=16, 7Hz), ·6·25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6·37 (dd, 2H, J=ll, 2Hz). 6.38 (d, 1H, J=16Hz)f 6.67 (sf 1H)f 7,30-7.50 (mf 5H)f 7.76 (s, 1H). 實例5 1 1 - [1-(2-胺基-6-羥-4 -嘧啶基）-5-甲基-4-¾唑基]_3 - [4 -(3, 5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反-丙烯鹽酸鹽之合成 25毫克實例50-(5)所得化合物，1毫升三氟乙酸及0.025 毫升硫茴香之混合物Μ實例37之相同方式處理獲得5毫克 標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
熔點：> 3 0 0 °C ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (s, 3Η) f 3,05-3.15 (mf 4H) r 3.50-3.60 (in, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 5·87 (s, 1H), 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6·57 (t 1H, J=9Hz), 6.70-6.80 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 10.31 (br, 1H), 10.99 (br, 1H)· r 實例52 3 - [4-(3 ,5-二氟苯基）-1-六氫啦；岍基][4,6-二（4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~Ι~Γ^~: " 486478 Λ7 Β7 五、發明説明（8¾ 甲氧苄基胺基）-1,3,5-三叻-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-1 -反-丙烯之合成 1) 1-[4,6-二（4-甲氧苄基胺基）-1,3,5-三叻 _2_ 基]-5- 甲基-4-¾唑基羧酸乙酯之製備： 20毫升丙酮內懸浮1.85克氰尿醯氯，及2. 57毫升4-甲氧 苄基胺於K冰冷卻下逐滴加入懸浮液。混合物於該溫攪拌 10分鐘後，，20毫升1H氫氧化納水溶液於室溫逐滴加至其中 ，接著於室溫攪拌15小時。沈澱藉過濾收集獲得3.11克2-氯-4,6-二（4 -甲氧苄基胺基）-1,3,5-三畊圼白色固體。於 40毫升乙醇內懸浮2.72克所得化合物，及2.19毫升胼一水 合物及974毫克碳酸鉀加至其中，接著回流加熱15小時。 反應混合物經濃縮，及200毫升水加至殘餘物。沈澱藉過 濾收集獲得2·55克2-肤基-4,6-二（4-甲氧苄基胺基）-1,3, 5-三岍呈白色固體。10毫升乙醇內懸浮366毫克所得化合 物，及179毫克乙氧亞甲基乙醯乙酸乙酯於室溫加至其中 。混合物回流加熱23小時。溶劑經蒸發，殘餘物使用甲醇 -氯仿（3:97容積比）作展開溶劑接受矽膠柱式層析。含所 需化合物之溶離分經濃縮獲得486毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.36 (t, 3Η, J=Hz), 2·93 及 2·94 (s, 3Η 各別），3.79 (s, 6H), 4.30 (q,. 2H, J=7Hz), 4·53 及 4.59 (d, 4H, J=6Hz 各別），5·56 及 5·73 (fe?s, 2H 各別），6.83-6.86 (m, 4H), 7·22 (d, 4H, J=9Hz), 8·01 及 8·02 (s, 1H 各別）· 2) l-[4 ,6-二（4-甲氧苄基胺基）-1,3,5-三畊-2-基]-5- 甲基-4-吡唑甲醛之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 閱 讀 背 ιέ 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 92 486478 Λ7 ___B7 五、發明説明（90) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含2.82克（1)所得化合物之二氛甲烷熔液（5〇毫升）於氮 氣氛下冷卻至-78 1C，K 30分鐘時間加入19. 6毫升氫化二 異丁基鋁（1M己烷溶液），接著於同溫授拌3〇分鐘。反應混 合物内加入200毫升20!«納酒石酸鉀水溶液，及混合物於室 溫攪拌1小時。反應混合物K氯仿萃取，有機層經脫水， 及溶劑藉蒸發去除。殘餘物內加入60毫升二噚烷，及5.8 克活性二氧化錳，及混合物於室溫攪拌19小時。不溶物質 經西來特過漶去除，及滤液經濃縮獲得2.11克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.91 及 2.92 (s, 3Η 各別）/ 3;79 (s, 6Η), 4.52 及 4·59 (d, 1H, J=5Hz 各別），5·66 及 5·82 (brs, 2Η 各別），6·83-6·88 (m, 4H), 7·22 (d, 4H, J=l9Hz), 8.05 (d, 1H, J=9Hz), 9.97 及 9·98 (s, 1H 各別1〇·〇3 (“ 1H)· 3) (E) - 3-[l-[4,6-二（4-甲氧苄基胺基）-1，3,5-三畊-2 -基]-5-甲基_4-吡唑基]-2-丙烯酸乙酯之製備： 重複實例38-(6)之相同程序，但使用2.11克（2)所得化 合物，1.92克（乙酯基亞甲基）三苯基磷烷，及50毫升甲苯 獲得1.8 2克標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDCI3) δ: 1·32 (t, 3Η, J=7Hz), 2·70 及 2·71 (s, 3Η 各別），3·79 (s, 6Η), 4·25 (q, 2Η, J=7Hz), 4·52 及 4·59 (d, 4Η, j=6Hz 各別），5.54 及 5.68 (brs, 2H 各別）'6·24 及 6·25 (d, 1Η, j=16Hz 各別），6.83-6.89 (m, 4Η), 7.22 (d, 4Η, J=9Hz)，7.57 (d, J=16Hz), 7·89 及 7·91 (s，1H 各別）· 4) (e )-3-[卜[4, 6-二（4-甲氧苄基胺基）-1,3,5-三研-2 - 基]-5-甲基-吡唑基]-2-丙烯醛之製備：___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 93 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486478 kl B7 ' 五、發明説明（91) 含1·82克（3)所得化合物之二氯甲烷溶液（70毫升）於氮 氣氛下冷卻至-78Ό，及18.9毫升氫化二異丁基鋁（1Μ己烷 溶液）以20分鐘時間加至其中，接著於同溫攪拌6小時。反 應混合物內加入鈉酒石酸鉀水溶液*及混合物於室溫攪拌 1小時。不溶物質藉過濾去除，及濾液以水洗滌。有機層 經脫水，及溶劑藉蒸發去除。殘餘物内加人30毫升二噚烷 ，及2. 99克活性二氧化錳，及混合物於室溫授拌12小時。 氯仿加至反應混合物，及不溶物質經西來特過濾去除。瀘 液經濃縮獲得1.49克標題化合物。 iH-NMR (CDC13) S: 2.73 及 2·75 (s, 3Η 各別），3·80 (s, 6Η), 4·52 及 4·60 (d, 4Η, J=5Hz 各別），5·58-5·84 (m, 2Η), 6.51-6.56
(m, 1H), 6.83-6.89 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 7·36 (d, 1H, J=16Hz), 7·91 及 7·93 (s, 1H 各別)，9.62 及 9.64 (s, 1H 各別）· · 5) 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-l-[l-[4,6-二 (4 -甲氧苄基胺基）-1,3,5-三岍-2-基]-5-甲基-4-吡唑基] -1-反_丙烯之製備： 重複實例38-(8)之程序，但使用471毫克如上（4)所得化 合物，及250毫克1-(3,5-二氟苯基）六氫吡叻鹽酸鹽獲得 48 4毫克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.61-2.63 (m, 7H) f 3.17 (d, 2H, J=6Hz), 3.20-3.22 (mf 4H), 3.78 (s, 6H), 4.50 及 4·56 (d, 4H, J=6Hz 各別），5.67 及 5·81 (brs, 2H 各別），6.02-6.07 (111,1引，6.21-6.26(m,lH),6.35(d,4H,J=llHz),6.37(d,2H,J=7Hz),6.82-6·84 (in, 4H), 7·21 (d, 4H, J=8Hz), 7.77 及 7·80 (s, 1H 各別）· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1^^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-4* — ill . 、11 486478 Λ7 B7 五、發明説明（92) 實例53 1 - 0(4,6-胺基-1,3,5-三畊-2-基）-5-甲基-4-吡唑基 ]- 3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反-丙烯鹽酸 鹽之合成 111毫克實例52-(5)所得化合物，5毫升三氟乙酸，及 0.045毫升茴香醚之混合物K實例37之相同方式處理，獲 得19毫克標題化合物。 熔點：203-2071¾ (分解） ^-NMR (DMS0-d6) δ: 2 · 67 (s' 3Η) ν 3 · 10 (d, 2Η, J=10Hz) , 3 · 24 (t, 2H, J=13Hz), 3·51 (d, 2H, J=llHz), 3·94·3·98 (m, 4H), 6·26 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6·57 (t, 1H, J=9Hz), 6·73 (d, 2H, J=10Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz)f 7.73-7.03 (m, 4H), 8-18 (s, 1H), 11.22 (brs, 1H). · 實例54 3 - [4-(3 -氯-5-氟笨基）-1-六氬 DJt 哺基]-l-[l-[4,6 -二（4-甲氧苄基胺基）-1,3,5-三畊-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-1 -反-丙烯之合成 實例52-(4)所得化合物（1.0克）及1-（3-氯-5-氟苯基）六 氫吡叻鹽酸鹽（531毫克）經反應，及Μ實例38-(8)之相同 方式後續處理獲得1.26克標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.61-2.63 (mf 7H) , 3.17 (d, 2H, J=6Hz), 3·20-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 4.50 及 4.56 (dr 4H, J=6Hz 各別），5.67 及 5.81 (brs, 2H 各別），6.02-6.07 (m, 1H), 6.21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 95 -Q C： _ 486478 Λ7 B7 五、發明说明（93) 6.26 (m, 1H), 6.35 (d, 4H, J=llHz)/ 6-37 (df 2H, J=7Hz), 6.82- 6.84 (m, 4H), 7.21 (d, 4H, J=8Hz), 7·77 及 7·80 (s, 1H 各別） 實例55 1 - [1-(4,6-二胺基-1,3,5-三岍-2-基）-5-甲基-4-¾:唑基 ]-3-[4-(3-氯氟苯基）-1-六氫明：畊基反-丙烯鹽酸 鹽之合成 1.26克實例54所得化合物，50毫升三氟乙酸及0.6 2毫升 茴香醚之混合物以實例37之相同方式處理，獲得420毫克 標題化合物。 熔點：226-232 TC (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (s, 3H) , 3.05-3.13 (m, 2H) , 3.22 (t, 2H, J=12Hz), 3·51 (dr 2H, J=llHz), 3·91-3·99 (m, 4H), 6.26 (dt, 1H, J=16f 7Hz), 6.72-6.92 (m, 4H)f 7.58-7.92 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 11·〇5 (brs, 1H)· 雖然已經參照特定實例說明本發明之细節，但業界人士顯 然易知可未悖雛其精髓及範圍作出多種變化及修改。 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1— US Μ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 96

Claims (1)

  1. 486478 公告 A8 B8 C8 D8 89.12· 22 ί營正主 六、申請專利範圍 修正一補充 • 一種式（I)表示之化合物或其鹽 .R1 Q-N； I ' ' R4 (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V^^C=C 一CH—G—2 其中， y R1、R3、R4及R5表示氫原子； vl2表示Cy烷基； Q表示脒.塞/、苯^、吡11定/基、吡解基、嘧巖基 '噻唑基或 ***墓，此等基可含有一個或多個選自下列之取代基：Ci_6 烷基/、鹵原子、羥基、C,4影氧基、膨基、（:^烷硫基及 Ch烷基礞醯基； VG表示 Γ^\ 以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表示f碁，其可含有一或多個選自下列之取代基：G4 烷基’可具有胺基取代基、鹵原子、羥基、Ch6烷氧基及 胺基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Q爲吡 啶基、吡畊基、嘧啶基、噻唑基或***基，此等基可含 有一個或多個選自下列之取代基：Cp6烷基、鹵原子、羥 基、C,_6烷氧基、胺基、C^6烷硫基及烷基磺醯基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Z爲苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 486478 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基，其可含有一或多個選自下列之取代基：Cl 6烷基，可 具有胺基取代基、鹵原子、羥基、烷氧基及氰基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Z爲苯 基，其亦可含有一或多個選自下列之取代基：齓原子、 羥基、氰基及Cr6烷基，可具有胺基取代基。 5.—種用於治療腫瘤之醫藥組合物，其包含做爲活性成 分之由式（I )表示之化合物， ，R1 Q—N R4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) FT C一 G—Z (工: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中* R1、R5、R4及R5表示氫原子： R2表示（V6烷基： Q表示脒基、苯基、吡啶基 '吡啡基、嘧啶基、噻唑基或 ***基，此等基可含有一個或多個選自下列之取代基： 烷基、鹵原子、羥基、CV6烷氧基 '胺基、（V/院硫基及 Cp6烷基磺醯基； G表不
    z表示苯基，其可含有一或多個選自下列之取代基：Ci6 烷基，可具有胺基取代基、鹵原子、羥基、Ci.,烷氧基及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 2 486478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 胺基。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3
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