TW202120478A - 用於合成(3-氯-2-吡啶基)肼的新穎製程 - Google Patents

用於合成(3-氯-2-吡啶基)肼的新穎製程 Download PDF

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維普爾 杜達
拉朱 馬哈德夫 卡拉特拉
澗樺 毛
潘卡庫瑪 維卡里亞
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美商富曼西公司
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Abstract

本發明係描述合成（3-氯-2-吡啶基）肼之新穎方法。由本文所揭示方法製備之化合物適用於製備特定的磷胺基苯甲醯胺（anthranilamide）化合物，以作為令人感興趣的殺蟲劑，如殺蟲劑剋安勃（chlorantraniliprole）與賽安勃（cyantraniliprole）。

Description

用於合成（3-氯-2-吡啶基）肼的新穎製程
本發明係有關合成（3-氯-2-吡啶基）肼之新穎方法。由本文所揭示方法製備之化合物適用於製備特定的磷胺基苯甲醯胺（anthranilamide）化合物，以作為令人感興趣的殺蟲劑，如殺蟲劑剋安勃（chlorantraniliprole）與賽安勃（cyantraniliprole）。
用於生產（3-氯-2-吡啶基）肼之常規方法受到幾個產業上的關注，如危險材料、高成本、方法步驟相對較長、及複雜的操作。不希望使用昂貴且難以回收的試劑與有機溶劑。
本發明提供用於製備5-溴-2-（3-氯吡啶-2-基）-2H -吡唑-3-羧酸及其衍生物的新穎方法。相較於先前的方法，本發明之方法有眾多益處，包括成本降低、分離混合溶劑的需求減少、廢料減少、方法步驟相對較短、操作複雜性簡化、及加工危害降低。
本申請案係主張於2019年11月22日提申之美國臨時專利申請號62/939,119的權益。
在一態樣中，本文提供一製備式II化合物之方法，其中
Figure 02_image001
(式II) R6 – R10 之每一者係獨立地選自於氫、鹵素、及肼基； 其中R6 – R10 之至少一者為肼基，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image003
(式I) R1 – R5 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素， 其中R1 – R5 之至少一者為鹵素； B) 一無機肼衍生物； C) 一觸媒； D) 一無機鹼或一鹽類；以及 E) 任意地一有機溶劑，其任意地包含水；以及 II) 將混合物反應。
本文中使用的「包含」、「包含有」、「包括」、「包括了」、「具有」、「具備」、「含有」、「含」、「特徵在於」等詞或其任何其他變體係旨在涵蓋非排他性之囊括，並取決於任何明確指出之侷限。舉例而言，包含一列元件之組合物、混合物、過程、或方法不一定僅侷限於彼等元件，而是可包括此類組合物、混合物、過程、或方法之其他未明確列出或固有之元件。
過渡語「由～組成」排除任何未經指定之元件、步驟、或成分。在申請專利範圍中，這將使申請專利範圍幾乎不涵蓋彼等列舉之外的材料，除了通常與之相關的雜質外。當在申請專利範圍正文中出現短語「由～組成」，而非緊接在前文之後時，其僅侷限在該子句中所示之元件；整體上申請專利範圍中不排除其他元件。
過渡語「基本上由～組成」用於定義一組合物或方法，該組合物或方法包括從字面上公開的內容，包括材料、步驟、特徵、組分、或元件，前提是彼等額外之材料、步驟、特徵、組分、或元件實質上不影響所主張之本發明的基礎與新穎特徵。「基本上由～組成」乙詞佔據「包含」與「由～組成」之間的中間位置。
當一發明或其一部分由諸如「包含」之類的開放詞定義時，應易於理解的是（除非另有說明），該描述應解釋為亦使用「基本上由～組成」或「由～組成」等詞說明此一發明。
此外，除非另有相反之明確指明，否則「或」意指包含性之「或」而非排他性之「或」。舉例而言，條件A或B由以下任一條件滿足：A為真（或存在）且B為假（或不存在），A為假（或不存在）且B為真（或存在），且A與B兩者為真（或存在）。
同時，在本發明之元件或組分之前的不定冠詞「一」與「一者」係旨在不侷限該元件或組分之實例（即事件）的數量。因此，「一」或「一者」應理解為包括一者或至少一者，且該元件或組分之單數形式亦包括複數，除非數字明顯意指單數。
本文中使用的「約」乙詞意指一值之正負10%。
「鹵素」乙詞，不論是單獨詞或複合詞，如「鹵代烷基」，包括氟、氯、溴、或碘。此外，當用於複合詞如「鹵代烷基」時，該烷基可以相同或不同之鹵素原子部分地或完全地取代。
當一基團含有可為氫之取代基時（如R4 ），則當將此取代基視為氫時，可理解的是，其等同於該基團未經取代。
「肼基」乙詞包括但不侷限於，一包含肼基鍵（-HN-NH2 ）之官能基。
本發明之特定化合物可以一或多個立體異構物存在。各種立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構型異構物、及幾何異構物。本領域技術人員將理解到，當相對於其他立體異構物時或當從其他立體異構物分開時，一立體異構物可更具活性及/或可呈現有益效果。此外，技術人員通曉如何分開、富集化、及/或選擇性地製備該立體異構物。
本發明之具體實施例包括：
具體實施例1. 一製備式II化合物之方法，其中
Figure 02_image001
(式II) R6 – R10 之每一者係獨立地選自於氫、鹵素、及肼基； 其中R6 – R10 之至少一者為肼基，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image003
(式I) R1 – R5 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素， 其中R1 – R5 之至少一者為鹵素； B) 一無機肼衍生物； C) 一觸媒； D) 一無機鹼或一鹽類；以及 E) 任意地一有機溶劑，其任意地包含水；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例2. 如具體實施例1之方法，其中混合物進一步包含一水性溶劑，其包含水。
具體實施例3. 如具體實施例2之方法，其中水性溶劑為水。
具體實施例4. 如具體實施例1之方法，其中無機肼衍生物係選自於水性肼、肼水合物、肼鹽、及其組合物。
具體實施例5. 如具體實施例4之方法，其中無機肼衍生物為水性肼，其包含肼單水合物。
具體實施例6. 如具體實施例1之方法，其中無機肼衍生物係以大於1 m/m、大於2 m/m、大於3 m/m、大於5 m/m、或大於10 m/m；或約1 m/m至約10 m/m、或約1 m/m至約3 m/m、約2 m/m至約5m/m、或約3 m/m至約10 m/m之量存在。
具體實施例7. 如具體實施例1之方法，其中觸媒係選自於相轉移觸媒、有機鹼觸媒、及其組合物。
具體實施例8. 如具體實施例1之方法，其中觸媒係選自於四級銨鹽、冠醚、無機鹽、有機鹼、及其組合物。
具體實施例9. 如具體實施例7之方法，其中相轉移觸媒係選自於四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(aliquat-336)、18-冠-6、芐基三乙基氯化銨、及其組合物。
具體實施例10. 如具體實施例9之方法，其中相轉移觸媒為甲基三辛基氯化銨(aliquat-336)。
具體實施例11. 如具體實施例7之方法，其中有機鹼觸媒係選自於1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、及其組合物。
具體實施例12. 如具體實施例1之方法，其中無機鹼係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末碳酸鉀（400目）、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二鉀、磷酸三鉀、磷酸二鈉、磷酸三鈉、甲醇單鈉、三級丁醇鉀、及其組合物。
具體實施例13. 如具體實施例12之方法，其中無機鹼為碳酸鉀或磷酸三鉀。
具體實施例14. 如具體實施例1之方法，其中鹽類係選自於硫酸鈉、硫酸鉀、氯化鈉、氯化鉀、碘化鉀、及其組合物。
具體實施例15. 如具體實施例1之方法，其中有機溶劑係選自於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、庚烷、甲苯、正辛烷、及其組合物。
具體實施例16. 如具體實施例1之方法，其中混合物實質上不含有機溶劑。
具體實施例17. 如具體實施例1之方法，其中式I化合物係選自於2-氯吡啶、2,3-二氯吡啶、2,6-二氯吡啶、及其組合物。
具體實施例18. 如具體實施例1之方法，其中式II化合物係選自於2-肼基吡啶、（3-氯-2-吡啶基）肼、（6-氯-2-吡啶基）肼、及其組合物。
具體實施例19. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約90℃至約115℃範圍之溫度下進行。
具體實施例20. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約6小時至約30小時範圍之反應時間過程中進行。
具體實施例21. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約1.0332 kg/cm2 至約5 kg/cm2 範圍之壓力下進行。
在一態樣中，式II化合物係依據流程圖1所代表之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖1.
Figure 02_image007
本態樣包括將式I化合物、無機肼衍生物、觸媒、鹼基或鹽類、及任意地溶劑混合，並將混合物反應。
在一具體實施例中，混合物進一步包含一水性溶劑，其包含水。在另一具體實施例中，混合物進一步包含水。
在一具體實施例中，無機肼衍生物係選自於水性肼、肼水合物、肼鹽、及其組合物。在一具體實施例中，水性肼包含肼單水合物。在一具體實施例中，無機肼衍生物為水性肼溶液，其中濃度範圍為約30%至約64%。在一具體實施例中，無機肼衍生物係以大於1 m/m、大於2 m/m、大於3 m/m、大於5 m/m、或大於10 m/m；或約1 m/m至約10 m/m、或約1 m/m至約3 m/m、約2 m/m至約5 m/m、或約3 m/m至約10 m/m之量存在於混合物中。
在一具體實施例中，觸媒係選自於相轉移觸媒、有機鹼觸媒、及其組合物。在另一具體實施例中，觸媒為一相轉移觸媒，其係選自於四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(aliquat-336)、18-冠-6、芐基三乙基氯化銨、及其組合物。在另一具體實施例中，觸媒為一有機鹼觸媒，其係選自於1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、及其組合物。在一具體實施例中，觸媒係以約0.1莫耳%至約1莫耳%之量存在於混合物中。在另一具體實施例中，觸媒係以約0.25莫耳%至約0.75莫耳%之量存在於混合物中。
在一具體實施例中，鹼基係選自於無機鹼與有機鹼。在另一具體實施例中，鹼基為一無機鹼，其係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末碳酸鉀（400目）、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二鉀、磷酸三鉀、磷酸二鈉、磷酸三鈉、甲醇單鈉、三級丁醇鉀、及其組合物。在一具體實施例中，鹼基係以約0.1莫耳%至約2莫耳%之量存在於混合物中。在另一具體實施例中，鹼基係以約0.25莫耳%至約1.5莫耳%之量存在於混合物中。
在一具體實施例中，鹽類為一無機鹽。在另一具體實施例中，鹽類係選自於硫酸鈉、硫酸鉀、氯化鈉、氯化鉀、碘化鉀、及其組合物。
在一具體實施例中，溶劑係選自於有機溶劑、水性溶劑、及其組合物。在一具體實施例中，水性溶劑包含水。在另一具體實施例中，溶劑為有機溶劑，其係選自於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、庚烷、甲苯、正辛烷、及其組合物。在另一具體實施例中，混合物係實質上不含有機溶劑。在另一具體實施例中，混合物中不存在有機溶劑。
在一具體實施例中，式I化合物係選自於2-氯吡啶、2,3-二氯吡啶、2,6-二氯吡啶、及其組合物。在另一具體實施例中，式I化合物係選自於2-溴吡啶、2,3-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶、及其組合物。
在一具體實施例中，式II化合物係選自於2-肼基吡啶、（3-氯-2-吡啶基）肼、（6-氯-2-吡啶基）肼、及其組合物。
在一具體實施例中，使混合物反應的方法步驟在約50℃至約200℃範圍之溫度下進行。在另一具體實施例中，使混合物反應的方法步驟在約90℃至約115℃範圍之溫度下進行。
在一具體實施例中，使混合物反應的方法步驟在約6小時至約30小時範圍之反應時間過程中進行。
在一具體實施例中，使混合物反應的方法步驟在約1.0332 kg/cm2 至約10 kg/cm2 範圍之壓力下進行。在另一具體實施例中，使混合物反應的方法步驟在約1.0332 kg/cm2 至約5 kg/cm2 範圍之壓力下進行。
在一具體實施例中，當本態樣包括一含有無機鹼與相轉移觸媒之混合物時，肼之需求量實質上減少。
在一態樣中，（3-氯-2-吡啶基）肼係依據流程圖2所代表之方法製備。 流程圖2.
Figure 02_image009
在一態樣中，2-肼基吡啶係依據流程圖3所代表之方法製備。 流程圖3.
Figure 02_image011
實施例
無需進一步闡述，據信使用前面描述之本領域技術人員可最大程度地使用本發明。因此，下列實施例僅視為示意性，且不以任何方式侷限本發明。下列實施例之起始材料不一定利用特定製備操作製備，其製備程序在其他實施例中說明。亦應理解的是，本文引用之任何數值範圍包括下限值至上限值之所有數值。舉例而言，若一範圍表示成10-50，則本說明書旨在明確地表示成12-30、20-40、或30-50等數值。彼等僅特定意圖之示例，且在列舉之最低值與最高值之間（且包括最低值與最高值）的所有可能數值組合皆應視為在本申請案中明確聲明。
實施例1. 無有機溶劑
在25-30℃下之單一批次中，將243.2克（2.4 m/m）之肼單水合物（100%）添加至一含有300.0克（2.027莫耳）之2,3-二氯吡啶、2.1克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.25莫耳%，0.7%之2,3-二氯吡啶）、及98克之K2 CO3 （0.35 m/m）之混合物中。未觀察到放熱。作為參考，100%之肼單水合物相當於64%之水性肼。在1小時內將混合物加熱至110-115℃，並保持回流14小時。LC A%監控顯示出99.2%之（3-氯-2-吡啶基）肼與0.1%之2,3-二氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80℃，添加300克之水，並將反應物料進一步冷卻至25-30℃。利用過濾法收集形成之沉澱物，且物料以1000克之水清洗，並在60℃之100-150托真空下乾燥12小時，直到取得恆重。
表1. 輸出摘要
（3-氯-2-吡啶基）肼之總重量 280 g
產物性質 淺褐色結晶粉末
純度 96%
產率 92.4%
熔點 163.5 – 164.9°C
實施例2. 以正丁醇作為溶劑
在25-30℃下之單一批次中，將20.3克（2.4 m/m）之100%肼單水合物添加至一含有25.0克（0.169莫耳）之2,3-二氯吡啶、0.35克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.5莫耳%，1.4%之2,3-二氯吡啶）、88克之正丁醇、及16.3克之K2 CO3 （0.7 m/m）之混合物中。未觀察到放熱。作為參考，100%之肼單水合物相當於64%之水性肼。在1小時內將混合物加熱至102-105℃，並保持回流30小時。LC A%監控顯示出90.6%之（3-氯-2-吡啶基）肼與8.09%之2,3-二氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80℃，添加40克之水，並將反應物料進一步冷卻至25-30℃。利用過濾法收集形成之沉澱物，且物料以150克之水清洗，並在60℃之100-150托真空下乾燥12小時，直到取得恆重。
表2. 輸出摘要
（3-氯-2-吡啶基）肼之總重量 22.0 g
產物性質 白色結晶粉末
純度 99.76%（LC A%）
產率 90.5%（基礎LC A%）
熔點 164.2 – 165.7°C
實施例3. 以2-氯吡啶作為反應物
在25-30℃下之單一批次中，將26.42克（2.4 m/m）之64%水性肼添加至一含有25.0克（0.22莫耳）之2-氯吡啶、0.35克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.4莫耳%，1.4%之2-氯吡啶）、及21.3克之K2 CO3 （0.7 m/m）之混合物中。未觀察到放熱。作為參考，100%之肼單水合物相當於64%之水性肼。在1小時內將混合物加熱至102-105℃，並保持回流21小時。LC A%監控顯示出59.45%之2-肼基吡啶與32.80%之2-氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80℃，添加40克之水，並將反應物料進一步冷卻至25-30℃。將水層與有機層分離，且有機層在60℃之100托真空下進行蒸餾10小時，直到取得2-肼基吡啶殘留物（8 g，LCA% = 93%）。此粗產物進一步以甲苯結晶純化，以取得結晶形2-肼基吡啶。
表3. 輸出摘要
2-肼基吡啶之總重量 3.2 g
產物性質 褐色結晶粉末
純度 97.8%（LC A%）
產率 13%（基礎LC A%）
熔點 40 – 43 °C
實施例4. 以磷酸三鉀作為鹼基
在25-30℃下之單一批次中，將39.72克（2.4 m/m）之肼單水合物（100%）添加至一含有50.0克（0.331莫耳）之2,3-二氯吡啶、0.34克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.25莫耳%，0.7%之2,3-二氯吡啶）、及24.6克之K3 PO4 （0.35 m/m）之混合物中。觀察到放熱至45ºC。作為參考，100%之肼單水合物相當於64%之水性肼。在1小時內將混合物加熱至110-120 ºC，並保持回流5小時。LC A%監控顯示出98.5%之（3-氯-2-吡啶基）肼與0.1%之2,3-二氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80ºC，添加50克之水，並將反應物料進一步冷卻至25-30℃。利用過濾法收集形成之沉澱物，且物料以165克之水清洗，並在60℃之100-150托真空下乾燥12小時，直到取得恆重。
表4. 輸出摘要
（3-氯-2-吡啶基）肼之總重量 44.4 g
產物性質 淺褐色結晶粉末
純度 99.36%（LC A%）
產率 92.8%（基礎LC A%）
熔點 162.9 – 165.4°C
實施例5. 以氫氧化鉀與磷酸三鉀作為鹼基
在25-30℃下之單一批次中，將33.11克（2 m/m）之肼單水合物（100%）添加至一含有50.0克（0.331莫耳）之2,3-二氯吡啶、0.34克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.25莫耳%，0.7%之2,3-二氯吡啶）、7.03克之K3 PO4 （0.1 m/m）、及4.37克之KOH（0.2 m/m）之混合物中。觀察到放熱至34-36℃。作為參考，100%之肼單水合物相當於64%之水性肼。在1小時內將混合物加熱至110-120℃。在加熱下之2小時間隔中，以4個等分批次添加17.48克之KOH（0.8 m/m），並在所有4個批次加入之後保持回流2小時。LC A%監控顯示出98.9%之（3-氯-2-吡啶基）肼與0.1%之2,3-二氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80℃，添加50克之水，並將反應物料進一步冷卻至25-30℃。利用過濾法收集形成之沉澱物，且物料以165克之水清洗，並在60℃之100-150托真空下乾燥12小時，直到取得恆重。
表5. 輸出摘要
（3-氯-2-吡啶基）肼之總重量 45.2 g
產物性質 淺褐色結晶粉末
純度 98.46%（LC A%）
產率 93.6%（基礎LC A%）
熔點 162.7 – 165.5°C
實施例6. 逐批添加氫氧化鉀以作為鹼基
將18.8克之85% KOH（0.7 m/m）逐批添加至一含有60.0克（0.405莫耳）之2,3-二氯吡啶、0.41克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.25莫耳%之2,3-二氯吡啶）、及48.6克（2.4 m/m）之肼單水合物（100%）之混合物中。逐批添加係於100℃下進行，其係於0小時添加20%（3.8 g，0.14 m/m）之氫氧化鉀且其餘之氫氧化鉀（15 g，0.56 m/m）以8等分批次每隔2小時添加。作為參考，100%之肼單水合物相當於64%之水性肼。混合物保持在110-115℃下16小時。LC A%監控顯示出99.38%之（3-氯-2-吡啶基）肼與0.635%之2,3-二氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80℃，添加60克之水，並進一步冷卻至25-30℃。利用過濾法收集形成之沉澱物，且物料以200克之水清洗，並在60℃之100-150托真空下乾燥12小時，直到取得恆重。
表6. 輸出摘要
（3-氯-2-吡啶基）肼之總重量 54.0 g
產物性質 淺褐色結晶粉末
純度 97.7%（LC A%）
產率 92.5%（基礎LC A%）
實施例7. 以氫氧化鉀作為鹼基
在25-30℃下之單一批次中，將18.8克之KOH 85%（0.70 m/m）添加至一含有60.0克（0.405莫耳）之2,3-二氯吡啶、0.41克之甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)（0.25莫耳%之2,3-二氯吡啶）、及48.6克（2.4 m/m）之肼單水合物（100%）之混合物中。在1小時內將所得混合物加熱至110-115℃，並保持回流17小時。LC A%監控顯示出99.4%之（3-氯-2-吡啶基）肼與無2,3-二氯吡啶。在攪拌下，將反應物料冷卻至80℃，添加60克之水，並將反應物料進一步冷卻至25-30℃。利用過濾法收集形成之沉澱物，且物料以200克之水清洗，並在60℃之100-150托真空下乾燥12小時，直到取得恆重。
表7. 輸出摘要
（3-氯-2-吡啶基）肼之總重量 46.0 g
產物性質 淺褐色結晶粉末
純度 96.62%（LC A%）
產率 77.5%（基礎LC A%）
本說明書以實例闡述本發明，包括最佳模式，且亦使本領域技術人員能實踐本發明，包括製造與使用任何裝置或系統，以及進行任何引入的方法。本發明之可專利範疇係由申請專利範圍所定義，且可包括彼等本領域技術人員想到之其他實例。倘若此類其他實例具有與申請專利範圍之字面語意相同的結構元件，或倘若其包括與申請專利範圍之字面語意無實質差異的等效結構元件，則其係旨在落入申請專利範圍之範疇內。
無
無

Claims (21)

  1. 一種製備式II化合物之方法，其中
    Figure 03_image001
    (式II) R6 – R10 之每一者係獨立地選自於氫、鹵素、及肼基； 其中R6 – R10 之至少一者為肼基，該方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
    Figure 03_image003
    (式I) R1 – R5 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素， 其中R1 – R5 之至少一者為鹵素； B) 一無機肼衍生物； C) 一觸媒； D) 一無機鹼或一鹽類；以及 E) 任意地一有機溶劑，其任意地包含水；以及 II) 將混合物反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該混合物進一步包含一水性溶劑，其包含水。
  3. 如請求項2之方法，其中該水性溶劑為水。
  4. 如請求項1之方法，其中該無機肼衍生物係選自於水性肼、肼水合物、肼鹽、及其組合物。
  5. 如請求項4之方法，其中該無機肼衍生物為水性肼，其包含肼單水合物。
  6. 如請求項1之方法，其中該無機肼衍生物之量係以約大於1 m/m之量存在。
  7. 如請求項1之方法，其中該觸媒係選自於相轉移觸媒、有機鹼觸媒、及其組合物。
  8. 如請求項1之方法，其中該觸媒係選自於四級銨鹽、冠醚、無機鹽、有機鹼、及其組合物。
  9. 如請求項7之方法，其中該相轉移觸媒係選自於四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(aliquat-336)、18-冠-6、芐基三乙基氯化銨、及其組合物。
  10. 如請求項9之方法，其中該相轉移觸媒為甲基三辛基氯化銨(aliquat-336)。
  11. 如請求項7之方法，其中該有機鹼觸媒係選自於1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、及其組合物。
  12. 如請求項1之方法，其中該無機鹼係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末碳酸鉀（400目）、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二鉀、磷酸三鉀、磷酸二鈉、磷酸三鈉、甲醇單鈉、三級丁醇鉀、及其組合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該無機鹼為碳酸鉀。
  14. 如請求項1之方法，其中該鹽係選自於硫酸鈉、硫酸鉀、氯化鈉、氯化鉀、碘化鉀、及其組合物。
  15. 如請求項1之方法，其中該有機溶劑係選自於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、庚烷、甲苯、正辛烷、及其組合物。
  16. 如請求項1之方法，其中該混合物實質上不含有機溶劑。
  17. 如請求項1之方法，其中式I化合物係選自於2-氯吡啶、2,3-二氯吡啶、2,6-二氯吡啶、及其組合物。
  18. 如請求項1之方法，其中式II化合物係選自於2-肼基吡啶、（3-氯-2-吡啶基）肼、（6-氯-2-吡啶基）肼、及其組合物。
  19. 如請求項1之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約90℃至約115℃範圍之溫度下進行。
  20. 如請求項1之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約6小時至約30小時範圍之反應時間過程中進行。
  21. 如請求項1之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約1.0332 kg/cm2 至約5 kg/cm2 範圍之壓力下進行。
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