TW474809B - A pharmaceutical composition for arteriosclerosis or xanthoma consisting of HMG-CoA reductase inhibitors and insulin sensitizers - Google Patents

Description

474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ / ) 發 明 背 景 本 發 明 係 關 於 治 療 及 預 防 動 脈 硬 化 症 及 / 或 黃 瘤 之 方 法 及 組 成 物 〇 近 年 來 全 世 界 發 生 冠 狀 動 脈 疾 病 及 動 脈 硬 化 症 ( 包 括 動 脈 粥 瘤 硬 化 ) 有 增 加 之 傾 向 即 使 在 該 等 迄 今 尚 未 流 行 之 國 家 0 如 此 之 增 加 所 m jston 含 之 因 素 為 生 活 形 態 之 改 變 ( 包 括 厂 西 方 J 富 含 肉 類 之 食 物 ) 及 如 此 食 物 在 原 非 為 其 傳 統 食 物 之 國 家 中 被 接 納 及 人 口 平 均 年 龄 之 普 遍 增 加 0 结 果 此 等 疾 病 ( 特 別 是 動 脈 Tjrft 化 症 ) 廣 泛 Μ 動 脈 T：rti 嫂 化 症 為 人 所 畏 懼 且 為 已 知 之 不 預 期 死 亡 之 原 因 t 例 如 動 脈 as 化 症 之 後 遣 症 如 心 肌 衰 竭 〇 此 等 疾 病 所 隱 含 之 主 要 危 險 因 子 之 一 為 高 血 漿 脂 肪 含 量 特 別 是 高 血 漿 膽 固 酵 含 量 〇 因 此 已 苜 試 使 用 降 低 膽 固 醇 含 量 之 劑 預 防 及 治 療 此 等 疾 病 且 已 發 展 出 許 多 或 多 或 少 具 備 此 效 果 之 化 合 物 〇 例 如 已 非 常 成 功 且 極 有 名 之 一 如 此 化 合 物 為 普 拉 培 司 坦 錠 (P r a v a s t a t i η ) 其 為 脂 肪 细 節 劑 及 為 3- 羥 基 ^ 3 -甲基戊二醯基 (g 1 u t a r y 1) -輔酶A 遒原酶 (下文稱為 「HMG -Co A 遷 原 酶 抑 制 劑 J ) 其 咸 信 作 用 在 膽 固 醇 生 合 成 之 速 率 決 定 步 驟 〇 已 報 導 冠 狀 動 脈 硬 化 症 及 黃 瘤 可 在 投 予 普 拉 培 司 坦 錠 之 兔 子 上 被 預 防 $ 但 其 有 效 性 仍 不 足 [B i 〇 c h i m i C a e t B i 0 P h y si c a A c t a , 960 , 294- 302(1988)] 〇 已 使 用 二 種 脂 肪 調 節 劑 普 拉 培 司 坦 錠 與 消 膽 胺 (c h 〇 1 e s t y r a m i η e ) (已知為降脂蛋白劑）之 組 合 進 行 控 制 冠 狀 動 脈 7¾ ί® 化 症 與 -3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明（ 黃瘤之研究，但此組合之效果亦嫌不足[Atherosclerosi ,83， 69-80(1990)] 〇 已於 素抗性 在治療 效，但 搿明簡 日本公 改良劑 及預防 如此化 沭 吾等已驚異 種胰島 在預防及/或 任一單獨成份 病可緩 或多 此等疾 因此，本發 抑制劑與一或 開申請案平 ，例如左格 動脈硬化症 合物之效果 地發現一或 素感應素組 治療動脈硬 顯著較佳。 慢但穩定地 明之目的為 多辅牍’島素 7-41423中建議特定類之胰島 利大隆（troglitazone),可能 ，特別是動脈粥瘤硬化症上有 再次無法十分令人滿意。 多種HMG-CoA堪原酶抑制劑與 合之應用顯現加成性效果且其 化症及/或黃瘤上較該組合之 的確，使用本發明之新組合， 被治癒。 提供一或多種HMG-CoA還原酶 感應素或胰島素抗性改良劑之 請 kj 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 之 治 化抑或時 果 或 。硬酶患同 效 / 顯脈原罹劑 性 及 明動還至二 成 防 為療 A 投第 加 預。變治CO劑或 現 於物而或G-二一 顯 合成行防HM第第 供 組組進預自之該 提 此及之於選素 ， 為 如法明在將應患 的 用方說明含感病-目 .使之隨發包素之-4 之 供瘤點本法島瘤 體 提黃優，方胰黃 具 為或與中該自或 更 的 \ 的徵，選症 且 目與目特法與化 一 一 症他一方劑硬 另 另化其第之一脈 明 明硬明，瘤第動 。發。發脈發此黃之患 合本合本動本因或劑罹 組組 療 症制易 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明（々 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 投予或在可一起呈加成性作用之時間内投予。 本發明亦提供用於治療或預防動脈硬化症或黃瘤之包 裝藥學配方，包含選自HMG-CoA遷原酶抑制劑之第一劑 與選自胰島素感應素之第二劑，該第一劑與第二劑混合 在一起或分別包裝。 另一特徵中，本發明提供治療或預防動脈硬化症或黃 瘤之藥學組成物，包含選自HMG-CoA遨原酶抑制劑之第 一劑與選自胰島素感應素之第二劑。 太搿明夕詳翮說明 目前，實驗證明似暗示加成性效果係源於兩類化合物 (HMG-CoA遷原酶抑制劑與胰島素感應素）作用横式間之 相互作用，所K化合物之化學結構咸信較其活性來得不 重要。據此，任一具有HMG-CoA遨原酶抑制活性之化合 物可用作第一劑，而另一具有胰島素感應素活性之化合 物可用作第二劑。 HMG-CoA遷原酶抑制劑常用於治療或預防高血脂症， 及可包含源於微生物代謝之天然物質，衍生自該天然物 質之半合成物質及完全合成之物質。此等物質中，較佳 化合物例包括普拉培司坦淀（Pravastatin)、羅培司坦疑 (lovastatin),思姆培司坦錠（simvastatin),福如培司 坦疑（fluvastatin)、日培司坦疑（rivastatn)及阿托培 司坦鍵（atorvastatin)。普拉培司坦鍵揭不於日本專利 公告昭61-136699與US專利4346227及4448979上，其式 (呈納鹽）為l，2,6,7,8,8a -六氫-6,8-四羥基-2-甲基-1- -5- 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 黎庚酸納。羅培司坦錠揭示於日本專利公開案昭 58-16875及歐洲專利 22478,其式為 6-(2-[1，2,6,7,8， 8a-六氫-8-(2-甲基丁醢氧基）-2,6-二甲基-1-桊基]乙 基}四氫-4-羥基-2 Η-哌喃-2-萌。思姆培司坦錠揭示於 日本專利公開案平1-1476及歐洲專利案33538,其式為 6-{2-[1,2,6,7,8,83-六氫-8-(2,2-二甲基丁基氧基）-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2 Η-哌喃-2 。福如培司坦錠揭示於日本專利公開案平2-46031及US 專利案4739073,其式（呈納鹽）為7-[3-(4-氟苯基）-1_ 甲基乙基）-1Η-吲Ϊ朵-2-基）-3,5-二羥基-6-庚酸納。曰 培司坦錠揭示於日本專利公開案平1 -2 16974及US專利案 5006530, 5 1 69857與 5401 746，其式（呈納鹽）為 7-(4-氟 苯基）-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡唯基-3-基）-3,5-二羥基-6-庚酸納。阿托培司坦錠揭示於日本專利公開 案平3-58967及US專利案5273995,其式為2-(4-氟笨基） -5-(1-甲基乙基）-3 -笨基-4-(苯基胺甲醯基-1H -吡咯-1 -(2, 4-二羥基己）酸。 胰島素感應素（本發明之另一活性成份）亦可稱為胰島 素抗性改良劑及原用於預防及/或治療耱尿病。該詞涵 蓋廣範圍種類之化合物，典型有瞎唑啶二嗣化合物、鸣 唑啶二酮化合物及嗒瞎二唑化合物。 此等化合物揭示於，例如日本專利公開申請案平 4-69383 及平 7-330728 ' W089/0865 1 ' W09 1 /07 107 ' W0 92/02520、 W094/01433及 US專利 4287200' 4340605、 -6- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 474809 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（r ) 4438 1 41 > 4444779 ' 4461 902 ' 457291 2 ' 4687777 ' 4703052 ' 4725610' 4873255' 4897393' 4897405' 491809 1 ' 4948900 ' 500295 3、506 1 7 1 7、51 20754、 5132317 ' 5194443' 5223522' 5232925' 5260445及歐 洲專利676398等。此等中，較佳化合物例包括左格利大 隆（troglitazone)、拍格利大隆（pioglitazone)、安格 利大隆（englitazone) 、 BRL-49653 、 5-(4-{2-[1-(4-2' -吡啶苯基）亞乙基胺氧基]-乙氧基}苄基）喀唑啶- 2,4-二酮（下稱「化合物A」）、5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪 唑並[5,4-1>]吡啶-2-基-甲氧基}苄基）_唑啶-2,4-二_ (較佳圼鹽酸鹽）、5-[4-(6-甲氧基-卜甲基苯並咪唑-2-基甲氧基）苄基]11窭唑啶-2,4-二圈、5-[4-(1-甲基苯並 咪唑-2-基甲氧基）苄基]瞎唑啶-2,4-二_及5-[4-(5-羥 基-1,4, 6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基）苄基]瞎唑啶 -2,4-二酮。左格利大隆揭示於日本專利公告平2-31079 及115專利 4572912,其式為5-{4-[(6-羥基-2,5,7,8-四 甲基-4-2-基）甲氧基]苄基}-2, 4-瞎唑啶二酮。拍格利 大隆揭示於日本專利公告昭62-42903及平5-66956與US 專利 4287200、 4340605 - 4438141、 4444779及 4725610， 其式為5-{4-[2-(5_乙基吡啶-2-基）乙氧基]苄基）-2,4-樓唑啶二酮。安格利大隆揭示於日本專利公告平5-86953 及US專利4703052,其式為5-[3,4-二氫-2-(笨甲基）-2H -笨並哌喃-6-基甲基]-2,4-瞎唑啶二酮。81^-49653掲 示於日本專利公開申請案平1-131169及US專利5002953 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ b ) ·> 5194443 、 5232925與 5260445 , 其式為5 -{4- [2 -甲基- 2- (批啶- 2- 基 胺 基 )乙氧基]苄 基 }- 2, 4- 喀 唑 啶 二 嗣 〇 化 合 物 A 揭 示 歐 洲 專 利 708098 0 5(4- (5 -甲氧基- 3- 甲 基 咪 唑 並 [5 ,4 -b ]吡啶- 2- 基 甲 氧 基 )苄基} -瞎唑啶-2， 4- m (及其鹽酸鹽） 揭 示 於 曰 本 專 利 公 開 申 請 案 平 7-330728及 歐 洲 專 利 676398 0 上 述 化 合 物 可 如 先 前 技 藝 所 述 製 得 0 5- [4 -（6 - 甲 氧 基 -1 -甲基苯並咪唑- 2- 基 甲 氧 基 )苄基 唑 啶 -2 ，4 -二酮、 5 -[4 - (1 -甲基苯並咪唑- 2- 基 甲 氧 基 ) 苄 基 }瞎唑啶- 2, 4- 二 酮 及 5- [4 -(5 - 羥 基 -1 ,4 ，6 ,7 -四甲 基 苯 並 眯 唑 -2 -基甲氧基） 苄 基 ]瞎唑啶-2 , 4- 二 酮 揭 示 於 歐 洲 專 利 申 請 案 96303940 .9 及 可 如 下 述 製 得 〇 本 發 明 所 用 之 活 性 成 份 包 含 第 一 9 一 或 多 種 HMG- Co A m 原 酶 抑 制 劑 及 第 二 > 一 或 多 種 胰 島 素 感 ute 應 素 或 胰 島 素 抗 性 改 良 劑 〇 根 據 本 發 明 9 HMG- Co A m 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 應 素 之 組 合 相 較 於 各 別 單 獨 之 成 份 顯 現 加 成 性 效 果 (如下所述） 〇 有 趣 地 是 如 此 之 加 成 性 效 果 即 使 是 此 二 類 化 合 物 不 是 常 同 時 存 在 於 體 内 時 亦 顯 出 0 亦 即 » 加 成 性 效 果 即 使 在 此 二 類 化 合 物 之 一 於 體 內 之 濃 度 少 於 本 身 所 需 Μ 達 到 任 — 可 察 得 之 效 果 之 濃 度 時 亦 察 得 0 雖 m 只 是 一 種 臆 測 * 但 在 此 二 類 化 合 物 之 一 被 身 體 吸 收 且 運 輸 至 受 體 時 9 其 促 使 活 體 內 之 厂 開 關 J 活 動 起 來 〇 一 段 時 閭 後 * 化 合 物 於 血 液 中 之 含 量 降 至 U 無 進 一 步 效 果 被 察 得 之 值 時 9 厂 開 關 J 仍 被 啟 動 > 因 而 保 持 該 化 合 物 固 有 之 預 防 及 / 或 治 療 動 脈 硬 化 症 及 / 或 黃 瘤 之 效 果 〇 當 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 ) 另 一 類 化 合 物 在 此 時 被 投 至 病 患 預 防 及 / 或 治 療 動 脈 硬 化 症 及 / 或 黃 瘤 之 效 果 可 與 其 他 化 合 物 之 先 ·».·/ 月ϋ 投 予 所 產 生 之 效 果 合 併 且 二 種 化 合 物 之 效 果 較 佳 之 加 成 性 方 式 一 起 蓮 作 〇 當 狀 顯 m 於 臨 床 實 務 上 同 時 投 予 二 種 化 合 物 是 便 利 的 〇 因 此 HHG-Co A 還 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 應 素 可 K 合 併 之 製 劑 形 式 一 起 投 予 0 另 或 因 其 間 某 種 不 相 容 性 或 其 他 原 因 如 混 合 過 程 之 問 題 而 難 Μ 混 合 二 劑 時 二 活 性 劑 可 單 劑 量 分 別 投 予 〇 如 上 所 述 既 然 二 類 化 合 物 一 起 顯 現 加 成 性 效 果 其 可 幾 近 同 時 或 在 適 當 間 隔 中 投 予 〇 投 予 二 類 化 合 物 以 達 本 發 明 之 加 成 性 效 果 所 能 接 受 之 最 大 間 隔 可 藉 由 臨 床 實 務 或 使 用 動 物 實 驗 確 認 〇 本 發 明 之 HMG- Co A 遷 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 應 素 通 常 可 □ 服 〇 據 此 二 類 化 合 物 可 分 別 圼 二 單 位 劑 型 製 備 或 可 物 理 混 合 Μ 得 單 一 單 位 劑 型 〇 如 此 配 方 之 例 包 括 如 粉 劑 粒 劑 % 錠 劑 或 膠 囊 〇 此 等 藥 學 配 方 可 藉 由 製 藥 界 熟 知 之 習 知 方 法 製 得 〇 本 發 明 中 HHG- Co A 還 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 應 素 之 各 別 劑 量 與 HHG- Co A 遷 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 應 素 之 量 之 比 例 可 有 很 大 之 變 化 視 各 化 合 物 之 活 性 與 其 他 因 素 如 病 患 之 狀 況 年 龄 與 體 重 而 定 〇 例 如 > 於 胰 島 素 感 atxt 懕 素 之 例 子 中 在 糖 尿 病 動 物 模 型 中 BR L-49653 於 活 體 内 之 強 度 為 左 格 利 大 隆 之 約 100 倍 t 使 理 論 上 二 種 化 合 物 差 異 約二位數（t W 0 0 r c e r S 0 f m a g n i t U d e ), 實際上差異 -9 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 約 一 位數β用 於 治 療 動 脈 硬 化 症 或 黃 瘤 時 ,HMG -C ο A 遷原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 Bfg 應 素 之 各 劑 量 通 常 預 期 較 分 別 用 於 其 原 始 用 途 (抗高血脂及抗糖尿病劑） 時 低 〇 該 等 劑 量 可 因 二 類 化 合 物 併 用 之 加 成 性 效 果 而 進 一 步 降 低 0 例如 9 根 據 本 發 明 使 用 普 拉 培 司 坦 錠 及 左 格 利 大 隆 時 9 該 等 劑 量 較 佳 分 別 於 1 毫 克 至 40 毫 克 及 1 毫 克 至 500 毫 克 之 範 圍 内 9 相 較 於 該 等 用 作 抗 高 血 脂 及 抗 糖 尿 病 劑 之 原 用 途 時 分 別 為 5 毫 克 至 80 毫 克 及 10 毫 克 至 1000 毫 克 之 劑 量 〇 更 一 般 而 .Λ,. 9 雖 然 如 上 所 逑 9 根 據 本 發 明 » HMG- Co A 遷 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 應 素 之 劑 量 可 有 很 大 的 變 化 > 曰 劑 量 分 別 通 常 於 0 . 01 毫 克 至 4 0 毫 克 > 較 佳 1 毫 克 至 40 毫 克 及 0 . 05 毫 克 至 500 毫 克 t 較 佳 1 毫 克 至 500 毫 克 〇 此 二 類 化 合 物 之 比 例 亦 可 有 大 變 化 * 然 而 > 吾 等 較 喜 好 HMG- Co A 還 原 酶 抑 制 劑 對 胰 島 素 感 utts m 素 之 比 例 ute 應 於 1 ： 200至 200 ：1 重 量 比 > 較 佳 1 ： 100 至 1 0 ： 1及更佳1 :50 至 5 ：1 重 量 比 之 範 rapt 圍 內 〇 根 據 本 發 明 HMG- Co A 遨 原 酶 抑 制 劑 與 胰 島 素 感 ote 腥 素 較 佳 Μ 上 述 曰 劑 量 同 時 投 予 或 gjjk m 近 同 時 投 予 9 及 可 圼 單 一 劑 或 分 開 之 劑 投 予 〇 本 發 明 之 化 合 物 與 組 成 物 可 Μ 各 種 形 式 投 予 t 如 業 界 所 熟 知 視 欲 治 療 之 病 症 及 病 患 之 年 龄 狀 態 與 體 重 而 定 〇 例 如 9 化 合 物 或 組 成 物 D 服 時 > 可 配 製 成 錠 劑 膠 囊 粒 劑 粉 劑 或 糖 漿 > 或 非 腸 胃 投 予 時 可 配 製 成 注 射 劑 (靜脈内 、肌肉內或皮下） 滴 灌 注 劑 或 栓 劑 〇 藉 由 眼 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項

# 訂 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 9 ) 黏 膜 途 徑 施 同時, 可 配 製 成 滴 眼 劑 或 眼 用 軟 膏 〇 此 等 配 方 可 藉 由 習 知 手 段 製 得 > 及 視 需 要 > 活 性 成 份 可 與 任 一 習 知 添 加 劑 如 賦 形 劑 > 黏 合 劑 、 崩 散 劑 潤 滑 劑 矯 正 劑 肋 溶 劑 懸 浮 助 劑 Λ 乳 化 劑 或 塗 覆 劑 混 合 〇 可 使 用 之 賦 形 劑 包 括 ： 有 機 賦 形 劑 » 其 包 括 糖 衍 生 物 如 乳 糖 蔗 糖 葡 萄 糖 甘 露 糖 醇 及 山 梨 糖 醇 9 澱 粉 衍 生 物 如 玉 米 澱 粉 > 甘 薯 澱 粉 CX -澱粉 糊精及羧基甲 基 澱 粉 參 纖 維 素 衍 生 物 如 晶 形 纖 維 素 Λ 低 取 代 之 羥 丙 基 纖 維 素 羥 丙 甲 基 纖 維 素 Λ 羧 甲 基 纖 維 素 > 羧 甲 基 纖 維 素 鈣 及 内 橋 連 之 羧 甲 基 纖 維 素 納 « 阿 拉 伯 膠 9 葡 聚 糖 > 葡 聚 三 糖 9 及 無 機 賦 形 劑 9 其 包 括 矽 酸 鹽 衍 生 物 如 輕 矽 酸 酐 合 成 矽 酸 鋁 及 偏 ΡΪΤΜ 矽 酸 鎂 鋁 > 磷 酸 鹽 如 磷 酸 鈣 碳 酸 鹽 如 碳 酸 鈣 > 及 硫 酸 鹽 如 硫 酸 鈣 〇 可 使 用 之 潤 滑 劑 之 例 包 括 : 73ft 硬 脂 酸 > 金 屬 硬 脂 酸 鹽 如 硬 脂 酸 鈣 及 W. 脂 酸 鎂 9 滑 石 膠 體 矽 石 蠟 如 蜜 蠘 及 鯨 蠘 硼 酸 己 二 酸 » 硫 酸 鹽 如 硫 酸 鈉 二 醇 反 丁 烯 二 酸 » 苯 甲 酸 納 * DL -白胺酸； 脂肪酸納鹽； 月桂基硫酸 鹽 如 月 桂 基 硫 酸 納 及 月 桂 基 硫 酸 鎂 » 矽 酸 鹽 和 矽 酸 酐 及 矽 酸 水 合 物 及 上 述 澱 粉 衍 生 物 0 可 使 用 之 黏 合 劑 之 例 包 括 : 聚 乙 烯 基 吡 咯 啶 酮 聚 乙 二 醇 f 及 上 述 關 於 賦 形 劑 之 相 同 化 合 物 0 可 使 用 之 崩 散 劑 之 例 包 括 如 上 述 有 關 賦 形 劑 之 相 同 化 合 物 及 化 學 改 質 之 澱 粉 及 纖 維 素 如 交 叉 羧 甲 醚 纖 維 素 納 、 羧 甲 基 澱 粉 納 及 橋 連 之 聚 乙 烯 基 毗 咯 啶 酮 〇 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ 297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ t C ) 可 使 用 之 安 定 劑 之 例 包 括 ： 對 氧 基 苯 甲 酸 酯 如 甲 基 對 氧 基 苯 甲 酸 酯 及 丙 基 對 氧 基 苯 甲 酸 酯 9 醇 類 如 氯 丁 醇 、 苄 醇 及 苯 乙 醇 氯 化 苄 烷 銨 酚 如 酚 及 甲 酚 硫 柳 汞 去 水 醋 酸 1 及 山 梨 酸 〇 可 使 用 之 矯 正 劑 之 例 包 括 ： 矯 味 劑 酸 化 劑 及 香 料 〇 本 發 明 進 一 步 藉 由 下 列 實 例 說 明 其 藉 由 本 發 明 之 加 成 性 姐 合 證 實 所 達 到 加 強 之 活 性 〇 此 外 » 後 鑛 配 方 說 明 可 製 備 之 藥 學 配 方 及 厂 製 法 J 說 明 特 定 本 發 明 所 用 胰 島 素 感 應 素 之 製 備 0 m 棚 1 WHHL 兔 [2 -3 月龄， Β a i ο 1711 .. ch _L i m i c a e t b i 〇 p h y s i c a Ac t a > 960 , 294 -302 (1 9 88 ) 所 述 之 W a t a n a b 1 e 可 遺 傳 之 高 血 脂 兔 ] 被 隨 機 編 為 對 昭 組 (7 隻， A組） 單 獨 接 受 普 拉 培 司 坦 錠 之 組 (5 隻， B組） 單 獨 接 受 左 格 利 大 隆 之 組 ( 7 隻 t C 組 )及接受二活β 物質之組合之組（6 隻 9 D 組 ) 〇 普 拉 培 司 坦 錠 藉 由 每 曰 - 次 灌 食 50 毫 克 / 公 斤 / 曰 口 服 投 予 及 左 格 利 大 隆 於 食 物 中 給 予 該 食 物 含 100 毫 克 / 公 斤 物 質 持 禳 32 星 期 〇 所 攝 取 之 量 限 於 每 曰 120 克 / 兔 〇 立 即 研 究 V/. 刖 及 研 究 後 4 8 1 2 % 16 24 ^ 28 與 32 星 期 白 動 物 抽 血 並 測 定 各 血 樣 之 膽 固 醇 總 含 量 (毫 克 / 公 合 ) 0 含 量 記 綠 為 立 即 研 究 1 ». 月！] 所 測 含 量 之 百 比 分 ⑴ 〇 結 果 示 於 表 1 〇 在 第 32 星 期 犧 牲 動 物 及 驗 屍 Μ 檢 示 (a) 總 體 主 動 脈 之 胸 或 腹 部 之 病 灶 區 百 分 比 ⑴ > (fc ) 冠 狀 動 脈 之 狹 窄 ⑴ 9 (c) 趾 關 節 中 黃 瘤 之 發 生 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809

A

7 7 B 五、發明説明（“） 率（¾)。 结果示於表2 、表3及表4 。該等表中實際測得之值 表示為平均值土標準誤差。 弄1 星期 A組 B組 C組 D組 0 (981 ±25)* (988± 19)* (967 ± 54)* (988 ± 47)* (100) (1〇〇) (100) (100) 4 103 87 88 70 8 102 87 89 · 69 12 98 81 78 66 16 98 81 83 65 20 90 75 72 57 .24 83 68 73 59 28 79 68 77 61 32 76 60 76 61 #實測量（毫克/公合） 弄2 病计區（太） 總主動脈 胸部主動脈 腹部主動脈 A組 65.7 土 3.9 79.3 ±5.4 29.9 ±4.4 B組 53.8 土 8.2 64.6 ± 10.4 28.2 ±8.1 C組 51.7 土 7.7 57.9 ±9.9 27.6 ±7.0 D組 41.3 土 7.7* 44.0 ±9.5* 21.3 ±7.3* * p<0.05。在Mann-Whitney’sU-試驗下對於對照組有 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 474809

A 五、發明説明（ 顯著不同。 g狀狨窀（¾ ) 組 動物 數目 MLC MRC LAD LCX RCA LSP A 3 61 79 24 47 13 •·ϊ 40 B 2 71 81 16 34 18 ' 9 C 3 59 83 11 39 7 31 D 3 39 81 3 23 1 27 MLC:主左冠狀動脈 MRC :主右冠狀動脈 LAD:左前下傾之動脈 LCX :左回旋動脈 RCA :右冠狀動脈 LSP :左隔膜動脈 表·…4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I I 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 音痼發牛率（¾) 前足 後足 總計 A組 100(14/14) 100 (14/14) 100 (28/28) B組 80 (8/10) 80 (8/10) 80 (16/20) C組 86(12/14) 29 (4/14) 57 (16/28) D組 0 (0/12) 0 (0/12) 0 (0/24) 括弧中之值表示受傷腳之數目/檢視腳之數目。 由上述實例可知，投予後32星期時血漿膽固醇含量於 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) D 組 (接受二劑之組合） 與 Β 組 (僅接受普拉培司坦錠）間 之 改 變 未 察 得 顯 著 差異 〇 反 而 在 病 灶 區 比 例百 分 比 ( 病 灶 / 總 動 脈 區 t % ) 上 藉 由 比 較 D 組 (組合處理） 與 B 組 及 C 組 (單劑處理）可 觀 察 到 清 晰 之 加 成 性效 果 ( 如 上 所 示 ) 〇 於 左 九/· 刖 下 傾之 動 脈 Λ 左 回 旋 動 脈 及右 冠 狀 動 脈 上 觀 察 到 預 防 冠 狀 狹窄 之 加 成 性 0 D 組 中 趾關 節 上 黃 瘤 之 發 展 完 全 被 防 止 ,因 此 證 實 清 昕 之 加 成 性。 因 此 9 雖 然 比 較 投予 HMG- Co A 邐 原 酶 抑 制劑 與 胰 島 素 感 應 素 之 組 合 之 組 與單 獨 投 予 活 性 劑 之 組 時， 血 漿 膽 固 醇 含 量 未 顯 露 顯 著 的差 異 9 但 二 活 性 劑 之 組合 加 成 性 防 止 動 脈 化 症 (特別是胸主動脈） 之 惡 化 〇 此等 结 果 無 法 白 先 前 技 藝 推 知 〇 宵 例 2 幾 無 顯 示 動 脈 病 灶之 雄 性 WHHL 兔 (2 -3 月龄） 被 隨 機 編 為 對 昭 組 (7 隻， A 組） > 單 獨 接 受 普 拉 培 司坦 錄 之 組 (6 隻， 50毫克/公斤， Β 組） 單 獨 接 受 拍格 利 大 隆 之 組 (7 隻， 20毫克/公斤， C 組） P 服 5 ™ (4-(2- [1 -(4- 2， -吡啶苯基） 亞 乙 基胺 氧 基 ]- 乙 氧 基 }苄基）哮 唑 啶 -2 ，4 -二酮之組（下 稱 厂 化合 物 A j 9 如EP 7 08 09 8所揭述， 7 隻 » 10 毫 克 / 公 斤 ,D 組 )及口服普拉培司坦錠與拍格 利 大 隆 之 組 合 之 組 (6隻， 50 + 20 毫 克 / 公 斤， E 組 )及 Ρ 腋 普 拉 培 司 坦 錠 與化 合 物 A 之 組 合 之 組 (7隻， 50 + 10 毫 克 / 公 斤 9 F 組 )° 各 試 驗 化 合 物 Η 水性 懸 浮 液 (添加0 .5¾羧基甲基纖維 -15- 請 先 閱 讀 背 意 事 項 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474809

A 五、發明説明（a ) 素）形式投至兔達8個月。對照組中，僅投予0.5¾羧基 甲基纖維素溶液。投予開始後一個月及之後，觀察到B 、E與F組中血清膽固醇維持在較對照組低之含量，且 在該等組中觀察到22至34¾血清膽固醇含量之降低。然 而，在C與D組中未觀察到血清膽固醇含量之降低。 主動脈弓與遍及整個主動脈之病灶所涵蓋之百分比示 於表5 。 表5 病什區 (% ) 組 主動脈弓 總主動脈 A 82 ±5 (100) 59 ±5 (100) B 59 ± 11 (72) ”5 ± 6 (70) C 72 ± 10(88) 54 土 8 (108) D 63 ± 9 (77) 38 ±8 (76) E **43 ±2 (52) * 31 ±4(62) F **33 ±8 (40) **26 ±5 (52) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. '1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測值以平均值加減標準誤差表示。括弧中之數字表 示對於對照組之病灶區百分比。 * P<0.05, * * p<0.01;在 Mann-Whiteney’s U-試驗 中對於對照組有顯著差異。 觀察到在主動脈弓主上B與F組間，C與E組間及D 與F組間，Μ及遍及整個主動脈上C與E組有顯著差異 (ρ < 0 . 0 5 )。 測得主動脈血管内膜之平均增厚及结果示於表6 ° -16- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 Α7 Β7 五、發明説明（Κ 表 6 丰動_血管肉膳夕平均憎厚（撒米） 組 主動脈弓 總主動脈 A 237 ±63 (100) 154 ±33 (100) B 194 ±42 (82) 126 ±22 (82) C 245 ± 37 (103) 177±26(115) D 291 ±51 (123) 162 ±22 (105) E 1,89 ± 29 (80) 118 ± 10(77) F 146 ± 36 (62) 94 ± 18 (61) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實测值Μ平均值加減標準誤差（微米）表示。括弧中之 數字表示對於對照組之血管内膜增厚百分比。在Mann-Whiteney’s U -試驗中觀察到在主動脈弓上D與F組間， 遍及整個主動脈上C與E組間及D與F組間有顯著差異。 血管内膜之平均增厚藉由主動脈内膜（一切片取自弓 及二切片取自胸與腹部）之横截面除Μ動脈中膜長度計 算得。 在Β組觀察到稍許之內膜增厚抑制，但在C與D組未 觀察到肥厚之抑制。觀察到Ε與F組對C與D組之内膜 增厚抑制。 測得主動脈膽固醇含量。主動脈弓及胸與腹主動脈之 動脈中膜與動脈內膜Μ鑷子剝離及剪碎。碎片K2:l體 積比之氯仿/甲醇混合物萃取。 氯仿相經分離及蒸發至乾，而將殘渣溶於異丙酵中。 膽固醇總量及自由態膽固醇藉由習知酵素方法測量。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474809

A B 五、發明説明（4 ) 结果示於表7a與7b中。 羊動脈马夕膽因醅含畺 組 總計 自由態 酯化 A 27.1 ±3.3 (100) 20.6 ±2.9 (100) 6.5 ± 1.4(100) B 24.9 ±5.2 (92) 18.6 ±4.4 (90) 6.4 ± 1.1 (98) C 33..5 ±4.5 (124) 26.9 ±2.3 (131) 6.6 ±2.7 (102) D 21.4 土 0.7 (79) 16.9 ± 1.8 (82) 4.5 ± 1.3 (69) E 24.3 ±2.8 (90) 18.0 ±2.4 (87) 6.3 ± 1.8 (97) F 18.5 ±2.6 (68) 16..3 ±2.5 (79) 2.2 ±0.8 (34)* 弄7h 胸胆瞧丰動夕瞌因醅含嗇 組 總計 自由態 酯化 A 20.1 ±2_3 (100) 14.8 ±2.3 (100) 5.3 ± 1.7(100) B 17.2 ±1.6 (86) 12.5 ± 1.3 (84) 4.7 ±0.7(89) C 33.9 + 7.3 (169) 23.4±3.8 (158) 10.5 ±3.8 (198) D 14.0 ± 1.7(70) 9.2 ±1.0 (62) 4.9 ± 0.9 (92) E 11.7 土 .2.2 (58)* 8.5 ±1.9 (57) 3.2 ±0.8 (60) F 11.7 土 1.7(58)** 7.8 ±1.2 (53)* 3.9 ±0.7 (74) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 數據Μ平均值加減標準誤差（毫克/克組織）表示。括 弧中之數字表示對於對照組之百分比。藉由不成對 student t -試驗觀察到對於對照組之顯著差異： * P<0 . 05 ; * * p<0 · 02 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明（口） 由表7清楚可見E與F組胸及腹主動脈之膽固醇總含 量較B 、（：與D組低。自由態與酯化之膽固醇含量間沒 有清楚界線。结果類似該等之病灶區比例。 測量四腳之黃瘤發生率及程度。結果示於表8 。 表8 組 發生率 病灶嚴重程度 之分佈 大塊黃瘤 之頻率 前足 後足 總計 + ++ -HH- A 100 (14/14) 100 (14/14) 100 (28/28) 0 12 10 6 57 B 100 (12/12) 75 * (9/12) 88*㈣ (21/24) 3 11 8 2 42、” C 100 (14/14) 86。） (12/14) .93 π (26/28) 2 7 11 8 68’〜 D 93、） (13/14) 86 ^ (12/14) 89 MU) (25/28) 3 19 6 0 21** E 92 (11/12) 33** (4/12) (15/24) 9 9 5 1 25*，u> F 50* ή (7/14) (1/14) 29**，5厂川） (8/28) 20 8 0 0 όϊΓ'τΤΓίτι 括弧中之數字表示受傷腳之數目/檢視腳之數目 黃瘤之嚴重程度依照下列標準評估： (-)無病灶 (+ )輕微病灶 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ (g ) ( + + ) 中 等病 灶 (+ + + ) 嚴 重病 灶 P < 0 . 0 5 , * 9 持 P < 0 * 01 〇 與 對 照 組 顧 著 不 同 〇 * 1)P<0 · 01 ° B 與F 組 間 顯 著 不 同 〇 * 2 ) p < 0 . 05 ° D 與F 組 間 顯 著 不 同 〇 3)p<0 . 05 〇 B 與E 組 間 顯 著 不 同 0 4)p<0 · 01 ° B 與F 組 間 顯 著 不 同 〇 * 5 ) p < 0 · 01 ° C 與E 組 間 顯 著 不 同 〇 » 6 ) p < 0 , 01 ° D 與F 組 間 顯 著 不 同 〇 7 ) p < 0 . 05 ° B 與E 組 間 顯 著 不 同 〇 * 8)p<0 . 01 ◦ B 與F 組 間 顯 著 不 同 〇 * 9)p<0. 0卜 D 與F 組 間 顯 著 不 同 〇 祷 1 0 ) p < 0 .01c D 與F 組間顯著不同 1 1)P<0 .01c B 與F 組間顯著不同 * 12)p<0 .01( C 與E 組間顯著不同 > * 13)p<0 • 01 ( D 與F 組間顯著不同 由 表8清 楚可 見 ,對 昭 組 顯 示 在 所 有 刖 腳 後 腳 中 黃 瘤 之 發 生率為 100¾ 〇 B 、 C 與 D 組 顯 示 稍 低 之 黃 瘤 發 生 率 0 E 與F組 (組合組）顯 示 顯 著 較 低 之 黃 瘤 發 生 率 0 此 趨 勢 與 大塊黃 瘤之 頻 率類 似 9 其 中 E 與 F 組 顯 示 相 當 低 之 黃 瘤 發生率 或無 發 生， 與 A 至 D 組 相 反 〇 淨 結 果 為 普 拉 培 司 坦錠（HMG-C ο A 遷原酶抑制劑） 與 if 唑 啶 二 酮 胰 島 素 感 應 素之一 組合 在 動脈 7λΤΪ 硬 化 症 之 治 療 及 黃 瘤 之 發 生 上 有 加 成 性效果 〇 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7五、發明説明（θ ) 實例3 於餵食膽固醇之兔模型中在確立之動脈硬化症病灶之 退化上檢視HMG-Co A遷原酶抑制劑與瞎唑啶二酮胰島素 感應素之加成性。 M2IK膽固醇食物餵食雄性紐西蘭白兔（5月齡）二個月 ，结束時兔之血清膽固醇增加至1,100-4,100毫克/公 合。 隨機將兔分組（每組3-9隻）及口服投予試驗化合物2 個月，其時Μ正常血脂之食物餵食。試驗化合物之劑量 為：僅普拉培司坦錠，3毫克/公斤或5毫克/公斤； 僅福如培司坦錠，0.8毫克/公斤或1.5毫克/公斤； 僅左格利大隆，10毫克/公斤；僅化合物A , 2.5毫克 /公斤。組合組之劑量為：普拉培司坦錠3毫克/公斤 +左格利大隆1 0毫克/公斤；普拉培司坦錠5毫克/公 斤+化合物A 2.5毫克/公斤；福如培司坦錠0.8毫克 /公斤+左格利大隆10毫克/公斤；及福如培司坦錠 1 . 5毫克/公斤+化合物A 2 . 5毫克。 結果Μ胸主動脈中病灶區百分比表示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明（>°) 表 9 化合物 劑量 (毫克/公斤） 動物數 病灶區之比率 (%) 對照組 (無） 3 29 ±20 (100) 普拉培$坦錠 3 5 30 ± 12(103) 5 5 23 ± 9 (79). 福如培司坦錠 0.8 5 27 ±9 (93) 1.5 5 39 ± 16(134) .左格利大隆 10 6 23 ± 7 (79) 化合物A 2.5 3 27 ± 7 (93) 普拉培司迫錠+ 左格利大隆 3 + 10 9 19±5 (66) 普拉培司坦錠+ 化合物A 5+2.5 5 9±5(31) 福如培司坦錠+ 左格利大隆 0.8+10 7 18 ±11 (62) 福如琀司坦錠+ 化合物A 1.5 + 2.5 5 18 ±9 (62) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1^^.

、1T 實測值Μ平均值土標準誤差表示。括弧内之数字表示 對於對照組之病灶降低百分比。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由表9清楚可見，各HMG-CoA還原酶抑制劑與if哩陡 二嗣胰島素感應素顯示病灶未或稍微降低，而二成份之 姐合組顯現病灶之加成性降低。 管例4 藉由另一退化模型，亦即倉鼠預形成動脈硬化症之退 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明（w ) 化檢視HMG-CoA遷原酶抑制劑與瞎唑啶二酮胰島素感應 素之加成性。給雄性Fib倉鼠（重約130克）含0.05¾膽 固醇之食物13星期。隨機將該等分組（每組2-7隻）及投 予試驗化合物4星期，其時Μ正常血脂之食物餵食倉鼠 。普拉培司坦錠與福如培司坦錠分別M3毫克/公斤與 1 . 5毫克/公斤之劑量與飲水混合，而左格利大隆以30 毫克/公斤或100毫克/公斤之劑量與食物混合。 組合組之情況下，普拉培司坦錠+左格利大隆劑量為 3毫克/公斤+ 30毫克/公斤或3毫克/公斤+ 100毫 克/公斤；及福如培司坦錠+左格利大隆組為1.5毫克 /公斤+ 30毫克/公斤。 動脈病灶如 Atherosclerosis, 114, 19-28(1995)所 述藉由Oil Red 0(0R0)染色之區域程度評估。亦即，K 0R0將主動脈弓染色Μ製備樣本。測量整個區域對〇R〇 染色呈陽性之區域百分比Μ表示主動脈病灶之程度。 處理後，血清膽固醇總量與三甘油脂含量於各組間未 有顯著差異。結果示於表10。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474809

A

7 B 五、發明説明（》) 表ΐ 0 化合物 劑量 (毫克/公斤） 動物數 染色區 0R0 (%) 對照組之％ 對照組 0 5 1.82 ±0.44 100 普拉培司坦錠 3 5 1.93 ±0.33 106 福如培司坦錠 1.5 6 1.74 ±0.49 96 左格利大隆 30 7 1.99 + 0.40 109 左格利大隆 100 7 1.05 ±0.64 58 普拉培司坦疑 3 5 1.28 ±0.49 70 +左格利大隆 30 普拉培司坦錠 3 4 0.63 ±0.08 35 +左格利大隆 100 福如培司坦錠 1.5 2 0.73 40 +左格利大隆 30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ρ < 0 . 0 5 ;對照組與接受普拉培司坦錠+左格利大隆3 毫克/公斤+ 100毫克/公斤之組間及僅接受普拉培司 坦錠之組與普拉培司坦錠+左格利大隆3毫克/公斤+ 100毫克/公斤之組間有顯著差異（ρ<〇.05)。 由表10清楚可見，於單獨投予普拉培司坦錠、福如培 司坦錠或左格利大隆（30毫克/公斤）之組未観察到主動 脈病灶之退化，雖然在單獨投予1〇〇毫克/公斤劑量之 左格利大隆時觀察到退化。 於普拉培司坦錠與左格利大隆組合之情況下，觀察到 退化（.基於左格利大隆之劑量-相關（dose-dependent)之 -24- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ >)) 趨 勢 ) >福如培司坦錠與左格利大隆組合之情況下， 觀 察 到 主 動 脈 病灶 之 類 Μ 加 成性退化。 簡 言 之 9 可结論為HMG- CoA遝原酶抑制劑 與瞎哩 啶二 m 胰 島 素 感 應素 之 組 合 (呈一類）在動脈硬化症及黃瘤上 顯 琨 預 防 性 及治 療 性 二 者 之效果。 製法1 5_z [4-(1- 甲 某笼 咪 哔 ^ 2 -某W氬某）节某U富睐啶- 2. A- ;酮 1 ( a ) 甲 盖 4- 硝某 苯 羞 盖 醋 酸酷 室溫下攪拌56克4- 硝 基 酚、90克甲基溴醋 酸酯、 100 克碳酸鉀及500 毫 升 二 甲 基甲醯胺之混合物 2天。 结束 時 ， 在 減 壓 下藉 由 蒸 餾 將 溶劑去除。所得殘 渣與水 混合 及 Μ 醋 酸 乙 酯萃 取 水 性 混 合物。萃取物以水 清洗及 在無 水 硫 酸 納 上 乾燥 » 之 後 在 減壓下藉由蒸餾將 溶劑去 除。 所 得 殘 渣 與 己烷 研 磨 取 得 6 3 . 3克標題化合物 ,熔點 98- 99 t! 〇 1 m甲 盖 Μ.Μ 苯 氧 盖 醋 酸酯 在 氫 大 氣 下及 於 5 . 0 克10¾重量/重量鈀 (在碳上）存 在 下 搖 晃 30 .8克 甲 基 4- 硝 基苯氧基醋酸酷（依上述步驟 (a ) 所 述 製 得） 於500 毫 升甲醇之溶液6小 時。結 束時 > 將 反 應 混 合物 過 m 及 在 減壓下藉由蒸發將 漶液濃 縮取 得 25 .8克 9 Rf值 =0 .79(在矽膠上進行薄層層析法； 展開 溶 劑 醋 酸 乙酯 )之標題化合物。 1 (C)甲 基 4- (2-溴- 2- 丁 氣 羰基乙基-1-基）-苯氣基醋酸酯 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項

頁 訂 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Η ) 先 後 將 98克 47¾ 重 量 / 重 量 水 性 氫 溴 酸 與 33毫 升 含 12 .8克 亞 硝 酸 納 之 水 性 溶 液 加 至 25 • 8克 甲 基 4-胺 基 苯 氧 基 醋 酸 酯 於 263 毫 升 之 甲 醇 與 丙 嗣 之 混 合 物 (2:5 體 積 比） 之 溶 液 中 » 同 時 Μ 冰 冷 卻 及 攪 拌 所 得 混 合 物 並Μ 冰 冷 卻 30分 鐘 〇 之 後 將 18 .2克 丁 基 丙 烯 酸 酯 加 入 及 再攪 拌 反 應 混 合 物 30分 鐘 f 同 時 Μ 冰 冷 卻 〇 而 後 將 3 . 2 克溴 化 銅 (] ) 加 入 混 合 物 中 並 在 室 溫 下 攪 拌 過 夜 〇 结 束時 9 減 壓 下 藉 由 蒸 餾 使 反 應 混 合 物 不 含 溶 劑 及 殘 渣 與 氯化 之 水 性 溶 液 混 合 〇 之 後 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 萃 取 物 Μ 氯化 鈉 水 性 溶 液 清 洗 及 在 無 水 硫 酸 納 上 乾 燥 〇 將 溶 劑 蒸 餾出 取 得 51 .7克 Rf值 0 . 46(矽膠上進行薄層層析法； 展開溶劑： 5 ： 1 體 積 比 之 己 烷 與 醋 酸 乙 酯 之 混 合 物 )圼粗產物之標 題 化 合 物 〇 1(d) 「4-( 乙 氣 m 華 甲 氧 華 )苄甚1 啤 呻 -2 .4-1 二 ΒΒ 迴 流 下 將 100 克 甲 基 4- (2 -溴- 2- 丁 氧 基 -羰乙基- 1 - 基） 笨 氧 基 醋 酸 酯 (如步驟（ C ) 所述製得） Λ 22克 硫脲 及 200 毫 升 乙 醇 之 混 合 物 加 熱 2 小 時 » 之 後 將 2Ν水 性氫 氯 酸 加 至 反 應 混 合 物 中 0 迴 流 下 將 混 合 物 加 熱 5 小 時。 結 束 時 * 減 壓 下 藉 由 蒸 餾 使 反 應 混 合 物 不 含 溶 劑 〇 所得 殘 渣 Μ 水 稀 釋 及 水 性 混 合 物 以 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 萃 取 物在 4m* Μ 水 硫 酸 鈉 上 乾 燥 > 之 後 在 減 壓 下 藉 由 蒸 餾 去 除 溶 劑。 所 得 殘 渣 經 由 矽 膠 藉 由 管 柱 層 析 法 (使用1 ：5 體積比之醋酸乙 酯 與 己 烷 之 混 合 物 作 為 溶 離 劑 )取得1 9 . 4克標題化合物， 熔 點 105- 106 1 0 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項

頁 474809 A7 B7 .8克5 五、發明説明（<) 1 甲某笼祐眯_-2-某申氬某）苄某1瞭邮啶 • 4-二 _ 迴流下將1.0克N -甲基-1,2 -伸苯基二胺 [4-(乙氧羰基甲氧基）苄基]_唑啶-2,4 -二酮（如步驟 (d)所述製得）、20毫升濃縮水性氫氯酸、10毫升二呜 烷及10毫升水之混合物加熱5小時。結束時，自反應混 合物沉澱出之不溶物質藉由過濾收集及將所得沉澱物溶 於四氫呋喃中。之後將水加至溶液中。所得水性混合物 藉由添加碳酸氫納中和及之後Μ醋酸乙酯萃取。萃取物 Μ氯化納水性溶液清洗並在無水硫酸納上乾燥。減壓下 藉由蒸發去除溶劑及所得殘渣經矽膠藉由管柱層析法 (先後使用醋酸乙酯與乙醇作為溶離劑）。之後產物自四 氫呋喃與醋酸乙酯之混合物再结晶二次取得1 . 3克標題 化合物，熔點230-231¾。 靱法2 申氬某-1-申某茏祐眯邮-2-某申氬某）苄某}瞭 唑瞄-2.4-二 _ 2(a) 5 -甲氬某2 -硝某笼防 室溫下將70毫升28¾重量/重量甲氧納之甲醇溶液加 至25克5-氯-2-硝基苯胺於500毫升1,4-二愕烷之溶液 中，並在迴流下將所得混合物加熱4小時，之後減壓下 藉由蒸發去除溶劑。所得殘渣Μ水稀釋及所得水性混合 物Μ醋酸乙酯萃取。萃取物以飽和氯化納水性溶液清洗 及在無水硫酸納上乾燥，之後在減壓下藉由蒸餾去除溶 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474809 A7 B7 五、發明説明（斗 劑。所得殘渣經矽膠藉由管柱層析法（使用梯度溶離法， 1:4至1:2體積比之醋酸乙酯與己烷之混合物作為溶離劑） 取得16.3克標題化合物，熔點124-1281〇。 2(h)N-第三丁氬羰某-5-甲氬某-2-硝基苯胺 室溫下將25克二-第三丁基二碳酸酯、 0.6克4 -二甲基胺基毗啶加入16克5 -甲 胺[如步驟（a)所述製得]於5 00毫升去 液中並攪拌所得混合物2小時。结束後 餾使反應混合物不含溶劑，所得殘渣K 性混合物Μ醋酸乙酿萃取。萃取物Μ氯 液清洗並在無水硫酸納上乾燥，之後在 去除溶劑。所得殘渣經矽膠藉由管柱層 體積比之醋酸乙酯與己烷之混合物作為 12.5克標題化合物，熔點112-1141〇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 5毫升吡啶與 氧基-2-硝基本 水四氫呋喃之溶 ,減壓下藉由蒸 水稀釋。所得水 化納飽和水性溶 減壓下藉由蒸餾 析法（使用1 : 1 0 溶離劑）取得 頁 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 第孑丁氬羰某-Ν-甲某-5-甲氣基-2-硝基笼胺 將49.6克Ν-第三丁氧碳基-5-甲氧基-2-硝基苯胺[如上述 步驟（b)所述製得]於300毫升之去水二甲基甲醯胺之 溶液加至12.0克氫化納（呈55¾重量/重量於礦物油之 懸浮液）於300毫升去水二甲基甲藤胺之懸浮液中（同時 以冰冷卻），及在室溫下搜拌所得混合物30分鐘，之後 在室溫下將17.2毫升甲基碘加入。攪拌反應混合物1小 時，之後使其在室溫下靜置過夜。而後在減壓下藉由蒸 發濃縮至約其原體積之五分之一。濃縮物與冰水混合及 所得水性混合物Μ醋酸乙酯萃取。萃取物依序Μ水及Μ 一 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氯化納飽和水性溶液清洗，之後在無水硫酸納上乾燥。 將溶劑蒸餾去除，取得52.1克標題化合物，熔點122-1 24 υ ° 2(Η)Ν -申某-5 -甲氬某-2-硝某笼胺 室溫下將750毫升4Ν氫化納於1,4 -二枵烷之溶液加至 52克Ν-第三丁氧羰基-Ν-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺[如 上述步驟ic)所述製得]中及攪拌所得混合物2小時。 結束後，減壓下藉由蒸餾使反應混合物不含溶劑，所得 殘渣與水及醋酸乙酿混合。而後混合物藉由添加碳酸氫 納中和，之後Μ醋酸乙酯萃取。萃取物Κ氯化納飽和水 性溶液清洗，在無水硫酸納上乾燥。將溶劑蒸餾去除， 取得35.3克標題化合物，熔點107-110¾。 -甲氬某-H-甲某-1.2 -伸笼某二胺 至溫下將346克氯化錫加至35克N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺[如上述步驟（d)所述製得]、900毫升第三丁 醇與100毫升醋酸乙酯之混合物中，在601C下攪拌所得 混合物2小時，之後在6 0 "C下於約1小時内分次將11克 硼氫化納加入。反應混合物在60勺下攬拌3小時，之後 在室溫下靜置2天。之後將其倒入冰水中及水性混合物 藉由添加碳酸氫鈉中和。混合物以醋酸乙酯萃取，萃取 物Μ氯化納飽和水性溶液清洗，在無水硫酸納上乾燥。 減壓下藉由蒸餾將溶劑自混合物去除，所得殘渣經矽膠 藉由管柱層析法（使用3:2體積比之醋酸乙酯與己烷之 混合物作為溶離劑）取得Rf值= 0.18(矽膠上進行薄層層 -29- 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 析 9 開 展 溶劑 ； 1 ： 1 體 積 比 之 醋 酸 乙 酿 與 己 烷 之 混 合 物） 9 2 1 .9克 之標 題 化 合 物 〇 2(f) 5- (4 -甲氣羰基甲氣苄基 〒笼某- 甲 華 Β窣 呻 啶 一 2 , 4- 二 酮 室 溫 下 將126 克 碳 酸 絶 加 至 120 克 5- (4 -羥基- 苄 基 )- 3- 三 苯 甲 基瞎 唑 啶 -2 ,4 -二酮於2 .5 升丙酮中， 接著將 36 毫 升 甲 基溴 醋 酸 酯 加 入 並 攪 拌 所 得 混 合 物 1 小 時 〇 结 束 時 減 壓下 藉 由 蒸 餾 使 反 Pte 應 混 合 物 不 含 溶 劑 及 所 得 殘 渣 與 水 混 合。 水 性 混 合 物 之 後 Μ 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 萃 取 物 依 序 Μ 水 與飽 和 氯 化 納 水 性 溶 液 清 洗 9 之 後 在 無 水 硫 酸 納 上 乾 燥 。減 壓 下 藉 由 蒸 餾 將 溶 劑 去 除 1 之 後 將 1 升 二 乙 醚 加 至 油狀 殘 渣 中 〇 混 合 物 之 後 Μ 超 音 波 攪 拌 10分 鐘 〇 所 沉 m 之固 體 物 藉 由 過 m 收 集 取 得 126. 3克標題化合 物 t 熔 點 158- 162 t： > 2_ί g ) (4 -甲氣羰基甲氬苄某） 呻 啶 -2 ,4 -二嗣 室 溫 下 將 1700 毫 升 醋 酸 與 400 毫 升 水 先 後 加 至 344 克 5- (4 -甲氧羰基甲氧苄基）-3 -三苯甲基- 瞎 唑 啶 -2 ,4 m [如上述步驟（f) 所述製得]於 400 毫 升 1 , 4- 二 U咢 烷 之 懸 浮 液 中 及在 80 t: 下 攢 拌 所 得 混 合 物 5 小 時 〇 結 束 時 9 減 壓 下 藉 由蒸 細 踊 使 反 tyftf B 混 合 物 不 含 溶 劑 及 所 得 殘 渣 經 矽 膠 藉 由 管 柱層 析 純 化 (使用1 ：2 體積比之醋酸乙酯及己 混 合 物 ，2 ： 1 體 積 比 之 醋 酸 乙 酯 與 己 烧 混 合 物 及 之 後 使 用 醋 酸 乙酯 作 為 溶 離 劑 )取得1 61 .7克 標 題 化 合 物 9 熔 點 100- 1 06 υ 0 -30- 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 474809 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（θ ) 2(h)5-「4-(B-^氬某-1-甲基笨妝眯啤-2 -某甲氬基）苄 某1睐睐畦-2.4-二嗣 迴流下將21.8克5 -甲氧基-H-甲基-1,2 -伸苯基二胺 [如上述步驟（e)所述製備]、63.4克5-(4 -甲氧羰基甲 氧苄基）瞎唑啶-2,4 -二酮[依上述步驟（g)所述製備]、 2 5 0毫升二_烷與7 5 0毫升濃水性氫氯酸之混合物加熱 6 0小時。结束時，反應混合物Μ冰冷卻，之後固體物質 藉由過濾收集。將800毫升5¾重量/體積碳酸氫納水性 溶液加至此物質中並在室溫下攪拌所得混合物2小時。 之後，不溶物質藉由過濾收集及溶於1〇〇〇毫升二甲基甲 醯胺與200毫升甲醇之混合物中。所得溶液藉由K活性 碳處理脫色，其之後藉由過濾去除。滤液之後在減壓下 藉由蒸發濃縮至體積約5 0毫升。將所得濃縮物加至7 5 0 毫升二***中及使所得溶液靜置2天。结束時，所得沉 澱物藉由過濾收集取得20.1克標題化合物，熔點267- 2 7 1 °C及R f值=0 . 6 8 (在矽膠薄層層析上；使用含5 體積 /體積乙醇之二氯甲烷之開展劑）。 製法3 5-「4_(5-锊某-1·4·β·7-四申某茉祐眯啤-2-某甲氬某） 窄某）卩富邮啶-2 .4-二_ 3 ( a )三甲某赛_ 室溫下將25.6克氯化鐵於50毫升水之懸浮液加至20克 三甲基氫苯醒於150毫升丙酮之溶液中及攪拌所得混合 物2天。結束時，將其濃縮至原體積之一半及將濃縮物 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ ) 與 水 混 合 〇 所 得 水 性 混 合 物 Μ 醋 酸 乙 酯 萃 取 9 萃 取 物 依 序 水 與 飽 和 氯 化 納 水 性 溶 液 清 洗 > 之 後 在 far m 水 硫 酸 納 上 乾 燥 〇 減 壓 下 藉 由 蒸 餾 將 溶 劑 去 除 > 所 得 殘 渣 經 矽 膠 藉 由 管 柱 層 析 化 ( 使 用 1 ： 6 am 體 積 比 之 醋 酸 乙 酯 及 己 烷 混 合 物 作 為 溶 離 劑 ) 取 得 16 .9克 Rf值 =0 .4 8之標題化合物 ( 在 矽 膠 薄 層 層 析 上 » 使 用 1 ： 6 體 積 比 之 醋 酸 乙 酷 與 己 烷 混 合 物 之 開 展 劑 ) 〇 3(b) 3 , 二 甲 華 醉 -4 -肟 室 溫 下 將 7 . 04克 羥 基 胺 鹽 酸 鹽 於 30 毫 升 水 之 溶 液 加 至 16 • 9克 三 甲 基 萘 m [如上述（ a ) 所述製備] 於 150 毫 升 甲 醇 之 溶 液 中 及 攪 拌 所 得 混 合 物 2 小 時 9 之 後 使 靜 置 2 天 〇 结 束 時 ， 反 ate 懕 混 合 物 Μ 1000 毫 升 水 稀 釋 〇 分 離 出 之 沉 澱 物 藉 由 過 m 收 集 及 白 醋 酸 乙 酯 與 己 烷 之 混 合 物 再 結 晶 取 得 11 .2克 標 題 化 合 物 9 熔 點 188- 19〇 υ ) 2_1 c ) 4- 1 華 ,3 ,!> -三申某笼勝 將 152 克 亞 硫 酸 氫 納 加 至 36 • 15 克 2 ,3 ,6 -三甲基- 萦 酲 -4 -肟[如 上 述 步 驟 (b) 所 述 製 備 ]與 880 毫升1 N氫氧化 納 水 性 溶 液 之 混 合 物 中 > 同 時 Μ 冰 冷 卻 9 室 溫 下 攪 拌 所 得 混 合 物 1 小 時 » 之 後 使 靜 置 過 夜 〇 而 後 將 反 應 混 合 物 倒 入 冰 -水中及藉由添加5Ν水性氫氯酸將水性混合物之 pH值 調 至 4 至 5 之 值 9 之 後 Μ 碳 酸 氫 納 中 和 0 所 得 混 合 物 K 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 萃 取 物 Μ 氯 化 納 飽 和 水 性 溶 液 清 洗 f 在 Anr Μ 水 硫 酸 納 上 乾 燥 〇 減 壓 下 藉 由 蒸 餾 將 溶 劑 混 合 物 去 除 9 之 後 晶 形 殘 渣 與 二 異 丙 基 m 研 磨 並 藉 由 過 濾 收 -32- 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 474809 A7 B7 五、發明説明（y 集。K二異丙基醚清洗取得30.1克標題化合物，熔點 131-134¾ 。 2(以1<-第三丁氬糖某-4-锊基-2.3.5 甲基笼防 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 室溫下將22.0毫升三乙胺加至20克4 -羥基-2,3,5 -三 甲基苯胺[如上述步驟（c)所述製備]於500毫升四氫呋 喃之溶液中，接著將34.6克二-第三丁基二碳酸酯加入， 攪拌所得混合物6小時，之後使靜置過夜。结束時，減 壓下藉由蒸餾使反應混合物不含溶劑及所得殘渣與水混 合。所得水性混合物Μ醋酸乙酯萃取。萃取物Μ氯化納 飽和水性溶液清洗，在無水硫酸納上乾燥。減壓下藉由 蒸餾將溶劑去除，之後晶形殘渣與己烷研磨取得31.9克 標題化合物，熔點1 5 8 - 1 6 1 ΊΟ。 -甲某-4-锊某- —三甲基栄胺 將15克Ν-第三丁氧羰基-4-羥基-2,3,5-三甲基苯胺 [如上述步驟（d)所述製備]於200毫升去水四氫呋喃之 溶液加人6.8克鋁氫化鋰於300毫升去水四氫呋喃之懸 浮液中，同時K冰冷卻，室溫下攪拌所得混合物3小時 ，之後在迴流下加熱2小時。结束時將10毫升水與30毫 升四氫呋喃之混合物加入反應混合物中以去除過量之鋁 氫化鋰。之後在室溫下攪拌反應混合物1 . 5小時，之後 使用Celite(商標）濾器將不溶物過濾。此等物質K醋酸 乙酯清洗及合併醋酸乙酯溶液並在無水硫酸納上乾燥。 減壓下藉由蒸餾使溶劑去除，所得殘渣經矽膠藉由管柱 層析純化（使用1 : 3體積比之醋酸乙酯及己烷混合物作 -33- 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 474809 A7 B7 五、發明説明〇> ) 為溶離）取得5.1克標題化合物，熔點120-122 °C 第三丁氬羰某-N-甲某-4-經某- H5-三甲某笼胺 室溫下將5.0毫升三乙胺與7.92克二-第三丁基二碳 酸酯於30毫升四氫呋喃之溶液加入5.0克N -甲基-4 -羥 基-2，3 , 5 — 毫升四氫呋 使靜置過夜 溶劑及所得 。萃取物依 無水硫酸納 烷研磨過濾 166°C ° 1甲基苯胺[如上述步驟（e)所述製備]於70 喃之溶液中，搅拌所得混合物1小時，之後 。結束時，減壓下藉由蒸餾反應混合物不含 殘渣與水混合。水性混合物Μ醋酸乙酿萃取 序Μ水與氯化納飽和水性溶液清洗，之後在 上乾燥。將溶劑蒸餾去除後，殘留晶體與己 收集。取得7.35克標題化合物，熔點163- 基笨胺 室溫下將5.64毫升去水三乙胺與 毫升乙醯氯加入 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.2克N-第三丁氧羰基-N-甲基-4-羥基-2,3, 5-三甲基 苯胺[如上述步驟（f)所述製備]於1〇〇毫升去水四氫呋 喃之溶液中及攪拌所得混合物1小時，之後使靜置過夜 。之後Μ水稀釋反應混合物及水性混合物Μ醋酸乙_萃 取。萃取物依序以水及氯化納飽和水性溶液清洗，之後 在無水硫酸納上乾燥。減壓下藉由蒸餾去除溶劑，之後 殘渣與經冰冷卻之己烷研磨以產生结晶。晶體藉由過濾 收集及Μ經冰冷卻之己烷清洗取得6.25克標題化合物， 熔點 1 03- 1 04 1 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 474809 A7 B7 五、發明説明（W ) h ) H -甲基-4 - 7·醢氬基一 2 . 3 . 5 -三甲基苯胺鹽酸盟 室溫下攪拌藉由添加100毫升4N氯化氫於1 , 4-二枵烷 之溶液至5.45克N-第三丁氧羰基-N-甲基-4-乙醯氧基-2 3,5-三甲基苯胺[如上述步驟（g)所述製備]製得之混合 物3小時。结束時，減壓下藉由蒸餾使反應混合物不含 溶劑，所得殘渣與二異丙基醚研磨。所得晶體藉由過滤 收集，之後以二異丙基醚清洗取得4.36克標題化合物， 熔點 1 72-1 76*0。 川）卜甲某-4-；^醢氬基-2.3>5-三申某-6-硝基笨胺 將4.3克Ν-甲基-4-乙醯氧基-2,3,5-三甲基苯胺鹽酸 鹽[如上述步驟（h)所述製備]加入經冰冷卻之濃水性硝 酸中並攪拌所得混合物10分鐘，同時K冰冷卻及之後在 室溫下攪拌10分鐘。结束後，將反應混合物倒入冰水中 及水性混合物藉由添加碳酸氫納中和，之後以醋酸乙酯 萃取。萃取物Μ氯化納飽和水性溶液清洗及在無水硫酸 鈉上乾燥。之後在減壓下藉由蒸餾去除溶劑，之後將50 毫升二異丙基醚與50毫升己烷加入殘渣中。混合物之後 超音波攪拌5分鐘◊不溶之沉澱物Ml: 1體積比二異丙 基醚與己烷混合物研磨。所得晶體藉由過漶收集，之後 Μ 1:1體積比二異丙基醚與己烷混合物清洗取得2. 76克 標題化合物，熔點1 43-1 46 ¾。 2 η ) 4 - Z醃氬某一 H -甲某一 3 · 5 · 6 -三甲基-1 · 2 -伸苯基二胺 室溫下搖晃2.65克N-甲基-4-乙醯氧基-2,3,5 -三甲基 -6-硝基苯胺[如上逑步驟（i)所述製備]於20毫升乙醇 -3 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

474809 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ->4 ) 與 20 毫 升 醋 酸 乙 酯 之 混合 物 之 溶 液 3 . 5小 時 及 之 後 在 40 V 下 9 氫 大 氣 中 於 0 . 2克 氧 化 鉑 存 在下搖 晃 3 小 時 〇 结 束 時 » 將 反 應 混 合 物 過濾 Μ 去 除 氧 化鉑並 在 減 壓 下 藉 由 蒸 餾 使 濾 液 不 含 溶 劑 。所 得 殘 渣 經 矽膠藉 由 管 柱 層 析 純 化 (使用1 :1 體積比之醋酸乙酯及己烷混合物作為溶離 劑 )取得1 .3 克標題化合物， 熔點1 13-116 V 〇 3 (k) 「4 -(5- 拜 基 -1 ,4,6 .7 -四申甚笼插眯啤- 2- 華 甲 氣 華 )苄某1睐 呻 啶 -2 ,4 -二麵 迴 流 下 將 1 . 0 克 4- 乙醢 氧 基 -Ν -甲基-3 , 5 , 6- 三 甲 基 一 1 , 2- 伸 苯 基 二 胺 [女 11上述步驟（j ) 所述製備] 2 . 7 克 5- (4 -甲氧羰基甲氧苄基）瞎 唑 啶 -2 ,4 -二酮[如 製 法 2 之 步 驟 2 ( g ) 所 述 製 備 ] 5 毫升1 ,4 -二噚烷與25毫升濃水性 氫 氯 酸 之 混 合 物 '2 天 。結 束 時 > 將 反應混 合 物 加 入 冰 - 水 中 及 所 得 混 合 物 藉 由添 加 碳 酸 氫 納中和 〇 之 後 以 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 萃 取 物 Μ 氯化 納 飽 和 水 性溶液 清 洗 及 在 無 水 硫 酸 納 上 乾 燥 〇 之 後 在減 壓 下 藉 由 蒸餾去 除 溶 劑 ， 之 後 殘 渣 經 矽 膠 藉 由 管 柱 層析 純 化 (使 用醋酸 乙 酯 作 為 溶 離 劑 ) 〇 收 集 含 標 題 化 合物 之 部 份 及 在減壓 下 藉 由 蒸 踊 去 除 溶 劑 取 得 紅 色 殘 留 油。 將 150 毫 升二乙 m 加 入 油 中 及 混 合 物 Μ 超 音 波 攪 拌 5分 鐘 〇 分 離 出之沉 澱 物 藉 由 過 滤 收 集 及 溶 於 300 毫 升 四氫 呋 喃 中 〇 將所得 溶 液 在 減 壓 下 藉 由 蒸 發 濃 縮 至 約 10及 20 毫 升 間 之 體積。 將 200 毫 升 醋 酸 乙 酯 加 入 濃 縮 物 中 及混 合 物 Η 超 音波搅 拌 20分 鐘 0 分 離 出 之 沉 澱 物 藉 由 過 濾收 集 取 得 0 . 52克標 題 化 合 物 9 熔 -36- 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 474809 A7 B7 五、發明説明（从） 點2 4〇- 244T及Rf值= 0.44(在矽膠薄層層析上；開展劑： 醋酸乙酯）。 配方1 膠囊... 混合0.5克普拉培司坦錠納、20克左格利大隆、1.5克可羅斯 波密同(crospovidone;聚乙烯基吡咯啶酮崩散劑）與0.2克月 桂基硫酸納。將混合物分成於1〇〇空膠囊（數目1 )間取 得100個膠囊，各含有5毫克普拉培司坦錠納與200毫 克左格利大隆。 配方2 綻酬 將40克5¾重量/體積之羥丙基纖維素水性溶液加入5 克普拉培司坦錠納、2克化合物A 、24克羥丙基纖維素 (低程度取代）與86.9克乳糖之混合物中及將所得混合物 揉捏取得組成物。使此組成物通過10篩目（Tyler標準篩 目）篩並乾燥，之後使其通過15篩目（Tyler標準篩目） 篩取得平均尺寸之顆粒。混合11.9克顆粒與0.1克硬脂 酸鎂及使用製錠機將混合物製成錠取得直徑6.5毫米及 120毫克重之錠劑，各含有5毫克普拉培司坦錠納與2 毫克化合物A 。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 474809

   六、申請專利範圍 笫85107984號「HMG-CoM還原酶抑制劑與胰島素感應素之動 脈硬化症及黃瘤之醫藥組成物」專利案 (86年3月6日修正） 巧申請專利範圍： VT..'·」- ·ν'·λν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 一種用於預防或治療動脈硬化症或黃瘤之醫藥組成物 ，包含選自HMG-CoA還原酶抑制劑之第一劑與選自胰 島素感暱素之第二劑，該第一與第二劑以同時投予或 在可一起呈加成性作用之時間内投予之形式提供。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA 還原酶抑制劑為普拉培司坦錠（Pravastatin)、羅培 司坦鍵（lovastatin),思姆培司坦鏡（simvastatin), 福培司坦錠（fiuvastatin)、日培司坦錠（rivastatin )或阿托培司坦錠（atorvastatin)。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA 還原酶抑制劑為普拉培司坦錠。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA 還原酶抑制劑為羅培司坦錠。 5. 如申請專利範圔第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA 還原酶抑制劑為思姆培司坦錠。 6. 如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該HMG-CoA 還原酶抑制劑為福如培司坦錠。 7·如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該HMG-CoA 還原_抑制劑為日培司坦錠。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474809 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA 還原酶抑制劑為阿托培司坦錠。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島素感 應素為噻唑啶二酮化合物、哮脞啶二酮化合物或皞噻 二唑化合物。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該胰島素 感應素為左格利大隆（troglitazone)、拍格利大隆 (Pioglitazone)、安格利大隆（61^11182〇116)、8尺1<-49653、5-(4-{2-[卜（4-2’_毗啶苯基）亞乙基胺氣基] 乙氧基}苄基）噻唑啶-2,4-二酮、5-(4-(5-甲氧基-3-甲基眯唑並[5,4-b]吡啶-2-基-甲氧基）苄基}噻唑啶 -2,4-二酮、5-[4-(6-甲氧基-：1-甲基苯並眯唑-2-基 甲氣基）苄基]噻唑啶-2,4-二酮、5-[4-(1-甲基苯並 眯唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2,4-二酮及5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並眯唑-2-基甲氧基）苄基]噻 唑啶-2 , 4-二酮。 11. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島素 感應素為左格利大隆。 鯉濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本貰) 12. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感應素為拍格利大隆。 13. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感應素為安格利大隆。 14. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 -2- 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 素感應素為BRL-49653。 15. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感慝素為5-(4-U-[l-(4-2'-毗啶苯基）亞乙基胺氣 基]-乙氣基）苄基）噻唑啶-2, 4-二酮。 16. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感應素為5-(4-(5-甲氣基-3-甲基眯唑並[5,4-b]毗 啶-2-基-甲氣基）苄基）噻唑啶-2,4-二_或其鹽酸鹽。 17. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感應素為5-[4-(6 -甲氣基-卜甲基苯並眯唑-2-基甲 氣基）苄基]噻唑啶-2, 4-二酮。 18. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感應素為5-[4-(卜甲基苯並眯唑-2 -基甲氣基）苄基 ]噻唑啶-2, 4-二酮。 19. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胰島 素感應素為5-[4-(5-羥基-1，4,6,7-四甲基苯並眯唑-2-基甲氧基）苄基]噻唑啶-2,4-二酮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-C〇A還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為左格利大隆。 21. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為拍格利大隆。 22. 如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該HMG- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Co A還原_抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為安格利大隆。 23. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為 BRL-49653。 24. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-{2-[1-(4-2’-毗啶苯基）亞乙基胺氣基]-乙氣 基）苄基）噻唑啶-2, 4-二酮。 25. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-(5-甲氧基-3-甲基眯唑並[5,4-b]毗啶-2-基-甲氣基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮或其鹽酸鹽。 26. 如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(6-甲氣基-卜甲基苯並咪唑-2-基甲氧基）苄基 ]噻唑啶-2,4-二酮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 27. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(1-甲基苯並眯唑-2-基甲氣基）苄基]噻唑啶-2 , 4 -二嗣。 28. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為普拉培司坦錠及該胰島素感應素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 為5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氣 基）苄基]噻唑啶-2,4-二酮。 29.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 左格利大隆。 3 0.如申諳專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原_抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 拍格利大隆。 31. 如申請專利範圍第1項之醫藥组成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 安格利大隆。 32. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 BRL-49653。 3 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原W抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 5-(4-{2-[1-(4-2'-吡啶苯基）亞乙基胺氧基]-乙氣基 }苄基）噻唑啶-2, 4-二酮。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 34.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 5-(4-(5-甲氣基-3-甲基咪唑並[5,4-b]吡啶-2-基-甲 氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮或其鹽酸鹽。 3 5.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該ΗΜΟ- ΐ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474809 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CoA還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 5-[4-(6-甲氣基-1-甲基苯並眯唑-2-基甲氣基）苄基] 噻唑啶-2, 4-二酮。 36. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 5-[4-U-甲基苯並咪唑-2-基甲氣基）¥基]噻唑啶-2, 4- 二 _ 〇 37. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為羅培司坦錠及該胰島素感應素為 5- [4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並眯唑-2-基甲氧基 )苄基]噻唑啶-2, 4-二酮。 38. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為左格利大隆。 39. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原蝮抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為拍格利大隆。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為安格利 < 隆。 41. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為 BRL-49653。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 • C8 D8六、申請專利範圍 4 2.如申諳專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原梅抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-{2-[1-(4-2’-毗啶苯基）亞乙基胺氣基]-乙氣 基}苄基）噻唑啶-2, 4-二酮。 43. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-(5-甲氣基-3-甲基眯唑並[5,4-b]毗啶-2-基-甲氧基）苄P }噻唑啶-2, 4-二酮或其鹽酸鹽。 44. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原SS抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基）苄基 ]_唑啶-2 , 4 -二酮。 45. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(1-甲基苯並眯唑-2-基甲氣基）苄基]噻唑啶-2，4 -二 _ 〇 46. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為思姆培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧 基）苄基]噻唑啶-2,4-二酮。 47. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為左格利大隆。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 48. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為拍格利大隆。 49. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為安格利大隆。 50. 如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 每 BRL-49653 〇 51. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-{2-[1-(4-2’-毗啶苯基）亞乙基胺氧基]-乙氧 基}苄基）噻唑啶-2,4-二酮。 52. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為5-{4-(5-甲氣基-3-甲基眯唑並[5,4-b]毗啶-2 -基-甲氧基）苄基.}噻唑啶-2,4-二酮或其鹽酸鹽。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 53. 如申請專利範圍第1項之醫_組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(6_甲氣基_卜甲基苯並眯唑-2-基甲氧基）苄基 ]噻唑啶-2 , 4-二酮。 54. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制if為福如培司坦錠及該胰島素感應素為 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474809 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5-[4-(1-甲基苯並眯唑-2-基甲氣基）苄基]噻唑啶-2, 4- 二酮。 55. 如申請專利範圍第1項之醫藥组成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為福如培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並眯唑-2-基甲氣 基）苄基]噻唑啶-2 , 4-二_。 56. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為日培司坦錠及該胰島素感應素為 左格利大隆。 57. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG_ CoA還原酶抑制劑為日培司坦錠及該胰島素感應素為 拍格利大隆。 58. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為日培司坦鍵及該胰島素感應素 為安格利大隆。 59. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該…卜 CoA還原酶抑制劑為日培司坦錠及該胰島素感應素為 BRL-49653〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 60. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為日培司坦錠及該胰島素感應素為 5- (4-{2-[卜（4-2’-毗啶苯基）亞乙基胺氧基]-乙氣基 }苄基）噻唑啶-2, 4-二酮。 61. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 474809 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 六、申請專利範 圍 Co A 還 原 酶 抑 制 劑 為 曰 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感 應素 為 5- (4 -(5- 甲 氧 基 -3 -甲基眯唑並[5, 4- b ]吡 啶 -2 -基- 甲 氧 基 )苄基}噻 唑 啶 -2 ，4 -二酮或其鹽酸鹽。 62 * 如 Φ 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 9 其 中 該 HMG- Co A 還 原 酶 抑 制 劑 為 曰 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感 應素 為 5- [4 -(6- 甲 氣 基 -1-甲基苯並眯唑- 2- 基 甲 氣 基 )苄基] 噻 唑 啶 -2 ,4 -二酮。 63 * 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 t 其 中 該 HMG- Co A 還 原 函毎 抑 制 劑 為 曰 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感 應素 為 5- [4-(1- 甲 基 苯 並 眯 唑 -2 -基甲氧基） 苄 基 ]噻唑啶- 2， 4- 二 _ 〇 64 • 如 Φ 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 » 其 中 該 HMG- Co A 還 原 m 抑 制 劑 為 曰 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感 應素 為 5- [4 -(5- 羥 基 -1 ,4 ，6 ,7 -四甲基苯並咪唑- 2- 基 甲氣 基 )苄基]噻 唑 啶 -2 ,4 -二酮〇 65 • 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 S 其 中 該 HMG- CoA 還 原 酶 抑 制 劑 為 阿 托 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感應 素 為 左 格 利 大 隆 〇 66 • 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 t 其 中 該 HMG- Co A 還 原 西每 抑 制 劑 為 阿 托 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感應 素 為 拍 格 利 大 瞪 〇 67 * 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 > 其 中 該 HMG- Co A 還 原 酶 抑 制 劑 為 阿 托 培 司 坦 錠 及 該 胰 島 素 感應 素 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474809 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 為安格利大隆。 6 8.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托培司坦錠及該胰島素感應素 為 BRL-49653。 69. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-{2-[1-(4-2’-吡啶苯基）亞乙基胺氣基]-乙氣 基}苄基）_唑啶-2，4 -二酮。 70. 如申請專利範圍第1項之翳藥组成物，其中該HMG-CoA還原S§抑制劑為阿托培司坦錠及該胰島素感應素 為5-(4-(5 -甲氣基-3 -甲基咪唑並[5,4-b]毗啶-2-基-甲氣基）苄基}噻唑啶-2 ,4-二酮或其鹽酸鹽。 71. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並眯唑-2-基甲氣基）苄基 ]噻唑啶-2, 4-二酮。 72. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-Co A還原酶抑制劑為阿托培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(1_甲基苯並咪唑-2-基甲氧基）苄基]_唑啶-2 , 4-二 _。 73. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托培司坦錠及該胰島素感應素 為5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並眯唑-2-基甲氣 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H· ^^1 —l·!- ^^1 In H n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 474809 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）苄基]噻唑啶-2,4-二酮。 74. —種用於治療或預防動脈硬化症或黃瘤之包裝醫藥 ，包含選自HMG-Co A還原酶抑制劑之第一劑與蘧自胰 島素感應素之第二劑，該第一與第二劑混合在一起或 分別包裝，其中該第一及第二劑如第1至73項中任一 項所定義。 7 5.如申請專利範圍第74項之包裝醫藥，其中劑以該包 裝分次供給。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210 X 297公釐）