TW460459B - The preparation of 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents
The preparation of 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TW460459B TW460459B TW086110659A TW86110659A TW460459B TW 460459 B TW460459 B TW 460459B TW 086110659 A TW086110659 A TW 086110659A TW 86110659 A TW86110659 A TW 86110659A TW 460459 B TW460459 B TW 460459B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- patent application
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A7 460459 B7 五、發明説明(1 ) 本發明係有關製備吡咯淋 2 -瘦酸衍生物之新穎方法° 以3,4 -去氫脯胺酸置換生物活性肽或肽模擬物中之脯胺 酸時,很少會喪失活性(A . Μ ·菲力斯(Felix)等人,Int. J. Pept. Prot. Res. 10. (1977) 299 ; C.R.包特斯(Botos)等人,J. Med. Chem. 22,(1979) 926 ; G.H.費雪(Fisher),W.雷恩 (Ryan),FEBS Lett. 107, (1979) 273);反之,有時候卻會提 高效果,同時降低毒性(G.H.費雪(Fisher),W .雷恩(Ryan) FEBS Lett. 107. (1979) 273 ; S 納塔拉揚(Natarajan)等人, 述於E .葛洛斯(Gross)、J .麥恩霍福(Meienhofer)編輯,皮 爾斯化學公司(Pierce Chemical Company)之”肽之結構與生 物功能(Peptide,Structure and Biological Function ’ 1979 年,p.463)。 依文獻上所揭示之方法,以工業規模合成N -受保護之 3,4 -去氫脯胺酸之方法已有詳細説明,例如:依奇格夫 (Tchugaeff)法’由輕基捕胺酸進行熱順式消去反應,消去 S -甲基黃原酸酯。此方法之缺點在於大量使用甲基破, 且產生甲基硫醇及氧硫化碳(J.-R.杜梅(D〇rmay)等人’ Angew. Chem. 92. (1980) 761 ;胡本-惠爾(Houben-Weil) ’ 有機化學方法 (Methoden der Organischen Chemie),Vol. 5/lb,126 (1972))。 吡咯-2-羧酸於發煙氫碘酸中’與碘化銹之還原作用亦 有問題,因爲大量使用氣態破化氫,且收量大幅下降,並 啓動大型聚合反應(J.W·史考特(Scott)等人,Synth. C ominini. 10(7)(1980) 529)° 換言之’受Boc保護之 4 -笨基 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) M規格(210XM7公釐) (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 460459 A7 B7 五、發明説明(2 ) 亞涵酿基脯胺酸甲酯之消去反應在相當溫和之條件下進行 (J. -R.杜梅,Synthesis,£,(1982) 753)。該消去反應在室 溫下進行,且在高選擇性下產生A3_烯烴。熱順式消去反 應產生相當多量異構性△4烯烴。然而,二氧化站之消去 反應亦不利’因爲產生有毒之含硒殘質,在工廠規模之反 應中需要高成本之廢物處理,且先前消去之硒酸加至雙鍵 之加成反應亦不利,尤其當用於醫藥活性成份時,因爲極 少量之含硒化合物即會產生毒性。 N -經取代之3 ·甲確醯氧基吡咯啶可產生少量3 _吡咯琳 (T.烏諾(Uno)等人,j· Heterocycl. Chem. 24, (1987)1025)。 過去則從未説明由消去磺酸酯,例如:甲磺酸酯,來製造 3 -吡咯啉-2 -羧酸衍生物之方法。 文獻上曾揭示製備3 -吡咯啉-2-羧酸衍生物之方法則不 適合工業合成法。 本發明係有關製備式j 3 _吡咯啉_ 2 _羧酸衍生物之方法 ^------訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R1 (I), 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 其中
Rl爲H、Cl_C6·烷基、苄基、苯基上經取代之苄基、烯 丙氧援基、q-C6-烷氧羰基、芊氧羰基,其中苄基可 經OCH3自由基取代,或Ci_C4烷羰基,或 R1爲利用0末端連接之胺基酸殘基,且可於氮上烷基化 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格 (210X297公釐) ^ 6045 9 A7 B7 五、發明説明(3 ) 或酿基化 且 R2 爲OH、CVC4-烷氧基、苄氧基或NR3R4, 其中R3與R4分別爲Η、CVCV烷基、苄基、苯基或吡 呢基’ R3與R4中之芳香系可經至多三個選自:甲基、 甲氧基、經基、氰基或南素中之相同或相異取代基取 代, 其係由式II化合物 ---------袭—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) Ο Ο (II). Ν J R1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中R1與R2如上述定義’且尺5爲(:1_<:6•烷基、芊基、三氟 甲基、莕基或苯基,其可未取代或經選自甲基、硝基或鹵 素之自由基取代, 藉由鹼之助,脱除磺酸殘基製成。 較佳R馬C1-C4-貌凝基、爷基、苯基上經取代之_基、 CVC6-虎氧碳基與爷氧凝基。若苄氧幾基經〇CH3取代時, 最好在對位上具有一個甲氧基。以Cl_c6_烷氧羰基特別 佳。 較佳R2自由基爲011與(:1彳4-烷氧基。 較佳R5自由基爲Ci-Ce-烷基與苄基,特定言之CrCr烷 基0 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7
460459 第86110659號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月) 五、發明説明(4 化合物I在5-員環中具有—個不對稱碳原子且化合物 II具有二個不對稱碳原子β 化合物可呈消旋物、非對 映異構物之混合物、及純非對映異構物及純對映.異構物使 用。因此可依作為前體之化合物立體化學結構及反應 條件而定’得到消旋物或旋光型化合物I。 式II化合物可依文獻所揭示之方法製備(例如:DJ阿布 拉罕(Abraham),M.莫可特夫(Mokotoff),LKSheh) ’ J.E.希蒙斯(Simmons) ’ J. Med. Chem. 26(4),(m3) 549)。 若112為Ci-C4-烷氧基或芊氧基時,當消去式n旋光化合 物之磺酸殘基,亦即-〇-S〇2-R5基困時,會發生消旋化反 應。結果產生3,4 -二氫脯胺酸之消旋性醋,即可繼續進行 酵素性消旋物解析反應,產生D -與L - 3,4 -去氫脯胺酸二 種衍生物(方法A ): 方法A V·.
{R5=CH3v = 0CE3) V SO—CH, Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈
Rt CO.CH,
Rl ζ5.‘. CO,CH.
Rl 該方法之特別佳具體實施例包括使用式11化合物,其中 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) Α7 Β7 年 460459 第86110659號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月) 五、發明説明( ) -------------------1 R2為Ο Η,並固定羧酸殘基之絕對组態,亦即相當於r或s 组態’因此不會發生消旋化反應即可得到相應之g I羧酸 酯。(方法B ):
方法B (R5=CH3, R2 = OK)
非質子性溶劑適用於消去反應A與B,特定言之DMF、 二氧陸園、THF、DME、DMSO、CH3CN,溶劑可以包含少 量水或醇》 ' 依製法而定,可使用1.0至1·5當量鹼(方法A)或2.0至 3_〇當量磁(方法Β),適合之驗為组、納、4甲、蘇·、絶、 鈣或鎂之氫化物、胺化物及醇鹽,但以鈉及鉀者較佳。鈉 之醇鹽為較適用之鹼,合適之醇鹽殘基為第一、第二及第 三醇。亦可使用三-、二-或單乙二醇單醚型之二元醇、三 元醇 '醚醇或胺基醇。較佳者可述及:三乙二醇單甲醚' 二乙二醇單甲醚或乙二醇單甲醚' 二甲胺乙醇或2 _[2_(二 甲胺基)乙氧基]乙醇》 磺酸酯基團之消去反應甚至可在_2〇。(:之溫度下進行。該 反應通常可在-20°C至+1〇〇。〇下進行。在-1CTC至60t:下較 佳。利用方法A,自相應之酯中消去磺酸酯基團之反應甚 至在-20°C下’於所產生之3}4-去氫脯胺酸酯之α碳原子 -8- 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4说格(210X297公釐) ---------t------ir------.# {請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標孪局貝工消費合作社印裝 A7 B7 460459 第86110659號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月) 五、發明説明(β ) Ο " 上會發生消旋化反應》 令人驚訝的是,特別佳之B項製法可使用式II.前體進 行,其中R2為0H ’且羧酸殘基呈厌或5组態,幾乎未進行 消旋化°此項製法較適用之鹼為氫化物、第—醇鹽、第— 謎醇鹽或第一胺基醇鹽》以2 -甲氧乙醇鹽、2-(2 -甲氧乙 氧基)乙醇鹽或2-(2 -二甲胺基)乙氧基]乙醇鹽特別適用。 每當量前體最好使用2·0至2.5當量鹼•方法B之較佳反應 溫度範圍為- HTC至+ 25°C。 消去反應所使用之鹼可呈固體形式送入反應混合物中, 但亦可於反應前,在原位製備》若例如:消去反應所使用 之鹼為2 -甲氧乙醇鈉時,此鹼宜由適當醇滴加至較強鹼之 鈉鹽如:氫化鈉、第三丁醇鈉、或雙(三甲矽烷基)胺化鈉 之溶液或懸浮液中,於原位製備《該反應可依半分段式進 行,其係由鹼溶液流入溶解之式11前體中,或較佳者,由 式11前體之溶液流入鹼之溶液或懸浮液中。 反應混合物可利用蒸餾法、萃取法、結晶法、層析法、 或其組合進行操作= 所需之對映異構物可由消旋性3,4-去氫脯胺酸與(+)-或(_ )-酒石酸反應而分離出(參見J.W.史考特(Scott)等人, Synthetic Communications 10 (1980) 529 及 U.S. 4,111,951),或可在製備Boc-保護之胺基酸之後,與旋光 性1-(4-硝苯基)乙胺進行消旋物解析反應(U.S. 4,066/58, J.-U.卡爾(Kah〇,T.威蘭(Wieland) * Liebigs Ann. Chem. (1981) 1445) » -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(0〜5)厶4規格{210><297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 、π 經濟部中央秣準局I工消费合作社印装 460459 第86110659號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月) 五、發明説明(7 ) 利用較佳製法B ’在未進行消旋化下,所製成之N -受保 護之3,4 -去氩脯胺酸宜與非對掌性胺形成銨鹽結晶純化。 特定^之’可呈二乙按鹽得到純型之L-boc-3,4 -去氫脯 胺酸。 因此本發明係有關式I V化合物
COOH
I 胺 (IV), (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R為胺基保護基’且胺為單燒胺、二烧胺或三規胺, 其中烷基含有1至4個碳原子,且可被c5_7-環烷基置換, 及其旋光性D與L型。R1為boc保護基較佳,且"胺"為二乙 胺或二環己胺較佳。 依製法A得到之酯可利用酵素如:脂酶、酯酶及蛋白酶, 極有效地部份裂解,產生游離酸之一種對映體,而其他對 映體則仍呈酯型。 該製法中可使用許多種酵素作為水解酶β以蛋白酶、酿 酶及特定Τ之,脂酶較適用。微生物性脂酶為特別適合之 脂酶’且可自例如:酵母或細菌中分離。其他特.別適合之 水解酶為可自Novo Nordisk得到之酵素商品(酵素
Toolbox),特定言之脂酶SP 523、SP 524 ; SP 525、SP 526 l®Novozym 435。 尚可使用脂酶” Chirazyme L1至LS"'其可得自市售商品 (百靈藥廢(Boehringer Mannheim),適用於根據本發明之 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(2丨0X297公釐) *π 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(8) 方法中。亦可使用酯酶(如:豬肝酯酶)。 酵素可呈原型或固定型使用。 酯之裂解係於pH 6至8之緩衝液中,且最好在室溫下進 行0 該新穎製法可依極簡單方式,製成化合物I。此點對製 備去氫脯胺酸衍生物而言特別重要,因爲其製法迄今仍非 常困難,且有時候,收率差。 旋光性N -受保護之3 -吡咯啉-2 羧酸衍生物特別適合依 新穎製法,得到游離酸型,或得到酯型,最後利用酵素釋 出游離酸。 若利用酵素處理法,由酯製備旋光性酸時,酯之對映體 之一通常仍不會改變。後者可例如:經鹼消旋化,並再進 行酵素性裂解。 本發明之優點在於首次在簡單且溫和條件下,同時在環 境可接受之反應條件下(即使爲工業規模生產)製備純立體 型之3,4 -去氫脯胺酸衍生物。令人驚訝的是,甚至在極 低溫度下仍可進行磺酸殘基之消去反應。 依新穎製法製得之物質極爲有利。其爲例如:用於製備 作爲凝血酶抑制劑之低分子量肽衍生物之有價値之中間物 (參見WO 94/29336),且其中脯胺酸殘基被去氫脯胺酸殘 基置換。此外並發現,3,4 -去氫脯胺酸可用於抑制膠原 蛋白合成(US 4,066,658)。 根據本發明方法得到之粗產物特別有利於繼續加工,其 不需純化即可反應製備下一個用於製備肽衍生物之中間 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公竣) III -裝 訂'" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :-46045 9 A7 B7
CO.——NH——CH2——X Rl 11τ>
其中R1如上述定義,且X爲 R6 ——CN, —(^J)— CN 或 (Ρ = H, CH3, 〇CH3, OH 或由素 其製法係由化合物Ϊ於鹼(如:三乙胺或二異丙基乙胺)或 縮合劑(如:pp A、特戊醯氣或二環己基碳化二亞胺/羥基琥 拍酿亞胺)之存在下活化,隨後與h2N_CH2_x連接,產生 式III化合物。該反應宜於溶劑中如:二氣甲燒、THF、二 氧陸園、第三丁基甲基醚、〇 ME或乙腈中,於-20至+30。 下進行。 實例 實例中採 B n s = Β 〇 c = DIPEA = DUE = DMF = K O t B u = -12- 本紙張从適财_家縣(CNS > Α4· ( 21GX297公釐) --------政------,玎---;---、 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用下列縮寫: 苄磺醯基 第三丁氧羰基 一異丙基乙胺 二甲氧乙烷 二甲基甲醯胺 第三丁醇鉀 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 460459 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装 五、發明説明(1Q) Ms =甲磺醢基 PP A =丙磷酸酐 Pro =脯胺酸 Pyr =3,4-去氫脯胺酸 RT =室溫 THF =四氫吱喃 A.起始物之製法a) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3 與 Boc-(L)-(4-Bns〇)-Pro-OCH3: 由(4R)-N-Boc-4-^基-(L)·脯胺酸甲醋與甲確酷氣反 應’產生(4R)-N-Boc-4·甲績酷氧基_(l)_脯胺酸甲醋 (D.J,阿布拉罕,M.莫可特夫,L·謝,JE希蒙 斯,Med· Chem,26(4),(1983) 549)。類似與甲磺 醯氮之反應,使用芊磺醯氯製得(4R)-N-Boc-4-苄磺 酿氧基-(L)-脯胺酸甲酯,自乙醇中再結晶後,收率 76%。iH-NMR (CDC13,d ppm):7.40 與 7.28 (s,5H, 芳香系),4.95 與 4.85 (m,1H,O-CH),4.40 (s,2H, S02-CH2),4.4-4.25 (1H,N-CH),3_72與 3.71 (s,3H, C02CH3) ’ 3.7-3.50 (2H, N-CH2),2.53-1.95 (2H, CH2, 1.45 與 1.42 (s,9H,Boc) ; (2種幾何異構物)。 b) (4R)-N-Boc-(4-MsO)-Pro-OH: 取 l86克(575 毫莫耳)Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3 甲酯 於5 0 0毫升二氧陸園及1150毫升1NNaOH中,於0°C 下水解2.5小時。以醚萃取後,以2 N鹽酸調整水相 -13 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. & 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 46045 9 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 A7 B7 五、發明説明(11) 至pH 3,以乙酸乙酯萃取產物。經Na2S04脱水,並 完全汽提排出溶劑,產生1 6 3克(9 2 % )黃色油,純 度9 4 %。產物緩緩固化; [a]D22 = -50.5° (c=1.01 ; MeOH);自二異丙醚中結晶 後 'H-NMR (CDC13,d ppm):約 9-8 (COOH),5.35-5.20 (m,1H,O-CH),4.60-4.40 (1H, N-CH),3.95-3.65 (2H, N-CH2),3.08 (s, 3H,S02CH3),2.85-2,25 (2H, CH2),1.50 與 1.40 (s,9H,Boc) ; (2 種幾何異構物) B.終產物之製法 實例1
Boc-(D/L)-Pyr-OCH3之製法: a)取 100克(309毫莫耳)Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3溶於 600毫升無水DMF中。於0-5°C下,於1小時期間, 滴加含36.45克(325毫莫耳)KOtBu之300毫升無水 DMF溶液,績於0至5°C下攪拌30分鐘,於RT下撥 拌2小時。混合物倒入冰-水中,以醚/乙酸乙酯 5 : 1萃取3次,有機相以水再洗滌一次。經Na2S04 脱水,於35°C下,完全汽提排除溶劑。得到6 8克粗 酯,於100-102°C及1 .7毫巴下蒸餾。所得無色油會 固化(收率5 6 % )。 ^-NMR (CDC13, ^ ppm): 6.05-5.95 (m, 1H, -CH=CH- )’ 5.80-5.67 (m,1H, -CH=QH·),5.05 與 4.98 (m, 1H, N-CH),4.35-4.15 (m, 2H, N-CH2),3.75與 3.74 (s,3H, -14- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2!〇X 297公釐) ^^^^1 tt- *f^n n I Erl· ^^1 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Λξ. 460459 經濟部中央樣準局員工消f合作社印製 A7 B7 _五、發明説明(12) C02CH3),1.47與 1.43 (Ss 9H,Boc) ; (2種幾何異構物) b) 由芊磺酸酯Boc-(L)-(4-BnsO)-Pro-OCH3亦得到相同 化合物(Boc-(D/L)-Pyr-〇CH3)。取 5 克(12.5 毫莫耳) 該芊磺酸酯之50毫升無水DMF溶液,滴加至-l〇°C 下,含0.5克(12.5毫莫耳)NaH之10毫升無水DMF懸 浮液中,然後於RT下攪拌一夜,類似a)中甲磺酸 酯之消去反應進行操作,得到2.2克粗酯。產物經 矽膠管柱層析純化(移動相:乙酸乙酯/己烷2:3)。 然而最好進行蒸餾法,因爲發色團微弱。 實例2 Boc-(L)-Pyr-OH之製法: a)取 50.0克(161.6毫莫耳)Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH溶於 650毫升DME中(其中添加25毫莫耳水),於45分鐘 内滴加至室溫下,含14.5克5 5-65〜811(約3 64毫莫 耳)之400毫升DME中,在未冷卻下,溫度上升至約 30°C。混合物於R T下再攪拌1 5小時後,於5 0 °C下 攪拌1小時,隨後倒入冰-水中,以醚/乙酸乙酯 2 : 1洗滌3次。水相以2 N鹽酸酸化至pH 2,以乙酸 乙酯萃取產物。經Na2S04脱水,完全汽提排除溶 劑,產生3 6克粗物質之黃色油,其中含7 0 %產 物。發現產物/前體比例爲97:3 (HPLC:水/乙腈8:2 + 0.1% TFA ;默克(®)Purospher RP-18e ;於 210.4 nm 下 檢測),且對映異構物比例(L):(D)爲90:10。當酸性 基團與3 -吡啶甲基胺衍生物偶合後,於對掌性 -15- — I I I 裝 I I I I —訂— I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 4 6 0 4 5 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 五、發明説明(13) HPLC管柱上檢測對映異構物部份爲Boc-3,4-去氫脯 胺酸3 -吡啶甲基醯胺。先前之檢測顯示,偶合作用 發生時並未出現消旋化。 依類似反應,但改用3當量NaH,並於RT下攪拌4 小時,產生65%產物(產物:前髏=94:6, (L):(D)=96:4)。 'H-NMR (CDC13, δ ppm):10.5-9.5 (COOH) » 6.10-5.90 (1H, -CH=CH-) » 5.88-5.70 (1H, -CH=CH-) > 5.12-4.95 (1H, N-CH) » 4.30-4.15 (2H, N-CH2) * 1.55-1.35 (9H, Boc) ; (2種幾何異構物) 依傳統之消旋物解析法,使Boc-3,4-去氫脯胺酸 與(+ )-去氫松香胺呈相應銨鹽自丙酮中結晶,不需 再結晶,且消去胺後,分離出Boc-(L)-3,4-去氫脯胺 酸,純度8 5 %,對映異構物比例(L):(D)=96:4。 b 添加46.2克等三戊醇鈉(398.5毫莫耳)至150毫升THF 中。然後於10°C下,添加32,9克2-甲氧乙醇(429.5 毫克)。在不使内溫超過8至10 °C下,滴加含5 0克 Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH (159‘4 毫莫耳)之 1〇〇 毫升 THF溶液。添加結束後,混合物於l〇°C下再攪拌2 0 小時。於5至10°C下添加300毫升冰-水後,以5 0毫 升甲基第三丁基醚萃取一次,然後以鹽酸酸化至pH 2。以二氣甲烷萃取粗產物,待蒸發排除溶劑後, 分離出黃色油。重40.9克,經HPLC分析法,以内標 準校正(初梯度溶液水(0.1 % H3P04) /乙腈70:30 ;管 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐> ^ia— I 1^1 m ^^^1 UK— n^i (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 460459 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(14) 柱:Prodigy (ODS3) 100A ;於 210 nm 下檢測),判斷 其中有1 8克爲Boc-(L)-3,4-去氫脯胺酸。同樣地由 HPLC分析法(己烷/異丙醇8.75:1.25,〇.ι〇/〇 HC00H ;管柱:Chiracel 0D於 230 nm下檢測),判 斷(L):(D)對映異構物比例爲99:1。 取 7 0 克 Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH ( 224 毫莫耳)於類 似條件下反應。以二氣甲烷萃取後,粗產物利用蒸 餾溶劑交換法,轉移至220毫升甲基第三丁基趣 中,添加16.5克二乙胺(224毫莫耳),使其中所含之 Boc-(L)-3,4-去氫脯胺酸呈二乙銨鹽沈澱析出。得到 23.8克此鹽。依上述HPLC分析法無法測得依此方式 沈澱得到之產物中之(D )對映異構物。 ^-NMR (DMS0, δ ppm):5.86-5.67 (2H, -CH=CH~), 4.6-4.5 (N-CH),4.1-3.9 (N-CH2),2.88-2.7 (4H q, NCH2CH3),1.45-1.25 (9H,2種幾何異構物),1,2-1.05 (6H, NCH2CH3) [λ]022 = -240.1 ° (C=1‘08,MeOH)
熔點:130-133°C c)添加10·52克雙(三甲矽烷基)胺化鈉(57.4毫莫耳)至 2 5毫升THF中,於冷卻下,以1 5分鐘時間滴加含 8.25克2-[2-(二甲胺基)乙氧基]乙醇(62毫莫耳)之 1 5毫升THF溶液後,於RT下攪拌3 0分鐘。然後於 •5°C 下,取7.1 克 Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH(23.0 毫莫 耳)溶於15毫升THF中,以20分鐘時間滴加,混合 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) ---------•敎------钉------1 斗 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 4 6045 9 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明(15 ) 物於-5 C下攪掉1小時,於〇°C下措拌2小時,於 RT下擾拌一夜。倒至125克冰水上,以甲基第三 丁基酿萃取4次,水相以60毫升10%強度檸檬酸酸 化至pH 2.2,於RT下攪拌一夜。以甲基第三丁基醚 萃取反應溶液3次後,收集之有機相依序以水,飽 和鹽水及水洗滌,以硫酸鎂脱水,及減壓濃縮。得 到4‘ 1克Boc-(L)-3,4-去氫脯胺酸粗產物溶於20毫升 甲基第三丁基謎中,滴加含1.35克二乙胺(18.52毫 莫耳)之10毫升甲基第三丁基醚溶液。添加石油 醚,使鹽完全沈澱。抽吸過濾產物,乾燥,產生 4.0克Boc-(L)-3,4-去氫脯胺酸。自母液中亦得到第 二批0.3克晶體’此表示所需產物之總收率爲 66%。 實例3 Boc-(D,L)-Pyr-OH之製法: 滴加13克異丙醇(215毫莫耳)至冷卻下含8克60% NaH(200毫莫耳)之150毫升DME中。待H2停止釋 出後,於0°C 下,添加含25 克 Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH (80毫莫耳)之1 00毫升DME溶液。於〇°C下1小 時後’於20 C下加溫20小時,添加150毫升水,以 甲基第三丁基醚萃取一次後,以鹽酸酸化至pH 2, 並以二氣甲烷萃取。產物重爲17克。由HPLC分析 法(己烷 / 異丙醇 8.75:1.25,0,1% HCOOH ;管 柱:Chirancel OD ’·於230 nm下檢測)判定(L):(D)對映 -18 - I I * n I H ^'" (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁〕 本紙杀尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) A7 460459 B7 五、發明説明(16 ) 異構物比例爲57:43。 實例4 ---- - n I I I - XT *τ (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)
Boc-(D/L)-Pyr-OCH3形成 Boc_(L)-Pyr-OH之酵素裂解法: 取含5.68克(25毫莫耳)8〇〇(0/1〇-?丫1"-0(:113之1〇〇毫升 磷酸鹽緩衝液(pH 7.0)與1 5毫升THF與3.12克® Novozym 435於RT下振盪2 4小時。此期間,添加IN NaOH,調回 p Η至原來數値。由消耗氫氧化鈉溶液之情形追踪反應 過程。滤除固體,濾液經IN NaOH調至pH 10,以乙酸 乙酯/醚1:1萃取未反應之對映體B〇c-(D)-Pyr-OCH3。水 相以1N鹽酸調至pHl,以乙酸乙酯萃取產物Boc-(L)-卩丫|*-0113次,得到2.14克產物,自甲苯/己烷或醚/己 烷中結晶。結晶後,產物之旋光度爲[a ]D22=-273.8 ° (c=1.03 ;甲醇)(文獻:[a ]D25=272。(c=1.0 ;甲醇)J.-U. 卡爾,T .威蘭,Liebigs Ann. Chem.基,(1981),1445)。 應用實例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 H-(L)-Pyr 6-胺甲醯基吡啶甲基醯胺二鹽酸鹽之製法: 滴加5.3毫升(30.3毫莫耳)DIPEA至-10Ό下,含1.5克實 例2粗產物Boc-Pyr-OH之30毫升二氣甲燒中,5分鐘後, 添加1.58克(7.0毫莫耳)6-胺甲醯基_3_吡啶曱基醯胺二鹽 酸鹽,再過5分鐘後,添加含5.7毫升(7.9毫莫耳)PPA (50%強度之乙酸乙酯溶液)之5毫升二氣甲烷。使反應混 合物以1小時時間,自-1 〇eC回溫至〇 X:,然後以二氣甲烷 稀釋,依序以飽和NaHC03溶液、5%強度檸檬酸及飽和鹽 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) X4規格(2丨〇x297公羞) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(1?) 水洗滌。有機相經NajO4脱水,完全汽提排除溶劑,產生 1 · 8克粗產物B〇c_(L)-Pyr-6·胺甲醯基_3_吡啶甲基醯胺, 於30毫升〇.9M HC1異丙醇溶液中,於50χ下攪拌5〇分 鐘。抽吸過濾排除此期間所形成之沈澱,溶於少量曱醇 中’經異丙醇沈;殿’再排除一次。於45t下減恩乾燥,產 生2.0克H-(L)-Pyr6-胺甲醯基-3-吡啶甲基醯胺二鹽酸鹽之 白色粉末(純度 95%) ; (L):(D)>99:1。 111"^111(〇148〇-<16,{^卩卩111):10.9與8.9(各111,->〇12·®), 9,77 (t,1H,CO-NH),8.60,8.10 與 8_00 (各 1H,芳香系 H),8‘25與 7‘75 (各 1H, OC-NH2),6.03 (s, 2H,-CH=CH-), 5.10 (1H, N-CH-CO) 4.47 (d, 2H, CH2) 4.00 (2H, CH2) 應用實例2 H-(L)-Pyr 4-CN-爷基酿胺鹽酸鹽之製法: 取10.0克粗產物Boc-Pyr-OH與6.2克對氰基芊胺依應用 實例1反應。操作後,產生14.7克粗產物8〇〇(1^邛丫【4-0^-苄基醯胺,於230毫升1MHC1之異丙醇溶液中,於50°C下 攪拌2小時。溶液冷卻至R T,物質開始緩緩沈澱。抽吸過 濾排除固體。得到3.7克H-(L)-Pyr 4-CN-芊基醯胺鹽酸鹽白 粉末(純度 96%; (L):(D)>99:1)。 ㊉ W-NMR (DMSO-d6,β ppm) ; 10‘9與 8.9 (各 1H,-NH2-) ’ 7.82與 7.47 (各 2H,芳香系 Η),6,02 (s,2H,-CH=-CH-) ’ 5.10 (1H, N-CH-CO) 4.45 (d, 2H, CH2) 4.02 (2H, CH2) -20 紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八娜(210X297公釐) ----------装------訂------4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 正充修補 ΊΓ日 2. 12 9.年一^?— S 8 8 Do ABCD 4 6 0杂§51¾659號專利申請案 中文_請專利範I1. 一種製備式I 3 -吡咯'林-2 -叛酸衍生物之方法其 R1 中 且 R2 為Η、Ci-Cg -燒基、爷基、苯基上經取代之节基、烯' 丙氧羰基、Ci-Cp烷氧羰基、苄氧羰基,其中爷基可 經OCH3自由基取代’jQ-Cj-烷羰基; 為OH、CrCV燒氧基、苄氧基或NR3R4, 其中R3與R4分別為Η、CVC4·烷基 '苄基、苯基或吡 症基,R3與R4中之芳香系可經至多三個選自·甲基、 甲氧基、輕基、氰基或南素中之相同或相異取代基 取代, 此法包括由式1.1化合物 u I ^^1 1 — .^1 I - - I - L - I I -- 4rSJ (锖先M讀背面之注意事項存填寫本X.) 經濟部中央摞率扃貝工消費合作社印製 S〇i——R5t-I) 其中R1與R2如上述定義,且R5為Ci-CV烷基、罕基、三 氟甲基、莕基或苯基,其可未取代或經選自甲基、确基 或鹵素之自由基取代, 本紙伕尺度適用申國國家揉準{ CNS ) A4见格(210X297公釐) 4 6 0 4-5 9 ABCD 夂、申請專利範圍 藉由鹼之助’脫除磺酸殘基製成。 2. 根據申請專利範園第1項之方法,其係製備旋光性3 _吡 洛琳-2 -羧酸’其中藉由鹼之助,自式π化合物,其中 R1與R3如上述定義,且R2為(^/厂烷氧基或芊氧基,消 去碍酸殘基,依此方式所得之消旋性酯經脂酶、酯酶以 及蛋白酶等酵素處理,釋出旋光性游離酸,且適當時呈 銨鹽型式分離。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法,其係製備旋光性3 _ ^比 洛啉-2 -羧酸,其中藉由鹼之助,自式Π化合物,其中 羧酸殘基呈(R)或(S)組態,R1與R5如上述定義,且民2為 OH ’消去續酸殘基,且若需要時,使依此方式得到之 產物轉化成銨鹽,用於純化及分離》 4. 一種製備式丨Π化合物之方法 CO — NH — CH2— X 其中 R1如上达定義,互 >;爲(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 /ΓΝ /Γ~^' 〇 ck, —〈〉— cn 〇r = H, C:-:,, 〇ch3/ 〇,h 成 έ 素 卜 其包括由根據申請專利範圍第1,2或3項製備之化合物 與 NH2-CH2-X反應。,2- 本纸乐足度適用中國國家榇準(〇阳)人4况格(2!0\ 297公釐) 9 5 4 ο 6 1*- ABCD 申請專利範圍 5. —種式I V化合物 〇- COOH N I R1 (IV), 其係根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法所製 得, 其中R1為胺基保護基團,且胺為單-,二-或三烷胺,其 中烷基含有1至4個碳原子且可被C5_7-環烷基置換。 6. 根據申請專利範圍第5項之式I V化合物,其中R1為Boc 保護基團,且胺為二乙胺或二環己胺。 7. 根據申請專利範圍第5或6項之化合物,其係呈D型。 8. 根據申請專利範圍第5或6項之化合物,其係呈L型。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3- 本紙張又度逋用中國國家標準(CNS ) Α4见格(210X2?7公釐) A7 B7460459 第86110659號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月) 五、發明説明(4 化合物I在5-員環中具有—個不對稱碳原子且化合物 II具有二個不對稱碳原子β 化合物可呈消旋物、非對 映異構物之混合物、及純非對映異構物及純對映.異構物使 用。因此可依作為前體之化合物立體化學結構及反應 條件而定’得到消旋物或旋光型化合物I。 式II化合物可依文獻所揭示之方法製備(例如:DJ阿布 拉罕(Abraham),M.莫可特夫(Mokotoff),LKSheh) ’ J.E.希蒙斯(Simmons) ’ J. Med. Chem. 26(4),(m3) 549)。 若112為Ci-C4-烷氧基或芊氧基時,當消去式n旋光化合 物之磺酸殘基,亦即-〇-S〇2-R5基困時,會發生消旋化反 應。結果產生3,4 -二氫脯胺酸之消旋性醋,即可繼續進行 酵素性消旋物解析反應,產生D -與L - 3,4 -去氫脯胺酸二 種衍生物(方法A ): 方法A V·. {R5=CH3v = 0CE3) V SO—CH, Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 Rt CO.CH,Rl ζ5.‘. CO,CH. Rl 該方法之特別佳具體實施例包括使用式11化合物,其中 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 正充修補 ΊΓ日 2. 12 9.年一^?— S 8 8 Do ABCD 4 6 0杂§51¾659號專利申請案 中文_請專利範I1. 一種製備式I 3 -吡咯'林-2 -叛酸衍生物之方法其 R1 中 且 R2 為Η、Ci-Cg -燒基、爷基、苯基上經取代之节基、烯' 丙氧羰基、Ci-Cp烷氧羰基、苄氧羰基,其中爷基可 經OCH3自由基取代’jQ-Cj-烷羰基; 為OH、CrCV燒氧基、苄氧基或NR3R4, 其中R3與R4分別為Η、CVC4·烷基 '苄基、苯基或吡 症基,R3與R4中之芳香系可經至多三個選自·甲基、 甲氧基、輕基、氰基或南素中之相同或相異取代基 取代, 此法包括由式1.1化合物 u I ^^1 1 — .^1 I - - I - L - I I -- 4rSJ (锖先M讀背面之注意事項存填寫本X.) 經濟部中央摞率扃貝工消費合作社印製 S〇i——R5t-I) 其中R1與R2如上述定義,且R5為Ci-CV烷基、罕基、三 氟甲基、莕基或苯基,其可未取代或經選自甲基、确基 或鹵素之自由基取代, 本紙伕尺度適用申國國家揉準{ CNS ) A4见格(210X297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19630082A DE19630082A1 (de) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolin-2-carbonsäure-Derivaten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW460459B true TW460459B (en) | 2001-10-21 |
Family
ID=7800849
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW086110659A TW460459B (en) | 1996-07-26 | 1997-07-26 | The preparation of 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6124472A (zh) |
EP (1) | EP0915844B1 (zh) |
JP (1) | JP4197741B2 (zh) |
KR (1) | KR20000029559A (zh) |
CN (1) | CN1226231A (zh) |
AT (1) | ATE324366T1 (zh) |
AU (1) | AU716319B2 (zh) |
CA (1) | CA2261628C (zh) |
DE (2) | DE19630082A1 (zh) |
IL (1) | IL127687A0 (zh) |
MX (1) | MX207081B (zh) |
PL (1) | PL195251B1 (zh) |
RU (1) | RU2199529C2 (zh) |
TW (1) | TW460459B (zh) |
WO (1) | WO1998004523A1 (zh) |
ZA (1) | ZA976637B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19723473A1 (de) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen 3,4-Didehydroprolinen |
AU1684700A (en) * | 1998-12-11 | 2000-07-03 | Kaneka Corporation | Process for the production of optically active 3,4-dehydroprolines |
DE19913699A1 (de) * | 1999-03-26 | 2000-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroprolinen und 3,4-Dehydropiperidinen |
DE10117730A1 (de) | 2001-04-09 | 2002-10-10 | Basf Ag | Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels |
CN114605310B (zh) * | 2022-04-09 | 2024-05-07 | 都创(上海)医药科技股份有限公司 | 一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法 |
CN115160205B (zh) * | 2022-07-08 | 2024-06-07 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种制备(s)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸及盐的方法 |
WO2024103319A1 (zh) * | 2022-11-16 | 2024-05-23 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种合成(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1120033A (en) * | 1964-08-12 | 1968-07-17 | Ravizza Spa | The preparation of í¸-pyrrolin-2-carboxylic acid |
FR1462258A (fr) * | 1964-08-12 | 1966-04-15 | Ravizza Spa | Dérivés de la delta3-pyrroline et leur procédé de fabrication |
FR1462259A (fr) * | 1964-08-12 | 1966-04-15 | Ravizza Spa | Procédé de préparation de l'acide delta3-pyrroline-2-carboxylique |
GB1072710A (en) * | 1964-08-12 | 1967-06-21 | Ravizza Spa | í¸-pyrroline derivatives |
US4066658A (en) * | 1975-08-11 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Resolution of d,l-dehydroproline |
US4501901A (en) * | 1983-09-19 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making substituted prolines |
-
1996
- 1996-07-26 DE DE19630082A patent/DE19630082A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-14 DE DE59712632T patent/DE59712632D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 AT AT97933675T patent/ATE324366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-14 PL PL97331330A patent/PL195251B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-14 CN CN97196780A patent/CN1226231A/zh active Pending
- 1997-07-14 EP EP97933675A patent/EP0915844B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-14 JP JP50843798A patent/JP4197741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 US US09/230,321 patent/US6124472A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-14 CA CA002261628A patent/CA2261628C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 WO PCT/EP1997/003752 patent/WO1998004523A1/de active IP Right Grant
- 1997-07-14 AU AU36949/97A patent/AU716319B2/en not_active Ceased
- 1997-07-14 KR KR1019997000617A patent/KR20000029559A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-14 IL IL12768797A patent/IL127687A0/xx unknown
- 1997-07-14 RU RU99104297/04A patent/RU2199529C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 ZA ZA976637A patent/ZA976637B/xx unknown
- 1997-07-26 TW TW086110659A patent/TW460459B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-25 MX MX9900914A patent/MX207081B/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20000029559A (ko) | 2000-05-25 |
DE19630082A1 (de) | 1998-01-29 |
EP0915844B1 (de) | 2006-04-26 |
DE59712632D1 (de) | 2006-06-01 |
IL127687A0 (en) | 1999-10-28 |
PL195251B1 (pl) | 2007-08-31 |
ZA976637B (en) | 1999-01-25 |
AU3694997A (en) | 1998-02-20 |
ATE324366T1 (de) | 2006-05-15 |
US6124472A (en) | 2000-09-26 |
MX207081B (zh) | 2002-03-12 |
MX9900914A (zh) | 1999-05-31 |
CN1226231A (zh) | 1999-08-18 |
PL331330A1 (en) | 1999-07-05 |
AU716319B2 (en) | 2000-02-24 |
CA2261628C (en) | 2008-04-22 |
CA2261628A1 (en) | 1998-02-05 |
WO1998004523A1 (de) | 1998-02-05 |
JP4197741B2 (ja) | 2008-12-17 |
EP0915844A1 (de) | 1999-05-19 |
RU2199529C2 (ru) | 2003-02-27 |
JP2000516586A (ja) | 2000-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0877737B1 (fr) | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine | |
AU2016366795B2 (en) | New process and intermediates | |
RU2730006C1 (ru) | Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоновой кислоты или её производного | |
EP1828117A1 (en) | Novel process for the manufacture of 3-pyrrolidin-2-yl-propionic acid derivatives | |
TW460459B (en) | The preparation of 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives | |
US7652152B2 (en) | Synthetic method of optically pure (S)-3-hydroxypyrrolidine | |
CA2491133C (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives | |
AU748779B2 (en) | The preparation of 3-pyroline-2-carboxylic acid amine derivatives | |
JP4712688B2 (ja) | エナンチオ純粋β−アミノ酸誘導体の製造方法、及びエナンチオ純粋β−アミノ酸誘導体 | |
RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
CZ21099A3 (cs) | Příprava derivátů 3-pyrrolin-2-karboxylové kyseliny | |
US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols | |
WO2007073407A1 (en) | Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation | |
US20080027211A1 (en) | Enantiopure Heterocyclic Compound Useful for the Preparation of Peptides Which Can Be Potentially Used as Medicaments | |
NO802859L (no) | Fosfonsyrer og fremstilling derav | |
ZA200107629B (en) | Method of producing 3,4-dihydroprolines and 3,4-dehydropiperidines. | |
MX2008008282A (en) | Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |