CN1226231A - 3－吡咯啉－2－羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备式Ⅰ表示的3－吡咯啉－2－羧酸衍生物的方法:其中:R1是H,C1－C6－烷基,苄基,苄基取代的苯基,烯丙氧羰基,C1－C6－烷氧羰基,苄氧羰基,其中的苄基残基可以被OCH3取代,或C1－C4－烷基羰基;或R1是通过C终端连接的氨基酸残基,并且可以在氮原子上烷基化和酰基化;R2是OH,C1－C4－烷氧基,苄氧基或NR3R4;其中R3和R4彼此独立地是H,C1－C4－烷基,苄基,苯基或吡啶基,对于R3和R4中的芳族体系,可以被选自甲基,甲氧基,羟基,氰基或卤素的基团中的直到三个相同或不同的取代基取代,所述方法包括用碱从式Ⅱ表示的化合物中消除磺酸残基,其中R1和R2与上述含义相同,R5是C1－C6－烷基,苄基,三氟甲基,萘基或苯基,它们可以是未取代的或被选自甲基,硝基或卤素的基团取代。

Description

3-吡咯啉-2-羧酸衍生物的制备方法
本发明涉及制备吡咯啉-2-羧酸衍生物的新方法。
用3,4-脱氢脯氨酸代替脯氨酸在生物学活性肽或肽模拟物方面偶尔会引起活性损失(A.M.Fellix et.al.Int.J.Pept.Prot.Res.10,(1997)299；C.R.Botos et.al.J.Med.Chem.22,(1979)926；G.H.Fisher,W.Ryan,FEBS Lett.107,(1979)273)；相反，当同时存在毒性降低时，在某些情况下上述效果会提高(G.H.Fisher,W.Ryan,FEBS Lett.107,(1979)273；S.Natarajan et al.，“肽，结构和生物学作用”，E.Gross,J.Meienhofer,Eds.,Pierce Chemical Company,1979,p.463)。
通过文献记载的方法，以工业规模合成N-保护的3,4-脱氢脯氨酸有很详尽的记载，例如按照Tchugaeff方法通过从羟基脯氨酸热顺式消除S-甲基黄原酸根制备，该方法的缺点是使用大量的甲基碘，产生甲硫醇和氧硫化碳(J.-R.Dormay et al.,Angew.Chem.92,(1980)761；Houben-weil,Methoden der Organischen Chemie,vol.5/1b,126(1972))。
在发烟氢碘酸中，用碘化鏻还原吡咯-2-羧酸也存在许多问题，这是因为使用大量过量的气态碘化氢，以及产率明显降低和在大量反应时突然开始聚合(J.W.Scott et al.,Synth.Commun.10(7),(1980)529)。另一方面，在十分温和的条件下会发生Boc-保护的4-苯基亚硒酰基脯氨酸甲酯的消除((j.-R Dormay,Synthesis 9,(1982)753)。消除反应在室温发生，高选择性地产生Δ3-烯。热顺式消除得到大量的Δ4-烯异构体。但是消除氧化硒也很不利，这是因为产生有毒的含硒残留物，在试验工厂规模的反应情况下需要费用很高的精心处理，并且特别是在作为药物活性成分时，预先消除硒酸(selenigenic[sic]acid)形成双键是不利的，在药物中含有甚至极微量的含硒化合物都会带来毒性。
少量的3-吡咯啉可以从N-取代的3-甲基磺酰氧基吡咯烷得到(T.Unoet al.，J.Heterocycl.Chem.24,(1987)1025)，消除磺酸根(例如甲磺酸根)制备3-吡咯啉-2-羧酸衍生物以前还没有记载。
文献所述的制备3-吡咯啉-2-羧酸衍生物的上述方法对于工业规模的合成是不适用的。
本发明涉及制备式Ⅰ表示的3-吡咯啉-2-羧酸衍生物的方法：
Figure A9719678000051
其中：R1是H，C1-C6-烷基，苄基，苄基取代的苯基，烯丙氧羰基，C1-C6-烷氧羰基，苄氧羰基，其中的苄基残基可以被OCH3取代，或C1-C4-烷基羰基；或者R1是通过C终端连接的氨基酸残基，并且可以在氮原子上烷基化和酰基化；R2是OH,C1-C4-烷氧基，苄氧基或NR3R4；其中R3和R4彼此独立地是H,C1-C4-烷基，苄基，苯基或吡啶基，对于R3和R4中的芳族体系可以被选自甲基，甲氧基，羟基，氰基或卤素的基团中的直到三个相同或不同的取代基取代，所述方法包括用碱从式Ⅱ表示的磺酸酯中消除磺酸残基，
Figure A9719678000052
其中R1和R2与上述含义相同，R5是C1-C6-烷基，苄基，三氟甲基，萘基或苯基，它们可以是未取代的或被选自甲基，硝基或卤素的基团取代。
优选的R1是C1-C4-烷基羰基，苄基，苄基取代的苯基，C1-C6-烷氧羰基和苄氧羰基；如果苄氧羰基被OCH3取代，优选在对位有一个甲氧基；C1-C6-烷氧羰基是特别优选的。
优选的R2是OH和C1-C4-烷氧基。
优选的R5是C1-C6-烷基，苄基，特别是C1-C4-烷基。
式Ⅰ化合物在五员环中有一个不对称碳原子，式Ⅱ化合物在五员环中有两个不对称碳原子。式Ⅱ化合物可以作为外消旋体，非对映体混合物，非对映体纯的及对映体纯的化合物被使用，因此式Ⅰ化合物可以按照用作前体的式Ⅱ化合物的立体化学结构和反应条件，作为外消旋体或以旋光活性形式被获得。
式Ⅱ化合物可以按照文献所述方法制备(例如D.J.Abrahan,M.Mokotoff,L.Sheh,J.E.Simmons,J.Med.Chem.26(4),(1983)549)。
假如R2是C1-C4-烷氧基或苄氧基，从旋光活性化合物Ⅱ消除磺酸残基(即-O-SO2-R5)会发生外消旋化作用，结果得到外消旋的3,4-脱氢脯氨酸酯，随后通过酶法外消旋体拆分得到D-和L-3,4-脱氢脯氨酸衍生物(方法A)：方法A:(R5=CH3,R2=-OCH3)
Figure A9719678000061
该方法的特别优选的实施方案包括使用其中R2是OH的式Ⅱ化合物，并且羧酸残基的绝对构型是确定的，即相应于R或S构型，得到式Ⅰ的相应的羧酸而不发生外消旋化作用(方法B)：方法B:(R5=CH3,R2=-OH)
非质子溶剂适用于消除反应A和B，特别是DMF，二噁烷，THF,DME,DMSO,CH3CN，溶剂中可以含有少量的水和醇。
根据上述方法，使用1.0-1.5当量的碱(方法A)或2.0-3.0当量的碱(方法B)。合适的碱是氢化物，胺化物，锂、钠、钾、铷、铯、钙或镁的醇化物，但是优选钠或钾的醇化物。优选使用醇钠作为碱。合适的醇残基部分可以是伯醇，仲醇及叔醇，也可以使用二醇，三元醇，以及三，二或单亚乙基二醇单醚类型的醚醇或者氨基醇。优选三亚甲基二醇单甲醚，二亚乙基二醇单甲醚或亚乙基二醇单甲醚，二甲氨基乙醇或2-[2[(二甲基氨基)乙氧基]-乙醇。
甚至于-20℃下发生消除磺酸根，反应通常于-20℃到+100℃进行，优选于-10℃到60℃进行。通过方法A从相应的酯消除磺酸根甚至于-20℃在所得到的3,4-脱氢脯氨酸酯的α-碳原子上发生外消旋化作用。
惊异地发现，该方法特别是改进的方法B能够使用其中R2是OH的式Ⅱ的前体进行，并且羧酸残基有R或S构型，几乎没有外消旋化。该改进方法中优选使用的碱是氢化物，伯醇化物，伯醚醇化物，伯氨基醇化物。2-甲氧基乙醇化物，2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇化物或2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙醇化物是特别优选使用的。每当量的前体优选使用2.0-2.5当量的碱，对于方法B优选的温度范围是-10℃到+25℃。
消除反应使用的碱可以以固体形式加入到反应混合物中，但是也可以于反应前就地制备。例如，如果消除反应使用的碱是2-甲氧基乙醇钠，该碱可以就地通过往强碱如氢化钠，叔丁醇钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液或悬浮液中滴加适当的醇来有利地制备。反应可以半间歇式地将碱溶液加入到溶解的式Ⅱ前体中，或者优选地将式Ⅱ前体的溶液加入到碱溶液或悬浮液中完成。
反应混合物可以通过蒸馏，萃取，重结晶，色谱法或将这些方法的结合来进行后处理。
所需的对映体可以通过使用(+)或(-)酒石酸从外消旋的3,4-脱氢脯氨酸分离出来(见J.W.Scott et al.,Synthetic Communication 10(1980)529和U.S.4,111,951)或者在制备Boc-保护的氨基酸以后，使用旋光活性的1-(4-硝基苯基)乙胺进行外消旋体拆分(U.S.4,066,658,J.-U.Kahl,T.Wieland,Liebigs Ann.Chem.8,(1981)1445)。
通过优选的方法B制备的没有外消旋化的N-保护的3,4-脱氢脯氨酸能够有利地使用手性胺作为铵盐通过重结晶的方法提纯，特别是作为二乙基铵盐以纯的形式得到L-boc-3,4-脱氢脯氨酸是可能的。
因之本发明涉及式Ⅳ化合物：
Figure A9719678000081
其中R6是氨基保护基，并且胺是单烷基，二烷基或三烷基胺，及其旋光活性D或L形式，其中的烷基合有1-4个碳原子并且可以被C5-7环烷基取代。R6优选boc-保护基，“胺”优选二乙基胺或二环己基胺。
方法A得到的酯能够用酶例如脂肪酶，酯酶和蛋白酶有效地部分***，得到游离酸的一个对映体，而另外一个对映体以酯的形式保留。
在上述方法中可以使用大量的酶作为水解酶。优选使用蛋白酶，酯酶，特别是脂肪酶。微生物的脂肪酶是特别合适的脂肪酶，并且能够从例如酵母或细菌中分离出来；另外特别合适的水解酶是从Novo Nordisk可买到的酶(Enzyme ToolboX)；特别是脂肪酶SP523；SP 524；SP 525；SP526和Novozym 435。
按照本发明的方法，使用市场上可以买到的脂肪酶“ChirazymeL1-L8”(Boehringer Mannheim)也是有利的。还可以使用酯酶(例如猪肝酯酶)。
酶可以以天然的或固定化的形式使用。
酯***反应于pH6-8的缓冲条件下及优选室温下进行。
该新方法能够以十分简单的方式制备化合物Ⅰ，对于制备迄今为止很难制备的，和在某些情况下产率很低的脱氢脯氨酸衍生物是十分重要的。
使用这种新方法，特别是酶法，旋光活性的N-保护的3-吡咯啉-2-羧酸衍生物能够特别有利地以游离酸或可以游离出游离酸的酯的形式得到。
假如旋光活性的酸通过酶法从酯得到，作为规律酯的一个对映体是不变的，例如后者能够用碱外消旋化，并且又受到酶法***。
本发明的优点是，使用简单方法及在温和的条件下，在环境允许的反应条件下甚至以工业规模使制备立体异构纯的3,4-脱氢脯氨酸衍生物首次成为可能。使人惊异的是磺酸残基的消除反应甚至能够在低温时进行。
该新方法制备的物质是很重要的，例如它们是制备低分子量肽衍生物的有价值的中间体，低分子量肽衍生物是凝血酶抑制剂(参见WO94/29336)，其中的脯氨酸残基被脱氢脯氨酸代替。还发现3,4-脱氢脯氨酸能够用于抑制胶原蛋白的合成(US 4,006,658)。
按照本发明的方法得到的粗产品不需要进一步提纯，就可以进一步制备肽衍生物中间体，这对于进一步加工是特别有利的，而且肽衍生物又很容易提纯。这些中间体具有以下结构式：其中R1有上述含义，X是：
Figure A9719678000092
其中R6=H,CH3,OCH3,OH或卤素；
它们可以是通过使式Ⅰ化合物活化，在碱例如三乙胺，二异丙基乙基胺及缩合剂如PPA，戊酰氯或二环己基碳化二亚胺/羟基琥珀酸酰亚胺存在下，然后连接H2N-CH2-X，从式Ⅰ化合物制备，以便得到式Ⅲ化合物。反应可以方便地在溶剂如二氯甲烷，THF，二噁烷，叔丁基甲基醚，DME或乙腈中于-20℃到+30℃下进行。
实施例
在实施例中使用以下缩写：Bns    苄基磺酰基；Boc    叔丁氧羰基；DIPEA    二异丙基乙基胺；DME      二甲氧基乙烷；DMF      二甲基甲酰胺；KOtBu    叔丁醇钾；Ms       甲磺酰基；PPA      丙基膦酸酐；Pro      脯氨酸；Pyr      3,4-脱氢脯氨酸；RT       室温；THF      四氢呋喃；A．原料的制备a)Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3和Boc-(L)-(4-BnsO)-Pro-OCH3
(4R)-N-Boc-4-羟基-(L)-脯氨酸甲酯和甲磺酰氯反应得到(4R)-N-Boc-甲基-磺酰氧基-(L)-脯氨酸甲酯(D.J.Abraham,M.Mokotoff,L.Sheh,J.E.Simmons,J.Med.Chem.26(4),(1983)549)。类似于和甲磺酰氯的反应，使用苄基磺酰氯，得到(4R)-N-Boc-4-苄基磺酰氧基_(L)-脯氨酸甲酯，从乙醇中重结晶以后产率为76％。1H-NMR(CDCl3,δ,ppm):
7.40和7.28(s,5H，芳族的)，4.95和4.85(m,1H,O-CH),4.40(s,2H,SO2-CH2),4.4-4.25(1H,N-CH),3.72和3.71(s,3H,CO2CH3),3.7-3.50(2H,N-CH2),2.53-1.95(2H,CH2,1.45 and 1.42(s,9H,Boc)；(2旋光体)。b)(4R)-N-Boc-(4-MsO)-Pro-OH:
186g(575mmol)甲酯Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3在500ml二噁烷和1150ml 1N NaOH中于0℃水解2.5h，用***萃取后水相用2N盐酸调节到pH3，产品用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，完全汽提出溶剂，得到163g(92％)淡黄色油状物，纯度94％，产品慢慢固化。[α]D22=-50.0(c=1.01；MeOH)；从异丙基醚重结晶以后，1H-NMR(CDCl3,δin ppm):ca.9-8(COOH),5.35-5.20(m,1H,O-CH),4.60-4.40(1H,N-CH),3.95-3.65(2H,N-CH2),3.08(s,3H,SO2CH3),2.85-2.25(2H,CH2),1.50和1.40(s,9H,Boc)；(2旋光体)B．最终产品的制备：实施例1BOc-(D/L)-Pyr-OCH3的制备：
a)100g(309mmol)Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3溶解于160ml无水DMF中，于0-5℃滴加36.45g(325mmol)KOtBu于300ml无水DMF中的溶液，滴加1小时，于0-5℃继续搅拌30分钟，于室温搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，用***/乙酸乙酯(5/1)萃取3次，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥后，于35℃完全汽提出溶剂，得到68g粗酯，于1.7mbar,100-102℃蒸馏，得到固化的无色油状物(产率56％)。1H-NMR(CDCl3,δin ppm):6.05-5.95(m,1H,-CH=CH-),5.80-5.67(m,1H,-CH=CH-),5.05和4.98(m,1H,N-CH),4.35-4.15(m,2H,N-CH2),3.75和3.74(s,3H,CO2CH3),1.47 and 1.43(s,9H,Boc)；(2旋光体)
b)同样的化合物(Boc-(D/L)-Pyr-OCH3)从苄基磺酸酯Boc-(L)-(4-BnsO)-Pro-OCH3)得到。于50ml无水DMF中的5g(12.5mmol)上述苄基磺酸酯于-10℃滴加到0.5g(12.5mmol)NaH于10ml无水DMF中的悬浮液中，室温搅拌过夜，类似a)中消除甲磺酸酯的后处理之后，得到a)2.2g粗酯，产品用硅胶柱色谱法提纯(移动相乙酸乙酯/己烷2∶3)，但是优选蒸馏，因为发色团弱。实施例2Boc-(L)-Pyr-OH的制备：
a)50g(161.6mmol)Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH溶解在650ml DMF中(往其中加入25ml水)，于45分钟及室温将其滴加到14.5g 55-65％NaH(大约364mmol)于400ml DMF中，无需进一步冷却温度即升高到30℃，室温搅拌混合物15小时，再于50℃搅拌1小时，倒入冰水中，用***/乙酸乙酯(2∶1)洗涤3次，水相用2N盐酸酸化到pH2，产品用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥后，于35℃完全汽提出溶剂，得到36g粗产品，为黄色油状物，它含有70％的产品，发现产品/前体比是97∶3(HPLC∶水/乙腈8∶2+0.1％TFA；MerckPurospher RP-18e；于210.4nm处鉴定)。对映体比(L):(D)是90∶10。用3-吡啶甲基胺衍生物偶合酸性基团后，以Boc-3,4-脱氢脯氨酰3-吡啶甲基胺，在手性HPLC柱上鉴定对映体的比例。以前的研究表明偶合本身实质上不发生外消旋化。
类似的反应，但是使用3当量的NaH，室温搅拌4小时得到产品(65％)(产品∶前体=94∶6；(L)∶(D)=96∶4)。1H-NMR(CDCl3,δin ppm):10.5-9.5(COOH),6.10-5.90(1H,-CH=CH-),5.88-5.70(1H,-CH=CH-),5.12-4.95(1H,N-CH),4.30-4.15(2H,N-CH2),1.55-1.35(9H,Boc)；(2旋光体)
通过传统的拆分方法，Boc-3,4-脱氢脯氨酸和(+)-脱氢松香胺以相应的铵盐从丙酮中结晶，无需进一步重结晶，消除胺以后，游离出Boc-(L)-3,4-脱氢脯氨酸，纯度85％，对映体比(L)∶(D)=96∶4。
b)46.2g叔戊醇钠(398.5mmOl)加入到150ml THF中，于10℃加入32.9g2-甲氧基乙醇(429.5mmol)。滴加50g Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH(159.4mmol)于100ml THF中的溶液，使内部温度不超过8-10℃。加完后，将混合物再于10℃搅拌20小时，加入5-10℃的冰水300ml后，用50ml甲基叔丁基醚萃取一次，再用盐酸酸化到pH2。粗产品用二氯甲烷萃取，蒸出溶剂后以黄色油状物游离。重量为40.9g，其中18g是Boc-(L)-3,4-脱氢脯氨酸，使用HPLC分析鉴定，使用内标校准(最初梯度水(0.1％H3PO4)/乙腈70∶30；柱子：Prodigy(ODS3)100A；于210nm处鉴定)。同样用HPLC分析鉴定出(L):(D)对映体比为99∶1(己烷/异丙醇8.75∶1.25,0.1％HCOOH；柱子：Chiracel OD；于230nm处鉴定)。
70g Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH(224mmol)在同样条件下反应。用二氯甲烷萃取后，粗产品通过蒸馏溶剂交换转移到220ml甲基叔丁基醚中，然后通过加入16.5g二乙胺(224mmol)使存在的Boc-(L)-3,4-脱氢脯氨酸以二乙基铵盐的形式沉淀，得到23.8g的上述盐。上述HPLC分析方法指出，在以该方法沉淀出的产品中(D)对映体未发现。1H-NMR(DMSO,δin ppm):5.86-5.67(2H,-CH=CH-),4.6-4.5(N-CH),4.1-3.9(N-CH2),2.88-2.7(4H q,NCH2CH3),1.45-1.25(9H,Boc 2旋光体),1.2-1.05(6H,NCH2CH3)(α)D 22[sic]=-240.1°(C=1.08,MeOH)熔点：130-133℃
c)10.52g双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(57.4mmol)加入到25ml THF中，冷却下于15分钟滴加8.25g于15ml THF中的2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙醇(62mmol)以后，于室温搅拌30分钟。然后于-5℃下20分钟内滴加溶于15ml THF中的7.1g Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH(23.0mmol)，混合物于-5℃搅拌1小时，0℃搅拌2小时，室温搅拌过夜。倒入125g冰水中，用甲基叔丁基醚萃取4次，水相用60ml 10％的柠檬酸酸化到pH2.2，于室温搅拌过夜。反应溶液用甲基叔丁基醚萃取3次以后，收集的有机相，连续用水，饱和食盐水，水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗产品4.1g Boc-(L)-3,4-脱氢脯氨酸。将其溶解于20ml甲基叔丁基醚中，滴加溶于10ml甲基叔丁基醚中的1.35g二乙胺(18.52mmol)，加入石油醚以便完全沉淀上述盐。用吸滤法过滤出产品，干燥，得到4.0g Boc-(L)-3,4-脱氢脯氨酸。从母液中得到第二批0.3g结晶，所需产品的总产率是66％。实施例3Boc-(D,L)-Pyr-OH的制备
冷却下将13g异丙醇(215mmol)滴加到8g于150mlDME中的60％的NaH(200mmol)中。不再放出氢以后，于0℃加入于100ml DME中的25g Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH(80mmol)溶液。于0℃保持1小时后，温热到20℃保持20小时，再加入150ml水。用甲基叔丁基醚萃取一次，用盐酸酸化到pH2，用二氯甲烷萃取，产品重量是17g。(L):(D)对映体比例通过HPLC分析测定，是57∶43(己烷/异丙醇8.75∶1.25,0.1％HCOOH；柱子：ChiracelOD；于230nm处测定)。实施例4酶法将Boc-(D/L)-Pyr-OCH3***为Boc-(L)-Pyr-OH：
100ml磷酸盐缓冲液(pH7)和15ml THF中的5.68g(25ml)的Boc-(D/L)-Pyr-OCH3于室温和3.12g Novozym435一起振荡24小时。在此期间使用1N NaOH将pH调节到最初的值，反应进程通过氢氧化钠溶液的消耗观察。过滤固体，用1N NaOH将滤液的pH调节到10。未反应的对映体Boc-(D)-Pyr-OCH3用乙酸乙酯/***1∶1萃取，水相用1N盐酸调节到pH1，产品Boc-(L)-Pyr-OH用乙酸乙酯萃取3次，得到2.14g产品，用甲苯/己烷或***/己烷重结晶。产品的旋光为[α]D 22=-273.8°(c=1.03；MeOH)；(Lit.:[α]D 25=-272°(c=1.0；MeOH)J.-U.kahl,T.Wteland,LiebigsAnn.Chem.8,(1981)1445)。使用实施例1H-(L)-Pyr的(6-氨基甲酰基)-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐的制备：
于-10℃下将5.3ml(30.3mmol)DIPEA滴加到于30ml二氯甲烷中的1.5g实施例2得到的粗产品Boc-Pyr-OH中，5分钟后，加入1.58g(7.0mmol)(6-氨基甲酰基)-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐，再过5分钟后，加入于5ml二氯甲烷中的5.7ml(7.9mmol)PPA(50％乙酸乙酯溶液)，1小时内将反应混合物从-10℃温热到0℃，用二氯甲烷稀释，连续用饱和碳酸氢钠溶液，5％的柠檬酸和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，完全汽提掉溶剂，得到1.8g粗产品Boc-(L)-Pyr的(6-氨基甲酰基)-3-吡啶甲基酰胺，后者于50℃在30ml 0.9摩尔异丙醇/HCL中搅拌50分钟。通过吸滤除去该过程中产生的沉淀，溶解在少量甲醇中，用异丙醇沉淀后再除去。45℃下减压干燥，得到2.0g H-(L)-Pyr的(6-氨基甲酰基)-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐，为白色粉末(纯度95％)；(L)∶(D)大于99∶1。1H-NMR(DMSO-d6,δin ppm):10.9和8.9(每个1H,-NH2-_),9.77(t,1H,CO-NH),8.60,8.10 and 8.00(each 1H,芳族的H),8.25和7.75(每个1H,CO-NH2),6.03(s,2H,-CH=CH-),5.10(1H,N-CH-Co)4.47(d,2H,CH2)4.00(2H,CH2)使用实施例2H-(L)-Pyr的4-CN-苄基酰胺盐酸盐的制备
10g粗的Boc-Pyr-OH和6.2g使用实施例1的P-氰基苄基胺反应，处理后得到14.7g粗的Boc-(L)-Pyr的4-CN-苄基酰胺，后者于50℃在230ml 1摩尔的异丙醇/HCl中搅拌2小时。将溶液冷却到室温，产物慢慢开始沉淀，吸滤除去固体，得到3.7g H-(L)-Pyr的4-CN-苄基酰胺盐酸盐，为白色粉末。(纯度96％；(L)∶(D)大于99∶1)。1H-NMR(DMSO-d6,δin ppm):10.9和8.9(每个1H,-NH2-_),7.82和7.47(每个2H，芳族的H),6.02(s,2H,-CH=CH-),5.10(1H,N-CH-CO)4.45(d,2H,CH2)4.02(2H,CH2)

Claims (8)

1．制备式Ⅰ表示的3-吡咯啉-2-羧酸衍生物的方法：其中：R1是H，C1-C6-烷基，苄基，苄基取代的苯基，烯丙氧羰基，C1-C6-烷氧羰基，苄氧羰基，其中的苄基残基可以被OCH3取代，或C1-C4-烷基羰基；或R1是通过C终端连接的氨基酸残基，并且可以在氮原子上烷基化和酰基化；R2是OH,C1-C4-烷氧基，苄氧基或NR3R4；其中R3和R4彼此独立地是H,C1-C4-烷基，苄基，苯基或吡啶基，对于R3和R4中的芳族体系，可以被选自甲基，甲氧基，羟基，氰基或卤素的基团中的直到三个相同或不同的取代基取代，所述方法包括用碱从式Ⅱ表示的化合物中消除磺酸残基，
Figure A9719678000022
其中R1和R2与上述含义相同，R5是C1-C6-烷基，苄基，三氟甲基，萘基或苯基，它们可以是未取代的或被选自甲基，硝基或卤素的基团取代。
2．按照权利要求1制备旋光活性的3-吡咯啉-2-羧酸的方法，其特征是用碱从式Ⅱ化合物消除磺酸残基，其中R1和R5有上述含义，R2是C1-C4-烷氧基或苄氧基，并且旋光活性的游离酸是通过酶法从上述方法中得到的外消旋酯游离出来的，并且以适宜的铵盐形式分离出来。
3．按照权利要求1制备旋光活性的3-吡咯啉-2-羧酸的方法，其中是用碱从式Ⅱ化合物消除磺酸残基，其中的羧酸残基是(R)或(S)构型，R1和R5有上述含义，R2是OH，如果需要，用该方法得到的产品被转变成铵盐，以便提纯和分离。
4．权利要求1,2，或3制备的化合物用于制备式Ⅲ化合物的用途：其中R1有上述含义，X是R6是H,CH3,OCH3,OH或卤素。
5．式Ⅳ表示的化合物：
Figure A9719678000033
其中R6是氨基保护基，胺是单，二或三烷基胺，其中的烷基含有1-4个碳原子，并且可以被C5-C7的环烷基取代。
6．按照权利要求5的式Ⅳ化合物，其中的R6是Boc保护基，胺是二乙胺或二环己基胺。
7．按照权利要求5或6的化合物，其是D型。
8．按照权利要求5或6的化合物，其是L型。
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