TW419470B - Novel benzoxazoles - Google Patents

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TW419470B
TW419470B TW084110941A TW84110941A TW419470B TW 419470 B TW419470 B TW 419470B TW 084110941 A TW084110941 A TW 084110941A TW 84110941 A TW84110941 A TW 84110941A TW 419470 B TW419470 B TW 419470B
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benzyl
chloro
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David J Cavalla
Mark Chasin
Peter Hofer
Lloyd Dolby
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Euro Celtique Sa
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Description

r 419470 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 I 發 明 背 景 1 1 1 氣 m 是 一 種 複 雜 的 疾 病 其 涉 及 多 重 炎 性 和 免 疫 细 胞 1 I 谇 1 I f 痙 孿 素 炎 性 介 體 细 胞 漿 和 生 長 因 子 等 之 — 致 作 用 0 先 閲 1 | 近 年 來 » 共 有 四 類 主 要 的 化 合 物 被 用 來 治 療 氣 喘 也 就 是 讀 背 ιέ 1 支 氧 管 擴 大 劑 ( 例 如 β 一 轚 上 腺 拮 抗 爾 ) 抗 炎 性 劑 ( 例 1 | I 如 皮 質 m 酵 ) 預 防 性 抗 敏 性 劑 ( 例 如 柯 莫 納 * C Γ 0 mo 1 yn 項 I I 再 1 | 5 0 d i τι in )和黃瞟呤 (例如茶驗） 似乎同時具備支氣擴大和 4 抗 本 炎 性 作 用 0 瓦 1 1 茶 鹼 曾 經 是 治 療 氣 喘 的 較 佳 第 一 選 揮 雖 然 曾 經 研 究 1 1 其 直 接 的 支 氣 管 掮 大 作 用 而 巨 刖 相 信 茶 m 的 治 療 價 值 也 1 I 是 起 涯 於 抗 炎 性 作 用 ΰ 其 作 用 機 制 之 謎 至 今 仍 未 解 開 * 然 1 訂 而 9 咸 信 其 數 種 细 胞 活 性 在 作 用 句 括 環 核 苷 酸 磷 二 m 灌 抑 1 制 作 用 腺 苷 酸 受 體 拮 抗 作 用 剌 激 二 兒 酚 胺 釋 放 和 其 增 1 t 加 抑 制 劑 T 淋 巴 细 胞 之 數 百 和 活 性 之 抗 氣 喘 作 用 是 很 重 要 1 1 的 〇 雖 然 所 有 逭 些 作 用 都 有 助 於 其 活 性 只 有 磷 二 _ 酶 抑 1 1 制 作 用 起 因 於 抗 炎 性 和 支 氣 管 擴 大 的 成 份 0 然 而 眾 所 周 Ί 知 荼 m 治 療 指 數 很 窄 而 可 能 產 生 問 題 的 不 確 定 效 應 範 圜 ί ί 卻 很 廣 0 1 1 上 述 作 用 當 中 茶 m 在 抑 制 環 核 苷 酸 m 二 酷 酶 的 作 用 ι 1 I 在 最 近 已 受 到 相 當 的 重 視 0 環 核 苷 酸 磷 二 酯 酶 ( P D E ) 1 1 在 作 為 抗 氣 喘 劑 的 分 子 g 棵 方 面 已 受 到 極 大 的 重 視 0 環 3 1 1 ,5 ' -腺苷酸單磷酸鹽 (c A Μ Ρ ) 和環3 ' 5 / 鳥 1 I 糞 核 糖 苷 單 m 酸 鹽 ( C G Μ Ρ ) 為 已 知 的 第 二 傳 訊 者 其 1 1 1 - 3 - 1 1 1 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0>' 297公釐） ‘m! d a? B7 五、發明说明（） 係作用细胞官能性反應與多數荷爾蒙、神經傳送者和自泌 物的介體。至少二種重要治療效應偁導源自磷二_酶抑制 作用，以及氣喘病理學中闞鍵细胞之内细胞腺苷酸, 5 / 一單磷酸鹽（cAMP)或烏糞核糖苷3' * 5'- 軍磷酸鹽（cGMP)的昇高。埴些為平滑肌的舒張（造 成支氣管擴大）和抗炎性作用。 有细胞分佈不同之多重不同磷二酷酶異酵素是眾所周 知的事，也已經合成對一異酵素或其它酵素之選擇性的具 顯著程度不同的抑制劑。 異酵素選擇抑制劑的结構作用鼷儀（SAR)在 Theodore J. Torphy e t a 1., 之”Novel 經濟部中央榇準局員工消費合作杜印製 ^^1 - Ϊ - - ^—^1 .RI ^^^1 i «^—^1 Ϊ J. ,T (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
Phosphodiesterase Inhibitors For The Therapy Of Asthma" , Drug News & Prospectives , 6(4) May 1 993, pages 203-214中有詳细討諭。依照對c AMP或c GMP 水解的傾別特異性，對鈣，CALMODULIN或c GMP調節之 敏度，各種化合物的選擇性抑制性，PDE酵素可被分成 五族。PDE I 被 Ca2 + /calB〇dulin剌激 *PD 水 I I被cGMP剌激，在心臟和聚臓中有發現。PDE I I I被cGMP抑制，此酵素的抑制創造正面性的影響 肌收綰作用。PDE IV對cAMP特異性•其抑制作 用造成氣管舒張，抗焱性和抗抑制性作用。PDE V似 乎在調節血管平滑肌之c GMP含量方面很重要’因此 P D E V抑制劑可能具備心臟血管作用。 4 — 本紙張尺度適用中國K家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 419470 A7 B7 五、發明説明（ 雖然有衍生自很多结構活性關係研究之可提供p D E I I I抑制作用之化合物，PDE I V抑制劑的结構 種類數目是相當很限的。羅里普南的類似物含以下的结構 式
CH,
和R 2◦-1724，其含K下结溝式： H,C—〇
1^1 - f >0^ —ϋ n- !-»J. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 等已被研究。 剛開始因為其抗沮喪劑活性而被研究的羅里普南姪顯 示可K選擇性地抑制PDE I V酵素，此化合物從此成 為PDE酵素次類之分類的一標準試劑，似乎對PDE IV抑制劑有很大的治療效果。除了開始的研究顯示抗沮 喪作用之外，羅里普南也被研究其抗品性效果，特別是在 氣喘方面。在活體外試驗方面，羅里普南R 〇 — 2〇_ 1 724和其它PDE IV抑制劑已顯示可K抑制（1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210V291公釐） 4194-70_B7__ 五、發明説明（） ***细胞’嗜驗白血球，單核白血球，喏伊紅血球之介體 合成/釋出，（2)嗜中性白血球，哺伊紅血球之呼吸急 促，趨化性，去顆粒作用，（3)與淋巴细胞有W的绦狀 ***生長和微差化（The PDE IV Family Of
Calcium-Phosphodiesterases Enzynes, John A . Lowe , 11 I et a 1., Drugs of the Future 1 9 9 2, 17(9):799-807) 〇 PDE I V存在於所有氣嗍主要炎性细胞，包括哮 伊釭血球，啳中性白血球，T —淋巴细胞，巨噬细胞和内 皮细胞。其折制作用降低细胞活性的調整，鬆弛氣管和汁 氣管的平滑肌细胞。另一方面1存在於心肌的PDE I I I的抑制作用使心臓收縮力虽和速率增加。S抗炎性劑 而言*這些是不要的副作用。非選定PDE抑制劑的茶· 經濟部中央標準局員Η消費合作杜印製 {請先W讀背面之辻意事項再填寫本頁) 同時抑制PDE 111和卩0£ IV，造成兩種不要 的抗氣喘效果和不要的心臟心管剌激。因為P D E異酵素 之間的習知差異•伴随著炎性和支氣管擴大的楗會而沒有 許多與茶鼢治療有閫聪的副作用是很明顯的。過去十年來 ，西方國家導因於氣喘生病及死亡櫬會的增加已經將臨床 重點集中在此疾病的炎性本質和吸入的類醇。開發同畤具 備支氣管擴大及抗炎性性質的試謂將是最有利的。 很明顯的，選擇性的PD£ IV抑制劑應該比茶驗 更有效，且副作用更小。臨床試驗已經證實此項假設。
因此嘗試發琨具備更有選擇性且改良的PDE IV 本紙張尺度適用中國國家橾华（CNS ) Μ规格（210'/ 297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印·氣 419470. B7 五、發明説明（） 抑作用的化合物。 本發明目的槪要 本發明的目的是提供一種有效的PDE IV抑制劑 的新穎化合物。 本發明的另一目的是提供作為有效PDE IV抑制 劑及較低PDE I I I抑制作用的新頚化合物。 本發明的又一目的是提供一種相較於羅里普南或其它 習知化合物有優異PDE IV抑制效應的新穎化合物。 本發明的又一目的是提供一種相較於習知化合物有實 質上相等或優異優異PDE IV抑制效應的新顆化合物 〇 本發明又另一目的是提供一種治療需要PDE IV 抑制作用的病患的方法。 本發明的又另一目的是提供用於治療與異常高的细胞 漿（瘤壞死因子）生理水平的新穎化合物。 本發明的又另一目的是提供一種合成本發明新穎化合 物的方法。 本發明又另一目的提供一種治療罹患包括氣喘，過敏 ，炎性，沮喪，癡呆，由人類免疫不足病毒造成的疾病， Μ及與異常高的漿细胞生理水平有闢聪的疾病的哺乳動物 的方法。 從上述和其它目的看來，本發明主要包括下式化合物 本紙張尺度適用中囷國家樣準（CNS ) Μ規格（21 OX29"7公釐） ---------'裝-- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 4\94T〇< a? B7 五、發明説明（
其中 X為0或S ;
Ri和R2各自獨立理[自氫，鹵素，羥基，硝基*
Q Z 2 0 Q Z 2 · 〇 C 0 Q Z 2 ，NHQZz 或 NHCO Q Z 2 ，其中 Q為一鐽，含丨到} 2愜碳原子的飽和或不飽和直鍵 或支鍵次烷基，次烯基或次炔基； Z2為氳，羥基，烷氧基，醯氧基，氧基，1 一氧 院基*搂基•碳烷氧基，（烷基）氨基甲醢，羥基氨基 ---------*衣-- (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
2 員 f - 烧 ο 基硫被 2 I Ν 和 氨和外 Η ο . 氧另 Ν 2 R 基，或，和 ο Η 中 肟氮代 2Η 括 Ν 其 } 自取 OQ包， * 基遘被 No 自素代 釀含未 ，C 選鹵取 < 或基 Η ο 員-所 , 基芳Q， 3 基群 基芳雜 02 到烷組 脲-或，丨 1 環之： 基基基 ΗΗ 被 I e 下 羥胺芳 OQ., 或 OR 如 , 醣該，ί 代基，或述 基基；基 Ν 取芳基 5 詳 胨羥環烷 ο 2 代烷 R , } I 基，C > 取 }，代 基Ν芳子 ，Η 未 ο 基取 院 * 雜原 HQ 為 C 烷基 ί 基多鹵QN 3 ( 1 烷 ， 肟或個 20R00 被 10 睡一多0C Η 甲 甲之或c〇 基， R 太紙张尺度適用中囷國家禕準（CNS ) A4規格（210>，29^公釐） "Λ y J A7 B7 五、發明説明（） Z!為一鍵结，係選自一鐽，一 CH2 * - C H = C H---CHz CHz - >- CH ( C Η 3 )-和一 （C CH3 ) 2 — ；除了 Zt R3 不為 3，5 — 二一三級丁基 ~4一羥基苯基以外；和 R4為氫或鹵素。 本發明#低鈒烷基〃一詞的定義為到1到3僩碳原子 的直鐽或支鐽基。 發明詳述 本發明的化合物，如同在所附實例中所示範者，在調 和或抑制人類或其它哺乳動物的PDE I V方面很有效 。再者*這些化合物為選擇性的PDE IV抑制劑•其 同時具備支氣管擴大和抗炎性質*而實質上不畲產生PDE III抑制作用所造成的不欲心臓血管剌激。許多這些化 合物與茶驗比較之下具備實質上相對或更優異的P D E I V抑制性質。 本發明更81於一種治療敏性和炎性疾病的方法，其包 括對有箱要的哺乳動物投與一有效數量的本發明化合物。 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 I 1.1 I I I ~ III 訂 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於一種調和或抑制哺乳動物，特別是人類 的PDE I V活性的酵素或觸媒作用的方法，其包括對 有箱要的哺轧動物投與一有效數量的上述本發明化合物。 本發明的化合物可治療其它人類和其它哺乳動物之疾 病，例如治療與瘤壞死因子（TNT)之病理決定性過量 有關的疾病。TNT使單细胞，巨噬细胞和T淋色细胞活 本紙張尺度適用中國國家標隼^化^彳規游”川/之^公釐）
r2 ^ A7 B7 五、發明説明（） 化。此活化作用與人類免疫缺乏病毒（HI V)感染，其 它與製造TNT有關的疾病和其它經TNT調節之细胞之 進展有關聪。 在某些較佳具體實施例中，本發明的化合物包括下式 R,
N X r3 其中 X為0或s *較佳為ο ;
Ri和尺2各自獨立選自氫，鹵素，羥基，硝基， Q Z 2 0 Q Z 2 > 0 C 0 Q 2 2 ，NHQZ2 或 N H C Ο Q Z 2 ，其中 Q為一鐽，含1到1 2個碳原子的飽和或不飽和直鐽 或支鐽次烷基，次烯基或次炔基； Ζ2為氫，羥基，烷氧基，醯氧基，氧基，1 一氧烷 基，羧基，碳烷基氧基，（烷基）氨基甲醢，羥基氨基甲 醯·（烷基）脲基，羥基脲基，（藤基）肟基，氨基甲醚 肟基，Ν -羥基醯胺基，芳基或含選自氮，氧和硫員之一 或多雜芳基環；該芳基或雜芳基未被取代或另外被一或多 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0>-297公釐） (請先MTt背面之注意事項再填寫本頁) ^^^1 - I if/ i i^i ^^^1 m -I- f I ^^^1 1 1 I- ^^^1 ^^^1 -a 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4\9〇〇 A7 B7 五、發明説明（） 個鹵原子* 烷基，0H.0QH*N〇2 * N Η 2 - C Ο 2 Q Η ’CON ( Q Η ) 2 ，0C0QH 和 OCON ( Q Η ) 2 取代；除了 Ri和尺2不為氫； R3為未取代芳基或被1到3員選自包括0，0 -烷 基，0 (C0)烷基，0 —瑁烷基，鹵素*NH2 * N 0 2 ’ 〇 -烷基，R5或Re之姐群所取代； 乙1為一鍵结，係選自一鲢，一 CHz * - C H = C ，-CH = CH-，— CH2CH2-，-CH ( C Η 3 )-和一 (C C Η 3 ) z -;除了 Z! R3 不為 3，5 -二一 三级丁基一 4 一羥基苯基M外；R4為氫或鹵素；Rs為 筮或含1到1 2個碳原子的支鐽或直鐽烷基•較佳為低鈒 烷基，最佳為甲基或乙基；和
Re為含1到1 2個碳原子的烷基，其可被一或多個 鹵素取代，或為含3到6個碳原子的環烷基，較佳為可被 下式结構的R7取代的環戊基
經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 ^^^^1 ^——^1 ^^—^1 ^1^11 ni^i ^—k—ί —i^^— V^ (請先閱讀背面之ji意事項再填寫本页) 其中R7為氫或含约1到约6個碳原子的飽和或不飽和直 鏈低烷基，其未被取代或被一或多届鹵原子，羥基’氰基 ，硝基，羧基，烷氣基，烷氧基羰基，羧胺基或取代或未 取代胺基。 -11- 本紙乐尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（210X2F公釐） 4'9470 A7 B7 五、發明说明（ 在某些較佳具《實施例中* R4為鹵素，例如氯Ri 或R2其中之一為氲· X為氣或硪，較佳為氧。 在另一較佳具腰賁施例中，Zi為選自包括一 ch2 ，一CHz CH2 —和一 CH = CH —之组群的鐽结。 在本發明的發明内容中，R:和R2其中之一或二者 為Q Z z ，Q較為次烯基或次炔基。合逋的次烯基包括· 例如—CH^CH —和一 CH2 ~CH2 = CH—;合逋
的快基包括一CSC — * — CSC — CHz 一。 本發明的另一方面內容包栝Q為次烷基。不構成限 的合適基包括-CH2 CH2 —，一 CHz CH2 CH 制 2 (婧先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) 裝 經濟部中央標準局員工消资合作社印裝 本發明此方面内容中，包括的Z2較佳為2 _吡啶或 2 —唾唑基。 R3可包括未取代或取代苯基，例如苯基，氯苯基， 氣苯基，二氯苯基和二氟苯基，氣氟苯基和類似物。本發 明之其它内容包括如3，二一三级丁基一4 一羥 基苯基；3 ’ 5 —二—三级丁基一4 一乙醢氧基苯基；3 ’ 4 —二甲氧基苯基和3 一環戊氧基一 4 一甲氧基苯基。 本發明的又一方面內容係當X為〇或S (較佳為0) 2 — * R 3 為XJ ^-° R0 -12 訂 A7 B7 五、發明説明（） 其中R5為氫或含1到1 2個碳原子的支鐽或直鍵烷基， 較佳為低级烷基，佳最佳為甲基或乙基· R6為含1到 1 2個碳原子的烷基，其可被一或多個鹵素取代.或含3 到6個碳原子的環烷基，較佳為環戊基，其可被如K下结 構式所示的R 7取代
其中R7為氫或含約1到6個碳原子的飽和或不飽和直鏈 低趿烷基，其未被取代或被一或多個鹵原子，羥基，氰基 ，硝基，羧基|烷氧基，烷氧基羰基*羧胺基或取代或未 取代的胺基取代；
Re為氫，低鈒烷基或鹵素。 某些較佳的本發明化合物包括 (I) 7 -烯丙基一 5 -氯-2— (3 -環戊氧基_4 一 甲氣基苄基）一苯並噁唑； 經濟部中央標準局員工消贽合作杜印製 ---------私— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (II) 5 —氯一 2_ (3，5 —二-三級丁基一 4 一理 基〒基）—Ί _ (2 — （2 — ftt旋基）乙块基）苯並嗯睡 * (III) 5 —氮一 2 - (3，5 — 二一三鈒丁基—4-經 基苄基）—7 — （2 — （2_噻唑基）乙炔基）苯並噁唑 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0>.: Μ公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明说明（） (IV) 7-溴一 5-氣一 2 — （3 —環戊氧基-4-甲 氣基苄基）苯並噁唑； (V) 7 —溴一5 —氛一 2 — （3，4 一二甲氧基苄基） 苯並噁唑； (VI) 2 - (3-瓖戊氧基~4一甲氧基苄基）-7 — 硝基-苯並噁唑； (VII) 2 - (3-環戊氧基一 4 —甲氧基_苄基）- 4一羥基一苯並噁唑； (VI I I) 4 —乙醣氧基^2 — （3~環戊氧基-4 — 甲氧基一苄基）苯並噁唑； (IX) 4 - (5 -氯一 2 — (2 -氯苯基）苯並噁唑一 7 — 基）丁一 2_ 酮： (X) 2 - (3 —環戊氧基一 4-甲氧基一苄基）一4一 (2—毗啶甲基）氧基）苯並嘌唑氫氣化物； (XI) 2 — （3 —環戊氧基一4 —甲氧基一苄基）一 7 -(2 —吡腚羰基胺基）苯並噁唑；和 (XII) 2 - (3 —環戊氧棊―4 —甲氧基-苄基）-Ί 一溴—苯並嗯唑。 合成瑄些分子的代表性數目的敘述在實例中將提出。 未特定的顯示於實例中但是仍在本發明範圍中之；它分子 的合成係在使用對熟知此技人士而言已知的技術加从改良 之下進行的。 本發明的化合物被發現是高效率的PDE IV抑制 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2】0>: 2F公釐") r at I - - f^i 1^1 ί 1 J ,--11 (請先閱讀背面之Vi意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作枉印裝
五、發明说明 ( ) 1 1 劑 其 抑 制 作 用 事 實 上 顯 著 且 很 令 人 感 到 驚 訝 地 大 於 茶 餘 1 1 1 » 茶 m 抑 制 5 0 % P D E I V 的 m 度 為 3 5 0 U Μ 0 除 1 I 此 請 1 r 之 外 實 例 1 所 製 備 化 合 物 產 生 抑 制 5 0 % P D Ε IV 先 閲 1 1 ( I C 5 0 ) 之 湄 度 為 0 ♦ 6 U Μ > 妖 而 羅 里 普 南 在 相 m 讀 背 1 I 評 鑑 之 I C 0 為 2 8 U Μ 〇 記 錄 上 羅 里 普 南 的 冬 1 1 I C 5 0 被 當 成 3 5 U Μ ◊ 在 任 何 情 況 下 很 明 顬 的 是 举 項 1 1 此 再 I I 本 發 明 化 合 物 比 羅 里 普 南 ( 或 茶 m ) 當 成 P D E I V 填 1 抑 制 劑 的 效 率 高 出 數 倍 〇 寫 本 I 1 I 實 例 1 化 合 物 的 P D Ε I I I 抑 制 作 用 在 1 0 U Μ 1 ! 時 只 有 2 2 % 很 明 顯 的 是 本 發 明 的 化 合 物 作 為 P D Ε 1 1 I V 抑 制 劑 的 m 擇 性 很 髙 〇 i 訂 據 上 所 述 本 發 明 化 合 物 可 被 投 與 任 何 需 要 P D Ε 1 r I V 抑 制 作 用 的 人 0 投 與 方 式 可 為 □ 服 局 部 方 式 Κ 栓 1 1 劑 吸 入 或 非 經 腸 方 式 0 1 I 本 發 明 也 合 宜 地 包 括 所 有 前 述 化 合 物 的 藥 學 上 可 接 受 i t 鹽 0 熟 習 此 技 人 士 會 認 同 本 發 明 化 合 物 之 酸 加 成 鹽 可 經 由 I 多 種 習 知 方 法 製 備 於 該 化 合 物 與 合 適 酸 的 反 應 〇 或 者 * 鹼 1 ! 金 屬 鹽 和 鹼 土 金 属 盥 係 經 由 多 種 習 知 方 法 製 備 於 本 發 明 化 1 | 合 物 與 合 逋 m 的 反 應 0 1 I 可 使 用 各 種 □ 服 劑 量 形 式 包 括 固 體 形 式 例 如 錠 劑 1 1 * 膠 袋 膠 » CAPLET 顆 粒 藥 片 和 整 體 粉 末 赘 Μ 及 液 1 1 體 形 式 ♦ 例 如 乳 液 y 溶 液 和 懸 浮 物 〇 本 發 明 的 化 合 物 可 單 1 I 獨 投 與 或 與 各 種 此 技 人 士 所 習 知 的 藥 學 上 可 接 受 載 體 和 賦 1 I 15 - 1 1 I 本紙乐尺度適用中國國家標準（CMS〉A4規格（210X 29?公釐） 越濟部中央標率局員工消費合作杜印货 A7 B7 五、發明说明（） 形劑一起投與，包括但並不限定於稀釋劑，懸浮劑，溶解 劑•结合劑，分解劑，防腐劑，著色劑，潤滑劑和類似物 〇 當本發明化合物被併入口服錠劑中，此錠劑可被壓錠 ，研製錠劑，腸衣塗佈，糖农塗佈，薄膜塗佈，多道懕錠 或多道《層。液體口服劑量形式包括水性和非水性溶液， 乳化液，懸浮物和溶液和/或非泡沬顆粒重構成的懸浮物 *其含有合逋的溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，稀釋劑 ，增甜劑，著色劑Μ及加味劑。當本發明化合物K非經腸 方式注射時，其例如可為等張力消毒溶液形式。或者，當 本發明化合物被吸入時•其可被調S成為乾嫌嗔隳劑或可 被調配成為水性或部份水性溶液。 除此之外*當本發明化合物被併入口服劑量形式時， 此劑量形式可使化合物立即在甭腸道中釋出，或者可使化 合物經由胃腸道達到控制和/或維持釋出。有範圜很廣的 控制和/或維持釋出配方是習知此技人士所習知的，其被 考慮與本發明配方一起使用。控制和/或維捋釋出方式可 經由例如在α服劑董形式上塗覆或將本發明化合物併入控 制和/或維持釋出母質中而達成。 可用於調配口胆劑量形式的藥學上可接受載體和賦形 劑之特定實例在 Handbook of P h ar a a e c u t i c a 1
Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)中有記載，一併為本發明的參考資料。製備固逋口 ~ 1 6 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^公釐） n 此衣 ί 1 I i (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 B7 五、發明说明（） 服劑童形式的技術和組成物被敘述於Pharnaceutical Dosage Forms： Tablets (Lieberiean, L a c h n an and Schwartz, editors) 2nd edition, published by Marcel Dekker, Inc，一併為本發明參考資料。製備錠劑（颳錠和 棋製），膠囊（硬質和钦質凝膠）和藥丸的技術和姐成物 被欽述於 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur 0 s ο 1 , e d it ο ι*) , 1 5 5 3 - 1 5 9 3 ( 1 9 8 Q )，一併為本發明參考責 料。製備液體口服劑霣形式的技術和組成物被敘述於 Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems, (L i eberman, Rieger and Banker , editors} published by Marcel Dekker, Inc.，一併為本發明參考資料。 當本發明化合物K注射（例如壤鑛注入或巨九注射） 被併入非经腸投與時，非經腸投與的配方可為在油性或水 性載媒中的懸浮物，溶液，乳液，此頚配方可另外包括藥 學上箱要的添加劑，例如安定劑，懸浮劑，分散劑等。本 發明化合物也可K為粉末形式供再製成可注射配方。 本發明的化合物劑量係依治療疾病，徴狀嚴重性，投 與途徑，劑量服用期間頻率，是否有負作用以及所用特殊 化合物等而定。 本發明的PD£ I V抑制性化合物可經由以下實例 所提出的技術加K檢試其PDE I V抑制性效果，其中 化合物抑制從牛氣管平滑肌分離的PDE IV化合物的 能力。 -17- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS) A4規^ ( 2丨0>:29^公釐) IJ1 h 扣衣 I ' I , .\3 ......... ~ "- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 較佳具體實施例敘述 以下實例說明本發明的各方面内容，並不會對申請專 利範圃構成任何限制。 實例1 7 —烯丙基一 5 —氯一 2 — （3 —環戊氧基一 4 一甲氧基 苄基）-苯並噁唑 (a) 3 —環戊氧基一 4 一甲氧基苯甲醛 3-羥基一4-甲氧基苯甲醛（40克，0 ‘ 26莫 耳），碳酸鉀（40克，0 · 29莫耳）和溴環戊烷 (32毫升，◦·31莫耳）混合物在二甲基甲醢胺（ 0 25升）中，於氤氣中及1 OOt；加熱，4小時之後 ，另外加入溴環戊烷（8. 5毫升，0*08其耳），繼 續加熱4小時。使混合物冷卻，過瀘之。濾液在減壓下濟 结，殘留物在醚和碳酸氫納水溶液中分層，有機萃取物被 碳酸鈉水溶液洗滌*Μ碳酸鉀予K乾烽。在真空中除去溶 劑，殘留物以2:1 (也可以在約0.〇2毫米汞柱蒸館 )己烷/醚沖提進行急®曆析，製得淺黃色油（5 2克， 經濟部中央標嗥局—工消費合作社印製 I n 1 i (請先Μ讀背面之洼意事項再填寫本頁) 8 9%)。 分析结果 C 1 3 Η ! e 0 3 理論值： C7〇.89,H7*32 茛際值： C70，71,H7.33 (b ) 3 -環戊氧基一 4 一甲氣基苄基醇 -1 8 - 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐} 五、發明説明（） 3 —環戊氧基一4 —甲氧基苯甲醛（38克，0 . 17 莫耳）於40毫升乙酵和砸氫化納（1 * 63克，0 . 043 莫耳）中所形成的溶液在室溫下被攬拌2小時，在此時間 内TLC檢撕已經反應完全，Μ水稀釋反應，K醋酸乙酷 予以萃取。蒸發醋酸乙酯，得到3 —環戊氧基一 4 -甲氧 基苄基酵<37克，98%)，適合供下一道步嫌使用。 (c) 3-瑁戊氧基一4一甲氧基苄基氯化物 如上述所製得的3 —環戊氧基一 4 一甲氧基苄基酵 (1 12克* 0 · 50莫耳）於1升甲撐氯中所形成的溶 液在室溫下與瀠鹽酸（1 1 0奄升，1 . 2莫耳）~起授 拌3小時，此時間内TLC檢測已經反應完全，分雄該層 ，以水洗滌甲撐氱溶液二次，在減壓下進行蒸發，製得3 一環戊氧基一 4 一甲氣基苄基氛化物（1 19克，100%) t n I ^衣 n I if (請先65讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ,7 下 Μ 液甲反 克. ，溫，溶 I 化 90 克室全氛 4 轉 1 7 5 在完撐 一的 1ί3 物應甲基鑛 {鉀 {合反取氧後 腈物化物混經萃戊供 乙化氰化的已水環可 基氯，氯 } 測 Κ I , 苯基氛铵升檢 ，3} 基苄撐基毫 clg的 ％ 氧基甲乙 OL 該夠 5 甲 氧升三 2ρβι足 9 I 甲奄基 1 Η 分度 ， 410苄 ί 時，純克 I 4 2 ，水此物到 9 基 一 1 } 和，合得 ο 氧基，耳 } 時混 ，1 戊氧 } 吴耳小應後 ί 環戊耳 9 莫 8 反之腈 一 環其 054 釋發乙 3 I 9 1 拌稀蒸基 }3410 攪氯，苯 d ‘ - ♦烈撐次基 ( ο 克 ο 激甲數氧 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格U]0>: 2Ρ公釐） 1' 419470 A7 B7 _ 五、發明说明（） 應使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) (e) 3 -環戊氧基一 4 —甲氧基苯基醏酸 3-環戊氧基_4 一甲氧基苯基乙觭（19克，0 > 43 莫耳）於1 330牽升乙酵和氫氧化納（51克，1 · 3 其耳）中所形成的溶液在回流下被加熱48小時，從反應 混合物中蒸》乙酵（5 0 0毫升）•反應混合物和殘留物 被水稀釋，與Nor it A (1 1克）攪拌2分鐘。M celite 墊過漶混合物·Μ湄鹽酸酸化到pH為1。以醚萃取混合 物，在減壓下蒸發醚之後，得到1 20克的3 -環戊氧基 _4一甲氧基苯基醋酸。此粗製酸被溶於溫甲苯（400 奄升）中，與0 · 5克的Nor i t A攪拌1小時。通 漶炭，Μ庚烷（400奄升）稀釋甲苯溶液*通滹冷卻後 的溶疲，得到72克（67¾)的純3_環戊氧基一 4 一 甲氧基苯基醒酸*熔點為79 — 80XJ。 (f ) N - (3_環戊氧基一 4_甲氧基苯基乙醢基）一 2_羥基一5-氯苯胺 對携拌中的1 · 1' 一羰基二眯唑（7 ‘ 1克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 〇·044莫耳）於40毫升甲撐氯所形成的泥狀物滴加 3 —環戊氧基一 4 一甲氧基笨基醋酸（10克，〇 · 〇40 莫耳）於20毫升甲撐氯中所形成的溶液。在授拌2小時 後，將所得到的溶液加入2 —羥基一 5 -氯苯胺（6 ‘〇 克，0 · 042冥耳）於甲撐氛（75毫升）中所形成的 溶液。在授拌隔夜後，加入水，通績攪拌。分鐮該層，Μ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ：2Ρ公釐) *"~~~
經濟部中央標车局貝工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 1 1 0 0 奄 升 水 稀 鹽 酸 和 水 洗 滌 甲 撐 氛 層 蒸 發 甲 撐 氯 後 1 1 1 ， 得 到 固 體 m 胺 經 甲 酵 ( 2 0 毫 升 ) 研 製 » 通 濾 之 後 « 1 1 I 得 到 1 0 7 克 ( 7 1 % ) 的 N — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 先 聞 1 I 讀 I I 甲 氧 基 苯 基 乙 醢 基 ) — 2 一 羥 基 一 5 — 氛 苯 胺 > 熔 點 1 5 1 背 1 I 之 1 — 1 5 2 0 I 意 I ( S ) N 一 ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 基 乙 醣 基 ) — 事 項 1 I 再 1 I 2 一 烯 丙 氧 基 一 5 一 氯 笨 胺 填 寫 本 1 裝 N 一 ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 甲 氧 基 苯 基 乙 醢 基 ) 一 2 頁 1 I — 羥 基 一 5 一 氛 苯 胺 ( 7 8 克 0 2 1 莫 耳 ) 於 乙 酵 ( 1 1 6 0 0 奄 升 ) 和 1 N 氫 氧 化 納 ( 2 1 3 奄 升 ) 的 溶 液 中 所 1 1 形 成 的 洛 液 在 攪 拌 中 加 入 烯 丙 基 氯 ( 2 3 * 3 克 0 3 1 1 訂 1 I 莫 耳 ) 在 回 流 下 加 热 混 合 物 8 小 時 然 後 Κ 水 稀 釋 * Η 醋 酸 乙 酯 萃 取 二 次 〇 蒸 發 醋 酸 乙 m 在 甲 酵 中 结 晶 殘 留 物 1 1 f 製 得 5 6 4 克 ( 6 5 % ) 的 標 題 化 合 物 熔 點 7 5 一 1 1 7 6 5 Q 1 k ( h ) 7 — 烯 丙 基 一 5 — 氯 — 2 一 ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 Ί 甲 氧 基 苄 基 ) 一 苯 並 噁 唑 1 1 N 一 ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 一 甲 氧 基 苯 基 乙 醢 基 ) — 2 1 1 — 烯 丙 氧 基 — 5 一 氣 苯 胺 ( 3 8 1 克 0 0 9 2 莫 耳 1 I ) 於 2 0 0 毫 充 升 二 苯 基 醚 中 所 形 成 的 溶 液 在 氮 氣 中 於 1 1 I 1 8 0 V 被 加 熱 8 小 時 〇 加 熱 造 成 產 Μ 減 少 0 反 應 混 合 物 I 1 被 5 0 0 毫 升 石 油 醚 稀 釋 f 置 入 填 充 5 0 0 % 急 驟 曆 析 矽 1 | 膝 的 管 柱 先 後 石 油 醚 和 甲 撐 氯 沖 提 〇 收 集 8 0 0 奄 升 1 | - 2 1 - I t 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇Χ25Π公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五'發明説明（） 部份物，9- 14部份物的物質重30克（理論值的80%) •此物質在己烷中再结晶，製得19克（52%)的標鼉 化合物，熔點為43-44C，比HPLC所澜得的 98·3¾純度埋高。 Η P L C條件 Η P L C 監控反應係使用 Alltech Alltech Allti· a 管 柱C 18, 5微米，250x4.6¾米。溶劑··甲酵/水（85 : 1 5 ) ，：1奄升/分鐘，254nm，停留時間為21分鐘 〇 實例2 5 —氛一 2 — （3，5 —二·三级丁基—4 —理基一〒基 )-7 - ( 2 - (2—吡啶基）一乙炔基）一苯並噁唑 (a) 2 -溴 _4 一 S_6 — 硝基—酚 2 一溴—4 一 氣-酚（99 · 24 克，480mM) 於酷酸（110¾升）和醋酸酐（125毫升）中所形成 的溶液被冷卻到一 1 〇〇 ·在一 1 OC到一 5 =，於1小 時内，一邊攪拌一邊加入含100%硝酸（33毫升）和 醋酸（40毫升）的溶液。混合物另外在0—搜拌 1.5小時，然後懸浮物被倒入300克的冰（於70〇 毫升水中），另外攪拌〇· 5小時。收集固體•洗滌，乾 煥，得到97·12克（801%)的檷題化合物（熔 點 121-1221)。 (b) 6 —胺基_2_漠_4·—氯一賊 -22- 本紙張尺度適用中國國家標孳（CNS ) A4規格（210X297公釐.） -- II ^^^1 ^^^1 I—-I - I >^r ^^^1 I - -- 雪 >^il— —I—- - a? {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h 419410 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明说明 ( ) 1 1 | 2 一 澳 —— 4 一 氮 — 6 — 硝 基 一 酚 ( 1 6 * 2 7 克 1 1 1 6 4 4 m Μ ) 於 醋 酸 Z 醸 ( 1 6 0 奄 升 ) 中 所 形 成 的 溶 «V 1 I 請 1 I 液 在 室 溫 下 被 Raney嫌 (6克） 氫化 >吸收氫完全之後 (約 先 閲 1 | 4 8 升 ) 過 m 除 去 辣 m 液 在 真 空 中 蒸 發 t 得 到 1 4 · 1 9 讀 背 面 1 1 克 ( 9 9 0 % ) 標 趄 化 合 物 遘 合 供 下 一 道 步 嫌 使 用 0 1 | '意 I ( C ) Ν Ν 一 二 ( 3 5 — 二 — 三 鈒 丁 基 — 4 — 羥 基 — 事 項 1 I 再 1 1 苯 基 乙 醣 基 ) — 6 — 胺 基 2 溴 4 氮 m 填 寫 本 i % 水 ( 1 7 3 奄 升 ) 和 碳 酸 納 ( 3 3 2 4 克 3 1 0 页 1 1 IT) Μ ) 被 加 入 攬 拌 中 的 6 一 胺 基 — 2 一 m — 4 氯 酚 ( 1 i 1 7 4 5 克 7 8 4 莫 耳 ) 的 乙 m 溶 液 中 在 1 5 分 1 1 鎗 之 後 在 — 5 "C 到 0 V 將 3 5 一 二 一 三 级 丁 基 — 4 — 1 訂 羥 基 一 苯 基 乙 睡 氯 ( 4 7 6 克 » 9 3 * 1 % 1 5 6 1 I I 8 m Μ ) ( 製 備 於 相 對 應 酸 的 亞 硫 醢 氛 ) 加 入 在 不 冷 卻 1 1 之 下 m 鑛 攪 拌 1 5 小 時 〇 將 水 相 調 整 到 P Η 8 分 離 該 i 1 屋 〇 κ 1 N 鹽 酸 ( 1 0 0 奄 升 ) 和 飽 和 碳 酸 Μ 納 水 溶 液 ( 1 i 1 0 0 毫 升 ) 洗 滌 有 櫬 物 >X 磙 酸 納 乾 烽 在 真 空 中 蒸 發 Ί 1 t 得 到 5 8 1 克 ( 1 0 3 6 % ) 的 棟 題 化 合 物 . 適 合 1 ί 供 下 一 道 步 驟 使 用 0 1 1 ( d ) 2 — 溴 — 4 一 氯 一 6 — ( 3 5 一 二 — 三 鈒 丁 基 一 1 1 4 — 羥 基 — 苯 基 乙 醢 胺 基 ) 酚 1 I Ν 0 — 二 ( 3 5 一 — 一 三 级 丁 基 — 4 — 羥 基 苯 基 1 1 乙 醯 基 ) — 6 — 胺 基 — 2 一 溴 — 4 一 氯 一 酚 ( 5 8 • 1 克 1 ί * 8 9 8 m Μ ) 於 甲 醇 ( 4 0 0 毫 升 ) 中 Μ 及 碳 酸 鉀 ( 1 I - 23 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4说格（210X2F公釐〉 經濟部中央標準局肩工消费合作社印裂 Α7 Β7 五、發明説明（） 24*78克，180mM)中所形成的溶液在室溫下授 拌1 ◦分在真空中除去甲酵，以2N馥酸（1 80毫 升，360mM)處理殘留物·Μ醋酸乙醅（300毫升 )萃取之，Μ硫酸納乾煉有櫬相，在真空中蒸發，殘留物 被懸浮於石油醚中。收集沈澱物•得到37 · 44克（ 8 8 * 9%)的檷題化合物*缠合供下一道步驟使用。 (e ) 7 —溴一 5 —氮 _2 — （3，5 —二一三级丁基— 4_羥基苄基）苯嘹唑 2 —澳_4 一氣一 6 — （3，5 —二一三级丁基一4 —羥基一笨基乙醣胺基）酚（35 * 67克，76 · 1 mM)和氣化氧磷（41 ·8毫升，457mM)在甲苯 中所形成的溶液在回流下被加熱1小時，在真空中除去揮 發物，與甲苯（2x50奄升）共沸蒸餾除去殘留數董的 氣化氧磷》以丙酮（50奄升）和醚（100幸升）吸收 殘留物，以水（100¾升）和飽和碳酸氫鈉水溶液（ 1 0 0牵升0處理之。在真空中除去有機溶劑，收集沈澱 物，得到33 * 36克（93 . 6¾)的粗製苯並噁唑。 粗製的苯並噁畦被溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中，過漶 之’漉液被甲酵（1〇〇毫升）稀釋。Μ蒸鱷除去二氣甲 燒’收集所得到的結晶，洗滌，真空乾燥，製得28 . 86 克（80 · 9%)的欏題化合物（熔點133_136Ό )° (f) 5~氯一2— （3,5-二一三鈒丁基一羥基 -2 4 - 本紙張尺度通用中國围家標準（CNS ) Α4規格（210x29^公釐） ---------裝------訂 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、發明説明（） 苄基）一7—乙炔一苯並嗶唑 (請先閲讀背面之';i意事項再填寫本頁) 7 -溴一 5-氣一2 — (3，5 -二-三级丁基一 4 一羥基苄基）苯噁唑（13 · 5克，30mM) *三甲基 甲矽烷乙炔 （4.41克，6.36毫升，451111^) ，雙（三苯基膦）二氛化鈀（II) (105奄克，150 wM)和碘化鋦（5 ，75毫克，30wM)的懸浮物於 氩氣中在9 0*0被加熱3小時。混合物被冷卻到室溫* K 水（375奄升）稀釋之，過董的三乙基胺在真空中被除 去。過漶除去固體*濾液在具空蒸發*製得14 · 00克 (100%)的粗製三甲基甲矽烷乙炔衍生物。粗製的三 甲基甲矽烷乙炔衍生物（14克）於甲酵（140奄升） 中所形成的懸浮物和碳酸鉀（6 · 20克，45mM)在 室溫下及氮氣中被攪拌1 0分鐘，慢慢加入2N鹽酸（ 45毫升·90mM)，所形成的懸浮物在真空中蒸發。 殘留物被二氯甲烷（200毫升）吸收，過滤所形成的鹽 ，瀘液在真空中蒸發，得到12 · 21克（102 . 8% )的粗製5 —氛一 2 — (3 , 5 —二-三鈒丁基一 4_羥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基苄基）一7—乙炔—苯並噁唑，將粗製的乙炔一苯並噁 唑溶於二氣甲烷（40毫升），K60克的矽膠過漶之。 將產物於甲酵中再结晶•得到8 · 10克（68 · 2%) 的摞題化合物（熔點152Ό— 1551)。從濾液中也 得到1 · 31克（1 1 . 〇%)的第二產物。 C2 4 Η2 6 C 1 Ν〇2之元素分析 -2 5 _ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X29?公釐） \9 厶 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 I 理 論 值 C 7 2 • 8 1 * Η 6 6 2 9 N 3 5 4 f 1 1 1 0 8 1 0 1 1 η 1 I 實 際 值 C 7 2 2 6 Η 6 6 0 N 3 7 2 » 先 Μ I I 7 讀 1 0 8 餐 0 背 1 面 I ( E ) 5 — 氯 — 2 一 ( 3 5 一 - 一 三 级 丁 基 — 4 一 羥 基 冬 < | t I 苄 基 ) — 7 一 ( 2 *— ( 2 一 吡 啶 基 ) 乙 炔 基 ) 一 苯 並 哽 唑 事 項 1 1 再 1 I 5 一 氯 一 2 一 ( 3 5 — 二 — 三 鈒 丁 基 4 一 羥 基 苄 填 1 炔 % 本 % 基 ) 7 乙 ·** 苯 並 噁 唑 ( 2 3 8 充 6 0 ΙΪ1 Μ ) 页 1 f 9 2 — 溴 一 吡 啶 ( 0 6 6 亳 升 9 8 % 6 6 m Μ ) 1 I 1 雙 ( 三 苯 基 膦 ) 二 氯 化 鈀 ( I I ) ( 2 1 1 奄 克 t 1 1 3 0 U Μ ) 和 ΤΑ m 化 酮 ( I ) ( 1 2 毫 克 6 3 U Μ ) 於 i 訂 三 乙 胺 ( 1 2 毫 升 ) 中 所 形 成 的 m 浮 物 在 氧 氣 中 於 9 0 V 1 1 被 加 熱 1 5 時 在 真 空 中 除 去 三 乙 胺 殘 留 物 溶 於 m ( 1 1 1 〇 0 毫 升 ) 中 水 ( 5 0 毫 升 ) 1 N 鹽 酸 ( 1 0 0 1 1 毫 升 ) 和 飽 和 碳 酸 氫 納 水 溶 液 ( 1 0 0 毫 升 ) 洗 m 有 欐 物 1 s 硫 酸 納 乾 埭 在 真 空 中 m 發 製 得 2 9 6 % Ί ( 1 〇 4 2 % ) 的 粗 製 at 啶 基 乙 炔 棊 苯 並 喔 唑 〇 粗 製 的 1 1 苯 並 喔 唑 被 管 柱 層 析 ( 二 氧 化 矽 二 氯 甲 烷 ) 纯 化 產 物 1 1 在 甲 醇 中 结 晶 並 懸 浮 於 熱 水 中 〇 收 集 所 得 到 的 结 晶 洗 1 I 滌 > 乾 燥 之 » 得 到 1 • 4 9 克 ( 5 2 5 % ) 的 檷 題 化 合 1 1 物 ( 熔 點 1 3 8 — 1 3 9 V ) 0 I 1 C Z 9 Η Ζ 9 C 1 N Z 〇 Z 之 元 素 分 析 1 Ι 理 論 值 C 7 3 * 6 4 • Η 6 * 1 8 t N 5 • 9 2 > 1 1 I - 26 - 1 1 f 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS)A4現格（2!0>'29,公釐） ^.一_ _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 | 0 6 7 6 1 1 Ϊ 實 際 值 C 7 3 6 2 9 Η 5 9 7 N 5 * 9 1 ν 1 I 請 | 0 6 9 3 先 閲 1 I 讀 1 實 例 3 背 1 面 1 5 氯 之 I 2 — ( 3 5 一 二 一 三 鈒 丁 基 — 4 — 羥 基 苄 基 ) 注 意 1 Ϊ — 7 — ( 2 ( 2 m 哇 基 ) 乙 炔 基 ) 一 苯 並 噁 唑 事 項 I 1 再 | 5 氣 一 2 一 ( 3 5 一 一 鈒 丁 基 4 — 羥 基 苄 4 % 本 1 I m ) 7 一 Z 烯 基 一 苯 並 嗦 唑 ( 2 婦 3 8 克 * 6 0 m Μ 页 ν—» 1 I ) 2 — 涣 嚐 唑 ( 1 1 3 奄 升 9 5 % > 1 2 m Μ ) • 1 1 雙 二 苯 基 膦 二 氯 化 鈀 ( I I ) ) ( 2 1 1 m 克 3 0 1 1 U Μ ) » 和 碘 化 m ( I ) ( 1 * 2 毫 克 6 U Μ ) 於 三 乙 ί 訂 基 胺 ( 1 2 毫 升 ) 中 所 形 成 的 懸 浮 物 在 氬 氣 中 於 9 0 V 被 1 t 加 埶 3 時 在 真 空 中 除 去 三 乙 胺 殘 留 物 溶 於 醚 ( 7 0 1 1 1 牽 升 ) 和 水 ( 3 0 奄 升 ) 中 以 1 Ν 鹽 酸 ( 3 0 奄 升 ) 和 1 ! m 和 碳 酸 复 納 水 溶 液 ( 3 0 毫 升 ) 洗 m 有 機 物 Η 磙 酸 納 1 r 乾 嫌 在 真 空 中 蒸 發 製 得 2 8 6 克 ( 1 0 0 % ) 的 粗 1 1 製 噻 唑 基 炔 基 苯 並 噁 唑 0 粗 製 的 苯 並 噁 唑 被 急 驟 層 析 ( 1 1 二 氧 化 矽 二 氮 甲 烷 ) 純 化 產 物 在 甲 酵 中 结 晶 及 再 结 晶 l 1 > 得 到 1 4 3 克 ( 5 0 4 % ) 的 標 鼸 化 合 物 ( 熔 點 1 I 1 3 7 一 1 4 1 V ) D 1 I C Z 7 Η Z 7 C 1 N 2 0 Ζ S 之 元 素 分 析 1 1 理 論 值 C 6 7 7 0 Η 5 6 8 N 5 8 5 1 1 0 6 6 8 t 1 27 1 1 1 本紙法尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4現格（21 OX 297公釐） 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 | 實 際 值 C 6 7 6 2 Η 5 * 4 0 N 5 * 6 5 » 1 1 1 0 6 7 6 1 I 請 1 I 實 例 4 先 閲 1 | 7 一 溴 — 5 _ 氯 一 2 _ ( 3 _ 環 戊 氧 基 _ 4 一 甲 氧 基 苄 基 讀 背 1 1 面 1 ) — 苯 並 噁 唑 之 vi 1 | 意 I ( a ) N 0 一 二 ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 — 苯 基 乙 丰 項 1 1 1 I 醢 基 ) — 6 — 胺 基 — 2 — 溴 — 4 一 氣 酚 填 1 在 % 本 裝 1 0 分 鏡 內 4 8 7 克 的 3 一 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 頁 1 I 氧 基 — 苯 基 乙 醚 基 氮 於 2 4 0 奄 升 m 中 所 形 成 的 溶 液 在 0 ! 1 一 5 C 被 加 入 1 9 6 克 的 2 — 胺 基 — 3 — 溴 一 5 — 氮 酚 1 1 ( 剛 配 製 成 ) 於 3 0 0 毫 升 醚 和 3 6 0 毫 升 水 中 所 形 成 的 1 訂 兩 相 溶 液 0 於 1 5 c 經 過 1 小 時 後 在 真 空 中 除 去 醚 ， 收 1 I 集 棕 色 固 髏 Μ 水 洗 滌 之 t 乾 燥 後 得 到 5 8 * 9 5 克 的 粗 1 1 製 醢 胺 m 0 1 I ( b ) 2 一 溴 — 4 — 氣 — 6 一 ( 3 一 環 戊 氣 基 — 4 — 甲 氧 1 k 基 — 苯 基 — 乙 藹 基 胺 基 ) 酚 1 5 8 7 克 的 Ν * 0 — 二 ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 1 1 基 一 苯 基 乙 醢 基 ) — 6 一 胺 基 — 2 一 溴 — 4 一 氛 酚 於 2 0 0 1 1 毫 升 異 丙 酵 中 所 形 成 的 懸 浮 物 在 1 0 被 加 入 9 5 9 克 1 | 氫 氣 化 鉀 於 6 1 5 毫 升 水 和 4 9 0 奄 升 異 丙 酵 中 所 形 成 1 1 的 兩 相 溶 液 1 1 5 分 鐘 後 實 際 上 所 有 固 通 溶 解 0 4 5 分 鐘 1 1 後 加 入 2 〇 0 毫 升 水 8 5 毫 升 1 N 鹽 酸 將 P Η 調 整 ! 1 到 7 0 在 真 空 中 除 去 異 丙 酵 » 加 入 5 0 毫 升 飽 和 肤 酸 氫 納 I I * 28 - 1 1 ! 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（2丨0>r 297公釐） A7 B7 經濟部中央標车局員工消費合作杜印製 五、發明说明 ( ) 1 1 1 將 P Η 調 整 到 約 8 0 4 5 分 篇 之 後 9 收 集 固 鼉 » Κ 碳 酸 氫 1 1 1 r 納 鹽 和 水 洗 滌 之 » 直 到 呈 中 性 為 止 9 乾 嫌 後 得 到 4 3 • 2 1 I 請 1 I 克 粗 製 豳 胺 ； 酸 化 m 液 1 回 收 1 6 • 8 7 克 的 3 一 環 戊 氧 先 閱 1 I 讀 1 基 一 4 _ 甲 氧 基 苯 基 醋 酸 〇 背 I& J 1 粗 製 的 醸 胺 被 懸 浮 於 2 0 0 笔 升 二 氯 甲 燒 中 » 收 集 固 I 1 意 I 體 得 到 3 1 3 0 克 的 纯 化 醢 胺 〇 事 項 1 I 再 1 I ( C ) 7 溴 一 5 — 氣 — 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 一 甲 氣 填 1 並 噁 寫 本 裝 基 苄 基 ) 一 苯 唑 頁 1 I 3 2 9 克 ( 7 2 * 4 ΙΠ Μ ) 的 2 一 溴 一 4 — 氛 — 6 1 1 — ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 — 苯 基 猶 乙 醢 基 胺 基 ) m i I 在 4 0 0 毫 升 甲 笨 和 3 9 7 毫 升 ( 4 3 4 ΓΩ Μ ) 氣 氧 化 1 訂 磷 中 所 形 成 的 懸 浮 物 被 回 流 1 5 小 時 〇 — 些 固 體 材 料 被 1 1 m 除 m 液 在 真 空 中 蒸 乾 0 像 蜂 蜜 的 殘 留 物 懸 浮 於 2 0 〇 I 1 毫 升 碳 酸 氫 納 溶 液 1 小 時 收 集 固 體 洗 滌 在 2 5 c 乾 1 I 燥 得 到 2 2 5 3 克 ( 7 1 2 5 ) 粗 製 苯 並 噁 唑 V 1 if. 將 粗 製 材 料 溶 於 1 0 0 毫 升 二 氯 甲 综 中 Μ 6 0 克 矽 1 膠 過 濾 從 甲 酵 中 结 晶 得 到 1 9 4 6 克 ( 6 1 9 % 1 i ) 的 純 苯 並 噁 唑 ( 熔 點 9 0 — 9 1 t： ) 〇 1 I 實 例 5 1 1 I 7 — 溴 — 5 — 氣 一 2 — ( 3 » 4 一 二 甲 氧 基 苄 基 ) 笨 並 噁 1 1 唑 i 1 使 用 類 U 實 例 4 的 程 序 Μ 3 4 — 二 甲 氧 苯 基 乙 醢 1 I 基 氯 和 2 — 胺 基 一 3 一 溴 — 5 一 氯 酚 製 得 標 題 化 合 物 ( 熔 I I — 2 9 - t 1 1 本纸張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 五、發明説明（） 點 123-124t：)。 實例6 2 — （3 —瓌戊氧基-4 —甲氧基苄基）-7 —硝基-苯 並噁唑 (a) 2-胺基一6-硝基酚 2，6 —二硝基酚（5克），氨（3«升）和氣化銨 (14· 3克）於水（30毫升）中所形成的懸浮物被加 热到70亡。加入碇化納單水合物（24 * 19克）於水 (23«升）中所形成的溶液，所得到的混合物在70¾ 攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫，K2N黷酸酸化 到PH3 _ 2，過漶分離棕色的沈截物。K氯仿（6x75 牽升）萃取濾液，有機萃取物與沈澱物混合，在真空中蒸 發，得到暗棕色固鱧，固β被急驟層析純化（二氧化矽， 二氯甲烷），製得摞題化合物（2 · 86克，68%)的 棕色固髓。 δΗ(250ΜΗΖ ； d6 D M S 0 ) *6-75 (1Η， t d · A r H ) ，6.90 (2H，bs，ArNH2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之.江意事項再填寫本頁) '6-92 ( 1 H * m · A r H ) » 7 · 14 ( 1 H 1 m A r H ) 0 (b) N-(2—羥基一3_硝基笨基）一3-瑁戊氧基 -4-甲氧基一苯基乙醣胺 3 -環戊氧基一4 —甲氣基苯基醋酸（1 . 00克） 和1 ，厂-羰基二眯唑（821毫克）於二氮甲烷（5 -30- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4'9〇0 $ 五、發明说明（） 亳升）中所形成的懸浮物在室溫下於氩氣中攪拌2小時· 所得到的溶液被加人2—胺基_6_硝基酚（723奄克 )於二氮甲烷（10奄升）中所形成的攪拌溶液中•绲合 物在室溫下授拌及氰氣中攪拌隔夜。反應混合物被水（ 100«升）稀釋，以二氣甲烷（3x50毫升）萃取. 混合的有機萃取物被水（100奄升），：IN鹽酸（50 奄升）和鹽水（50奄升）洗瀵，以砥酸鈣乾堍之•在真 空中蒸發*製得橙色固體的摞題化合物（1 · 05克， 6 8¾)。 5H(250MHZ ; d6 DMSO) * 1 *58-1*97 (8H，m，4xCH2) *3.73(2H，s，CH2) ，3·87 ( 3 Η · s 0 M e ) ，4.79 ( 1 H > m ' ，CH) -6-7 8 - 6-9 3 ( 3 H · m - A r H ), 6-98 ( 1 H t A r H ) -7-78 (lH，dd ，ArH) >7-95 (lH，bs，C0NH)， 8-71 ( 1 H * d d · A r H ) - 1 0 · 5 ( 1 H > bs，ArOH) ° 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (c ) 2 - (3 —環戊氧基一 4 —甲氧基苄基）~7 —硝 基苯並噁唑 N- （2—羥基-3-硝基苯基）一3—環戊氧基一 4-甲氧棊一苯基乙醢胺（2♦0克）和對一甲笨磺酸吡 錠（500毫克）於二甲苯（140考升）中所形成的溶 液在β氣中回流隔夜，反應混合物被冷卻到室溫，以水（ -31- 本紙張尺度適用中困國家揉準（CMS ) Α4規格（210X29?公釐）
經濟部中央標準局負X消費合作杜印裂 五、發明説明 ( ) 1 1 I 1 0 0 毫 升 ) 稀 釋 之 二 氛 甲 烷 ( 3 X 7 5 毫 升 ) 翠 取 1 1 1 〇 混 合 的 有 機 萃 取 物 被 水 ( 3 X 1 0 0 毫 升 ) 9 鹽 水 ( I ! 請 1 I 1 0 0 毫 升 ) 洗 m >λ 硫 酸 鈣 乾 煉 之 » 於 真 空 中 蒸 發 * 製 先 閲 1 I 讀 1 得 橙 色 油 〇 此 油 經 過 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 ; 二 氯 甲 烷 ; 乙 背 面 ! 酵 氨 5 0 ； 1 : 0 1 ) ) 製 得 橙 色 固 體 的 標 題 化 之 1 | 意 I 合 物 ( 熔 點 9 5 — 9 8 5 ) 〇 举 項 1 I 再 1 1 δ 丑 (2 5 0 Μ Η Z d e D M S 0 ) L •45- -1 ‘95 I 本 裝 ( 8 Η m 4 X C Η Z ) 3 7 0 ( 3 Η S 0 Me) 頁 'w· ! | 1 4 3 6 ( 2 Η s C Η 2 ) 4 7 4 ( 1 Η 9 m I 1 f C Η ) 6 8 9 ( 2 Η b S A r Η ) 7 0 2 1 1 ( 1 Η b S A Γ Η ) 7 * 5 6 ( 1 Η » t A Γ Η 1 訂 ) 8 1 5 ( 1 Η d d A Γ Η ) 8 1 7 ( 1 Η 1 f J d d » A Γ Η ) 〇 1 1 m / ζ 3 6 8 ( Μ + ) 3 3 8 ( Μ — Ν 0 ) 3 0 0 1 1 ( Μ 一 C 5 Η 8 ) 2 8 5 2 7 0 2 5 3 1 4 9 * 1 i 1 3 7 1 2 3 1 0 0 ο 1 實 例 7 1 1 2 — ( 3 - 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) — 4 — 羥 基 — 苯 1 l 並 噁 唑 1 I ( a ) 2 — 胺 基 間 苯 二 酚 1 I 2 - 硝 基 間 苯 二 酚 ( 4 9 5 克 ) 和 氧 化 鉑 ( I V ) 1 1 ( 3 5 6 毫 克 ) 於 乙 酵 ( 9 0 毫 升 ) 中 所 形 成 的 懸 浮 物 在 1 I 室 溫 及 1 0 0 Ρ S i 壓 力 下 被 氫 化 4 小 時 0 反 應 混 合 物 被 1 1 32 - I i 1 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS )厶4規_格（210>:297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .^__ 五、發明説明（） celite過漉，®餅被甲酵（5奄升）洗滌，混合的漶疲在 真空中蒸發，得到棕色固體。該固體被懸浮於二氯甲烷（ 1 00奄升）中，蒸乾得到棕色固體的禰題化合物（3 . 8 克 > 9 5 % )。 5Hi250MHZ ； de DMSO) · 3 · 8 5 ( 2 Η b r s · N H 2 ) ，6.20 ( 3 H * m A r H )， 8 · 5 5 (2H*brs ·ΑγΟΗ) o (b ) N - (2，6-二羥基苯基）_3 -環戊氧基一 4 —甲氧基苯基乙醢肢 3-環戊氧基一4一甲氧基苯基釅酸（2·49克） 和1 * 1'-羰基二咪唑（2 · 31克）於二氯甲烷（ 10奄升）中所形成的懋浮物在室溫下於氩氣中携拌2小 時，所得到的溶液被加入2_胺基一 6 —肢基間苯二酚（ 1 ‘ 62克）於二氛甲烷（15奄升）中所形成的攪攪 溶液中*混合物在室溫下授拌及氬氣中攪拌隔夜。反應锟 合物被水（100奄升）稀释，Μ二氯甲烷（3x50毫 升）萃取，混合的有楗萃取物被水（1〇〇牵升），1Ν 鹽酸（100毫升）和鹽水（100毫升）洗滌，Κ硪酸 鈣乾煉之，在真空中蒸發，製得灰棕色固體的標題化合物 (2. 122 克，60%)。 5H(250MHZ ； d6 DMSO) * 1 ‘53-1 *95 (8H>m*4xCH2) *3-65 (2H*s-CH2) .3.70 (3H，s，0Me) *4*75 ( 1 H * m -33- 本纸块尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>: 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -%
**T 明说明（ ^ C Η Η » s 9 · 4 C〇N (c ) 基苯並 N 甲氧基 (53 在氮氣 10 0 。混合 10 0 得淺棕 烷；甲 點1 ? )» 6 · 3 ( ，A r Η )， 0 ( 2 Η · s Η ) ° A7 B7 1 Η · s * A r Η ) *6-35 ( 1 6 · 9 0 { 4 Η · m * A r Η )， -A r 0 Η ) ·9·6 ( 1 Η * s ♦ 2 - (3 —環戊氧基一 4 一甲氧基苄基）_4一羥 噁唑 -(2,6-—苯基乙醣胺 2笔充）於二 中回流隔夜* 奄升）稀辑之 的有機萃取物 毫升）洗縧， 色固灌。此固 酵（5 0 : 1 二羥基苯基）一3-環戊氧基一4一 (2·10克）和對一甲苯磺酸吡錠 甲笨（100奄升）中所形成的溶液 反應混合物被冷卻到室溫，Μ水（ ，以二氯甲烷（3x7 5奄升）萃取 被水（3x100奄升）•鹽水（ Μ硫酸鈣乾煉之，於真空中蒸發，製 黷經過急驟層析（二氧化矽；二氛甲 )’製得白色固髖的標題化合物（熔 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ Γ ζ Η Μ ο 5 2
ο S Μ D 3 5 5 8 蛵濟部中央標率局—工消費合作虹印製 4 2 /IV 8 X Η
Η C e Μ ο s Η 3 /V ο 7 3
ζ Η C S m Η IX /1 2 7 4 d 8 Η Η d ·Γ1 ， 6 A ( Η ， · 1 1 ) d 1 (Η - ^ 9 Γ Η 7 6 A 1 » /1. t \Jr 6 d 3 Η ， d 9 r ) * · A Η H 6 ，, IQ - ()d Η Η Γ-—_ A ( . 9 2 8 6 Η Γ A d Η /ίν 2 ο 7 Η Γ A t
本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS_)_A4说格（210X 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 10-22 (lH*s'ArOH)。 m / z 3 3 9 (M+) *271 ( Μ - C 5 He )， 256'242'228* 199 - 149* 137· 1 2 3 · 9 4 〇 實例8 4一乙醢氧基-2— (3—環戊氧基一4一甲氧基苄基） 一苯並噁唑 (a) 4—乙醯氧基一2— (3-環戊氧基_4一甲氧基 苄基）-苯並噁唑 4 一乙醢氧基一 2 — (3-環戊氧基一 4 一甲氣基 苄基）—苯並噁唑（200毫克）和乙醢氛（84微升） 於吡啶（6毫升）中所形成的溶液在室溫下及氮氣中被授 拌3小時。反應混合物被甲酵（20毫升）稀釋，在真空 中蒸發得到黃色固體。此固體被急驟層析（二氧化矽；二 氯甲烷；甲酵（50: 1))純化，於，醚/石油醚中結 晶，製得白色结晶固體的標題化合物（熔點65—67Ό )° 6H(250MHZ； de DMSO) ，1 -45-1 · 9 2 ( 8 Η 9 m 4 X C Η 2 ) 2 • 3 5 ( 3 H t s f Μ e C ( 0 )) 3 • 7 0 ( 3 H » s 0 M e ) * 4 . 2 ( 2 Η * s ，C Η 2 ) 4 4 • 7 3 ( 1 H s m 1 C H 2 ) j 6 - 8 2 (1 Η 9 d d > A r H ) t 6 * 8 9 ( 1 H · d 9 A Γ Η )， 6 - 9 5 ( 1 H f d ) A r H ) 9 7 • 1 2 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>:297公釐） n I t ^ i衣 . 訂 I.-.... , p {請先聞讀背面之辻意事項再填寫本页) - 五、發明説明（） (lH，dd，ArH)， )*7-58 ( 1 Η * d d R f (二氧化矽；二氯甲烷 實例9 4 — (5 —氯—2 — (2 -丁 _ 2 _ 嗣 (a) 5 - Μ - 2 - (2- 1 — 丁炔基）苯並噁唑 1 5 * 9 8 克（4 6 2_氮苯基）笨並噁唑和5 的（±) — 3 — 丁块 ~*2_ 甲苯中與47«升三乙胺， )的雙一三苯基膦一二氯化 46 · 23//M)碘化鋸（ 被過濾，Μ甲苯洗滌固體。 被150奄升二氣甲烷吸吸 次· Μ硫酸納乾烽之，Κ1 該酵產物（11·11克） 丙基酵中再结晶的揉品的熔 (b ) 5 -氣-2 — (2-基）-苯並噁唑 11 · 1 0 克（33* 唑在2 2 0毫升的醋酸乙_ A7 B7
*1T 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 7*36 ( 1 Η * t · A r Η ，A r Η ) 0 :甲酵（50: 1) ) 0*63 氯苯基）苯並噁唑一7—基） 氣苯基）—7 — (3 —理基一 *6mM)的 7 —溴一 2 —( ‘ 48 笔升（69 . 9mM) 酵在90—95¾於47毫升 163 - 5毫克（233wM 鈀（II)和8*9毫克（ I)加热6小時。反應混合物 濾液在真空中被蒸乾，殘留物 收，以50奄升1 NM萃取二 2 0克在管柱中的矽膠過溏* 被回收為灰白色固S。從二異 點為 1 2 9 - 1 3 1 。 氛苯基）一7_ (3—羥基丁 4mM)的羥基丁炔基苯並噁 中被3·7克的作為觭媒的 36- (婧先閲讀背面之注意事項再填寫本莨) 本紙張尺度適用中囷國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 297公釐） ..,t - A7 \Ό ' ' Β7 經濟部中央標率局—工消費合作杜印製 五、發明说明 ( ) 1 1 I Rane y 鎳氫化< )2 • 5小時Μ後 •停止吸收氫氣 >濾除鎵 1 1 1 〇 在 興 空 中 除 去 溶 劑 • 殘 留 物 於 二 異 丙 基 醚 中 於 0 V 结 晶 S 1 1 1 I f 得 到 8 3 3 克 ( 7 4 * 2 % ) 的 羥 基 丁 基 — 苯 並 m 睡 先 Μ 1 I t 熔 點 為 8 5 — 8 7 V f 回 收 第 二 產 物 0 • 4 7 克 讀 背 1 1 面 1 ( 4 2 % ) 〇 冬 1 I t | ( C ) 5 — 氯 _ 2 — ( 2 一 氣 苯 基 ) — 7 — ( 3 一 氧 丁 基 事 項 1 I 再 1 I ) — 苯 並 噁 呻 填 1 鐘 內 % 本 裝 在 5 到 0 c 於 6 分 將 7 5 4 弯 升 Ki li an i 頁 1 I 溶 液 ( 3 0 2 m Μ 的 0 ) 加 入 8 « 8 0 克 ( 2 6 2 1 1 m Μ ) 的 羥 基 丁 基 一 苯 並 嗶 唑 於 9 0 奄 升 丙 酮 中 所 形 成 的 1 1 溶 液 〇 2 5 小 時 後 f 加 入 5 奄 升 甲 酵 和 5 0 奄 升 水 〇 在 1 ΪΤ 1 I 興 空 中 除 去 丙 酮 固 體 懸 浮 收 集 以 0 1 N 硫 酸 洗 補 之 直 到 呈 無 色 為 止 乾 嫌 得 到 8 6 8 克 ( 9 9 15) 1 1 的 粗 製 氧 丁 基 一 苯 並 嚼 唑 溶 於 3 5 m 升 二 氛 甲 烷 中 >λ 1 1 2 6 0 克 管 柱 中 的 矽 膠 予 K 過 m 〇 倒 掉 第 — 部 份 的 1 0 0 级 毫 克 然 後 回 收 5 9 4 克 於 二 異 丙 基 酸 中 结 晶 得 到 1 I 5 7 6 克 ( 6 5 8 % ) 的 氧 丁 基 — 苯 並 噁 唑 熔 點 為 1 1 1 1 0 9 — 1 1 0 0 1 1 C 1 7 Η J 3 C 1 Ζ N 0 2 之 元 素 分 析 1 1 理 論 值 C 6 1 0 9 Η 3 9 2 N 4 1 9 0 9 1 I • 5 7 1 1 實 際 值 C 6 1 • 2 1 Η 4 * 2 4 N 4 * 1 6 0 9 1 1 • 8 6 I I - 37 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x29*^/^ ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 實例1 ◦ 2 — ( (3-瑁戊氧基一 4 —甲氧基）苄基）_4_ (( 2_吡聢甲基）氧基）一苯並噁唑 2 - (3 —環入氧基一 4 一甲氧基苄基）一 4 -羥基 苯並噁唑（0 * 99克，2 · 91奄其耳）被懸浮於含碳 酸鉀（3 · 12克，22 . 5毫莫耳），吡啶甲基氮（ 0 ‘ 62克，3，78毫其耳）和碘化鈉（41奄克）的 乙膜（40毫升）中。所得到的混合物在回流下被加熱授 拌隔夜。將反縻混合物倒入水（150毫升）中，K醋酸 乙_ (3x100毫升）予Μ萃取。混合的有櫬萃取物被 水（150奄升），纽水（100奄升）洗滌，Κ疏酸鈣 乾堍，在真空中蒸發，得到棕色油。殘留物被急思層析（ 二氧化矽；二氯甲烷（50: 1)純化，得到無色油的標 題化合物（0 . 772克* 62%)。將產物溶於醚（ 50奄升）中，對所得到的溶液加入氫氯酸（1Μ，於ϋ 中）的溶液。所得到的無色沈澱物被過濾收集，以酷（ 50«升）洗滌，在真空中於室溫下經p2 乾煉，得 到無色粉末的標題化合物的氫氯化物（〇.747克， 5 5%)，熔點 121-125Ό。 δΗ(250ΜΗΖ ； d 6 D M S 0 ) * 1 · 5 2-1 .82 (8H>m-4xCH2) - 3- 70 (3H*s*0Me) '4 * 2 1 ( 2 Η - s C Η 2 ) *4-73 ( 1 Η · m ，CH) - 5- 56 (lH's'CHz) ,6.82( -3 8 _ 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) Ad現格（210X29T公釐） ---------粟------訂 (請先閲讀背面之注意事磺再填寫本页) 經濟部中央標率局員二消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） . 1 Η · d d * Α Γ Η ) · 6 8 9 ( 1 Η * d - A r Η ) 6-95 ilH-d*ArH) -7-00 ( 1 H m * A r H ) '7-2 3 - 7*2 9 ( 2 H * m A r H ) ’7.67 ( 1 H · m · A r H ) ，7.83 (IH-d ，ArH) >8-19 (lH»dt-ArH) ,8.75 (1 H » d * A r H ) ° 實例1 1 PDE IV’PDE III和PDE V的抑制活性 研究如M下所示： III型磷二酯»酵素分離研究 從人類血小板分離PDE I I I型，係使用類似先 前 Weishaar, R.E. et al.， Biochea. Pharmacol·, 35:787,138所述者。簡言之，1 一 2單位的血小板被懸浮 於等體積的緩衝液（20mM Tris-HCl, pH 7.5,含2m Μ醏酸鋳，ImM二疏蘇糖酵，和5mMNa2 DETA )。蛋白酶抑制劑苯基甲基磺醣氟（PMSF)也包括於 此嫒衝液中，其最終漉度為200wM)。懸浮物被 polytron均質化，均霣物在1 00000£齄心60分鐘 。此程序Μ及後鑛程序均在0 — 4υ進行。然後上層液經 過4層樣板遇濾，並置人DEAE-Trisaryl H管柱，先前已加 入媛衝液 B (2 0mM Tris-HCl, pH 7.5，含 lmM 醵酸 鎂，ImM二硫蘇耱酵，和200itMPMSF)。使用 樣品之後·以數床體稹的緩衝液B沖洗管柱，然後不同形 -39- 本紙張尺度適用中國國家樣车（CMS〉A4規格（210X29T公釐） 11! 1 I ϋ ϊ *111 *1τ {讀先閱讀背面之注意事項再填莴本頁)
J A7 B7 五、發明説明（） 式的PDE在管柱中被兩種連鑛镍性氯化納梯度（0 * 0 5-0· 15M，期董 300 毫升；0. 15 - 0.40 Μ *瘅量20奄升）。收集5奄升，評估環系AMP和環 糸GMP PDE活性。含PDE I I I活性的部份被 集中，隔夜透析4升的缓衝液B。然後將透析的PD水I I I濃縮到10%的原有髏積，以乙二酵單乙酵稀釋到5 〇%，在一 20t：貯放。PDE I I I —般可保存多達 4周*其活性不會損失或損失有限。 P D E III型活性测定 酵素活性之鑑定係測定[3 Η〕一瓌条AMP的水解 Λ ，如 Thompson， S.J. et al., Adv. Cyclic Kucleotide R e s . 1 0 : 6 S , 1 9 7 9所述。此評鑑所用的環系A Μ P澹度為 0·2wM，約為Km值。蛋白質澴度被調蹩到確保在培蕃 期間不會有超過15%的可用基質被水解。 所有試驗化合物被溶於二甲基亞《(最後濃度為2 · 5 % )。此二甲基亞《的濃度約抑制10%酵素活性。 IV型磷二醅酶酵素分離研究 以類似先前由 S i 1 ver, P. J. et al., Eur. J Pharmacol . 1 5 0 : 8 5 , 1 9 8 8 ( 1 )所述者，從牛氣管平滑肌 分離I V型PDE。簡言之*從牛氣管分離的平滑肌被切 碎，被1 0倍體積萃取緩衡液（2 0 m M Tris-HCl， pH 7.5，含2mM醋酸鎂，ImM二硫蘇糖酵，和2000軍 位/毫升aprotinin)均質化。此程序以及後績程序均在〇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210/297公釐） I It I i I I I 裝 I I I i I I 訂— 線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 一 4t：進行。均質液經超音波處理*然後在48000s 離心3 0分鐘。然後將所得到的上層液置人DEAE-Trisaryl Μ管柱*先前巳加入醋酸納和二硫蓀糖酵。使用樣品之後， Κ酷酸納和二磙蓀糖酵沖洗管柱，然後不囿形式的PDE 在管柱中被兩種速縝媒性Tris-HCl/NaCl 梯度沖提。收集 含I V型PDE部份，進行透析*並濃路到1 4%的原有 體稹，濃縮部份被乙二醇稀釋到5 0%並貯存在—20C 〇 I V型PDE活性测定 酵素活性之鑑定係测定〔3 Η〕一環系AMP的水解 ，如 Tiiompsoii， W, J . et al., Adv. Cyclic Nucleotide Res. 1G:69, 1979所述。此評鑑所用的環系AMP蕖度為 0 · 2//M，約為Κ·值。蛋白質澹度被調整到確保在培養 期間不會有超過15%的可用基質被水解。 所有試驗化合物被溶於二甲基亞《(最後潇度為2.5Χ )。此二甲基亞®的澹度約抑制1 0%酵索活性。 實例1 2 依照Μ上程序，測試並比較實例1 - 1 〇化合物Κ及 羅里普南之抑制PDE I I I P D Ε IV作用，结 困如Μ下表1一2所示： 表1 一 PDE III活性（％抑制） 化合物 l*〇wM 1〇#Μ 1 0 0 // Μ 實例1 5 22 沈截物 _ 4 1 - 本紙張Μ速用中囷圉家標準（CNS) Α4祕< 2丨〇>'2ίΠ公釐） (讀先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) -裝 --° A7 .^ !\ 經濟部中央標準局1K工消費合作社印製 五 、發明説明（ 1 1 1 I 實例2 0 1 3 沈澱物 1 i 1 實例3 2 2 沈澱物 1 I 請 1 ι 實例4 16 5 5 沈澱物 先 Μ 1 I 讀 1 實例5 4 5 0 沈澱物 背 i 面 1 實例6 5 8 9 3 沈泡物 之 1 1 實例7 6 2 7 沈澱物 事 項 1 ι 再 1 1 實例8 5 8 4 3 填 I % 本 裝 實例9 1 1 6 沈澱物 頁 ! ι 實例1 0 0 6 15 1 I 羅里普南 一 7 18 I 1 1 訂 表 2 - P D E I V活 性（％抑制） 1 r 化 合物 ◦ 1 U Μ 1 · 0 u Μ 1 0 u Μ 1 0 0 ί ι Μ 1 1 實 例1 5 3 8 2 9 2 1 I 實 例2 8 3 8 7 沈澱物 1 實 例3 8 4 8 7 沈教物 1 寅 例4 1 3 6 4 6 i i 實 例5 8 3 6 7 7 8 2 i | 實 例6 1 0 4 1 8 5 9 6 1 I 實 例7 2 1 6 3 9 3 1 0 4 [ i 實 例8 2 1 5 6 9 4 1 0 2 [ 1 實 例9 1 3 5 4 8 9 9 0 1 I 實 例1 0 3 6 7 8 10 3 10 6 1 1 | -42- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210>，29?公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五 、發明説明 ( ) I 1 | 羅 里普南 3 6 6 7 1 I ί I η i I 實 例 1 3 先 Μ 1 1 胺 讀 [ 7 — 基 — 2 — ( ( 3 — 環 戊 氧基 4 一 甲 氧 基 ) 苄 基 ) 背 1 1 一 苯 並 噁 唑 m 氯 化 物 1 意 Ι ( a ) 7 — 胺 基 一 2 一 ( ( 3 一環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 基 事 項 1 1 1 I ) 苄 基 ) 一 苯 並 噁 唑 填 1 % 士 裝 使 用 實 例 6 之 程 序 所 得 到 的2 一 ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 不 頁 1 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 7 一 硝 基 — 苯並 噁 唑 ( 0 ♦ 5 3 7 克 1 1 1 0 0 0 1 5 其 耳 ) 被 懸 浮 於 乙醇 ( 7 毫 升 ) 中 〇 添 加 I 1 R an e y鎵 (0 6 L 2克於水中的泥狀物） •在搜拌下將混 1 訂 合 物 加 熱 到 5 0 t: 〇 滴 加 肼 水 合物 ( 5 毫 升 ) 和 乙 酵 ( 2 1 | 毫 升 ) 的 混 合 物 〇 添 加 完 畢 時 *反 應 混 合 物 在 室 溫 下 攪 拌 I 1 t 1 7 小 時 之 後 >1 C € 1 i t e 通 濾反 應 混 合 物 殘 留 物 被 乙 1 I m ( 2 0 毫 升 ) 洗 滌 0 m 液 在 真空 中 蒸 發 蒸 發 殘 留 物 被 1 红 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 氯 仿 / 醋酸 乙 m 2 0 1 » V / 1 V ) 純 化 得 到 淺 黃 色 膠 的 標 題化 合 物 ( 〇 3 0 9 克 » 1 ! - 〇 0 0 〇 9 1 莫 耳 6 3 % ) 0 1 | δ Η (2 5 0 Μ Η Z d 6 D M S 0 ) 1 5 3 - _ 1 8 5 1 I ( 8 Η m 4 X C Η Z ) 3 · 7 0 ( 3 Η S — 0 1 ι C Η 3 ) 4 1 7 ( 2 Η S ， A Γ — C Η Z — ) 1 1 4 7 3 ( 1 Η m — C Η 一） » 5 - 4 4 ( 2 Η 9 1 1 b s — N Η Ζ ) 6 5 6 (1 Η d J = 7 7 Hz 1 | - 43 • 1 1 1 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ϋ A7 B7 五、發明説明（）
Η 1 r A Η Γ A m Η 5 /V 1 ο 7 9 7 6 3 物 ί 物 ί 化 ί 化 _ 氯 ΙΜ2Μ 2ΜI 唑 I 唑基噁 基噁胺並 胺並 < 笨 I 苯 I 5 7 1 7 基 } } 將苄 b 基 } ί 苄 基 基 氧 戊 環 I 3 4 I 基 氧 戊 環 基 氧 甲 氧 甲 6 1X ο ο ο 克 1 2 5 ο 於， 溶 } } 液 耳溶 莫 Μ * 7 , ο 2 滌 ί 1 洗物為 } 合點 升化熔 1 毫 的 ο 升 3 毫 f 3 趙 (K 氫 ， 化物 氯溅 入沈 加色 , 白 中的 Anv ) ? 升得 奄所 ο 集 5 收 C 濾 醚通在 題’ 標 } 的 ％ Η 2 固 8 色 * 白耳 到莫 得 3 而 1 , 磷 ΟΡ 二 ο 5 化 * 氧 ο 8 五 ， 2 經克 1 中 3 I 空 7 ο 真4. 正 校 (請先閲讀背面之：>x意事項再填寫本頁) (Η Η S δ ( ο 5 Μ D 6 d z Η Μ ο 5 2 3 5 6 8 ζ Η C X 4 m 3 ο 7 Η 3
S 3 Η C ο C 1 2 Η C 1 r A s Η 2 /IV 2 2 4 4 7 Ε Η
Η C Η 3 /IV 9 ι—Η 6 S b Η Ν 3 8 6 Γ A d d Η 4 9 6 λι/ Η I Γ A d Η τχ 9 8 6 Η 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 6 7 9 2 m Η 2 錠 鉀 化 溴
4 2 7 I 4 ι—Η 7 Η I Γ ο A ) , Η W - ， Γ Η A 2 ο 3 9 2 7 5 5 9 6 2 7 * 2 6 ， 9 ο 9 3 2 8 ， 2 8 * 6 2 ο 7 3 8 , 2 6 ， 8 2 ο ο 3 9 7 6 3 2 1 6 5 2 ix 8 5 2 ο 8 6 2 11* -—-7 2 7 ο 6 1 ο 2 6 I—_ 3 ο ο 2 8 8 2 2 4 4 3 2 本纸張又度速用中國國家揉準{ CNS ) Α4说格（21 ΟΧ公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明说明（） > 1591 * 1572* 1518* 1494* 1464 * 1443* 1365* 1330* 1264· 1231 > 1194* 1166* 1135* 1094* 1031 *998-967 •936*879*864*817, 783· 739cm"1 0 實例1 4 2 - ( (3 —環戊氧基一4 一甲氧基）苄基）一4 一甲氧 基一苯並噁唑 2 - ( (3 —環戊氧基一 4-甲氣基）苄基）— 羥基苯並噁唑（0 70 1克* 〇 ‘ 〇〇21莫耳）和破 酸鉀（0 . 351克* 〇 . 0025其耳）被懸浮於丙酮 (25奄升）中，加入硫酸二甲醮. 194¾升， 0.0021莫耳），將混合物加熱到回流，17小時之 後，加入氨（0 . 4奄升之澹溶液，P=〇 . 88ks dm-3)，繼鑛加熱。1 5小時後，使反應混合物冷卻 到室溫*在真空中蒸發。以水（50毫升）稀釋殘留物， Μ二氯甲烷（30毫升，2乂50奄升）萃取之’混合有 機層，以氫氧化納（60毫升的3Μ溶液）和水（50牽 升）洗滌之，以硫酸鈣乾燥，在真空中蒸發，Κ急驟磨析 (二氧化矽，二氯甲烷/乙酵/氨，5 00 : 9 : 1 ，ν /ν/ν)純化，於乙酵/水中再结晶，得到白色结晶性 固照的摞鹿化合物（0 ‘ 278克，0 . 00079莫耳 )，熔點59.4—61.2Ό，校正）。 -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4規格（2】0>，297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本茛) -裝· *1Τ 五、發明説明（）5H(250MHZ ； de DMSO) · 1 -54-1 - 8 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印震 ( 8 Η » m i 4 X — C H z 一 ) > 3 • 7 1 ( 3 H s 一 0 C Η 3 ) » 3 • 9 2 ( 3 H 9 s 9 — 0 C H 3 ) > 4 * 2 0 ( 2 H * s 9 A Γ — C H z — C ) > 4 7 4 ( 1 Η 9 πι » — C H — ) 1 6 8 4 ( 1 H 9 d d i 6 * - Η ) 1 6 * 8 9 ( 1 H i d d » A r — H ) t 6 ♦ 9 1 ( 1 Η t d 参 5 / — H ) * 6 * 9 5 ( 1 H 9 d 9 2 / — H ) * 7 • 2 1 ( 1 H » d d 9 A r H ) f 7 * 2 7 ( 1 Η » t i 6 — H ) 0 υ ( 溴 化 鉀 錠 ) 3 0 7 8 9 3 0 1 2 1 2 9 6 5 * 2 9 5 9 2 9 1 3 t 2 8 9 6 s 2 8 8 6 ， 2 8 7 0 * 2 8 4 0 » 1 6 1 9 s 1 5 9 4 * 1 5 7 0 » 1 5 1 2 9 1 4 9 8 » 1 4 6 0 * 1 4 4 6 * 1 4 3 0 1 3 7 0 ， 1 3 5 5 * 1 3 4 4 » 1 3 2 7 9 1 3 1 5 1 2 8 4 * 1 2 6 6 J 1 2 3 2 t 1 1 8 2 t 1 1 4 7 1 1 0 9 3 1 0 5 0 1 1 0 2 3 t 9 8 9 * 9 7 7 9 9 6 4 » 9 4 9 » 9 2 4 > 9 0 9 I 8 6 6 * 8 4 7 8 1 9 f 7 8 2 1 7 4 3 I 6 9 8 f 6 7 6 t 6 6 0 » 6 4 5 1 6 3 5 * 6 〇 5 c m (#先閱讀背面之ji意事項再填寫本頁) 裝 -3 實例1 5 2 — （ （3 —環戊氧基_4 一甲氧基）苄基）一 Ί -(尼可醣基_胺基）-苯並噁唑尼可醯氯氫氯化物（◦· 402克· 0 * 0023莫 -4 6- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央揉绛局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 耳）一次被加入7_胺基一 2 — （ （3 —環戊氧基一 4_ 甲氧基）苄基）_笨並噁唑（0 · 498克_ 0 * 0015 莫耳）於at啶（5毫升）中所形成的溶液*混合物在室溫 下被攪拌5分鐘·然後加入二甲基胺基毗啶（0 * 005 克）•繼縝携拌。1小時之後，加入甲酵（5笔升），繼 績攪拌。1 6小時後*反應混合物在真空中蒸發，K急驟 層析（二氧化矽*二氦甲烷/甲酵20 : 1 * v/v)純 化，得到棕色固體（0·309克）。將固體溶於二氛甲 烷/酵（15毫升的2 : lv/:v混合物，加入氯化g ( 3毫升於醚中的1M溶液），形成膠。膠在二氛甲烷（ 50毫升）和碳酸氫納（50亳升的飽和水溶液）中分層 ，二氛甲烷層以硫酸鈣乾烽，在真空中蒸發，得到白色粉 末的標題化合物（0 * 213克，0 · 0005莫耳， 3 7%)，熔點 163. 4-165. 61，校正）。 5H(250MHZ ； d6 D M S 0 ) > 1 · 4 4 ~ 1 .80 (8H，m，4x-CH2-) '3-68 ( 3 Η s *
-0 C Η 3 ) *4-23 (2H*s>Ar-CH2-c )*4-72 (ΙΗ'ΐτΐ'— CH-) '6*84 ( 1 H
* d d 6 , — H ) ，6.88 ( 1 H * d d · 5 y — H )- 6- 98 (lH'bs-2^ - H) ，7-34( lH，t，5-H) »7-42 ( 1 H · d * A r - H )
，7.56 (lH,dd*Ar—H) *7-59 (1H ，dd，Itt 啶 5 — H).8.33(lH，dt,Ktig -4 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（21〇Χ29^公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 五、發明説明 ( ) 1 1 ! 4 — Η ) 8 7 9 ( 1 Η d d 吡 啶 6 — Η ) 1 1 1 9 1 4 ( 1 Η d 9 吡 啶 2 — Η ) 1 1 0 * 7 9 ( 1 Η 1 I η 1 | 9 S Ν Η ) 0 先 閱 1 I 1 U ( 溴 化 鉀 錠 ) 3 2 4 6 3 2 2 9 3 1 4 4 3 1 0 9 背 [ 面 I 9 3 0 8 7 t 3 0 5 2 * 3 0 0 4 2 9 6 2 2 9 3 4 之 vi | 意 I y 2 9 1 0 2 8 7 3 > 2 8 5 6 2 8 3 4 1 6 5 1 事 項 1 I 再 1 I 1 1 6 3 〇 » 1 5 9 1 > 1 5 7 6 1 5 4 5 t 1 5 1 4 填 1 寫 本 裝 » 1 4 9 4 1 4 7 8 1 4 6 4 1 4 4 2 1 4 2 6 页 1 | » 1 3 5 9 1 3 2 3 t 1 2 6 0 1 2 3 7 1 1 9 2 1 1 * 1 1 7 1 1 1 6 1 1 1 4 1 1 0 9 4 1 0 4 8 I 1 * 1 0 2 6 1 9 9 6 9 7 0 9 0 5 8 5 6 8 1 7 1 訂 1 7 9 3 7 4 1 7 0 7 6 4 2 6 2 2 6 0 7 1 I C m - 1 1 1 實 例 1 6 1 ! 2 — ( ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 基 ) 苄 基 ) 一 7 一 ( 異 1 尼 可 藤 基 一 胺 基 ) — 苯 並 噁 睡 氫 氯 化 物 1 ( a ) 2 — ( ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 一 甲 氧 基 ) 苄 基 ) — 7 1 1 一 ( 異 尼 可 醢 基 — 胺 基 ) — 苯 並 噁 唑 ! 1 異 尼 可 醯 氯 氫 氯 化 物 ( 0 4 0 4 克 0 0 0 2 3 1 1 其 耳 ) — 次 被 加 入 7 — 胺 基 2 — ( ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 1 1 — 甲 氧 基 ) 苄 基 ) — 苯 並 噁 唑 ( 0 4 9 6 克 0 * 〇 0 15 1 I 萁 耳 ) 於 含 二 甲 基 胺 基 吡 啶 的 砒 啶 ( 5 毫 升 ) 中 所 形 成 的 i I 溶 液 該 混 合 物 含 有 某 空 Β 浮 固 體 在 室 溫 下 被 授 拌 * 1 1 I - 48 - i 1 1 本紙張尺度適用中國國家糅隼（CNS ) A4規格（2丨0>，29^公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ ) 1 1 1 小 時 之 後 加入甲醇 ( 5 毫升） 混合物在真空中蒸發 * 1 1 1 殘 留 物 於 二 氛 甲 烷 ( 3 0毫升） 和 水 ( 3 0 毫 升 ) 中 分 層 1 I 請 1 1 9 分離各層 水性層被二氮 甲 院 ( 2 0 毫 升 ) 萃 取 有 楗 先 Μ 1 j 層被溫合 Μ硫酸鈣乾煉之 於 真 中 蒸 發 1 得 到 幾 乎 無 背 1 面 | 色 油 的 摞 題 化 合 物 ( 〇 • 4 8 克 0 0 0 1 1 莫 耳 之 注 | 意 I 7 4 % ) 由 1 Η N Μ R 判 定 其 中 約 含 3 %吡啶 ( W / W 事 項 1 I 1 ) 0 導 I % 本 裝 δ Η (2 5 0 Μ Η Z ；d 6 D M S 0 ) l ，4 6 - 1 1 I 1 8 0 ( 8 Η » m 4 X 一 C Η 2 — ) ， 3 • 7 0 ( I 1 3 Η s -» 一 0 C Η 3 ) 4 2 4 ( 2 Η f S A Γ — 1 1 C Η 2 _ C ) 4 3 1 ( 1 Η Λ m 環戊基 _ C Η ___ ) I 訂 * 6 8 5 ( 1 Η d d 6 〆 一 Η ) 6 8 9 ( 1 Η 1 1 d d 5 / 一 Η ) 6 * 9 9 ( 1 Η d d 2 / — Η ) 1 i » 7 3 6 ( 1 Η t 5 — Η ) 7 4 4 ( 1 Η 1 | d d A Γ 一 Η ) 7 . 5 8 ( 1 Η d d A Γ 一 Η ) 1 矣, t 7 9 1 ( 2 Η m at 症 基 —— Η ) 8 8 2 ( 2 Η ! t m at 啶 — Η ) 1 0 8 3 ( 1 Η s N Η ) 0 ί 1 ( b ) 2 — ( ( 3 一 環 戊 氧 基 — 4 一 甲氧基） 苄 基 ) 一 7 1 | — (異尼可醢基 — 胺 基 ) — 苯並噁唑氫氯化物 1 I 2 一 ( ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲氧基） 苄 基 ) — 7 一 1 1 ( 異 尼 可 随 棊 — 胺 基 ) — 苯 並 噁 唑 ( 0 4 8 克 1 ! 〇 〇 0 1 1 莫 耳 ) 溶 於 二 氯 甲 院 ( 5 毫 升 ) 中 * 加 人 氯 1 1 化 氫 ( 5 毫 升 於 醚 的 1 Μ 溶 液 ) 過濉收集所得到的沈澱 1 | 4 9 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（2!0>，29〃公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 I 物 在室溫及真空下以五氧化二磷處理 得 到 黃 色 固 體 的 1 1 1 棵題化合物 (0 4 8 9 克 0 - 0 0 1 0 萁 耳 9 4 % 1 I 請 1 I ) 熔點為 15 1 2 — 1 5 5 * 1 V 校 正 ) 〇 先 閱 1 I 讀 1 δ H (2 5 0 Μ Η Z ；< i 6 D M £ 0 ) 1 4 5 - -] .-79 背 ί Ϊ& I ( 8 Η m ，4 X — C H z — ) * 3 6 8 ( 3 Η s * 之 | t I — 0 C Η 3 )* 4 2 3 ( 2 H t S A Γ 一 C Η ζ — C 事 項 1 | 再 1 I ) 4 7 1 ( 1 Η I m — C H 一 ) 6 8 3 ( 1 Η 填 1 寫 本 裝 9 d d 6 Η ) i 6 8 7 ( 1 H d 5 〆 一 Η ) 页 V-^ 1 | 1 6 • 9 6 (1 Η b s 2 / — H ) 7 3 6 ( 1 Η 1 1 » t ， 5 — Η ) 7 * 4 7 ( 1 H d A r — Η ) * 1 1 7 5 9 ( 1 Η d t A Γ _ H ) 8 2 4 ( 2 Η d 1 訂 9 吡啶基 Η ) 9 0 〇 ( 2 H d at 啶 基 — Η ) » 1 | 1 1 2 2 (1 Η s » N H ) o 1 I υ (溴化鉀錠） 3 4 2 5 3 1 8 6 3 1 4 6 3 1 0 9 1 1 t 3 〇 8 1 ,3 〇 5 7 1 3 〇 3 4 3 0 1 6 2 9 9 7 1 幺 > 2 9 5 1 * 2 9 0 4 y 2 8 6 6 2 8 3 0 2 8 1 0 Ί * 2 7 5 2 ，2 7 0 5 2 5 6 6 2 0 8 2 1 6 8 0 1 1 r 1 6 3 5 ，1 6 0 3 9 1 5 7 5 > 1 5 4 2 9 1 5 1 5 1 I 9 1 4 6 4 ，1 4 2 8 » 1 3 6 5 1 3 3 9 1 2 9 2 ί | * 1 2 6 2 ,1 2 3 9 1 1 1 8 7 1 1 1 6 5 t 1 1 3 6 1 1 * 1 0 9 0 ，1 0 7 3 > 1 0 5 2 1 1 0 2 8 » 9 9 7 » 1 1 9 6 9 9 4 1 9 1 1 8 8 0 » 8 3 5 » 7 9 1 r 1 1 7 4 4 6 7 9 6 5 1 C m - 1 0 1 I - 50 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210>，2π公釐） 419470 a7 _____B7_ 五、發明説明（） 實例1 7 2 — （ （3 —環戊氧基一 4 —甲氣基）苄基）_7— （2 — ttfc啶一羰基胺基）一苯並噁唑 羰基二咪唑（1 .45克，0 . 0089其耳）於二 氣甲烷（10毫升）中所形成的溶液在氬氣中以及室溫下 被加人皮考林酸（0 . 737克，0 . 0060莫耳）於 二氮甲烷（10毫升）中所形成的想浮物中，攪拌混合物 ，懸浮的固體溶解。2小時後，將此溶液加入7 —胺基一 2 — （ （3 —環戊氧基一 4 一甲氧基）苄基）一苯並嗯唑 (1 _ 006 克，0 · 0030 其耳）和吡啶（〇 - 25 奄升）於二氯甲垸（10奄升）中所形成的溶液中，混合 物在室溫下授拌，6天之後*反應混合物被水（50奄升 )稀釋，以二氯甲烷（2x50毫升）萃取。混合有機層 ，以水（2x30毫升）和碳酸氫納（2x50毫升的飽 和溶液）洗滌之> Μ硫酸鈣乾燥*在真空中蒸發，以急驟 磨析（二氧化矽，石油醚/醋酸乙酯，2 : 1 ν / ν ) 經濟.邶中央標準局員工消費合作杜印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 純化，得到灰白色固體的標題化合物（0 269克， 0.0006 莫耳，20%)，熔點 119. 4 一 1 2 2 * 3 C，校正）。 δ Η (250ΜΗΖ； d6 DMSO) - 1 -47-1 · 8 1 (8H*m>4x-CH2 - ) ，3·71 ( 3 Η · s > - 0 C Η 3 ) 4 · 2 8 ( 2 Η > s * A r -C H z - C ) *4-75 (lH，m，-CH-)， -5 1 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2】0>_'29"公釐） B7 五、發明説明（） 6.85 ( 1 Η - d d * 6 7 - Η) >6-90 ( 1 Η * d > 5 / - Η ) - 7.00(lH，dd，2'-H)， 7-36{lH>t-5-H) ，7.52(lH*d， A r - Η ) ，7·73 啶 Ar_H) * 7-84 (lH-d-Ar-H) ，8_11 (lH，d t * Bt 1¾ A r — H ) · 8 · 1 9 (lH*d,ttt®Ar — H)，8，77(lH，d，Itt 啶 Ar-H)， 10 66 (1H · s ·ΝΗ)。 υ (溴化鉀錠）3336，2961 * 2873 ，2836 > 1685* 1637* 1618 - 1590· 1574 * 1536，1512· 1471 ，1447 - 1434 > 1420 - 1352' 1340> 1288* 1260 * 1234，1187，1163，1144，1127 ，1〇86· 1049，1023 >997*964， 946，92*94-888，851 *813，772 ，740，686-646-611cm …° 簧例1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (靖先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 7 -((苄基氧基羰基）胺基）一 2_ ( (3 —環戊氧基 一4一甲氧基）苄基）一笨並噁唑 7—胺基一 2_ ( (3 —環戊氧基一 4 一甲氣基）苄 基）一苯並噁唑（0 · 685克· 0 · 0020萁耳）溶 於含二甲基胺基吡啶（約0 _ 05克）的吡啶（10毫升 )中，滴加苄基氯甲酸鹽（0 · 47毫升，0 _ 56克， -5 2- 本紙張尺度適用中國國家橾筚（CNS ) A4規格（210>'：297公釐} A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 0 0 0 3 3 其 耳 ) $ 混 合 物 在 室 溫 下 授 拌 9 5 * 5 小 時 之 後 9 加 入 水 ( 1 0 毫 升 ) 和 氫 氛 酸 ( 5 毫 升 的 1 0 Μ 溶 液 ) » 混 合 物 被 二 氱 甲 烷 ( 2 X 2 5 毫 升 ) 萃 取 9 二 氛 甲 院 萃 取 物 被 混 合 t K 硫 酸 鈣 乾 燥 之 9 在 真 空 中 蒸 發 9 以 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 1 石 油 / 醋 酸 乙 酯 f 3 = 1 » V / V ) 纯 化 I 得 到 淺 掠 色 膠 的 標 題 化 物 ( 0 • 7 8 1 克 » 0 0 0 1 7 莫 耳 > 8 2 % ) ( 熔 點 1 0 9 7 — 1 1 2 • 2 υ * 校 正 ) Ο δ Η (2 5 0 Μ Η Ζ ; ；d 6 D M S 0 ) 1 ] L . 52- 1 • 8 2 ( 8 Η m 1 4 X — C Η 1 — ) 1 3 • 7 0 ( 3 Η i s 9 — 0 C Η 3 ) * 4 • 2 1 ( 2 Η » S 9 A r ~ C Η ζ — C ) 1 4 • 7 5 ( 1 Η f m — C Η — } « 5 - 1 6 ( 2 Η » s 4 A Γ — C Η 2 — 0 ) > 6 * 8 5 ( 1 Η r d d 1 6 / — Η ) i 6 • 8 9 ( 1 Η > d t 5 t — Η ) * 6 • 9 7 ( 1 Η f b S 9 2 / — Η ) » 7 2 3 — 7 • 4 4 ( 8 Η 1 m » A r — Η ) * 9 • 9 3 ( 1 Η • S 4 Ν Η ) 0 υ ( 溴 化 鉀 錠 ) 3 4 3 6 * 3 2 7 3 f 3 〇 5 8 i 2 9 5 * 2 9 4 0 9 2 9 0 8 » 2 8 7 0 f 2 8 3 2 j 1 7 〇 2 » 1 5 7 5 > 1 5 4 0 f 1 5 1 6 t 1 4 6 4 » 1 4 5 6 1 4 4 1 1 4 2 6 i 1 3 5 〇 t 1 2 7 2 1 2 6 3 i 1 2 5 7 ， 1 2 4 3 t 1 1 9 9 i 1 1 6 〇 1 1 4 6 t 1 1 2 7 * 1 1 0 0 9 1 0 6 8 » 1 0 4 2 1 1 〇 2 9 -53- (請先閱讀背面之Vi意事項再填寫本頁) SW'·' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%^· ( 210>'2^公釐） A7 B7 4:摘 五、發明説明（） ，1004*967 >898-852，845，803 ，787-770，757，742，697，677， 620 * 613cm_1 ° 實例1 9 2 - ( (3 —環戊氧基一 4 一甲氧基）苄基）一 7-溴苯 並噁唑 (a) 2-溴一6_硝基酚 三级一 丁基胺（7 · 6奄升）於甲苯（50奄升）中 被冷卻到一201*滴加在二氛甲烷（10毫升）中的溴 (1 7毫升，5，4克，0 · 034莫耳）•混合物被 冷卻到一 72=·在0 · 25小時内加入於二氛甲烷（ 10毫升）中的2 —硝基酚（5 · 06克，0 · 036其 耳），添加完成時，混合物被回溫到室溫。1 8小時之後 ，反應混合物被濃鹽酸酸化·Κ水（150毫升）稀釋之 ，以醋酸乙酯（2x100毫升，50毫升）萃取。混合 有機萃取物，以水（200毫升）和鹽（100毫升）洗 滌，Κ碕酸鈣乾煉，在真空中蒸發，Κ急驟層析（二氧化 矽，石油/二氯甲烷，2 : 1 ，ν/ν)纯化，得到被 1 8%w/w的2，4_二溴一 6-硝基酚汗染的高度结 晶性黃色固體的標題化合物（2 · 05克，82%純度| 0· 0077 冥耳，21%)。 5B(250MHZ； d6 DMSO) 2，4 -二溴- 6-硝基酚 8·12 ( 1 Η * d * A r - Η ) -8-19 ( -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>'297公釐） (锖先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
A 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4\分厶1 A7 B7 經濟部中央標车局員工消费合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 I 1 1 Η d A r — Η ) 0 1 ί f ( b ) 6 — 胺 基 — 2 溴 m 1 I 請 1 1 2 — 溴 — 6 一 硝 基 酚 ( 1 5 0 6 克 0 0 0 5 7 先 閱 I I 讀 1 其 耳 含 2 4 一 二 溴 _ 6 一 硝 基 酚 1 8 % W / W ) 和 背 面 i 1 亞 硫 酸 氫 納 ( 3 0 5 克 1 8 5 % * 0 0 1 5 莫 耳 ) 在 之 注 I i 意 j 乙 醇 / 水 ( 5 0 毫 升 的 5 1 V / V 混 合 物 ) 中 回 流 加 熱 事 項 t I 再 l I 2 小 時 之 後 反 應 混 合 物 被 水 ( 1 5 0 毫 升 ) 萃 取 二 填 % 1 裝 氯 甲 烷 ( 3 X 5 0 笔 升 ) 和 醋 酸 乙 酷 ( 1 0 0 毫 升 ) 萃 取 I 1 I 〇 有 槺 萃 取 物 被 混 K 硫 酸 m 乾 燥 在 真 空 中 蒸 發 >λ 1 1 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 t 石 油 / 醚 1 1 V / V ) 纯 化 I 1 9 得 到 摞 題 化 合 物 和 6 一 胺 基 一 2 4 一 二 溴 酚 ( 0 6 i 訂 〇 0 6 克 的 7 6 : 2 4 W / W 混 合 物 由 1 Η — Ν Μ R 判 1 j 定 ) 的 混 合 物 〇 6 — 胺 基 — 2 — 溴 酚 的 產 率 為 4 3 % 0 1 ! δ Η (2 5 0 Μ Η Ζ ϊ d 6 D M S 0 ) 6 - -胺基- 2 " -溴酚 1 1 約 5 3 ( 2 Η » b S —— N Η ) 6 5 1 ( 1 Η t I t 4 — Η ) 6 * 6 3 ( 1 Η d A Γ — Η ) 6 1 I 6 6 ( 1 Η d d > A r — Η ) 0 1 1 δ Η (2 5 0 Μ Η Ζ d 6 D M S 0 ) 6 - -胺基- -2 4 - 1 1 二 溴 m 6 7 3 ) 1 Η d A Γ — Η ) 6 7 7 ( i I 1 Η t d I A Γ — Η ) ο 1 1 ( C ) 2 — 溴 一 6 一 ( ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 一 甲 氧 基 ) 苯 1 ! 基 ) 乙 醢 胺 基 酚 1 I 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 基 醋 酸 ( 2 9 9 7 克 1 I - 55 - 1 1 ! 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（210>'297公釐） A7 B7 五、發明说明（） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 » 0 • 0 1 2 莫 耳 ) 於 二 氛 甲 院 9 3 0 奄 升 ) 中 的 溶 液 被 加 入 羰 基 二 咪 唑 ( 2 • 1 9 克 9 0 • 0 1 4 莫 耳 ) 於 二 氣 甲 烷 ( 1 5 奄 升 ) 中 所 形 成 的 泥 吠 物 9 混 合 物 在 室 溫 下 授 拌 〇 2 小 時 之 後 1 一 部 份 ( 1 1 毫 升 ) 的 溶 液 被 滴 加 入 6 一 胺 基 — 2 — 溴 m ( 0 • 5 9 克 的 含 6 — 胺 基 — 2 — 二 溴 酚 ( 0 * 4 5 克 » 0 • 0 0 2 4 莫 耳 ) 和 6 — 胺 基 _ 2 1 6 — 二 溴 酚 ( 0 • 1 4 克 » 0 0 0 0 5 莫 耳 ) 混 合 物 ) 於 二 氛 甲 院 ( 5 毫 升 ) 所 形 成 的 溶 液 » 混 合 物 在 室 溫 下 携 拌 〇 6 4 小 時 之 後 混 合 物 被 水 ( 1 5 奄 升 ) 洗 滌 t 水 性 洗 滌 液 被 二 氯 甲 烧 萃 取 ό 混 合 有 搛 萃 取 物 9 K 硫 酸 鈣 乾 嫌 » 蒸 發 9 >1 急 味 層 析 ( 二 氧 化 矽 t 二 氯 甲 烷 / 乙 酵 / 氛 7 5 0 1 8 • 2 9 V / V / V ) 純 化 » 得 到 4 ： 1 W / W ( >λ 1 Η — N Μ R 判 定 ) 的 粘 性 黃 色 油 之 2 — 溴 — 6 — ( ( 3 一 瑁 戊 氧 基 一 4 一 甲 氧 基 ) 苯 基 ) 乙 醮 胺 酚 和 6 - ( ( 3 一 環 戊 氧 基 4 一 甲 氣 基 ) 苯 基 ) ) 一 2 1 4 — 二 溴 — 乙 趣 胺 酚 混 合 物 ( 0 • 6 9 3 克 ) 0 6 Η ( 2 5 0 Μ Η Z ; d 6 D Μ S 0 ) t 1 • 5 0 — 2 * 0 (8 Η ί m 4 X — C Η Z — ) * 3 • 7 4 ( 2 Η i S ， A r 一 C Η Z — ) 9 3 8 8 ( 3 Η 9 S * — 0 C Η 3 ) ， 4 • 8 0 ( 1 Η i m » 一 C Η — ) 9 6 * 7 5 ( 1 Η t τ 4 — Η ) * 6 * 8 0 一 6 • 9 3 ( 3 Η 1 m 9 A Γ — Η ) » 7 • 2 7 ( 1 Η * m « A r — Η ) » 7 5 〇 ( 1 Η » d d 9 A r 一 Η ) * 7 • 5 4 ( 1 Η 9 s 1 A Γ 一 -56- (請先W讀背面之洼意事項再填寫本萸) -裝< ='* 本紙張適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 五、發明説明（） 經濟部中央镖準局I工消費合作杜印裂 0 Η ) * 7 • 5 5 ( 1 Η I b S 9 — N Η 一 ) 〇 直 接 觀 察 到 6 — ( ( 3 — 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 ) 苯 基 ) ) — 2 i 4 一 溴 一 乙 醢 胺 酚 的 3 一 Η 和 5 一 Η 兩 支 峰 〇 δ Η { 2 5 0 Μ Η Z ； id β D M S 0 ) 7 • 3 9 (： L Η > d * Λ r — Η ) 9 7 • 8 1 ( 1 Η » d > A Γ — Η ) 〇 ( d ) 2 — ( ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 ) 苄 基 ) — 7 — 溴 苯 並 噁 唑 2 — 溴 — 6 — ( ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 基 ) 苯 基 ) 乙 醢 胺 基 酚 ( 0 • 6 9 3 克 f 8 0 % ? 0 • 〇 0 1 3 莫 耳 ) 在 含 甲 苯 磺 酸 錠 ( 0 • 1 2 4 克 f 0 • 0 0 0 5 萁 耳 ) 的 二 甲 苯 ( 2 5 毫 升 ) 中 回 流 9 2 2 小 時 Μ 後 j 反 應 混 合 物 冷 卻 到 室 溫 9 >X 水 ( 4 0 毫 升 ) 稀 釋 之 7 K 二 氛 甲 烧 ( 3 X 4 0 毫 升 ) 萃 取 之 〇 混 合 有 機 萃 取 物 1 K 水 ( 2 X 4 0 毫 升 ) 和 鹽 水 ( 2 X 4 〇 毫 升 ) 洗 m ， kk 硫 酸 鈣 乾 饿 j 在 真 空 中 蒸 發 9 K 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 y 二 氯 甲 烧 / 乙 酵 / 氨 7 5 0 ： 1 8 ： 2 1 V / V / V ) 純 化 1 得 到 淺 掠 色 固 體 的 標 題 化 合 物 ( 〇 • 2 8 7 克 » 0 - 0 0 0 7 1 莫 耳 t 5 4 % ) ( 熔 點 4 8 • 3 — 5 1 • 4 X： > 校 正 ) 0 δ Η ( 2 5 0 Μ Η Z • > d 6 D Μ S 0 ) 4 1 • 5 1 — 1 • 8 ( 8 Η > m 4 X 一 C Η Ζ — ) » 3 • 7 1 ( 3 Η t S ， — 〇 C Η 3 ) 9 4 * 2 8 ( 2 Η t S > A Γ — C Η Z ) > 4 7 4 ( 1 Η J m ♦ — C Η — ) 9 6 • 8 5 ( 1 Η y d d i 6 / 一 Η ) » 6 . 9 1 ( 1 Η t d j 5 / 一 Η ) -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 未紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/25117公釐） A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製
五、發明説明 ( ) i i ! » 6 ♦ 9 8 ( 1 Η d 2 / — Η ) 7 2 9 ( 1 Η ϊ 1 i t » 5 — Η ) 7 5 7 ( 1 Η d d A Γ — Η ) V. 1 I 請 1 I 7 ♦ 6 9 ( 1 Η d A Γ 一 Η ) 〇 先 閱 1 1 讀 1 V ( 漠 化 鉀 錠 ) 3 0 7 0 3 0 1 6 2 9 4 9 2 8 6 5 背 1 面 I 之 1 > 2 8 4 1 1 6 1 〇 1 5 9 3 1 5 6 6 1 5 1 3 注 1 意 1 » 1 4 7 1 1 4 5 2 1 4 4 3 1 4 2 3 1 3 6 0 事 項 1 I 再 1 1 1 1 3 3 6 1 3 0 6 1 2 7 3 1 2 3 5 1 2 1 8 填 1 寫 本 裝 1 1 8 7 1 1 6 3 1 1 4 7 1 1 3 2 1 0 9 1 I 1 I ， 1 0 2 3 9 9 9 9 7 0 9 3 0 1 8 9 9 8 6 6 1 1 9 8 5 2 8 0 6 7 8 1 7 6 4 7 3 6 6 7 1 1 ! 6 3 0 6 1 6 C m - 1 〇 1 訂 實 例 2 0 i 1 2 — ( ( 3 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 並 噁 哩 1 1 ( a ) N — ( 3 ， 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 ) 苄 基 哌 啶 1 1 在 乙 醇 ( 體 積 未 記 錄 ) 中 的 呢 啶 ( 4 5 毫 升 3 9 1 k 克 〇 0 4 6 冥 耳 ) 在 〇 被 加 入 甲 醛 ( 3 毫 升 之 在 水 ^y, 1 I 中 的 3 7 % ( W / W ) 溶 液 ) 在 乙 醇 ( 8 毫 升 ) 中 之 攪 拌 i ! 溶 液 0 混 合 物 被 回 溫 到 環 境 溫 度 加 入 2 6 一 二 異 丙 基 1 1 酚 ( 7 2 克 0 0 4 〇 莫 耳 ) Ο 原 本 無 色 的 混 合 物 在 1 I 室 溫 下 持 m ft 拌 時 變 成 綠 色 〇 1 小 時 之 後 7 反 應 m 合 物 被 1 1 I 加 熱 到 回 流 0 再 經 過 3 小 時 之 後 反 應 混 合 物 被 倒 入 水 ( 1 1 4 5 〇 毫 升 ) 中 被 m 氫 氯 酸 酸 化 到 Η 為 1 醚 ( 2 1 | X 1 0 〇 毫 升 ) 萃 取 0 在 m 層 ( 3 0 0 毫 升 ) 底 下 的 水 層 1 I • 58 - 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0>-29^公釐） 94 A7 B7 五、發明説明（） 被濃氫氧化鈉中和到PH7，同時進行激烈攪拌。分雛各 層，Μ醚9 1 00毫升）萃取水磨。混合中性醚萃取物* Μ硫酸鈣乾煉，在真空中蒸發，得到淺粉紅色油的標題化 合物（12. 06 克，0 .044 其耳，1 10%)，靜 置後會固化。 δ Η ( 2 5 0 Μ Η Ζ ； d 6 D Μ S 0 ) · 1 . 12 ( 1 2 Η >d>2x-CH (CH3)z) ，1-30-1-55 (6H*m*-NCH2 CHz CH2 CH2 -)， 2 · 26 ( 4 H，b s，— C Η ζ — N — C H 2 一）' 3· 26 (2H*m--CH iCH3)2) *3-28 (2H’s，ArCHz-) ，6.85 (2H，s， 2 - 1 6 , - H ) ,7.89 (lH，bs，Ar— OH) o (b) (3，5 —二異丙基一 4 一羥基）苯基乙腈 N — （3，5 —二異丙基一 4 一羥基）苄基帮啶（ 5 . 46克* 0 ‘ 020莫耳）溶於醚（1 50毫升）， 加入碘甲烷（3 · 8笔升，8 * 7克，〇 . 〇60莫耳） 經濟部中央標车局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〆··' ，混合物在室溫下攪拌。42小時之後，形成粘稠白色沈 澱物。過濾取走沈澱物，在真空中乾煉。所得到的白色固 體（6 · 03克）被懸浮於異丙酵/水（4 0毫升的10 :lv/v混合物）中，加入氰化鉀（1.84克， 0·028莫耳），混合物被攪拌回流5小時，然後在室 溫下攪拌1 6小時，又在回流攪拌2小時。混合物被水（ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>'2P公釐） ί〇 五、發明说明（） 100奄升）稀糠，以鷗酸乙酯（100¾升，2x50 毫升）萃取之，混合醋酸乙酷萃取物，以水（2jt75毫 升）和鹽水（50毫升）洗滌，在真空中蒸發，得到綠色 油（3 405克），經急嫌層析（二氧化矽，石油/酷 酸乙酯 9 : 1 ，v/v)純化，得到標題化合物 (3 . 26 克，0 . 015 其耳，76%，Rf〇 . 13) 0
δ Η (250ΜΗΖ ； d6 DMSO) *1.13 (12 H，d，2x-CH ( C H 3 ) 2 ) ) ，3.28 ( 2 H
，m*— CH(CH3)2) *3·85 (2H»s»A r C H 2 - ) ，6‘93 (2H，s，2' -，6'-， A r — H ) · 8 1 7 (lH，bs，Ar— 〇H) o (c ) (3，5 —二異丙基一羥基）笨基醒酸 (3，5 —二異丙基一 4 一羥基）苯基乙腫（2.8 6克，0 · 01 3莫耳）溶於乙醇/水（40奄升的4 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I I .""I H I ^ n n n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 v / v混合物），加熱到回流。2 4小時之後，反應混 合物被冷卻到室溫，並被倒入水（70毫升）中，Μ濃氫 氯酸酸化到ρ Η為1 ，在4 υ靜置。1 6小時之後，混合 物被氫氧化鈉調成鹼性，Κ酸（150奄升）萃取之。水 層被灃Μ氯酸酸化到pH為1 ，以酸（150毫升，50 奄升）萃取。酸性醚萃取物被混合，以硫酸鈣乾燥，在真 空中蒸發，得到淺棕色油的檷題化合物（2 · 10克， 0 · 0089莫耳，68%)，在真空中慢慢结晶。 -6 0 -* 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（2〗0>'291公釐〉 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
五、發明説明 ( ) 1 1 | δ Η (2 5 0 Μ Η Z ；( i 6 DM SO) 1 13 ( 1 2 Η 1 i 1 > d 2 X C Η ( C Η Ζ ) ζ ) ) 3 2 7 ( 2 Η 1 I 請 1 I m * 一 C Η ( C Η 3 ) Ζ ) 3 十 4 1 ( 2 Η 9 S » A Γ 先 Μ 1 | a 1 c Η z — ) 6 8 5 ( 2 Η S » 2 一 6 〆 — * 背 1 面 i A Γ 一 Η ) 7 9 5 ( 1 Η 7 b S A Γ 0 Η ) 0 之 注 [ 意 I ( d ) 2 — 胺 基 間 苯 二 m 事 項 1 I 再 1 j 2 — 硝 基 間 苯 二 酚 ( 4 9 9 5 克 0 0 3 2 萁 耳 填 1 本 裝 ) 被 m 浮 於 乙 酵 ( 9 0 毫 升 ) 中 » 加 入 氧 化 鉑 ( I V ) ♦ 頁 1 混 合 物 在 氫 氣 大 氣 中 ( Ρ Η Ζ 為 1 0 0 P S i ) 搖 晃 9 1 ! 2 * 7 5 小 時 之 後 ( Ρ Η 2 為 9 0 P S i ) 反 應 混 合 物 1 1 被 C e 1 i t e過濾 殘留物被甲酵 (5 0毫升） 洗滌 •混合的 1 訂 m 液 和 洗 液 在 3 0 蒸 發 Ο 在 溶 液 的 蒸 發 期 間 (該 溶 液 原 1 ί 為 淺 黃 色 ) 變 得 非 常 黑 ο 所 得 到 的 踪 色 固 體 被 懸 浮 於 二 氯 ! 1 甲 院 ( 1 0 〇 毫 升 ) 中 再 蒸 發 到 乾 〇 產 率 為 3 十 8 3 克 1 1 ( 0 〇 3 1 莫 耳 » 9 5 % ) 〇 i δ Η (2 5 0 Μ Η Ζ d 6 DM 3 0 ) 3 8 5 ( I 2 Η b S Ν Η 2 ) 6 1 6 一 6 2 9 ( 3 Η 1 ! m A Γ — Η ) 8 8 5 ( 2 Η b S — 0 Η ) 0 1 l δ c { 63M Η Z d β D M S 0 ) ，1 0 6 7 (質子化芳 i j % c ) 1 1 5 - 7 ( 質 子 化 芳 番 系 C ) 1 2 3 8 ( j I 季 芳 糸 c ) 1 4 4 • 9 ( 季 芳 % C ) 〇 1 i ( e ) 2 — ( 3 » 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 笨 基 ) 乙 瓶 胺 1 I 基 間 苯 二 酚 1 1 I - 6 1 - 1 i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 五、發明説明（） 。 將懸浮於二氯甲烷（1 丙基-4 -羥基苯基）醋酸 耳）加入羰基二眯嗖（1· 二氯甲烷（20¾升）中之 溫下攪拌。2小時之後，此 酚（1 ·52 克，0*01 升）中所形成的懸浮物，在 反應混合物被水（60毫升 (4x80毫升）萃取。有 煉•在真空中蒸發，以急嫌 乙酵/氨750 :18:2 睡化合物（1·7克，〇· δ Η ( 2 5 0 Μ Η Ζ ； d 6 -d * 2 χ - C Η ( C Η 3 τη · 2 χ C Η ( C Η 3 ) ζ A r — C Η 2 — ) ，6.3 )>6*87 ( 1 Η ' t > s<2^ — »6 / *~Η), -Ν Η - ) ，9.46 (3 (f ) 2 - (3，5- 二異 -羥基-苯並噁唑 2 - (3，5 - 二異丙 間苯二酚（1 . 7克，0 _ A7 B7 裝 訂 經濟部中央標毕局員工消費合作杜印製 2 毫 升 ) 中 的 ( 3 > 5 — 二 異 ( 2 * 0 8 克 t 0 • 0 0 9 莫 7 4 克 1 0 • 0 1 1 其 耳） 於 攪 拌 中 的 齄 浮 物 * 混 合 物 在 室 混 合 物 被 加 人 2 — 胺 基 間 苯 二 2 其 耳 ) 於 二 氛 甲 烷 ( 2 0 室 溫 下 攪 拌 〇 1 8 小 時 之 後 * ) 洗 滌 9 水 性 洗 液 被 醋 酸 乙 _ 機 萃 取 物 被 混 合 » K 硫 酸 鈣 乾 曆 析 ( 二 氣 化 矽 1 二 氣 甲 院 / 9 V / V / V ) 純 化 » 得 到 標 0 0 5 0 其 耳 章 5 6 % ) 〇 D M S 0 ) 1 -1 1 5 (: L 2 ) Ζ ) ) i 3 2 8 ( 2 Η ) t 3 • 6 2 ( 2 Η S t 5 ( 2 Η 1 d 9 4 — » 6 — Η 5 一 Η ) » 7 - 0 0 ( 2 Η 7 峰 9 5 ( 1 Η b S * Η • b S 1 A r — 0 Η ) 0 丙 基 — 4 — 羥 基 ) 苄 基 ) — 4 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 乙 醢 胺 基 0 0 5 0 莫 耳 ) 和 甲 笨 磺 酸 錠 62- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0>'29?公釐）
V /i 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印裝 ._^_五、發明説明（） (0 _440克· Ο · 0018莫耳）被懸浮於二甲苯（ 50毫升）中，加熱到回流。在17小時之後，反應溫合 物被冷卻醋酸乙酯（80毫升）加K稀釋* ·Μ水（ 2x10 ◦毫升）和鹽水（2x1 00毫升）加以洗滌， 在真空中蒸發，以急驟層析（二氧化矽，二氯甲烷/乙酵 /氨 750:18:2，ν/ν/ν)純化，得到淺棕 色固體的摞題化合物（0·830克|0·0026莫耳 > 5 2 96 )(熔點 143. 5 - 149，91，校正）。 δ Η (250ΜΗΖ ； d6 D M S Ο ) ，1 · 12 ( 1 2 Η > d * 2 χ - C Η ( C Η 3 ) 2) ) *3-27 ( 2 Η * m，2xCH(CH3)2) ，4.14(2H*s， Ar-CH) -6-70 (lH，dd，Ar-H)， 6-95 (2H-S-27 - >6, - H) ，7-03( lH'dd'Ar— H)，約 7.1 ( 1 H * b s * A r -OH) ，7，11 { 1 H * t 6 - H ) ，8.07( lH'bs *Ar— OH) 0 υ (溴化鉀錠）3437 > 2960 - 2930 > 2872 -1731 - 1627 - 1616 - 1569 - 1505 ，1461 ，1384* 1365，1344 - 1321 ，1288* 1267，1202* 1141，1125 ，1075，1054，1041 - 776 - 740cm-1 Ο 寘例2 1 -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇y297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 2 - ( (3 ，5_二甲基一4一羥基）苄基）一4 一羥基 苯並噁唑 (a) N - (3 ，5 —二甲基一 4 一羥基）苄基哌啶 在乙醇（4 · 5毫升）中的顿啶（4 · 5奄升，3 · 9 克，0 _ 046莫耳）在0X)被加入甲醛（3毫升之在水 中的37% (w/w)溶液）在乙醇（8毫升）中之攪拌 溶液。混合物被回溫到環境溫度*加入乙醇（1 0毫升） 中的2，6 —二甲基酚（4 - 98克，0 · 041莫耳） 。1·5小時之後，反應混合物被加熱到回流。再經過4 小時之後，反應混合物被倒入水（500毫升）中•被灌 氫氯酸酸化到pH為1 醚（150毫升）萃取。在醚 (300牽升）底下的水相被澹氫氧化納中和到ΡΗ7， 同時進行激烈攪拌。分離各層| Κ醚（2χ 1 00毫升） 萃取水層。混合中性醚萃取物，以硫酸鈣乾燥，在真空中 蒸發，得到淺粉釭色油的標題化合物（9·28克> 0· 042 莫耳，104%)。 δ Η (250ΜΗΖ ； d6 DMSO) > 1 -30-1，55 (6H，m，- N- CHz C H 2 C H 2 C H 2 -) -2*11 (6H-s-2x-CH3) *2，25 (4
H * bs * — CH2 — N — CHz ~ ) ' 3 18 ( 2 H > s * A r C H 2 - ) ，6-77(2H，s，2'-，
6 / - A r - H ) ，8，05(lH，bs，Ar-0H )0 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0> 公釐） (請先E讀背面之Vi意事項再填寫本页) 裝. 、·" A7 B7 419470 五、發明説明（） (b ) (3，5 —二甲基一 4 一羥基）笨基乙腈 N - (3，5 —二甲基一 4 一羥基）苄基锨啶（ 9 ♦ 2克，〇 ♦ 042莫耳）溶於链（70奄升），加人 碘甲烷（5，4奄升* 12*3克，0.086莫耳）’ 混合物在室溫下靜置。1 8小時之後，彤成粘稠膠。逋除 上思液體，以醱洗滌醪，並懸浮於異丙酵/水（1 00毫 升的10:lv/ν混合物）中•加入氰化鉀（5·48 克* 0 ‘ 084其耳），混合物被携拌回流1 · 5小時· 然後在室溫下授拌16小時*加水（100毫升）*以醋 酸乙SS (300¾升，3x200奄升）萃取之，混合酵 酸乙酯萃取物，以水（400奄升）和鹽水（250牵升 )洗滌•以硪酸鈣乾烽，在真空中蒸發，得到揉題化合物 (5‘72，0·035莫耳，82%)。 δ H (250MHZ；d6 DMSO) *2-14 ( 6 Η 's * 2 x — C Η 3 ) ) *3.78 (2H，s， A r C H 2 — ) *6-86 (2H*s,2 / — >6 / -A r z ) *8*32 (IHbs *Ar— OH) 0 (c ) (3，5—二甲基一4 —羥基）苯基醋酸 (3，5 —二甲基一 4_羥基）苯基乙腈（5 . 72 克，0 . 035莫耳）溶於乙醇/水（1〇〇毫升的4 : 1 v/v混合物），加入氫氧化鈉（1 1 · 1 1克， 〇28莫耳），混合物加熱到回流。24小時之後，反 應混合物被冷卻到室溫•並被倒人水（300奄升）中， -65- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X2W公釐） (請先閲讀背面之>i意事項再填寫本芄) .裝
11T 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 經濟部中央標準局負Η消費合作社印製 五、發明説明（） Μ濃氫氮酸酸化到pH為1 *以醚（200毫升·2χ 1 50牽升）萃取之。混合酸性醚萃取物，Μ飽和碳酸納 溶液（200毫升，2x1 00毫升· 50毫升）萃取， 水層被混合·Κ澹氫氯酸酸化到pH 1 ，在4¾靜置。過 漶分雄形成的沈澱物水（200毫升）洗滌，在真空 靜置，得到淺棕色油的標題化合物（3 · 54克， 0.0020 冥耳，55%)。 δ Η (250ΜΗΖ； d6 DMSO) * 2 · 14 ( 6 Η
* s - 2 x - C Η 3 ) ) - 3- 55 (2H"s-ArC
Hz-) -6-78 (2H*s，2' -，6' - A r H )>8-10 (lH-bs-Ar-OH) ，12-15 (lH，bs，-COOH) ° (d ) 2 - (3，5 —二甲基一 4 一羥基苯基）乙醢胺間 苯二酚 懸浮於二氯甲烷（30毫升）中的3 ，5 —二甲基一 4 一羥基苯基）醋酸（3 ‘ 50克，◦_ 019莫耳）在 氩氣中於0 · 25小時内被加入羰基二眯唑（4 · 2 1克 ，〇· 026莫耳）於二氯甲烷（30毫升）中之攪拌懸 浮物中*此混合物在室溫下被撹拌。2 _ 5小時之後*此 混合物於0 · 75小時内加入2 —胺基間苯二酚（4 . 2 克，0 034萁耳）於二氢甲烷（40毫升）中所形成 的懸浮物，此混合物在室溫下攪拌，1 8小時之後，此反 應混合物被水（100毫升）和1M氫氯酸（200毫升 -6 6 - 本紙汝尺度適用中®國家榇準（CNS ) A4規格（210>-29"；公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -裝 --β A7 B7 説明（） ) 洗 滌 〇 混 合 水 層 » Μ 醒 酸 之 〇 混 合 有 楗 萃 取 物 » K 水 1 0 0 毫 升 ) 洗 躲 t Η 疏 酸 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 9 二 氣 甲 V ) 純 化 S 得 到 標 题 化 合 物 莫 耳 y 3 9 % ) 〇 δ Η ( 2 5 0 Μ Η Z d 6 » S » 2 X — C Η 3 ) ) $ A r C Η 2 — ) * 6 • 4 4 > 6 • 9 1 ( 1 Η ， t t 5 » 2 t — » 6 t ) t 7 * 8 ( e ) 2 — ( 3 f 5 — 二 甲 — 羥 基 — 苯 並 噁 唑 2 — ( 3 f 5 — 二 甲 基 笨 二 酚 ( 2 2 克 j 0 0 0 • 5 8 克 * 0 • 0 0 2 4 毫 升 ) f 加 埶 到 回 流 〇 1 7 >λ 醒 酸 乙 m ( 2 0 0 毫 升 升 ) 和 鹽 水 ( 2 X 1 5 〇 « 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 » 二 氯 V t 5 0 ： 1 V / V f 1 1 1 1 V / V ) 純 化 1 得 n - I I » ^^1 -- - 1 I -- HI I— - - - -II Τ» n I -:- n ' - I _ ID ·, u?-吞 么--- (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標牟局1消費合作杜中製 乙酯（4x100毫升）萃取 (2x1 00奄升）和連水（ 鈣乾煉•在真空中蒸發，以急 烷/乙酵/氨50 : 1 ，v/ (2·20 克，0-0077 D M S 0 ) ，2·23 ( 6 Η 3 · 7 0 ( 2 Η · s， (2H，d，4-，6-H) -H) ，6-96(2H，s 8 (lH，bs，-NH-) 基一4一羥基）苄基）_4 一 4 一羥基苯基）乙醢胺基間 077其耳）和甲苯磺酸錠（ 莫耳）被懸浮於二甲苯（100 小時之後，反應混合物被冷卻 )稀釋，Μ水（2x200毫 升）洗滌*在真空中蒸發*权 甲燒/甲酵 25: 1 ，ν/ 00:1 ν/ν汞油/醚/ 到灰白色固體的標題化合物（ 67- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2]0/291公釐） A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 44-9-4 XQ- 五、發明説明（） 0 - 4 0 0 克 1 0 * 0 〇 1 5 其 耳 4 1 9 % ) ( 熔 點 2 0 2 • 9 — 2 1 2 • 9 V » 校 正 ) 0 δ Η ( 2 5 0 Μ Η Z d 6 D Μ S 0 ) » 2 - 1 2 ( 6 Η $ S t — C Η 3 ) ) 9 4 - 0 6 ( 2 Η » S A Γ — C Η 2 一 C ) i 6 • 7 0 ( 1 Η ， d d 9 A Γ — Η ) » 6 • 8 6 ( 2 Η * S * 2 / — 1 6 〆 — Η ) * 7 • 0 1 ( 1 Η » d » A r — Η ) f 7 • 1 0 ( 1 Η ， t 1 6 — Η ) » 8 1 4 ( 1 Η 9 b S ί A Γ — 0 Η ) I 1 0 • 1 4 ( 1 Η * b t A r — 0 Η ) 0 υ ( 溴 化 鉀 錠 ) 3 4 2 8 * 3 1 2 7 » 1 6 1 6 » 1 5 0 7 > 1 4 8 5 f 1 4 5 3 » 1 3 3 7 » 1 3 0 5 ， 1 2 6 4 » 1 2 4 7 1 1 1 9 6 t 1 1 6 6 » 1 1 4 8 t 1 0 5 8 » 1 〇 4 0 9 7 3 7 C c m - 1 0 實 例 2 2 2 — ( ( 3 i 5 — 二 — 三 級 丁 基 一 4 — 羥 基 ) 苄 基 ) — 7 — ( 2 — ( 2 — at 啶 基 ) 乙 炔 基 苯 並 噁 哩 ( a ) 2 — 溴 — 6 — ( 3 » 5 — 二 一 二 鈒 丁 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 乙 醢 胺 基 酚 ( 3 5 — 二 — 二 级 丁 基 一 4 — 羥 基 笨 基 ) 醋 酸 ( 5 • 〇 3 克 9 0 0 1 9 莫 耳 ) 於 二 氯 甲 烷 ( 2 0 毫 升 ) 中 於 0 • 2 5 小 時 內 被 滴 加 入 羰 基 二 眯 唑 ( 4 • 6 8 克 t 0 • 〇 2 9 莫 耳 ) 於 二 氯 甲 院 ( 6 0 毫 升 ) 中 所 形 成 的 授 拌 中 的 溶 液 9 2 小 時 之 後 * 此 溶 液 於 0 5 小 時 内 被 滴 加 -68- (婧先閲讀背面之注意事項再填駕本页) 裝*
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（21〇Χ2π公釐） E'r· 賴7〇 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 1 入 6 — 胺 基 — 2 一 溴 酚 ( 4 3 0 克 的 含 6 一 胺 基 一 2 一 1 I 1 - 溴 酚 ( 3 • 6 0 克 » 0 0 1 9 莫 耳 ) 和 6 一 胺 基 2 1 I 請 1 J I 6 一 — 溴 酚 ( 0 7 0 克 0 0 0 3 萁 耳 ) 混 合 物 ) 先 閲 1 I 於 讀 1 二 氛 甲 烷 ( 3 0 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 液 0 1 8 小 時 之 後 背 面 ί 9 此 反 應 混 合 物 被 醋 酸 乙 酯 ( 2 0 0 毫 升 ) 稀 釋 2 Μ 之 注 1 | 意 | 的 濃 氳 氛 酸 ( 1 0 0 奄 升 ) 和 水 予 >λ 洗 滌 Μ 急 驟 層 析 ( 事 項 1 I 再 1 | 二 氧 化 矽 二 氛 甲 烧 ) 纯 化 得 到 淺 粉 紅 色 固 9§ 的 4 ： 1 填 1 寫 本 %- W / W 之 2 — 溴 一 6 一 ( 3 5 一 二 一 三 级 丁 基 — 4 — 羥 頁 1 基 苯 基 ) 乙 醢 胺 基 酚 和 2 4 — 二 溴 一 6 — ( 3 5 — 二 1 1 — 三 级 丁 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 乙 m 基 胺 基 酚 ( 6 9 0 克 1 1 ) 混 合 物 之 欏 題 化 合 物 ( 經 1 Η 一 Ν Μ R 判 定 ) 0 1 訂 δ Η (2 5 0 Μ Η Z d € D M S 0 ) 1 3 7 (1 8 Η 1 f S 2 X ( 一 C Η 3 ) 3 ) 3 6 2 ( 2 Η S 1 1 A Γ — C Η — ) 6 7 8 ( 1 Η d d A Γ — Η ) 1 1 » 6 8 8 { 1 Η S 一 0 Η ) 7 0 9 ( 2 Η S 1 k 9 2 t — 6 t — Η ) 7 3 3 ( 1 Η d d A r — Ί Η ) 7 4 3 ( 1 Η d d 6 一 Η ) 9 • 2 2 ( ! ! 1 Η b S — Ν Η — ) 1 0 0 2 ( 1 Η S ! | — 〇 Η ) 0 1 1 ( b ) 7 — 溴 — 2 — ( 3 5 — 二 — 二 级 丁 基 — 4 一 羥 基 1 1 苯 基 ) 笨 並 噁 唑 ί 1 2 — 溴 — 6 — ( 3 f 5 一 二 — 级 丁 基 — 4 一 羥 基 笨 1 I 基 ) 乙 睡 胺 基 ( 6 9 0 克 8 〇 % 〇 0 1 3 莫 耳 1 I — 69 - 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0>、29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4^9470 A7 B7 五、發明説明（） )和甲苯磺酸錠（1 37克，0 · 0055冥耳）被懸 浮於二甲苯（165毫升）中，被加熱到回流。17小時 之後，此反應混合物被冷卻，以水（200毫升）稀釋之 * Μ醋酸乙酯（3x1 00毫升）萃取之。有機萃取物被 溫合*以疏酸鎂乾烽之，在真空中蒸發，Μ急驟磨析（二 氧化矽*二氛甲烷/石油 2:1ν/ν)純化，得到灰 白色固體的標題化合物。 δ Η ( 2 5 0 Μ Η Ζ ； d 6 D Μ S 0 ) ，1 · 3 5 ( 1 8 Η ，s，2x(-CH3)3) ，4-24(2H»s， A r - C Η 2 - ) *6*95 (lH，s，-0H)， 7-14 ( 2 H » s > 2 ^ - * 6 / - H ) -7*28 ( 1 H - d d - 5 - H ) - 7*57 (lH，dd，6— H )，7，69(lH，dd，Ar-H)。 (c ) 2 - ( (3，5 —二_三鈒丁基_4 一羥基）苄基 -7 - ( 2 - (2—毗啶基）乙炔基）苯並噁唑 將氬氣吹入7 —溴一 2 — （3，5 —二-三级丁基一 4 一羥基苯基）苯並噁唑（1 · 002克* 0 · 0024 莫耳），碘化銅（I) (2毫克）和2—乙炔毗啶 (◦ * 320 毫升，◦· 326 克，0 · 0032 莫耳） 於三乙胺（6毫升）中的混合物。0 7 5小時K後，加 入雙（三苯基膦）二氯化鈀（II) (0·045克， 0·00006莫耳）•此反應绲合物被另外通入氬氣5 分鐘，然後加熱到90=。1 · 5小時之後*由TLC ( -70- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>:297公釐） ^衣 i It 备 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、在⑽70 A7 B? 五、發明説明（） 二氧化矽，石油/二*** 1 : lv/v)觀察到新產物 以及兩種起始原料。2小時之後另外加入2 _乙炔基吡啶 (0 · 100 毫升，0 _ 1 02 克，0 · 0099 莫耳） ，4 - 5小時之後加入2 —乙炔基吡啶（0 . 2〇〇牵升 ，〇‘204克，0.0020冥耳）eTLC未觀察到 有爱化。4 ‘ 5小時之後額外加入雙（三苯基膜）二氢化 鈀（II) (0·02 克，0.00003 冥耳），混合 物在90Ό携拌3小時，另外在室溫下攢拌1 6小時° TLC未觀察到有變化。反應混合物在真空中蒸發1 驟磨析（二氧化矽，二氱甲烷/石油 1 : lv/v)純 化，得到乾煉KHAKI泡沫的的標題化合物。 δ Η ( 2 5 0 Μ Η Ζ ； d 6 DMSO) ，1 · 3 5 (18Η ---------^--------1T <諳先閏讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標率局员工消費合作衽印製 » S » 2 X ( 一 C Η 3 ) 3 ) ， 4 • 2 7 ( 2 H 9 s t A Γ 一 C H 2 ) t 6 * 8 9 ( 1 Η * b d * 一 0 H ) t 7 * 1 7 ( 2 Η i s » 2 / — » 6 / — H ) 1 7 • 4 1 f 1 Η 9 d d i 5 一 Η ) s 7 • 4 7 ( 1 H > m t P y — H ) » 7 • 6 0 ( 1 Η ♦ d f A r — Η ) > 7 • 6 8 ( 1 H » d i P y Η ) » 7 * 7 6 ( 1 Η f d » A r — H ) » 7 * 8 9 ( 1 Η I m t P y — H ) I 8 - 6 4 ( 1 H 、 m ί P y — H ) Ο 實例2 3 2 一 ( ( 3 9 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 羥基） 苄 基 ) — 7 一 ( 2 一 ( 2 — at啶基） 乙 炔 基 ) 基苯並嗎唑 -7 1- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨〇y 29〗公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 419 4 7 匕 a7 B7 五、發明説明（） ( a ) 2 — 溴 — 6 一 ( 3 > 5 — 異 丙 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 乙 醯 胺 基 酚 ( 3 5 5 — — — 三 異 丙 — 4 — 羥 基 笨 基 ) 醋 酸 ( 6 • 2 8 克 * 0 0 2 7 莫 耳 ) 於 二 氯 甲 燒 ( 4 0 毫 升 ) 中 被 加 入 羰 基 二 咪 唑 ( 6 • 5 0 克 • 0 • 0 4 莫 耳 ) 於 二 氛 甲 院 ( 4 0 奄 升 ) 中 所 形 成 的 攪 拌 中 的 溶 液 » 1 小 時 之 後 f 加 入 6 — 胺 基 — 2 — 溴 酚 ( 4 0 克 的 含 6 — 胺 基 — 2 — 二 溴 酚 ( 3 • 3 5 克 > 0 • 0 1 8 莫 耳 ) 和 6 — 胺 基 — 2 6 — 二 溴 酚 ( 0 • 6 5 克 « 0 • 0 0 2 4 莫 耳 ) 混 合 物 ) 於 二 氯 甲 院 ( 2 5 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 液 » 混 合 物 在 室 溫 下 被 攪 拌 0 2 0 小 時 之 後 » 此 反 應 混 合 物 被 1 Μ 的 濟 氫 氮 酸 ( 2 X 8 〇 毫 升 ) 洗 m 在 真 空 中 蒸 發 * K 急 驟 層 析 ( 二 氧 化 矽 t 石 油 / TCii m 1 * 1 V / V » 醚 t 和 二 氮 甲 烷 / 甲 酵 2 0 ： 1 V V ) 纯 化 r 得 到 黃 色 固 體 的 1 7 ： 3 W / W 之 2 — 溴 — 6 — ( 3 9 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 乙 醯 胺 基 酚 和 2 4 — 二 溴 — 6 — ( 3 y 5 一 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 乙 醢 基 胺 基 酚 ( 5 • 7 0 克 ) 混 合 物 之 標 題 化 合 物 ( 經 1 Η — N Μ R 判 定 ) 〇 δ Η (2 5 0 Μ Η Z ； ;d 6 D M S 0 ) ， _ ] 2 5 (1 .2 Η * d 9 2 X ( — C Η 3 ) 3 ) 9 3 * 1 5 ( 2 Η » m 9 2 X — C Η ( C Η 3 ) 2 ) 3 * 7 1 ( 2 Η r S 1 A Γ C Η ζ — ) ， 4 • 8 7 ( 1 Η * S » — 0 Η ) 6 7 1 ( 1 Η r t 9 5 一 Η ) 9 6 . 9 8 ( 2 Η j S i 2 / _ -72- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T 本紙ffc尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X197公釐） A7 B7 經濟部中央標準局一一貝工消費合作杜印製
五、發明说明 ( ) f 1 I 6 — Η ) 7 2 5 ( 1 Η d d A Γ — Η ) 7 4 1 J 1 i C 1 Η d d » A r — Η ) 7 5 3 ( 1 Η b S S. 1 I 请 1 I 一 Ν Η — ) 7 6 5 ( 1 Η s A Γ 一 0 Η ) 〇 先 閱 1 I 讀 I 兩 個 在 δ = 7 * 3 6 的 訊 號 ( d ) P P τη 和 7 7 7 背 * t I ( d ) 為 2 4 二 溴 一 6 一 ( 3 5 一 二 異 丙 基 _ 4 _ 之 注 1 1 t 1 羥 基 苯 基 ) 乙 醢 基 胺 基 酚 0 事 項 ! 1 再 1 1 ( b ) 7 — 溴 一 2 — ( 3 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 ) 苄 導 ! 裝 寫 本 基 一 笨 並 噁 唑 I N__- 1 I 2 — 溴 — 6 — ( 3 5 — 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 苯 基 ) 1 I 乙 醢 胺 基 酚 ( 2 9 7 克 8 5 % 0 0 6 5 冥 耳 ) 和 1 1 甲 苯 磺 酸 m ( 0 6 1 2 克 0 0 0 2 4 冥 耳 ) 被 懸 浮 i 訂 於 二 甲 苯 ( 8 5 毫 升 ) 中 被 加 熱 到 回 流 〇 1 6 小 時 之 1 I 後 此 反 應 混 合 物 被 冷 卻 以 水 ( 1 4 0 毫 升 ) 稀 釋 之 1 1 ! Μ 醋 酸 乙 酷 ( 2 X 7 0 毫 升 ) 萃 取 之 Ο 有 機 萃 取 物 被 m 合 1 i t Μ 水 ( 7 0 毫 升 ) 和 鹽 水 ( 7 0 毫 升 ) 洗 躲 Μ 硫 酸 鎂 i 乾 燥 之 在 真 空 中 蒸 發 急 m 層 析 ( 二 氧 化 矽 二 氯 甲 t 院 ) 純 化 得 到 黃 色 固 體 的 標 題 化 合 物 ( 1 4 4 克 9 t I 0 〇 〇 3 9 莫 耳 ) 0 i 1 δ Η (2 5 0 Μ Η 2 d 6 D M S 0 ) ] 2 8 (1 2 Η ! | 1 d 2 X ( — C Η 3 ) 3 ) 3 1 5 ( 2 Η m * I i 2 X — C Η ( C Η 3 ) 2 ) » 4 2 2 ( 2 Η » S r A Γ 1 1 C Η 2 — ) 1 4 8 7 ( 1 Η » S — 〇 Η ) » 7 • 1 3 1 i ( 2 Η S ) 2 • 一 9 6 / — Η ) » 7 1 9 ( 1 Η t 1 I - 73 1 i I 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4说格（210>: 29，公釐) 4、9 在了 Ο Α7 Β7 經濟部中央標準局I工消赘合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 1 9 5 — Η ) 7 4 4 ( 1 Η d A Γ — Η ) 7 6 1 1 1 ! ( 1 Η > d A r — Η ) ο v I 1 請 1 I ( C ) 2 — ( ( 3 5 一 二 異 丙 基 — 4 — 羥 基 ) 苄 基 — 7 先 閲 1 Ϊ ( 讀 1 — 2 — ( 2 一 at 啶 基 ) /1 炔 基 ) 苯 並 噁 唑 背 1 面 | 將 氤 氣 吹 入 7 — 溴 —» 2 一 ( ( 3 5 — 二 異 丙 基 一 4 之 | k I 一 羥 基 ) 苄 基 ) 苯 並 噁 唑 ( 0 7 8 5 克 0 〇 0 2 0 % 1 1 再 1 I 其 耳 ) > 碘 化 m ( I ) ( 4 奄 克 ) 和 2 乙 炔 吡 啶 填 1 寫 本 裝 ( 0 4 0 0 毫 升 0 4 0 8 克 0 0 0 4 0 其 耳 ) % 1 於 二 乙 胺 ( 1 2 毫 升 ) 中 的 混 合 物 <3 0 5 小 時 Μ 後 > 加 1 I 入 雙 ( 三 苯 基 膦 ) 二 氛 化 鈀 ( I I ) ( 0 0 7 4 克 ! 1 I 0 0 0 0 0 1 冥 耳 ) 此 反 應 混 合 物 被 另 外 通 人 氛 氣 5 1 訂 分 鐘 然 後 加 熱 到 9 0 c 0 1 6 小 時 之 後 反 應 混 合 物 在 1 ί 真 空 中 蒸 發 以 急 級 層 析 ( 二 氧 化 矽 石 油 / 醚 1 ； 1 I 1 V / V ) 纯 化 K 醚 结 晶 得 到 錄 色 结 晶 固 體 ( 熔 點 i 1 1 4 5 - 4 一 1 4 8 8 ) 的 標 題 化 合 物 ( 0 3 1 8 1 克 0 十 0 0 0 7 8 莫 耳 ) 〇 I δ Η (2 5 0 Μ Η Ζ d 6 D M S 0 ) 0 ( 1 1 ! 2 Η d 2 X C Η ( C Η 3 ) Z ) 3 2 5 ( 2 Η 1 i ί m 2 X C Η ( C Η 3 ) Ζ ) 4 2 5 ( 2 Η S 1 1 — c Η ζ — ) 7 〇 3 ( 2 Η S 2 〆 — 6 / 一 Η 1 1 ) » 7 * 3 9 ( 1 Η t 5 一 Η ) 7 4 5 ( 1 Η 9 1 1 m Ρ y 一 Η ) 7 5 9 ( 1 Η d A Γ — Η ) 1 1 7 * 6 7 ( 1 Η d Ρ y — Η ) 7 * 8 0 ( 1 Η d 1 I - 74 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ2Μ公釐） t 419470五、發明説明（）
Η Iy p t d H 1—· /V 9 8 7 Λ—/ H I Γ A 8 4ο Η Η H 0 1 r A s H -X /IV 4 6 8 rH 1 I I 例 I y 實 p 4 照 E - 2 依 D d 例 p b 實 對 和 E D P 和 物 合與 化及 3M 2 算 1 計 3 經 X 例作 實制 ， 抑 序的 程 V 之 I 2 c τ- κ 示 所 3 表下 Κ 如 果 结 ο 較 比 之 南 普 里。 羅示 表 值 I--------裝-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本页) '-° 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4坑格（210Χ297公釐） A7 B7 4 194 70i 五、發明说明（ 表3 結濟部中央榡準局員工消費合作钍印製 I C 5 〇 ( y Μ ) 實例 PDE III PDE IV 13 2 5 3.3 13.69 14 49.2 1.99 15 177.4 4.79 16 43.9 6.032 17 12 1.4 0.76 18 .>300 3.426 19 2 . 8 0.470 20 34.3 3.030 2 1 104.7 24.50 -76- (诗先閱讀背面之江意事項再填寫本页)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2〗0>: 297公釐） 419470 A7 —__ B7 五、發明説明（） 22 >300 0.070 23 152.2 0.260 如所試驗的第一組化合物，這些發化合物也提供高水 平PDE的I V抑制作用，同時提供較低水平的pdE I I I抑制作用。 實例2 5 2 — (3 -環戊氧基一 4 一甲氧基苄基）一5 —氣苯並噁 唑-7 —乙醛 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 j I 訂 (請先閱讀背面之;1意事項再填寫本页) 2 - (3 —環戊氧基一 4 一甲氧基）-5 —氯-7 — 烯丙基苯並噁唑（10 . 0克，〇 . 026冥耳），1% 四氧化餓於乙二酵二甲酵（29毫升，◦. 00 1莫耳） 和3 0 0奄升醚中的溶液的混合物被攪拌5分鏟，高碘酸 (14克，006其耳）溶於300毫升水所形成的溶液 被一次加入，授拌混合物24小時。翌日，分離醚層•水 相另外被1 00奄升醚萃取。混合的醚層被4x75毫升 的1 0%硫代碕酸鈉洗滌*然後K1 00奄升水洗滌。醚 層在滅少壓下被乾煉，得到1 2克梡色油。粗製產物被溶 於50 : 50的己烷（氯化甲撐）接混物中，送人1〇〇 -77- 本纸張尺度適用中囡國家標準（CNS ) A4規格（210>:297公t ) /Π9*70 Α7 Β7 五、發明説明（） 克的矽膠 沖提，接 ，K魅— 克的淺黄 留的殘留 膠上進行 撐）沖提 升a化甲 科如上述 環戊氧基 醛的總產 得到灰白 1 Η Ν 急驟層 著Κ純 己烷接 色结晶 物被溶 急發！層 ，得到 撐沖提 被研製 -4 -率為6 色固賵 MR ( 析管柱 氯化甲 混物研 。蒸發 於3 0 析。K 0 · 3 急驟管 ，得到 甲氧基 2 % ° ，熔點 6 Ο Μ 經濟部中央榇準局員工消費合作杜印製 0 Κ 5 撐沖提 製後结 醚一己 %氛化 3 0 0 5克的 柱，得 1 · 3 苄基） 小量此 為6 6 Η 2 * ，4 X 4 (2 • 4 · 3 A r (1 Η 0 ： 5 ，得到 晶。過 烷溶劑 甲撐（ 亳升的 油中不 到2 ♦ 5克的 -5 — 材料於 0己烷（氯化甲撐） 8·7克的粗製產物 滤固體，得到4 · 9 (3，8克）之後所 己烷），於4 0克矽 3〇兇己烷（氮化甲 含產物。以450毫 0克粗製醛類。此材 純醛類。2 - ( 3 -氧笨並嗯啤~ 7 ~乙 ® ~己烷中再结晶， -68¾ C D C C Η ) Η > d 4 5 ( Η ) * » d * 一 1 · 9 7 ( 8 Η - m s · 0 C H ) ，3 · 6 (2 H * s * C H 2 ) 6·42(3Η·ε· > A r H ) *7-18 (1 H - t * C H 0 )。 實例2 6 2 - (3-環戊氣基一 4 一甲氧基苄棊） 唑一 7 _乙醛肟 羥基胺氫氯化物（2 · 60克，〇 . -78- 1 3 ) ，δ 1.58 • 3 · 6 〇 ( 3 Η， * C Η ) ,3-92 1 Η ’ m，C Η )- 6 ' 6 5 ( 1 Η，d Α Γ Η ) ，9 , 5 4 5 -氣苯並噁 〇 3 7 5莫耳） (請先Μ讀背面之i意事項再填寫本頁) 本紙掁尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ο 4 9 J\ Λ
7 7 A B 五、發明説明（） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 溶 於 6 毫 升 水 % 加 入 氮 氧 化 m ( 1 - 5 克 9 0 • 0 3 7 5 莫 耳 ) 0 反 應 混 合 物 回 溫 * 以 1 0 毫 升 甲 酵 稀 釋 ΰ 2 一 ( 3 — 瑁 戊 氣 基 — 4 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氯 苯 並 噁 唑 — 7 一 乙 醛 ( 1 • 0 克 0 • 0 0 2 5 莫 耳 ) 搛 Ss 溶 於 2 0 奄 升 甲 酵 後 加 入 上 述 溶 液 反 應 混 合 物 在 蒸 氣 浴 中 回 溫 1 0 分 鐘 0 溶 液 在 冰 箱 中 冷 卻 t 固 體 肟 结 晶 予 Μ 過 濾 0 乾 煉 固 體 > 稱 重 為 0 • 6 8 克 ό 上 述 滅 液 被 水 ( 1 0 0 毫 升 ) 稀 釋 1 被 甲 撐 氛 化 物 ( 2 X 1 0 0 毫 升 ) 萃 取 〇 蒸 發 溶 劑 後 另 外 得 到 0 • 3 7 克 的 淺 黃 色 肟 〇 開 始 於 反 應 混 合 物 中 结 晶 的 該 物 質 於 1 2 考 升 甲 醇 中 再 结 晶 9 得 到 0 • 3 6 克 的 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氯 苯 並 噁 唑 哪 7 — 乙 醛 肟 9 熔 點 1 4 9 — 1 5 1 0 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Z * C D C 1 3 ) f δ 1 •40 — 1 ♦ 9 0 ( 8 Η * m t 4 X C Η Z ) » 3 • 6 2 ( 3 Η » S » 0 C Η 3 ) 1 3 • 7 5 ( 2 Η » d » C Η Ζ ) « 3 • 8 8 ( 2 Η ， S > C Η ) • 4 - 5 5 ( 1 Η » m f C Η ) 1 6 • 5 0 ( 2 Η b S » A r Η ) 9 6 • 5 8 ( 1 Η j d 1 A r Η ) > 6 7 9 ( 1 Η * d 9 A r Η ) ， 7 1 8 ( 1 Η 4 d 9 A r h ) r 9 • 0 0 ( 1 Η 9 b S > Ν 0 Η ) 0 實 例 2 7 2 — ( 3 — 瑁 戊 氣 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氯 一 7 一 ( 2 — 羥 基 乙 基 ) 笨 並 噁 啤 -79- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中®國家榇準（CNS ) Α4規格（210>'29^公釐） 4 1^4 ϊ Ο Α7 Β7 經濟部中央榇準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 I 2 一 ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氯 苯 I 1 1 並 噁 唑 一 7 乙 醛 ( 1 0 克 0 0 0 2 5 莫 耳 ) 於 S. 1 | 請 1 | 1 〇 毫 升 乙 酵 中 所 形 成 的 溶 液 在 搜 拌 中 加 入 硼 氫 化 納 ( 先 Μ 1 1 讀 ί 0 0 5 克 0 0 〇 1 3 其 耳 ) 持 績 攪 拌 1 小 時 〇 加 背 面 1 I 入 水 ( 1 5 毫 升 ) Μ 醋 酸 乙 酷 ( 2 X 5 0 毫 升 ) 萃 取 反 之 注 1 i 意 I 應 混 合 物 Ο Μ 水 ( 5 0 毫 升 ) 水 洗 滌 醋 酸 乙 酷 層 一 次 乾 事 項 1 I 再 ί I 煉 蒸 發 而 得 到 1 1 克 的 淺 黃 色 结 晶 〇 取 一 小 部 份 固 體 填 l 裝 寫 樣 品 於 m 一 己 综 混 合 物 中 再 结 晶 得 到 白 色 固 體 的 標 題 化 頁 1 Ι 合 物 熔 點 7 4 — 7 6 〇 1 t 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) δ 1 5 8 I ! — 1 8 8 ( 8 Η m 4 X C Η Z ) 3 0 7 ( 2 Η 1 訂 * t C Η Ζ ) 3 8 Σ ( 4 Η S 0 C Η 3 & 〇 Η 1 1 ) 3 9 5 ( 2 Η t C Η Ζ ) 4 1 7 ( 2 Η I 1 S C Η ) 4 7 6 ( 1 Η m C Η ) 6 3 3 — 1 1 6 8 9 ( 3 Η m A Γ Η ) 7 1 6 ( 1 Η S 1 ί A r Η ) 7 5 2 ( 1 Η S A Γ Η ) C Ί 實 例 2 8 1 1 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氯 — 7 — I j ( 2 — 羥 基 乙 基 ) 苯 並 噁 唑 氨 基 甲 酸 鹽 1 i 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氯 一 1 1 7 — ( 2 — 羥 基 乙 基 ) 苯 並 噁 唾 ( 0 6 克 〇 〇 〇 1 5 ί 1 其 耳 ) 和 氰 化 納 ( 0 2 克 〇 0 0 3 0 其 耳 ) 的 懸 浮 1 j 物 於 4 毫 升 二 氯 甲 烷 中 攪 拌 後 加 入 三 氟 醋 酸 ( 0 3 4 1 I - 80 - 1 i i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨0>.'29"?公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 I 克 0 • 0 0 3 0 莫 耳 ) 0 該 混 合 物 被 攪 拌 隔 夜 1 剛 開 始 1 1 I 的 固 體 溶 解 又 形 成 新 的 固 髏 〇 翌 曰 加 入 5 0 毫 升 二 氯 甲 1 I η 1 I 院 和 5 0 毫 升 水 〇 分 離 水 層 >λ Σ X 5 0 奄 升 二 氣 甲 烷 萃 先 Μ 1 I 1 取 之 0 混 和 的 二 氛 甲 院 層 被 5 0 毫 升 水 洗 滌 乾 煉 蒸 發 背 & 1 ί » 得 到 0 * 6 克 的 白 色 结 晶 固 體 〇 此 物 質 於 6 毫 升 甲 苯 中 之 注 1 1 意 I 再 结 晶 得 到 0 3 克 的 2 — ( 3 一 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 Ψ 項 t I 再 1 I 基 苄 基 ) 一 5 一 氯 一 7 — ( 2 ―― 羥 基 乙 基 ) 苯 並 噁 唑 氨 基 I 寫 本 甲 酸 鹽 熔 點 9 7 一 9 7 V Ο 1 | 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Ζ » C D C 1 3 ) δ 1 • 5 9 1 1 一 1 8 8 ( 8 Η m 4 X C Η 2 ) 1 3 * 1 3 ( 2 Η t 1 » t C Η Z ) 3 8 2 ( 3 Η S 0 C Η 3 0 Η ) I 訂 t 4 1 8 ( 2 Η S C Η Ζ ) 4 * 3 6 ( 2 Η t 1 I 9 C Η Z ) 4 4 5 ( 2 Η b S N Η Ζ ) 4 7 7 1 1 ( 1 Η m C Η ) 6 8 5 — 6 9 0 ( 3 Η m » i 1 A r Η ) 7 1 3 ( 1 Η d A Γ Η ) 7 5 4 ( 1 1 Η d A Γ Η ) C Ί 實 例 2 9 1 I 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氛 苯 並 噁 1 I 唑 — 7 — 乙 酸 i | 2 — ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 一 甲 氣 基 苄 基 ) — 5 — 氯 苯 I t 並 噁 唑 — 7 — 乙 醛 ( 2 0 克 1 ! > 0 • 0 〇 5 莫 耳 ) 於 5 0 毫 升 丙 酮 中 所 形 成 的 溶 液 被 1 I 2 〇 毫 升 的 1 N 瓊 斯 試 劑 (J on e s Γ e a g e n t)處理 在室溫下 1 | - 81 - 1 i 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2】0>αίΠ公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印3^ 丨^^- 五、發明説明（） 搜拌1小時。過剩的瓊斯試ffl被另外添加的50奄升2~ 丙酵破埭•該低沸點的溶劑在減壓下被汽提。加入水（ 50毫升）和胞和氯化納溶液（50奄升），以2x75 牽升醋酸乙酯萃取水性殘留物，乾煉之後*醋酸乙K被蒸 發，得到2 · 1克的棕色泡沫。將此物質於二氣甲烷中形 成溶液，於矽膠上進行急驟B析，K500奄升的0 · 5% 甲醇（二氯甲烷中）沖提，得到〇 * 72克的黃色泡沫棵 題化合物。將泡床溶於3毫升甲酵中，置於冰箱溫度下结 晶1小時。過濾之後，分離0 _ 27克的黃色2 - (3 - 環戊氧基一 4_甲氧基苄基）一 5 —氯苯並噁唑一 7-乙 酸，熔點131-133Ό。 1 H NMR (300MHZ*CDC]3) ，δ 1·5 -1.8(8H，m，4xCH) ,3-81 (3H，s .0 C Η 3 ) ，3‘87 (2H，s，CH2〇H) * 4· 18 ( 2 H - s * C H 2 ) * 4 ' 7 6 (iH’m， C H ) ,6.82-6.88 ( 3 H · m > A r H )， 7.23 ( 1 H > s > A r H ) ,7，59 (lH.s’ A r H ) 0 實例3 0 2 — (3 -環戊氧基一 4 -申氣基节基）_5_氯絮並喔 啤一7 —乙藤胺 1 , 1, 一羰基二眯唑（0 . 31克，◦· 019萁 耳）溶於15毫升四氫呋哺和2 一 （3 —環戊氧基一 4 一 -82- 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS) Μ規格（) 11 11 »1 I^衣一~ 11— i *1τ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) a? _ B7_ 五、發明説明（） 甲氧基苄基）一5 —氯苯並嗞唑一 7_乙酸（1 · 14克 ’ 0，0027莫耳）中所形成的溶液被加入四氮呋喃（ THF)溶液中。在授拌1小時之後，反懕混合物被2奄 升的濃氫氧化銨處理，另外攪拌3.5小時。在減壓下除 去四氬呋哺，殘留的物質被二氣甲烷萃取。分離有楗層， M5 0毫升二氛甲烷洗濂。乾煉之後分離结晶性固體（ 〇，6克）•蒸發二氯甲烷。固體於20毫升甲酵中再结 晶，得到0.3克的2 - (3 —瓖戊氧基-4 一甲氧基苄 基）一 5 -氮苯並噁唑一7 —乙醮胺.熔點i 62 — 1 6 4 Ό。 1 H NMR (300MHZ*CDCl3 ) > δ 1.58 -1.88 (8H*m*4xCHz) >3-77 ( 2 Η ，s’CH2) ，3‘82(3H，s，〇CH3)， 4*18 ( 2 H > s - C H 2 ) ，4.76 ( 1 H * m - CH) ，5‘45 ( 2 H * b d » N H z ) ，6.84- 6·89 ( 3 H · m > A r H ) >7*23 (lH，s， A r H ) ，7·60 ( 1 H * s > A r H )。 經濟部中决標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 實例3 1 2— （3—環戊氧基~4一甲氧基苄基）-5一氣苯並嗯 唑一7 —乙醛肟 2 - (3 —環戊氧基一 4 一甲氧基苄基）一 5 -氯一 7 —乙醛肟（0 . 60克，〇 . 〇〇15莫耳），氰化納 (0 · 1 9克，0 - 003莫耳）和5笔升二氯甲烷的懸 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現ϋ 210>「29,公董) '' 4194 A7 B7 五、發明説明（ 浮物在室溫 0-003 fi - Μ ^ ^ TP* bb nx 入5 0奄升 水相被2 χ 氯甲烷®被 克的黄色固 烷）沖提進 過5奄升醋 下被攢拌，此時加入三氟醏 莫耳）。以1奄升的二氛甲 潤洗到反應燒瓶中·反應物 水和50奄升的二氯甲烷， 50毫升二氛甲烷萃取，予 50毫升水洗滌，乾嫌，蒸 餞。此物質在矽膠上Κ1一 行急骤層析，得到0 · 5克 酸乙醮之再结晶，分離0· 一環戊氣基-4-甲氧基苄基）一5— 乙醛肟，熔點161-162*0。 酸9 0 · 3 4克， 烷將最後剩下的激 攪拌隔夜。翌曰加 分離二氣甲烷層。 Κ棄置。混合的二 發，得到0 · 8 0 5 %甲酵（二氯甲 的標題化合物。經 1 5克的2 - (3氯苯並噁唑-7- (诗先W讀背面之注意事項再填窍本页) C D C Ζ Η Μ ο ο 3 -(· R Μ Ν Η δ ο 5 m Η IX ο 3 3 m Η 8 /Ι\ ο 9 Η 3 y(\ ο 8 3 4 Η 2 /ίν ο 1 Η m 5 6
Η 6 W m 6 7 ο 3 4 7 Ε 3 ί 例 5 實 Η 6 2 經濟部中央標準局員工消资合作杜印製 2 驟 步 胺 耳 莫 3 基 苯 氯 1 3 Ν 3 苯 基 硝 I s I 基 羥 唑 -噁 2 並 -苯 } 基基 胺醢 - 苯 7 氯 ο 攪 } • 在耳 0液莫 ， 溶 5 克的 6 1 成 ο 1 形 ο • 所 * 1 中 ο — 哺 ， 唑肤克 眯氫 2 二 四 ο 基的. 羰升 1 - 毫 ί , ο 酸 1 2 甲 . 於苯 1 > 氯 8 被 6 中 ο 拌 理 處 本紙張尺度適用中國國家嫖準（CNS Μ4規格（2丨0>' 2ίΠ公釐） 經 濟 部 準 為 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明 ( ) 1 1 i 在 m 拌 1 小 時 之 後 加 入 2 一 羥 基 一 3 — 硝 基 苯 胺 t 1 I ( 1 0 0 克 0 0 0 6 5 萁 耳 ) 譲 反 應 混 合 物 授 拌 1 1 諳 1 1 隔 夜 0 翌 Β 加 入 1 0 0 毫 升 水 以 二 氣 甲 烷 ( 2 X 1 0 0 先 閲 1 1 m 升 ) 萃 取 水 性 懸 浮 物 分 離 二 氯 甲 烷 層 Μ 2 X 5 0 奄 讀 背 1 I 升 水 洗 滌 乾 煉 蒸 發 得 到 1 9 2 克 的 黃 色 固 ffi 0 此 之 注 1 1 意 1 物 質 於 1 5 0 毫 升 甲 酵 中 再 结 晶 乾 烽 得 到 1 8 0 克 的 事 項 1 I 再 i I N 一 ( 3 一 氯 苯 醢 基 ) — 2 — 羥 基 — 3 一 硝 基 苯 胺 0 填 1 % %- 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η Ζ C D C 1 Β ) δ 6 4 4 頁 1 一 7 4 8 ( 6 Η m A Γ Η ) 8 1 6 ( 1 Η 1 1 b S N Η 或 0 Η ) 8 3 7 ( 1 Η d A Γ — Η ) 1 I 9 0 0 ( 1 Η b S N Η 或 0 Η ) 〇 1 訂 步 艨 2 2 — ( 3 — 氣 笨 基 ) _ 7 — 硝 基 苯 並 噁 哩 1 Ν — ( 3 一 氯 苯 睡 基 ) — 2 — 羥 基 — 3 — 硝 基 苯 胺 ( 1 I 4 5 克 0 0 1 1 7 莫 耳 ) 對 — 甲 苯 磺 酸 ( 0 3 0 1 1 克 ) 和 5 0 牽 升 二 苯 基 醚 的 的 懸 浮 物 在 授 拌 中 於 1 9 0 [ 1 被 加 埶 1 小 時 0 黑 色 反 應 混 合 物 溶 於 1 0 0 奄 升 二 氯 甲 烷 ί 9 先 後 Μ 飽 和 碳 酸 氫 納 和 水 洗 滌 〇 二 氯 甲 综 被 m 發 加 入 1 1 己 燒 使 掠 色 固 體 分 離 0 此 固 體 被 過 滤 m 液 被 沖 提 到 矽 1 1 膠 急 驟 管 柱 〇 1 0 0 0 牵 升 己 焼 沖 提 接 著 Μ 8 0 0 毫 1 1 升 5 0 份 己 院 ( 二 氯 甲 院 中 ) 的 混 合 物 沖 提 得 到 唯 的 1 I 產 物 二 苯 基 醚 〇 來 自 上 述 己 烧 過 m 的 黑 色 固 體 被 溶 於 7 5 % 1 1 二 氯 甲 烷 * 被 洗 m 入 管 柱 中 0 此 溶 劑 沖 提 得 到 3 3 1 I 克 的 檷 題 化 合 物 Ό 此 物 霣 可 於 甲 酵 中 再 结 晶 得 到 2 — ( 1 i - 85 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>:2P公嫠）
經濟部中央標準局ί工消費合作社印褽
五、發明説明 ( ) 1 1 | 3 一 % 苯 基 ) 一 7 ―― 硝 基 苯 並 噁 唑 » 雖 然 從 層 析 術 知 道 其 1 1 1 純 度 足 可 供 下 —* 道 步 班 使 甩 而 不 用 額 外 纯 化 〇 i 1 請 1 1 丄 Η Ν Μ R ( 6 0 Μ Η 2 » C D C 1 3 ) δ 6 * 5 9 先 Μ 1 1 7 6 讀 I 3 ( 7 Η m A Γ Η ) 〇 背 面 1 I 步 驊 3 2 —— ( 3 一 氛 苯 基 ) 一 7 一 胺 基 苯 並 嗦 唑 之 vi 1 i 意 1 2 一 ( 3 — 氣 苯 基 ) 一 7 一 硝 基 苯 並 噁 唑 ( 3 3 克 事 項 1 1 再 1 1 » 5 0 0 1 2 萁 耳 ) 和 5 克 的 Rane y鎳於 L 3 0毫升乙醇的 填 寫 本 1 裝 0 % 分 散 物 的 懸 浮 物 被 在 蒸 Μ 浴 上 加 热 到 5 0 V 0 反 應 頁 1 1 溫 度 被 維 持 在 5 0 •c 加 入 2 3 奄 升 無 水 肼 1 5 奄 升 水 1 1 和 2 0 毫 升 乙 酵 接 混 物 ( 3 0 分 鐘 ) 〇 移 開 蒸 氣 浴 4 反 應 1 1 m 合 物 在 室 溫 下 授 拌 2 5 小 時 〇 Μ c e 1 i t e 遇 濾 除 去 Raney 1 訂 1 1 鎳 乙 酵 水 溶 疲 在 減 壓 下 的 旋 轉 蒸 發 器 濃 猫 〇 將 水 ( 1 0 0 毫 升 ) 和 二 氣 甲 烷 ( 1 5 0 奄 升 ) 加 入 殘 留 物 分 離 二 氯 1 1 甲 烷 層 0 Μ 1 5 0 毫 升 二 氯 甲 焼 萃 取 水 層 混 合 的 二 氛 甲 1 1 烷 層 被 2 X 1 0 0 毫 升 水 洗 滌 乾 燥 蒸 發 得 到 2 9 0 1 女 克 的 黃 色 固 體 0 此 物 質 溶 於 3 0 0 毫 升 乙 酵 少 量 無 法 溶 Ί I 解 的 固 體 被 過 m 分 離 予 丟 棄 0 漶 液 被 濃 縮 成 1 0 0 毫 1 1 升 » 在 冰 凍 溫 度 结 晶 〇 灰 白 色 固 體 的 步 驟 3 2 — ( 3 一 ! 1 氛 苯 基 ) — 7 — 胺 基 苯 並 噁 唑 熔 點 1 4 3 — 1 4 4 t 1 I 重 1 9 7 克 0 蒸 發 再 结 晶 所 得 到 的 母 液 蒸 發 並 在 矽 膠 1 | 上 使 用 5 0 5 0 的 二 氢 甲 燒 ( 己 烧 中 ) 作 沖 提 液 進 行 急 1 1 驟 層 析 另 外 得 到 〇 4 2 克 的 標 題 化 合 物 0 I I 1 Η Ν Μ R ( 6 0 Μ Η Z C D C ] 3 ) δ 3 8 4 1 I • 86 - 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨〇>，29’公釐） 4WT0 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消资合作杜印製 五、發明説明 ( ) t 1 1 ( 2 Η b S t N Η Ζ 6 - 2 3 — 7 7 8 ( 7 Η m 1 1 * A Γ Η ) 0 1 1 讀 I 實 例 3 3 先 閱 1 | k 1 1 2 — ( 3 '— 氯 苯 基 ) — 7 一 ( 2 — 吡 啶 基 甲 基 胺 基 ) 背 面 1 | 之 1 苯 並 噁 唑 注 意 1 t 2 一 ( 3 一 氯 苯 基 ) _ 7 一 胺 基 苯 並 噁 唾 ( 1 1 0 事 項 1 1 再 I 克 0 0 4 5 莫 耳 ) 於 1 0 毫 升 甲 酵 中 所 形 成 的 想 浮 物 填 % 本 1 裝 在 授 拌 中 被 加 入 2 5 m 升 的 1 Ν m 酸 ( 甲 酵 中） 將 2 页 1 | 一 at 啶 羧 醛 ( 0 0 4 3 克 0 0 0 4 0 莫 耳 ) 加 入 愁 1 1 浮 物 接 著 又 加 入 氰 氫 硼 化 納 ( 0 * 3 2 克 0 0 0 5 1 ! I 莫 耳 ) Μ 1 N 鹽 酸 ( 甲 酵 中 ) 將 P Η 調 整 到 6 〇 1 小 時 1 訂 之 後 加 人 1 N 的 氫 氣 化 納 9 將 Ρ Η 調 整 到 1 0 以 3 X 1 1 5 0 毫 升 醋 酸 乙 酯 萃 取 反 應 物 〇 混 合 的 醋 酸 乙 海 萃 取 物 被 1 1 水 洗 滌 乾 燥 » 蒸 發 得 到 1 3 克 的 黃 色 固 體 0 此 此 固 1 I 體 在 矽 膠 上 5 0 ： 5 0 的 二 氯 甲 燒 沖 提 經 急 層 析 處 理 1 汰 9 得 到 0 2 5 克 的 回 收 起 始 物 質 接 著 Μ 二 氯 甲 院 當 沖 1 提 液 時 又 得 到 0 * 9 0 克 的 產 物 0 此 產 物 於 I 0 0 毫 升 I 1 己 烷 中 再 结 晶 » 得 到 0 7 8 克 的 2 一 ( 3 一 氯 苯 基 ) 一 1 I 7 一 ( 2 一 啶 基 甲 基 胺 基 ) 苯 並 嗯 唑 熔 點 1 1 5 一 I | 1 1 6 0 1 I 1 Η Ν Μ R ( 6 0 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) δ 4 - 3 4 I 1 ( 2 Η » S t C Η Ζ ) * 4 * 9 0 ( 1 Η * b S 1 Ν Η ) 1 | 9 6 • 2 3 ( 1 Η * Q A Γ Η ) 9 6 • 7 〇 一 7 7 0 1 | - 87- 1 1 1 本紙汝尺度適用中國國家棟準（CNS ) A4規格（2]0>:297公釐） 經濟部中央標準局—工消費合作杜印裳 A7 B7 五、發明説明（） (9H»m*ArH) ’8.18(lH，d，ArH) )0 實例3 4 2 - (3 —環戊氧基一 4 一甲氧基苄基）~7 — （3 一毗啶基甲基胺基）苯並嗯唑 2 — （3 —環戊氧基一4 一甲氧基苄基）—7-胺基 笨並噁唑（0 . 98克，〇 _ 〇〇29其耳）於15¾升 甲酵中所形成的懸浮物在搜拌中被加入2·5奄升的1N 鹽酸（甲酵中），將2 —吡啶羧醛（0 · 37克，3 _ 5 毫冥耳）加入懸浮物，接著又加入氰氫硼化鈉（〇 · 29 克，0 · 0046冥耳）*K1N鹽酸（甲酵中）將pH 調整到6。3小時之後，加入1 N的氫氧化納*將pH調 整到1 0，Μ二氯甲烷萃取反應物，分雄二氯甲烷層，认 2 X 5 0毫升二氯甲烷萃取水層，混合的醋二氯甲烷萃取 物被水洗滌，乾燥，蒸發，得到1 *09克的黃色油*其 經過醚研製會结晶。過濾之後，分離0 · 5克白色结晶性 標題化合物，將濾液潇縮。瀘液在矽膠上經急驟層析，得 到0 . 2克回收的起始物質（Μ二氮甲烷冲提），接著以 1%甲酵（二氯甲烷中）作沖提液，又得到〇 . 32克的 结晶性標題化合物。此物質於100毫升醚一己烷摻混物 中再结晶，得到灰白色的 2— （3—環戊氧基一4一 甲氧基千基）_7— （3—吡啶基甲基肢基）苯並噁唑溶 點 9 0 - 9 2 Ό ° -88- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )六4規_格（210>:2P公釐） ^—19 1^1 1 ^^i·— ^—J^i ^ϋϋ 0¾. 、-· (許先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標绛局員工消贽合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 I I 1 Η Ν Μ R ( 6 0 Μ Η 2 C D C 1 3 ) δ 1 4 5 1 1 I — 1 8 0 ( 8 Η m 4 X C Η 2 ) 3 5 3 ( 3 Η S 1 I 許 1 | S 9 0 C Η 3 ) 3 8 4 ( 2 Η S C Η Ζ ) 先 閱 1 1 讀 1 4 1 3 ( 2 Η d C Η Z ) 4 3 8 ( 1 Η m 1 背 1 I C Η ) » 4 6 7 ( 1 Η t Ν Η ) 6 0 7 ( 1 Η 之 注 | 意 1 * Q > A Γ Η ) 6 3 3 一 6 7 4 ( 6 Η m A Γ 事 項 1 I 再 1 I Η ) I 7 1 0 ( 1 Η Q A Γ Η ) 8 0 1 ( 1 Η 填 1 % 本 % 9 d > A Γ Η ) 〇 页 I I 實 例 3 5 ! 1 2 一 ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) — 7 — { 2 1 1 _ 眯 唑 甲 基 胺 基 ) 苯 並 m 唑 1 訂 使 用 類 U 於 實 例 9 的 程 序 並 Μ 2 — ( 3 一 環 戊 氧 基 ! I — 4 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 7 — 胺 基 苯 並 噁 唑 ( 1 3 克 1 I 〇 0 0 3 8 萁 耳 ) 眯 睡 — 2 一 羧 醛 ( 0 5 4 克 I ! 〇 0 0 5 6 冥 耳 ) 和 氰 氫 硼 化 納 ( 0 3 8 克 1 〇 0 0 6 0 莫 耳 ) 經 過 研 製 後 會 得 到 黃 色 油 Ο 此 油 經 Ί 5 〇 5 0 之 己 烷 ( 醚 中 ) 摻 混 物 研 製 得 到 0 5 克 的 1 ! 固 體 產 物 經 過 m 而 分 離 〇 此 固 體 產 物 再 於 乙 酵 ( 1 克 / t 1 1 4 毫 升 ) 中 再 結 晶 得 到 白 色 结 晶 的 2 一 ( 3 一 環 戊 氧 1 | 基 一 4 一 甲 氧 基 苄 基 ) — 7 一 ( 2 一 眯 唑 甲 基 胺 基 ) 苯 並 1 1 噁 唑 ， 熔 點 1 7 9 一 1 8 0 〇 1 1 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η Z C D C 1 3 和 d 6 D Μ S 0 1 I ) δ 1 4 5 — 1 9 0 ( 8 Η m 4 X C Η 2 ) i ί 89 - 1 i 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0> 29”公釐） A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央椋準局員工消費合作杜印製 9 3 * 5 9 ( 3 Η » s 3 0 C Η 3 ) * 3 * 9 3 ( 2 Η t S C Η Z ) 9 4 • 3 0 ( 2 Η ， b d C Η Ζ ) > 4 • 5 0 ( 1 Η > m * C Η ) 9 4 * 8 4 ( 1 Η > b S N Η ) » 6 • 2 4 ( 1 Η j q ， A r Η ) ， 6 • 4 3 — 6 • 7 2 ( 8 Η f m 9 A r Η ) 0 實 例 3 6 2 — ( 3 — 氛 苯 基 ) — 7 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 胺 基 ) 苯 並 噁 哩 使 用 類 U 於 實 例 3 3 的 程 序 • 並 Μ 2 — ( 3 — 氯 苯 基 ) — 7 — 肢 基 苯 並 噁 唑 ( 1 • 0 0 克 • 0 - 0 0 4 1 其 耳 ) > 3 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 甲 醛 ( 1 • 0 8 克 t 0 - 0 0 4 9 萁 耳 ) 和 氰 氫 硼 化 納 ( 0 • 4 1 克 1 0 - 0 0 6 5 萁 耳 ) 和 3 5 毫 升 甲 醇 * 得 到 白 色 结 晶 性 固 體 0 此 粗 製 產 物 ( 1 * 4 克 ) 於 2 0 〇 牵 升 甲 酵 中 再 结 晶 > 得 到 1 • 1 克 的 2 — ( 3 — 氯 苯 基 ) — 7 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 胺 基 ) 苯 並 噁 唑 > 熔 點 1 3 3 - 1 3 4 c 0 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η 2 C D C 1 3 ) $ δ 1 • 5 0 — 1 • 7 3 ( 8 Η % m t 4 X C Η 2 ) 1 3 6 2 ( 3 Η ， S 9 0 C Η 3 ) » 4 * 1 3 ( 2 Η » S 9 C Η 2 ) 1 4 • 4 8 ( 1 Η t m > c Η ) 9 6 • 1 5 一 7 • 7 3 ( 1 0 Η 9 m » A r Η ) 0 實例3 7 -90- (讳先閲讀背面之-;i意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) 4衫見格（2)ΟΧ Μ"7公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作祍印製 419470 五、發明説明（） 2 -(苄基一 5 —氣一 7 — （3 —羥基一 1 一丙基） 苯並嘹哇 步软1 _N -苯基乙醯基_2~羥基—5-氣苯胺 笨基醋酸（20克，0 · 15其耳）於二氣甲烷（ 120毫升）中被1 ，1'-羰基二眯唑（25克， 〇 . 15其耳）處理。1小時之後，加入2 —羥基-5-氣苯胺於二氣甲烷中的溶液。此混合物被授拌隔夜，並依 —般方式進行反應，得到3 1 · 2克的结晶性固通的檷題 化合物。 步驟2 —笨基乙醢基_2 —烯丙氧基一 5 —氣笨胺 在碳酸鉀存在下，M —般方式，用在N，N —二甲基 乙醢胺中的烯丙基溴（1 5 * 7克· 0 · 1 3莫耳）將N -苯基乙醢基一2-羥基一 5 —氮苯肢（31 .2克， 〇· 12莫耳）轉變成為苯基乙醮基一 2 —烯丙氧基 ) - 5 -氯苯胺。粗製物質於乙酵中再结晶，得到白色固赌 的檁題化合物（23 * 5克，65%)。 步驟3，2_苄基_5 —氯_7 —烯丙氧基苯並噁唑 K上所得到的N -苯基乙醢基一 2 -烯丙氧基一 5_ 氯苯胺（23 . 5克，0 078萁耳）在180¾被加 熱3小時•此物質為近乎純淨的摞題化合物，適合供下一 道步驟使用。 步软4 . 2 —〒基一 5 —氣一 7 — （3 -殘基_ 1 ~丙基 )苯並噁唑 -91- 本紙張尺度適用中國囡家標準（CNS ) A4規格（210>:29,公釐） 11.. - .1 象 I n (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) 4 4 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央榇準局員工消費合作衽印聚 2 — 苄 基 一 5 — 氯 — 克 9 8 奄 莫 耳 ) 於 四 氫 呋 被 加 入 二 異 戊 基 硼 焼 ( 1 中 所 形 成 的 溶 液 6 使 反 應 先 後 加 入 3 Ν 氫 氧 化 納 溶 (4 奄 升 ) 0 3 小 時 之 後 間 分 層 〇 以 水 ( 3 X 1 0 溶 劑 在 減 壓 下 蒸 發 0 殘 留 / 己 焼 沖 提 f 經 急 驟 層 析 毫 克 ) 0 此 物 質 於 甲 苯 中 的 標 題 化 合 物 0 此 純 物 質 1 Η Ν Μ R ( 6 0 Μ Η 2 • 1 ( m 9 2 Η ) 1 2 > 3 • 6 ( t » J = 6 Η 2 Η ) * 7 一 7 • 5 ( ΠΊ 實 例 3 8 2 一 ( 2 — 氯 苄 基 ) 步 驟 1 Ν — ( 2 — 氯 苯 苯 胺 1 t 1 / 一 欺 基 二 咪 ) 和 二 氯 甲 焼 ( 3 0 0 毫 燒 ( 2 0 0 奄 升 ) 中 的 2 0 • 3 9 莫 耳 ) 0 此 混 合 7-烯丙氣基苯並噁唑（2，2 喃（12毫升）中所形成的溶液 ‘ 1 3克* 8牵升）於四筮呋喃 物在室溫下冷卻2 1小時，然後 液（4毫升）和30%通氧化氫 *反應混合物在二氣甲烷和水之 0毫升）洗滌二氯甲烷溶液，該 物在矽膠上K1 : 1的二氣甲烷 處理，得到檷題化合物（600 再结晶三次*得到20 0奄克純 的熔點為78—80C。 Z*CDCl3) »51-6-• 8 (t*J = 8Hz*2H) z 1 2 Η ) * 4 · 1 5 ( s » ，7 Η )。 _ 5 —氯一7 —輝丙基笨並喔啤 基乙醢基）一5—氯一2—羥基 唑（66. 5克，0.41莫耳 升）的琨合物被加入溶於二氯甲 ~氛笨基醸酸（67，〇克， 物被攪拌1 · 5小時，一次加入 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0>. 291公釐） ---------^------1T {诗先M讀背面之注意事項再填寫本頁) Π194 了 0 A7 B7 經濟部中央樣隼扃f工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 ! 2 — 羥 基 一 5 一 氛 苯 胺 ( 5 6 4 克 0 3 9 其 耳 ) 〇 1 1 1 授 拌 隔 夜 之 後 反 應 混 合 物 被 水 稀 釋 過 m 混 合 物 t 得 到 1 I 請 1 1 所 要 的 醣 胺 〇 分 離 二 氣 甲 院 Μ 水 洗 滌 之 〇 在 減 m 下 蒸 發 先 閱 1 I 二 氩 甲 燒 得 到 額 外 的 產 物 經 少 最 二 氣 甲 院 研 製 與 先 讀 背 1 1 ϊέ 1 前 收 集 的 物 質 混 合 1 0 8 5 克 的 檷 趙 化 合 物 〇 之 注 1 I 意 1 1 步 嫌 2 * N — ( 2 — 氛 苯 基 乙 醣 基 ) 一 5 — 氯 一 烯 丙 氧 基 事 項 1 I 1 I 苯 胺 填 1 所 寫 本 裝 步 驟 1 得 到 的 N — ( 2 一 氯 笨 基 乙 醯 基 ) 5 氣 頁 I — 2 一 羥 基 苯 胺 ( 1 0 7 克 0 爭 3 6 莫 耳 ) 在 碳 酸 鉀 存 1 1 在 下 K 上 述 方 程 t 用 在 Ν Ν 一 二 甲 基 乙 釀 胺 中 的 烯 丙 1 1 基 溴 被 轉 變 成 為 Ν _ ( 2 一 氣 苯 基 乙 醢 基 ) 一 5 一 氣 一 1 訂 2 — 烯 丙 氧 基 笨 胺 〇 於 甲 醇 中 再 结 晶 得 到 白 色 结 晶 性 烯 1 | 丙 基 醚 的 標 題 化 合 物 0 1 I 步 驟 3 2 — ( 2 — 氯 苄 基 ) — 5 一 氣 — 7 一 烯 丙 基 苯 並 1 I 噁 唑 I 矣, 純 的 N 一 ( 2 — 氛 苯 基 乙 醸 基 ) — 5 — 氯 一 烯 丙 氧 基 1 I 笨 胺 ( 1 0 0 克 〇 2 9 8 其 耳 ) 在 1 7 5 一 1 8 0 1 i 被 加 鼽 3 5 小 時 得 到 2 一 ( 2 一 氛 苄 基 ) — 5 一 氯 — 1 1 7 — 烯 丙 基 苯 並 噁 唑 0 此 粗 製 物 質 被 2 0 % 二 氯 甲 燒 / 己 ! I 焼 吸 收 * 經 急 驟 層 析 在 矽 膠 墊 ( 2 0 0 克 ) 的 過 m r 得 到 1 1 | 純 的 標 題 化 合 物 ( 7 3 9 克 8 2 % ) Ο 於 甲 苯 中 结 晶 1 1 乾 燥 後 得 到 純 的 禰 題 化 合 物 9 熔 點 6 1 — 6 2 t： 0 1 1 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) δ 3 - 3 5 1 I 一 - 93 - 1 1 1
本紙伕尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210>:29^>釐J Αΐ94*Τ〇 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) t 1 ( d % J = 8 Η 2 ) > 4 • 1 4 ( S % 3 Η ) 4 6 _ I 1 1 6 ( m 9 3 Η ) 6 6 — 7 2 ( m 6 Η ) 〇 許 先 1 | 實 例 3 9 1 閱 ! 2 — ( 2 一 氯 苄 基 ) 一 5 — 氯 一 7 ( 3 甲 氧 基 _ 讀 背 1 I 1 — 丙 基 ) 苯 並 唆 唑 之 注 1 1 步 驟 意 1 i 1 * 2 ( 2 一 氯 苄 基 ) 5 一 氣 7 一 ( 3 — 羥 基 事 項 1 i — 1 一 丙 基 ) 苯 並 噁 唑 再 填 1 寫 士 裝 2 一 ( 2 一 氛 苄 基 ) 卿 5 氣 一 7 — 烯 丙 基 苯 並 噁 唑 本 页 1 ( 4 0 克 0 1 2 6 莫 耳 ) 於 四 氮 呋 哺 ( 6 3 牽 升 ) 中 1 1 所 形 成 的 溶 液 在 0 t： 被 加 入 1 0 8 克 的 硼 烷 一 四 氫 肤 哺 I 1 錯 合 物 和 1 9 5 克 2 一 甲 基 — 2 丁 烯 在 四 氫 呋 哺 中 所 1 訂 製 備 的 二 異 戊 基 硼 烧 溶 液 〇 反 應 混 合 物 被 回 溫 到 室 溫 0 隔 1 夜 之 後 反 應 混 合 物 被 冷 卻 到 5 先 後 慢 慢 加 入 3 Ν 氫 1 1 氧 化 納 ( 5 0 奄 升 ) 和 3 0 % 過 氧 化 氫 ( 5 0 奄 升 ) 〇 3 1 1 小 時 之 後 反 應 混 合 物 被 二 氮 甲 院 f 3 0 0 毫 升 ) 和 水 ( 1 3 0 0 毫 升 ) 稀 釋 0 分 雜 各 層 » 二 氯 甲 综 ( 2 X 1 5 0 A i 毫 升 ) 萃 取 水 溶 液 0 混 合 二 氯 甲 院 萃 取 物 i Κ 水 ( 3 X 1 1 2 〇 0 毫 升 ) 洗 滌 1 在 滅 壓 下 蒸 發 > 得 到 油 0 粗 製 產 物 被 i 1 急 驟 層 析 ( 矽 膠 3 0 0 克 ) 純 化 〇 Μ 2 升 的 1 1 己 院 1 I / 二 氯 甲 烧 沖 提 9 得 到 起 始 物 質 ( 3 * 5 克 ) 0 Μ 二 氯 甲 1 f 烧 ( 5 升 ) 沖 提 得 到 3 2 克 的 標 題 化 合 物 於 甲 苯 再 结 1 1 晶 » 得 到 2 — ( 2 — 氛 苄 基 ) — 5 — m — 7 — ( 3 一 羥 基 1 I — 1 一 丙 基 ) 苯 並 噁 唾 熔 黏 8 7 一 8 9 〇 1 | - 94 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X29V公釐） 419470 A7 B7_ 五、發明説明（） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (60MHZ-CDCI3) *51*8-2-2 ( m * 3 Η ) *2-90 (t*J = 8Hz)， 3*55 (t *J = 8Hz) *3·55 (t *J = 6Hz ，2H) ，4.35 (s，2H) ，7-0-7. 4 ( m ，6 H ) ° 步驟2 :2 — （2-氛苄基）一 （3 —甲烷磺皤氧基一 1 一丙基）笨並嗶唑 2 — （2_氣苄基）一5 —氯一7 — （3 —羥基-1 —丙基）苯並噁唑（10克，0 · 033莫耳）於酵（ 50毫升）中所形成的溶液被甲烷磺醞氛（4 · 4克， 〇 · 037萁耳）和三乙胺（3 . 7克，0 - 037其耳 )處理。攪拌1小時之後，三乙胺氫氱化物被過濾，_被 蒸發*得到檷題化合物*在T LC上有記錄。 步驟3 : 2 — (2 -氯苄基）一5 —氯一7_ (3-甲氧基一 1 一丙基）笨並噁唑 2 - (2_氯苄基）-(3 —甲烷磺醢氧基一 1 一丙 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 基）苯並嘹唑與製備於甲酵（100奄升）和納（2 · 7 克，0 · 1 1 8莫耳）的甲氧化納溶疲攪拌隔夜。反應混 合物被水稀釋，K二氯甲烷萃取。二氣甲烷溶液被水洗滌 ，蒸發，得到粗製產物（10克）。粗製產物在矽膠上Μ 3 0%二氯甲烷/己烷沖提進行急嫌磨析純化。流出液被 收集成為200毫升。1一7部份含不純物（7·1克） -9 5 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格{ 210>:29〜>：ίΙ ) 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作枉印製 9 8 — 1 1 部 份 含 標 題 化 合 物 ( 1 • 8 克 ) 9 於 己 燒 再 结 晶 三 次 > 得 到 純 的 2 — ( 2 — 氢 苄 基 ) — 5 一 氣 一 7 — ( 3 — 甲 氧 基 — 1 — 丙 基 ) 苯 並 噁 唑 ( 0 • 4 克 ) * 熔 點 4 9 — 5 1 t： 〇 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) ， δ 2 • 0 ( m * 2 Η ) • 2 • 8 5 ( t 1 J = 8 Η ζ 9 2 Η ) » 3 • 2 0 — 3 * 5 0 ( m * 5 Η ) 9 4 • 4 ( S * 2 Η ) * 7 0 — 7 • 5 ( m • 6 Η ) 〇 實 例 4 0 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) — 5 — 氣 — 7 — 丙 基 苯 並 噁 唑 2 — ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苄 基 ) 5 一 氯 — 7 — 烯 丙 基 笨 並 噁 唑 ( 1 • 2 克 t 3 • 0 毫 莫 耳 ) 於 醋 酸 乙 m ( 5 0 毫 升 ) 中 的 溶 液 於 Ρ a Γ r 裝 置 中 Μ 0 1 0 4 克 的 1 0 % 炭 上 鈀 觸 媒 及 2 3 Ρ s i 進 行 氫 化 * 直 到 停 止 吸 收 氫 為 止 0 過 m 觴 媒 * 蒸 發 溶 劑 〇 殘 留 物 於 己 烷 中 再 结 晶 » 得 到 標 題 化 合 物 ( 〇 • 5 5 克 1 4 6 % ) * 熔 點 5 4 — 5 5 0 1 Η N Μ R ( 6 0 Μ Η Ζ » C D C I 3 ) δ 0 * 9 5 ( t 1 J — 8 Η 2 » 3 Η ) 1 • 6 — 1 * 9 ( m t 1 0 Η ) i 2 - 8 ( t ， J = 7 Η 2 ) ， 3 • 6 ( S 9 3 Η ) ， 4 . 〇 ( S 9 2 Η ) 4 4 一 4 * 6 ( m 6 Η ) 〇 實例4 1 -96- 本纸伕尺度適用中®國家橾率（CNS ) A4規格（210^297公釐） (对先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 2 — (2 -氛苄基）一 7 — （3 —羥基一 1-丙基）苯 並噁唑 步嫌1 ·Ν — (2 —氣苯基乙鼸基）一 2 —羥基苯胺 分數次將2 —氯苯基醏酸（12 . 5克，0 _ 073 其耳）加入1 ，1'-羰基二咪唑（12. 45克， 〇 · 077莫耳）和二氯甲烷（50竃升）的溫合物。此 混合物被攬拌1小時* —次加入2 —羥基《苯胺（7 · 99 克，0.073其耳）。《拌隔夜之後，反應混合物被水 稀釋，邊濾混合物，得到所要的结晶性醢胺（乾埭後為 1 8 3 克）。 步驟2，Ν~ (2_氣苯基乙醯基）一2—烯丙氧基苯胺 Ν - (2~氯笨基乙醮基）—2 -羥基笨胺（18.3 克，0 . 07莫耳）在先前條件下，使用在ν，Ν —二甲 基乙醢胺中的烯丙基溴Κ碳酸鉀將其轉愛成為Ν— ( 2 -氣-苯基乙睡基）- 2 -稀两氧基苯胺。於甲醇中再结晶 ，得到白色结晶性標題化合物。步嫌3 . 2_ (2~氣节 基）一7—烯丙基苯並噁唑 上述所得到的Ν— （2—氯苯基乙醢基）一2—羥基 苯胺（7 · 5克在180¾被加熱6小時，然後在22〇1 加熱4小時’得到粘性油的2 — -氣节基）—7—铺 丙基苯並噁唯，其純度足可供下一道步嫌使用。 步驟4.2_(氛节基）~7 — （3〜羥基丙基）苯 並噁唑 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〗0>:297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經 濟 部 中 k 標 準 局 貝 工 消 资 合 h 杜 印 製 A7 B7 五、發明説明 ( ) ---~--- 1 I 2 — ( 2 — 氯 苄 基 ) 一 5 一 氣 7 — 烯 丙 氧 基 苯 並 噁 1 1 I 唑 ( 5 * 0 克 9 0 * 0 1 8 萁 耳 ) 於 四 呋 喃 中 所 形 成 的 1 | 溶 液 被 加 人 二 異 戊 基 m 燒 其 係 製 備 於 钃 烷 一 四 氫 呋 哺 錯 讀 1 I 閱 I 合 物 ( 1 6 0 克 » 0 0 1 8 莫 耳 ) 和 四 氫 呋 喃 中 的 Ε η 背 1 1 面 | — 甲 基 1— 2 — 丁 烯 ( 2 8 0 克 0 0 4 蓖耳 ) 〇 此 反 1 1 應 混 合 物 被 攪 拌 隔 夜 冷 卻 到 — 2 0 V 然 後 3 N 氫 氧 意 事 項 1 I 化 納 ( 6 * 5 奄 升 ) 和 3 0 % 過 氡 化 氫 ( 6 5 毫 升 ) 處 再 填 I 合 % 太 裝 理 〇 反 應 混 物 被 回 溫 到 室 溫 然 後 攪 拌 4 小 時 〇 產 物 於 个 頁 1 二 氛 甲 焼 和 水 之 間 分 層 〇 在 急 驟 層 析 矽 膠 上 以 二 氨 甲 烷 沖 1 t 提 » 得 到 嫌 近 η 的 摞 題 化 合 物 t 於 醚 — 院 中 再 结 晶 得 到 I i 2 9 0 毫 克 的 純 標 題 化 合 物 熔 點 6 6 一 6 8 0 1 訂 1 1 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 6 0 Μ Η Ζ ) > δ 1 • 7 一 2 2 ( m » 3 Η ) 3 0 ( t J = 8 Η Z 2 Η 1 1 ) 3 7 0 C t J = 6 Η Z 2 Η ) 4 4 0 ( I I S 2 Η ) 7 0 5 一 7 6 0 ( m » 6 Η ) 0 1 k 實 例 4 2 1 3 一 [ 5 — 氛 一 2 — ( 3 一 氯 苄 基 ) 苯 並 噁 唑 — 7 — 基 1 i 丙 一 1 — 醇 1 1 步 驟 1 Ν 一 ( 3 — 氯 苯 基 乙 醯 基 ) 一 2 一 羥 基 — 3 一 溴 1 I — 5 — 氮 苯 胺 1 1 使 用 — 般 形 成 睡 胺 條 作 3 一 氯 苯 基 醋 酸 ( 1 3 • 5 4 ί 1 克 » 0 0 7 9 莫 耳 ) 和 2 — 羥 基 — 3 — 溴 — 5 — 氯 苯 胺 1 1 ( 1 7 7 克 0 ♦ 0 7 9 莫 耳 ) 與 1 1 / — 羰 基 二 眯 1 ί 98- 1 1 t 本紙張尺度適用中®國家棵準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 A7 B7 五、發明説明（） 唑（13 · 5克· 0 · 083莫耳）的縮合反應製得標題 化合物（2 0克）。 步《2: 2 — （3 —氛苯基）一5 —氯一 7 —溴苯並噁唑 步驟1的醣胺在1 75t3及氮氣中被加熱4小時*此 粗製產物在矽膠（80克）上經層析*K400奄升的1 :1二氮甲垸/己烷沖提，得到小董的不纯物。繼績Μ相 同溶劑沖提•得到154克的白色固體標題化合物。 步驟3:3 - 〔2 — (3 —氣苯基）一 5 -氣苯並噁唑一 7 —基〕炔丙基酵 反應在嚴格排除空氣的氮氣中進行。所有溶液在通入 氮氣之下除去氣體。2 — （3 —氯苯基）一 5 —氯-7 — 溴笨並喔唑（41 * 0克* 0 · 019莫耳）於二乙胺（ 328奄升）和雙（三笨基Κ)氛化鈀（I I) (1 · 53 克，2 · 1萁耳）中所形成的溶液被烯丙氧基三甲基矽烷 (27 · 9克，0 ‘ 2 1 8莫耳）處理。反應混合物被加 熱到55 — 60¾。3小時之後，另外加入烯丙氧基三甲 基矽烷（3克，◦· 023莫耳），在經過2 · 5小時之 後，再加入烯丙氧基三甲基矽烷（5克，〇 · 039萁耳 )。持縝反應30分鐘，冷卻之。遇滤除去二乙胺溴化氫 ，在滅壓下蒸發二乙胺。殘留物被二氣甲烷（250毫升 )吸收，以水（2x200«升）洗滌。蒸發溶劑，殘留 溶於甲酵（500毫升）中*冷卻到510。加入碳酸鉀（ 17克·0123莫耳）和水（10笔升），攪拌反應 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X29,公釐） ---------扣衣------ix------線 (讀先閱诗背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央禕準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 混合物3 0分鏟。在減壓下蒸發甲醇 > 殘留物被二氣甲焼 (5〇〇奄升）吸收，以水洗滌之。在滅壓下蒸發二氯甲 焼’粗製產物在矽鏐（3 1 0克）經急K層析纯化，K 8 0〇奄升二氯甲垸沖提，得到2克的混合物質。持績Μ 二氧甲烷（55升）沖提•得到31克（81%)旳標題 化合物，再経丙酮再结晶，得到1 8克的純结晶性標題化 合物。 步»4 : 3 - [5-氯一 2 — （3 —氛苄基）苯並嗶唑- 7 —基〕丙一 1 ~酵 3 - [ 2 ~ (3 —氯苯基）一 5 —氛苯並噁唑一 7 - 基]炔丙基酵（19 · 8克，0 · 0596莫耳）於醋酸 乙酯（500牽升）中所形成的溶液在起始壓力為20 D s i的P a r装置中被5%鋁上铑氫化。吸收理論數量 的S之後，過逋觸媒，在滅壓下除去溶劑。粗製的物質被 己烷研製，於甲苯中结晶，得到3- 〔5—氯一2— （3 一氣苄基）苯並嗶唑一 7-基〕丙一 1 一酵（10克， 5 5%)，熔點 87-89"C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ，300MHz) * δ l-75(t，lH) *2*0 ( m 1 2 H ) '2-95 (m，2H) >3-85 ( m 2 H ) ，4-10 (s’ 2 H ) * 7 · 1—7*6 ( m * 6 H ) 0 實例4 3 5 —氛_2_ 〔2 C - (3，4 一二甲氧基苯基）乙基〕 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4说格（2l〇y 2P公釐） I I I I I ! ! I ~I I - 訂 Μ (婧先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明 C ) I 1 | 苯 並 噁 唑 1 1 1 步 驟 1 Ν — ( 3 — ( 3 4 一 二 甲 氧 基 苯 基 ) 丙 醢 基 ] 1 j 诗 I I 一 2 — 羥 基 氛 苯 胺 先 閱 1 I 使 讀 1 用 相 類 似 的 程 序 與 3 一 ( 3 4 一 二 由 氧 基 笨 基 ) 背 1 面 | 丙 酸 ( 1 2 0 克 1 〇 毫 莫 耳 ) > 2 — 羥 基 — 5 — 氮 苯 之 vi | 意 I 胺 ( 1 4 5 克 1 0 毫 莫 耳 ) 和 1 1 f 一 羰 基 二 眯 哩 事 項 1 I 再 1 I ( 1 6 2 克 1 0 笔 莫 耳 ) 得 到 2 - 3 克 的 油 標 題 化 導 1 % 本 裝 合 物 適 合 供 下 道 步 驟 使 用 〇 页 •w 1 I 步 驟 2 5 — 氯 — 2 一 C 2 — ( 3 4 — 二 甲 氧 基 苯 基 ) 1 1 乙 基 ] 苯 並 噁 唑 ! 1 Ν 一 ( 3 一 ( 3 4 _ 二 甲 氧 基 苯 基 ) 醯 基 ] 一 2 一 1 訂 羥 基 氮 苯 胺 ( 2 3 克 6 3 毫 莫 耳 ) 於 甲 苯 ( 3 0 毫 I I 升 ) 和 對 — 甲 苯 磺 酸 單 水 合 物 ( 0 3 克 1 5 毫 莫 耳 ! 1 ) 中 於 回 流 下 被 加 熱 3 小 時 0 冷 卻 的 反 應 混 合 物 被 一 些 焦 ί 1 油 潷 析 蒸 發 甲 苯 0 殘 留 物 於 三 級 丁 基 甲 基 m 與 炭 结 晶 ! Μ 得 到 1 3 克 的 標 題 化 合 物 於 三 鈒 丁 基 甲 基 醚 中 再 结 晶 1 9 得 到 纯 的 標 題 化 合 物 ( 1 0 8 克 ) 熔 點 1 0 2 — 1 1 1 0 5 0 1 1 1 Η Ν Μ R ( C D C ] 3 3 0 0 Μ Η Z ) δ 3 4 1 I { m 4 Η ) 3 8 5 ( S 3 Η ) 3 9 ( S 1 ! 3 Η ) 6 6 — 7 7 ( m 6 Η ) 0 1 1 實 例 4 4 1 I 5 一 氯 — 2 一 ( 3 4 — 二 甲 氧 基 苯 基 ) 苯 並 噁 唑 1 i - 10 1， 1 1 1 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210>'297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 五、發明説明 ( ) I I I 步 驟 1 Ν 一 ( 3 9 4 一 二 甲 氧 基 苯 醢 基 ) 一 2 — 羥 基 一 I 1 t 5 一 氯 苯 胺 1 I 诗 1 I 使 用 類 U 程 序 1 3 4 — 二 甲 氧 基 笨 酸 ( 5 * 4 6 克 先 1 | 讀 1 t 3 奄 其 耳 ) 1 2 一 羥 基 一 5 — 氱 苯 胺 ( 4 • 3 1 克 3 背 1 1 毫 莫 耳 ) 和 1 1 / 一 羰 基 二 眯 唑 ( 4 8 6 克 3 奄 莫 之 注 1 1 意 I 耳 ) 得 到 1 0 8 克 的 白 色 固 體 的 標 題 化 合 物 Ο 事 項 1 1 再 1 I 步 驟 2 5 — 氰 *— 2 一 ( 3 i 4 一 二 甲 氧 基 苯 基 ) 苯 並 噁 填 寫 本 1 唑 页 1 | Ν — ( 3 4 — 二 甲 氧 基 苯 釀 基 ) 一 2 — 羥 基 — 5 一 1 I 氣 苯 胺 ( 5 * 0 克 » 0 * 0 1 5 莫 耳 ) 於 3 0 毫 升 鄰 — 二 1 1 氯 笨 和 對 一 甲 苯 磺 酸 軍 水 合 物 ( 0 3 克 1 5 m 其 耳 ) 1 訂 1 | 中 所 形 成 的 溶 液 在 回 流 下 被 加 熱 1 1 小 時 〇 此 反 懕 混 合 物 被 二 氯 甲 焼 稀 釋 * 經 鋁 墊 ( 2 5 克 ) 過 m t 在 減 壓 下 蒸 發 1 1 溶 劑 殘 留 物 被 石 油 醚 研 製 過 m 後 得 到 2 7 克 的 粗 製 1 I 摞 題 化 合 物 〇 此 物 質 於 甲 基 三 奵 基 m 中 與 庚 结 晶 得 到 1 A 1 3 5 克 的 物 質 再 於 甲 基 三 級 丁 基 m 中 结 晶 於 务. 1 1 3 0 V ( 0 0 5 奄 米 ) 昇 華 得 到 纯 的 裼 色 结 晶 標 題 1 I 化 合 物 熔 點 1 4 2 一 1 4 5 0 1 I 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 3 0 〇 Μ Η Z ) δ 4 1 I 〇 5 ( S 3 Η ) i 4 1 0 ( S 3 Η ) 7 〇 — 1 1 8 0 ( m 9 6 Η ) 0 1 1 實 例 4 5 1 I 2 — ( 4 — 羥 基 一 3 » 5 雙 ( 1 » 1 一 二 甲 基 乙 基 ) 苄 ! 1 I •102- 1 1 ! 本纸張尺度適用中國國家·樣準（CNS ) A4说格（2]Ο >'297公釐） 五、發明説明（） 基〕苯並嗎唑 步嫌1 :N - 〔4一羥基一 3，5 —雙（1 ，1 一二甲基 乙基）苯基乙醣基〕一2—羥基苯胺 使用類似程序，4 一羥基一 3，5 -雙（1 ，1 一二 氧基乙基）苯基醏酸（45克，0 ‘ 17莫耳），2 —羥 基苯胺（20· 7克*0. 19萁耳）和1 ，1'-羰基 二脒唑（29克，0 18莫耳）得到裼色固«的檷題化 合物（52· 1 克，86%)。 步»2:2 — 〔4 一 羥基一 3，5-5 (1 ，1-二甲基 乙基）苄基〕-苯並噁唑 N — [4 一羥基一3，5 —雙（1 ，1一二甲基乙基 )苯基乙睡基〕一 2 —羥基苯胺（12 . 〇克，〇 033 其耳）樣品在260T：及氮氣中被加熱50分鐘。冷卻之 後，此物質與己烷（50毫升）回流，直到大部份樣品被 溶解為止。此混合物在正熱時被過濾，並冷卻之。遇漶後 得到5 _ 4克（49¾)幾近純的標題化合物。再於己烷 中结晶（炭）二次，得到纯的2 — 〔4 一羥基一 3，5 - 經濟部中央標準局I二消t合作枉印製 ---------Μ-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙（1 ，1 一二甲基乙基）〒基〕-苯並嗦唑。純標題化 合物的熔點94 一 96tJ。 1 Η N M R ( C D C 1 3 * 6 0MHz) * δ 1 - 5 5 (s > 1 8 H ) · 4 · 2 ( s « 2 H ) >5*2 ( s > 1 H ) -7-0-7-6 (m，6H)。 實例4 6 -103- 本紙張尺度適用中®國家樣隼（CNS ) A4規格（2iOX29,公釐) 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 為V㈣卜1 A7 B7 五、發明説明（） 2 - 〔4 一羥基一 3，5 —雙（1 ，1-二甲基乙基）苄 基〕_4~羧甲氧基苯並噁唑 步驟1 :N - 〔4 一羥基一3，5 —雙（1 ，1_二甲基 乙基）苯基乙睡基〕一2—羥基一6—羧甲氧基笨胺 在1 ，一羰基二眯唑（2·90克，0.018 其耳）*4-羥基一 3 * 5 —雙（1 ，1-二甲基乙基） 苯基醋酸（4 · 96克，0 * 019其耳）和50毫升二 氯甲烷的溶液在室溫下被攬拌1 · 5小時，加入溶於50 毫升二·氣甲烷的2—羥基苯胺（3 · 00克* 0 · 018 冥耳）。反應摻混物被攪拌隔夜，翌日，加入50毫升的 水，分離該層。Μ3χ60毫升的2%硫酸洗濂有機層， 乾煉•蒸發*得到黃色固體。此物質於三级丁基甲基醚中 再结晶*得到4 · 6克的的Ν— 〔4 一羥基一 3，5 —雙 (1 ，1 一二甲基乙基）苯基乙醢基〕一 2~羥基一 S — 羧甲氣基笨胺 步驟2 : 2 - 〔4 一羥基一 3 ，5 —雙（1 ，1~二甲基 乙基）苄基〕一4_羧甲氧基苯並噁唑 Ν - [4 -羥基一 3 ，5 —雙（1 * 1 一二甲基乙基 )苯基乙酿基〕一2 —羥基一6 —羧甲氧基苯胺（3 50 克，0 * 0084其耳）樣品在170亡及氮氣中被加熱 22小時。此殘留物溶於50毫升異丙酵•然後約加入 1 0毫升的水 > 此溶液被结晶。得到缌量為2 · 20克黃 色的2 — 〔4 一羥基一 3 ，5 —雙（1 ，1一二甲基乙基 -1 04- 本紙張尺度適用中國國家榇準ί CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------扣衣-------ΪΤ------ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 五、發明説明（） Α7 Β7 經濟部中央#準局員工消費合作社印製 ) 〇 苄 基 ] 4 羧 甲 氧 基 苯 並 噁 啤 » 熔 點 1 4 3 1 4 7 t 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 9 6 〇 Μ Η Z ) » δ 1 爭 3 5 ( S 1 8 Η 9 — 级 丁 基 ) > 3 • 7 8 ( 3 Η 9 S C Η 3 > 3 * 9 9 ( 2 Η j S 1 C Η Ζ ) » 4 • 7 8 ( 1 Η > s > 0 Η ) ， 6 6 8 — 7 • 4 5 ( 5 Η » m » A r Η ) 0 實 例 4 7 2 — [ 2 — ( 4 — 羥 基 — 3 * 5 — 雙 ( 1 » 1 一 二 甲 基 乙 基 ) 笨 基 ) 3 乙 基 苯 並 噁 啤 步 驟 1 ： Ν — 3 — { 4 — 羥 基 — 3 9 5 — 雙 ( 1 • 1 — 二 甲 基 乙 基 ) 苯 基 ) 丙 醢 基 ) — 2 — 羥 基 苯 胺 使 用 般 程 序 > Μ 3 — ( 4 — 羥 基 — 3 $ 5 — 雙 ( 1 ， 1 - 二 氧 基 乙 基 ) 苯 基 〕 丙 酸 ( 5 • 5 6 克 1 0 • 0 2 其 耳 ) t 2 — 羥 基 苯 胺 ( 2 • 4 克 > 0 • 0 2 2 莫 耳 ) 和 1 1 / — 羰 基 二 眯 唑 ( 3 • 4 克 » 〇 • 0 2 1 莫 耳 ) 得 到 標 題 化 合 物 此 粗 製 產 物 於 環 己 — 醋 酸 乙 酯 中 再 结 晶 » 得 到 白 色 结 晶 的 標 題 化 合 物 ( 5 • 5 克 7 5 % ) 0 步 m 2 2 — C 2 — ( 4 — 羥 基 — 3 > 5 — 雙 ( 1 j 1 — 二 甲 基 乙 基 ) 苯 基 ) ] 乙 基 苯 並 噁 唑 Κ 上 所 得 到 的 Ν — [ 3 — ( 4 — 羥 基 — 3 t 5 — 雙 ( 1 1 1 — 二 甲 基 乙 基 ) 苯 基 ) 丙 醢 基 ] — 2 — 羥 基 苯 胺 ( 0 9 6 克 » 2 • 6 毫 莫 耳 ) 在 2 8 0 加 熱 8 分 鐘 * 冷 卻 之 〇 該 物 質 被 石 油 m 研 製 成 為 純 的 白 色 结 晶 標 題 化 合 物 -105- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 *π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（21〇X29〜>釐） Α7 Β7 五、發明説明（） (Ο · 70克，725)。此纯的搮題化合物之熔點為 1 0 3 - 1 0 6 1° 1 Η N M R ί C D C 1 3 * 6 Ο Μ H z ) *51-4 (s - 1 8 H ) -3-2 { b s · 4 H ) >5*1 ( b s • 1 H ) ，7.0-7-7 ( m · 6 H )。 實例4 8 依照實例11和12的程序•測試並比較實例25 — 47化合物K及 羅里普南之抑制PDE I I I - P D E I V作用·结果如K下表4之ICS 〇所示 <請先閲讀背面之注意事項再填窍本页) -裝 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 表4 實例 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 3 2 3 3 3 4 3 5 I C 5 〇 ( w Μ ) PDE III 118-24 11-41 3 8-14 3 6-75 10 0 12 8-36 >300 >300 7 3*2 3 3*2 >300 106- -6 PDE I 0-65 0*37 0- 65 0 · 7 11*22 2*918 1- 658 3 2-5 9 · 1 9 · 3
V 欲， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210>__29Τ公釐） 五、發明説明（ Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 3 6 > 3 0 0 1 5 • 8 3 7 7 7 3 9 . 1 3 8 1 0 7 5 4 3 9 5 3 • 9 1 5 ‘ 2 4 0 > 3 0 0 0 ‘9 2 4 1 1 0 0 6 9 .3 4 2 4 8 - 6 1 6 4 3 > 3 0 0 1 6 ‘ •2 7 6 4 4 > 3 0 0 1 9 .3 0 7 4 5 7 2 • 4 4 1 9 .5 1 3 4 6 7 0 1 * 8 2 1 _ 5 4 7 > 3 0 0 9 1 .5 2 5 從 K 上 可 看 出 來 4 這 些 發 明 化 合 物 也 提 供高水 平 的 D E — I V 抑 制 作 用 t 同 時 提 供 相 當 低 水 平 的P D — I I 抑 制 作 用 0 實 例 4 9 5 — 氯 — 2 - ( 2 — 氯 苯 基 ) — 苯 並 噁 矬 一 7 - -( Ν — 基 — N — 甲 基 丙 醯 胺 ( a ) 5 — 氯 — 2 — ( 2 一 氯 笨 基 ) — 7 一 (3 - 羥 基 1 — 丙 炔 基 ) — 苯 並 噁 唑 1 7 1 5 克 ( 5 〇 m Μ ) 的 溴 苯 並 噁 唑和4 • 4 笔 升 ( 7 5 m Μ ) 炔 丙 酵 於 3 2 毫 升 甲 苯 和 6 4毫 升 三 107- (請先閱婧背面之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29,公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標窣局員Μ消費合作杜印製 胺 中 所 形 成 的 溶 液 在 m 化 銅 ( I ) 作 為 觸 媒 之 下 與 1 7 5 ♦ 毫 克 ( 2 5 0 U Μ 的 雙 ( 三 苯 基 m ) 氛 化 鈀 ( I I ) 在 氮 氣 中 被 加 熱 到 8 0 — 8 5 *C Ο 6 小 時 之 後 > 固 通 被 濾 除 » K 二 氯 甲 掠 洗 m 〇 溶 液 在 真 空 中 蒸 乾 0 殘 留 物 溶 於 醋 酸 乙 酷 9 以 1 Ν 鹽 酸 ( 為 了 完 全 除 去 胺 ) 9 碳 酸 氫 納 溶 液 和 水 窣 取 0 醋 酸 乙 m 在 真 空 中 被 除 去 $ 殘 留 物 ί 1 5 • 4 6 克 / 9 7 • 2 % ) 溶 於 二 氣 甲 焼 f Μ 6 0 克 在 管 柱 的 矽 膠 予 K 過 濾 〇 回 收 的 物 霣 於 丙 酮 中 结 晶 > 得 到 1 3 • 6 4 克 ( 8 5 • 8 % ) 的 烯 丙 酵 衍 生 物 熔 點 為 1 6 5 一 1 6 9 ( b ) 5 — 氢 — 2 — ( 2 — 氣 笨 基 ) — 7 — ( 3 一 羥 基 丙 基 ) — 苯 並 噁 唑 1 1 • 〇 7 克 ( 3 4 • 8 m Μ ) 的 烯 丙 酵 衍 生 物 於 1 2 0 奄 升 的 醋 酸 乙 酯 中 的 懸 浮 物 被 3 • 7 0 克 的 中 性 E an e y- 鎳氫化（ >約2/3的氫被吸收之後， 1形成溶液= ’在 停 止 吸 收 氫 之 後 滤 除 鎳 » 予 >λ 洗 滌 > 溶 液 被 蒸 乾 0 於 ( 二 氯 甲 院 ) — 二 異 丙 链 结 晶 » 得 到 6 • 1 2 克 ( 5 4 • 6 96 和 1 > 6 1 克 ( 1 4 • 4 96 ) 的 丙 酵 衍 生 物 熔 點 8 2 — 8 4 V 0 C 6 Η X 2, C 1 2 N 0 Ζ 元 素 分 析 理 論 C 5 9 • 6 5 Η 4 0 7 Ν 4 • 2 5 0 9 * 9 3 實 際 C 5 9 * 8 1 Η 4 0 2 Ν 4 • 3 5 0 1 0 ^ 1 0 8 ~ I I I I 裝 1 n i n ^ (請先Μ讀背面之注意事項再填窍本页) 本纸張尺度適用中國固家標準（CNS) A4現格（2丨0> 2们公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作·杜印製 五、發明説明（） • 12 (c ) 5 —氣一2 — （2 —氮苯基）苯並噁唑-7—丙酸 1 0 · 3¾ 升 94 ImMO)的 KUiani溶液在 一1 0Ό 到一 51C於20分鐘内被加入6 ·44克（20nM)丙 酵衍生物於1 3 0毫克的丙嗣中所形的溶液。4 5分鐘之 後•加入5毫升的甲酵和130奄升水。丙酮在真空中被 除去•固體懸浮，ΚΙ N酼酸和水洗滌。殘留物被35毫 升的1 N氫氧化訥和50毫升水吸收，以醚萃取。水相被 5N鹽酸酸化到PH3。收集固體•洗滌，得到4 · 88 克（72*6%)的丙酸衍生物，熔點1 52 - 1 54T 0 (d ) 5 -氛一 2 - （2 -氯苯基）~苯並噁唑一 7 - （ N -羥基一 N —甲基丙醢胺 1 · 68克（5nM)的酸在含0 · 9毫升（12 ,5 mM)的15毫升硫醢氯中回流30分鐘，溶劑在真空中 蒸發，在添加甲苯之後再蒸發。酸氮化物溶於2 0毫升四 氫呋喃中，在一 IOC加入已製備（45分鐘）的2 · 09 克（25ιηΜ)的N_甲基羥基胺* 6 * 93毫升（50 mM)三乙胺和0 · 53克（5mM)碳酸納於50毫克 無水四氫呋喃中所形成的懸浮物中。1小之後，殘留的固 暖被溏除，Μ四氳肤哺予以洗滌。溶劑在真空中蒸發，殘 留物想浮於1 50毫升醚中，固體被漶除，醚蒸發。殘留 物被吸收於丙酮，再度過滤，蒸發。此殘留物被懸浮於酸 -109- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )六4洗格（2l〇> 29Π公釐) ' I I I I ! 訂—. . 線 (辞先閱讀背面之注意事項再填寫本页} A7 經濟部中央標卑局—工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 I 1 中 收 集 1 2 5 克 ( 6 8 7 % ) 羥 基 胺 熔 點 1 4 6 I 1 1 一 1 4 8 t： 0 1 1 1 | C 1 7 Η 1 4 C I 2 N Ζ 0 3 元 素 分 析 先 閱 1 1 讀 I 理 論 C 5 5 • 9 1 Η 3 8 6 Ν 7 6 7 背 1 面 I 之 1 0 1 3 1 4 | I a 際 C 5 6 * 3 4 Η 3 6 9 Ν 7 7 1 事 項 1 | 再 I I 0 1 3 2 2 填 J % 本 裝 實 例 5 0 页 1 I 5 — 氯 — 2 — ( 2 — 氛 苯 基 ) — 7 — [ 3 — ( N 1 羥 1 1 基 脲 ) 丁 基 ] 苯 並 噁 哇 1 1 ( a ) 5 WK- 氯 一 2 一 ( 2 —— 氢 苯 基 ) — 7 一 ( 3 一 羥 基 — 1 玎 1 一 丁 炔 基 ) 苯 並 m 唾 1 | 1 5 9 8 克 ( 4 6 6 m Μ ) 的 7 — 溴 — 苯 並 噁 唑 1 ! 和 5 4 8 毫 升 ( 6 9 9 m Μ ) 或 ( 土 ) 3 — 丁 — 2 1 1 一 酵 在 4 7 毫 升 甲 苯 中 與 4 7 毫 升 乙 胺 ( m ) 和 1 6 3 1 k 5 毫 克 ( 2 3 3 U Μ ) 雙 ( 三 苯 基 膦 ) 氯 化 鈀 ( I I ) 1 和 8 9 毫 克 ( 4 6 6 U Μ ) 碘 化 銅 ( I ) 作 觸 媒 在 1 1 8 0 — 8 5 V 被 加 熱 6 小 時 Ο m 除 所 形 成 的 鹽 * 甲 苯 洗 1 I 滌 0 滤 疲 在 真 空 中 蒸 乾 殘 留 物 被 1 5 〇 毫 升 二 氯 甲 烧 吸 I 1 收 Μ 5 〇 毫 升 1 N Μ 酸 萃 取 二 次 硫 酸 納 乾 燥 以 1 I 1 2 0 克 在 管 柱 的 矽 膠 予 Μ 過 m 0 第 — 部 份 的 2 1 〇 毫 克 ! t 予 Μ 棄 置 回 收 1 1 1 1 克 ( 7 1 8 5 ) 0 也 回 收 再 1 1 结 晶 樣 品 1 1 1 1 克 ( 7 1 8 % ) 於 二 異 丙 醚 中 得 I 1 11 0- 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇y29”公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作祍印製 五、發明説明（） 到再结晶樣品，熔點為129 — 131C。 (b ) 5 -氯一 2_ (2 —氛苯基）_7- （3 - 羥基丁 基）一苯並噠唑 11 · 10克（33 -4mM)的羥基丁炔基笨並噁 唑於220牽克醋酸乙酯中以3·7〇克的中 性 Raney-鎳進行氫化。2 · 5小時之後，停止吸收想：， 鎳被81除，溶液在真空被除去，殘留物在0C於二異丙醚 中结晶，得到8 . 33克（74 . 25)的羥基丁基苯並 噁唑*熔點85 — 87*0。也回收0 ·47克（4 · 2% )的第二種產物。 (c ) 5 -氮-2 — （2 —氯苯苯基）一7 — （3 —氧丁 基）苯並噁唑 7 · 54« 升的 Kiliani 溶液（30 * 2mM)在 到一1 〇〇於6分鐘内被加入8 · 80克（26 . 6mM )羥基丁基苯並噁唑於90毫克的丙_中所形的溶液。 2 . 5小時之後，加入5¾升的甲醇和50毫升水。丙嗣 在真空中被除去，固顦懸浮*收集，K0 · 1 N硫酸洗滌 ，直到呈無色為止，使水乾煉。得到8 · 68克（99 · 1%) 的粗製氣丁基苯並噁唑，溶於3 5毫升二氯甲烷，以2 6 0克在管柱内的矽膠。棄置第一部份的1 00奄克，然後 回牧5 . 94克•於二異丙醚中结晶，得到5 · 76克（ 65 _ 8%)的氧丁基苯並噁唑，熔點109—1 IOC 。於含較有捶性化合物的管柱回收另外的2 · 17克。-111- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 i: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29，公釐） A7 B7 五、發明説明（）
CiTHisC^NOz元素分析 理論 C61，09 Η 3 · 9 2 Ν4，19 0 9-57 實際 C61.21 Η 4 * 2 4 Ν 4 · 1 6 0 9-86 (d ) 5 —氣一 2 — （2 -氣苯基）-1 一 (3 — 肟丁基 )苯並噁唑 在 16_2〇·〇，4·48 克（13，4mM)氧丁 基化合物於5 0笔升四氫肤哺和9 4%乙酵中所形成的溶 液在10分鐘加入1 · 02克（14 * 7mM)羥基氯化 銨醋酸鹽和1 · 82克（1 3 · 4mM)醆酸納三水合物 於9 _ 8毫升水所形成的溶液。一開始形成沈澱物再度溶 解，約添加一半之後形成新沈澱物。2小時之後，加入水 ，有櫳溶劑在真空中蒸發。收集固體，洗滌，乾煉後得到 4 · 71克（100 * 6%)的肟（E/Z混合物）。 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 裝 *1Τ 5 經濟部中央標準局—工消費合作钍印褽 張 紙 I本 ο J 8 N 4 /iy I 〇 3 入 t 加 - 胺 7 基 1 甲 } 三 基烷 苯硼 氣 } - 唑 Μ 2 噁m ί 並 6 - 苯 · 2 1-5 一 基 ί 氯丁克 接鐘 , 分 液· ο 溶-4 的。 中酸 喃鹽 呋N 氫 5 四的 升升 毫毫 9 4 2 8 . 於 2 肟入 } 加 Μ 内 m鐘 4分 - 5 1 2 ί 在 克著 小真 1 在。 通哺乾 又呋蒸 。Μ物 胺四取 甲，萃 三 8 , 烷到取 硼整萃 克調烷 ο Η 甲 4Ρ氣 . 的 二 ο 液被 的溶物 量將留 數納殘 二氬性 第酸水 入碳。 加 Μ 發 ,- 蒸 後後中 之時空 一準 一標 |家 固 國 I中 用 適 1 a A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 ! 0 6 7 克 ( 1 0 0 % ) 的 粗 製 氳 胺 基 化 合 物 溶 於 6 * 6 1 I 1 毫 升 的 四 Μ 呋 喃 以 0 2 3 毫 升 ( 1 * 6 8 m Μ ) 三 甲 ! 請 1 I 基 甲 矽 烷 異 氰 酸 鹽 ( 9 6 % ) 處 理 回 流 3 ♦ 2 5 小 時 0 先 閱 1 | 在 真 空 中 除 去 溶 劑 殘 留 物 被 3 0 毫 升 1 0 % 氯 化 銨 處 理 讀 背 1 1 面 1 • 以 醚 萃 取 〇 萃 取 物 之 殘 留 物 於 二 氯 甲 燒 中 结 晶 得 到 之 注 1 意 I I 0 1 6 克 ( 2 9 1 % ) 的 羥 基 脲 熔 點 為 1 3 0 一 事 項 1 I 再 1 1 1 4 5 Ό 0 1 % 本 裝 實 例 5 1 頁 «W 1 | 使 用 類 似 於 實 例 4 的 程 序 並 以 相 對 應 的 酸 氯 化 物 和 1 1 6 一 胺 基 — 2 — 溴 一 4 — 氮 酚 可 得 到 以 下 的 7 一 漠 — 5 1 1 — 氯 一 2 — 取 代 的 苯 並 噁 唾 1 訂 i I { a ) 2 一 ( 2 — 氯 苯 基 ) 熔 點 1 5 6 一 1 5 8 t： ( b ) 2 一 ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 — 苯 基 ) 熔 點 1 1 1 5 5 一 1 5 7 V ί 1 ( c ) 2 - ( 3 4 __ - 甲 氧 基 苯 基 ) 熔 點 1 8 4 一 1 叙 1 8 5 V 1 | ( d ) 2 — 苄 基 熔 點 8 1 一 8 1 Ό I I ( e ) 2 — ( 3 4 — 二 甲 氧 基 苄 基 ) 熔 點 1 2 3 — 1 1 1 2 4 V 1 1 ( f ) 2 — ( 2 — 氯 苄 基 ) 熔 點 8 9 一 9 〇 t； 1 1 I ( ε ) 2 — ( 4 一 氯 苄 基 ) 熔 點 2 1 2 — 2 1 4 1 1 ( h ) 2 一 ( 2 4 一 二 氯 苄 基 ) 熔 點 1 2 3 一 1 2 5 υ I 1 ( I ) 2 — ( 2 6 一 二 氯 苄 基 ) 熔 點 1 8 0 — 1 8 1 V 1 I - 113- 1 I ! 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4規格（210>:297公釐) B7 經濟部中央標车局貝工消費合作杜印粟 五、發明説明 ( ) 1 I I ( j ) 2 — ( 2 一 氯 — 6 一 S!t — 苄 基 ) 熔 點 1 3 3 一 1 1 1 1 3 4 1 I 請 1 I ( k ) 2 — ( 2 — 氟 苄 基 ) 熔 點 1 2 0 一 1 2 1 先 閱 1 1 讀 1 ( 1 ) 2 一 ( 3 f 5 一 二 一 三 級 丁 基 — 4 — 羥 基 一 苯 乙 烯 背 1 I 基 ) 熔 點 1 4 8 一 1 5 0 υ / 1 6 6 一 1 6 7 t： 之 注 1 | 意 | ( in ) 2 一 ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 — 苯 乙 烯 基 ) 9 事 項 1 1 再 1 | 熔 點 1 3 7 — 1 3 9 填 1 % 本 裝 ( η ) 2 一 2 一 ( 2 —Γ 氛 苯 基 ) 乙 基 熔 點 7 8 — 8 0 X： 页 1 | ( ο ) 2 — C 2 一 ( 3 5 — 二 — rr 級 丁 基 一 4 — 羥 基 一 1 1 苯 基 ) 乙 基 ) 熔 點 1 2 0 一 1 2 1 *0 1 1 ( Ρ ) 2 一 C 2 __ ( 4 _ 乙 醢 氧 基 _ 3 5 一 二 一 三 级 丁 1 訂 基 — 4 — 羥 基 一 笨 基 ) 乙 基 ] 熔 點 1 2 9 — 1 3 1 1 f ( q ) 2 一 [ 2 — ( 3 一 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 — 苯 基 ) 1 1 乙 基 ] 熔 點 1 0 3 — 1 0 4 與 2 — 胺 基 酚 相 對 應 1 I 的 1 级 ( r ) 2 一 ( 3 1 5 — 二 一 三 鈒 丁 基 — 4 — 羥 基 — 苯 乙 烯 1 基 ) 苯 並 噁 唑 熔 點 1 3 0 — 1 3 1 V 0 1 1 實 例 5 2 i I 使 用 類 似 霣 例 5 0 步 驟 ( a ) 的 程 序 並 Μ 適 當 的 7 1 1 — 溴 — 5 — 氯 — 2 一 取 代 的 苯 並 噁 唑 和 烯 丙 酵 可 得 到 K 1 I 下 的 5 一 氯 — 7 一 ( 3 — 羥 基 — 1 — 丙 炔 基 ) 一 2 一 取 代 1 I 的 苯 並 噁 唑 I I ( a ) 2 一 ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 一 苯 基 ) 熔 點 1 I 1 1 4 ^ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 I 1 6 2 一 1 6 6 c 1 1 I ( b ) 2 — ( 3 4 — 二 甲 氧 基 苯 基 ) 熔 點 1 9 2 — /-V i 1 請 1 | 1 9 6 X) 先 Vi 1 | 讀 1 ( C ) 2 — 苄 基 熔 點 9 4 一 9 6 V 背 1 面 | ( d ) 2 一 ( 3 一 環 戊 氧 基 一 4 — 甲 氧 基 —— 苄 基 ) f 熔 點 之 注 | 意 | 1 4 7 一 1 4 8 1C 寧 項 1 I 再 1 ( e ) 2 — ( 3 5 — 二 — J—* 趿 丁 基 一 4 一 羥 基 苄 基 ) $ 1 寫 本 裝 » 熔 點 1 4 3 一 1 4 7 I 1 1 ( f ) 2 一 ( 3 t 4 一 二 甲 氧 基 苄 基 ) 熔 點 1 4 7 — 1 1 1 4 8 1 I ( g ) 2 ( 2 一 氯 苄 基 ) 熔 點 1 1 3 _ 1 1 4 t： 1 訂 ( h ) 2 一 ( 4 一 氯 苄 基 ) 熔 點 9 6 一 9 9 1 1 ( ) 2 — ( 2 4 — 二 氯 苄 基 ) 熔 點 1 3 7 — 1 3 9 C 1 1 ( j ) 2 — ( 2 6 — 二 氯 苄 基 ) 熔 點 1 5 0 / 1 6 〇 i I — 1 6 2 1 矣 t k ) 2 — ( 2 — 氮 — 6 — 氟 — 苄 基 ) 熔 點 1 1 9 1 1 2 1 Ό 1 1 ( 1 ) 2 一 ( 2 — 氟 苄 基 ) 熔 點 1 2 3 — 1 2 4 X： 1 I ( m ) 2 - ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 — 苯 乙 烯 基 ) * 1 I 熔 點 1 5 0 一 1 5 4 1 1 ( n ) 2 — [ 2 一 ( 氯 苯 基 ) 乙 基 ) 熔 點 9 1 — 9 2 1 1 ( o ) 2 - [ 2 一 ( 3 5 一 二 — 级 丁 基 一 4 — 羥 基 一 1 I 苯 基 ) 乙 基 3 熔 點 1 6 9 一 1 7 0 1 1 - 11 5- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>'297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） . (p ) 2— 〔2 — （4 一乙醯氧基一 3，5-二一三鈒丁 基一苯基）乙基〕，熔點138 — 1 39¾ (Q ) 2 - C 2 - (3 —瑁戊氧基一 4 —甲氧基_苯基） 乙基〕*熔點107-109Ό 實例5 3 使用類似實例50步驟（b)的程序，並Μ適當的5 一氯一 7- (3_羥基一 1 一丙炔基）一 2 —取代的苯並 噁唑，可得到以下的5 —氯一 7- (3 —羥基一丙基）一 2-取代的苯並噁唑 (a) 2 - (3，4_二甲氧基苯基），熔點138-
1 3 9 "C (b ) 2 - (3 —環戊氧基—4 —甲氧基一苄基），熔點
9 2 - 9 4 "C (c ) 2 - (3，5 —二一三级丁基一 4 一羥基_苄基） ，熔點 136-138¾ (d) 2 - (3，4 一二甲氧基一苄基），熔點90 —
Q 2 V
(e ) 2 - (2 —氯苄基）•熔點 81— 82D (f ) 2 - (4 -氯苄基） > 熔點 78 — 79C (g ) 2 — (2，，6 -二氯苄基），熔點 105 — 10 8¾
(h ) 2 - (2，4 —二氯苄基），熔點 86-87C (i ) 2 — （2 -氯一6 -氟一苄基），熔點99- -11 6 - 本紙張尺度適用中U國家標準（CNS ) A4規格（2)0>'297公釐） t 私衣 [ 訂I . ] !^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) i 419470 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 | 1 0 0 1 f 1 ( J ) 2 — ( 2 一 氟 苄 基 ) 熔 點 7 3 7 4 V 1 1 1 1 ( k ) 2 — 2 — ( 2 — 氯 苯 基 ) 乙 基 熔 點 6 2 一 先 閱 1 1 讀 1 6 3 背 1 面 1 ( 1 ) 2 — f 2 一 ( 3 — 環 戊 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 — 苯 基 ) 之 1 % I 乙 基 ) 熔 點 7 6 一 7 7 事 項 1 1 再 1 1 實 例 5 4 導 本 裝 使 用 類 U 實 例 5 0 步 驟 ( C ) 的 程 序 並 Η 適 當 的 5 页 'w* 1 I 一 氯 一 7 — ( 3 一 羥 基 一 1 — 丙 基 ) — 2 — 取 代 的 苯 並 噁 1 1 唑 可 得 到 Μ 下 的 5 — 氮 一 2 — 取 代 苯 並 噁 唑 — 7 一 丙 酸 1 1 1 訂 ( a ) 2 — ( 2 一 氯 苄 基 ) 熔 點 1 4 ? — 1 5 2 ! I ( b ) 2 — ( 2 一 氯 — 6 — 氟 — 苄 基 ) 熔 點 1 7 2 — 1 1 1 7 3 1 1 ( c ) 2 一 C 2 —— ( 3 一 環 戊 氣 基 一 4 一 甲 氧 基 一 苯 基 ) 1 乙 基 3 熔 點 1 5 1 一 1 5 3 V 1 ( d } 2 — ( 2 氟 苄 基 ) 熔 點 1 4 6 一 1 4 7 t： ί 1 實 例 5 5 1 I 使 用 類 u 實 例 5 0 步 驟 ( d ) 的 程 序 並 適 當 的 5 ί I — 氮 一 2 — 取 代 苯 並 噁 唑 — 7 — 丙 酸 和 胺 可 得 到 Μ 下 的 1 1 5 一 氯 一 2 — 取 代 苯 並 噁 唑 一 7 — 丙 醢 胺 ί 1 ( a ) 2 — ( 2 — 氯 苄 基 ) 一 苯 並 噁 唑 — 7 一 丙 醯 胺 熔 1 Ι 點 1 8 1 一 1 8 3 t： 1 1 - 11 7- 1 1 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210/291公釐） 4194T0 A7 B7 五、發明说明（） (b ) 2 - (2 —氟苄基）一苯並噁唑—7 -丙嗎咐，熔 點 9 9 - 1 0 1 t 實例5 6 (a) 5 —氯一 2 — （2— 氯苯基）一 7 - (3 —脲基- 1 一丙炔基）—苯並噁唑 使用類似實例50步驟（a)的程序，並KN—丙炔 尿*可得到7 1%的標題化合物，熔點為268 -272¾ Ο (b ) 5 —氮一 2 - （2- 氯苯基）—7— (3 - 脲基一 1 一丙基）一苯並噁哇 使用類似實例50步驟（b)的程序，可得到56 _ 1% 的標題化合物*熔點為233 — 235口。 實例5 7 使用類似實例2 (f)的程序*並使用適當的5 —氯 一 7 —溴一 2 —取代苯並噁唑，可得到K下的5 —氣_7 —乙炔基一 2_取代苯並噁唑： (a) 2 - (3，5 —二一三級丁基一 4 一羥基一苯乙烯 基），熔點 188 - 191Ό (b ) 2 — C 2 - (3，5 -二一三级 丁基一 4_ 羥基— 苯基）乙基•熔點128-130 = (c ) 2 - [ 2 - (4_乙醮氧基一 3，5 —三級丁基一 笨基）乙基〕*熔點145—150= (d) 2 — （2 — 氯苄基）•熔點 110 — ；111 = -1 18- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!0>'29]公釐） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -6 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印策 :Γ少4· i ...A A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 1 實 例 5 8 1 1 1 使 用 類 U 苴 例 2 ( S ) 的 程 序 並 使 用 適 當 的 5 — 氯 1 I 請 1 } — 7 一 乙 炔 基 — 2 — 取 代 苯 並 噁 唾 可 得 到 下 的 5 一 氮 先 閱 1 I 讀 1 7 一 2 一 ( 2 一 吡 啶 基 ) 乙 炔 基 — 2 取 代 笨 並 嗯 唾 背 ιέ 1 | ( a ) 2 ( 3 5 一 二 一 三 級 丁 基 一 苯 乙 烯 基 ) 熔 點 之 1 | 1 1 6 9 一 1 7 1 V 事 項 I 1 再 1 1 ( b ) 2 — C 2 — ( 4 — 乙 醢 氧 基 — 3 5 — 二 — 三 级 丁 4 1 裝 寫 本 基 一 笨 基 ) 乙 基 ] 熔 點 1 6 1 6 2 頁 1 ( C ) 2 一 [ 2 一 ( 4 一 乙 醮 氧 基 — 3 5 — 二 一 三 級 丁 I 1 基 — 苯 基 ) 乙 基 ] — 5 一 氢 一 7 — C 2 一 { 2 — 吡 啶 基 ) 1 I 乙 基 〕 _ 苯 並 噁 哩 熔 點 1 3 4 _ 1 3 5 c 1 訂 實 例 5 9 i 1 使 用 類 似 茛 例 3 的 程 序 並 使 用 實 例 2 ( f ) 的 7 — 1 1 乙 炔 基 化 合 物 1 1 ( a ) 製 備 5 «— 氯 — 2 — ( 2 一 氯 苄 基 ) 一 7 [ 2 一 ( 2 1 i?Vv — 噻 唑 基 ) 乙 炔 基 苯 並 噁 哩 熔 點 1 4 9 c 1 ( b ) 製 備 5 一 氯 — 2 — ( 2 — 氯 苄 基 ) — 7 Γ 2 — ( 2 ! 1 — 噻 唑 基 ) 乙 基 3 笨 並 噁 唑 m 點 6 4 — 6 6 1 l 實 例 6 0 i 1 使 用 類 似 實 例 5 〇 ( a ) 的 程 序 Μ 使 用 7 — 溴 — 5 1 i — 氯 — 2 一 ( 2 一 氯 苄 基 ) 苯 並 噁 唑 和 4 一 戊 炔 — 1 — 醇 1 1 » 可 製 備 以 下 的 化 合 物 1 1 5 一 氮 — 2 — ( 2 — 氯 苄 基 ) 一 7 C 5 — 羥 基 一 1 — i 1 - 11 9- 1 1 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>:29,公釐） 【· 4194 { Ο A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 1 戊 炔 基 ) — 苯 並 噁 唑 熔 點 9 6 — 9 7 t： 1 1 1 C 1 9 Η 1 5 C I Ν 0 Z 之 元 素 分 析 r—ν 1 I 請 1 | 理 論 C 6 3 3 5 Η 4 2 0 Ν 3 8 9 先 Μ I 1 讀 1 0 8 8 8 背 ! τέ | 實 際 C 6 3 1 4 Η 3 9 6 Ν 3 8 4 之 | 意 1 0 9 0 8 事 項 1 I 再 I I 依 實 例 5 0 步 驟 ( b ) 之 氫 化 可 得 到 5 — 氯 — 2 一 填 έ 寫 本 ( 2 氮 苄 基 ) 一 7 [ 5 — 羥 基 戊 基 ) — 苯 並 嗯 唑 熔 點 页 1 | 9 6 — 9 7 t： C I 1 實 例 6 1 1 1 2 ( 3 4 一 二 甲 氧 基 苄 基 ) 一 7 一 ( 3 羥 基 _ 丙 基 1 訂 ) — 苯 並 噁 唑 [ I 2 8 9 克 ( 8 0 m Μ ) 的 5 — 氮 衍 生 物 於 5 0 毫 1 1 升 的 四 氫 呋 哺 和 1 2 3 毫 升 ( 8 8 m Μ ) tr 乙 胺 中 的 1 1 溶 液 與 〇 5 8 克 的 1 0 96 炭 上 鈀 於 約 1 1 0 0 P S 1 的 I 反 應 器 中 進 行 氣 化 2 5 小 時 之 後 過 m 除 去 觸 媒 溶 I 劑 在 真 空 中 蒸 發 〇 殘 留 物 溶 於 二 氯 甲 院 Μ 6 3 克 在 管 1 1 柱 中 的 矽 膠 予 Μ 過 m 0 回 收 的 物 質 ( 2 5 3 克 / 9 6 % 1 I ) 於 二 異 丙 醚 中 结 晶 得 到 1 3 6 克 ( 5 1 9 % ) 的 I I 標 題 化 合 物 熔 點 為 9 5 — 9 7 •c Μ 及 0 9 4 克 1 1 ( 3 5 9 % ) 的 第 二 產 物 〇 1 1 C 1 9 Η Ζ 1 Ν 0 4 之 元 素 分 析 1 1 理 論 C 6 9 7 1 Η 6 4 7 Ν 4 2 8 I I - 12 0- 1 1 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇><29〃公釐） t 0' A7 __B7 五、發明説明（） 0 19-55 實際 C69.83 Η 6 · 2 6 Ν 4 * 4 4 0 19-46 實例6 2 (a) 5 —氯-2 — （3 —環戊氧基一 4 -甲氧基一 4 一 甲氧基一苯基）—7 — 〔3 — （N-三鈒丁基氧基羧基— N - 丁基氧基羰氧基一胺基）一丙炔基〕苯並噁唑 1 · 24¾升（6 * OmM)的二異丙基偁氮二羧酸 鹽於5毫升的四氫呋哺中所形成的溶菝在〇 〇於5分鏡内 被加入1 * 99克（5 . OmM)苯並嗶嗖一 7-丙炔酵 ’ 1 * 32克（5，5mM)的三级丁基-N — （三级丁 氧基羰氧基）氨基甲酸鹽（97%)和1 . 61克（6 -0 mM)三苯基膦（98%)於20奄升四氫呋哺所形成的 懸浮物。1小時之後，所形成的溶液被蒸乾，殘留物溶於 2 5奄升的二氯甲烷，在2 5 0克的矽膠上進行層析。第 —1 · 54克（50 . 1%)於二異丙醚中结晶，得到 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 ---------裝-- (請先MTt背面之注意事項再填寫本页)
1 ‘ 07克（34 . 9%的標題化合物），熔點144 一 1 4 6 *C (b ) 5 - Μ - 2 - (3 -環戊氣基一 4 一甲氧基一苯基 )一〔3— （Ν—三级丁氧基羰基_Ν—羥基一胺基 )_1 一丙炔基〕苯並噁唑 1 . 〇〇 克（1 · 6mM)的 Ν ，0 -二一B0C 化 合物溶於2 0毫升四氩呋哺，在反應器中以2 0克的氨加 -121- 本纸張尺度適用中國圉家標準（CNS ) 規格（2!0>:297公釐} r 419470 八7 _ _ _B7 五、發明説明（） Μ處理。壓力升高到loops i ，2小時之後，在真空 到 得 | *7 晶 5 结 1 再點 中熔 醇， 丙 } 異物 二 合 於化 , 題 晶標 结 ％ 中 2 酵‘ 甲 6 於 5 Ο ( 劑克 溶 7 Ρ 去41 除. 6 中 ο 1 發。 本園 , 範 明或 說神 作精 已的 用明 應發 及本 備離 製脫 的未 物並 合的 化顯 殊明 持很 於良 藺改 明和 發化 本變 的 明 (請先閱讀背面之λ±意事項再填寫束頁) 裝 訂 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2】0> 29-公釐）

Claims (1)

  1. 419470 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利.範廚- i
    經漓部智慧財4局貞工消費合作杜印製 其中： X為〇 ; Rt係選自氫，鹵素，羥基*硝基，QZz * 0 Q Z 2 > 0 C 0 Q Z 2 ，NHQZ2&NHC0QZ£ 所組成 之組群中： Rz係選自鹵素，羥基，硝基，QZ2 - 0 Q Z 2 ， 〇 C 0 Q Z 2 ，NHQZz 及 NHCOQZz 所組成之組 群中，其中： Q為含1到1 2個碳原子的直鐽或支鏈次烷基，次烯 基或次炔基； Z£為可選擇性地K1至3個基團取代之砒啶基，該 基團選自鹵原子* Ct — Cs烷基，OH，OQH ，N〇2 -Ν Η 2 - C Ο 2 Q Η > C Ο Ν ( Q Η ) 2 > Ο C Ο Q Η 和Ο CON ( Q Η ') 2 ;其中只1或1^2中至少一個具有 含Ζ 2之取代基； R3為被1到3員選自包括ΟΗ，0_ ( C ! - C 6 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 Τ Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ2〇7公釐） 8 8 8 8 ABCD 經濟部智葸时4局貧工消費合作社印製 六、申請專利範圍 )烷基 *0 ( C 0 ) ( C 1 - C 6 )烷基，0 - ( C 3 - C L 〇 )環烷基，R 5或R e所組成之組群所取代之六員 碳環芳基； Ζι為一鏈結，係選自一CH2 —，一CH2 CH2 -1 - C H ( C Η 3 )-和—C ( C Η 3 ) 2 -; R 4為氫或鹵素； Rs為氫或Ci -C i 2烷基；和 Rs為Ci — C4院基。 2 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R ,和R 2其 中之一為氫；X為0且R4為齒素。 3 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中z i係選自包 括- CH2 —和一 CH2 CH2 —所组成之組群。 4 ·如申請專利範圍第3項的化合物，其中R 4為氛。 5 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中Q為次烯基。 6 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中Q為次炔基。 7 ‘如申請專利範圍第1項的化合物，其中Q為次炔基且 Z 2為tt哫。 8 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 3為經取代 的笨基。 9，如申請專利範圍第8項的化合物，其中該苯基係選自 包括氯笨基*氟苯基和氯氟苯基所組成的組群。 1 0 *如申請專利範圍第8項的化合物，其中R3為3 — 環戊氧基一4 一甲氧基苯基或3 ，4 —二甲氧基苯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0X297公釐） 41 θ 4.1 〇 I D8 經.濟部智.¾財4总：«工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1 1 ·如申請專利範圍第8項的化合物，其中R 3係選自 包括3，5 —二一三级丁基_4 一經基苯基和3 ’ 5 —二 一三级丁基一4-乙醯氧基笨基所驵成的組群。 1 2 *如申請專利範圍第1項的化合物’其中該次烯基為 -CH = CH -，- CHz - CH = CH -或- ch = C Η - C Η 2 1 3 *如申請專利範圍第1項的化合物’其中該次炔基為 _C = C—或—C = C_CH2 1 4 ‘如申請專利範圍第1項的化合物，其中Q為次烷基 0 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項的化合物，其中該次烷基 為一 CHz -，— CH2 — CHz — 或-CH2 -C.H2 —C Η 2 —。 1 6 ·如申請專利範園第1項的化合物，其中R 5為1到 1 2個碳原子的支鐽或直鍵烧基。 1 7，如申請專利範圍第1 6項的化合物’其中Rs為甲 基或乙基。 1 8 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R S為1到 4個碳原子的烷基。 1 9，如申請專利範圍第1項的化合物，其為式： 5—氛一2 — (3，5 —二—二級丁基 ~4~ 經基一 苄基）—7 — (2 — (2 —吡啶基）一乙炔基）一苯並噁 哩C -3- ' (請先閏讀背面之注項再填寫本頁) 装. -1Τ Λ 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2丨OX；W公釐） 1 Q ^ AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 [ 2 〇 * 一種 具 有 P D E I V抑 W活 性的 择學組J 或物 ，其 1 i 包 括 治療 有 效 量 之如 申 請 專 利 範圍 第 1 項 的 化 合 物 0 1 I 請 1 1 2 1 * 如申 請 專 利 範圍 第 2 0 項 的藥 學 組 成 物 1 其 中 該 化 先 閲 1 I 讀 1 I 合 物 係 選自 背 1¾ 1 t 5 -氮 — 2 — (3 » 5 一 二 —二 级 丁 基 4 — 羥 基 — 之 •ti 意 1 ! I 苄 基 ) -7 _ ( 2 -( 2 一 fth 啶 基） ~ 乙 炔 基 ) 一 苯 並 噁 事 項 1 I 再 i I 唑 填 寫 本 装 2 -( 3 — 環 戊氧 基 — 4 甲氧 基 — 苄 基 ) 一 7 一 ( 頁 1 I 2 — m 啶一 羰 基 胺 基） 一 苯 並 噁 唑； 1 1 2 —( ( 3 5 - 二 — 二 级 丁基 — 4 — 羥 基 ) 苄 基 — 1 t 7 — ( 2 - ( 2 — 吡啶 基 ) — 炔基 ) 一 苯 並 噁 唑 1 訂 2 —( ( 3 5 - 一 一 異 丙 基- 4 — 羥 基 ) 苄 基 — 7 1 1 — ( 2 -( 2 一 毗 旋基 ) — 乙 炔 基） — 苯 並 噁 唑 I I 2 -( 3 — 氯 苯基 一 7 — ( 2 - 啶 基 甲 基 胺 基 ) 一 1 1 I 苯 並 噁 唑及 1 Λ 2 -( 3 一 環 戊氧 基 — 4 — 甲氧 基 — 苄 基 ) — 7 — ( 1 1 3 — 吡 啶基 甲 基 胺 基） 一 苯 並 噁 唑所 组 成 的 組 群 I I 2 2 ♦ 如申 請 專 利 範圍 第 2 0 項 的藥 學 組 成 物 » 其 係 用 於 1 1 1 治 療 罹 患包 括 氣 喘 ，過 敏 發 炎 ，沮 喪 * 癡 呆 ， 異 位 疾 病 1 1 及 鼻 炎 所組 成 的 組 群之 疾 病 狀 態 之哺 乳 動 物 ύ 1 1 2 3 • 如申 請 專 利 範圍 第 2 2 項 的藥 學 組 成 物 ♦ 其 中 該 化 1 I 合 物 係 選自 1 I 5 一氯 — 2 — (3 i 5 一 二 —三 級 丁 基 — 4 — 羥 基 — 1 1 - 4 - 1 1 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2们公* ) 六、申請專利範圍 經、'邓智慧时是局Μ工消費合作社印製 卞基）一7 — ( 2 - (2_tt啶基）一乙炔基）一苯並喔 唑； 2 — (3_環戊氧基一 4 —甲氧基一苄基）一 Ί -( 2 —吡啶—羰基胺基）—笨並噁唑； 2 — （ （3，5 —二一三級丁基—4 —羥基）苄基— 7 - ( 2 - (2 —吡啶基）—乙炔基）苯並噁唑； 2 — ( (3，5 —二一異丙基—4 —控基）〒基一 7 -(2 — (2 -吡啶基）—乙炔基）一苯並噁唑； 2 - (3 —氯苯基一7 — (2_砒啶基甲基胺基）一 苯並噁唑及 2 — (3_環戊氧基—4 一甲氧基一节基）一 7_ ( 3 -吡啶基甲基胺基）-苯並噁唑所組成的組群。 24 ’如申請專利範圍第2 3項的藥學組成物，其中該化 合物為5——氛一 2 — (3，5_二—三级丁基一4_羥 基一苄基）一7 — (2 — （2 —砒啶基）一乙炔基）一苯 並噁唑。 2 5 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自 2 ~ (3_環戊氧基一4 —甲氧基一节基）一7 - { 2—毗啶一羰基胺基）—苯並噁唑； 2 ~ ( (3，5 —二一三趿丁基一 羥基）苄基一 7 — ( 2 - 啶基）~乙炔基）一苯並噁唑； 2 - ( (3 ，5 —二一異丙基一4 —羥基）苄基一 7 -(2 - (2 —吡啶基）一乙炔基）一苯並嗯唑； -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4194 70 as C8 D8 六、申請專利範圍 2 — （3 —氯苯基一7 — （2 —毗啶基甲基胺基）_ 苯並噁唑及 2 - (3 —環戊氧基一 4 一甲氧基一苄基）一 7 —( 3 -吡啶基甲基胺基）-苯並噁唑所組成的組群。 2 6 ‘ 一種下式（I )的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) z : ο 中為 其 X © Qο Cο 或 2 Ζ Qο 2 Ζ Q 基 羥 氫 0 選 係 R 4 R z 5 2 素 Η鹵 c 或一 氫自 為選 係係 2 Η C ί ζ Ηc C Hc /11 H 2 3 Ηc /»yc 或 經濟部智慧財4局負工消費合作社印製 o 素 鹵 括 包 0 選 員 3 到 1—< 被 為 3 R oc c C 3 C C ο Ηο 基 烷 C 或 基 烷 環 C C 6 C ο 基 烷 基 烷 鐽 直 或 鐽 支 ; 支 2 或 Ζ 鏈 Q 直 Η 和 Ν _ 或未 2 或 ;Ζ 和 基Q飽 芳，之 環基子 碳硝原 員 ， 碳 六 素 個 之鹵 2 代 ， 1 取氫到 所 自 1 群選含 組係 ， 之 Σ 鍵 成 R _ 組 為 所Q
    RJ zl 本纸張尺度適用中國國家樓車（CNS ) Α4規格（210Χ2〇7公釐） 經濟部智慧財產局8;4消費合作社印製 4194 iJ A8 κ B8 C8 D8六、申請專利範圍鐽次烷基，次烯基或次炔基；且 Zz 為氫，N ( Q Η ) 2 ，OQH*COQH，CO 2QH，N (OH) CON ( Q H ) 2 - N H C 0 N ( Q H ) 2 ，CON (OH) Q H - C Ο N ( α H ) z ，〇C ON ( Q H ) 2_CH = NOCON ( Q H ) z ;其條件 為當Z】—R3為未取代之笨基烷基時，R2不為烷基胺 ，且Ri及Rz中至少一個不為氯。27 1如申請專利範圍第26項的化合物，其中R4為氛 02 8，如申請專利範圍第2 6項的化合锪，其中Q係選自 次烷基*次烯基及次炔基所組成之組群。2 9 *如申請專利範園第2 6項的化合物，其中該化合物 係選自 2 — (3 —環戊氧基甲氧基一节棊）一5_氯 —7 —烯丙基一苯並噁唑； 2 — (3_環戊氧基—4 一甲氧基一苄基）一 5 —氯 _7—丙基一苯並嗎哩； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 基醋基 苄 苄酸苄 I t 甲 j 基 基基基 氧；氧氨氧 甲唑甲 唑甲 I 噁 I 噁 I 4 並 4 並 4 I 笨 ~ 苯一 基 } 基 } 基 氧基氧基氧 ·， 戊乙戊乙戊酸 環基環基環醋 I 羥 I 羥 ί I 3-3-37 (2(2( I 一 ί | t - 唑 2 I 2 I 2 囉 7 7 並 _ ί 苯 氛氯氯 - - „ 5 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ2*?7公釐） 41947¾ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2 7 基唑 苄嗯 一 並 基笨 氧| ¥ ) 1 基 4 炔 1 丙 基 I 氧 1 戊 I 環基 I 羥 3 -( 3 5 氯 2 基 乙 基 苯 - 基 氧 甲 I 4 I 基 氧 戊 環- 3 5 7 I 7 I 2 -氯 氯 3 3 3 唑基唑 噁烯噁 並乙並 苯苯苯 I I I } 基 } 基氧基 炔甲炔 丙 I 丙 14-1 一 1 ί 基 I 基氧基 羥戊羥 I 環 ~ 5 2 3 7 3 基 ； 苄 唑 - 噁 基並 氧笨 甲 I - ) 4 基 I 丙 基 -氧 1 戊 I 環基 - 羥 5 氯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 基 乙 基 苄 - 基 氧 甲 I 4- 基 氧 戊 環 3 5 3 2 酸 7 7 ί I 丙 I I I 氯 I 氯氯 ，， 7 - 7 _ I 唑 - 5 I 5 5 嗯 氯 } 並 I 基 苯 羥 苯溴 基基 11 丙氧 基 ~ I 戊.，苄基 1 環唑 I 羥 - -1121 基 3 並 I 3 乙 基 苯- 唑基 噁 氧 並甲 笨 I i 4 基 苄 1 2 ; I 哇 } 噁基 並丙 苯 一 5 氯 經濟部智慧財.4局肖工消費合作社印製 羥 基組 I 丙的 3 I 成 ( 1 組 I I 所 基唑 羥噁 - 並 3 苯 /|\ \|7 1 基 7 苄 及 唑 噁 苯 7 基 群 基 玦 丙 基 苄 I 2 2 3 4 基 氧 甲 物 合 化 該 中 其 物 合 化 的 項 6 2 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 ο 選 3 係 2 7 基 Τ I 基 氧 甲 4 ~ 基 氧 ♦’ 戊唑 環噁 _ 並 3 苯 5 氯 本紙張&度適用令國國家標孳（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） Δ194Τ0 ab1cd 經濟部智葸財4苟诗工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 - (3 —環戊氧基—4_甲氧基一苄基乙基）一5 一氯一7~溴—苯並噁唑； 2 — (3 —環戊氧基一 4 —甲氧基—苯乙烯基）-5 —氡—7 —溴一苯並噁唑； 2 - (3 —環戊氧基_4 一甲氧基一苄基）一5 —氯 苯並噁唑一7 —乙醯胺； 2 - (3 —環戊氧基一4 一甲氧基一苄基）一5-氯 苯並噁唑—7_乙醛； 2 — (3 —環戊氧基一 4~甲氧基一苄基）一5 —氯 苯並嘿唑一7—乙醛肟氨基甲酸酯； 2 — (3 —環戊氧基一 4 —甲氧基一苄基）一7 —硝 基-苯並噁唑； 2 - (3 —環戊氧基一4 一甲氧基一苄基）一7 —胺 基-苯並噁唑； 2 - (3_環戊氧基_4一甲氧基_苄基）一7 —溴 —苯並噁唑； 2 — （3_環戊氧基一4 一甲氧基一苄基）一4 —甲 氧基—苯並噁唑； 2 — <3 —環戊氧基一4 —甲氧基一苄基）一4 —羥 基-苯並噁唑及 4 一乙醯氧基一2 — (3-'環戊氧基一4 —甲氧基— 苄基）一苯並噁啤所組成的組群。 3 1 *如申請專利範圍第2 6項的化合物，其中該化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(_ 21〇Χ2π公釐） 經部智慧財4局Μ工消費合作社印製 li. 4194 70 六、申請專利範圍 餘選自 7 - (3 —羥基—1-丙炔基）~ Z — (3,5 —二 —三級丁基一 4 —羥基一苄基）—5—氯一苯並噁唑； 7 - (3 - 羥基—1—丙基）—2 - （3，5~ 二— 三级丁基一4 一羥基一苄基）—5——氣—苯並噁唑； 2 - (3，5 —二一三趿丁基一4 一羥基一苄基）— 苯並噁唑； 2 — 〔2 — (4 —羥基一 3，5-二—三鈒丁基一苯 基）〕乙基苯並噁唑； 7~ (乙炔基）一 5 —氯一2 — 〔2 — (3，5 — 二 一三級丁基一 4 —羥基一苯基）乙基〕苯並噁唑； 7 —(乙炔基）一 2 — (3，5 —二一三紱丁基一 4 -羥基一苯乙烯基）一5—氯一苯並噁唑； 7 —溴—2 — (3，5—二一三级丁基—4 —羥基-苯乙烯基）一5~氯—苯並噁唑； (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 4- 基 丁 鈒三 •’ - 唑 二 噁 1 並 5 笨 , I 3 氯 ( _ 1 5 2 f rlL i-\ _ 基 2 乙- ) 溴基 I 苯 7 1 基 羥 7 级三 基基 炔_苄 丙 I _ 基 1 氧 - 醯 基乙 羥 I i 4 3 I < 基 二·’ 二 f 唑 -LO 嚼 5 ， ， 3 苯 3 ί 基 ί 1 酯 一 2 甲 2 1 4 2 5 3 5 二 唑 噁 並 苯- 氯 基 苄- 基 羥 i 4 I 基 丁 级三 基 苄 I 基 羥 I 4- 基 丙 異 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Μ规格（公嫠）
    六、申請專利範圍 基 物 羥 合 I 化 4 的 i C 項 基群 6 甲組 2 I 的 第 二成圍 及 I 組範 唑 5 所利 噁，唑專； 並 3 噁請氫 笨 < 並申為 _ 一苯如 t 基 2 - *R 羥基 2 _ 羥 3 基 一卞 4 中 其 3 R Ζ R 3 3 且 基 芳 。 環 2 , 碳 Z 物 員Q合 六 Η 化 的Ν的 代及項 取 m2 素 Ζ 3 鹵Q第 個 * 圍 3 素範 I 鹵 利 1 自 專 Μ 選請 為係申 4 R 中 其 氛 為 選 I 物 係氟 合 t b R 6 該 中 一 中 其氯 其 Ϊ I J 犓2 物 合 及 合 化苯 化 的氯 的 項二 項 2 - 2 3 4 3 第， 第 圍 2 圍 範， 範 利苯。利 專 氯群專 請 二組請 申 -的申 如 6 成如 , . 組. . 4 2 所 L0 3 自 ί本 3 自 選 儀 基 苄 I 氟 1 6 i 氯 I 2 /|\- 2- 氯- 5- 溴 i 7 唑 噁 並 苯 5 氯 7 - 基 羥- 3 基 炔 丙 2 2 , I nn «I — (旖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-° Λ 經濟部智;1时4局3;工消費合作社印製 氯 基 苄 I 氟 I 6- 氯 唑 噁 並 苯 5 6 5 氯氟氯 7 基 苄 2 _ 唑 6 基噁 一 羥並氯 - 苯 -3 _ 2 基 丙 2 2 基 苄- 氟 唑 噁 並 苯 酸 丙- 7 7 溴 5 氯 2 基 J.T 氯 二 I 6 2 並 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4規格（210XM7公釐） ABCD 經濟部智慧財4局0;工消費合作社印製 六、申請專利範圍 噁唑； 5_氯一7 - (3 -經基一1—丙缺基）—2 — (2 ，6 —二氯苄基）一苯並噁唑； 5 —氯—7 — (3 —羥基—1—丙基）一 2 — (2, 6 —二氯苄基）_苯並噁唑； 5——氣一7_ (3_羥基一1—丙炔基）一2 — (2 *4一二氯苄基）一苯並噁唑； 5 —氯—7 — (3_ 經基一1—丙基）一2 — （2, 4~二氯苄基）一苯並噁唑； 5 —氯—7 — (3 —羥基一1 一丙炔基）—2 — 〔2 一 （2 —氯苯基）乙基〕一苯並噁唑； 5 —氯-7 — （3 —羥基—1—丙基）一2 — 〔2-(2—氯苯基）乙基〕—苯並噁唑； 5——氣-7—溴〜2 - 〔2 — (2 —氛苯基）乙基] 一苯並噁唑； 5 —氣一7 - （3 —經基-1—丙基）—2~ ( 2 -氯苄基）一苯並噁唑； 5 - Μ - 7 - (3 —羥基一 1 一丙炔基）—2 - (2 一氯苄基:）一苯並噁唑； 7— (3~羥基一1一丙基）一2— （2—氯苄基） 一苯並噁唑； 5 —氯一7 -烯丙基一2 — （2 —氯苄基）一苯並噁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貫) -·装_ II Λ 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格{ 210Χ2Ή公釐） ABCD 419470 六、申請專利範圍 5 —氯—7 —溴一2 — (2 —氯苄基）一苯並噁唑； 5 —氯一7— （3 —甲氧基一1—丙基）一2 — (2 ——氯苄基）一苯並噁唑； 5 —氯_2 — （2_氯苄基）一苯並噁唑一 7 —丙醯 胺； 5 —氯一 7 — (5 —羥基一1—戊基）一2 — ( 2 - 氯千基）一苯並嘌唑； 5 —氯—7 — （5™控基—_1—戊缺基）—2 — （2 _氮苄基）_苯並噁唑； 5 —氯一 7 — (3 —羥基一 1—丙基）一2 — (3 — 氯苄基）一苯並嗯唑； 5——氯—7 — (3 —羥基一 1—丙基）~2_ ( 4 - 氯苄基）_笨並噁唑； 5_氯一7 — （3 —羥基一1一丙炔基）_2_ (4 —氯苄基）一苯並噁唑； 5 —氯一7 — （3 —羥基一1 一丙基）—2 — (2 — 氟苄基）一苯並噁唑及 5-氯-7 — C3 —羥基-1—丙炔基）—2 — (2 —氟 苄基）-苯並噁唑所組成的組群。 3 6 ‘如申請專利範圍第2 6項的化合物*其中 R 1為氫； R 4為鹵素； R3為被1到3員選自包括0 — (Ci — )烷基 -1 3- 本紙法足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） [...... ......-11 I _ I I I-----.1. I~........ ! In tN 令 、va· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) 經濟部晳慧时-4局員工消費合作社印製 419470 Λ8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 及0 - (C3 — Ci 〇 )環烷基所組成之組群所取代之六 I I 1— n I 装— 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 員碳環芳基； Rz為選自鹵素或Q22且 Zz為選自鹵素或Qq^h。 3 7 *如申請專利範圍第2 6項的化合物，其中該化合物 係選自 7 —溴一5-m— 2 — (3 ，4 —二甲氧基苄基）笨 並噁唑； 7 — (3 —羥基一 1—丙炔基）氯_2_ ( 3 ，4_二甲氧基苄基）苯並噁唑； 7 ~ (3— 羥基一 1 一丙基）一 5 — 氯 ~2 — (3, 4一二甲氧基苄基）苯並腰啤； 5 —氯一2 - (3，4 一二甲氧基苯基）苯並噁唑及 5 —氣一2 — [ 2 - (3 *4 —二甲氧基苯基）乙基 〕苯並噁唑所組成之組群。 38 ·如申請專利範圍第26項的化合物，其中Ri及尺 2之其中一個為氫。 經濟部智慧財-4^§ (工消費合作杜印製 39 · —種具有PDE I V抑制活性的藥學組成物，其 包括一抬療有效量芩如申請專利範圍第2 6至3 8項中任 一項的化合物及一藥學上可接受載劑。 4 0 ·如申請專利範圍第3 9項的藥學組成物，其係用於 治療罹患包括氣喘，過敏，發炎，沮喪，癡呆，異位疾病 ，鼻炎所組成的組群之疾病狀態及與不正常高生理含量相 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X2W公t ) 4 8 8 S 8 ABCD 六、申請專利範圍 組 之 成 組 所 素 激 學 ft 及 素 激 胞 tj 班 ϋ 性物 炎動 發乳 * _ 素之 激態 抱状 妞病 由疾 之之 關群 -%------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財1EJB:工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2! Ο X 297公釐） 419470 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利.範廚- i
    經漓部智慧財4局貞工消費合作杜印製 其中： X為〇 ; Rt係選自氫，鹵素，羥基*硝基，QZz * 0 Q Z 2 > 0 C 0 Q Z 2 ，NHQZ2&NHC0QZ£ 所組成 之組群中： Rz係選自鹵素，羥基，硝基，QZ2 - 0 Q Z 2 ， 〇 C 0 Q Z 2 ，NHQZz 及 NHCOQZz 所組成之組 群中，其中： Q為含1到1 2個碳原子的直鐽或支鏈次烷基，次烯 基或次炔基； Z£為可選擇性地K1至3個基團取代之砒啶基，該 基團選自鹵原子* Ct — Cs烷基，OH，OQH ，N〇2 -Ν Η 2 - C Ο 2 Q Η > C Ο Ν ( Q Η ) 2 > Ο C Ο Q Η 和Ο CON ( Q Η ') 2 ;其中只1或1^2中至少一個具有 含Ζ 2之取代基； R3為被1到3員選自包括ΟΗ，0_ ( C ! - C 6 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 Τ Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ2〇7公釐）
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