JPS58203993A - 新規アゼピノインド−ル、その製造法およびそれからなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、アゼビノインドーノペその製造法およびそ
れを含有する医楽に関するものである。

ヨーロッパ特許出願第８０１０６５５０．９号は、神経
弛緩剤、抗うつ剤および抗アレルギー剤として有用な一
連の新規化合物、すなわちｌ．２．３．４．５．６−ヘ
キサヒド口−６−フエニルーアゼピノ〔４，５−１）　
）インドール類を開示し請求している。この特．ｒ’ｌ
’出願は、縮合および環外のフエニル基、核の３位窒素
原子および核の２位Ｆに置換基を有する神々の１．２．
３．４．５．６−ヘキサヒド口−６−フエニルーアゼビ
ノ［４．５−ｂ］インドールを具体的に例示している。

この発明によると、１−アルキル−１．２．３．４．５
．６−へキサヒドローアゼピノ〔４・５−ｂ）インドー
ル類が、後述する試験結果からわかるように、例えば神
経弛緩剤として、および／箇たは特に抗うつ剤として、
特に興味ある薬理的性質を有し、耐古性も充分であるこ
とが判明した。

したがって、この発明は、１−アルキル−１．２．３　
．４　．５　．６−へキサヒドローアゼピノ［４．５−
ｂ〕インドール類およびその酸付加塩Ｃ以下、この発明
の化合物と称する）を提供するものである。この発明の
化合物は、所望により核の任意の位置が置換されていて
もよく、例えば６位に非置換または置換環外フエニル基
を有する。

特に、この発明は、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ　およびｋ２は、それぞれ独Ｘｒに、水１ 索、原子番号９ないし３５のハロゲン、（Ｃ　　　）１
−４ アルキル、（Ｃ　　　　）アルコキシ、（Ｃ　　　　）
ア１−４１−４ ルキルチオ、またはトリフルオ口メチル、Ｒｌおよびｋ
２は、それぞれ独立に、水素、原子番号９ないし３５の
ハロゲン、（Ｃ　　　）アルキル、盪１−４ ３ たは（ｃ　　　　）アルコキシ、Ｒ　は水素、（ＣＩ−
４）１−４ アルキル、（Ｃ　　　）シクロアルキル，（Ｃ　　　）
３−６４−９ シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−５）アルケニル（Ｃ
３−５）アルキニル、または式（ＩＩ）（式中、ｎｌ＋
；！１．２または３、Ｘは結合、−Ｃ｝１０１｛＝１た
はーＣＯ−、Ｒ５は水素、原子番号９ないし３５のハロ
ゲン、（Ｃｌ−４）アルキル、（Ｃ１　，）アルコキシ
、１たはトリフルオロメチルを意味する） で示される基、ｋ　は（Ｃ　　　　）アルキルを意味４
　　　　　　ｌ−４ する〕 で示される化合物およびその酸付加塩を提供するもので
ある。

式（Ｔ）において，　Ｒ　１およびＲ１は核の８位また
は９位にあるのが好ましい。ｋ２およびｋ２はフエニル
環の３位または４位にあるのが好ましい。

ハロゲンとしては、塩素またはふっ素、特に塩素が好ま
しい。アルキル、アルキルチオ、およびアルコキシは、
１または２個の炭素原子、特に１個の炭素原子を何する
のが好ましい。

この発明の化合物の１位炭素原子は不斉である。

したかつて、この発明の化合物は涸々の光学異性体形と
して存在し得る。それ−故、この発明の化合物および式
（Ｉ）の化合物はラセミ形と個々の光学異性体形を包含
する。個々の光学異性体形は、當法にしたがって、例え
ば光学活性な酸、例えば酒ｆｉ酸と反応させ、ジアステ
レオアイソマー塩形を分別結晶化してラセミ形を分割す
ることにより１′．ｉることができる。またそのほか、
後述する製造法において最初から光学活性な出発原料を
使用することによっても得ることができ、この場合には
最終産物として対応する光学活性化合物を純粋ｔものと
して得ることができる。

別の特漱によると、この発明は、 １）　　１位に脱離基で置換されたメチル基をｉＬ２位
の窒素原子が非置換の４−アルキルー１．２．３．４−
テトラヒドローピリド［３．４−ｂ）インドールまたは
その酸付加塩を、／Ｘイドライドイオン源で処理するこ
とにより、３位の窒素原子が非置換の１−アルキルー１
　．２　．３　．４　．５　．６−ヘキサヒドローアゼ
ピノ［４．５−ｂ〕インドールまたはその酸付加塩を得
るか、または ｌ１）３位の窒素原子が非置換の１−アルキルーｌ・２
．３．４．５．６−ヘキサヒドローアゼビノ（４．５−
ｂ〕インドール筐たはその酸付加塩を、置換することに
より、３位が置換された１−アルキル−　１．２．３．
４・５．６−へキサヒドローアゼビノ〔４．５−ｂ〕イ
ンドールまたはその酸付加塩を得、ｌ一記比合物を遊離
塩基形または酸付カロ塩形で回収する工程を包含してな
る、この発明の化合物の製１告法が提洪される。

特に、上述した式（Ｉ）の化合物またはその酸付１Ｊ１
１塩は、 （式中、ｋ？、Ｒ／１、Ｒ２、Ｒ″２およびＲ４は前記
の意味を灯し、Ｙは脱離基を意味する）で示される化合
物またはその酸付加塩を、ハイドライドイオン源で処理
ｔることにより、式（Ｉａ） （式中、Ｒ　ｉ　，　Ｒ　ｌ，　Ｒ　２、ｄ２およびＲ
４は１）ｊｌ記の意味を有する） で示される化合物またはその酸付加塩を得るか、または ０上記式（Ｉａ）の化合物またはその酸付加塩に、基Ｒ
３を導入することにより、式（　Ｉｂ）（式中、Ｒ？、
Ｒ？、ｋ２、ｋ２およびＲ４は前記の意味を有し、Ｒ３
は前にｋ３として定義した基中水素以外の基を意味する
） で示される化合物またはその酸付加塩を得、式（１）の
比合物を遊屋塩基形または酸付加塩形で回収することか
らなる方法によって製造することができる。

方法Ｉ）およびａ）は、同様な環拡大反応の常法にした
がって行なうのが好都合である。この反応は、不活性な
有機溶媒、例えば環状または脂肪工−テル、好筐しくは
ジオキサンまたはテトラヒド２口フラン中で実施するの
が好適である。適当な温度は＝１−Ｊ　２　０゜Ｃから
溶媒の沸点までであり、約６０゜Ｃが好ましい。Ｘは、
例えば塩素、臭素、ヒドロキシまたはトシルオキシであ
り、塩素が好ましい。

ハイドライドイオン源としては、水素化アルミニウム、
水素化ほう素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチ
ウムのようなコンブレツクスハイドライドが好適である
。少な《ともｋ？，　Ｒ　１，　Ｒ　２およびＲ２のう
ち１つが塩素の場合には、水素化アルミニウムまたは水
素化ほう素アルミニウムを用いるのが好ましい。式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の酸付加塩、例えば塩酸塩を使用するこ
とが望ましい。

方法１１）またはｂ）は、第２級アミンの置換反応の常
法にしたがって行なうことができる。

方法ｂ）は、例えばアルキル化反応である。アルキル化
反応は、同様な第２級環状アミンのアルキル化の常法に
したがって行なうことができる。この方法は、例えばア
ルキルハライドまたはアルキル硫酸を用いて実施できる
。所望により、式（Ｉａ）の化合物を適当なアルデヒド
で処理すると同時に，例えば接触環元または還元剤、例
えばぎ酸の仔在下の還元により還元することができる。

また所ツ４により、この方法を２＠以Ｌの工程で行なう
ことができる。例えば、式（Ｉａ）の化合物をハローカ
ルボン酸エステル、特にクロロまたはブロモーカルボン
酸エステル、例えばエチルエステルと反応させ、得られ
るウレタンを例えば水素化アルミニウムリチウムで常法
により還元する。別の方法として、ヘーアルキル誘導体
は、式（ト０の化合物から常法によって得られる対応す
るＮ−アシル誘専体の星尤によっても得られる。

勿論、この発明の化合物は常法により他のこの発明のｆ
ヒ合物に変換することができる。

式（　Ｉｌ！　）の出発原料は、例えばド記のようにし
て得ることかできる。

Ｚ　＝　■，　　Ｂｒ　　，　　ｃ１ ＊　ｋ１●Ｒ　ｌ　＠Ｒ　２およびＲ′２がハロゲンで
ない場合 式（　ｎｌ　）で示されるもの以外の出発原料、例えば
４−アルキルー１．２，３．４−テトラヒドローピリド
（３．４−ｂｌインドールの製造法を特（こ記載しない
場合には、これらの化合物は公知化合物の製法またはこ
こに記載した方法と同様にして製造することができる。

この発明の化合物の遊離塩基形は、常法にしたがって酸
付加塩形に変換することができ、またその逆も可能であ
る。適当な酸としては、例えば塩酸、襞化水素酸、マレ
イン酸、フマール酸およびこはく酸が含まれる。

以下の実施例において、温度はすべて摂氏の度で表わし
、未補正である。

表中では、下記の略号を用いた。

ｌ）塩酸塩 ２）分解 ３）酸性フマール酸塩 ４）遊１４Ｉ塩基 実施例ｌ １．２．３．４．５．６−へキサヒド口−１−メチル−
６−フエニルアゼピノ（４．５−ｂｌインドールの製造
〔方法Ｉ）またはａ）） 硫酸ｌ水化物９．　９　ｔｔｔｔをテトラヒド口フラン
１００肩ｌに溶かした玲溶液を、水素化アルミニウムリ
チウム１４．１１とテトラヒド口フラン１４０ｇｔのけ
んだく液にＯ”Ｃで滴ドする。混合物をｏ゜ｃで１５分
間攪拌し、７０゜Ｃに加温し、これに１−クロロメチル
−１．２．３．４−テトラヒド口−４−メチルー９−フ
エニルピリドＣ３．４−ｂ）インドール塩酸塩２１．４
゜Ｖを少砒づつ加える。混合物を７０’Ｃでさらに２時
間加温し、０゜Ｃに冷却し、これに飽和硫酸ナｌウム溶
液５（Ｊｕｌを滴下する。混合物に３０％水酸化ナ｝　
ＩＪウム溶液２５ｇ／を加え、全体を３５℃で１．５時
間攪拌する。混合物を沖過し、Ｅ液をａａし、油状残留
物をシリカゲル上でメチレンクロライド・エタノール・
濃アンモニア（９５：　４．５　：　０．５　）を用い
てクロマトグラフィーに付すと標記化合物を得、これを
酸性フマール酸塩に変換する。ｍｐｌ９６−１９７“Ｃ
　（エタノールから再結晶）。

出発原料の１−クロロメチル−１．　２．　３．　４−
テトラヒド口−４−メチル−９−フェニルピリド〔３．
４−ｂ〕インドールは、欠のようにして得ることができ
る。

ａ）３−（１−ニトロ−２−プロビル）−１−フエニル
インドールの製造 メチルリチウムの５％エーテル溶液５　０　０肩ｉを、
よう比銅（Ｉｌ７　６．　２　１とジエチルエーテル２
５０肌・ｔのけんだく液に０゜Ｃで滴下する。混合物を
ｏ　”ｃてサラＲ：　１時間攪拌し、これに３−（２−
ニトロエテニル）−１−フエニルインドール４２．３ｑ
％テトラヒド口フラン５　０　０　ｚｔｌに溶かした溶
液をｏ゜ｃで滴下する。混合物をさらに１．５時間攪拌
し、次いで氷と塩化アンモニウム上に注加し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層をはいそう土のようなｒ過助剤を
用いて戸過し、乾燥し、減圧ａ縮する。残留物をシリカ
ゲル上でトルエンを溶離液としてクロマトグラフイーに
付す。標記化合物は、淡黄色油状物として得られる。

１））３−（１−アミノー２−プロビル）−１−フエニ
ルインドールの製造 値酸ｌ水化物７．７πｔをテトラヒド口フラン７７ｙｓ
ｌに溶かした***液を、水素化アルミニウムリチウム２
２ｇとテトラヒド口フラン２２０肩／のけんたく液に０
゜Ｃで滴下する。混合物を油浴上７０゜Ｃで加熱還流し
、これに３−（１−ニトロ−２−プロビル）−１−フエ
ニルインドール２６．９ｇとテ｝ラヒドロフラン１３５
ｍｌの溶液を滴下する。４．５時間後、混合物を０゜Ｃ
に冷却し、これに飽和硫酸ナトリウム溶液３　８．　５
　ｙｐｔｌを加える。さらに、３０％ｌｋ酸化ナ｝　Ｉ
Ｊウム溶液１９ＩＲｌを加え、混合物を３５゜Ｃで３０
分間攪拌する。混合物を戸過し、沖液を濃縮する。油状
残留物を塩酸塩に変換し、ｍｐ２１３−２１５゜Ｃ（エ
タノール／エーテルから再結晶）を得る。

（）ｌ−夕口口メチル−１　．２　．３　．４−テトラ
ヒド口−４−メチル−９−フエニルピリド〔３．４−ｂ
〕インドールの製造 クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）１８ｙｄを、
３−（１−アミノ−２−プロビル）−１−フエニルイン
ドール・塩酸塩２０．３ダ、２Ｎ４酸７０ｙｔｔｌおよ
び水２００ｇ／の混合物に１１０゜Ｃで加える。３０分
後、混合物に再びクＵロアセトアルデヒド４．　５　ｔ
ｎｔを加え、さらに１５分間加熱する１、次いで、混合
物を室温に冷却する。こうして、ｍｐ２２５−２２８゜
Ｃ（エタノール／エーテルから＋１｝結晶）の標記化合
物を得る。

実施例２ １．２．３．４，５．６−へキサヒド口−１．３−ジゾ
チル−６−フエニルアゼピノ［４．５−ｂ］インドール
の製造〔方法１１）またはｂ）） 硫酸ｌ水化物２．５６ｍｌをテトラヒド口フラン２　５
．　６　ｍｌに溶かした溶液を、水素化アルミニウムリ
チウム３．６５９とテトラヒド口フラン３　６．　５　
ｒｌのけんだく液に０゜ＣないしーｌＯ゜Ｃで滴下する
。

さらに、３−エトキシ力ルボニル−１−２．３．４．５
．６−ヘ−１１１：−１’口−１−メチル−６−フエニ
ルアゼピノ［４．５−ｂｌインドール５．５８ｇとテト
ラヒドロフラン２（Ｊｔｌの溶液を滴下する。３０分後
、飽和硫峻ナ｝　ＩＪウム溶液１３ｍｌおよび３０％水
酸化ナトリウム溶液６．　４　ｔｘｔを冷却丁に加える
。混合物を３５゜Ｃで１５分間攪拌し、沖過し、減圧ａ
縮Ｉ７て標記イヒ合物を得る。酸性フマーノレ酸塩のｍ
ｐ１９５−１９７゜Ｃ（エタノールから再結晶）。塩酸
塩のＩＩＩＰ　２　７　４−２　７　６゜Ｃｏ出発原料
の３−エトキン力ルボニル−１．２．３．４．５．６−
へキサヒド口−１−メチル−６−フエニル了ゼピノ（４
．５−ｂ３インドールは、欠のようにして得ることがで
きる。

１．２・３　．４　．５　．６−へキサヒド口−１−メ
チル−６一フエニルアゼピノＣ４．５−ｂ〕インドール
４．５ｇ、エチルクロロホルメート３．　１　ｍ／，メ
チレンクロライド４５ｍｌおよび水１５ｙｔｔｌの混合
物を、１０分間激しく攪拌する。次いで、水酸化ナトリ
ウム１．３ｑを水２６ｙｘｌに溶かした溶液を加え、混
合物・二さらに１０分間攪拌する。有機層を分取し、５
％酒イ１酸溶液で２回洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥
し、濃縮すると、３−エトキシ力ルボニルー１．　２．
　３．　４．　５．　６−ヘキサヒド口−１−メチル−
６一フエニルアゼピノ［４’．５−ｂ］インドールを得
る。

実施例３ １．２．３．４．５．６−へキサヒド口−１．３−ジメ
チルー６−フエニルアゼピノ［４．５−ｂ）インドール
の製造〔方法１１）またはｂ）） １．２．３．４．５．６−ヘキサヒドローｌ−メチル−
６一フエニルアゼピノ［４．５−ｂ）インドール５５．
３１をエタノール５５３ｇ／に加熱溶解する。ラネーニ
ッケル１０ｇおよびホルムアルデヒド溶液（３５％）１
８ｙを加え、混合物を室温、大気圧下で２−４時間水素
添加する。触媒を沖去し、ｒ液を濃縮乾固する。残留物
をジエチルエーテルに溶かし、溶液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、エーテル層を分取し、乾燥し、濃縮乾
固する。油状残留物を３倍容量のアセトニトリルに溶解
する。接種により沈澱させ、水浴中で冷却して塩基を得
る。

ｍｐ８９−９２゜Ｃ０ 塩基１４２ダをエタノール７５０，ｗ／に加熱溶解し、
水浴で冷却し、エタノール製塩酸（３Ｎ）１　．８　０
　ｍｌと振盪する。接種し、玲却すると、塩酸塩が沈澱
する。これをエーテルで洗浄し、乾燥し、沸騰エタノー
ル７００ｙｔｔｌから再結晶すると、ｍｐ２７４−２７
６゜Ｃとなる。

出発（Ｉｉｊ　＄１は、実施例ｌ記載のようにして製造
する。王程１ａ）および１ｂ）の代りに、下記方法を用
いる。

ａ）３−（１−ニトロ−２−プロビル）−１−フエニル
インドールの製造 マグネシウム片３６ｇ１ジェチルエーテル７５０Ｈｔお
よびよう化メチル２１２．９Ｆからグリニャー化合物を
製造する。トルエン１５００ｇ／で希釈し、ドライアイ
ス７／アセトンで−６０’Ｃに冷却した後、３−（２一
二トロエテニル）−１−フエニルインドール１３２ｇを
テトラヒド口フラン９２４ｙ７に溶かした溶液を、攪拌
下、温度が−５０’Ｃと−６０’Ｃの間に維持させる速
度で滴下する。ドライアイス／アセトン浴を除き、混合
物を３０分間攪拌する。

温度は−４０゜Ｃに上昇する。混合物を塩化アンモニウ
ムｌＫｇ，水５ｇおよび酢酸エチル３ｅ間（こ分配する
。有機層を水洗し乾燥する。溶媒を留去ｔると油状物と
して標記化合物を得、これをシリカゲル上でトルエン／
ヘキサン（　２　：　ｌ　）　ｆ’＃＃１ｋとしてクロ
マトグラフイーに付す。

ｂ）３−（１−アミノー２−プロビル）　−１−フエニ
ルインドールの製造 ３−（１−ニトロ−２−プロビル）−１−フエニルイン
ドール５５ｇをエタノール５５０肩ｔに加熱溶解する。

ラネーニッケル５．５ｙを加え、混合物を６０゜Ｃ，１
１０バールで６−８時間水素ク会加する。触媒を諷去し
、ｒ液をａ縮乾固する。油状の残留物をエタノール１０
０ｉｉ？に溶解し、エタノール製塩酸（４Ｎ）で酸性に
する。水浴でｔ９却し、エーテルを加え、標記化合物の
塩酸塩９結晶を接種して、ｍｐ２１０−２１３゜Ｃの沈
澱を得る。

実施例４ 式（Ｉｌにおいて、Ｒ１およびｋ２が水素であるド記化
合物を製造した。

実施例５ （一）−　１．２．３．４．５．６−ヘキサヒド口−１
．３−ジメチル−６−フエニルアゼピノ［４．５−ｂ］
インドールの製Ｊ告 （１−）一ジベンゾイルーＤ一酒石酸７１．２７１をエ
タノール４２５ｔｔｔｔに溶かした溶液を、１．２．３
．４．５．６−ヘキサヒド口−１．３−シメチル−６−
７エニルーアゼピノ（４．５−ｂ）インドール５５ｆと
エタノール４００ｔｇｔの溶液に加える。混合物番室温
で３時間攪拌する。結晶性沈澱をと取しジエチルエーテ
ルで洗浄する。塩をメタノールとメチレンクロライドの
混合物に加熱溶解し、メチレンク６ライドを留去するこ
とにより再結晶する。この操１ｒを３回反復し、標記化
合物の（＋）一ジベンゾイｔｖ−１）一酒石酸塩を１尋
る。。ｐｌ５０’ｃ、〔．〕田゜ヤ５０°、Ｃ−１（エ
タノール）。

メタノール母液は、（＋）　−　１．２．３．４．５．
６−へキサヒド口−１・３−ジメチル・−６−フエニル
アゼビノ【４・５−ｂ）インドールの単離に用いる（実
癩例６） さらに精製するために、塩をエーテルとアンモニア水間
に分配することにより塩基に変換する。

塩基１０ｇと（刊一Ｉ，一酒石酸５．１７ｆをエタノー
ル２５０ｍｌに溶解する。混合物を２４時間放置し、（
−１−）−Ｌ一酒石酸塩を沖取する。ｍｐ１７９−１８
２・Ｃ、［α］　２”−　１　９．４゜、Ｃ＝１（）夕
／−ｚ，）。

塩をメタノール／メチレンクロライドに加ｐＡ（ｄ解し
、６０倍容量のインプロパノールを加え、メチレンクロ
ライドを留去する。この操作を旋光度か一定になるまで
反復すると、標記化合物の＝＋−Ｌ一酒石酸塩を得る。

ｍｐｌ８５−１８６゜Ｃ，［（！）。

−２４．１°、Ｃ＝１（メタノール）。

塩をエーテルとアンモニア間に分配することにより塩基
に変換する。得られる塩基をエタノーノレ製塩酸で処理
して標記化合物の塩酸塩を得る。ｍｐ２０° ２４４゜Ｃ，［α）Ｄ−４５．８、Ｃ二１（エタノール
）。

実施例６ （＋）　−　１．２．３．４．５．６−へキサヒド口−
１．３−ジメチル−６−フエニルアゼピノ〔４●５−ｂ
）インドールの製造 実施例５のメタノール母液をジエチルエーテルとアンモ
ニア水間に分配する。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。得られる塩基３０ｇを（一）ジ
ベンゾイルーし一酒石酸３８．８７ｙとメタノール６０
０＋＋ｒ／の溶液で処理する。塩を実施例５の記載と同
様に２回再結晶して、標記化合物の（一）一ジベンゾイ
ルーＬ一酒石酸塩を得る。

ｍｌ”１５０．５−１５１’Ｃ、［　，　）　２０゜−
４８．６・、Ｇｚ■〕 １（エタノール）。

（−）−Ｄ一酒石酸を使用し、実施例５と同様にしてさ
らに精製する。旋光度が一定になるまで再結晶を反復す
ると、標記化合物の（−）−Ｄ一酒石２０° 酸塩を得る。ｍｐ　１　８　５−１　８　６”Ｃ、〔α
）ｏ＋２４．０°、Ｃ−１（メタノール）。

５ 塩を実施一ぐ同様３０し１塩酸塩６０変換す６・２０ｃ
Ｏ ｍｐ２４１　　２４２”Ｃ，Ｃα）Ｄ＋４５．８　，Ｃ
＝１（エタノール）。

実施例７ 式（１）に属する下紀化合物を製造した。

この発明の化合物は、薬理作用を灯し、したかつて医薬
として例えば治療上の用途を何する。

特に、これらの化合物は、標準的試験法、例えばラット
におけるテトラベナジン誘発力タレプ／一および眼Ｕ代
下畦（ｐｔｏｓｉｓ）の阻＋Ｌ［Ｇ．ステイノレ、アル
ツナイミツテルホルシュンク第１４巻第５３４ＩＩＪ（
１９６４年）の変法〕において、抗うつ活ｉ生を示した
。試験法は次の通りである。

ラット（スプラーグ・ダウリー系、雌および／ＪＩＳ，
１２０−１６０１，　ジュドドイチェ・テイールファル
ム、ツットリンゲン、西ドイツ国）６匹からなる数群に
対して、テトラベナジンｌ　Ｑ　１１９　／　ｋＨの腹
腔内投与３０分前に、試験化合物を約５ないし２０■／
Ｎの用量で腹腔内投与した。テトラベナジンの投４４０
分後に、各ラットのカタレプシー有、１ハ（を、前足を
品さ７ｃＩｎの木製ブロック上に置くことにより検査し
た。動物がこの不自然な位置に留−よる時間を最高４５
秒゛まで測定した。カタレプシーの測定直後に、下垂度
を４点目盛で記録した。

ド＋ｌｉＨ　ｆ：しを１で表わし、完全閉眼を４で示し
た。

別に記録した眼の値を合わせて、最高値力≦８１こなり
得るようにした。３０秒以Ｆのカタレプシーカ５見られ
る場合には、テトラベナジン誘発力タレプシーが拮抗畑
れたといえる。下垂が３以下のラ・ントは、テトラベナ
ジンの下垂作用から保護されたといえる。この操作は、
テトラベナジンの投与６０分後にくり返した。

したがって、これらの化合物は抗うつ剤としての用途を
有する。この用途では、１日の指示用旧は化合物約２５
ないし約５００ｑであり、約６ないし約２５０”＆を含
む単位用遣で１日２なレ）シ４回分割投り゛するか、ま
たは持効性薬剤として投与するのが好適である。

さらに、これらの化合物は、標準的試験法において神経
弛緩作用を示す。例えば、化合物２−２０ｑ／　Ｋｇ　
’ｃラットに経口投与すると、■．クラインローゲル「
医薬ｅ＋究における脳波」ヘルマン、グスタブ・フィッ
シャー・フエルラク、スツットガルト、ニューヨーク、
第７５−８８頁（１９８２年）の原理にしたがって実施
した４８時間の記緑中の睡眠／覚醒サイクルにおいて、
逆説睡眠が１ｋ勅を伴なって減少した。

この発明の化島物は筐だ、生体内３１１−クロサピン結
合部位に対して親和性を有する〔Ｄ．ハウゼル等、ライ
フ・サイエンス第２３巻第５５７ＣＣ（１９７８年）の
変法〕。試験法は次の１ｍりである１新鮮１ｆ仔うしの
皮質を１９倍容量のトリス緩ｉ’ＪＪ液中でホモジエナ
イズし、遠心分離した。ペレットを４０倍容量のトリス
緩衝液にけんだくし、けんだく液を結合実験に使用した
。試験混合物（最終容量２　Ｍ／　）の組成は、ｐｌｌ
７．４のトリス緩１町液５　０　ｍＭ、原組織重量４．
　５　ｑニ対応ｔルｔＴｉ、３■１−クロザピン０．　
６　５　ｎＮ１および非特異的結合用の非ラベルクロザ
ピン１μＭとした。３■Ｉ−クロザビンの持κ的結合阻
１１：．を測定するために、試験化合物を１ｎ〜１およ
び１０μＭの間で５ないし９個の異なった濃度で加え、
それぞれ２重に行なった。

￥ｔミシで４０分間インキユベートした後、試験混合物
をワットマンＧＦ／Ｂｐ紙を通して急速に沖過し、ｐ液
を水冷したトリス緩衝液５ゴで２回洗浄し、シンナレー
ションヲ測定した。

したがって、これらの化合物は神経弛緩剤としての用途
を有する。この用途では、１日の指示用噛は化合物約Ｉ
Ｏないし約６００ｑであり、約２ないし３００ｌｔｇを
含む単位用量で１日２ないし４回分割投かするか、また
は持効性薬剤として投与するのが好適である。

この発明の化合物は、遊離塩基の形でも医薬，Ｆ泊容さ
れる酸付加塩の形でも投与することができる。このよう
な酸付加塩形は遊離塩基形と同じオーダーの活性を示す
。この発明はまた、遊離塩基形または医薬−ヒ許容され
る酸付加塩形のこの発明の化合物と、医薬用担体または
希釈剤からなる医薬組成物を提供するものである。この
ようナ組成物は、例えば溶液寸たは錠剤の形であり得る
。

好ましい指示は、抗うつ剤活性による用途である。好ま
しい化合物は、実施例２の化合物である。

この発明の１つの化合物群は、式（Ｉｌにおいて、ｋ　
およびｋ２がそれぞれ独ケして水素、原子酢１ 号９ないし３５のハロゲン、（Ｃ１　，）アルキＩｕ，
（Ｃ　　　）アルコキシ，（Ｃ　　　　）アルキルチオ
、１−４１−４ またはトリフルオ口メチル、ｋ　およびｋ２が水１ 索、Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキル、ｋ，が（
Ｃ　　　　）アルキルのもの、およびその酸゜付加１−
４ 塩である。

この発明の別の化合物群は、式（Ｉ）　　において、Ｒ
１が水素、ハロゲン、（Ｃｌ　，）　　アルキル、また
は（ＣＩ−４）アルコキシ、Ｒｌが水素またははハロゲ
ン、Ｒ２が水素、ハロ’ｆ７、（Ｃｌ　　，）アルキル
、または（Ｃ１　，）アルコキシ、Ｒ２が水素または（
Ｃ　　　　）アルコキシ、Ｒ９が水素まｌ−４　　　　
　　　　　　　　　　　一たはハロゲン、Ｒ３が水素ま
たは（Ｃ１−４）アルキル、ｋ　が（Ｃ　　　　）アル
キルのもの、および４　　　　　　１−４ その酸寸加塩である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　　１）　　１位に脱離基で置換されたメチル基
   を灯し２位の窒素原子が非置換の４−アルキルー１２２
   　．３　．４−テトラヒドローピリド［３．４−Ｊイン
   ドールまたはその酸付加塩を、ハイドライドイオン源で
   処理することにより、３位の窒素原子が非置換の１−ア
   ルキルー１．２．３．４．５．６−へキサヒドローアゼ
   ピノＣ４．５−ｂｌインドールまたはその酸付加塩を得
   るか、または １１）３位の窒素原子が非置換のｌ−アルキル−１・２
   　．３　．４　．５　．６−ヘキサヒド口一アゼピノ〔
   ４．５〜ｂ〕インドールまたはその酸付加塩を、置換反
   応に付すことにより、３位が置換されたｌ−アルキル−
   １　．２　．３　．４　．５　．６−へキサヒドローア
   ゼピ／（４．５−ｂ〕インドールまたはその酸付加塩を
   得、上記比合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回１１
   ｇすることからなる、ｌ−アルキルー１　．２　．３　
   ＋４　．５　．６ーへキサヒドロアゼピノ［４．５−ｂ
   〕インドール゜またはその酸付加塩の製造法。 ｉ２１　　ａ）式Ｊｌｌｌ） （式中、ｋ？、５　１ｇ、Ｒ　２　，Ｒ　２　およびｋ
   ４は後記の意味を有し、Ｙは脱離基を意味する）で示さ
   れる化合物またはその酸付加塩を、ノ翫イドライドイオ
   ン源で処理することにより、式（　Ｉａ）（式中、Ｒ１
   、Ｒ′１、Ｒ２、Ｒ′２　およびｋ４は後記の意味を有
   する） で示される化合物またはその酸付加塩を得るか、筐たは ｂ）上記式（Ｉａ）の化合物゛またはその酸ｆ−１−加
   塩に、基ｋ３を導入することにより、式（Ｉｂ）（式中
   、Ｒ？、ｄ？、Ｒ２、Ｒ′２およびＲ４は後記の意味を
   有し、ｋ３は後にＲ３として定義する基中水素以外の基
   を意味する） で示される化合物またはそのｉ付加塩を得、後記式（Ｉ
   ）の化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収するこ
   とからなる、式（Ｉｌ 〔式中、Ｒ　およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、１
   京子番号９ないし３５の／’％ロゲン（Ｃｌ−４）アル
   キル、（Ｃ　　　　）アルコキシ、（Ｃ　　　　）アル
   キルチオ、またはトリフルオ口メチル、ＲｌおよびＲ２
   は、それぞれ独立に、水素、原子番号９４Ｉ：いし３５
   のハロゲン、（Ｃ　　　）アルキル、マたは（Ｃ１　，
   ）アルコキシ、Ｒ　は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（
   Ｃ）シクロアルキル、（Ｃ　　）３−５４−９ シクロアルキルアルキル、（Ｃ　　　）アルケニル、３
   −５ （Ｃ　　　）アルキニル、または式（Ｕ）３−５ （式中、ｍはｌ、２または３、Ｘは結合，−ＣＨＯＨ−
   または一Ｃ〇一、Ｒ５は水素、原子番号９ないし３５の
   ハロゲン、（Ｃ　　　　）アルキル、（Ｃｌ　，）１−
   ４ アルコキシ、またはトリフルオロメチルを意味する） で示される基、ｋ４は（Ｃｌ　，）アルキノレを意味す
   る〕 で示される化合物またはその酸付加塩を製造するための
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。 （３）実施例の１つとして明細書中に記載された１−ア
   ルキル−１．２．３．４．５．６−ヘキサヒドローアゼ
   ピノ〔４・５−ｂ〕インドール筺たはその酸付加塩の製
   造法。 （４）特許請求の範囲第１・２または３項記載の方法に
   より製造された１−アルキル−１・２・３・４・５・６
   −へキサヒドローアゼピノ［４．５−ｂ］インドールま
   たはその酸付加塩。 （５）１−アルキルー１．２．３．４．５．６−へキサ
   ヒドローアゼピノ［４．５−ｂ〕インドールまたはその
   酸付加塩。 （６）特許請求の範囲第２項記載の式（１１で示される
   化合物またはその酸付加塩。 （７）特許請求の範囲第４ないし６項の何れか１つに記
   載の化合物の遊離塩基形または医薬Ｌ許容される酸付加
   塩形と、医桑川担体または希釈剤からなる、医薬組成物
   。 （８）１位に脱離基で置換されたメチル基を有し２位の
   窒素原子が非置換の４−アルキルー１．２．３．４−テ
   トラヒドローピリド［　３．４　−　ｂ　］インドール
   またはその酸ｆ４加塩。 （式中、ｋ？、ｋ？、ｋ２、ｋ２およびＲ４は特許請求
   の範囲第２項記載の意味を有し、Ｙは脱離基を意味する
   ） で示される化合物またはその酸付加塩。 （１０）式 （式中、Ｒ？、Ｒ？、ｋ２、Ｒ２およびｋ４は特Ｉ「請
   求の範囲第２項記載の意味を有する）で示される化合物
   またはその酸付加塩。 Ｃ式中、ｋ？、ｋ？、ｋ２、Ｒ２およびＲ４は特１ｔ’
   ｌ’請求の範囲第２項記載の意味を有する）で示される
   化合物またはその酸付加塩。