JP3219412B2

JP3219412B2 - 新規ベンゾオキサゾール類

Info

Publication number: JP3219412B2
Application number: JP51349896A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．カヴァラ，デイヴィッド; チェーシン，マーク; ホファー，ペーター; ドルビー，ロイド
Original assignee: ユーロ−セルティーク，エス．エイ．
Priority date: 1994-10-12
Filing date: 1995-10-11
Publication date: 2001-10-15
Anticipated expiration: 2015-10-11
Also published as: IL135366A0; JP2000080087A; US5665737A; ZA958563B; TW419470B; IL115563A; IL115563A0; JP3520226B2; US5665737B1; JPH10510513A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景喘息は、多数の炎症および免疫細胞、痙攣原物質（sp
asmogen）、炎症伝達物質、サイトカイン並びに成長因
子の協奏作用が関与する複合病である。最近の診療で
は、喘息の治療において、４種の主要なクラスの化合物
が使用されてきた。すなわち、気管支拡張薬（例えばβ
−アドレナリン受容体作動薬）、抗炎症剤（例えばコル
チコステロイド）、予防的抗アレルギー剤（例えばクロ
モリンナトリウム）および気管支拡張と抗炎症の両活性
を有していると見られるキサンチン（例えばテオフィリ
ン）である。

テオフィリンは喘息の治療において第１に選択されて
きた好ましい薬剤である。この薬剤はその直接的な気管
支拡張作用について大きく宣伝されてきたが、現在では
テオフィリンの治療上の価値は抗炎症活性に由来するも
のでもあることが信じられている。その作用機構は不明
のままである。しかし、数種の細胞活性が抗喘息性とし
ての活性において重要であると信じられている。これに
は環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害、アデノ
シン受容体拮抗作用、カテコールアミン放出への刺激、
およびサプレッサーＴリンパ球の数および活性を増大さ
せる能力が含まれる。実際にはこれらのすべてが活性に
寄与する可能性があるが、PDE阻害のみが抗炎症と気管
支拡張の両方の成分の原因となり得る。しかし、テオフ
ィリンは狭い治療指数、および広範囲にわたる、問題が
あるとされる不利な副作用を有することが知られてい
る。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）は抗
喘息剤のための分子標的としてかなり注目されるように
なった。環状３′,5′−アデノシン一リン酸（cAMP）お
よび環状３′,5′−グアノシン一リン酸（cGMP）は、多
数のホルモン、神経伝達物質およびオータコイドに対す
る細胞の機能性応答を仲介する、第２のメッセンジャー
として知られている。喘息の病態生理学において鍵とな
る細胞中のホスホジエステラーゼ阻害、およびそれによ
る細胞内アデノシン３′,5′−一リン酸（cAMP）または
グアノシン３′,5′−一リン酸（cGMP）の増加の結果と
して、少なくとも２つの治療上重要な効果を得ることが
できる。それらは平滑筋弛緩（その結果として気管支拡
張）および抗炎症活性である。

細胞内の分布が異なる多数の別個のPDEイソ酵素があ
ることが知られるようになった。１つのイソ酵素あるい
は別のイソ酵素に対して高度の選択性を有する各種の阻
害剤が合成されるようになった。

イソ酵素−選択的阻害剤の構造−活性の関連性（SA
R）が、例えばTheodore J.Torphyらの論文、“Novel Ph
osphodiesterase Inhibitors For The Therapy Of Asth
ma",Drug News ＆ Perspectives,6（４）May 1993,page
s 203−214に詳細に論じられている。PDE酵素は、cAMP
またはcGMPの加水分解に対する特異性、カルシウム、カ
ルモジュリンまたはcGMPによる調節に対する感受性、お
よび各種の化合物による選択的阻害性にしたがって、５
つのファミリーに分類することができる。PDE IはCa²⁺/
カルモジュリンによって刺激される。PDE IIはcGMPに刺
激され、そして心臓および副腎中に見られる。PDE III
はcGMPに阻害され、そしてこの酵素の阻害は陽性の変力
性活性を作り出す。PDE IVはcAMP特異的で、その阻害は
気道弛緩、抗炎症活性および抗うつ活性をもたらす。PD
E Vは血管平滑筋中のcGMP含量を調節するのに重要であ
るものと見られ、したがってPDE V阻害剤は心血管活性
を有すると考えられる。

構造と活性の関連性の多数の研究から誘導された、PD
E III阻害をもたらす化合物はあるが、PDE IVの阻害剤
の構造クラスの数は比較的限定されている。

下記構造式：を有するロリプラム（rolipram）および下記構造式：を有するRo−20−1724の類似体について研究されてき
た。

ロリプラムは当初、抗うつ性活性を理由として研究さ
れたが、PDE IV酵素を選択的に阻害することが示された
ため、それ以来この化合物はPDE酵素のサブタイプを分
類するための標準剤となった。これらはPDE IV阻害剤と
して考慮に値する治療的可能性があるものと見られる。
抗うつ作用を示唆する当初の研究の他に、ロリプラムは
特に喘息における抗炎症効果について研究されてきた。
In vitroにおいて、ロリプラム、Ro−20−1724およびそ
の他のPDE IV阻害剤は（１）マスト細胞、好塩基球、単
球および好酸球中の媒介物の合成／放出；（２）好中球
および好酸球中のレスピラトリーバースト、化学走性お
よび脱顆粒；および（３）リンパ球中のマイトジェン依
存性成長および分化、を阻害することが示された（The
PDE IV Family Of Calcium−Phosphodiesterases Enzym
es,John A.Lowe,III,et al.,Drugs of the Future 199
2,17（９）:799−807）。

PDE IVは喘息において、好酸球、好中球、Ｔリンパ
球、マクロファージおよび内皮細胞を含む全主要炎症細
胞中に存在する。その阻害は細胞の活性化のダウンレギ
ュレーションを引き起こし、そして気管および気管支の
平滑筋細胞を弛緩させる。他方、心筋中に存在するPDE
IIIの阻害は、心収縮性の力および速度の両方の増加の
原因となる。これらは抗炎症剤としては望ましくない副
作用である。非選択的PDE阻害剤であるテオフィリンはP
DE IIIおよびPDE IVの両方を阻害し、その結果望ましい
抗喘息作用と望ましくない心血管刺激の両方をもたら
す。PDEイソ酵素間のこの周知の差異から、テオフィリ
ン治療に関連する副作用の多くを伴わずに抗炎症および
気管支拡張を兼ね備えることの利便性が明らかである。
多くの西欧国における最近の10年間にわたる喘息の罹患
率および死亡率の増加において、この疾患の炎症の性質
およびステロイドの吸入の有効性に臨床上の重点がおか
れてきた。気管支拡張および抗炎症の両方の特性を有す
る薬剤の開発は最も有益であると考えられる。

選択的PDE IV阻害剤が、テオフィリンよりも副作用が
少なく、より効果的であることは明白である。この仮説
に対して臨床上の確認が示されている。

したがって、より選択的で改善されたPDE IV阻害を有
する新規な化合物を発見する試みがなされてきた。

発明の目的および要約したがって、本発明の第１の目的は、PDE IV阻害剤と
して効果的な新規化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、効果的なPDE IV阻害剤として作
用し、PDE III阻害性が低い新規化合物を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、ロリプラムまたは他の既
知の化合物に比較して優れたPDE IV阻害効果を有する新
規化合物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、既知の化合物に比較し
て、実質的に等しいかまたはそれ以上のPDE IV阻害効果
を有し、そしてその阻害効果についてより著しく強い選
択性を示す新規化合物を提供することである。

本発明のまた別の目的は、PDE IV阻害を必要とする患
者の治療方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、腫瘍壊死因子を含むサイ
トカイン類の生理学的レベルが異常に高いことに関連す
る疾病状態を治療するための新規化合物を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、本発明の新規化合物の合
成方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、喘息、アレルギー、炎
症、うつ病、痴呆、ヒト免疫不全ウイルスに起因する疾
患およびサイトカイン類の生理学的レベルが異常に高い
ことに関連する疾病状態からなる群から選択された疾病
状態にある哺乳類を治療する方法を提供することであ
る。

上記およびその他の目的を考慮に入れて、本発明は主
として下記式：［式中、ＸはＯまたはであり； R₁およびR₂は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、QZ₂OQZ₂,O COQZ₂,NHQZ₂またはNHCOQZ₂ ｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数１−12の飽和若
しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケ
ニレン若しくはアルキニレン基であり； Z₂は水素、CH（OH）QH,OQH,NO₂,N（QH）₂,CO₂QH,CON
（QH）₂,CON（OH）QH,OCOQH,OCON（QH）₂,OCON（OH）Q
H,NHCON（QH）₂,N（OH）CON（QH）₂,CH＝NOCOQH,CH＝NO
CON（QH）₂,COQH,N（OH）COQH、アリールまたは窒素、
酸素および硫黄からなる群から選択される１以上の原子
を含有するヘテロアリール環（このアリールまたはヘテ
ロアリール環は非置換であるかまたは１以上のハロゲン
原子、アルキル基、OH,OQH,NO₂,NH₂,CO₂QH,CON（QH）₂,
OCOQHおよびOCON（QH）_２でさらに置換されている）で
ある。｝から選択され； R₃は、非置換アリール若しくはヘテロアリール、また
はOH,O−アルキル、Ｏ（CO）アルキル、Ｏ−シクロアル
キル、ハロゲン、NH₂,NO₂,HO−アルキル、R₅若しくはR₆
｛R₅およびR₆は以下に詳細に定義する非置換または置換
アルキル基である｝からなる群からそれぞれ選択される
１−３の基で置換されたアリール／ヘテロアリールであ
り； Z₁は、結合、−CH₂−，−CH＝CH−，−CH₂CH₂−，−C
H（CH₃）−および−Ｃ（CH₃）_２−から選択される連結
基であり；ただしZ₁R₃は3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−フェニルではなく； R₄は水素またはハロゲンである。］で表される化合物を含む。

用語“低級アルキル”は、本発明の目的において、炭
素原子数１−３の直鎖または分枝鎖ラジカルと定義され
る。

本発明の好ましい様相の１つとして、式（Ｉ）の組成
は約10μＭ以下のPDE IV IC₅₀を有するベンゾオキサゾ
ールを基礎とする化合物である。

詳細な説明本発明の化合物は、添付する実施例において示される
ように、ヒトおよびその他の哺乳類におけるPDE IVの仲
介または阻害について効果的である。さらにこれらの化
合物は、PDE III阻害によって引き起こされる望ましく
ない心血管刺激を実質的に伴わずに気管支拡張性と抗炎
症性の両方を有する、選択的PDE IV阻害剤である。これ
らの化合物の多くは、テオフィリンに比較して、実質的
に等しいかまたはそれ以上のPDE IV阻害効果を有する。

さらに本発明は、本発明の化合物の有効量を、アレル
ギーおよび炎症性疾患の治療を必要としている哺乳類に
投与することを含む、これらの治療方法に関する。

また、本発明は、本発明の上記の化合物の有効量を、
PDE IV阻害を必要としている哺乳類に投与することを含
む、哺乳類、特にヒトのPDE IV活性の酵素または触媒活
性の仲介または阻害方法に関する。

本発明の化合物は、生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死
因子（TNF）に関連する疾病状態の治療などの、ヒトお
よびその他の哺乳類のその他の疾病状態の治療における
使用を発見し得る。TNFは単球、マクロファージおよび
Ｔリンパ球を活性化する。この活性化は、ヒト免疫不全
ウイルス（HIV）感染ならびにTNFおよびTNFによってモ
ジュレートされるその他のサイトカインの産生に関連す
るその他の疾病状態の進行に関係してきた。したがっ
て、本発明の組成物の有効量を、喘息、アレルギー、炎
症、うつ病、痴呆、アトピー性疾患、鼻炎ならびにサイ
トカイン、炎症性サイトカインおよびケモカイン（chem
okine）の生理学的レベルが異常に高いことに関連する
疾病状態に罹患している哺乳類に投与することができ
る。

ある好ましい態様において、本発明の化合物は以下の
式：［式中、ＸはＯまたはS;および好ましくはＯであり； R₁およびR₂は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、QZ₂OQZ₂,OCOQZ₂,NHQZ₂またはNHCOQZ₂ ｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数１−12の飽和若
しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケ
ニレン若しくはアルキニレン基であり； Z₂は水素、CH（OH）QH,OQH,NO₂,N（QH）₂,CO₂QH,CON
（QH）₂,CON（OH）QH,OCOQH,OCON（QH）₂,OCON（OH）Q
H,NHCON（QH）₂,N（OH）CON（QH）₂,CH＝NOCOQH,CH＝NO
CON（QH）₂,COQH,N（OH）COQH,アリールまたは窒素、酸
素および硫黄からなる群から選択される１以上の原子を
含有するヘテロアリール環（このアリールまたはヘテロ
アリール環は非置換であるかまたは１以上のハロゲン原
子、アルキル基、OH,OQH,NO₂,NH₂,CO₂QH,CON（QH）₂,OC
OQHおよびOCON（QH）_２でさらに置換されている）であ
る。｝から選択され； R₃は、非置換アリール、ヘテロアリール、またはOH,O
−アルキル、Ｏ（CO）アルキル、Ｏ−シクロアルキル、
ハロゲン、NH₂,NO₂,HO−アルキル、R₅若しくはR₆からな
る群からそれぞれ選択される１−３の基で置換されたア
リール／ヘテロアリールであり； Z₁は、結合、−CH₂−，−CH＝CH−，−CH₂CH₂−，−C
H（CH₃）−およびＣ（CH₃）_２−から選択される連結基
であり；ただしZ₁R₃は3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−フェニルではなく； R₄は水素またはハロゲンであり； R₅は炭素原子数１−12の分枝鎖または直鎖アルキル
基、好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチルま
たはエチルであり；そして、 R₆は、１以上のハロゲンまたは炭素原子数１−６のア
ルキルで置換されていてもよい、炭素原子数１−12のシ
クロアルキル基であり、好ましくは非置換または下記の
構造式：｛ここで、R₇は水素あるいは非置換または１以上のハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カル
ボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシアミド、若しくは置換若しくは非置換アミノ基
で置換された約１〜約６の炭素原子を有する飽和若しく
は不飽和直鎖状低級アルキル基である。｝で示されるR₇で置換されていてもよいシクロペンチルで
ある。］で表される化合物を含む。

ある好ましい態様において、R₄は塩素などのハロゲン
であり、R₁またはR₂の一方が水素であり、そしてＸは酸
素または硫黄、好ましくは酸素である。

別の好ましい態様において、Z₁は結合、−CH₂−，−C
H₂CH₂−および−CH＝CH−からなる群から選択される連
結基である。

R₁およびR₂の一方または両方がQZ₂である発明の様相
において、Ｑは好ましくはアルケニレンまたはアルキニ
レン基である。適当なアルケニレン基として、例えば−
CH＝CH−および−CH₂−CH＝CH−が含まれ、適当なアル
キニル基として−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−CH₂−が含
まれる。

さらに本発明の別の様相として、Ｑがアルキレン基の
ものが含まれる。限定するわけではないが、適当な基と
して−CH₂CH₂−，−CH₂CH₂CH₂−が含まれる。

本発明のこの様相の中で、ここに含まれるZ₂は好まし
くは２−ピリジンまたは２−チアゾール基である。

R₃として、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェ
ニル、ビクロロおよびビフルオロフェニル、クロロ−フ
ルオロフェニルなどの非置換または置換フェニル基が含
まれる。本発明の別の様相において、3,5−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル、3,5−ジ−ｔ−ブチル
−４−アセトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル
および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ルなどのR₃基が含まれる。

本発明の別の様相の中で、ＸがＯまたはＳ、好ましく
はＯであり、そしてZ₁が−CH₂−の場合、R₃は下記式：［式中、R₅は炭素原子数１−12の分枝鎖または直鎖アル
キル基、好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチ
ルまたはエチルであり、そして、R₆は、１以上のハロゲ
ンまたは炭素原子数３−６のシクロアルキル、好ましく
は下記の構造式：｛ここで、R₇は水素あるいは非置換または１以上のハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カル
ボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシアミド、若しくは置換若しくは非置換アミノ基
で置換された約１〜約６の炭素原子を有する飽和若しく
は不飽和直鎖状低級アルキル基である。｝で示されるR₇で置換されていてもよいシクロペンチル、
で置換されていてもよい、炭素原子数１−12のアルキル
基であり； R₈は水素、低級アルキルまたはハロゲンである。］で示される。

本発明のさらに別の様相において、R₃はシクロフェニ
ルまたはジ−ｔ−ブチル−ヒドロキシベンジルなどの部
分を含む。

本発明のある好ましい化合物として以下の物質が含ま
れる。

（Ｉ）７−アリル−５−クロロ−２−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサ
ゾール；（II）５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−ベンジル）−７−（２−（２−ピリジ
ル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール；（III） 5−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−ベンジル）−７−（２−（２−チアゾリ
ル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール；（IV）７−ブロモ−５−クロロ−２−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾオキ
サゾール；（Ｖ）７−ブロモ−５−クロロ−２−（3,4−ジメト
キシ−ベンジル）−ベンゾオキサゾール；（VI）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−ベンジル）−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール；（VII） 2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾー
ル；（VIII）４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシ−ベンジル）ベンゾオキサゾール；（IX）４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニ
ル）ベンゾオキサゾル−７−イル）ブタン−２−オン；（Ｘ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−ベンジル）−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンゾ
オキサゾールヒドロクロライド；（XI）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−ベンジル）−７−（２−ピリジンカルボニルアミ
ノ）−ベンゾオキサゾール；および（XII） 2−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−ベンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール。

本発明の別の好ましい様相において、本発明による化
合物は約10μＭ以下の、より好ましくはロリプラムより
も低いPDE IVのIC₅₀を有している。

これらの分子の代表的なものの合成に関する記載を実
施例に示す。実施例中に特定して示されないが本発明の
範囲内に含まれるその他の分子の合成は、示された手法
を使用し、当業者にとって既知の変更を加えて、実施さ
れる。

本発明の化合物はきわめて効果的なPDE IV阻害剤であ
ることがわかったが、事実上その阻害は、およそ350μ
ＭでPDE IVの50％阻害を示すテオフィリンよりも有意
に、しかも驚くほど強い。その上、実施例１において調
製した化合物についてPDE IVの50％阻害（IC₅₀）が得ら
れる濃度は0.6μＭであるが、同一の検定を実施した場
合のロリプラムについてのIC₅₀は2.8μＭであった。従
来から、ロリプラムについてのIC₅₀は3.5μＭと考えら
れている。いずれにせよ、本発明の化合物がロリプラム
（またはテオフィリン）と比較して、PDE IV阻害剤とし
て数倍効果的であることが明らかである。

実施例１の化合物のPDE III阻害は10μＭにおいてわ
ずか20％であるが、本発明の化合物がPDE IV阻害剤とし
て高度に選択的であることは明らかである。

したがって、PDE IV阻害を必要とする者のだれにで
も、本発明の化合物を投与することができる。投与は、
経口、局所、坐薬、吸入若しくは吹送、または非経口で
よい。

本発明は、妥当な場合には前記の化合物の製薬上許容
されるすべての塩をも包含する。当業者は、各種の既知
の方法を介して化合物に適当な酸を反応させることによ
って、本請求の範囲の化合物の酸添加塩が調製されるこ
とを認識するはずである。また、各種の既知の方法を介
して本発明の化合物に適当な塩基を反応させることによ
って、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が調製され
る。

錠剤、ゲルキャップ（gelcap）、カプセル、キャップ
レット（caplet）、顆粒、トローチおよび混合散剤など
の固体剤型、並びに乳剤、液剤および懸濁剤などの液体
剤型を含む各種の経口投与剤型を使用することができ
る。本発明の化合物は単独で投与することができ、また
当業者に知られた各種の製薬上許容される担体および賦
形剤を組み合わせることもできる。例えば、それらとし
て、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保
存剤、着色剤、潤滑剤などが挙げられるが、これらに限
定されるわけではない。

本発明の化合物を経口錠剤中に組み込む場合、これら
の錠剤は圧縮錠、磨砕錠、腸溶剤、糖衣錠、フィルムコ
ーティング錠、多重圧縮錠または多重層錠とすることが
できる。液体投与剤型には、好適な溶媒、保存剤、乳化
剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および芳香剤を
含有する、水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、なら
びに非沸騰顆粒から再構成される液剤および／または懸
濁剤が含まれる。本発明の化合物を非経口的に注入する
場合は、例えば等張性殺菌液剤の形態を用いることがで
きる。また、本発明の化合物を吸入させる場合は、ドラ
イエアゾール中に製剤化するか、または水性若しくは部
分的水性液剤に製剤化することができる。

さらに、本発明の化合物を経口投与剤型中に組み込む
場合、その投与剤型によって化合物の消化管内での即時
放出が提供されるか、あるいは消化管を通過中に制御さ
れたおよび／または持続した放出が提供されるように設
計される。非常に多様な制御されたおよび／または持続
した放出製剤が当業者によく知られており、本発明の製
剤に関連した使用が企図される。制御されたおよび／ま
たは持続した放出は、例えば、経口投与剤の被覆によっ
て、あるいは本発明の化合物（類）を制御されたおよび
／または持続した放出をするマトリックス中に組み込む
ことによって、提供される。

経口投与剤の製剤のために使用される、製薬上許容さ
れる担体および賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceut
ical Excipients,American Pharmaceutical Associatio
n（1986）に記載されており、本明細書中に参考として
組み込まれる。固体の経口投与剤を製造するための手法
および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablet
s（Lieberman,Lachman and Schwartz,編集）第２版、Ma
rcel Dekker Inc.発行、に記載されており、本明細書中
に参考として組み込まれる。錠剤（圧縮および成型）、
カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸剤を製造
するための手法および組成物もまた、Remington's Phar
maceutical Sciences（Arthur Osol編集）,1553−1593
（1980）に記載されており、本明細書中に参考として組
み込まれる。液体経口投与剤を製造するための手法およ
び組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse S
ystems,（Lieberman,Rieger and Banker,編集）、Marce
l Dekker,Inc.発行、に記載されており、本明細書中に
参考として組み込まれる。

本発明の化合物が注入（例えば連続インフュージョン
またはボーラス注射）による非経口用に組み込まれる場
合、非経口投与製剤は、油状または水性ビヒクル中の懸
濁剤、液剤または乳剤の形態とすることができ、このよ
うな製剤がさらに安定剤、懸濁化剤、分散剤などの製薬
上必要な添加剤を含んでもよい。本発明の化合物を注入
用製剤として再構成するための粉末剤とすることもでき
る。

本発明の化合物の投与量が依存する要因は多数ある
が、中でも治療すべき苦痛、症状の重篤度、投与経路、
投与間隔の頻度、何らかの有害な副作用の存在、および
使用する特定の化合物である。

本発明のPDE IV阻害性化合物は、以下の実施例に示す
手法によって、そのPDE IV阻害効果を試験することがで
きる。実施例において、この化合物のウシ気管の平滑筋
から単離したPDE IVを阻害する能力が示される。

好ましい実施態様の説明以下の実施例は本発明の様々な側面を説明するもので
あって、いかなる意味においても請求の範囲を限定する
ものと解釈すべきではない。

実施例１７−アリル−５−クロロ−２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール（ａ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ズアルデヒドジメチルホルムアミド（0.25）中の３−ヒドロキシ
−４−メトキシベンズアルデヒド（40g,0.26mol）、炭
酸カリウム（40g,0.29mol）および臭化シクロペンチル
（32ml,0.31mol）の混合物をアルゴン雰囲気下で100℃
で加熱した。４時間後、さらに臭化シクロペンチル（8.
5ml,0.08mol）を添加し、４時間加熱を続けた。混合物
を冷却した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣
をエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有
機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水した
（炭酸カリウム）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー、ヘキサン／エーテル2:1溶
出によって精製し、淡黄色の油状物を得た（52g,89％）
［〜0.02mmHgで蒸留してもよい］。

C₁₃H₁₆O₃に関する元素分析計算値;C 70.89,H 7.32,実測値;C 70.71,H 7.33。

（ｂ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジルアルコールエタノール40ml中の３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド（38g,0.17mol）溶液および
水素化ホウ素ナトリウム（1.63g,0.043mol）を室温で２
時間撹拌した。TLCによると、この時間で反応が完結し
た。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルをエバポレートして、次のステップに適合する３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコ
ール（37g,98％）を得た。

（ｃ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジルクロライドメチレンクロライド１中の上記のように製造した３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコ
ール（112g,0.50mol）溶液を濃HCl（110ml,1.2mol）と
ともに室温で３時間撹拌した。TLCによると、この時間
で反応が完結した。層を分離し、メチレンクロライド溶
液を水で２回洗浄し、減圧下でエバポレートし、３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルクロライド
（119g,100％）を得た。

（ｄ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニルアセトニトリル３−シクロペンチルオキシ４−メトキシベンジルクロ
ライド（119g,0.49mol），メチレンクロライド120ml,KC
N（70.7g,1.09mol），ベンジルトリエチルアンモニウム
クロライド（35g,0.015mol）および水（120ml）の混合
物を室温で48時間激しく撹拌した。HPLCによると、この
時間で反応が完結した。反応混合物をメチレンクロライ
ドで希釈し、層を分離した。メチレンクロライド溶液を
水で数回抽出した後エバポレートして、つぎの反応で使
用するのに十分な純度の３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニルアセトニトリル（109g,95％）を得
た。

（ｅ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル酢酸エタノール1330ml中の３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニルアセトニトリル（109g,0.43mol）溶
液およびNaOH（51g,1.3mol）を還流下で48時間加熱し
た。反応混合物からエタノール（500ml）を蒸発させ
て、残渣を水で希釈し、Norit A（11g）とともに２分間
撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、
濃HClでpH1に酸性化した。混合物をエーテルで抽出し、
減圧下でエーテルをエバポレートして、粗３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸120gを得た。
この粗酸を温トルエン（400ml）に溶解し、Norit A 10.
5gとともに１時間撹拌した。木炭を濾別し、トルエン溶
液をヘプタン（400ml）で希釈した。冷却した溶液を濾
過することによって、純３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル酢酸、mp79−80℃、72g（67％）を
得た。

（ｆ）Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニルアセチル）−２−ヒドロキシ−５−クロロア
ニリンメチレンクロライド40ml中の1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（7.1g,0.044mol）のスラリーを撹拌しなが
ら、これにメチレンクロライド20ml中の３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸（10g,0.040mo
l）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、この溶液を、
メチレンクロライド（75ml）中の２−ヒドロキシ−５−
クロロアニリン（6.0g,0.042mol）溶液に添加した。一
晩撹拌した後、水を添加し、撹拌を続けた。層を分離
し、メチレンクロライド層を100mlの水、希塩酸水溶
液、および水で洗浄した。メチレンクロライドをエバポ
レートして、固体のアミドを得た。これにメタノール
（20ml）を添加して磨砕し、濾過して、Ｎ−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセチル）−
２−ヒドロキシ−５−クロロアニリン、mp151−152℃、
10.7g（71％）を得た。

（ｇ）Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニルアセチル）−２−アリルオキシ−５−クロロ
アニリンエタノール（600ml）中のＮ−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニルアセチル）−２−ヒドロ
キシ−５−クロロアニリン（78g,0.21mol）溶液および
メタノール（213ml）中の1N NaOHを撹拌しなが、これに
アリルクロライド（23.3g,0.31mol）を添加した。混合
物を還流下で８時間加熱し、その後、水で希釈し、酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチルをエバポレートし、
残渣をメタノールから結晶化させ、表題の化合物、mp75
−76.5℃、56.4g（65％）を得た。

（ｈ）７−アリル−５−クロロ−２−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサ
ゾールジフェニルエーテル200ml中のＮ−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニルアセチル）−２−ア
リルオキシ−５−クロロアニリン（38.1g,0.092mmol）
溶液を窒素下180゜で８時間加熱した。それより長い加
熱では収量が減少した。反応混合物を石油エーテル500m
lで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー用シリカゲ
ル500gを充填したカラムにかけ、石油エーテルで、続い
てメチレンクロライドで溶出させた。画分800mlを採取
した。画分９−14からの物質の重量は30g（理論値の80
％）だった。この物質をヘキサンから再結晶させて、表
題の物質、mp43−44℃、19g（52％）を得た。これはHPL
Cによると純度98.3％以上だった。

HPLC条件 Alltech Altimaカラム、C18,5ミクロン、250×4.6mm
を使用したHPLCによって、反応をモニターした。溶媒；
メタノール／水（85:15）,1ml/分,254nm,保持時間;21
分。

実施例２５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロ−フェノ
ール酢酸（110ml）中の２−ブロモ−４−クロロ−フェノ
ール（99.24g,480mmol）溶液および無水酢酸（125ml）
を−10℃に冷却した。１時間以内に、−10〜−５℃で撹
拌しながら、100％硝酸（33ml）および酢酸（40ml）を
含有する溶液を添加した。混合物を０〜５℃でさらに1.
5時間撹拌し、その後懸濁液を水700ml中の氷300g上に注
ぎ、さらに0.5時間撹拌した。固体を採取し、洗浄し、
脱水して、表題の化合物（mp121−２℃）、97.12g（80.
1％）を得た。

（ｂ）６−アミノ−２−ブロモ−４−クロロ−フェノ
ール酢酸エチル（160ml）中の２−ブロモ−４−クロロ−
６−ニトロ−フェノール（16.27g,64.4mmol）溶液をラ
ニーニッケル（6g）を使用して室温で水素化した。水素
の取り込み（約4.8）が完結した後、濾過によってニ
ッケルを除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、次
のステップに適合する表題の化合物、14.19g（99.0％）
を得た。

（ｃ） N,O−ジ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−フェニルアセチル）−６−アミノ−２−ブロモ−
４−クロロ−フェノール撹拌した６−アミノ−２−ブロモ−４−クロロ−フェ
ノール（17.45g,78.4mmol）のエーテル溶液（123ml）
に、水（173ml）および炭酸ナトリウム（33.24g,310mmo
l）を添加した。15分後、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−フェニルアセチルクロライド（47.60g,93.1
％,156.8mmol）（対応する酸からチオニルクロライドを
使用して調製）を−５゜〜０℃で添加し、冷却せずにさ
らに1.5時間撹拌を続けた。水相をpH8に調節し、層を分
離した。有機層を1N HCl（100ml）および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（100ml）で洗浄し、脱水し（Na₂S
O₄）、減圧下でエバポレートして、次のステップに適合
する表題の化合物、58.1g（103.6％）を得た。

（ｄ）２−ブロモ−４−クロロ−６−（3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニルアセチル−アミ
ノ）−フェノールメタノール（400ml）中のN,O−ジ−（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−フェニルアセチル）−６−ア
ミノ−２−ブロモ−４−クロロ−フェノール（58.1g,8
9.8mmol）溶液および炭酸カリウム（24.78g,180mmol）
を室温で10分間撹拌した。減圧下でメタノールを除去
し、残渣を2N HCl（180ml,360mmol）で処理し、酢酸エ
チル（300ml）で抽出した。有機層を脱水し（Na₂S
O₄）、減圧下でエバポレートして、残渣を石油エーテル
中に懸濁させた。沈殿を採取して、次のステップに適合
する表題の化合物、37.44g（88.9％）を得た。

（ｅ）７−ブロモ−５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾオキサ
ゾールトルエン中の２−ブロモ−４−クロロ−６−（3,5−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニルアセチル−
アミノ）−フェノール（35.67g,76.1mmol）およびオキ
シ塩化リン（41.8ml,457mmol）溶液を還流下で１時間加
熱した。揮発成分を減圧除去し、トルエン（２×50ml）
を使用した共沸蒸留によって、オキシ塩化リンの残量を
除去した。残渣をアセトン（50ml）およびエーテル（10
0ml）中にとり、水（100ml）および飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（100ml）で処理した。有機溶媒を減圧除去
し、沈殿を採取して、粗ベンゾオキサゾール、33.36g
（93.6％）を得た。この粗ベンゾオキサゾールをジクロ
ロメタン（100ml）に溶解し、濾過し、濾液をメタノー
ル（100ml）で希釈した。蒸留によってジクロロメタン
を除去し、生成した結晶を採取し、洗浄し、減圧下で脱
水して、表題の化合物（mp133−６℃）、28.86g（80.9
％）を得た。

（ｆ）５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−ベンジル）−７−エチニル−ベンゾオキ
サゾールトリエチルアミン（60ml）中の７−ブロモ−５−クロ
ロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンジル）−ベンゾオキサゾール（13.50g,30mmol）、ト
リメチルシリルアセチレン（4.41g,6.36ml,45mmol）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジク
ロライド（105mg,150μmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（5.
75,30μmol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で３時間加熱
した。混合物を室温まで冷却し、水（375ml）で希釈
し、過剰のトリエチルアミンを減圧除去した。濾過によ
って固体物を除去し、濾液を減圧下でエバポレートし
て、粗トリメチルシリルアセチレン誘導体、14.00g（10
0％）を得た。メタノール（140ml）中の粗トリメチルシ
リルアセチレン誘導体（14g）懸濁液および炭酸カリウ
ム（6.20g,45mmol）を窒素下、室温で10分撹拌し、2N H
Cl（45ml,90mmol）を徐々に添加し、生じた懸濁液を減
圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（200m
l）中にとり、濾過によって塩を除去し、濾液を減圧下
でエバポレートして、粗５−クロロ−２−（3,5−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−７−エチニ
ル−ベンゾオキサゾール、12.21g（102.8％）を得た。
この粗エチニル−ベンゾオキサゾールをジクロロメタン
（40ml）に溶解させ、シリカゲル60gを通して濾過し
た。生成物をメタノールから再結晶化し、表題の化合物
（mp152−５℃）、8.10g（68.2％）を得た。濾液から、
二次生成物、1.31g（11.0％）をも得た。

C₂₄H₂₆ClNO₂に関する元素分析計算値;C 72.81 H 6.62 N 3.54 O 8.10 測定値;C 72.26 H 6.60 N 3.72 O 8.07 （ｇ）５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−ベンジル）−７−（２−（２−ピリジ
ル）−エチニル）−ベンゾオキサゾールトリエチルアミン（12ml）中の５−クロロ−２−（3,
5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−７
−エチニル−ベンゾオキサゾール（2.38g,6.0mmol）、
２−ブロモピリジン（0.66ml,98％,6.6mmol）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロラ
イド（21.1mg,30μmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（1.2mg,
6μmol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で1.5時間加熱し
た。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル
（100ml）に溶解させた。この有機物を水（50ml）,1N H
Cl（100ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100m
l）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、減圧下でエバポレー
トして、粗ピリジルエチニルベンゾオキサゾール、2.96
g（104.2％）を得た。この粗ベンゾオキサゾールをカラ
ムクロマトグラフィー（SiO₂;ジクロロメタン）によっ
て精製し、生成物をメタノールから結晶化し、熱水に懸
濁させた。生成した結晶を採取し、洗浄し、脱水して、
表題の化合物（mp138−９℃）、1.49g（52.5％）を得
た。

C₂₉H₂₉ClN₂O₂に関する元素分析計算値;C 73.64 H 6.18 N 5.92 O 6.76 測定値;C 73.62 H 5.97 N 5.91 O 6.93 実施例３５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−ベンジル）−７−（２−（２−チアゾリル）−エ
チニル）−ベンゾオキサゾールトリエチルアミン（12ml）中の５−クロロ−２−（3,
5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−７
−エチニル−ベンゾオキサゾール（2.38g,6.0mmol）、
２−ブロモチアゾール（1.13ml,95％,12mmol）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロラ
イド（21.1mg,30μmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（1.2mg,
6μmol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で３時間加熱し
た。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル
（70ml）および水（30ml）に溶解させた。有機物を水1N
HCl（30ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30m
l）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、減圧下でエバポレー
トして、粗チアゾリルエチニルベンゾオキサゾール、2.
86g（100％）を得た。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO₂;ジクロロメタン）によって精製した。生成
物をメタノールから結晶化および再結晶化し、表題の化
合物（mp137−41℃）、1.43g（50.4％）を得た。

C₂₇H₂₇ClN₂O₂Sに関する元素分析計算値;C 67.70 H 5.68 N 5.85 O 6.68 測定値;C 67.62 H 5.40 N 5.65 O 6.76 実施例４７−ブロモ−５−クロロ−２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール（ａ） N,O−ジ−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ−フェニルアセチル）−６−アミノ−２−ブロ
モ−４−クロロ−フェノールエーテル300mlおよび水360ml中の２−アミノ−３−ブ
ロモ−５−クロロフェノール（調製直後）19.6gの２相
溶液に、エーテル240ml中の３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ−フェニルアセチルクロライド48.7gの
溶液を０−５℃で10分以内に添加した。15℃で１時間
後、エーテルを減圧除去し、茶色がかった固体を採取
し、水で洗浄し、脱水して、粗アミドエステル、58.95g
を得た。

（ｂ）２−ブロモ−４−クロロ−６−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル−アセチルアミ
ノ）−フェノール水6.15mlおよびイソプロパノール490ml中の水酸化カ
リウム9.59gの２相溶液に、イソプロパノール200ml中の
N,O−ジ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
−フェニルアセチル）−６−アミノ−２−ブロモ−４−
クロロ−フェノール58.7gの懸濁液を10℃において添加
した。15分後、実際にすべての固体が溶解した。45分
後、水200mlを添加し、懸濁液を1N HCl85mlでpH7にし
た。イソプロパノールを減圧除去し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液50mlを添加して、pHを約８とした。45分後、固
体を採取し、重炭酸塩および水で中性になるまで洗浄
し、脱水して、粗アミド43.2gを得た。濾液を酸性化し
て、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
酢酸16.87gを回収した。

粗アミドをジクロロメタン200mlに懸濁させ、固体を
採取して、表題の化合物31.30gを得た。

（ｃ）７−ブロモ−５−クロロ−２−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾオキ
サゾールトルエン400ml中の２−ブロモ−４−クロロ−６−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル
−アセチルアミノ）−フェノール32.9g（72.4mmol）の
懸濁液および酸塩化リン39.7ml（434mmol）を1.5時間還
流させた。何らかの固体物質を濾別し、濾液を減圧下で
エバポレートして乾燥した。鉢蜜状の残渣を重炭酸ナト
リウム溶液200mlに１時間懸濁させた。固体を採取し、
洗浄し、25℃で脱水して、粗ベンゾオキサゾール22.53g
（71.2％）を得た。

この粗物質をジクロロメタン100mlに溶解し、シリカ
ゲル60gを通して濾過した。メタノールから結晶化し
て、純ベンゾオキサゾール（mp90−１℃）19.46g（61.9
％）を得た。

実施例５７−ブロモ−５−クロロ−２−（3,4−ジメトキシベン
ジル）ベンゾオキサゾール 3,4−ジメトキシ−フェニルアセチルクロライドおよ
び２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノールを使
用して、実施例４と同様の操作法によって、表題の化合
物を得た（mp123−124℃）。

実施例６２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール（ａ）２−アミノ−６−ニトロフェノール 2,6−ジニトロフェノール（5g）、アンモニア（3m
l）、及び塩化アンモニウム（14.30g）を水（30ml）に
懸濁させ、70℃まで加熱した。硫化ナトリウム九水和物
（24.19g）の水（23ml）溶液を添加し、得られた混合物
を70℃において２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、2N HClで酸性（pH3.2）にして、褐色の沈殿を濾別
した。濾液をクロロホルム（６×75ml）で抽出し、その
有機抽出物を上述の沈殿と混ぜて減圧下でエバポレート
することによって暗褐色の固体を得た。この固体をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO₂;ジクロロメタン）に
よって精製し、褐色の固体として標題の化合物（2.86g,
68％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）,6.75（1H,td,ArH）,6.90（2
H,bs,ArNH₂）,6.92（1H,m,ArH）,7.14（1H,m,ArH）．（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）
−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル
アセトアミド３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢
酸（1.00g）及び1,1′−カルボニルジイミダゾール（82
1mg）をジクロロメタン（5ml）に懸濁させ、室温におい
てアルゴン下で２時間攪拌した。得られた溶液を、２−
アミノ−６−ニトロフェノール（723mg）のジクロロメ
タン（10ml）溶液へ攪拌しながら添加し、この混合物を
室温においてアルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物を
水（100ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×50ml）で
抽出した。有機抽出物を合わせて、水（100ml）、1N HC
l（50ml）、及びブライン（50ml）で洗浄し、CaSO₄を用
いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートすること
によってオレンジ色の固体として標題の化合物（1.05g,
68％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）,1.58−1.97（8H,m,4xCH₂）,
3.73（2H,s,CH₂）,3.87（3H,s,OMe）,4.79（1H,m,CH）,
6.78−6.93（3H,m,ArH）,6.98（1H,t,ArH）,7.78（1H,d
d,ArH）,7.95（1H,bs,CONH）,8.71（1H,dd,ArH）,10.5
（1H,bs,ArOH）．（ｃ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−７−ニトロベンゾオキサゾールＮ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトア
ミド（2.0g）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウ
ム（500mg）のキシレン（140ml）溶液を、窒素下で還流
させながら一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却さ
せ、水（100ml）で希釈するとともに、ジクロロメタン
（３×75ml）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、
水（３×100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、脱水
（CaSO₄）するとともに、減圧下でエバポレートしてオ
レンジ色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラ
フィー（SiO₂;ジクロロメタン；エタノール；アンモニ
ア（50:1:0.1））で精製して、オレンジ色の固体（mp95
〜98.5℃）として標題の化合物（1.107g,58％）を得
た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.45−1.95（8H,m,4xCH₂）,3.
70（3H,s,OMe）,4.36（2H,s,CH₂）,4.74（1H,m,CH）,6.
89（2H,bs,ArH）,7.02（1H,bs,ArH）,7.56（1H,t,Ar
H）,8.15（1H,dd,ArH）,8.17（1H,dd,ArH）． m/z368（M⁺）,338（Ｍ−NO）,300（Ｍ−C₅H₈）,285,2
70,253,149,137,123,100. 実施例７２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（ａ）２−アミノレゾルシノール２−ニトロレゾルシノール（4.995g）及び酸化白金
（IV）（356mg）をエタノール（90ml）に懸濁させ、室
温において100p.s.i.で４時間水素化した。この反応混
合物をシーライトで濾過し、濾過ケークをメタノール
（50ml）で洗浄するとともに、濾液を合わせて、減圧下
でエバポレートすることによって褐色の固体を得た。こ
の固体をジクロロメタン（100ml）中に懸濁させ、エバ
ポレートにより乾固させて、褐色の固体として標題の化
合物（3.83g,95％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）3.85（2H,br s,NH₂）,6.20
（3H,m,ArH）,8.85（2H,br s,ArOH）（ｂ）Ｎ−（2,6−ジヒドロキシフェニル）−３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミ
ド３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢
酸（2.49g）及び1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.
31g）をジクロロメタン（10ml）に懸濁させ、室温にお
いてアルゴン下で２時間攪拌した。得られた溶液を、２
−アミノレゾルシノール（1.62g）のジクロロメタン（1
5ml）懸濁液へ攪拌しながら添加し、この混合物を室温
においてアルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物を水
（100ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×50ml）で抽
出した。有機抽出物を合わせて、水（100ml）、1N HCl
（100ml）、及びブライン（100ml）で洗浄し、CaSO₄を
用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートするこ
とによってベージュ色の固体として標題の化合物（2.12
2g,60％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.53−1.95（8H,m,4xCH₂）,3.
65（2H,s,CH₂）,3.70（3H,s,OMe）,4.75（1H,m,CH）,6.
3（1H,s,ArH）,6.35（1H,s,ArH）,6.90（4H,m,ArH）,9.
40（2H,s,ArOH）,9.6（1H,s,CONH）．（ｃ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾールＮ−（2,6−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミド（2.
10g）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（532
mg）のキシレン（100ml）溶液を、窒素下で一晩還流さ
せた。反応混合物を室温まで冷却させ、水（100ml）で
希釈するとともに、ジクロロメタン（３×75ml）で抽出
した。この有機抽出物を合わせて、水（３×100ml）、
ブライン（100ml）で洗浄し、脱水（CaSO₄）するととも
に、減圧下でエバポレートして淡褐色の固体を得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂;ジクロ
ロメタン；メタノール（50:1））で精製して、白色の固
体（mp172〜181℃）として標題の化合物（1.027g,51
％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.53−1.85（8H,m,4xCH₂）,3.
70（3H,s,OMe）,4.18（2H,s,CH₂）,4.72（1H,m,CH）,6.
69（1H,dd,ArH）,6.82（1H,dd,ArH）,6.89（1H,d,Ar
H）,6.93（1H,d,ArH）,7.02（1H,dd,ArH）,7.11（1H,t,
ArH）,10.22（1H,s,ArOH）． m/z339（M⁺）,271（Ｍ−C₅H₈）,256,242,228,199,14
9,137,123,94. 実施例８４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール（ａ）４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（200mg）
及び塩化アセチル（84μｌ）のピリジン（6ml）溶液
を、室温において窒素下で３時間攪拌した。反応混合物
をメタノール（20ml）で希釈し、減圧下でエバポレート
して黄色の固体を得た。この固体をフラッシュクロマト
グラフィー（SiO₂;ジクロロメタン；メタノール（50:
1））で精製し、エーテル／石油エーテルから結晶化さ
せて白色の結晶質固体（mp65〜67℃）として標題の化合
物（119mg,53％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.45−1.92（8H,m,4xCH₂）,2.
35（3H,s,MeC（Ｏ））,3.70（3H,s,OMe）,4.24（2H,s,C
H₂）,4.73（1H,m,CH）,6.82（1H,dd,ArH）,6.89（1H,d,
ArH）,6.95（1H,d,ArH）,7.12（1H,dd,ArH）,7.36（1H,
t,ArH）,7.58（1H,dd,ArH）． Rf（SiO₂;ジクロロメタン；メタノール（50:1））0.63 実施例９４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾ
オキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−ベンゾオキサゾ
ール 15.98g（46.6mmol）の７−ブロモ−５−クロロ−２−
（２−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾール及び5.48
ml（69.9mmol）の（±）−３−ブチン−２−オールを、
47mlのトリエチルアミン、163.5mg（233μmol）のビス
−トリフェニルホスフィンパラジウム（II）二塩化物、
及び8.9mg（46.623μmol）のヨウ化銅（Ｉ）が含まれる
47mlのトルエン中で、90−５℃において６時間加熱し
た。反応液を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液
を減圧下でエバポレートして乾固させ、残渣を150mlの
ジクロロメタン中へ加え、50mlの1N HClで２回抽出する
とともに、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、120gのシリ
カゲルの入ったカラムで濾過した。標題化合物（11.11
g）を、灰白色の固体として回収した。ジ−イソプロピ
ルエーテルから再結晶させた試料は、mp129−31℃であ
った。

（ｂ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾール 11.10g（33.4mmol）の５−クロロ−２−（２−クロロ
フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−
ベンゾオキサゾールを、220mlの酢酸エチル中で、3.7g
の中性ラネー（Raney）−ニッケルを触媒として水素化
した。2.5時間後、H₂の消費が終わったところで、ニッ
ケルを濾別した。溶剤は減圧下で除去し、残渣は０℃に
おいてジ−イソプロピルエーテルから結晶化させて、8.
33g（74.2％）の標題化合物（mp85−７℃）を生成させ
た。第二回収物は0.47g（4.2％）であった。

（ｃ）４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニ
ル）ベンゾオキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン 7.54mlのキリアニ（Kiliani）溶液（30.2mmolのＯを
含有）を、8.80g（26.2mmol）の５−クロロ−２−（２
−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシブチル）−
ベンゾオキサゾールのアセトン（90ml）溶液へ、−５〜
０℃において６分間にわたって添加した。2.5時間後、5
mlのメタノール及び50mlの水を添加した。アセトンを減
圧下で除去し、0.1N硫酸で懸濁した固体を回収して洗浄
し、色がなくなったら、更に水で洗浄してから乾燥させ
て8.68gの粗生成物を得た。この粗生成物を35mlのジク
ロロメタンへ溶解させ、260gのシリカゲルを介して濾過
した。最初の画分100mgは廃棄し、次に5.94gを回収して
ジ−イソプロピルエーテルから結晶化させることによっ
て5.76g（65.8％）の標題化合物（mp109−10℃）を得
た。

C₁₇H₁₃Cl₂NO₂に対する元素分析計算値:C 61.09 H 3.92 N 4.19 O 9.57 実測値:C 61.21 H 4.24 N 4.16 O 9.86 実施例10 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−（２−ピリジルメトキシ）−ベンゾオキ
サゾール塩酸塩炭酸カリウム（3.12g,22.5mmol）、塩化２−ピリジル
メチル（0.62g,3.78mmol）、及びヨウ化ナトリウム（41
mg）を含有するアセトニトリル（40ml）中へ、２−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシベンゾオキサゾール（0.99g,2.91mmol）を
懸濁させた。得られた混合物を還流下で攪拌しながら一
晩加熱した。反応混合物を水（150ml）へ注ぎ入れ、酢
酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合わ
せて、水（150ml）及びブライン（100ml）で洗浄し、脱
水（CaSO₄）するとともに、減圧下でエバポレートして
褐色の油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO₂;ジクロロメタン（50:1））で精製して、標題化
合物の遊離塩基を無色の油（0.772g,62％）として得
た。生成物をエーテル（50ml）へ溶解させ、得られた溶
液へ、塩酸溶液（1Mエーテル溶液）を添加した。生じた
無色の沈殿を濾過して回収し、エーテル（50ml）で洗浄
するとともに、室温において減圧下でP₂O₅を用いて乾燥
させることによって標題化合物（0.747g,55％）を無色
の粉末（mp121−125℃）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.52−1.82（8H,m,4xCH₂）,3.
70（3H,s,OMe）,4.21（2H,s,CH₂）,4.73（1H,m,CH）,5.
56（2H,s,CH₂）,6.82（1H,dd,ArH）,6.89（1H,d,ArH）,
6.95（1H,d,ArH）,7.00（1H,m,ArH）,7.23−7.29（2H,
m,ArH）,7.67（1H,m,ArH）,7.83（1H,d,ArH）,8.19（1
H,dt,ArH）,8.75（1H,d,ArH）．実施例11 PDE IV、PDE III、及びPDE V阻害活性に対するプロト
コルは、以下の通りとする： III型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロトコル III型PDEは、Washer,R.E.et al.,Biochem.Pharmaco
l.,35:787,1986に既に記載されているものと類似の手順
を使用してヒト血小板から単離する。概略は次のように
なる。１〜２単位の血小板を等容量の緩衝液（20mMトリ
ス（Tris）−HCl,pH7.5。2mM酢酸マグネシウム、1mMジ
チオスレイトール、及び5mM Na₂EDTAを含有する）中に
懸濁させる。この緩衝液中にはまた、タンパク質分解酵
素阻害剤フェニルメチル−スルホニルフルオリド（PMS
F）を最終濃度200μＭとなるように含有させる。この懸
濁液をポリトロン（polytron）を使用して均質化し、生
じたホモジネートを100,000×ｇで60分間遠心分離す
る。この処理及びこれ以降の処理は、０〜４℃で行う。
つぎに、この上澄み液を４層ガーゼを介して濾過し、予
め緩衝液Ｂ（20mMトリス−HCl,pH7.5。1mM酢酸マグネシ
ウム、1mMジチオスレイトール、及び200μM PMSFを含有
する）を用いて平衡状態が保たれているDEAE−トリスア
クリル（Trisacryl）Ｍカラムへ流し込む。試料を流し
込んだ後、カラム容積（bed volume）の数倍量の緩衝
液Ｂでカラムを洗浄し、その後、２種のNaCl直線濃度勾
配展開液（0.05−0.15M,合計300ml;0.15−0.40M,合計20
0ml）を連続的に用いて、異なる形態のPDEをカラムから
溶離させる。5mlの画分を回収して、サイクリックAMP及
びサイクリックGMP PDE活性を定量する。PDE III活性を
有する画分をプールして、４の緩衝液Ｂを用いて一晩
透析する。次に透析したPDE IIIを最初の体積の10％ま
で濃縮し、エチレングリコールモノエチルエーテルで50
％まで希釈してから−20℃で保存する。典型的には、４
週間までは活性の損失がほとんどないか、又は全くない
状態でPDE IIIを保存できる。

III型PDE活性の測定酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucle
otide Res.10:69,1979に記載されているように、［³H］
−サイクリックAMPの加水分解を測定することによって
評価する。このアッセイで使用するサイクリックAMPの
濃度は0.2μＭであり、この値はK_m値に近い。タンパク
質濃度を調節して、対象となる基質がインキュベーショ
ン中に加水分解される割合を15％以下となるようにす
る。

試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシドに溶解す
る（最終濃度2.5％）。この濃度のジメチルスルホキシ
ドでは、酵素活性がおよそ10％阻害される。

IV型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロトコル IV型PDEは、Silver,P.J.et al.,Eur.J.Pharmacol.15
0:85,1988（１）に既に記載されているものと類似の手
順を使用してウシの気管平滑筋から単離する。概略は次
のようになる。ウシの気管から採取した平滑筋を、10mM
トリス−アセテート（pH7.5）、2mM塩化マグネシウム、
1mMジチオスレイトール、及び2,000単位/mlアプロチニ
ンを含有する10倍容量の抽出用緩衝液中でポリトロンを
使用して、刻んで均質化する。この処理及びこれ以降の
処理は０−４℃で行う。生じたホモジネートを超音波処
理し、次に、48,000×ｇで30分間遠心分離する。得られ
た上澄み液を、予め酢酸ナトリウム及びジチオスレイト
ールによって平衡状態が保たれているDEAE−トリスアク
リルＭカラムへ流し込む。試料を流し込んだ後、酢酸ナ
トリウム／ジチオスレイトールでカラムを洗浄し、その
後、トリス−HCl/NaCl直線濃度勾配展開液を用いて、異
なる形態のPDEをカラムから溶離させる。IV型PDEを含有
する画分を回収し、透析してから、最初の体積の14％ま
で濃縮する。この濃縮画分をエチレングリコールで50％
まで希釈してから−20℃で保存する。

IV型PDE活性の測定酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucle
otide Res.10:69,1979に記載されているように、［³H］
−サイクリックAMPの加水分解を測定することによって
評価する。このアッセイで使用するサイクリックAMPの
濃度は0.2μＭであり、この値はK_m値に近い。タンパク
質濃度を調節して、対象となる基質がインキュベーショ
ン中に加水分解される割合を15％以下となるようにす
る。

実施例12 上記の手順に従って、実施例１−10の化合物及びロリ
プラムのPDE III、PDE IV阻害を試験し、比較した。そ
の結果は以下の表Ｉに示す。

実施例13 ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩酸塩（ａ）７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール実施例６の手順を利用して得られた２−（（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−ニ
トロベンゾオキサゾール（0.537g,0.0015mol）を、エタ
ノール（7ml）中へ懸濁させた。ラネーニッケル（0.612
gの水中スラリー）を添加し、この混合物を攪拌しなが
ら50℃まで加熱した。ヒドラジン水和物（5ml）及びエ
タノール（2ml）の混合物を滴下した。滴下が完了した
ら、反応混合物を室温で攪拌した。17時間後、反応混合
物をシーライトを用いて濾過し、残渣をエタノール（20
ml）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートし、ここ
で生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,
クロロホルム／酢酸エチル20:1v/v）で精製することに
よって標題化合物を淡黄色ガムとして得た（0.309g,0.0
0091mol,63％）。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.53−1.85（8H,m,4x−CH
₂−）,3.70（3H,s,−OCH₃）,4.17（2H,s,Ar−CH₂−）,
4.73（1H,m,−CH−）,5.44（2H,bs,−NH₂）,6.56（1H,
d,J＝7.7Hz,Ar−Ｈ）,6.79−7.01（5H,m,Ar−Ｈ）．（ｂ）７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩
酸塩７−（アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（0.521
g,0.0016mol）を、エーテル（50ml）に溶解させた。塩
化水素（1M溶液3ml）を添加し、得られた白色沈殿を濾
過によって回収するとともに、エーテル（30ml）で洗浄
して、減圧下で五酸化リンを作用させて標題化合物（0.
473g,0.0013mol,82％）を白色固体（mp127.0−128.5
℃，補正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.53−1.86（8H,m,4x−CH
₂−）,3.70（3H,s,−OCH₃）,4.22（2H,s,Ar−CH₂−
Ｃ）,4.74（1H,m,−CH−）,6.19（3H,bs,−NH₃ ⁺）,6.83
（1H,dd,Ar−Ｈ）,6.89（1H,d,Ar−Ｈ）6.94−6.97（2
H,m,Ar−Ｈ）,7.14−7.24（2H,m,Ar−Ｈ）． ν（KBr Disc）3086,3068,2996,2957,2930,2902,287
2,2830,2765,2711,2680,2581,2561,2367,2344,2288,200
3,1620,1607,1591,1572,1518,1494,1464,1443,1365,133
0,1264,1231,1194,1166,1135,1094,1031,998,967,936,8
79,864,817,783,739cm^-1. 実施例14 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）
ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（0.
701g,0.0021mol）及び炭酸カリウム（0.351g,0.0025mo
l）を、アセトン（25ml）中に懸濁させた。硫酸ジメチ
ル（0.194ml,0.0021mol）を添加し、この混合物を加熱
して還流させた。17時間後、アンモニア（濃厚溶液0.4m
l,ρ＝0.88kgdm^-3）を添加し、加熱を続けた。15分後、
反応混合物を室温まで冷却し、減圧下でエバポレートし
た。残渣を水（50ml）で希釈し、ジクロロメタン（30m
l,2×50ml）で抽出した。この有機層を合わせて、水酸
化ナトリウム（3M溶液60ml）及び水（50ml）で洗浄する
とともに、硫酸カルシウムを使用して脱水し、減圧下で
エバポレートしてから、フラッシュクロマトグラフィー
（SiO₂,ジクロロメタン／エタノール／アンモニア500:
9:1v/v/v）及びエタノール／水からの再結晶によって精
製し、標題化合物（0.278g,0.00079mol,38％）を白色結
晶質固体（mp59.4−61.2℃，補正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.54−1.86（8H,m,4x−CH
₂−）,3.71（3H,s,−OCH₃）,3.92（3H,s,−OCH₃）,4.20
（2H,s,Ar−CH₂−Ｃ）,4.74（1H,m,−CH−）,6.84（1H,
dd,6′−Ｈ）,6.89（1H,dd,Ar−Ｈ）,6.91（1H,d,5′−
Ｈ）,6.95（1H,d,2′−Ｈ）,7.21（1H,dd,Ar−Ｈ）,7.2
7（1H,t,6−Ｈ） ν（KBr Disc）3078,3012,2965,2952,2913,2896,288
6,2870,2840,1619,1594,1570,1512,1498,1460,1446,143
0,1370,1355,1344,1327,1315,1284,1266,1232,1182,114
7,1093,1050,1023,989,977,964,949,924,909,866,847,8
19,782,743,698,676,660,645,635,605cm^-1. 実施例15 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（ニコチノイル−アミノ）−ベンゾオキ
サゾール７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（0.498
g,0.0015mol）のピリジン（5ml）溶液へ、塩化ニコチノ
イル塩酸塩（0.402g,0.0023mol）を一度に添加した。こ
の混合物を室温で５分間攪拌し、次に、４−ジメチルア
ミノピリジン（0.005g）を添加して攪拌を続けた。１時
間後、メタノール（5ml）を添加して攪拌を続けた。16
時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロロメタン
／メタノール,20:1v/v）で精製することによって褐色固
体（0.390g）を得た。この固体をジクロロメタン／エー
テル（2:1v/v混合物15ml）中へ溶解させ、塩化水素（1M
エーテル溶液3ml）を添加した。ガムを生じた。このガ
ムを、ジクロロメタン（50ml）及び炭酸水素ナトリウム
（飽和水溶液50ml）へ分配させた。ジクロロメタン層を
硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレート
して標題化合物（0.213g,0.0005mol,37％）を白色粉末
（mp163.4−165.6℃，補正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.44−1.80（8H,m,4x−CH
₂−）,3.68（3H,s,−OCH₃）,4,23（2H,s,Ar−CH₂−
Ｃ）,4.72（1H,m,−CH−）,6.84（1H,dd,6′−Ｈ）,6.8
8（1H,d,5′−Ｈ）,6.98（1H,bs,2′−Ｈ）,7.34（1H,
t,5−Ｈ）,7.42（1H,d,Ar−Ｈ）,7.56（1H,dd,Ar−
Ｈ）,7.59（1H,dd,pyridine 5−Ｈ）,8.33（1H,dt,pyri
dine 4−Ｈ）,8.79（1H,dd,pyridine 6−Ｈ）,9.14（1
H,d,pyridine 2−Ｈ）,10.79（1H,s,NH） ν（KBr Disc）3246,3229,3179,3144,3109,3087,305
2,3004,2962,2934,2910,2873,2856,2834,1651,1630,159
1,1576,1545,1514,1494,1478,1464,1442,1426,1359,132
3,1260,1237,1192,1171,1161,1141,1094,1048,1026,99
6,970,905,856,817,793,741,707,642,622,607cm^-1. 実施例16 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）−ベンゾ
オキサゾール塩酸塩（ａ）２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−
ベンゾオキサゾールジメチルアミノピリジン（0.005g）を含有する、７−
アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（0.496g,0.001
5mol）のピリジン（5ml）溶液へ、塩化イソニコチノイ
ル塩酸塩（0.404g,0.0023mol）を一度に添加した。懸濁
した固体を若干含有するこの混合物を室温で攪拌した。
１時間後、メタノール（5ml）を添加し、この混合物を
減圧下でエバポレートして、残渣をジクロロメタン（30
ml）及び水（30ml）へ分配させた。層を分離し、水層を
ジクロロメタン（20ml）で抽出した。有機層を合わせ
て、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレ
ートして、プロトン−NMRによる判定で約３％ピリジンw
/wを含有するほとんど無色の油として、標題化合物（0.
48g,0.0011mol,74％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.46−1.80（8H,m,4x−CH
₂−）,3.70（3H,s,−OCH₃）,4.24（2H,s,Ar−CH₂−
Ｃ）,4.31（1H,m,cyclopentyl−CH−）,6.85（1H,dd,
6′−Ｈ）、6.89（1H,d,5′−Ｈ）,6.99（1H,dd,2′−
Ｈ）,7.36（1H,t,5−Ｈ）,7.44（1H,dd,Ar−Ｈ）,7.58
（1H,dd,Ar−Ｈ）,7.91（2H,m,pyridyl−Ｈ）,8.82;（2
H,m,pyridyl−Ｈ）,10.83（1H,s,NH）．（ｂ）２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）
−ベンゾオキサゾール塩酸塩２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）
ベンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−ベンゾ
オキサゾール（0.48g,0.0011mol）をジクロロメタン（5
ml）へ溶解させた。塩化水素（1mエーテル溶液5ml）を
添加し、得られた沈殿を濾過によって回収し、室温にお
いて減圧下で五酸化リンを作用させて標題化合物（0.48
9g,0.0010mol,94％）を黄色固体（mp151.2−155.1℃，
補正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.45−1.79（8H,m,4x−CH
₂−）、3.68（3H,s,−OCH₃）,4.23（2H,s,Ar−CH₂−
Ｃ）,4.71（1H,m,−CH−）,6.83（1H,dd,6′−Ｈ）,6.8
7（1H,d,5′−Ｈ）,6.96（1H,bs,2′−Ｈ）,7.36（1H,
t,5−Ｈ）,7.47（1H,d,Ar−Ｈ）,7.59（1H,d,Ar−Ｈ）,
8.24（2H,d,pyridyl−Ｈ）,9.00（2H,d,pyridyl−Ｈ）,
11.22（1H,s,NH） ν（KBr Disc）3425,3186,3146,3109,3081,3057,303
4,3016,2997,2951,2904,2866,2830,2810,2752,2705,256
6,2082,1680,1635,1603,1573,1542,1515,1464,1428,136
5,1339,1292,1262,1239,1187,1165,1136,1090,1073,105
2,1028,997,969,941,911,880,835,791,744,711,679,651
cm^-1. 実施例17 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（２−ピリジン−カルボニルアミノ）−
ベンゾオキサゾール 1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.45g,0.0089mo
l）のジクロロメタン（10ml）溶液を、室温においてア
ルゴン下でピコリン酸（0.737g,0.0060mol）のジクロロ
メタン（10ml）中懸濁液へ添加した。この混合物を攪拌
すると、懸濁した固体は溶解した。２時間後、この溶液
を、７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（1.00
6g,0.0030mol）及びピリジン（0.25ml）のジクロロメタ
ン（10ml）溶液へ添加し、この混合物を室温で攪拌し
た。６日後、反応混合物を水（50ml）で希釈し、ジクロ
ロメタン（２×50ml）で抽出した。有機層を合わせて、
水（２×30ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和溶液２×
50ml）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水するとと
もに、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO₂,揮発油（petrol）／酢酸エチル2:1v/
v）で精製することによって標題化合物（0.269g,0.0006
mol,20％）を灰白色の固体（mp119.4−122.3℃，補正）
として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.47−1.81（8H,m,4x−CH
₂−）,3.71（3H,s,−OCH₃）,4.28（2H,s,Ar−CH₂−
Ｃ）,4.75（1H,m,−CH−）,6.85（1H,dd,6′−Ｈ）,6.9
0（1H,d,5′−Ｈ），−7.00（1H,dd,2′−Ｈ）,7.36（1
H,t,5−Ｈ）,7.52（1H,d,Ar−Ｈ）,7.73（1H,m,pyridin
e Ar−Ｈ）,7.84（1H,d,Ar−Ｈ）,8.11（1H,dt,pyridin
e Ar−Ｈ）,8.19（1H,d,pyridine Ar−Ｈ）,8.77（1H,
d,pyridine Ar−Ｈ）,10.66（1H,s,NH） ν（KBr Disc）3336,2961,2873,2836,1685,1637,161
8,1590,1574,1536,1512,1471,1447,1434,1420,1352,134
0,1288,1260,1234,1187,1163,1144,1127,1086,1049,102
3,997,964,946,924,904,888,851,813,789,772,740,686,
646,611cm^-1. 実施例18 ７−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−２−
（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル）−ベンゾオキサゾール７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（0.685
g,0.0020mol）を、４−ジメチルアミノピリジン（約0.0
5g）を含有するピリジン（10ml）に溶解させた。クロロ
ギ酸ベンジル（0.47ml,0.56g,0.0033mol）を滴下し、こ
の混合物を室温で攪拌した。5.5時間後、水（10ml）及
び塩酸（10M溶液5ml）を添加し、この混合物をジクロロ
メタン（２×25ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出物
を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下で
エバポレートするとともに、フラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO₂,揮発油／酢酸エチル3:1v/v）で精製するこ
とによって標題化合物（0.781g,0.0017mol,82％）を淡
褐色固体（mp109.7−112.2℃，補正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.52−1.82（8H,m,4x−CH
₂−）,3.70（3H,s,−OCH₃）,4.21（2H,s,Ar−CH₂−
Ｃ）,4.75（1H,m,−CH−）,5.16（2H,s,Ar−CH₂−Ｏ）,
6.85（1H,dd,6′−Ｈ）,6.89（1H,d,5′−Ｈ）,6.97（1
H,bs,2′−Ｈ）,7.23−7.44（8H,m,Ar−Ｈ）9.93（1H,
s,NH）． ν（KBr Disc）3436,3273,3058,2952,2940,2908,287
0,2832,1702,1575,1540,1516,1464,1456,1441,1426,135
0,1272,1263,1257,1243,1199,1160,1146,1127,1100,106
8,1042,1029,1004,967,898,852,845,803,787,770,757,7
42,697,677,620,613cm^-1. 実施例19 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモ−６−ニトロフェノール tert−ブチルアミン（7.6ml）をトルエン（50ml）へ
添加して−20℃まで冷却した。臭素（1.7ml,5.4g,0.003
4mol）をジクロロメタン（10ml）へ添加した溶液を滴下
し、この混合物を−72℃まで冷却した。２−ニトロフェ
ノール（5.06g,0.036mol）をジクロロメタン（10ml）へ
加えた溶液を、0.25時間にわたって添加し、添加が完了
した後、この混合物を室温まで温めた、18時間後、反応
混合物を濃HClで酸性にし、水（150ml）で希釈して、酢
酸エチル（２×100ml,50ml）で抽出した。有機抽出物を
合わせて、水（200ml）及びブライン（100ml）で洗浄
し、硫酸カルシウムを用いて脱水するとともに、減圧下
でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Si
O₂,揮発油／ジクロロメタン2:1v/v）で精製することに
よって、18％w/wの2,4−ジ−ブロモ−６−ニトロフェノ
ールを含有する高結晶質黄色固体（2.05g,純度82％,0.0
077mol,21％）として標題化合物を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）２−ブロモ−６−ニトロフェ
ノール 7.00（1H,dd,4−Ｈ）,7.92−7.98（2H,m,Ar−
Ｈ）,11.1（1H,bs,Ar−OH） δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）2,4−ジ−ブロモ−６−ニトロ
フェノール 8.12（1H,d,Ar−Ｈ）,8.19（1H,d,Ar−
Ｈ）（ｂ）６−アミノ−２−ブロモフェノール２−ブロモ−６−ニトロフェノール（1.506g,0.0057m
ol,18％w/wの2,4−ジ−ブロモ−６−ニトロフェノール
を含有する）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム（3.05g,85
％,0.015mol）を、エタノール／水（5:1v/v混合液50m
l）中で還流させながら加熱した。２時間後、反応混合
物を水（150ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×50m）
及び酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機抽出物を合
わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバ
ポレートするとともに、フラッシュクロマトグラフィー
（SiO₂,揮発油／エーテル1:1v/v）で精製して、標題化
合物及び６−アミノ−2,4−ジ−ブロモフェノール（1H
−NMRによる判定で76:24w/w混合物0.600g）を得た。６
−アミノ−２−ブロモフェノールの収率は43％であっ
た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）６−アミノ−２−ブロモフェ
ノール約5.3（2H,bs,−NH₂）,6.51（1H,t,4−Ｈ）,6.
63（1H,dd,Ar−Ｈ）,6.66（1H,dd,Ar−Ｈ） δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）６−アミノ−2,4−ジ−ブロモ
フェノール 6.73（1H,d,Ar−Ｈ）,6.77（1H,d,Ar−
Ｈ）（ｃ）２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノー
ル３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢
酸（2.997g,0.0012mol）のジクロロメタン（30ml）溶液
を、ジクロロメタン（15ml）中の1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（2.19g,0.014mol）のスラリーへ添加し、
この混合物を室温で攪拌した。２時間後、この溶液の一
部分（11ml）を、６−アミノ−２−ブロモフェノール
（６−アミノ−２−ジ−ブロモフェノール（0.45g,0.00
24mmol）及び６−アミノ−2,6−ジ−ブロモフェノール
（0.14g,0.0005mol）を含有する混合物0.59g）のジクロ
ロメタン（5ml）溶液へ滴下し、この混合物を室温で攪
拌した。64時間後、この混合物を水（15ml）で洗浄し、
水性洗液をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物
を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、エバポレ
ートし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア750:18:2v/v/v）で
精製して、標題化合物及び６−（（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシ）フェニル）−2,4−ジ−ブロモ
−アセトアミド−フェノール（0.693g）の4:1w/w（¹H−
NMRによる判定）混合物を粘稠黄色油として得た。

δ_Ｈ（250MHz;CDCl₃）1.5−2.0（8H,m,4x−CH₂−）,
3.74（2H,s,Ar−CH₂−）,3.88（3H,s,−OCH₃）,4.80（1
H,m,−CH−）,6.75（1H,t,4−Ｈ）,6.80−6.93（3H,m,A
r−Ｈ）,7.27（1H,m,Ar−Ｈ）,7.50（1H,dd,Ar−Ｈ）,
7.54（1H,s,Ar−OH）,7.55（1H,bs,−NH−）．６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）
フェニル）−2,4−ジ−ブロモ−アセトアミド−フェノ
ール中の３−Ｈ及び５−Ｈに直接帰属できる２つのピー
クが観測される。

δ_Ｈ（250MHz;CDCl₃）7.39（1H,d,Ar−Ｈ）,7.81（1
H,d,Ar−Ｈ）（ｄ）２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノール（0.
693g,80％,0.0013mol）を、トリエンスルホン酸ピリジ
ニウム（0.124g,0.0005mol）を含有するキシレン（25m
l）中で還流させながら加熱した。22時間後、反応混合
物を室温まで冷却し、水（40ml）で希釈して、ジクロロ
メタン（３×40ml）で抽出した。この有機抽出物を合わ
せて、水（２×40ml）及びブライン（２×40ml）で洗浄
し、硫酸カリシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレ
ートし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア750:18:2v/v/v）で
精製して、標題化合物（0.287g,0.00071mol,54％）を淡
褐色固体（mp48.3−51.4℃，補正）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.51−1.86（8H,m,4x−CH
₂−）,3.71（3H,s,−OCH₃）,4.28（2H,s,Ar−CH₂−）,
4.74（1H,m,−CH−）,6.85（1H,dd,6′−Ｈ）,6.91（1
H,d,5′−Ｈ）,6.98（1H,d,2′−Ｈ）,7.29（1H,t,5−
Ｈ）,7.57（1H,dd,Ar−Ｈ）,7.69（1H,d,Ar−Ｈ） ν（KBr Disc）3070,3016,2949,2865,2841,1610,159
3,1566,1513,1471,1452,1443,1423,1360,1336,1306,127
3,1257,1235,1218,1187,1163,1147,1132,1091,1023,99
9,970,930,899,866,852,806,781,764,736,671,630,616c
m^-1. 実施例20 ２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロ
キシ）ベンジル）ピペリジンピペリジン（4.5ml,3.9g,0.046mol）のエタノール
（体積の記録なし）液を、ホルムアルデヒド（37％w/w
水溶液3ml）のエタノール（8ml）溶液へ、０℃において
攪拌しながら添加した。この混合物を室温まで温め、2,
6−ジ−イソプロピルフェノール（7.2g,0.040mol）を添
加した。この混合物は、最初は無色であったが、室温で
攪拌を続けると緑色に変わった。１時間後、この反応混
合物を加熱して還流させた。更に３時間後、反応混合物
を水（450ml）へ注いで、pH1の酸性とし（濃塩酸）、エ
ーテル（２×100ml）で抽出した。エーテル層（300ml）
の下で、激しく攪拌しながら水層を中和してpH7とした
（濃水酸化ナトリウム）。層を分離し、水層をエーテル
（100ml）で抽出した。中性エーテル抽出物を合わせ
て、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレ
ートして標題化合物（12.06g,0.044mol,110％）を、薄
桃色の油（放置すると固化した）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.12（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,1.30−1.55（6H,m,−Ｎ−CH₂CH₂CH₂CH₂−）,
2.26（4H,bs,−CH₂−Ｎ−CH₂−）,3.26（2H,m,−CH（CH
₃）_２）,3.28（2H,s,ArCH₂−）,6.85（2H,s,2′−,6′
−Ar−Ｈ）,7.89（1H,bs,Ar−OH）（ｂ）（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
−フェニルアセトニトリルＮ−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）ピペリジン（5.46g,0.020mol）をエーテル
（150ml）に溶解させた。ヨードメタン（3.8ml,8.7g,0.
06mol）を添加し、この混合物を室温で攪拌した。42時
間後、密な白色沈殿を生じた。これを濾過して除き、減
圧下で乾燥させた。得られた白色固体（6.03g）をイソ
プロパノール／水（10:1v/v混合液40ml）中に懸濁させ
た。シアン化カリウム（1.84g,0.0028mol）を添加し
て、この混合物を還流下で５時間、次に、室温で16時
間、続いて還流下で更に２時間攪拌した。次に、この混
合物を水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（100ml,2×50
ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水（２
×75ml）及びブライン（50ml）で洗浄し、硫酸カルシウ
ムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして緑色の油
（3.405g）を得て、これをフラッュクロマトグラフィー
（SiO₂,揮発油／酢酸エチル9:1v/v）で精製して標題化
合物（3.26g,0.015mol,76％,R_f0.13）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.13（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,3.28（2H,m,−CH（CH₃）_２）,3.85（2H,s,ArC
H₂−）,6.93（2H,s,2′−,6′−Ar−Ｈ）,8.17（1H,bs,
Ar−OH）．（ｃ）（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
フェニル酢酸（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニ
ルアセトニトリル（2.86g,0.013mol）をエタノール／水
（4:1v/v混合液40ml）へ溶解させ、還流下で加熱した。
24時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、水（70m
l）へ注ぐとともに、濃塩酸で酸性にしてpH1とし、４℃
で放置した。16時間後、この混合物を水酸化ナトリウム
でアルカリ性にし、エーテル（150ml）で抽出した。水
層を濃塩酸で酸性にしてpH1とし、エーテル（150ml,50m
l）で抽出した。酸性のエーテル抽出物を合わせて、硫
酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし
て標題化合物（2.10g,0.0089mol,68％）を淡褐色油（減
圧下でゆっくりと結晶化した）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.13（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,3.27（2H,m,−CH（CH₃）_２）,3.41（2H,s,ArC
H₂−）,6.85（2H,s,2′−,6′−Ar−Ｈ）,7.95（1H,bs,
Ar−OH）．（ｄ）２−アミノレゾルシノール２−ニトロレゾルシノール（4.995g,0.032mol）をエ
タノール（90ml）中に懸濁させた。酸化白金（IV）（0.
356g）を添加して、この混合物を水素雰囲気下（pH₂100
psi（689.48kPA））で振とうさせた。2.75時間後（pH₂9
0psi（620.53kPA））、この反応混合物をセライトを介
して濾過した。残渣をメタノール（50ml）で洗浄し、濾
液と洗液とを合わせて30℃において減圧下でエバポレー
トした。最初は淡黄色であったこの溶液は、蒸発中にか
なり暗色化した。得られた褐色固体をジクロロメタン
（100ml）中に懸濁させ、再度蒸発を行って乾燥させ
た。収量3.83g（0.031mol,95％） δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）3.85（2H,bs,−NH₂）、6.16−
6.29（3H,m,Ar−Ｈ）,8.85（2H,bs,−OH） δ_Ｃ（63MHz;d₆DMSO）106.7（プロトン化した芳香族
Ｃ）,115.7（プロトン化した芳香族Ｃ）,123.8（第四級
芳香族Ｃ）,144.9（第四級芳香族Ｃ）（ｅ）２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロ
キシフェニル）アセチルアミド）−レゾルシノール（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（2.08g,0.009mol）をジクロロメタン（12ml）
中に懸濁させ、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.7
4g,0.011mol）のジクロロメタン（20ml）で懸濁液へア
ルゴン下で攪拌しながら添加し、この混合物を室温で攪
拌した。２時間後、この混合物を２−アミノレゾルシノ
ール（1.52g,0.012mol）のジクロロメタン（20ml）懸濁
液へ添加し、この混合物を室温で攪拌した。18時間後、
反応混合物を水（60ml）で洗浄し、水性洗液を酢酸エチ
ル（４×80ml）で抽出した。この有機抽出物を合わせ
て、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレ
ートし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア750:18:2v/v/v）で
精製して、標題化合物（1.7g,0.0050mol,56％）を得
た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.15（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,3.28（2H,m,−CH（CH₃）_２）,3.62（2H,s,ArC
H₂−）,6.35（2H,d,4−,6−Ｈ）,6.87（1H,t,5−Ｈ）,
7.00（2H,s,2′−,6′−Ｈ）,7.95（1H,bs,−NH−）,9.
46（3H,bs,Ar−OH）．（ｆ）２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロ
キシ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾー
ル２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミノ）レゾルシノール（1.7g,0.005
0mol）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム（0.440g,
0.0018mol）を、キシレン（50ml）中に懸濁させ、加熱
して還流させた。17時間後、この反応混合物を冷却し、
酢酸エチル（80ml）で希釈して、水（２×100ml）及び
ブライン（２×100ml）で洗浄し、減圧下でエバポレー
トし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロロ
メタン／エタノール／アンモニア750:18:2v/v/v）で精
製して、標題化合物（0.830g,0.0026mol,52％）を淡褐
色固体（mp143.5−149.9℃，補正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.12（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,3.27（2H,m,2x−CH（CH₃）_２）,4.14（2H,s,A
r−CH）,6.70（1H,dd,Ar−Ｈ）,6.95（2H,s,2′−,6′
−Ｈ）,7.03（1H,dd,Ar−Ｈ）,about7.1;（1H,bs,Ar−O
H）,7.11（1H,t,6−Ｈ）,8.07（1H,bs,Ar−OH）． ν（KBr Disc）3474,2960,2930,2872,1731,1627,161
6,1569,1505,1461,1384,1365,1344,1321,1288,1267,120
1,1141,1125,1075,1054,1041,776,740cm^-1. 実施例21 ２−（（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）
−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）ピペリジンピペリジン（4.5ml,3.9g,0.046mol）のエタノール
（4.5ml）液を、ホルムアルデヒド（37％w/w水溶液3m
l）のエタノール（8ml）溶液へ、０℃において攪拌しな
がら添加した。この混合物を室温まで温め、2,6−ジメ
チルフェノール（4.98g,0.041mol）のエタノール（10m
l）液を添加した。1.5時間後、この反応混合物を加熱し
て還流させた。更に４時間後、反応混合物を水（500m
l）へ注いで、pH1の酸性とし（濃塩酸）、エーテル（15
0ml）で抽出した。エーテル層（300ml）の下で、激しく
攪拌しながら水層を中和してpH7とした（濃厚水酸化ナ
トリウム）。層を分離し、水層をエーテル（２×100m
l）で抽出した。中性エーテル抽出物を合わせて、硫酸
カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして
標題化合物（9.28g,0.042mol,104％）を、桃色の固体と
して得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.30−1.55（6H,m,−Ｎ−CH₂C
H₂CH₂CH₂−）,2.11（6H,s,2x−CH₃）,2.25（4H,bs,−CH
₂−Ｎ−CH₂−）,3.18（2H,s,ArCH₂−）,6.77（2H,s,2′
−,6′−Ar−Ｈ）,8.05（1H,bs,Ar−OH）（ｂ）（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニル
アセトニトリルＮ−（（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジ
ル）ピペリジン（9.2g,0.042mol）をエーテル（70ml）
に溶解させた。ヨードメタン（5.4ml,12.3g,0.086mol）
を添加し、この混合物を室温で放置した。18時間後、濃
厚なガムが生じた。上澄み液を除去し、ガムをエーテル
で洗浄して、イソプロパノール／水（10:1v/v混合液100
ml）中に懸濁させた。シアン化カリウム（5.48g,0.084m
ol）を添加して、この混合物を還流下で1.5時間、次
に、室温で16時間攪拌した。水（100ml）を添加し、こ
の混合物を酢酸エチル（300ml,3×200ml）で抽出した。
酢酸エチル抽出物を合わせて、水（400ml）及びブライ
ン（250ml）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水
し、減圧下でエバポレートして標題化合物（5.72g,0.03
5mol,82％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）2.14（6H,s,2x−CH₃）,3.78
（2H,s,ArCH₂−）,6.86（2H,s,2′−,6′−Ar−Ｈ）,8.
32（1H,bs,Ar−OH）．（ｃ）（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニル
酢酸（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニルアセト
ニトリル（5.72g,0.035mol）をエタノール／水（4:1v/v
混合液100m）で溶解させた。水酸化ナトリウム（11.11
g,0.28mol）を添加し、この混合物を加熱して還流させ
た。24時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、水
（300ml）へ注ぎ、濃塩酸で酸性にしてpH1とし、エーテ
ル（200ml,2×150ml）で抽出した。酸性のエーテル抽出
物を合わせて、飽和炭酸ナトリウム溶液（200ml,2×100
ml,50ml）で抽出した。水層を合わせて、濃塩酸で酸性
にしてpH1とし、４℃で放置した。生じた沈殿を濾過に
よって単離し、水（200ml）で洗浄し、減圧下に放置し
て標題化合物（3.54g,0.020mol,55％）を淡褐色固体と
して得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）2.14（6H,s,2x−CH₃）,3.35
（2H,s,ArCH₂−）,6.78（2H,s,2′−,6′−Ar−Ｈ）,8.
10（1H,bs,Ar−OH）,12.15（1H,bs,−COOH）．（ｄ）２−（（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）アセチルアミド）レゾルシノール（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸
（3.50g,0.019mol）をジクロロメタン（30ml）に懸濁さ
せ、1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.21g,0.026mo
l）のジクロロメタン（30ml）懸濁液へアルゴン下で攪
拌しながら0.25時間にわたって添加し、この混合物を室
温で攪拌した。2.5時間後、この混合物を２−アミノレ
ゾルシノール（4.2g,0.034mol）のジクロロメタン（40m
l）懸濁液へ0.75時間にわたって添加し、この混合物を
室温で攪拌した。18時間後、反応混合物を水（100ml）
及び1M塩酸（200ml）で洗浄した。水層を合わせて、酢
酸エチル（４×100ml）で抽出した。この有機抽出物を
合わせて、水（２×100ml）及びブライン（100ml）で洗
浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポ
レートし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジク
ロロメタン／メタノール,50:1v/v）で精製して、標題化
合物（2.20g,0.0077mol,39％）を得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆CDCl₃）2.23（6H,s,2x−CH₃）,3.70
（2H,s,Ar−CH₂）,6.44（2H,d,4−,6−Ｈ）,6.91（1H,
t,5−Ｈ）,6.96（2H,s,2′−,6′−Ｈ）,7.88（1H,bs,
−NH−）．（ｅ）２−（（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール２−（（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミド）レゾルシノール（2.2g,0.0077mol）及
びトルエンスルホン酸ピリジニウム（0.580g,0.0024mo
l）を、キシレン（100ml）中に懸濁させ、加熱して還流
させた。17時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチ
ル（200ml）で希釈して、水（２×200ml）及びブライン
（２×150ml）で洗浄し、減圧下でエバポレートし、フ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロロメタン／
メタノール25:1v/v,50:1v/v,100:1v/v,揮発油／エーテ
ル1:1v/v）で精製して、標題化合物（0.400g,0.0015mo
l,19％）をオフホワイト色固体（mp202.9−212.9℃，補
正）として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）2.12（6H,s,−CH₃）,4.06（2
H,s,Ar−CH₂−Ｃ）,6.70（1H,dd,Ar−Ｈ）,6.86（2H,s,
2′−,6′−Ｈ）,7.01（1H,d,Ar−Ｈ）,7.10（1H,t,6−
Ｈ）,8.14（1H,bs,Ar−OH）,10.14（1H,bs,Ar−OH） ν（KBr Disc）3428,3127,1616,1507,1485,1453,133
7,1305,1264,1247,1196,1166,1148,1058,1040,737cm^-1. 実施例22 ２−（（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベン
ジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−ベ
ンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモ−６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
酢酸（5.03g,0.019mol）のジクロロメタン（20ml）液
を、1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.68g,0.029mo
l）のジクロロメタン（60ml）溶液へ0.25時間にわたっ
て攪拌しながら滴下した。２時間後、この溶液を、６−
アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミノ−２−ジ−
ブロモフェノール（3.60g,0.019mmol）と６−アミノ−
2,6−ジ−ブロモフェノール（0.70g,0.003mol）とを含
有する混合物4.30g）のジクロロメタン（30ml）溶液へ
0.5時間にわたって滴下した。18時間後、この反応混合
物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、2M塩酸（100ml）及
び水で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減
圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー
（SiO₂,ジクロロメタン）で精製して、２−ブロモ−６
−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミド−フェノールと2,4−ジ−ブロモ−６−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ア
セチルアミド−フェノール（6.90g）との4:1w/w（¹H NM
Rにより判定）混合物を、薄桃色の固体として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.37（18H,s,2x（−C
H₃）_３）,3.62（2H,s,Ar−CH₂−）,6.78（1H,dd,Ar−
Ｈ）,6.88（1H,s,−OH）7.09（2H,s,2′−,6′−Ｈ）,
7.33（1H,dd,Ar−Ｈ）,7.43（1H,dd,6−Ｈ）,9.92（1H,
bs,−NH−）,10.02（1H,s,−OH）． δ＝7.51ppm（ｄ）のシグナルは、2,4−ジ−ブロモ−
６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−アセチルアミド−フェノールに帰属可能であっ
た。

（ｂ）７−ブロモ−２−（（3,5−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール２−ブロモ−６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（6.90g,
80％,0.013mol）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム
（1.37g,0.0055mol）をキシレン（165ml）に懸濁させ、
加熱して還流させた。17時間後、この反応混合物を冷却
し、水（200ml）で希釈して、酢酸エチル（３×100ml）
で抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシ
ウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッ
シュクロマトグラフィー（SiO₂,ジクロロメタン／揮発
油2:1v/v）で精製して、標題化合物（4.90g,0.0015mol,
92％）をオフホワイト色固体として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.35（18H,s,2x（−C
H₃）_３）,4.24（2H,s,Ar−CH₂−）、6.95（1H,s,−OH）
7.14（2H,s,2′−,6′−Ｈ）,7.28（1H,dd,5−Ｈ）,7.5
7（1H,dd,6−Ｈ）,7.69（1H,dd,Ar−Ｈ）．（ｃ）２−（（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニ
ル）−ベンゾオキサゾール７−ブロモ−２−（（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（1.002g,
0.0024mol、ヨウ化銅（Ｉ）（2mg）、及び２−エチニル
ピリジン（0.320ml,.326g,0.0032mol）の混合物を含む
トリエチルアミン（6ml中へ、アルゴンを吹き込んだ。
0.75時間後、ビス（トリフェニルホスフィ）パラジウム
（II）二塩化物（0.045g,0.00006mol）を添加し、この
反応混合物をアルゴンで更に５分間フラッシングして、
次に90℃まで加熱した。1.5時間後、両方の出発原料と
共に、新しい生成物をTLC（SiO₂,揮発油／ジエチルエー
テル1:1v/v）によって観測した。２時間後（0.100ml,0.
102g,0.0099mol）及び4.5時間後（0.200ml,0.204g,0.00
20mol）に、２−エチニルピリジンを更に添加した。変
化しなくなったことをTLCで観測した。また、4.5時間
後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
二塩化物（0.02g,0.00003mol）をも添加し、この混合物
を90℃において更に３時間、室温において更に16時間攪
拌した。変化しなくなったことをTLCで観測した。反応
混合物を減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマト
グラフィー（SiO₂,揮発油／エーテル1:1v/v）で精製し
て、標題化合物（0.225g,0.00051mol,21％）をカーキ色
の乾燥泡沫として得た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.35（18H,s,2x−Ｃ（C
H₃）_３）,4.27（2H,s,Ar−CH₂）,6.89（1H,bd,−OH）,
7.17（2H,s,2′−H and 6′−Ｈ）,7.41（1H,dd,5−
Ｈ）,7.47（1H,m,Py−Ｈ）,7.60（1H,d,Ar−Ｈ）,7.68
（1H,d,Py−Ｈ）,7.76（1H,d,Ar−Ｈ）,7.89（1H,m,Py
−Ｈ）,8.64（1H,m,Py−Ｈ）． ν（KBr Disc）3633,3450,2956,2927,2912,2871,222
1,1604,1582,1564,1488,1462,1424,1400,1390,1361,131
5,1279,1259,1236,1212,1189,1148,1136,1121,1095,104
8,1036,989,822,795,776,741cm^-1. 実施例23 ２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−
ベンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモー６（3,5−ジ−イソプロピル−４
−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（6.28g,0.027mol）のジクロロメタン（40ml）
液を、1,1′−カルボニルジイミダゾール（6.50g,0.04m
ol）のジクロロメタン（40ml）溶液へ攪拌しながら添加
した。１時間後、６−アミノ−２−ブロモフェノール
（６−アミノ−２−ジ−ブロモフェノール（3.35g,0.01
8mmol）と６−アミノ−2,6−ジ−ブロモフェノール（0.
65g,0.0024mol）とを含有する混合物4.0g）のジクロロ
メタン（25ml）溶液を添加し、この混合物を室温で攪拌
した。20時間後、この混合物を1M塩酸（２×80ml）で洗
浄して、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマト
グラフィー（SiO₂,揮発油／エーテル1:1v/v,エーテル，
及びジクロロメタン／メタノール20:1v/v）で精製し
て、２−ブロモ−６−（3,5−ジ−イソプロピル−４−
ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノールと2,
4−ジ−ブロモ−６−（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（5.70
g）との17:3w/w（¹H−NMRにより判定）混合物を、黄色
の固体として得た。

δ_Ｈ（250MHz;CDCl₃）1.25（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,3.15（2H,m,2x−CH（CH₃）_２）,3.71（2H,s,A
rCH₂−）,4.87（1H,s,−OH）,6.71（1H,t,5−Ｈ）,6.98
（2H,s,2′−,6′−Ｈ）,7.25（1H,dd,Ar−Ｈ）,7.41
（H,dd,Ar−Ｈ）,7.53（1H,bs,−NH−）,7.65（1H,s,Ar
−OH）． δ＝7.36（ｄ）ppm及び7.77（ｄ）の２つのシグナル
は、2,4−ジ−ブロモ−６−（3,5−ジ−イソプロピル−
４−ヒドロキシフェニル）−アセチルアミド−フェノー
ルに帰属可能である。

（ｂ）７−ブロモ−２−（3,5−ジ−イソプロピル−
４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾオキサゾール２−ブロモ−６−（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（2.97
g,85％,0.065mol）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム（0.612g,0.0024mol）をキシレン（85ml）に懸濁
させ、加熱して還流させた。16時間後、この反応混合物
を冷却し、水（140ml）で希釈して、酢酸エチル（２×7
0ml）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（70m
l）及びブライン（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
を用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュ
クロマトグラフィー（SiO₂,ジクロロメタン）で精製し
て、標題化合物（1.44g,0.0039mol,60％）を黄色固体と
して得た。

δ_Ｈ（250MHz;CDCl3）1.28（12H,d,2x−CH（C
H₃）_２）,3.15（2H,m,2x−CH（CH₃）_２）,4.22;（2H,s,
ArCH₂−）,4.87（1H,s,−OH）,7.13（2H,s,2′−,6′−
Ｈ）,7.19（1H,t,5−Ｈ）,7.44（1H,d,Ar−Ｈ）,7.61
（1H,d,Ar−Ｈ）．（ｃ）２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロ
キシ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾール７−ブロモ−２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−
ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（0.785
g,0.0020mol）、ヨウ化銅（Ｉ）（4mg）、及び２−エチ
ニルピリジン（0.400ml,0.408g,0.0040mol）の混合物を
含むトリエチルアミン（12ml）中へ、アルゴンを吹き込
んだ。0.5時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）二塩化物（0.074g,0.0001mol）を添加
し、この反応混合物をアルゴンで更に５分間フラッシン
グして、次に90℃まで加熱した。16時間後、反応混合物
を減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO₂,揮発油／エーテル1:1v/v）で精製し、エー
テルから結晶化させて標題化合物（0.318g,0.00078mol,
38％）を緑色結晶質固体（mp145.4−148.8℃）として得
た。

δ_Ｈ（250MHz;d₆DMSO）1.10（12H,d,2xCH（C
H₃）_２）,3.25（2H,m,2xCH（CH₃）_２）4.25（2H,s,−CH
₂−）,7.03（2H,s,2′−H and 6′−Ｈ）,7.39（1H,t,5
−Ｈ）,7.45（1H,m,Py−Ｈ）,7.59（1H,d,Ar−Ｈ）,7.6
7（1H,d,Py−Ｈ）,7.80（1H,d,Ar−Ｈ）,7.89（1H,dt,P
y−Ｈ）,8.04（1H,s,Ar−OH）,8.64（1H,bd,Py−Ｈ） ν（KBr Disc）3280,2958,2927,2868,2219,1731,172
1,1706,1702,1691,1687,1676,1591,1581,1562,1463,144
3,1423,1319,1292,1281,1260,207,1157,1145,1122,104
7,795,777,740cm^-1. 実施例24 実施例11及び12に記載した手順に従って、実施例13〜
23の化合物についてPDE III及びPDE IV阻害を計算し
て、ロリプラムと比較した。その結果は以下の表IIにIC
₅₀として表されている。

最初のグループの試験化合物の場合と同じように、本
発明のこれらの化合物もまた、高レベルのPDE−IV阻害
を示すと同時に、比較的低レベルのPDE−III阻害を示
す。

実施例25 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−
５−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾール（10.0g,0.
026mole）と、四酸化オスミウムをグライムに溶解させ
た１％溶液（29ml,0.001mol）と、300mlのエーテルとの
混合物を、５分間攪拌した。過ヨウ素酸（14g,0.06mo
l）を300mlの水に溶解させた溶液をすべて一度に添加
し、この混合物を24時間攪拌した。エーテル層を分離
し、水相を更に100mlのエーテルで抽出した。エーテル
層を合わせて、４×75mlの10％チオ硫酸ナトリウム、続
いて100mlの水で洗浄した。エーテル層を脱水し、減圧
下でエバポレートして、12gの褐色の油を得た。この粗
生成物を、ヘキサンと塩化メチレンとの50:50混合物に
溶解させ、100gシリカゲル入りフラッシュクロマトグラ
フィーカラムへ流し込んだ。50:50ヘキサン／塩化メチ
レン、続いて純粋な塩化メチレンで溶離させて、8.7gの
粗生成物を得た。この粗生成物を、エーテル−ヘキサン
のブレンドを用いて磨砕し、結晶化させた。この固体を
濾過し、4.9gの淡黄色の結晶を得た。エーテル−ヘキサ
ン溶剤をエバポレートした後に残った残渣（3.8g）を、
30％塩化メチレン含有ヘキサン液へ溶解させ、40gのシ
リカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した。30％ヘキサン／塩化メチレン300mlを用い
た溶離では、0.35gの油が得られたが、生成物は含まれ
ていなかった。450mlの塩化メチレンを用いたフラッシ
ュカラムの溶離により、2.0gの粗アルデヒドを得た。こ
の物質を上記のように摩砕し、1.35gの純粋なアルデヒ
ドを得た。２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−
エタナールの全収率は62％であった。この物質の少量サ
ンプルをエーテル−ヘキサンから再結晶させて得られた
オフホワイト色の固体はmp66−68℃であった。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃），δ1.58−1.97（8H,m,4xC
H）,3.60（3H,s,OCH）,3.64（2H,d,CH₂）,3.92（2H,s,C
H₂）,4.45（1H,m,CH）,6.42（3H,s,3ArH）,6.65（1H,d,
ArH）,7.18（1H,d,ArH）,9.54（1H,t,CHO）．実施例26 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
オキシムヒドロキシルアミン塩酸塩のサンプル（2.60g,0.0375
mol）を6mlの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（1.5g,
0.0375mol）を添加した。温かくなったこの反応混合物
を、10mlのメタノールで希釈した。２−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベ
ンゾオキサゾール−７−エタナールのサンプル（1.0g,
0.0025mol）を20mlのメタノールに溶解させて、上記の
溶液へ添加し、この反応混合物を蒸気浴上で10分間加温
した。この溶液をフリーザ中で冷却させた後、固体のオ
キシムを結晶化させて濾過した。この固体の乾燥重量は
0.68gであった。上で得られた濾液を水（100ml）で希釈
し、塩化メチレン（２×100ml）で抽出した。この溶剤
をエバポレートして、更に0.37gの淡黄色のオキシムを
得た。反応混合液から最初に結晶化した物質を、12mlの
メタノールから再結晶させて、0.36gの２−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロ
ロベンゾオキサゾール−７−エタナールオキシム（mp14
9−151℃）を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.40−1.90（8H,m,4xC
H₂）,3.62（3H,s,OCH）,3.75（2H,d,CH₂）,3.88（2H,s,
CH₂）,4.55（1H,m,CH）,6.50（2H,bs,ArH）,6.58（1H,
d,ArH）,6.79（1H,d,ArH）,7.18（1H,d,ArH）,9.00（1
H,bs,NOH）．実施例27 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾール水素化ホウ素ナトリウム（0.05g,0.0013mol）を、２
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
（1.0g,0.0025mol）のエタノール（10ml）溶液へ、攪拌
しながら添加した。攪拌を１時間続けた。水（15ml）を
添加して、この反応混合物を２×50ml酢酸エチルで抽出
した。この酢酸エチル層を水（50ml）で一度洗浄してか
ら脱水し、エバポレートして1.1gの淡黄色結晶を得た。
この固体の少量サンプルをエーテル−ヘキサンの混合物
から再結晶させ、標題化合物を白色固体（mp74−76℃）
として得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.58−1.88（8H,m,4xCH）,
3.07（2H,t,CH）,3.82（4H,s,OCH₃ ＆ OH）,3.95（2H,
t,CH₂）,4.17（2H,s,CH₂）,4.76（1H,m,CH）,6.33−6.8
9（3H,m,ArH）,7.16（1H,s,ArH）,7.52（1H,s,ArH）．実施例28 ２−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベン
ジル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンゾオキサゾールカルバメート２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンゾオキサゾール（0.6g,0.0015mol）及びシアン化ナト
リウム（0.2g,0.0030mol）を、4mlのCH₂Cl₂中で攪拌
し、次に、トリフルオロ酢酸（0.34g,0.0030mol）を添
加した。この混合物を一晩攪拌したところ、最初の固体
は溶解し、新しい固体の形成が始まった。翌日、CH₂Cl₂
（50ml）及び水（50ml）を添加した。水層を分離し、２
×50mlのCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層を合わせて、50ml
の水で洗浄して脱水し、エバポレートして0.6gの白色結
晶質固体を得た。この物質を6mlのトルエンから再結晶
させて0.3gの標題化合物を白色結晶（mp97−98℃）とし
て得た。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.59−1.88（8H,m,4xC
H）,3.13（2H,t,CH）,3.82（3H,s,OCH₃）,4.18（2H,s,C
H₂）,4.36（2H,t,CH₂）,4.45（2H,bs,NH₂）,4.77（1H,
m,CH）,6.85−6.90（3H,m,ArH）,7.13（1H,d,ArH）,7.5
4（1H,d,ArH）．実施例29 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−酢酸２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナー
ル（2.0g,0.005mol）のアセトン（50ml）溶液を、1Nジ
ョーンズ（Jones）試薬20mlで処理し、室温で１時間攪
拌した。過剰のジョーンズ試薬は50mlの２−プロパノー
ルの添加により分解し、低沸点溶剤は減圧下で除去し
た。水（50ml）及び飽和塩化ナトリウム（50ml）を添加
し、水性残渣を２×75mlの酢酸エチルで抽出した。脱水
後、この酢酸エチルをエバポレートして2.1gの褐色泡沫
を得た。この物質をCH₂Cl₂に溶解させて、シリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、0.5％CH₃
OH含有CH₂Cl₂（500ml）で溶離させた後、0.72gの標題の
酸を黄色の泡沫として得た。この泡沫を3mlのCH₃OHに溶
解させ、フリーザの温度において１時間で結晶化させ
た。濾過後、全量0.27gの黄色の標題化合物（mp131−13
3℃）を単離した。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.58−1.87（8H,m,4xC
H₂）,3.81（3H,s,OCH₃）,3.87（2H,s,CH₂）,4.18（2H,
s,CH）,4.76（1H,m,CH）,6.82−6.88（3H,m,ArH）,7.23
（1H,s,ArH）,7.59（1H,s,ArH）．実施例30 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−アセトアミ
ド 1,1′−カルボニルジイミダゾール（0.31g,0.0019mo
l）の溶液を、15mlのテトラヒドロフランに溶解させ、
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−酢酸（1.14
g,0.0027mol）をテトラヒドロフラン（THF）溶液へ添加
した。１時間攪拌した後、この反応混合物を2mlの濃NH₄
OHで処理し、更に3.5時間攪拌した。テトラヒドロフラ
ンを減圧下で除去し、残った物質をCH₂Cl₂で抽出した。
有機層を分離し、50mlのCH₂Cl₂で洗浄した。脱水及びこ
のCH₂Cl₂の蒸発の後、結晶質固体（0.6g）を単離した。
この固体を20mlのCH₃OHから再結晶させて、0.3gの標題
化合物（mp162−164℃）を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.58−1.88（8H,m,4xC
H₂）,3.77（2H,s,CH₂）,3.82（3H,s,OCH₃）,4.18（2H,
s,CH₂）4.76（1H,m,CH）5.45（2H,bd,NH₂）6.84−6.89
（3H,m,ArH）7.23（1H,s,ArH）7.60（1H,s,ArH）．実施例31 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
オキシムカルバメート２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−５−クロロ−７−エタナールオキシム（0.60g,
0.0015mol）、シアン化ナトリウム（0.19g,0.003mo
l）、及び5mlのCH₂Cl₂の懸濁液を室温で攪拌しながら、
トリフルオロ酢酸（0.34g,0.003mol）を添加した。トリ
フルオロ酢酸の微量残分を1mlのCH₂Cl₂ですすいで反応
用フラスコへ入れ、反応液を一晩攪拌した。翌日、50ml
の水及び50mlのCH₂Cl₂を添加して、CH₂Cl₂層を分離し
た。水性層を２×50mlのCH₂Cl₂で抽出してから廃棄し
た。CH₂Cl₂層を合わせて、50mlの水で洗浄し、脱水し、
エバポレートして0.80gの黄色固体を得た。この物質
を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、１−５％CH₃OH含有CH₂Cl₂で溶離させて、0.5
gの標題化合物を得た。5mlの酢酸エチルから再結晶させ
た後、0.15gの標題化合物（mp161−162℃）を単離し
た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.50−1.90（8H,m,）,3.30
（1H,m）,3.80（3H,d）,4.10（2H,m）,4.30（1H,m）,5
−6.1（m,3h）,6.7−7.5（m,6H）．実施例32 ２−（３−クロロフェニル−７−アミノベンゾオキサゾ
ール）（ａ）Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロアニリン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.11g,0.0068mo
l）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を、攪拌しなが
ら３−クロロ安息香酸（1.02g,0.0065mol）で処理し
た。１時間攪拌した後、２−ヒドロキシ−３−ニトロア
ニリン（1.00g,0.0065mol）を添加し、この反応混合物
を一晩攪拌した。翌日、水（100ml）を添加して、この
水性懸濁液をCH₂Cl₂（２×100ml）で抽出した。CH₂Cl₂
層を分離し、２×50mlの水で洗浄して、脱水し、エバポ
レートして1.92gの黄色固体を得た。この物質を150mlの
メタノールから再結晶させ、脱水して1.80gの標題化合
物を得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ6.44−7.48（6H,m,ArH）,8.
16（1H,bs,NH or OH）8.37（1H,d,ArH）,9.00（1H,bs,N
H or OH）．（ｂ）２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベン
ゾオキサゾールＮ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−３
−ニトロアニリン（4.5g,0.0117mol）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（0.30g）及び50mlのジフェニルエーテルの懸
濁液を、攪拌しながら190℃において１時間加熱した。
この暗色反応混合物を100ml CH₂Cl₂中に溶解させ、飽和
重炭酸ナトリウム、次に水で洗浄した。CH₂Cl₂をエバポ
レートし、ヘキサンを加えたところ、褐色の固体が分離
した。この暗色固体を濾過し、75％CH₂Cl₂含有ヘキサン
に溶解させるとともに、洗浄してシリカゲルカラムへ注
ぐ。この溶剤で溶離して、3.3gの標題化合物を得た。こ
の物質をメタノールから再結晶させて２−（３−クロロ
フェニル）−７−ニトロベンゾオキサゾールを得ること
が可能であるが、クロマトグラフィーで得られるもので
も十分な純度があり、それ以上精製せずに次の工程で使
用することができる。

¹HMR（60MHz,CDCl₃）δ6.59−7.63（7H,m,ArH）．（ｃ）２−（３−クロロフェニル）−７−アミノベン
ゾオキサゾール２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベンゾオキ
サゾール（3.3g,0.012mol）及びラネーニッケルの50％
分散物5gのエタノール（130ml）懸濁液を、蒸気浴上で5
0℃まで加熱した。反応温度を50℃に保ったまま、23ml
の無水ヒドラジン、15mlの水及び20mlのエタノールの混
合物を添加した（30分）。蒸気浴を取り去り、反応混合
物を室温で2.5時間攪拌した。ラネーニッケルをセライ
トで濾過して除き、ロータリーエバポレーターを用いて
減圧下で水性エタノール溶液を濃縮した。残渣に、水
（100ml）及びCH₂Cl₂（150ml）を添加し、CH₂Cl₂層を分
離した。水性層を150mlのCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層を
合わせて、２×100mlの水で洗浄し、脱水及び蒸発を行
って2.90gの黄色固体を得た。この物質を300mlのエタノ
ールに溶解させ、濾過した。濾液を100mlまで濃縮し、
フリーザ温度で結晶化させて標題化合物をオフホイト色
の固体（mp143−144℃,1.97g）として得た。母液の蒸
発、再結晶及びCH₂Cl₂とヘキサンとの50:50混合物を溶
離剤として使用するシリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーによって、更に0.42gの標題化合物を得
た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ3.84（2H,bs,NH₂）,6.23−
7.78（7H,m,ArH）．実施例33 ２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチ
ルアミノ）ベンゾオキサゾール２−（３−クロロフェニル）−７−アミノ−ベンゾオ
キサゾール（1.10g,0.0045mol）のメタノール（10ml）
懸濁液へ、1N HClメタノール溶液2.5mlを撹拌しながら
添加した。この懸濁液へ、２−ピリジンカルボキシアル
デヒド（0.043g,0.0040mol）、続いてシアノ化水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.32g,0.0051mol）を添加し、1N HCl
メタノール溶液を使用してpHを６とした。１時間後、1N
水酸化ナトリウムを添加してpHを10とし、反応液を３×
50mlの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わ
せて、水で洗浄し、脱水及び蒸発を行って、1.3gの黄色
固体を得た。50:50CH₂Cl₂/ヘキサンを使用してシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーを行ってこの固
体を精製したところ、出発物質0.25gが回収され、次い
で溶離溶剤としてCH₂Cl₂を使用したところ、生成物0.90
gが得られた。この固体を、100mlのヘキサンから再結晶
させ、0.78gの標題化合物（mp115−116℃）を得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ4.34（2H,s,CH₂）4.90（1H,
bs,NH）6.23（1H,q,ArH）6.70−7.70（9H,m,ArH）,8.18
（1H,d,ArH）．実施例34 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−７−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンゾオキサ
ゾール２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−７−アミノベンゾオキサゾール（0.98g、0.002
9mol）を15mlのメタノールに懸濁させ、撹拌しながら2.
5mlの1N HClメタノール溶液を加えた。この懸濁液にピ
リジン−３−カルボキシアルデヒド（0.37g、3.5mmo
l）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.29g、0.
0046mol）を加え、1N HClメタノール溶液を用いてpHを
６に調整した。３時間後に、1N水酸化ナトリウム溶液を
加えてpHを10にして、反応混合物をCH₂Cl₂で抽出した。
CH₂Cl₂層を分離し、水層を２×50mlのCH₂Cl₂で抽出し
た。CH₂Cl₂層を合わせて水で洗浄し、脱水して、エバポ
レートし、1.09gの黄色のオイルを得て、これをエーテ
ルで摩砕して結晶化した。濾過により0.5gの表題の化合
物の白色結晶を分離し、濾液を濃縮した。濾液はシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、CH₂Cl₂で
溶出すると0.2gの出発物質を回収した。次いで１％のメ
タノール/CH₂Cl₂溶液で溶出して0.32gの表題の化合物の
結晶を得た。この物質をエーテル−ヘキサン混合物から
再結晶して表題の化合物の灰白色の結晶、mp90−92℃を
得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃），δ1.45−1.80（8H,m,4xC
H₂）,3.53（3H,s,OCH₃）,3.84（2H,s,CH₂）4.13（2H,d,
CH₂）4.38（1H,m,CH）,4.67（1H,t,NH）,6.07（1H,q,Ar
H）,6.33−6.74（6H,m,ArH）,7.10（1H,q,ArH）,7.85
（1H,q,ArH）8.01（1H,d,ArH）．実施例35 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−７−（２−イミダゾリルメチルアミノ）ベンゾオ
キサゾール実施例33と同様の方法により、２−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジル）−７−アミノベン
ゾオキサゾール（1.3g、0.0038mol）、イミダゾール−
２−カルボキシアルデヒド（0.54g、0.0056mol）および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.38g、0.0060mol）を
用いて反応をおこない、黄色のオイルを得た。このオイ
ルをヘキサンとエーテルの50:50混合物で摩砕して、得
られた固体生成物（0.5g）を濾過により分離した。この
固体をエタノール（1g/14ml）から再結晶して表題の化
合物を白色の結晶、mp179−180℃として得た。

¹NH NMR（60MHz,CDCl₃ and d₆DMSO）δ1.45−1.90（8
H,m,4xCH₂）,3.59（3H,s,OCH₃）,3.93（2H,s,CH₂）,4.3
0（2H,bd,CH₂）,4.50（1H,m,CH）,4.84（1H,bs,NH）,6.
24（1H,q,ArH）,6.43−6.72（8H,m,ArH）．実施例36 ２−（３−クロロフェニル）−７−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾオキサ
ゾール実施例33と同様の方法により、２−（３−クロロフェ
ニル）−７−アミノベンゾオキサゾール（1.00g、0.004
1mol）、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ズアルデヒド（1.08g、0.0049mol）、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（0.41g、0.0065mol）および35mlのメタノ
ールを用いて反応をおこない、白色の結晶性固体を単離
した。この粗生成物（1.4g）を200mlのメタノールから
再結晶して表題の化合物（1.1g）、mp133−134℃を得
た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ1.50−1.73（8H,m,4xCH₂）,
3.62（3H,s,OCH₃）,4.13（2H,s,CH₂）,4.48（1H,m,C
H）,6.15−7.73（10H,m,ArH）．実施例37 ２−ベンジル−５−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−１
−プロピル）ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−フェニルアセチル−２−ヒドロキシ−５−
クロロアニリンフェニル酢酸（20g、0.15mol）のジクロロメタン（12
0ml）溶液を1,1′−カルボニルジイミダゾール（25g、
0.15mol）で処理した。１時間後、２−ヒドロキシ−５
−クロロアニリンのジクロロメタン溶液を加えた。混合
物を一晩撹拌し、通常の方法で処理して、31.2gの表題
の化合物を結晶性固体として得た。

（ｂ）Ｎ−フェニルアセチル−２−アリルオキシ−５
−クロロアニリンＮ−フェニルアセチル−２−ヒドロキシ−５−クロロ
アニリン（31.2g、0.12mol）から、炭酸カリウム（33.2
g、0.24mol）の存在下、臭化アリル（15.7g、0.13mol）
のN,N−ジメチルアセトアミド（85ml）溶液を用いて通
常の方法により処理することにより、Ｎ−フェニルアセ
チル−２−アリルオキシ−５−クロロアニリンを合成し
た。粗生成物をエタノールから再結晶して表題の化合物
を白色固体（23.5g、65％）として得た。

（ｃ）２−ベンジル−５−クロロ−７−アリルベンゾ
オキサゾール上で得られたＮ−フェニルアセチル−２−アリルオキ
シ−５−クロロアニリン（23.5g、0.078mol）を180℃で
３時間加熱した。生成物は次の過程での使用に好適な、
ほとんど純粋な表題の化合物であった。

（ｄ）２−ベンジル−５−クロロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−プロピル）ベンゾオキサゾール２−ベンジル−５−クロロ−７−アリルベンゾオキサ
ゾール（2.2g、8mmol）のTHF（12ml）溶液をジイソアミ
ルボラン（1.13g、8mmol）のTHF溶液に加えた。21時間
室温で撹拌して反応させた後、3N水酸化ナトリウム溶液
（4ml）、次いで30％過酸化水素（4ml）を加えた。３時
間後、反応混合物をジクロロメタンと水で分配した。ジ
クロロメタン溶液を水（３×100ml）で洗浄し、溶媒を
減圧下エバポレートした。残渣をシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、1:1のジクロロメタン
／ヘキサンで溶出して表題の化合物（600mg）を得た。
この物質をトルエンから３回再結晶して表題の化合物
（200mg）、mp78−80℃を得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ1.6−2.1（m,2H）,2.8（t,J
＝8Hz,2H）,3.6（t,J＝6Hz,2H）,4.15（s,2H）,7−7.5
（m,7H）．実施例38 ２−（２−クロロベンジル）−５−クロロ−７−アリル
ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（（２−クロロフェニル）アセチル）−５
−クロロ−２−ヒドロキシアニリン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（66.5g、0.41mo
l）とジクロロメタン（300ml）の混合物に、ジクロロメ
タン（200ml）に溶解した２−クロロフェニル酢酸（67.
0g、0.39mol）を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、２−
ヒドロキシ−５−クロロアニリン（56.4g、0.39mol）を
一度に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈
し、混合物を濾過して目的のアミドを得た。ジクロロメ
タンを分離して水で洗浄した。減圧下ジクロロメタンを
エバポレートすると、さらに生成物が得られ、これを少
量のジクロロメタンで摩砕して先に集めた物質と合わせ
て、108.5gの表題の化合物を得た。

（ｂ）Ｎ−（２−クロロフェニルアセチル）−５−ク
ロロ−２−アリルオキシアニリンＮ−（２−クロロフェニルアセチル）−５−クロロ−
２−ヒドロキシアニリン（107g、0.36mol）から、臭化
アリルのN,N−ジメチルアセトアミド溶液と炭酸カリウ
ムを用いて、先に記載した方法により、Ｎ−（２−クロ
ロフェニルアセチル）−５−クロロ−２−アリルオキシ
アニリンを合成した。メタノールから結晶化して、101.
5gの表題の化合物を白色の結晶として得た。

（ｃ）２−（２−クロロベンジル）−５−クロロ−７
−アリルベンゾオキサゾール精製したＮ−（２−クロロフェニルアセチル）−５−
クロロ−２−アリルオキシアニリン（100g、0.298mol）
を175−180℃で3.5時間加熱して２−（２−クロロベン
ジル）−７−アリルベンゾオキサゾールを得た。この粗
生成物を20％ジクロロメタン／ヘキサンに溶かし、フラ
ッシュクロマトグラフィーのシリカゲル（200g）のパッ
ドを通して濾過して、純粋な表題の化合物（73.9g、82
％）、mp61−62℃（トルエンより）を得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ3.35（d,J＝8Hz,2H）,4.14
（s,3H）,4.6−６（m,3H）,6.6−7.2（m,6H）実施例39 ２−（２−クロロベンジル）−５−クロロ−７−（３−
メトキシ−１−プロピル）ベンゾオキサゾール（ａ）２−（２−クロロベンジル）−５−クロロ−７
−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）ベンゾオキサゾー
ル THF中で10.8gのボラン−テトラヒドロフラン錯体と1
9.5gの２−メチル−２−ブテンからジイソアミルボラン
溶液を調整し、０℃で、この溶液に２−（２−クロロベ
ンジル）−５−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾール
（40g、0.126mol）のTHF（63ml）溶液を加えた。反応混
合物の温度を室温まで上げた。16時間後、反応混合物を
５℃に冷却し、3N水酸化ナトリウム溶液（50ml）をゆっ
くりと添加し、次いで、30％過酸化水素（50ml）をゆっ
くりと加えた。３時間後、反応混合物をジクロロメタン
（300ml）と水（300ml）で希釈した。層を分離して水層
をジクロロメタン（２×150ml）で抽出した。ジクロロ
メタン抽出物を合わせて、水（３×200ml）で洗浄し、
減圧下エバポレートしてオイルを得た。この粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル;300g）で
精製した。２の1:1ヘキサン／ジクロロメタンで溶出
して出発物質（3.5g）を得た。ジクロロメタン（５）
で溶出して32gの表題の化合物、mp87−89℃（トルエン
より）を得た。

¹H NMR（CDCl₃,60MHz）δ1.8−2.2（m,3H）,2.90（t,
J＝8Hz）,3.55（t,J＝6Hz,2H）,4.35（s,2H）,7.0−7.4
（m,6H）．（ｂ）２−（２−クロロベンジル）−７−（３−メタ
ンスルホニルオキシ−１−プロピル）ベンゾオキサゾー
ル２−（２−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ
−１−プロピル）ベンゾオキサゾール（10g、0.033mo
l）のエーテル（50ml）溶液を、塩化メタンスルホニル
（4.4g、0.037mol）とトリエチルアミン（3.7g、0.037m
ol）で処理した。１時間撹拌後、トリエチルアミン塩酸
塩を濾過し、エーテルをエバポレートして表題の化合物
を得た。これはTLCによれば純粋であった。

（ｃ）２−（２−クロロベンジル）−５−クロロ−７
−（３−メトキシ−１−プロピル）ベンゾオキサゾール２−（２−クロロベンジル）−５−クロロ−７−（３
−メタンスルホニルオキシ−１−プロピル）ベンゾオキ
サゾールを、メタノール（100ml）とナトリウム（2.7
g、0.118mol）から調製したナトリウムメトキシドの溶
液に加えて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水で洗
浄し、エバポレートして粗生成物（10g）を得た。この
粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、30％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出した。
溶出液を200mlのフラクションで集めた。フラクション
１−７は不純物（7.1g）を含んでおり、フラクション８
−11を集めて（1.8g）ヘキサンから３回再結晶して表題
の化合物（0.4g）、mp49−51℃を得た。

¹NH NMR（CDCl₃,60MHz）δ2.0（m,2H）,2.85（t,J＝8
Hz,2H）,3.20−3.50（m,5H）,4.4（s,2H）,7.0−7.5
（m,6H）．実施例40 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−プロピルベンゾオキサゾール２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジル）−５−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾール
（1.2g、3.0mmol）の酢酸エチル（50ml）溶液を、Parr
装置中で、0.104gの10％Pd−炭素触媒の存在下、23psi
（158.58kPA）で、水素の取り込みが止まるまで水素化
した。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートした。残渣を
ヘキサンから再結晶して表題の化合物（0.55g、46
％）、mp54−55℃を得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ0.95（t,J＝8Hz,3H）1.6−
1.9（m,10H）,2.8（t,J＝7Hz）3.6（s,3H）,4.0（s,2
H）,4.4−4.6（m,1H）6.4−７（m,6H）．実施例41 ２−（２−クロロベンジル）−７−（３−ヒドロキシ−
１−プロピル）ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（２−クロロフェニルアセチル）−２−ヒ
ドロキシアニリン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（12.45g、0.077mo
l）とジクロロメタン（50ml）の混合物に２−クロロフ
ェニル酢酸（12.5g、0.073mol）を何回かに分けて加え
た。混合物を１時間撹拌し、２−ヒドロキシアニリン
（7.99g、0.073mol）を一度に加えた。一晩撹拌した
後、反応混合物を水で希釈し、濾過して表題の化合物
（乾燥後18.3g）を得た。

（ｂ）Ｎ−（２−クロロフェニルアセチル）−２−ア
ロキシアニリンＮ−（２−クロロフェニルアセチル）−２−ヒドロキ
シアニリン（18.3g、0.07mol）から、臭化アリルのN,N
−ジメチルアセトアミド溶液と炭酸カリウムを用いて先
に記載した条件により、Ｎ−（２−クロロフェニルアセ
チル）−２−アリルオキシアニリンを合成した。メタノ
ールから結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性固体
（7.5g）として得た。

（ｃ）２−（２−クロロベンジル）−７−アリルベン
ゾオキサゾールＮ−（２−クロロフェニルアセチル）−２−ヒドロキ
シアニリン（7.5g）を180℃で６時間、次いで220℃で４
時間加熱して、表題の化合物を次の過程での使用に十分
な程度に純粋な粘性オイルとして得た。

（ｄ）２−（２−クロロベンジル）−７−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピル）ベンゾオキサゾール THF中でボラン−THF錯体（1.60g、0.018mol）と２−
メチル−２−ブテン（2.80g、0.04mol）からジイソアミ
ルボランの溶液を調製し、この溶液に２−（２−クロロ
ベンジル）−５−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾー
ル（5.0g、0.018mol）のTHF溶液を加えた。この反応混
合物を一晩撹拌し、−20℃に冷却した後、3N水酸化ナト
リウム溶液（6.5ml）と30％過酸化水素（6.5ml）で処理
した。反応混合物の温度を室温に戻し、４時間撹拌し
た。生成物をジクロロメタンと水との間の分配により単
離した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
で、ジクロロメタンにより溶出してほとんど純粋な表題
の化合物を得た。これをエーテル−ヘキサンから再結晶
して290mgの純粋な表題の化合物、mp66−68℃を得た。

¹H NMR（CDCl₃,60MHz）δ1.7−2.2（m,3H）,3.0（t,J
＝8Hz,2H）,3.70（t,J＝6Hz,2H）,4.40（s,2H）,7.05−
7.60（m,6H）．実施例42 ３−［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ベンゾ
オキサゾール−７−イル］プロパン−１−オール（ａ）Ｎ−（３−クロロフェニルアセチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−ブロモ−５−クロロアニリン通常のアミド形成条件において、1,1′−カルボニル
ジイミダゾール（13.5g、0.083mol）の存在下、３−ク
ロロフェニル酢酸（13.54g、0.079mol）と２−ヒドロキ
シ−３−ブロモ−５−クロロアニリン（17.7g、0.079mo
l）を縮合させて、表題の化合物（20g）を得た。

（ｂ）２−（３−クロロフェニル）−５−クロロ−７
−ブロモベンゾオキサゾール過程（ａ）で合成したアミドを175℃、窒素雰囲気下
で４時間加熱した。この粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（SiO₂、80g）で精製した。400mlの1:1ジク
ロロメタン／ヘキサンにより溶出して少量の不純物を得
た。同じ溶媒でさらに溶出して、15.4gの表題の化合物
を白色の固体として得た。

（ｃ）３−［２−（３−クロロフェニル）−５−クロ
ロベンゾオキサゾール−７−イル］プロパルギルアルコ
ール反応は空気を完全に排除して窒素雰囲気下で行った。
すべての溶液は窒素流により脱気した。２−（３−クロ
ロベンジル）−５−クロロ−７−ブロモベンゾオキサゾ
ール（41.0g、0.019mol）のジエチルアミン（328ml）溶
液と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）（1.53g、2.1mmol）をプロパルギルオキシトリメ
チルシラン（27.9g、0.218mol）で処理した。この反応
混合物を55−60℃に加熱した。３時間後、さらにプロパ
ルギルオキシトリメチルシラン（3g、0.023mol）を加
え、さらに2.5時間後にもう一度プロパルギルオキシト
リメチルシラン（5g、0.039mol）を加えた。反応を30分
続けた後冷却した。ジエチルアミン臭化水素酸塩を濾過
により除去し、ジエチルアミンを減圧下エバポレートし
た。残渣をジクロロメタン（250ml）に溶かして水（２
×200ml）で洗浄した。溶媒をエバポレートして、残渣
をメタノール（500ml）に溶かし、５℃に冷却した。炭
酸カリウム（17g、0.123mol）と水（10ml）を加えて、
反応混合物を30分間撹拌した。メタノールを減圧下エバ
ポレートし、残渣をジクロロメタン（500ml）に溶かし
て水で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下エバポレート
し、粗生成物をシリカゲル（310g）のフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。800mlのジクロロメタンによ
り溶出すると、2gの混合物を得た。さらにジクロロメタ
ン（5.5）で溶出すると、31g（81％）の表題の化合物
が得られ、これをアセトンから再結晶して18gの表題の
化合物の純粋な結晶を得た。

（ｄ）３−［５−クロロ−２−（３−クロロベンジ
ル）ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−１−オ
ール３−［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ベン
ゾオキサゾール−７−イル］プロパルギルアルコール
（19.8g、0.0596mol）の酢酸エチル（500）ml溶液を、P
arr装置中で５％Rh−アルミナ触媒の存在下、初期圧力2
0psiで水素化した。理論量の水素が吸収された後、触媒
を濾別し、溶媒を減圧除去した。この粗生成物をヘキサ
ンで摩砕し、トルエンから結晶化して純粋な表題の化合
物（10g、55％）、mp87−89℃を得た。

¹NH NMR（300MHz,CDCl₃）δ1.75（t,1H）,2.0（m,2
H）,2.95（m,2H）,3.85（m,2H）,4.10（s,2H）,7.1−7.
6（m,6H）．実施例43 ５−クロロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−［３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロ
パノイル］−２−ヒドロキシ−５−クロロアニリン同様の方法により、３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−プロパン酸（2.10g、10mmol）、２−ヒドロキシ
−５−クロロアニリン（1.45g、10mmol）および1,1′−
カルボニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）を用い
て、2.3gの表題の化合物を次の過程での使用に好適なオ
イルとして得た。

（ｂ）５−クロロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル］ベンゾオキサゾールＮ−［３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロパノイ
ル−２−ヒドロキシ−５−クロロアニリン（2.3g、6.3m
mol）のトルエン（30ml）溶液にｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（0.3g、1.5mmol）を加えて３時間加熱還流
した。この反応混合物を冷却し、デカンテーションによ
ってタールを除き、トルエンをエバポレートした。残渣
をｔ−ブチルメチルエーテルと木炭を用いて結晶化して
1.3gの表題の化合物を得て、これをｔ−ブチルメチルエ
ーテルから再結晶して純粋な表題の化合物（1.08g）、m
p102−105℃を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ3.4（m,4H）,3.85（s,3
H）,3.9（s,3H）,6.6−7.7（m,6H）．実施例44 ５−クロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニル）ベンゾ
オキサゾール（ａ）Ｎ−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−２−ヒ
ドロキシ−５−クロロアニリン同様の方法により、3,4−ジメトキシ安息香酸（5.46
g、3mmol）、２−ヒドロキシ−５−クロロアニリン（4.
31g、3mmol）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
（4.86g、3mmol）を用いて、10.8gの表題の化合物を白
色固体として得た。

（ｂ）５−クロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）ベンゾオキサゾールＮ−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−２−ヒドロキ
シ−５−クロロアニリン（5.0g、0.015mol）を、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（0.3g、15mmol）とともに30
mlのｏ−ジクロロベンゼンに溶解し、11時間加熱還流し
た。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、アルミ
ナ（25g）のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下エ
バポレートし、残渣を石油エーテルで摩砕した後、濾過
して2.7gの粗生成物を得た。この物質をメチル−ｔ−ブ
チルエーテルと木炭を用いて結晶化して1.35gの生成物
を得た。この生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから
再度結晶化し、130℃（0.05mm）で昇華して純粋な表題
の化合物を黄褐色の結晶、mp142−145℃として得た。

¹NH NMR（300MHz,CDCl₃）δ4.05（s,3H）,4.10（s,3
H）,7.0−8.0（m,6H）．実施例45 ２−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンジ
ル］ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル
フェニルアセチル］−２−ヒドロキシアニリン先に記載した方法により、４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチルフェニル酢酸（45g、0.17mol）、２−ヒド
ロキシアニリン（20.7g、0.19mol）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（29g、0.18mol）を用いて、表題
の化合物（52.1g、86％）を黄褐色の固体として得た。

（ｂ）２−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル
ベンジル］ベンゾオキサゾールＮ−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニ
ルアセチル］−２−ヒドロキシアニリン（12.0g、0.033
mol）の試料を窒素雰囲気下、260℃で50分間加熱した。
冷却後、この物質をヘキサン（50ml）とともに、ほとん
どの試料が溶解するまで加熱還流した。混合物を熱いう
ちに濾過し、放置して冷却した。濾過により、5.4g（49
％）のほとんど純粋な表題の化合物が得られた。ヘキサ
ンから（木炭を用いて）さらに２回結晶化して純粋な表
題の化合物、mp94−96℃を得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ1.55（s,18H）,4.2（s,2
H）,5.2（s,1H）,7.0−7.6（m,6H）．実施例46 ２−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンジ
ル］−４−カルボメトキシベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル
フェニルアセチル］−２−ヒドロキシ−６−カルボメト
キシアニリン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.90g、0.018mo
l）、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニル酢
酸（4.96g、0.019mol）および50mlのジクロロメタンか
らなる溶液を室温で1.5時間撹拌した後、50mlのジクロ
ロメタンに溶解した２−ヒドロキシアニリン（3.00g、
0.018mol）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。
翌日、50mlの水を加え、層を分離した。有機層を３×60
mlの２％硫酸で洗浄し脱水した後に、エバポレートして
黄色の固体を得た。この物質をｔ−ブチルメチルエーテ
ルから再結晶して、4.6gのＮ−［４−ヒドロキシ−3,5
−ジ−ｔ−ブチルフェニルアセチル］−２−ヒドロキシ
−６−カルボメトキシアニリンを得た。

（ｂ）２−［４−ヒドロキシ−3,5−ｔ−ブチルベン
ジル］−４−カルボメトキシベンゾオキサゾールＮ−［４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニ
ルアセチル］−２−ヒドロキシ−６−カルボメトキシア
ニリン（3.50g、0.0084mol）の試料を窒素雰囲気下、17
0℃で22時間加熱した。残渣を50mlのイソプロピルアル
コールに溶解した後、約10mlの水を加えて、結晶化する
まで溶液を放置した。合計2.20gの表題の化合物、mp143
−147℃を黄色の結晶として得た。

¹NH NMR（60MHz,CDCl₃）δ1.35（18H,s,t−butyl）,
3.78（3H,s,CH₃）,3.99（2H,s,CH₂）,4.78（1H,s,OH）,
6.68−7.45（5H,m,ArH）．実施例47 ２−［２−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル）］エチルベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−
ブチルフェニル）プロパノイル］−２−ヒドロキシアニ
リン３−［４−ヒドロキシ−3,5−ｔ−ブチルフェニル］
プロパン酸（5.56g、0.02mol）、２−ヒドロキシアニリ
ン（2.4g、0.022mol）および1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール（3.4g、0.021mol）から通常の合成法を用い
て、表題の化合物を得た。粗生成物をシクロヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して5.50g（75％）の表題の化合
物を白色結晶として得た。

（ｂ）２−［２−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−
ブチルフェニル）］エチルベンゾオキサゾールＮ−［３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル
プロパノイル］−２−ヒドロキシアニリン（0.96g、2.6
mmol）を280℃で８分間加熱して冷却した。この物質を
石油エーテルで摩砕して表題の化合物（0.70g、72％）
を白色結晶、mp103−106℃として得た。

¹H NMR（60MHz,CDCl₃）δ1.4（s,18H）,3.2（bs,4H）
5.1（bs,1H）7.0−7.7（m,6H）．実施例48 実施例11および12に記載した方法に従って、実施例25
−47の化合物のPDE IIIおよびPDE IV阻害値を求めた。I
C₅₀値で表した結果を下記の表IIIに示す。

上記の表から明らかなように、本発明の化合物は高レ
ベルのPDE IV阻害を示すと同時に比較的低レベルのPDE
−III阻害を示す。すべての例において、PDE IVのIC₅₀
値はテオフィリンよりも低く、また、PDE IIIのIC₅₀値
よりも少なかった。

実施例49 ５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾオキサ
ゾール−７−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンア
ミド（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）ベンゾオキサゾ
ール 17.15g（50mmol）の７−ブロモ−５−クロロ−２−
（２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾールおよび4.40
ml（75mmol）のプロパルギルアルコールを32mlのトルエ
ンおよび64mlのトリエチルアミンに溶解し、175.4mg（2
50μＭ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（II）および8.6mg（4.5μＭ）のヨウ化銅（Ｉ）を
加えて、窒素雰囲気下で80−５℃に加熱した。６時間
後、固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄し
た。溶液を減圧下エバポレートした。残渣を酢酸エチル
に溶解し、1N HCl、重炭酸ナトリウム溶液、および水で
洗浄した。酢酸エチルを減圧除去し、残渣（15.46g）を
ジクロロメタンに溶かして60gのシリカゲルで濾過して
表題の化合物（13.64g、85.8％）、mp165−９℃を得
た。

（ｂ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾオキサゾール 11.07g（34.8mmol）の５−クロロ−２−（２−クロロ
フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
ベンゾオキサゾールを120mlの酢酸エチルに懸濁させ、
3.70gの中性ラネーニッケルで処理した。水素の取り込
みが終わった後、ニッケルを濾過により除去して洗浄
し、溶液を減圧下エバポレートした。ジクロロメタン／
ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題の化合物、
mp82−４℃を２回に分けて（6.12g（54.6％）および1.6
1g（14.4％））得た。

C₁₆H₁₃C₁₂NO₂に対する元素分析値計算値 C 59.65 H 4.07 N 4.35 O 9.93 分析値 C 59.81 H 4.02 N 4.35 O 10.12 （ｃ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベン
ゾオキサゾール−７−プロパン酸 10.3ml（41mmolのＯ）のキリアニ溶液を、−10℃から
−５℃で20分以内に、6.44g（20mmol）の５−クロロ−
２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシプ
ロピル）ベンゾオキサゾールを130mgのアセトンに溶か
した溶液に加えた。45分後、5mlのメタノールと130mlの
水を加えた。アセトンを減圧除去し、固体を懸濁、収
集、次いで1N硫酸および水で洗浄した。残渣を35mlの1N
NaOHおよび50mlの水に溶かし、エーテルで抽出した。
水相を5N HClでpH3に酸性化した。濾過および洗浄によ
り表題の化合物（4.88g、72.6％）、mp152−４℃を得
た。

（ｄ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベン
ゾオキサゾール−７−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミド 1.68g（5mmol）の５−クロロ−２−（２−クロロフェ
ニル）ベンゾオキサゾール−７−プロパン酸を、0.9ml
（12.5mmol）の塩化チオニルを含む15mlのジクロロメタ
ン中で30分間還流した。溶媒を減圧下エバポレートし、
トルエンを加えた後再度これを繰り返した。酸塩化物を
20mlのTHFに溶かして、−10℃で、2.09g（25mmol）のＮ
−メチルヒドロキシルアミン、6.93ml（50mmol）のトリ
エチルアミンおよび0.53g（5mmol）の炭酸ナトリウムを
50mlの無水THFに入れて調製した（45分）懸濁液に加え
た。１時間後、残っている固体を濾過により除去しTHF
で洗浄した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を15
0mlのエーテルに懸濁させ、固体を濾過により除去して
エーテルをエバポレートした。残渣をアセトンに溶か
し、再度濾過してエバポレートした。この残渣を少量の
エーテルに懸濁させ、収集して、mp146−８℃の表題の
化合物（1.25g、68.7％）のヒドロキシアミドを得た。

C₁₇H₁₄C₁₂N₂O₃に対する元素分析値計算値 C 55.91 H 3.86 N 7.67 O 13.14 分析値 C 56.34 H 3.69 N 7.71 O 13.22 実施例50 ５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７−［３−
（Ｎ′−ヒドロキシカルバミド）ブチル］ベンゾオキサ
ゾール（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−オキシイミドブチル）ベンゾオキサゾール 4.48g（13.4mmol）の４−（５−クロロ−２−（２−
クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル）ブタ
ン−２−オンを50mlのTHFおよび50mlの94％エタノール
に溶解した溶液を、16−20℃で10分以内に、1.02g（14.
7mmol）の塩化水酸化アンモニウムおよび1.82g（13.4mm
ol）の酢酸ナトリウム三水和物を9.8mlの水に溶解した
溶液に加えた。最初に沈殿が生じ、これは再び溶解した
が、半分ほど添加した後に新しい沈殿が生じた。２時間
後、水を加えて有機溶媒を減圧下エバポレートした。固
体を収集、洗浄、乾燥して、表題の粗化合物（4.71g、1
00.6％）をE/Z混合物として得た。

（ｂ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−［３−（Ｎ′−ヒドロキシカルバミド）ブチル］ベン
ゾオキサゾール 0.40g（5.6mmol）のボラン−トリメチルアミン錯体
を、0.48g（1.4mmol）のオキシムを8.9mlのTHFに溶かし
た溶液に加えた後、2.24mlの5N HClを25分以内に加え
た。40分後、再度0.40gのボラン−トリメチルアミン錯
体を加えた。さらに１時間後、重炭酸ナトリウム溶液を
用いて溶液をpH8に調整し、THFを減圧除去した。水性の
残渣をジクロロメタンで抽出し、抽出液をエバポレート
して乾固した。0.67g（100％）の粗生成物を6.6mlのTHF
に溶かして、0.23ml（1.68mmol）のイソシアン酸トリメ
チルシリル（96％）で処理し、3.25時間加熱還流した。
溶媒を減圧除去し、残渣を30mlの10％塩化アンモニウム
で処理してエーテルで抽出した。抽出物の残渣をジクロ
ロメタンから結晶化して0.16g（29.1％）の表題の化合
物、mp130−45℃を得た。

実施例51 実施例４と同様の方法を用いて、対応する酸塩化物と
６−アミン−２−ブロモ−４−クロロ−フェノールか
ら、以下の７−ブロモ−５−クロロ−２−置換−ベンゾ
オキサゾールを合成した。

（ａ）２−（２−クロロフェニル）、mp156−８℃ （ｂ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）、mp155−７℃ （ｃ）２−（3,4−ジメトキシフェニル）、mp184−５
℃ （ｄ）２−ベンジル、mp81−３℃ （ｅ）２−（２−クロロベンジル）、mp89−90℃ （ｆ）２−（４−クロロベンジル）、mp212−４℃ （ｇ）２−（2,4−ジクロロベンジル）、mp123−５℃ （ｈ）２−（2,6−ジクロロベンジル）、mp180−１℃ （ｉ）２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）、
mp133−４℃ （ｊ）２−（２−フルオロベンジル）、mp120−１℃ （ｋ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シシンナメニル）、mp137−９℃ （ｌ）２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］、
mp78−80℃ （ｍ）２−［２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）エチル］、mp120−１℃ （ｎ）２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）エチル］、mp103−４℃ また、２−アミノフェノールを用いて、対応する、（ｏ）２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
シンナメニル）ベンゾオキサゾール、mp130−１℃を得
た。

実施例52 実施例49、過程ａと同様の方法を用いて、適当な７−
ブロモ−５−クロロ−２−置換−ベンゾオキサゾール及
びプロパルギルアルコールから、以下の５−クロロ−７
−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−置換−ベ
ンゾオキサゾールを合成した。

（ａ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）、mp162−３℃ （ｂ）２−（3,4−ジメトキシフェニル）、mp192−６
℃ （ｃ）２−ベンジル、mp94−６℃ （ｄ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）、mp147−８℃ （ｅ）２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）、mp143−７℃ （ｆ）２−（3,4−ジメトキシベンジル）、mp147−８
℃ （ｇ）２−（２−クロロベンジル）、mp113−４℃ （ｈ）２−（４−クロロベンジル）、mp96−９℃ （ｉ）２−（2,4−ジクロロベンジル）、mp137−９℃ （ｊ）２−（2,6−ジクロロベンジル）、mp150/160−
２℃ （ｋ）２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）、
mp119−21℃ （ｌ）２−（２−フルオロベンジル）、mp123−４℃ （ｍ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シシンナメニル）、mp150−４℃ （ｎ）２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］、
mp91−２℃ （ｏ）２−［２−（４−アセトキシ−3,5−ジ−ｔ−
ブチルフェニル）エチル］、mp138−９℃ （ｐ）２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）エチル］、mp107−９℃ 実施例53 実施例49、過程ｂと同様の方法により、適当な５−ク
ロロ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−
置換−ベンゾオキサゾールから、以下の５−クロロ−７
−（３−ヒドロキシプロピル）−２−置換−ベンゾオキ
サゾールを合成した。

（ａ）２−（3,4−ジメトキシフェニル）、mp138−９
℃ （ｂ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）、mp92−４℃ （ｃ）２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）、mp136−８℃ （ｄ）２−（3,4−ジメトキシベンジル）、mp90−２
℃ （ｅ）２−（２−クロロベンジル）、mp81−２℃ （ｆ）２−（４−クロロベンジル）、mp78−９℃ （ｇ）２−（2,6−ジクロロベンジル）、mp105−８℃ （ｈ）２−（2,4−ジクロロベンジル）、mp86−７℃ （ｉ）２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）、
mp99−100℃ （ｊ）２−（２−フルオロベンジル）、mp73−４℃ （ｋ）２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］、
mp62−３℃ （ｌ）２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）エチル］、mp76−７℃ 実施例54 実施例49、過程ｃと同様の方法により、適当な５−ク
ロロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−２−置換−ベ
ンゾオキサゾールから、以下の５−クロロ−２−置換−
ベンゾオキサゾール−７−プロピオン酸を合成した。

（ａ）２−（２−クロロベンジル）、mp147−52℃ （ｂ）２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）、
mp172−３℃ （ｃ）２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）エチル］、mp151−３℃ 実施例55 実施例49、過程ｄと同様の方法により、適当な５−ク
ロロ−２−置換−ベンゾオキサゾール−７−プロピオン
酸とアミンから、以下のアミドを合成した。

（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロベンジル）ベン
ゾオキサゾール−７−プロパンアミド、mp181−３℃ （ｂ）５−クロロ−２−（２−フルオロベンジル）ベ
ンゾオキサゾール−７−プロパン酸−Ｎ−モルフォリン
アミド、mp99−101℃ 実施例56 （ａ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−カルバミド−１−プロピニル）ベンゾオキサゾ
ール実施例49、過程ａと同様の方法により、Ｎ−プロパル
ギル尿素を用いて、表題の化合物を収率71％、mp268−7
2℃で得た。

（ｂ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−カルバミドプロピル）ベンゾオキサゾール実施例49、過程ｂと同様の方法により、表題の化合物
を収率56.1％、mp233−５℃で得た。

実施例57 実施例2fと同様の方法により、適当な５−クロロ−７
−ブロモ−２−置換−ベンゾオキサゾールから、以下の
５−クロロ−７−エチニル−２−置換−ベンゾオキサゾ
ールを合成した。

（ａ）２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
シンナメニル）、mp188−91℃ （ｂ）２−［２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）エチル］、mp128−30℃ 実施例58 実施例2gと同様の方法により、適当な５−クロロ−７
−エチニル−２−置換−ベンゾオキサゾールから、以下
の５−クロロ−７−（２−（２−ピリジル）エチニル）
−２−置換−ベンゾオキサゾールを合成した。

（ａ）２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルシンナメニル）、m
p169−71℃ 実施例49、過程ｂに従って水素化して、（ｂ）２−［２−（４−アセトキシ−3,5−ジ−ｔ−
ブチルフェニル）エチル］−５−クロロ−７−［２−
（２−ピリジル）エチル］ベンゾオキサゾール、mp134
−５℃を得た。

実施例59 実施例３に記載したものと同様の方法により、７−エ
チニル化合物を用いて、（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロベンジル）−７
−［２−（２−チアゾリル）エチニル］ベンゾオキサゾ
ール、mp149−51℃を合成し、次いで、実施例49、過程ｂに従って水素化して、（ｂ）５−クロロ−２−（２−クロロベンジル）−７
−［２−（２−チアゾリル）エチル］ベンゾオキサゾー
ル、mp64−６℃を得た。

実施例60 実施例49、過程ａと同様の方法により、７−ブロモ−
５−クロロ−２−（２−クロロベンジル）ベンゾオキサ
ゾールおよび４−ペンチン−１−オールを用いて以下の
化合物を合成した。

（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロベンジル）−７
−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）ベンゾオキサゾ
ール、mp96−７℃ C₁₉H₁₅ClNO₂に対する元素分析値計算値 C 63.35 H 4.20 N 3.89 O 8.88 分析値 C 63.14 H 3.96 N 3.84 O 9.08 （ｂ）実施例49、過程ｂに従って水素化して、５−クロロ−２−（２−クロロベンジル）−７−（５−
ヒドロキシペンチル）ベンゾオキサゾール、mp72−９℃
を得た。

実施例61 ２−（3,4−ジメトキシベンジル）−７−（３−ヒドロ
キシプロピル）ベンゾオキサゾール 2.89g（8.0mmol）の５−クロロ−２−（3,4−ジメト
キシベンジル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）ベン
ゾオキサゾールを50mlのTHFと1.23ml（8.8mmol）のトリ
エチルアミンに溶解し、0.58gの10％Pd−Ｃを加えてオ
ートクレーブ中、約1100psi（7584.28kPA）で水素化し
た。2.5時間後、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧
下エバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解し
て、6.3gのシリカゲルを充填したカラムを通して濾過し
た。回収された物質（2.53g）をジイソプロピルエーテ
ルから結晶化して表題の化合物（1.36g、51.9％）、mp9
5−７℃を得た。２回目の結晶化でさらに0.94g（35.9
％）を得た。

C₁₉H₂₁NO₄に対する元素分析値計算値 C 69.71 H 6.47 N 4.28 O 19.55 分析値 C 69.83 H 6.26 N 4.44 O 19.46 実施例62 ５−クロロ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−７−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロピニル］ベ
ンゾオキサゾール（ａ）５−クロロ−２−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−７−［３−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
オキシアミノ）−１−プロピニル］ベンゾオキサゾール 1.24ml（6.0mmol）のアゾジカルボン酸ジイソプロピ
ルを5mlのTHFに溶解し、０℃で、1.99g（5.0mmol）のベ
ンゾオキサゾール−７−プロパルギルアルコール、ｔ−
ブチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）カルバ
メート（97％、1.32g、5.5mmol）および1.61g（6.0mmo
l）のトリフェニルホスフィン（98％）を20mlのTHFに５
分以内に加えて作った懸濁液に加えた。１時間後、その
溶液を減圧下エバポレートし、残渣を25mlのジクロロメ
タンに溶かして250gのシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーにより精製した。最初の1.54g（50.1％）をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化して表題の化合物（1.07
g、34.9％）、mp144−６℃を得た。

（ｂ）５−クロロ−２−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−７−［３−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−プロピ
ニル］ベンゾオキサゾール 1.00g（1.6mmol）の５−クロロ−２−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−［３−
（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシアミノ）−１−プロピニル］ベンゾオ
キサゾールを20mlのTHFに溶解し、反応器中で20gのアン
モニアで処理した。圧力を100psi（689.48kPA）まで上
げた。２時間後、溶媒を減圧除去した。メタノールから
結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題
の化合物（0.47g、56.2％）、mp157−61℃を得た。

本発明について、特定の化合物の合成および利用とい
う点から記述したが、本発明の精神または範囲から逸脱
しない程度に発明の変形および修正をおこなうことがで
きることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 413/12 413/12 417/06 417/06 (72)発明者ホファー，ペータースイス国シーエイチ−4410 リースタル，バーマンシュトラーセ９ (72)発明者ドルビー，ロイドアメリカ合衆国 97405 オレゴン州, ユージーン，モンローストリート 3820 (56)参考文献特開平４−117371（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／14742（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 263/54 - 263/62 C07D 277/62 - 277/84 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式［式中、ＸはＯ又はＳであり； R₁は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、QZ₂、OQZ
₂、OCOQZ₂、NHQZ₂及びNHCOQZ₂からなる群から選択さ
れ； R₂は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、QZ₂、OQZ₂、OCO
QZ₂、NHQZ₂及びNHCOQZ₂からなる群から選択され、ここ
で、Ｑは、炭素原子数１〜12の直鎖又は分枝アルキレ
ン、アルケニレン又はアルキニレン基であり;Z₂は、ピ
リジルであって、ハロゲン原子、C₁〜C₆アルキル基、O
H、OQH、NO₂、NH₂、CO₂QH、CON（QH）_２、OCOQH及びOCO
N（QH）_２からなる群から選択される１〜３個の基で置
換されていてもよく； R₁又はR₂のうち少なくとも１つは、置換基Z₂を有し； R₃は、６員炭素環式アリールであって、OH、Ｏ−（C₁〜
C₆）アルキル、Ｏ（CO）（C₁〜C₆）アルキル、Ｏ−（C₃
〜C₁₀）シクロアルキル、R₅又はR₆からなる群の１〜３
個の基で置換されており； Z₁は、−CH₂−、−CH₂CH₂−、−CH（CH₃）−及び−Ｃ
（CH₃）_２−からなる群から選択される連結基であり； R₄は、水素又はハロゲンであり； R₅は、水素又はC₁〜C₁₂アルキルであり； R₆は、C₁〜C₄アルキルである。］で表される化合物。
【請求項２】R₁が水素であり;XがＯであり、そしてR₄が
ハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Z₁が−CH₂−及び−CH₂CH₂−からなる群か
ら選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】R₄が塩素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｑがアルケニレンである、請求項１記載の
化合物。
【請求項６】Ｑがアルキニレンである、請求項１記載の
化合物。
【請求項７】Ｑがアルキニレンであり、そしてZ₂がピリ
ジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】R₃が置換フェニルである、請求項１記載の
化合物。
【請求項９】前記フェニルがクロロフェニル、フルオロ
フェニル及びクロロ−フルオロフェニルからなる群から
選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】R₃が、３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル又は3,4−ジメトキシフェニルであ
る、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】R₃が、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル；及び3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−アセ
チルオキシフェニルからなる群から選択される、請求項
８記載の化合物。
【請求項１２】前記アルケニレンが−CH＝CH−、−CH₂
−CH＝CH−又は−CH＝CH−CH₂−である、請求項１記載
の化合物。
【請求項１３】前記アルキニレンが−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ
≡Ｃ−CH₂−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】Ｑがアルキレン基である、請求項１記載
の化合物。
【請求項１５】前記アルキレンが−CH₂−、−CH₂−CH₂
−又は−CH₂−CH₂−CH₂−である、請求項14記載の化合
物。
【請求項１６】R₅が炭素原子数１〜12の分枝鎖又は直鎖
アルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】R₅がメチル又はエチルである、請求項16
記載の化合物。
【請求項１８】R₆がメチルまたはエチルである、請求項
１記載の化合物。
【請求項１９】次式：５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾールで表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】請求項１に記載した化学構造を有する化
合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】前記化合物が、５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾール；２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベン
ジル）−７−（２−ピリジン−カルボニルアミノ）−ベ
ンゾオキサゾール；２−（（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベン
ジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−ベ
ンゾオキサゾール；２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−
ベンゾオキサゾール；２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチ
ルアミノ）−ベンゾオキサゾール；２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベン
ジル）−７−（３−ピリジルメチルアミノ）−ベンゾオ
キサゾール；からなる群から選択される、請求項20記載の医薬組成
物。
【請求項２２】喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴
呆、アトピー性疾患及び鼻炎の治療薬製造のための請求
項１記載の化合物の使用。
【請求項２３】化合物が、５−クロロ−２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾール；２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベン
ジル）−７−（２−ピリジン−カルボニルアミノ）−ベ
ンゾオキサゾール；２−（（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベン
ジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−ベ
ンゾオキサゾール；２−（（3,5−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−
ベンゾオキサゾール；２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチ
ルアミノ）−ベンゾオキサゾール；及び２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベン
ジル）−７−（３−ピリジルメチルアミノ）−ベンゾオ
キサゾール；からなる群から選択される、請求項22記載の化合物の使
用。
【請求項２４】化合物が、５−クロロ−２−（3,5−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−７−（２
−（２−ピリジル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール
である請求項23記載の化合物の使用。
【請求項２５】２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ−ベンジル）−７−（２−ピリジン−カルボニ
ルアミノ）−ベンゾオキサゾール；２−（（３−５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−
ベンゾオキサゾール；２−（（３−５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）
−ベンゾオキサゾール；２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチ
ルアミノ）−ベンゾオキサゾール；及び２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベン
ジル）−７−（３−ピリジルメチルアミノ）−ベンゾオ
キサゾールからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】10μＭ以下のPDE IVのIC₅₀を有する、
請求項１記載の化合物。