TW412537B - Cephalosporin derivatives - Google Patents
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Description
3375號專利由請案 A7 中文説明書條E頁U β车2月07 --Ρ鮮2月S日古 _ mXj 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此反應混合物於浴内攪拌2小時，並使溫度'隧週邊溫度 上升。最終溫度約-2 0 C。將反應混合物倒入0 . 5當最鹽 酸ί 360毫升）及醋酸乙酿（1. 〇公升）内，同時搅拌c 分離有機層，K鹽水洗，於碲酸納上乾燥。除取乾燥劑及 溶劑後，殘餘物作閃色層分析（正己烷/醋酸乙酯2/1) 婢化。將產物部分合併，將溶劑濃度調整至3 / 1正B烷/ 醋酸乙酯。將溶液冰凍過夜，收取固體β . 9 3克。將滹過物 減少至乾，用3/1正己烷/醋酸乙酯研磨，得1.66克。合 併產出ίΐ. 59克（57.4% )，M H MR證實為標題化合物。 奮例1 a)[6R-[3(E),fi«，7/G U)]]-7-[[(2 -胺基-4-噻唑基）（ 甲氧亞胺基）乙瞌基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代-1-苯基 -3-亞％咯烷基）申基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2 ·0]辛-2-烯 -2 -羧酸®納鹽 « 於室溫下將[(5 R - [ 3 ( E)，6 α , 7 /3 ] ] - 3 - [ (2 -氧代-1 -苯基 )]-3-亞毗咯烷基）甲基]-7-胺基-8-氧代-5-噻-1-氦雜雙 環[4.2.0J辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽0.15克（0.29毫莫 耳），四氫呋喃U. 4毫升），水（5.6毫升），及碳酸 氫納7 7鸾克（0 . 9 2毫莫耳）合併，並攪拌成溶液。加2 -( 2 -胺苺_啤-4-基卜（Z)-2-甲氧胺基醋酸二笼并噻唑基硫 跑0 . 1 5克（0 . 4 3鸯Η耳）。反應混合物在1 5分鐘内溶解。 於室溫攪拌4小時後，減壓除去四氫_呋_ *加水（1 4毫升 )及碳酸氮納0 . 1 β克（1 · g毫莫耳），用醋酸乙g旨（ 2 X 1 0毫•、箜取反應混合物。水相部分於c〗?5反相二氣化 ----------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 五 4125S7 Α7 Β7 明説 明發 物 生 衍 素 菌 孢 頭 之 I 式 通 於 翮 明 發 本
基基 醯烷 的低 酸. 羧基 S羥 生· 衍氫 是是 中 4^X 2 其 R R 基 烷 環 0 低 基 氧 烷 低 I - Γ I —^1 III. —κι —_ΒΙ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q 基·環烯基，低炔基，芳烷基-Qb *芳基-Qb ，芳氣 基，芳烷氧基或雜環•此低烷基、環烷基、低烷氧基 、低烯基、環烯基、低炔.基、芳烷基、芳基、芳氧基 、芳烷氧基及雜瓌，其是未取代的或以至少一個選自 羧基、胺基、硝基、氰基、.低烷基、低烷氧基、羥基 、鹵素、-COHR4Rs、-H(R3)C001ie 、R6CO-、 !150(：0-或1^(：0〇-的取代基所取代，其中R4是氫*低烷 基，或環烷基；I?s是氫或低烷基；Re是氫，低烷基， 低烯基或羧酸保護基； 是-C0-或-SOz_ ; 訂 線 鯉濟部中央標準局工消費合作社印製 π 是0或1 ; η 是0 ，1或2 ; Μ及其易於水解的醋，該化合物S第上可接受的鹽及式I 化合钧的水合物及其酯與鹽。 本纸尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 83.3.10,000 * 4125 鉍 0103375號專利申請案 A7 中文說明書修E頁（86年2月如五、發明説明（ 86. 2. 0 5 . f △ 併，得標肩 矽膠柱纯化，用水/乙腈洗解。將產物部分13 1化合物0 . 17克（9830。NMR (400MHz, DriSO-cU) δ 3.02，3.20U, 2H)，3’ 0 ’ 1 Η )，3.8 3( b , β Η ) t 5 · 0 5 (d , 1 Η ) , 5 . 6 3 (d，1 H ) ’6.75(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.24(s, 2H)- 7.4〇(t* 2 H )，7.5 4 ( s , 1 H)，7 7 8 ((K 2 H )及 9 . 6 1 (d，1 H ); IR(_KBr)公分―1 1765, 1670，1615, 691。
.,〇〇η3 N
經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 根撺前例所述方法製備下述化合物： 4 [fiR- [3<'E),6«，7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-唪唑基）（甲氧 亞鞍基）乙蘸基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代-3-亞吡咯烷基 )甲基]::5-噻-1-氮雜雙環[4 .2.0]辛-2-烯-2-羧酸罝納鹽 HMR(200MHz. D2〇) δ 3 . 05 (n, 2H). 3.48(t, 2H), 3.84(ς, 2H). 4.0(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d. 1H)， 7.〇2(s, 2H)。
N
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） ' I I ! I I rf ^ I I I 錄 (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) -131 - 412537 A7 B7 五、發明説明（ 上述式I化合物3位上的取代基可KE-形存在
la 或Μ Z-形存在
lb 特定的式I化合物的具體實施例中，η是0 。另一特定 的式I化合物的具賴罝施例中，R2是低烷基-Q,其中Q是· -C0-或-S〇2-。又另一特定的式I化合物的具體實施例中 * R2是炔丙基（2 -丙炔基），氰甲基*氣乙基或環丙甲基 。又另一特定的式I化合物的具體實施例中，R2是6 -甲氧 基-吡啶-3 -基，5 -甲基-異晖唑-3 -基，2 -氧代-晖唑综 -3-基或1,卜二氧代-四氫噻吩-3-基。 本發明化合物的次组係由通式II化合物構成 ----1 II 1 »1 ^ I it I II 系 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準爲員工消費合作社印裝 Η2ΥΝ* ° o^~N' •CH:
CCOH
<CH2)n R2 O Π 一 4 — 本紙張^度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 86. 第8 ：U Ο 3 375號專利申請案4mi 明書修ιΕ頁（86年2月） B7 五、發明説明（ U R - [ 3 ( ε )，β « · 7/3 ( Ζ Π ] - 7 - [ [ ( 2 ~ 胺基-4 -噻吨基）[[ 2 -U，〗-二甲基乙氧基）-2 -氧代乙氧基]亞胺基]乙醯基]胺 基]-3 -[(卜甲基-2 -氧代-3 -亞吡咯烷基）甲基；-氧代 -5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 pCH2C02t-Bu
N
[6R-[3(E)，（6a，7点 U)]]-7-[[(‘2-胺基-4-噻唑基）[[ 2 - U，卜二甲基乙氧基）-2 -氧代乙氧基]亞胺基]乙醯基]胺 < 基]-3 - [ Π - ( U 1 -二甲乙基）-2 -氧代-3 -窃吡咯烷基）甲基 卜8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr)公分340 3 (br.)，17S2,.1.669, 1617 KS(LR(^FAB)t>57(M + H) ---------斯衣-------,玎------# {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N ^OCHsCOat-Bu
Ν' -147- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21〇Χ；297公釐） 412537 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 其中 Z 是-C(X)=CIURb[IIA]，-CH(X)HH2 [ΠΒ]，或 -C(X)=HQ[l3[IIC] *此處R·是氳，低烷基或 CHaCOaR4_此低烷基是未取代的'或以至少一蔺選自羧 基、胺基、硝基、《基、低烷基、低烷氧基、羥基、 鹵素、-COHR4Rs、-iU]iB)Cf)DRe 、R5CO- 、Rs〇CO-、 或RBCOO-基ffl取代的；Rb是氫或低烷基；X是芳基， 環己基* 1,4-環己二烯基，或雑環，此芳基·環己金 • 1,4-環己二烯基*或雜環是未取代的或至少i倕選 自羧基、胺基、硝基、氰基、低烷基、低烷氧基、羥 基、商素、-COHR4Re、-H(Re)C00!io 、RsCO-、 * R6OCO-、或RBC00-基ffl取代的；R3是氫·低烷基I瓌 烷基，芳烷基，RsCO-或-C(R7R8)C〇2Re ; R7及P各 ^ 獨立是氫或低烷基，或厂及Rs共同形成環烷基；而 « Rz，R4，Rs，Re，及η之定義如前述， 及其易於水解的酯•該化合物醫第上可接受的鹽及式I化 合物的水合物及其酯與鹽。 前述式ΙΙΑ ，ΙΙΒ .及IIC之構造如下： 1. II --1 n HI ^^1 I—- I -- I ϋ (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印裝
—5 — 本紙張尺度適用中两國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125J7 第8 3 1 Ο 3 3 7 5號專利®請案 86； 2. 05 A7 中文說明書修正頁（8 β年2月 五、發明説明（ 基-乙醢胺基]-3-[(Ε)-1-(4 -甲基-苯磺醯基）-2-氧代-亞 吡咯烷-3 -基甲基]-8 -氧代-5 -噻-：!-氮雜雙環[4,. 2.0 ]辛 -2 -烯 7 2 -羧酸 tU 鹽（1 : 1) iRfKBrOUTfH，1684，1621 公分―1 HS ί ISP) ：861.6 (M + Ha)^
N e〇CPh3
(6R ,7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-> 基-噻唑-4-基）-2-三苯氣亞胺 基-乙醯胺基]-3-[(Ε)-1-氰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基 甲基]-8 -氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2 -烯-2 -羧酸 IR(KBr):1783, 1β85， 1628公分-1 M S {T S P ) ： 7 4 6 . 5 ( Μ + Η ) * 裝 訂 ^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、邓中央標準局員工消費合作社印裳 η2ν^( Ν ：:Α' ο
Ν CO^H Ο Ν (6R，7S) - 7- [ (Ζ) - 2- (2-胺基-噻吨-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙藤胺基」二氧代-四氬硫苯-3-基）- -177 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 4125S7 A7 B7 五、發明説明（
CH: 厂(〇ί2)ηV' Ο R2
DC 其中X ，R·· Rb* Ra，R3及η之定義如前述。 於式IIC中，R3較佳是氫。 本發明化合物的次姐由下式化合物構成 Ν .OR3
m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局员工消费合作社印袈 其中R2* R3及η之定義如前述< 及其易於水解的酯•該化合钧Β藥上可接受的鹽及式I化 合物的水合物及其酯與鹽。 在式III中· R3較佳是氫，低垸基，環烷基或 C(R7R8)C〇2Re，M g 為特佳。 式I及III化合物較佳者是其為氫，環烷基，未取代 的或Μ氫、低烷氧基或苯基取代的低接基，’而取代基苯基 又是未取代的或Κ至少一届低烷氧基虱鹵素取代的。 式I及III化合物之更佳者是其R2為苯基，4 -甲氧苯基 ，2,2,2-三氟乙基，2-氟乙基，環丙基，3-吡啶基，烯丙 本纸張尺度適用t國两家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 8$. ^ 412537 第im Ο 3 3 7 5號專利由請案 中文說明書修xE頁（86年2月产7 Β7 五、發明説明（ och3
N
根據前例所述方法製備下述化合物： [6R-[3(E)，6«，7/S (Ζ)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲 氧亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[(1-甲氧基-2-氣代-3-亞吡咯 烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2 -羧酸（2,2 -二甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯 HMR(200 MHz , . C0C1 3) δ 1.23 (s , 9H), 2.88(s, 2H), 2.96(s, 3H), 3.43(t, 2H), 3.70(q, 2H), 4.07(s, € 3H), B.lOfd, lH)f 5.9 3 (in, 3H), 6.90(s, 1H), 7 . 3 2 (s，1 H )。 ---------^------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 och3
-208 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2toX 297公釐） 4125〇7 A7 B7 五、發明説明（ 基，氰甲基，環丙甲基，2-丙炔基及2-吡畊基的 所有較佳的式I及III化合物其nji 。 較佳的式III化合物包括
[6R-[3(E)，6<3 ,7β (Z)]]-7-[[(2-肢基-4-睡嗤基）（經亞 胺基）乙發[基]胺基]瓌丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷基 ]甲基]-3-氧代-5-唼-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯羧酸； ,ΟΗ
--------------ir----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印衷
[6卜[3(£)，6〇(.7户（之）]]-7-[[(2-联基-4-_鸣基）（控亞 胺基）乙超基]胺基]-3-[[1-(2-氟乙基）-2 -氧代-3-亞％晦 一 7 — 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.110,000 412537 Α7 Β7 五、發明説明（6). 烷基]甲基]-8-氧代-5-瘍-1-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯羧 酸：
[6R-[3(E),6ct,7/3 (Ζ)]]·7_[[(2-胺基-4-唾唑基）（羥亞 胺基）乙醯基]胺基]-3-[[1-(2.2.2-三氟乙基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環〔4.2.0] 辛-2-烯羧酸； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央揉準脅工消費合作社印製
OH
[6R-[3(E)，6or，7々（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥亞 胺基）乙醢基】胺基]-3-[U-苯基-2-氧代-3-亞吡咯烷基] —8 一 本紙張尺度適用中國國家捸率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 83·3· 10,000 命 A7 B7 五、發明説明（） 甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯羧酸
OH
[6R-[3(E)，6a乃（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥亞 胺基）乙睡基]胺基]-3-[[1-(4 -甲氧苯基）-2-氧代-3-亞啦 咯烷基]甲基]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸； . Η^Ν—^
CO^H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 i I線_ 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印策 [6 f? -〔 3 (E )，6 ct，7/Q (Z) ] ] - 7 - [.[ (2 -胺基-4 -疼唑-4 -基）（羥 亞胺基）乙醢基]胺基]-8 -氧代-3- [〔 2 -氧代-1-(3-吡啶基 )-3-亞吡咯烷基]甲基卜5-噻氮锥雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（8 )
N" .0H
[6R-[3(E)，6a，7/3 (Z)]卜 3-[[卜烯丙基-2-氧代-3-亞吡 咯烷基]甲基]-7-[[(2-胺基-4-噻唑-4-基）（羥亞胺基）乙 藤基]胺基]-8-氧代-5-噻，1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸；
,〇H
Ν [6R-[3(E)，6a,7jS (Ζ)]〕-7-[[(2 -鞍基-4-唾哩基）（控亞 胺基）乙醯基]胺基]-3-[[1-羥甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基 ]甲基]-8 -氧代-5-噻-1-氮锥g環.[4.2.0]辛-2 -烯-2-梭 酸； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央棣準局男工消費合作社印氧 Μ
[6R-[3(E),6ot ,7泠（Z)]]-7-[〔（2 -咳基-4-唾啤基）（经亞 10 本紙浪尺度適用t國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83,3.10,000 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（9 ) 胺基）乙尚基]胺基]環丙甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2_0]辛-2-烯-2-羧酸； -:
[6R-[3(E)，6a,7>9 (Z)]]-7-[[(2-睽基-4-嘍唑基）（經亞 胺基）乙醯基]胺基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-(2-丙炔基） -3-亞吡咯烷基]甲基]-5-嘍-1-氮雜雙環〔4.2_0]辛-2-烯 -2-羧酸；
CH
N
[6 ίί - [ 3 (E)，6 ct , 7 β (Z) ] ] - 7 - [〔（ 2 -按基-4 -睡哩基（控亞 胺基）乙醯基]胺基.]-8 -氧代- 3- [[2 -氧代-1-(2-吡哄基） -3 -亞吡咯烷基]甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 ， 一 11 — ----------夢------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000
4125W 鲤濟部中央樣率局員工消#合作社印裝 A7 B7__五、發明説明（1Q) -2-羧酸： 及其易於水解的酯*該化合物B藥上可接受的sa及式I化 合物的.水合物及其酯與Η。 本發明也Μ於上述化合物的Β蕖姐合物及其用法。 此處所諝”烷基”及”低烷基"二詞指直鍵或支鏈的有1至 8倨碳原子的*較佳是1至4届《原子的抱和S*基ffl， 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、三级丁基等。 此處所諝”低烷氧基”一詞指直鐽或支鍵的烴氧基圈*其 中垸基部分為前述的低烷基》例如有甲氧基、乙氣基、正 丙氣基等。 此處所諝”鹵素”或”鹵”一詞指所有的四種肜式，除非另 有說明*即氮或相瞄的氛；溴或相聯的溴；碘或相瞄的碘 - :及氟或相-的氟。 此處與R1共同使用的”衍生自羧酸的醢基"一詞指有槺羧 酸除去羥基後衍生的所有有槺根。雖則R1可Μ是許多醯基 根之一> 但較佳的醯基是如下所述的。 標準的例子是用Μ醯化Θ —内醣胺抗生素的醢基，包括 6-胺碁青徽素酸及其衍生物*7-胺基頭孢菌素酸及其衍生 物；見，例如 * C e p h a 1 〇 s ρ 〇「i n s a n d P e n c Π 1 i n s， edited by Flynn, Acadeaic Press (1972) * Belgian Patent 866,038，1978年 10月 17日公佈，Belgian Patent 867,994, 197 8年12月11日公佈，及美國專利 3,971,778號，1976年7月27日頒發。其有SS述及各醯基 的部分今附上供參考。下面所列各睡基只是對此處”睡基 —--- - - - ---—裝— - ----訂-----—線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) —12 — 本紙張尺度逍用中β國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 〆ον4i咖 A7 B7 五、發明説明（11) ”一詞的舉例*並不是說只限於這些醯基： (a)下式的腊肪族醯基
Bso
〇II C 其中Rs〇是氫，烷基，環烷基；烷氧基；烯基；環烯 基：環己二烯基；或经一或多俚鹵素、氰基、硝#、 胺基、氫碇基、烷硫基.、或氰基甲疏基取代的烷基或 烯基。 (b)下式的芳香族醢基 η
(〇ΗΛ
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製
0 CH2--ο —C ^__ 13 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4规格（210><297公釐） 813.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（12 ) ^70 〇 —CH? 〇
s—ch2 ο CH-C —i~~ I so3_m+
0 IIc 經濟部中央樣準局員工消費合作社印氧 SCVJvf 其中 J 是0 ’1 .2 ’ 或3 ;Reo，R7〇，aRe。各獨 立是gn經基、通基、鞍基H竣基、胺 甲藤基、三氟甲基、i g4届碳原子的烷基、！至4 個碳原子的烷氧基；而U胺基、醯胺基、羥基、 羧基鹽、帛護的羧基（5D笮氧续基甲醱氧基，或疊 氮基）。 14 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS } A4規格（210XM7公釐） 83.3.10,000 ------------ ^------*Γ------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 13> 五、發明説明（ 較佳的芳香族醯基包括如下各式的·· 0
CH2-C
OCH2 οII c HO- ΟII ch2-c
c
---------I裝------訂-----—線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社中製
Re〇較佳是胺基，羧基或羧基a或磺酸鹽。 其他逋用於本發明目的的醯基的例是羥碌醯氧苯乙醯基 ，氮磺醯一笨乙醯基，（苯氧羰基）笨乙皤基，（P -甲笨 氧羰基）-苯乙醢基，甲醢氧苯乙醢棊，羧苯基乙醯基， 甲醢肢苯乙豳基，苄氧羰苯乙醢基，二甲基I磺 15 本紙張尺度適用申國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125〇7 A7 B7 五、發明説明（I4 ) 豳基）-2-苯乙醯基，2-瞭基-2 (c)下式的雜芳香族醢基 苯乙醢基，等 0
Riot —— c — Ο
Rioi—CH— -C R90
Rioi-O-CH2
Riot-S-CH? 〇II-c oI丨-c 0 0 或
Rioi — c—c ---------1^------,1T-----—β (請先閲靖背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印裝 其中j是0 ，1 ，2或3 ; Re。是如前述，而r101是 雜環基或與苯環融合的雜環基。 較佳的雜芳香族醢基包括前述其中R1C1是2-胺基- 4-_哩基、2-胺基-5-鹵-4-疼啤基、4-胺基吧唆-2-基 、2-胺基-1,3,4-喹二唑-5-基、5-胺基-1,2,4- _ 二唑-3-基、2-睡吩基、2-呋喃基、4-吡啶基、 16 本紙張尺度適用中圃國家揲隼（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125S7 A7 B7 五、發明説明（15 ) 2·6-—氛-4-吡啶基、或胺基-4-苯并噻唾基的雄 基0 (d)具下式的[[(4-取代的-i,3-二氧代-1-六g啦哄基） 羰基]胺基]乙睡基
---------II------ir-----'0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍰濟部中央標準局貝工消费合作社印策 其中Re 〇 ’ β”及Re 〇之定義如舫述.雜芳香族之定義 如Ruo是烷基’取代的烷基（其中烷基是纆— 或多個齒素，氰基，睹碁，鞍基或氩碕基取代的）， 例如4 -低烷基（較隹是乙基或甲基）υ·二氣代 -1-六氫吡畊羰棊-D-苯甘胺结基。 -17- }紙張ΑΛ逋用中國两家樣準(CNS >八嫩（210X297公幻 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（16 ) (e)具下式之氧胺基一芳乙醯基 Ο -C===N -0——Rl3〇 ^101 / 其中R1〇1之定義如前述*‘R13〇是氫*低烷基*低烷醢 基或C3-C 7頊烷基，或取代的低烷基*其中取代的烷 基是由一或多俚鹵素、氰基、硝基、胺基、氫疏基、 低烷碕基、芳香基（如所界定）、羧基（包括其 m)、胺甲醢基、低烷氧羰基、苯甲氧羰基、二苯基 甲氧羰基、羥基烷氧膦基、二羥膦基、羥基（苯基一 甲氧基）膦基、二低烷氧膦基取代基所取代*羧基低 烷基或羧基-c3-c7二環烷基。 式
•C
：N (请先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) R101 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 基團的例是[2-[(氯乙醢基）胺基-4-唾唑基](甲氧亞 胺基）乙醯基，（2,胺基- 4-¾唑基）（1-甲基乙氧亞胺 基）乙醯基，（4-羥苯基）-(甲氧亞胺基）乙豳基，（ 18 本纸ft尺度逍用中國國家#準（CNS > A4规格{ 210X297公釐） 83.3.10,000 Μ濟部中央標準局wc工消费合作社印策 412537 A7 B7五、發明説明（17 ) ' 甲氧亞胺基）-(苯基）乙醢基 > (羥亞胺基）-(苯基）乙 醯基•（羥亞胺基）-(2-噻吩基）乙醯基，[[(二氡乙 醢基）氧]亞胺基]-(2-噻吩基）乙睡基，[5-氯-2-[(氛 乙醯基）胺基]-4-噻唑基](甲氧亞胺基）乙醯基，（2-胺基-5-氯-4-_唑基）（甲氧亞胺基）乙豳基· [[[Ι-Π,1- 二甲基 乙氧基 ） 羰基]-卜 甲基乙氧基] 亞胺基 ]-(2-胺基-4-噻唑基）乙醯基，[[[1- (1,1-二,甲基 乙氧基）羰基]-卜甲基]乙‘氧基][[2-(三苯基-甲基）-胺基]-4-噻唑基]乙醢基，[[2-(氛乙醯基）胺基]-4-噻唑基][[[[(4-硝笨基）甲氧基]羰基]甲氧基]亞胺基 ]乙醯基，（2-胺基-4-噻唑基卜[(羧甲氧基）亞胺基] 乙醯基，（2-胺基-4-噻唑基）-[[(胺基-羰基]甲氧基 ' ]亞胺基]乙醯基。特佳的基圑是（2-胺基- 4-·噻唑基 )-(羥亞胺基）乙醯基，（2,陔基-1,3,4-嚷二唑-5-基）（羥亞胺基）乙醢基及（5-肢基-1,2,4-噻二唑 -5-基）（羥亞胺基）乙豳基。 .(f)下式之（睡胺基）乙睡基基團 〇 〇Jl II 十 C——CH-ΝΗ—〇—— ---------—夢------ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Um之定義如前述 是 -19- 本纸張尺度逋用中國國家揉半（CNS > Α4洗格（2Ι0Χ297公釐} 81 3.10,000 4125ί>7 A7 B7 五、發明説明（18 )
Rto
(其中Re〇，R7〇· 及j之定義如前述），氫*低烷基 取代的低烷基，胺基*·烷胺基•二烷胺基*/(氰烷 基）胺基，肼基，烷基肼基·芳基肼基及醻肼基。 較佳的上式（醯胺基）乙醢基包括其是胺基或醢胺 基的。另外較佳的是其Rm為苯基或2-噻吩基的》 U)具下式的取代的氧亞胺乙醱基
^111 ^23 I裝------訂-----—線 (請先S讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印隶 其中Rtll之定義如前述•而及R23各獨立選自氫和 低烷基，或R2Z及R23共同與其相聯的碳原子形成 C3-C7碳環，如環丙基|環丁基或環戊基|又是 R 14。或羥基。 較佳的上式取代的氧臣陔乙睦基包括其是羥基或胺 基的。另外較佳的是其Rm是2 -胺基-4-噻唑基的。 -20- 本纸浪ΛΑ逍用中•國家揉準（CNS > Mft#· ( 210X297公釐） 813 10,000 五、發明説明（19) Α7 Β7 (h)下式之[[[3-取代的-2-氧代-卜眯哩啶基]羰基]胺基 ]乙鱅荃 ο 0 c—
CH -NH ΟII c-
N c.
N R111 ch2- ch2
Rtso / 其中Rm之定義如前逑，Riw是氳·烷基磺醣基，芳 基伸甲基胺基（即其中Rm之定義如前 -I I I —丨 1^1 1- I {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 鎚濟部中央掭率局属工消费合作社印氧 ο I) 述），CRleo(其中Rie0是氫’烷基或卤素取代的烷基） 芳香族（如前面所界定），烷基或取代的烷基（ 其中烷荃是由一或多俚鹵素，氰基，硝基，胺基或氫 碕基所取代）。 較佳的上式[[[3-取代的-2-氧代-1-咪唑啶基]羰基]胺 荃]乙醢基包括其Rm是苯基或2-噻吩基的。另外較佳的 是其Rie〇是氫、甲磺醻基、苯伸甲基胺基或2-呋喃伸甲基 胺基。 ”芳基”一詞意謂由芳番族烴鼷排除一氫原子後衍生而來 *而旦可Μ取代的或未取代的。此芳香族烴屬可以是軍核 的或多核的。單核型的芳基的例包括苯基·甲笨基.二甲 -21 - 本纸張尺度逋用中两Β家槺率（CNS ) Α4规格（2!0><297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印蓑 五、發明説明（20) 苯基，采基，枯烯基，等等。多核型芳基的例包括萘基， 葸基•菲基，等等。芳基可又至少一届取代基•選自例如 *鹵累，羥基，羧基，硝基，胺基，低烷基，低烷氧基， 如2,4-二氟笨基、4-羧苯基、4-硝苯基、4-胺基苯基、 4-甲氧笨基之內者。 此處所用”低烷睡基”或”烷醯基”―詞意諝下式的一部分 / R2S ~II 0 其中R25是氫或（^至。低烷酸I例如，乙醣棊，甲ffi . 基，丙醚基，丁睡基，等等。"取代的笨基”一詞意謓由鹵素、低烷基、胺基、硝基、 或三氟甲基作單或二取代的苯基。 "取代的烷基”一詞意謂由，例如，鹵素、胺基 '氡基、 羧基等取代的”低烷基”或"烷基"部分；如羧甲基、2-氟乙 醯基、2,2,2-三氟乙基内者= "芳烷基”一詞意謂含有芳基的烷基。為有芳香族及脂肪 +族二者構造的烴屬基，亦即烴屬基内之低烷基氫原子被單 環芳基所取代，例如，苯基*甲苯基等。此處所謂本發明所用的SM上可接受的鹽包括衍生自金 B的鹽，銨鹽•衍生自有機驗的四级铵锂，及胺基酸Μ。 較佳的金屬鹽的例是衍生自齡金靥，例如•鋰αρ)、納 -22 - 本紙BUjft逍用中國·家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（21 經濟部中夹橾率局貝工消费合作杜印裝 (Ha*)、及鉀（K*)的鹽，及衍生自鯓土金屬如鈣（Ca一）及 鎂（Mg 一）的鹽，但與其他金靥陽雄子如級（Fe~或 Fe—.*)、鋁（A1 —*)及鋅（Zn—)所渝的鹽也包括在本發明 範圍内.。衍生自有楗鎗的四鈒菝鹽的例包括四甲基銨 (N* (CH3U)，四乙基铵U* (CH2CH3)4)，苄基三甲基銨 (ir(ceiucfi2)(cH3)3)，苯基三乙基铵 (tr(C.aHB) (CH2CH3) 3)，等等。衍生自胺的蘐包括與乙 基六氫吡啶、普魯卡因、二苄棊胺、H,Η二苄基/伸乙基 二胺、烷基胺或二烷基胺所成的鹽· Μ及與胺S酸如與精 胺酸或賴胺酸所成的鹽。 此處所諝"雜環”指不筢和的或飽和的、未取代的或取代 的5-，6-或7-員的含至少一屆選自氧、氮或硫的雜原子的 雜環。雜環的標準的例包括，但不限於，例如下述諸基團 :吡啶基、吡畊基、六氫吡啶基，Ν -六氫吡啶基，氧離 子基-吡啶基，嘧啶基•六氫吡哄基，亞吡咯烷基，塔畊 基，Κ-氧離子基-嗒畊基，吡唑基，三畊基，咪唑基，唾 唑基· 1,2.3-噻二唑基，1,2.4-¾二唑基，1,3,.4-噻二唑 基，1,2,5-唾二唑基，1,2.3-噚二唑基，1,2,4-哼二唑基 ，1,3,4-嗶二唑基，1,2,5-噚二唑基，1,2,3-***基* 1.2,4 -***基，1H-四唑基，2H-四唑基；噻吩基，呋哺 基，己伸甲基亞胺基，oxepanyl，1H-吖庚因基，疏苯基 ，四氫硫笨基，3H-1,2,3-吗喀唑基.1,2.3-嗶二唑基， 1,2,5-啐二疏雜環戊二烯基，異哼唑基，異噻唑基，Μ-ΐ,2,4-啤二 哄基， 1,2,5-晖噻 哄基. 1,2,3,5-哼噻二畊 23 本纸淮尺度逋用中•«家揉準（CNS > A4规格（210X297公； 83.3.10,000 请 閲 背 面 之 注 意 事 項 存 旁 装 订 線 412537 Α7 Β7 經濟部中夬橾率為貝工«费合作社中装 五、發明说明（22 ) 基，1·3,4-嘍二吖庚因基，1,2,5,6-吗三吖庚因基， 1·6,3,4-二晖二疏泛磺基，嗶哇啶基，四氫嘍吩基，等 等。雜環的取代基包括，例如，低烷基，如甲基、乙基、 丙基等|低烷氧基如甲氧基、乙氧基等，鹵素如氣、氯、 溴等，鹵素取代的烷基如三氟甲基，三氛乙基等，鞍基， 氫硫基，羥基，胺甲醢基，或羧基。另一取代基是氧代. 如2-氧代-吗唑啶-3-基，1,1-二氧代-四運噻吩-3-基。另 外的取代的雜瑪的例是6-甲氧基-¾啶-3-基，5-甲基-異 吗唑-3-基，1-甲基-4-吡啶并。 ”環烷基”一詞意諝3-7員的飽和碳環部分.例如環丙基 >環丁基，環己基等。 此處所謂"烯基”及”低烯基”只未取代的或取代的有2至 ' 3個碳原子的烴屬鍵根•較佳是2至4倨碳原子的•並且 有至少一届烯雙_，如烯丙基，乙烯基•等。 所諝”《環（或部分）”意諝未取代的或取代的，飽和的 或不绝和的芳香碳氫根。碳環是單環或融合的環，橋麻的 或螺旋多環***。單環含3至9倨，較佳是3至6俚原子 。多環含7至17個，較佳是7至13屆原子。 此處所詡"環烯基”偽指至少有一届烯雙鍵的碳環根。 此處所諝”芳烷氧基”是有芳烷基取代的氧根° 此處所諝”低炔基"只未取代的或取代的有2至3個碳原 子的，較佳是2至4画碳原子的，烴鏈根，且至少有一倨 烯烴三鐽。 此處所諝”芳氧基"是有芳基取代基的氧根（即芳基 —2 4 一 本紙張尺度逋用中«國家樣率（CNS> Α4规格（210X297公釐） »3.3.10,000 --------i------tr-----, (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部-6-央梂率局Λ工消费合作社中«. 412537 A? _B7_ 五、發明説明（23 ) )。 此廣所為”醸氧基"是有酵基取代基的氣根（即-〇-醯基 );例如-0-C ( = 0)-烷基。 ”胺基保護基”一飼指一般用K代替胺基酸性質子的保護 基。此類保護基的例於Green, T.所著Protective G r 〇 u p s i η 0 r g a n i c S y n t h e s i s —書 C h a p t e r 7 頁218-287 (Wiley and Sons, Inc. (1981)出版）有說明•今二 併附上供參考。此等例包栝（參考文獻索引）胺基#酸的 甲基酯、環丙甲基酯、卜甲基-1-環丙甲基酯、二異丙基 甲基酯、9-芴甲基酯、9-(2-硫）芴甲基醅、2-呋喃甲基酯 、2,2,2-三氛乙基酯，2-έ乙基酯· 2-碘乙基酯，2-三甲 矽烷基乙基酶、2-甲硫乙基酯、2-甲磺醢基乙基酯、2-( Ρ-.甲苯磺醯基）乙基酯、2-膜乙基酯、1,1-二甲基-3-( Ν,Ν-二甲基-碳氧胺基）丙基酷、1.卜二苯基- 3-(N,N-二 乙胺基）丙基酯、卜甲基-1-U-金鋼基）乙基酷、卜甲基 -1-苯乙基酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基）乙基酯、 1-甲基-1- (4-聯苯基）乙基酯、卜甲基-1-苯偶氮苯基） 乙基垂、1,卜二甲基-2-卤乙基醍、1,1-二甲基-2,2,2-三氛乙基酯、1,卜二甲基-2-氰乙基酯、異丁基醅、t-丁 基_、環丁基酯、1-甲基瑁丁基酯、瑁戊基酯、環己基酯 、：I-甲基環己基酯、卜金薄基整、異冰片基酯、乙烯基_ 、烯丙基酯、肉桂基酯、苯基H、2,4,6-三t-丁基苯基磨 、m-5S笨基酯、S-苯基酷、8-¾啉基酯、K-羥六氫吡啶基 酯、4-(1,4-二甲基六氫吡啶基_)、4.5-二苯基-3-啐 -25- 本纸«ΛΑ逋用中ΒΗ家搮率（CNS > Α4规格（210X297公瘦） 81110,000 _ I裝------訂-----線 {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) «1<ίί)ο7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 Α7 Β7五、發明説明（24 ) 唑啉-2- P酯、苄基酯、2,4,6-三甲基苄基酯、p-甲氧苄 基磨、3,5-二甲氧苄基酯、p-癸基氧苄基酯、p-硝基苄基 酯、.〇-硝基苄基酯、3, 4-二甲氧華-b-硝基苄基酯' p-溴 苄基酷、環苄基醋、2,4-二氛苄基酯、p-氰笮基酯、 0-(N,H-二甲基-碳氧醯胺）苄基酯、m-氛-P-醯氧基苄 基酯、P-(二羥氧硼基）苄基酯、P-(苯基偶氮）苄基酯 、p-( 甲氧苯基偁氮）苄基醋、5-苯異嗶唑基甲基酯 / 、9-蒽甲基酯、二苯基甲基酯、苯基（〇-硝苯基）甲基酯 、二（2-吡啶基）甲基酯、1-甲基-1-(4-吡啶基）乙基酯 、異菸豳基酷、S-苄基酯、N_-六氫吡啶基羰基賭、 Ν’- P-甲苯磺皤基胺羰基酯、Η苯胺基疏代羰基酯；K 下各基的醯胺·· Η -甲豳基、Η -乙醯基、Η -氛乙醯基、Η -二 ， 氛乙醯基、Ν-三氯乙醢碁、Ν-三氣乙豳基、Ν-0-®苯基乙 醯基、Ν-乙S乙醯基、Ν-乙睦基吡啶、Ν-(Η’-二硫代苄氧 羰胺基）乙醸基、H-3-苯基丙醯基、Ν-3-(ρ-羥笨基）丙 酵[基、Η-3 -(〇,硝苯基）丙醯基、Ν-2-甲基- 2-(〇-硝苯氧 基）丙醯基、N-2-甲基-2-(〇-苯基偶氮笨氧基）丙g基、 N-4-氯丁醢基、N-異丁醯基、N-o-碕基肉桂醢基、N-皮考 啉鐘基、Ν-(Η·-乙醢基甲二磺醱基）、Η-(Η·-苯甲酷基-苯基烷磺醯基）、H-苯甲醯基、Ν-Ρ-苯基苯甲醯基、 N-p -甲氧苯申睡基、Ν-0-萌苯甲醢基、N-o-(笨甲醯氧甲 基）苯甲醢基、N-P-P-苯甲睡基；下列諸基的環亞醯胺： N-鄹苯二甲豳基、H-2,3-二苯基馬來醢基、H-二噻丁二醢 基；N-烯丙基，N-烯丙氧菝基，H-笨甲醯甲基，N-3-乙薛 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 6 — 本紙張尺度逋用中國困家橾準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 83.3.10(000 經濟部t央橾率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 氧丙基，H- (4-硝基-1-環己基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基） ，四级銨播，N-甲氧甲基，N-2-氛乙氧甲基，N-苄氧甲基 •^(-.三甲基乙醯氧甲基1-[1-(烷氧.|簾胺基）-2,2,2-三氟 ]乙基，卜[1-三氟甲基-1-(口-氯苯氧甲氧基）-2,2,2-三 氟]乙基，N-2-四氫-吡喃基· H-2,4-二硝苯基，N-苄基， H-3,4-二甲氧苄基，H-o-硝基苄基，N-二(p-甲氧苯基）甲 基，N-三苯基甲ί | N —（p-甲氧苯基）二苯基甲基· Η-二苯基-4-吡啶甲棊· Η-2-皮考基H，-氧，H-5-三苯并 環庚基，Ν-〇Γ,Η’-二甲胺基-伸甲基）* Ν,Η’-異亞丙基 ，Η-亞苄基* Η-p-甲氧基-亞苄基，Ν-Ρ-硝基亞苄基· Η -亞水楊基，Ν-5 -氯亞水楊基· Ν -二苯基伸甲基，Ν-(5-氮-2-羥苯基）-苯基-伸甲基，(醯乙烯基），Ν-(5.5 • -二甲基-3-氧代-卜環己烯基），Ν-硼烷，[笨基（戊羰 基絡或鎢]羰基| Η-铜或Η-鋅蝥合物，Ν-硝基，Ν-亞硝基 ，H-氧化物，Η-二苯基膦基，H-二甲基硫代膦基，Ν-二乙 基磷醢基，Ν-二苄基磷醯基，卜二笨基磷豳基，三甲基 甲矽烷基，Ν-笨亞氣硫基，Ν-ο-硝基笨亞氧硫基，Ν-2,4 -二硝基苯亞氧硫基，H-2-珀基-4-甲氧基苯亞氧硫基， Ν-三苯基甲基亞Π碇基| Η-苯磺醯基，Ν-Ρ-甲氧基苯磺醢 基，Ν-2,4,6-三甲基苯磺S基，Ν-甲苯磺醢基* Ν-苄基磺 醯基，Ν-Ρ-甲基=基磺醢基| 三氟甲基磺醢基* Η-苯醢 基磺Β基。較佳ί·7是BOC[t-丁氧羰基；又名（1,1-二甲基 乙氧基）羰基]，笮氧羰基及烯丙氧羰基。 "羧基保護基”一詞指一般用Μ代替羧酸性質子的保護基 -27 - 本紙張尺度逋用tS國家標準（CNS ) Α4%格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------—裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央橾奉局*:工消费合作社印笨 412537 A7 __B7_ 五、發明説明< 26 ) 。此類保護基的例於G r e e n e , T .所著P r 〇 t e c t i v e G r 〇 u p s in Organic Synthesis —書 Chapter 5,頁 152-192(John Wiley and Sons, Inc. (1981)出版 i 有說明，今一併附 上供參考。此等例包括（參考文獻索引）甲氧甲基，甲硫 甲基，四氫吡喃基，甲氧乙氧甲棊，笮氧甲基，苯甲醚甲 基，P-溴笨甲醣甲基，a-甲基笨甲醢甲基，p-甲氧基苯甲 醯甲基，二结基甲基，N-SP笨二甲醱亞胺基甲基，乙基， / 2,2,2-三氛乙基，2-鹵乙基，V-氯烷基，2-(三甲基甲矽 烷基）乙基，2-甲疏乙基，2-(p-^笨基亞氧確基）乙基 * 2- (t>-甲苯磺醢基）乙基，1-甲基-1-苯乙基，t-丁基 ，瓌戊基，環己基，烯丙基，肉桂基，苯基，P-甲硫苯基 ，苄基，三苯基甲基，二苯基甲基，雙（〇-硝苯基）甲基 ，9-葸甲基，2-(9,10-二氧代）Μ甲基，5-二苯并瑁庚基 * 2,4,6-三甲基苄基，ρ-溴苄基，〇-硝基苄基，p-g基苄 基，P -甲氧基苄基，胡椒基，4-皮考基，三甲基甲矽烷基 ，三乙基甲矽烷基，t-丁基二甲基甲矽烷基，卜丙基-二 甲基甲矽烷基，笨基二甲基甲矽垸基，S-t-丁基，S-苯棊 ，S-2-吡啶基，羥基六氫吡啶基，N-羥基丁二醢亞胺醣 基，羥基鄰苯二甲醯亞胺醯基，H-羥基苯并***基， 0-豳基肟，2,4-二硝苯基亞氧碇基，2-烷基-1,3-嗶唑啉 ，4-烷基-5-氧代-1,3-噚唑烷，5-烷基-4-氧代-1,3-二哼 烷，三乙基甲錫烷基，三- ti- 丁基錫烷基：下f*各基的鹿 胺和醯哄：-二甲胺基，吡咯烷基，六氫吡啶基，〇 -硝 苯基，7-硝基吲哚基，8-5S基四氢對苯二酚基，p-苯磺皤 -2S - ---------—裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國1家橾準（CNS ) Λ4规格U10X297公釐} 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明说明t 27 ) 胺，醯肼，N-苯基睡肼，Η,Ν’-二異丙基醢肼。較佳的是 benzyhdryl· t-丁基，ρ-硝苄基，ρ -甲氧苄基及烯丙基。 式.1化合物的易於水解的醋是式I·化合物的羧基（例如 2-羧基）乙易於水解的酯形式存在。常見的此類酯的例是 低烷醯氧烷基酯（例如乙醢氧甲基酯*新戊S氧甲基_ , 1-乙醯氧乙基及卜新戊醯氧乙基釀），低烷氧羰基氧烷基 酯（例如甲氧羰基氧甲基酯，乙氧羰基氧乙基酯 > 卜異丙 氧羰基氧乙基酯），内醅（例如2-苯并U]呋喃酮及 疏2-苯并[c]呋喃醑基賭），低烷氧甲’基酷（例如甲氣甲 基酯）|及低烷醯胺基甲基酯（例如乙醯胺棊甲基酯）。 也可用其他的酯（例如苄基及氰甲基酯）。此類酯的例是 :(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯；2-[(2-甲丙氧基 ).羰基]-戊嫌.基酯；1-[[(卜甲乙氧基）羰基]氧]乙基酯； 1-[[(環己基氧）羰基]氧]乙基酯；及3,3-二甲基-2-氧代 丁基_。此技藝的一般技術人員會了解到·本發明化合物 的易於水解的酯可於化合物的自由態狻基（如於1位的羧 基及-COOR羧基）上形成。 式I化合物的鹽如上述”S蕖上可接受的鹽”所界定。 式I化合物及其盥與易於水解的酿可以水合。水合可於 製造遇程中進行，也可是原本無水的產物逐漸吸水的结果 請 先 閲 面 之 注 再 妾 裝 訂 線 經濟部中夬橾率為員工消费合作社印策 本發明化合物可作為有效的廣抗菌活性的抗生素使用。 此等化合物並有良好經口吸收性質。 根據本發明的產物可用作藥物，例如’以其經口給予路 29 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4规格（2U)X297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（28 ) 蕖製劑 予，如 液、乳 塞劑的 含此 傳统方 、與治 翳第佐 預期 合物。 Μ ·調 共沉教 如玉米 需要使 的成分 S所知 合逋 製備绽 •轧糖 適用於 半固體 明膠膠 ，水、 削是· 的形式 以绽m 获、® 形式給 等化合 法製備 療栢容 萷° 此等化 本發明 配此等 的氫氧 澱粉； 用的成 只是舉 的其他 的此類 萷、包 、玉米 钦明膠 與液體 囊不需 多元酵 例如* A7 B7 使用。根據本發明 、包衣绽雨、糖衣 浮液的形式经口给 予〇 物的路藥组合物可 ，如將此成分與合 的固體或液鸦載劑 的產物可•例如，經口给 九、磾及钦明穋膠囊、溶 予，或經直腸给予*如以 用精於此技藝者所热知的 遘的、無毒性的、傕性的 混合，如有必要•堪/可用 ---------------1T-----0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 鋰濟部中央揉率局貝工消费合作社印簟 合物最 的姐合 组合物 化鋁一 滑潤劑 分。但 例，並 佐劑也 載繭不 农錠劑 殺粉或 菝囊的 多元酵 載劑） 、蔗糖 天然或 终要製成经 物可含各種 成所需经口 碳酸鈣•隣 •如滑石粉 «充分了解 非本發明只 可使用於本 只是無皤的 、糖衣丸及 其衍生物、 戟劑是•钶 (視有效成 。逋用於溶 、轉化辘及 硬化油，蠼 口或非烴 製備s藥 m形時· 酸二钙或 ，硬脂酸 ，此s所 限於使用 發明。 •也是有 硬明膠膠 滑石粉、 如*植物 分的性質 液及糖漿 葡萄糖。 *脂肪及 口使用劑形的组 製爾的佐劑。是 可用填充覿•如 乳糖；崩潰劑， 眄·•等等作為視 舉的視需要使用 此等成分。此技 機的載劑。是K 囊時可用，例如 硬脂酸或其鹽》 油、播、腊肪及 而定；但如係吹 的載劑是，例如 適用於塞劑的載 半固體或液韓多 30 本纸flt尺度適用tSI國家襻準（CNS ) A4规格（2!0X297公釐） 83. 3.10,000 412537 A7 _____B7_ 五、發明説明（29 ) 元薄。 (請先BT讀背面之注意事項再填窝本頁) 作為BS上的佐劑，一般運有防腐爾，助溶蜊，安定萷 ，增湄劑•乳化劑，甘味劑，增色劑·增味爾，改變滲透 壓的鹽|援街爾•塗覆覿及抗氧化劑。 式I化合物及其鹽或水合物較佳是用於非經口給予，且 作此使用時，較佳是製成凍晶物或乾粉以習慣上的劑（如 水或等張鹽水溶液）稀釋。 因》藥活性的化合物的性質而定，用於治療哺乳祐物（ 人及人之外的動物）感染性疾病的B藥製劑化合物的每日 劑霣為約10奄克至約4000¾克，特別是約50奄克至約 3 0 00奄克*此技S的一般技術人員會知道·劑量會因所治 療的哺乳動物的年舲、情況及所欲治療或預防的疾病的種 類而異。每日劑量可Μ單一劑给予，也可分成幾劑給予。 預期的平均單一劑量是50毫克、100毫克、250毫克、 5 0 0毫克、1 0 〇 〇毫克及2 0 0 0毫克。 本發明的代表性化合物已完成試驗。 K Mueller Hinton瓊脂行瑱脂稀釋法測出對微生物譜的 '最小抑制濃度以測定活賭外活栓。 試驗過以下化合物。 A: [6R-[3 (E) , 6 α，7/8 (Z) ] ]-7-[ [ (2-胺基-4-嘻唑基）[ 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印簟 (羧基-甲《基）亞胺基）乙S基]胺基]-3-[[1-(2,2,2 -三氟乙基）-2-氧代-3-:5¾咯烷基]甲基]-8-氧代 -5-唾-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二納鹽 -31 一 813.10,000 本纸浪尺度適用中B國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐} 30 五、發明説明（） A7 B7 ONa
N — CH2CF3 B: [6R-[3(E),6a .7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻嗖基）[ (羧基-甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[l-(2-氟乙 基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮 雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二納鹽 0
經濟部中央櫺率局負工消费合作社印製 ONa N H2
N—CH2CH2F C: [6R-[3(E),6a，7y3 (Z)]]-7-[[(2-陔基-4-噻唑基）[ 32 本紙張尺度逋用t國«家揉率（CNS > A4规格（210><297公嫠） 83.110*000 I装 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（31 D ： A7 B7 (羧基'•甲氧基）亞胺基）乙酵[基]胺基]-3 - [ [ 1 -環丙基 -2 -氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8 -氧代-5-噻-1-氮雜 -·雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二由鹽
N <3 [6R-[3(E)，6a，7A (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醸基]胺棊]-3-[[l-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-喹-1-氮雜-雙環 [4.2 . 0]辛-2-烯-2-羧酸 ,ΟΗ ----------裝------訂-----線 (请先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局貞工消费合作社印装 ΝΗ-
^ 〇
33 本纸張尺度逋用t國國家揉準（CNS Μ4規格（210X297公釐） 81110,000 412537 A7 B7 五、發明説明（32) E: [6R-[3(E)，6ct ,7卢（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醢基]胺基]-3-[[1-(2,2,2-三氟乙基 )-L氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-3氧代-5-噻-1-氮雜 -雙環[4.2·0]辛-2-烯-2-羧酸 0Η
CF, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) F ： [6R-[3(E),6a ,7Θ (Ζ)]]-7-[Π2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[1-(2-氣乙基）-2_氧代 -3,亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜-雙環 [4.2, 0]辛-2-烯-2-羧酸 «濟部卞央橾準局貝工消费合作社印製
34 本紙張尺度逋用中國國家輮率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 33
五、發明説明（ [6 卜[3(Ε)，6α，7召（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙豳基]胺基]-3-[[卜甲氧基-2-氧代- 3-亞.吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻：1-氮雜-雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 Ν-OCH3 H: [6R-[3 (Ε) , 6 cs ,7召（Ζ) ] ]-7-〔〔（2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醯基]胺基卜3-[[卜苯基-2-氧代-3-亞吡 咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜-雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸 ----------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局負工消费合作社印*.
.OH
35 本紙張尺度逋用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125〇7 A7 B7 五、發明説明（34 I ： [6卜[3(£).6«,7/3(艺）]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[l-(4-甲氧苯基）-2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代τ5-唼氮雜-雙瑁 U. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸
OCH, J ： [6R-[3(E),6cc ,7；3 (Ζ)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醢基]胺基]-3-[[1-(1,卜二甲乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基卜S-氧代-5-唾-1-氮雜-雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 OH Κ ：
羥亞胺基）乙醯基]胺基]-8-氧代- 3-[[2-氧代-卜（3 36 本纸張尺度適用中國困家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. ΜΟ,ΟΟΟ ---------------tr-----♦ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 412537 A7 _B7__ 五、發明説明（35 ) 吡啶基]-3-亞吡咯烷基]甲基]-5-噻-卜氮雜-雙環 U. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸
L： [6R-[3(E)，6α，7/3 (Z)]]-3-[[l-烯丙基-2-氧代-3-亞吡塔综基]甲基]-7-[[(2-胺基-4-睡哇基）（羥亞胺 基）乙醯基]胺基]-8-氧代- 5-S -1-氛雜-雙環 U_ 2. 0]辛-2-烯-2-菝酸 ·
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装 M· [6R-[3(E)，6ot，7β (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-¾¾ 基）（ 經亞胺基）乙酵[基]胺基丨-3-[[卜氰甲基-2-氧代-3-亞 啦瞎综基]甲，]-8-氧代-卜氮雜-雙環[4.2 〇] 辛-2-烯-2-梭酸 -37 - 本紙張尺度逋用中國Β家揉準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ 297公釐） 83.3· 10,000 4125S7 A7 B7 五、發明説明（％) ,〇Η Ν*
,Ν C· H: [6R-[3(E)，6a，7々 U)]']-7-[[(2-胺基.-4-噻唑基}( 羥亞胺基）乙醢基]胺基]-3-[U-(1,1-二甲乙基）-2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜-雙瓌 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 ,ΟΗ ΗζΝ—^
---------▲------ΐτ------# (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本萸) 經濟部肀央橾率局貝工消费合作社印«. 〇: [6R-[3 (Ε)，6 α .7)3 U) ] ]-7-[[(2-胺基-4-噻唑碁）（控亞胺基）乙豳基]按基]-S -氧代- 3_[[2 -興代-丙炔基卜3-亞吡咯烷基]甲基]氮雜-雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
3S 本纸flt尺度逍用中«國家揉率（CNS ) Α4规格（210><297公釐） 81110,000 412537 A7 B7 五、發明説明（ 37
N ,ΟΗ
crY P ··
羥亞胺基）乙醯基]胺基]-8-氧代-3-[ [2-氧代-1-(2- / 吡哄基卜3-亞吡咯烷基]甲基]-5-噻-1-氮锥-雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧 Μ Ν
结果如下
最小抑制滾度值（毫克/公升） A B
C I-------—装------訂-----線 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉半局—工消费合作杜印製 大腸择菌 ATCC 25922 0.0625 0 :0313 大腸桿菌 TEM-1 0.0625 0.0313 金黃色葡萄球菌Smith 8 8 金黃色葡萄球菌ATCC 292 1 3 1 6 1 6 普通變形桿菌 ATCC 6380 s<0.0156 v<0.0156 绿膊桿菌ATCC 27,853 8 4 錄膿桿菌5712 " 8 4 肺炎链球菌 6301 0.0625 0.0313 肺炎键球菌4 0.125 0,125 0.0313 0.0313 8 16 、<0 . 0156 4 4 0.0625 0.125 39 本纸張尺度逋用中國«家樑率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 81110,000 412537 Α7 Β7 五、發明説明M ) 抗菌譜（MIC,微克,/奄升) 0 E F G :金黃色葡萄琺菌6538 0.5 金黃色葡萄球菌734MRSh 6 0-5 0,5 〇 5 8 8 16 綠摁链球菌B15 <0.06 iO.06 ^0.06 <0,06 肺炎鐽球菌Q19 <0.06 ^0.06 ^0.06 <0 06 無乳鏈球菌QK44 0.25 0.25 0*12 0,25 0.5 箪綠色鏈球菌016 1 1 0.5 1 糞埃希桿菌6 1 1 單胞乳酸桿菌BK23\ 4 2 2 流感單束霉菌1 0,25 0.2S 0.12 0,12 卡地支原賴RA21 8 16 3 16 腦炎諾卡菌69480 <0.06 ^0.06 10.06 <0.06 大腸桿菌25922 <0.06 0.12 <0.06 <〇.〇6 肺炎克雷白桿菌418 <0.06 0.12 i〇.06 <0.06 陰潢埃希桿菌908SSi 0.12 0.25 0.12 0.25 險滴埃希桿菌908R 8 16 16 32 弗洛地ffi球菌902 <0.06 0.12 0.12 <0.06 弗络地皤球菌43 2 4 4 4 P.rairabillis 2117 <0,06 <0.06 £0.06 <0.06 P.vulgaris 1028 1 1 2 2 普通偽單胞菌6H-137 <0.06 ^0.06 <0.06 <0.06 萁干尼分枝桿菌69438 0.5 1 0.5 i 綠腊桿菌27353 8 16 32 32 咱毒芽糖黃桿菌1AC739 >32 >32 >32 >32 不兩虎菌sp,51-156 . 1 6 16 16 3 脆弱桿菌ATCC25285 P.asaccharolyxicus 29743 C.difficilc Ζ1Π 8 S0.12 8 Η 1Cef d i n i r ： 〇·5 8 ^0-06 0.12 0.25 1 0.25 5 0 0 5 5 8°'5<0.<0:0.220.22 6 0 2 5 d·1·2 < ο ο 0.5 0.25 0.25 >16 >16 16 0Λ2 <0.06 0.12 0.5 1 <0.06
Ccfdi I Ccftri 一 £0.250.25 lCel 4 >32 <0.06 <0.06 <0.06 0.25 >32 >16 <0.06 1 <0.01 0.25' 0.12 0,5 16 0.5 4 <0.06 2 ^0,06 1 32 >32 32 0.12 0,12 0,5 32 0.25 8 0.12 2 <0.06 1 >32 >32 32 0.5 1 2 8 0.5 4 0.12 0.5 0.25 1 >32 >32 >32 0.25 0.12 32 >32 16 >32 0.12 1 8 16 >32 >32 >32 <0.06 <0.06 0-25 >32 0.25 32 <0.06 0.12 <0.06 0.25 16 >32 32 32 <0.12 32 16 0.25 >32 n-n I— n - - - I --- ^ n I) U .線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬揉準局工消费合作社印製· ^Ceftriaxone [6R-[6 σ . 7/3 (Z) ] ] -7-[ [ (2-胺基-4-噻啤基）（羥氧亞胺 基）乙醯基]胺基]-3-乙烯基-8-氧代、卜噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-梭酸 [6R-[6a ,7乃（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧亞胺 基）乙醢基]胺基]-δ -氧代-3- [[(1,2,5,6 -四氧-2-甲基 -5,6-二氧代-1,2,4-三哄-3,基）硫代]甲基卜5-噻，1-氮 雜雙堞[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸 本紙張尺度適用中菌®家標準（州公篡； 41253« A7 B7 五、發明説明（π ) 經濟部中夬搮準局W：工消*<合作社印«. (4f«9\^貉JIH)襯 Ceflri axone^ CD CD CO (N ^ ^ ^ Ώ M CO CO 〇 〇 〇 CO iH ^ΛνίνϊνίΟΛΛ <0.06 1 <0.01 S0.06 ^0.06 0.25 >32 0.25 32 ^0.06 0.12 幼.06 0.25 16 >32 32 Cefdi nir4 « ?〇 ο M ^ to O AVIO〇iNQ〇i-i g 〇4 0,5 8 <0.06 0.12 0.5 1 0.5 4 ΙΛ l〇 ο oo ci 50.06 0.25 0.25 8 0.12 2 0.12 4 50.06 4 8 =r32 32 〇 1 4 <0.06 <0.06 0.25 0.5 2 2 0.25 4 0.25 ^0.06 0.12 1 16 0.12 4 ^0.06 8 ^0.06 1 8 >32 16 CO CD 〇 〇 9 do1^ O CO VI VI O 1-t tH ^ 0.25 8 ΐ 0.25 切.06 0.12 1 8 0.12 4 ^0.06 0.25 D.06 0.5 16 >32 16 1 4 S0.06 ^0.06 0.25 1 1 4 Sool ^0.06 0.12 1 16 0.25 8 ^0.06 8 <0.06 4 8 >32 8 CD CD p q in g SoJ ^0.06 0,12 0.25 16 S0.06 4 ^0.06 1 2 幼.06 1 16 >32 16 CD O CM i-l〇OVIOprHTH〇〇 0.25 >16 <0.06 CN CN CS (N CA « rH ?-H i-H r-4 i—t c C/3 兰 oo gs ^ 故纸ασ σ卿涵 涵睡货纸澉顧耻趣 赋聃理众甙镟进鋰 啪啪雠捱滅辦滅瓣 —^ Ο ϊ-H CO ' *—» σ> 琎饜趣 联蚝平》 •勘缉從 |链平豳„ 0¾ eo CO •一 it- CO 卜 0〇 t/Ι ίΌ 寸 U <0 1—· ftS f—* 〇 ^ <C ΙΛ 呀 OOOOCVJ N ICO —1—· Ο Ο O CO 00 |3C 1 jlS 〜您二|瓶 w ®細概难逸运与氏81尔_.班® 龙职进进君敦.¾音拽1¾¾肽瞰 雔效赃.®坨珐日^ *屮®撕S ;KiS^^*«pL；^ «π«ϊβϊ ffK- -41 - ---------1^.------ΪΤ------^ (請先聞讀背面之注意事填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國Β家揉準（CNS ) Α4规格（210><297公釐） 813.10,000 五、發明説明（40 ) SE<9so s
CN 經濟部中央揉率扃貝工消費合作社印裝 (»璁||铝) THHZ^pisipdε 寸 A6(NirpioJ§s·^ goossOCLVasiss「 想逛-2-我-2-件【0‘3^〕醉猷雒 a!-7a^s-〔slB-E^M(fi-Tii_tl!l-v*cv4*-^^u-9*9-SE-Λ-琪 a-9 - 9.04· 一 Π〕-c-^vf-oo-【？f &JK 5Ϊ 窆*2(罢 舀亞^&)(缃营笸-了闰绖-2)二二-【【(7」£/^=9】，5 趙崧；-遐-7齋ο,ζ·Η 聆职教戚二-埋-ς,5ί嫲-00-瑚泼-2-7【缃埋【撖涵\1(缃 狴taMsti) ( g f 拗-了 榭挺-04)〕〕-i,'【(z)£u* 3 gTJJs ic!ps„ :;>u 〇 X.-3I」1」；> 3Λ 2 4 本紙張尺度適用中®國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------ά------IT------終 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（41) 經濟部中央標率局員工消贽合作社印裝 (+VK砸\跃窫)£lffi^gif¾s 韜涵钿芭茈， Ccftria ynpi* i£> -T τΓ *— rsj ί\| <M co m <n AAA 0.5 1 SOA^Z t〇 1·二 rvi CO CJ rj 令 m rt cm Λ入cn >32 >32 Cefdinlr 1 2 0.5-4 pg m CM iNJ rt r«j Λ Λ p〇 2 4 ^0.1-8 4 ^0.1-8 β IS <0.12-120 寸 00 CO 产 n t£. ? 〇严令 16 8->32 in 〇 W1 L〇 C\J liO C-d odd -i 1 Ζ 0.5-2 fM rj rj ώ ΡΠ cn ^ lti 〇 4M ΙΛ f— ^ ^ d 〇 〇 VI 0.5 ίΟ-1-Ί Z 4 ^0.12-8 ζ 2 0-5-4 oo CM (Π CVJ 〇J £〇 p- CM / 一 L〇 L〇 d d 6 Γ4 cn <〇 rvr 10 <— ^0.12 ^0.12 i〇.l 2*0.25 1 0.25 ί〇·12-0,5 0.5 2 · ^0.12-4^ 0.5 1 0,25-1 i〇.5 1 jsO.S-1 2 jS〇.M6 •V m to , CO 产 T— X fM ί£> (£) ώ 1 1 ^0.5-16 Ο t- i-~ r» ID to to T 1— c〇 ΪΛ d l/i 二 ^ ^ d σ 0 Y1 0.5 ^0.12-0.5 2 2 50.12-Θ 0.5 2 0.Z5-Z 2 jsO-5-2 ¢0 fSJ LL. ι/> ιό ό d e a 8Ί6 0.5 i〇.1 2-0.5 1 2 0.5*2 fvl r* UJ d CO s CO 0.25 0.5 i〇, 12-0.5 0.5 0.25*0.5 2 2 o‘s 2 0.25-2 »— fNj <— i£3 1 r- 10 ^ T Tj· r~* Ω ——d f-4 iO U5 C£> UD to 0 i\l L〇 r- ^ d 0 〇 0.5 ^0,1 2-0,5 Z 2 i〇.i2^e 1 1 Ζ 0,25^2 1 2 1-2 fst r〇 寸 OJ V »— r- MIC50 MICa〇 Range mic50 MJC^o Range MICs〇 MIC30 Range MICjo j Rangei 1 MICS0 MIC^o Range 〇 O J* I Ο Ο W υ d1 c «Tt? ? 2Z.S I ϊ 52 MJCs〇 Range MICs〇 M1Cm Range m 2 MHA6 AaCI K. ffi jn la〇0 + 20H serum M JsoB MHA 5 2 -2 金黃色葡萄球菌 HSSA 金黃色葡萄球菌 HRSA 肺炎链球菌 PEH-R MU匕掰球M £.faec[um 卡地支原賭 -OJEns-sss--s- JE6< uoiciH blpn2:VH2J -2rausu!HblpnH : ----------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遗用中國菌家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 42412537五、發明説明（ 法腊肉活袢 使無血统W係之瑙士白鼠（Jb* Mo R〇C無特定病原〕； 重 16.至 20克，Biouedica丨 Research Laboratories, Fullinsdorf, Switzerland)生敗血病。用試驗微生物之 稀釋過夜培養物給鼠作腹腔内注射，使鼠感染。畑菌激發 鐳量為能在48小時內殺死5X未治療鼠所需微生物的4-10笸 的數悬。 / 於畑菌激發後1至3小時经口或烴皮下給予鼠試驗化合 物。治療绿腱稈菌B A感染時•在激發後t小時再給予一劑 S。對照及毎一治療姐各有五叟鼠。50X有玫劑童（ EDs〇' Μ 毫克 / 公斤表示）係用 Finney (Finney D. J. 1978, Statistical aethod in biological assay. 3rd ed.. Charles Griffin & Co·, Ltd., London)所述分析法 計算感染後第四天的存活率計算。 n Hi -I -1 I · (请先Η讀背面之注$項再填寫本夏) 裝. 訂 對杭鼠枭统感染之钕力f FL» ·蠆京/公FM 瀞生物._ A R c Cpf i xiinft1 化RS _珐菌Η >0.8 on2 0 . R do 0.78 do 2 . 0 d o 女腺揑菌Μ 9?? <0.1 DO <0.1 d n <0 . \ ΌΟ 0.5 do 逄嗵埋M RA 12 sr3 3.5 s n 12 sc 丨線 Μ濟部中央搮率局貝工消»合作杜印製 1 CefixUe: [6R-[6ot ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-唼唑基 )(羧甲氧基）亞胺基]乙釀基]胺基]-3-乙烯 基]-3-乙烯基-3-氧代-5-噻M-氮雜-雙環 U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 "烴口給予 3経皮下給予
-11 HI I f 本紙張尺度逋用中Η曲家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 813.10,000
4l25〇V {\t<^\踩ffi纟g)¾崧仞茲¾涅淹尨试K 明 説 明 發 ^ _ _I_ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 Ceftri axone <2 sc 0,9 po <0.01 sc Cefd inir 1 <1 sc 1.8 po 1 <1 sc —> >2 p〇 1 一 <Ί sc 4.5 po 1 <0.3 sc in I <0.5 sc CD <1 sc 迎3 po 1 <0.1 sc LU <1 sc 1 <0.1 sc LU <1 sc 3 po 丨 0.07 sc 1 Q <1 sc 3 po <0.1 sc 1 ig ·* -IK. W萄珐 Smith 大胆桿閱 25922 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格{ 2丨0X297公釐） / --------1¾.------ir-----—0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 813· 10,000 4125ΰ7 Α7 Β7 五、發明説明（44) 根據本發明式I化合物及其e藥上可接受的a •或易水解的酯可根據本發明Μ下法製造： ί a ) Κ下式化合物或其酯或鹽與醯‘劑反® 水合物
CH=〈 N-R2 HD Ό 其中R2及n之定義如前述*或 (b)製備R1及/或P可能含自由態胺基、羥基或羧基的式 I化合物或其鹽時•裂解下式化合物之胺基、羥基及/或 羧基保護基，或使其硝基堪原成胺基
征 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央祺準局負工消费合作杜印装 其中Rh是氫或羧基保護基，ITIllR1，R*同R2*然須以 至少下述條件之一為前題： ^ (i ) Rh為羧酸保護基， (ii) Rr為如Ji1下所界定之殘基*具硝基，保護的胺 基 > 保護的羥基及/或保護的羧基*_ 46 本纸法尺度埴用中國Β家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉率為貝工消費合作杜印裝 412537 A7 ____B7_五、發明説明（45 ) (Hi) R·為如R2下所界定之殘基，具硝基，保護的胺 基·保護的羥基及/或保護的羧基* 或 (c) 製備式I化合物之易於水解的酯時，將式I之菝酸行 對應的酯化，或 (d) 製備式I化合物之鹽或水合物或該Η之水合物時，轉 化式I化合物成其鹽或水合物或轉化成該鹽的水合物。 具S實施例（a)中化合物IID與醢化劑之反應，/可Μ已 知的方式本身進行。化合物IID之羧基可加保護；例如， 行酯化形成易於裂解的醋，如甲矽烷基醅（例如三甲基甲 矽烷基酯）或二笨基甲基豳。羧基也可以前述易於水解的 薛的形式之一保護。此外，羧基也可Μ與無桷或三级有機 驗（如三乙基胺）所成的鹽的形式保護。可用的保護基是 ，例如，可议酸水解裂解的保護基（例如，三级丁氧羰基 或三苯甲基）•或可以醮水解裂解的保謂基（例如•三氟 乙醢基）。較佳的保護基是氛乙醯基，溴乙醯基及碘乙醢 基’尤以氯乙釀基為然。此等最後所述的保護基可用硫腺 處理裂解。式IID中的7-胺基可用，例如，甲矽烷基保護 基（如三甲基甲矽烷基）保誤。 可用於具匾實施例（a)的醢化劑的例是鹵化物（即氛、 溴及氟化物），β氮化坊，酐，特別是與強酸混合的酐， 可反應的酯（例如H-羥基丁二醢胺酯）及醯胺（如眯唑化 物）。 以式II D 7-胺基化合物輿羧酸或其官能衍生物反應時， ---------i-- (請先Η讀背面之注意事項再填窝本頁〕 訂 線 本紙張尺度埴用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210Χ Μ7公釐〉 83.3.10,000 412537 鐘濟部中央揉準局真工消费合作社印策 A7 _B7_____五、發明説明（46 ) 例如•自由態羧酸可與前述的式IID化合物的酯·在有碳 化二亞胺（如二環己基碳化二亞胺）之存在下*於愦性溶 劑（如醋酸乙_·乙腈，二吗烷，氛仿，二氯甲烷*苯或 二申基甲豳胺> 中反應•繼之再裂解酶基。在上述反應中 也可用噚唑络鹽代替碳化二亞胺。 根據另一具體實施例，將式IID之酸鹽（例如三烷基铵 鹽*如三乙基銨a)與前述之羧酸的反應性官能衍生物在 惰性溶劑（如一種前述之溶劑）中反懕。 / 根逋另一具體實施例•使羧酸的豳基鹵，較佳是醢基氛 ，與式IID之胺反應。反應較佳在有酸结合劑之存在下· 例如在鹼水溶液（較佳是氫氧化納）之存在下*或在有碳 酸鹼金属（如碳酸鉀）之存在下，或在有低烷基胺（如三 乙基胺）之存在下完成。溶劑較佳是水，視情形可加惰性 有楗溶劑，如四氫呋喃或二噚烷。反應也可在質子愔性有 機溶劑，如二甲基甲睡銨，二甲基乙醯胺，二甲基亞®或 六甲基瞵酸三醯胺内完成。在用式IID甲矽烷基化的化合 物時，反應是在無水介質内完成。 另一較佳的豳化方法*其中醻化劑中的胺基不需保護， 涉及羧酸的2-苯并喹唑基碇酯或1-羥基苯并嘍唑酯的使用 。例如，2-笨并噻唑棊硫酯可與化合物IID在惰性有機溶 劑，如氛_化烴靥，例如二氛甲烷内•或在丙嗣内，或在醋 酸乙酯内•或在此類溶劑於水的混合物内反應。1-羥基苯 并噻唑酯可用於羧酸與卜羥基苯并唾唑及碳化二亞胺，特 別是H,fT-二環己基碳化二亞胺或Ν,Ν’-二異丙基碳化二 ---------i------tr------0 (請先閩讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) — 48 — 本紙張尺度逋用中國•家榣率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準局属工消费合作社印氧 A7 B7____五、發明説明（47〉 亞胺，在憤性有櫬溶劑*較佳是二氣甲烷、二甲基甲醯胺 、四氪呋哺、乙腈或路酸乙酯内反應。 式IID之7-胺基化合物與羧酸或真反應衍生物之反懕較 佳是在約-40 t至約+60 υ間，例如室溫，進行。 本發明方法之具體實施例（b)涉及式ΙΙΕ化合物的羥保 護的胺基、羥基或羧基之去保護，可如下逄行·· 防某®謙某之去除 / 可能的胺基保護基是呔化學上使用的，如烷氧羰基（如 t-丁氧羰炭基等）*取代的烷氧羰基（如三氛乙氧羰基等 )，視情況使用的芳烷氧羰基（如P-硝基苄氧羰基或苄氧 羰基），芳烷基（如三苯甲基或二苯甲基）或鹵素烷醯基 (如氛乙醯基，溴乙醯基，碘乙醢基或三氟乙醯基）。 ' 較佳的保護基是t-丁氧羰基（t-BOC)及三苯甲基。 胺基保護基的去除可藉例如甲酸水溶莪行酸水解裂解（ 例如t-丁氧羰基或三苯甲基）或S鹼水解裂解（例如三氟 乙醯基）完成。氣乙醯基1溴乙酵ί基及碘乙醯基係用硫豚 處理裂解。 可藉酸水解裂解的胺基保護基較佳是藉可能已鹵化的低 烷羧酸之肋去除。特別是藉助甲酸或三氟醋酸。反應是在 酸内或在有共溶劑（如鹵化的低烷*如二氛甲烷）之存在 下進行。酸水解一般在室溫進行，但也可在稍高或稍低溫 度（如在-30 t：至+ 40 Ό範圍内）進行。在驗條件下裂解 的保護基一般是K稀苛性ϋ水溶液於0 至3 0 X；裂解。氯 乙醯基，溴乙醯基，碘乙睡基保護基可用硫豚在酸性、中 --------—裝------1Τ-----線 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) -49 - 本纸張尺皮逋Λ中《國家標率（CNS Μ4规格（210X297公釐） 83.110,000 412537 鍾濟部中央橾準局Λ工消費合作杜印装 A7 B7____五、發明説明（48 ) 性或驗性介質内於0 t：至301：裂解。 筠甚保嫌某夕去除 可葳的羥基保護基是此技S—般都:知道的，例如 -保護羥亞胺基（R3 =式III化合物的氫）一般用三苯 甲基，低烷醯基·較佳是乙睡基，四Μ吡喃基保護基， -保護Ra羥基一般用苄基或Ρ-硝基苄基保護基。 此等保護基以如下方法去除： -三笨甲基 於酸性溶爾（如90«；甲酸）內於ί至 501： ·或三乙基矽掠於三氟醋酸内於約 -20 至 251：: 於鹽酸有機溶液内，於約-5 0至251 ; -乙睡基 用弱無機供（如碳酸氫納）在乙酵/水 . 内*於約0至5〇Ό;, -四筮吡哺基 用弱有機酸（如Ρ-甲苯碩酸）於酵（如 乙醇）内•在約or：至混合物的沸點； -节基，P -硝苄基用氫或氫供思賴（如環己烯或環己二烯 )及催化萷（如Pd/C)，使用溶劑為， 例.如，醇，二氯甲烷，醅酸乙BS，酸酸 > DHF ，或其混合物，於約0至50C。 掛某官砝侫譁某之关除 可用酯的形式作為酯保護基，此種酯可易於在溫和條件 下轉化成自由態的羧酸，酯保護基的例有t-丁基，p-硝节 基· P-甲氧苄基，二苯甲基，烯丙基，等等。 此等保護基可用下法去除·· ---------—裝------訂-----線 (請先S婧背面之注意事項再填寫本頁) -50- 本紙張ΧΛ逋用t·«家揉準（CNS )八4狀（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（49 ) 二苯甲基 t-丁基 P-硝基笮基 P-甲氧苄基 烯丙基 ®濟部中夹揉率局負工消费合作杜印製 本發明方 成胺基。此 劑（如四氫 r 至 100 t 物内於室溫 t至混合物 處理；用催 、醇、二氯 50t處理。 要根據本 三氟醸酸與茴香键 烷，於約-40它至 乙酵）或四氫呋喃 •於約0至501 ; 甲酸或三氟《酸與 ，酚•甲酚或三乙 烷），於約-10至 硫化納於丙酮/水 於Pd/C於醇（如乙 甲酸於約0至5 0 t 酚，或三乙基矽烷 鈀（0)催化的烷基 酸的钠或鉀鹽的存 Org. Chen. 1982, 法具體實施例U)也 逐原可用已知的方法 呋喃或水）内加連二 。其他方法涉及用蹢 至混合物之沸點處理 沸點處理；用磡氫化 化劑（如Pd/C)及環 甲烷、THF ，二哼烷 ，酚，甲酚，或三乙基矽 室溫；氫與Pd/C於酵（如 内：；BF3 -鰱合物於S酸内 茴香鰱（或不與 基矽烷及溶劑（ 室溫； 内*於約0至室 醇）或四氫呋喃 :或三ΊΚ醸酸與 茴香醚） 如二氛甲 溫；或氣 内； 茴香醚， ，於約-40 X：至室溫； 轉移化反懕》在 在下，見•例如 iZ. 587 « 捗及將IT及R*之 完成，例如藉在 硫酸钠，反應溫 氫化鈉在酵及丙 ;用戡屑於冰醋 訥在醇内於-40 己烯或環己二烯 、醋酸、DMF内 2-乙基己，J. 硝基堪原 合連的溶 度為約0 萌之混合 酸内在0 t至室溫 或S在水 於約0至 發明方法具體買施例（C)製備式I之菝酸的易 51 - 本紙張尺jlit用中·_家橾率（CNS ) A4规格（210X297公兼） 83.3.10,000 ---I----I -裝— I (锖先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 線 4125^7 A7 _B7_五、發明説明（5G) 於水解的酷時，較佳是將式I之羧睃與對應的含所需匿基 的鹵化物•較佳是碘化物反應。反應可藉鹼（如氫氧化驗 金颼，碳酸鹼金屑或有機胺如三乙基胲）之助加速。酯化 較佳是在愤性有機溶劑*如二甲基乙醯胺*六甲基磷酸， 二甲基亞》，特別是二甲基甲醯胺）內進行。反懕溫度較 佳是約0-4〇t。 根據本發明提供具體實腌例（c)方法，式I化合物之盏 及水合物或該鹽之水合物的製造可用已知的方式進例 如•使式I化合物之羧酸或其鹽與等虽所需的鹸|在水或 有櫧溶劑（如乙酵，甲酵，丙_等）內反應。依所加的有 櫬或無楗盥而製成對應的鹽。锂形成的溫度並不十分重要 。》形成較佳是室溫，但也可稍高或低於此溫度•如可在 ' Ο υ至+50 t的範圍内。 水合物之製造一般是在製造過程中自動發生•或是原先 無水產物吸水的结果。要在控制下生產水合物1可將全部 或部分無水式I的羧酸或其鹽曝露於潮濕空氣中（如於約 + 10 t 至 +40 t )。 可用下述反®方案1及2舉例銳明根據本發明產物的製 備。 ----------^------ir-----0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 起濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 -52- 本紙張尺度逋用中國a家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5Ί )
(9) O-^ORP {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T β 本紙張尺«_逍用中國國家揉準（CNS )八4说格（210X297公釐） Β3.3,10,000 -53- 52 52 A7 B7 412537 五、發明説明（） 方窠2 經濟部中央橾隼局負工消费合作杜印製
C9) {請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公翁） 813,10,000 一 54- Α7 __Β7 五、發明説明（53) 方栗1 1 成 2 Ή 4 以已知的2-西菲薛（1) (2-cepheu aldehyde)或2 -西菲 Μ (2) *其中R-是如上述為Rh所下的定義的羧基保護基， 而R1Q是胺基保護基，與維惕格Uittig)試劑（如構造式 3所舉例）反應，得偁合產物4 。反懕係在有鹼（如無機 ift如氫氧化納或鉀、碳酸納或鉀 > 或有櫬鹺（如三鈒/胺） 或有基鋰（如丁基鋰或苯基鋰）或環氧化物（如1,2-環氧 丁烷）之存在下進行。如係使用Μ楗驗，較佳的溶劑是水. 及與水相溶的溶劑（丙酮，四氫呋哺，或酵等）；如係使 用有楗输，較佳的溶m是惰性溶m，如二氛甲烷，氛仿， 笨*四氫呋喃；如偽使用有楗鋰•較佳的溶劑是苯或四# 呋喃；如係使用環氧化物I較佳的溶劑是環氧化本身•如 1,2-環氧丁烷》反懕溫度為從-20 X：至80X：。較佳的反應 條件見實例所述。 根據方案1 *在維惕格反S中，Ε異構物是主要產物。 Ζ -異構物的生成缌是少於10S ，其虽視試劑及反應條件而 異0 經濟部t央標準局員工消费合作杜印裝 i-ri- 5. 化合物4是用氧化劑（可以是遇氧化氫或過酸，較佳是 π -氯苯甲酸）轉化成亞覘5 。反®溫度在-20 t：至室溫間 可用任何合適的溶_ •較佳是氢化烴羼或笨。 5 fi 亞珉5可在三溴化磷之存在下於二甲基甲豳胺内或於二 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 - 五、發明説明（54 ) Α7 Β7 經濟部中夬標準局ec工消费合作社.£-«. 甲基甲酵[胺與H-甲基乙醢胺之混合溶劑内行脫氧。反E溫 度在約-4 0至约0 1C間。6_±i 除去保護基IT及R1。，所甩反應條件視保護基性質而定 。如係R1。為t-丁氧羰基，則使用三氟醋酸，反應溫度在 約-20 1C至約室溫間（約221：)。 / 7- > a 化合物7之蕕化可用已被B知試劑活化的有機酸•較佳 是硫醚氛，草睡氛，二環己基碳化二亞胺•雙〔笨唾唑基' -(2)〕二硫· H-羥基苯并***或2-鹵N-甲基吡啶錯強完成 。反應之進行可用或不用驗（無機或有拥鹼），視活化方 法而定|所用溶劑範圍很廣，從水及與水相容的溶劑至憤 I 性溶劑如氛仿，二甲基甲釀胺（DHF)或二甲基亞碩（DMS0 )都可使用。如有箱要•堪可用合逋的去保護基反麽條件 再將R3基去保護。 8- » Q 將化合物8的2-羧酸官能轉化成易於在活體内水解的先 趙销酷。P可Μ是任何此技S使用對醇行酯化或K 對應的R -鹵化物與鹼生成的酯；較佳的酯見實例所列舉。 如有需要，适可用合適的去保護基反應傩件再將R3基去保 護° 10 + 11—4 Μ與1或2 + 3— 4的類似反麽條件，可用雄惕格鹽及酮内 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本炅) -、rr 镍 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） — 56 — 83.3.10,000 r A7 ____B7五、發明説明（55 ) 經濟部中央標準局男工消費合作社印装 醢胺11製得化合物4 。 此後由化合物4生成化合物9的反摩與方案1所述相同 0 根據方泵2之维惕格反麽（較佳是用於4員環），Z/E 異構物之比一般在4 :1至1 :1之間。 一般而言，Z與E異構物之互栢分離係用已知的方法，如-於二氧化矽膠上作色層分析行之，使用合逋的溶劑或/溶鲔 混合物，如醋酸乙酯，η-己烷，二氣甲烷或其混合物。 方茶1及2中的羧基保護基R1·，如有需要，可一直維持 到產物（8)，然後去除。亞《之脫氣（步软54 6)可延至 方系1及2之產物8或9 ，即在最後步驟進行。方茱1及 2之維惕格反應也可延遲•即3-甲豳基頭孢菌素（1)或 (2)以類似之方法醢化，然後Κ方茱1及2的方 法行维惕格反懕。在這些反懕中*羧基保護基Ρ—直存在 ，直到维惕格反應後才去除。 方案1及2中的雜環試劑（3)及（11)較佳是根據下述方 案3，4及5製備。懕注意到，雜環5-及6-環（n = l或2)較 佳是根據方案3或4製傳，再用方系1進一步加工。而另一 方面，雜環4-環（η =0)較佳是根據方荼5製備，再用方案 2加工° 本紙張尺度逍用中國國家鏢準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 83.3.10,000 —5 7 — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（56) A7 B7 方案3
Br 日 ⑴
R2
Br· + PhjP
(CH2)n \ 〇2 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η = 1 or 2 R2 =定筘如fidPh = 士 基. 81 3.10,000 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公羞） 一 5 S 一 ^12537 A7 B7 娌濟部中央揉率局負工消費合作社印裂 五、發明説明（57) 方案3以下述方法實行： 已知的二溴皤基氛（1，n = l，2)可用合遘的胺或胺氫鹵 化物及無楗酴（如氫氧化納或鉀，碳酸钠或鉀等），有機 鹸（如甲醇納或三级胺如三乙基胺，二異丙基乙基胺等） 轉化成S胺（2)。在使用無機驗時•反應於兩相溶劑混合 物（如水/二氣甲烷或水./氛仿等 > 内進行。如法$用有 機鹼或三趿胺時，較佳是用俦性溶劑，如二氛甲烷，氛仿 ，苯，四氫呋喃等。反應溫度為從-10至100 =範圍。 N-取代的二漠醯胺（2)之環化可在一般相傳埵催化條伴 下，用催化劑如Dowex 2x10，四烷基銨鹽，四烷芳基铵鹽 |冠醚等與鹼如氫氧化納或鉀水溶液或碳酸納或鉀等完成 〇 或者，也可用強鹼•如氫化納，二異丙基醯胺鋰· t-丁 氧化钾，在類如四氫呋喃•二氯甲烷，二甲氧乙烷或乙链 .之溶劑内，於-78至+80 t反應。 1至3 在第一步晓（1至2)是在兩相溶劑混合物（如水/二氛甲 烷或水/氛仿等）内進行時·可同時用氫氧化納或鉀作為 鹼，直接將醯基氛轉化成'漠内菡胺。在K TLC或HPLC分析 發現醯胺（2)已生成時可加催化爾，如Dowex 2x20，四烷 基銨鹽，四烷芳基菝鹽，冠醚等3反應溫度在〇至5010間 〇 3至4 --------—裝-- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁} 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 412537 A7 B7 五、發明説明（58 將溴内醯胺與三苯基膦在類如四氫呋喃*甲苯，笨，醋 酸乙酯，二氛甲烷，氛彷之溶劑内於0至150 X：反應可製 備三苯基辚鹽。 、 方赛4
T0DMSO
(CHA ΝΗ O (li
TBDMSO
cch2). NR20 O
HO
(P^)a MR20
NR20 o o <2i (3)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 n = 1 or 2; R20= 低烷基-Qm，芳烷基-Q ，芳基-QQ = -CO' or *S〇2*>m = 0 or 1; TBDMS = t-丁二φ驻Φ矽烷基 Ms = 甲磺臨基 60 本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83,3.10,000 經濟部中央橾準局貞工消资合作社印装 412537 at ___B7____五、發明説明（59 ) 方案4以下述方法赏行： 1 ^ ^ · > 用對懕的醯基鹵，磺睡卤或烷基卤藉無基鹼（如氫氧化 納或鉀，碳酸钠或鉀•或如氫化納或鉀）或有基鋰（如丁 基鋰·笨基鋰，二異丙基醢菝鋰）或三级胺如三乙基胺， 二異丙基乙基胺，將已知的3-三级-丁基二甲基甲矽烷氣 基-吡咯烷-2-嗣（J· On Chea. 3684 (1990)) (1 ) / 作醸化*磺酸化或烷基化》使用無機驗時，反懕溶劑是用 水或與水相溶的溶劑，如丙嗣，四氫呋喃，或酵如甲醇或、 乙酵。如使用氫化物，有機鋰鹸或三级胺時•較佳是使用 惰性溶细，如二氛甲烷，氛仿，苯，四氫呋喃等。反想溫 度為從-78它至150 t的範圍。 保護基（2)可用文獻上所載之標準方法除去，如用三氟 化硼辞合物於鹵化的烴靥溶劑（如氛仿或二氯甲烷）内處 理；用氟化四丁基銨在有楗溶劑（如四氫呋喃）内處理； .用在18-冠鐽内的氟化鉀於有楗溶劑（如二氣甲烧或四氣 呋喃）内處理；或用Dowex V-X8於甲酵内處埋，所有g理 溫度都是約室溫。 3至4 羥基（3>可用甲磺醯氯在類如氛仿，二氯甲烷，四萄；味 喃•二噚烷之溶劑中•及在有飴（如氫化納，三乙基寂， 二異丙基乙基胺）之存在下轉化成甲磺醸基。反應溫度可 在-8 0 t：至 15 0 t 間。 I. I裝------訂------線 ί請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 一 6 I - 本纸張尺度遑用中國两家檫準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 (1) 五、發明説明（6〇 ) 4牵5 甲磺醸化物（4)可用溴化四丁基銨或溴化四烷基-或四 烷芳基銨在類如DMF * DMSO,，四氫呋哺*二鸣烷，二氯甲 烷•氛仿，苯等之溶劑内轉化成溴化物。反應溫度可在 -10 t：至 150 ΐ：間。
：ΐ卒R 或者酵（3)也可用二溴三苯基惧垸在類如j)HF ，D^MS〇, 四氫呋喃，二啤烷，二氛甲烷.，氯仿，苯等之溶gg内直接 轉化成漠化物。反應溫度可在-10 C至150 *〇間。 — 三苯基辚鹽（6)可用溴内醯胺（5)在類如四氫呋喃，甲 苯，苯，醋酸乙酯•二氛甲垸，二氛乙烷，氯仿等之溶劑 内與三苯基瞵反應製備，反應溫度約〇它至120*0之間。 方_累己
Br—v Br—7 ⑵ ---------—餐------1T------^ (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局员工消费合作杜印製 〇'、 〇1 R2 (4) R2 =定義如前述i H2C. O R2 (3) 62 83,3.10,000 本纸張又度逋用中B國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4125S7 A7 B7 _____ 五、發明説明（61 ) 方案5以下述方法實行： 13.2 醯胺（2)可用文獻所載已知方法用已知二溴醯基氛Π) 製備（J. Ors. Che·. aiL 7δ0 (1955))。 伸甲基氮雜環丁烷酮（3)係以已知類似方法（J. Che·. Soc. Chea. CoaBun., 903 (1978))用醯胺（2)與鐮（如 氫氧化納或鉀，碳酸钠或鉀）在一般相傳遞條件下ί用四 烷基-或四烷芳基銨鹽或Dovex 2x10作相傳遞催化劑庑理 製備。可使用類如四氛甲烷，二氣甲烷，二氛乙烷等之溶、 劑，反懕溫度從-10Ό至5010。 :¾至4 酮（4)可於類如二氛甲烷•醋酸乙酯，甲酵或此等的混 合物之溶劑内使用或不使用吡啶，碳酸鈣等•行臭氧分解 製得。反應溫度界於-781C至Ot。 或者，（4)也可用氧化劑（如遇捵酸，過碘酸鉀或納， 遇錳酸納或鉀等）與四氧化结或四氧化釕在類如四氫呋喃 ，二4烷，酵，丙酮及水的溶劑内製備。反應溫度界於 15*C 至 50X：間。 製取本發明終產物之靼始物質及前起始物質之製備|於 下述"製備1 -18 "說明。其後所阐之”寅例1 -29 ”用Μ說明本 發明終產物之製備。 在Μ下諸實例中，終產物使用二種不同命名，此二者都 是正式名稱，即由 一 6 3 - 本紙淮尺度逍用t困·家操準（CNS > Α4Λ#· ( 210X297公釐） ! "^73.1〇〇〇〇 ----------赛------ΐτ-----0 (请先閲讀背*之注意事項脣填寫本頁) Μ濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 412537 A7 B7 經濟部中夹揉率局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（62 ) -Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012, Colunbus, Ohio 43210 -Bei Istein-Institut fur Literatur der organ ischen Chen i e, Varrentrappstrasse 40-42, Car 1-Bosch-Haus, D-6000 Frankfurt (Main) 90 所頒佈。 / 為易於說明，賓例21終產物根據此二***之命名如下： "Chenical Abstracts"： [8R-[3(E), 6α ,7β (Ζ)]]-7'[- [(2-胺基-4-_唑基）-(羥亞胺基-)乙醯基]胺基]-3- [ (1-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8 ' -氧代-5-噻-TL-氮雜燮環[4.2.0 ]辛-2-烯-2-羧酸 "Bei Iste in" ： (6 R , 7 R ) - 7 - [ (Z ) - 2 -(胺基噻唑 -4-基）-2-羥基-乙醢胺基]-3~[ 環丙基-2-氧代-亞吡咯烷 基-3-基甲基]-δ-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4· 2.0]辛-2-烯-2-羧 酸 卸備1 外消旋-2,4 -二溴-Η-(2,2,2 -三氟乙棊）丁醣胺 將181克（1.3莫耳）2,2.2 -三氟乙基胺鹽酸化钧溶於 165毫升水内，加840毫升二氛甲烷。將混合物冷至〇 t 64 矣紙張尺度逍用中•國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.110,000 I---------^--------、ul-----0 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537. a7 B7 五、發明説明（63 經濟部中央揉丰扃貝工消费合作杜印製 並急剌擯拌。於14分瘇内加312克（1. 13莫耳）2, 4-二溴 丁酸氛（J. Hed. Chen.. 1987，30, 1995)於 165 毫升二 氢甲镔内所成之溶液。再加109克>2.71莫耳）NaOH於 165毫升水内所成之溶液，加人速度以雄持溫度為7-lOt： 為原則•並於此溫度繼續播拌4小時。最後分開各相。用 200毫升二氛甲烷萃取水相二次。合併之有櫬相用300奄 升0.5^(的11(：1洗一次，用300 «升5)«的碳酸氫納溶液洗一 次|用300毫升5X的«水洗一次，於疏酸鎂上乾嫌。蒸發 溶劑後得無色固體。 _ 產出：268克（69· 5!S) ， IR (KBr) : 1670. 1 556公分―1 MS (El) ：328 (H*) 以上述實例方法製得以下諸化合物： . N-烯丙基-2, 4-二溴-丁醢胺 IR (膜）：1660 MS(El)： 204 (H-Br) (R,S)-2,4-二溴-Ν-丙-2-炔基-丁豳胺 HHR (DHSO-de) ： δ = 2,39(2H, q) ; 3, 18(1H, t); 3.57 (2H, n) ； 3.91 (2H, m)； 4.52(1H, t) ； 8.91 (1H, br.t) 〇 (R,S)-2,4-二溴-N-氰甲基-丁庭胺 IR (ΚΒι ) ：2245. 1665. 1537 MS (El) : 285 (H + H)® (R，S)-2,4-二溴-卜吡啶-4-基·丁醯胺 65 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS > Μ規格U10X297公釐} 83.3.10,000 --------—装-- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 412537 A7
五、發明説明（64 ) 經涛部中央樑準局1工消费合作社印製 (R.S)-2,4-二溴-戊醯氛 [Chea. Pham. Bull 1225 ( 1982)1 (R.S卜2,5-二溴-戊酸2,2,2-三氟乙;醯胺 IR (KBr) ：1663 MS(ΕΙ)：341 (Η*) (R,S )-2,5-二溴-戊酸瓌丙基丁藹胺 IRUBr):1652 MS (El) ：218 (M-Br)* ' (R, S )-2，4-二溴-Ν-吡哄-2-基丁醯胺 IR (KBr) : 1698公分 HS (ED ：321 (M) (R,S)-2,4-二漠-N-環丙甲基-丁 S肢 IR(KBr) ： 1651 MS (ED ：298 (H + H)® (R,S)-2,4-二溴-Ν-(2-氰基-乙棊）_ 丁醢胺 IR (KBr)：2240, 1661, 1 546 MS (El) :299 (Μ + Η)φ (a)外消旋-3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基）-2-吡咯烷钃 將268克（0.82莫耳）外消旋-2,4-二溴-H-(2,2,2-三 氟乙基）丁醯胺溶於2公升二氯甲烷及950毫升50¾的氫 氧化钴溶疲中，加26.8克Dowex 2x10。混合物於室溫急剌 搜拌1 . 5小時。然後將混合物倒入2公升冰水内，分抻各 相。水相以1公升二氣甲烷萃取二次’合併之有機相以1 ----------¢! (請先Mtt背面之注意事項再揍寫本頁) ，ΤΓ 線 一 6 8 一 本紙張ΛΑ適用中率（CNS } A4«UM 210X297公釐} 83.3. !〇,〇〇〇 -H - I I - I · 412537 A7 B7 經濟部中央揉準局員工洧费合作社印装 五、發明説明（65 ) 公升水洗一次，K 1公升10X的氛化納溶液洗一次，於硫 酸鎂上乾燁。於50Ό蒸發溶劑後，得無色油s ·不箱纯化 即可谭用於下一步驟。 .， 產出：190.7克（95：«) IR(膜）：17 17, 1267公分 < KS (El):245 (H") 以上述寊例方法製得Μ下諸化合物： 外消旋-3-S -卜環丙基-2-吡咯烷嗣 / 微分析計算：C 41·20, Η 4.94, Ν 9·δ6, Br 39.16 S 例：C 40.85, Η 5.05. N 7.01, Br 39.77 '
(R,S)-卜烯丙基-3-溴-吡咯烷-2-嗣 IR (膜）：1649 MS (El) ：203 (HM (R,S)-3 -溴-1-(5 -甲基-異吗哩基）-¾ 〇§ 综-2-p IRUBr):1715, 1614, 1513, 1 456 , 1 306, 1 262 公分-1 HS (El) ：244 (K-1). 165(H-Br) (R ,S) -3-溴-1-吡啶-2-基-吡咯烷-2-嗣 IR (KBr)： 1703, 1588, 1469. 1434, 1399^^-χ MS (El) ：240 (M-l). 161(M-Br) (R,S)-3-溴-卜吡啶-3-基-吡咯烷-2-酮 IRUB「）：1699, 1 578 , 1483. 1 430，1399, 13〇4 公分-1 MS (El)：240 (H-1) (!{，$)-1-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基>吗啤综_2__ IR(KB「）：1760, 1713, 1218 公分-1 67 各纸張尺度遠用中•國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------------tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 412537 A7 B7 五、發明説明（66 ) — MS (EI) ： 249 (H), 169(H-Br) (R,S)-3-溴-1-(5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）吡咯 烷-2-嗣 IR(KB「）：1722, 1499, 1476, 1335, U55, 1038公分―1 MS (EI) ： 315 (H-H) ； 236 (M-Br) (R,S)-3-溴-1-噻唑-2-基-吡咯烷-2-嗣 IR(KBr):1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263公分-1- HS(EI)：246 (M-H) / (R,S)-3-溴-1-丙-2-炔基-吡咯烷-2-嗣 KMR[DMS0-De] 5 = 2.20(1H. a)； 2.56(1H, n) ； 3.32 ' (1Η, t) ； 3.46(2H. ) ； 4.08(2H, , 4.70 (1H, a)。 (R,S)-及（SR)-3-溴-1-[U,S)-1,1-二氧代-四氫苯疏 -3-基]吡咯烷-2-_之混合均 IR(KB「）：3435, 2949, 1687, 1432， 1297, 1126公分-1 MS (EI) ：202 (M-Br) (R,S)-3-溴-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-吡咯烷-2-嗣 IR(KBr):3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288公分-1 MS (EI) ：270 (H-H) (R,S)-3-溴-1-吡啶-4-基-吡咯烷-2-嗣 (R,S)-3-溴-1-(2,2,2-三氣乙基）-吡咯烷-2-醑 IR (膜）：1760 MS(EI)：259(M*) (兄，5)-3-溴-1-環丙基-吡咯烷-2-藭 一 6 δ - 本纸張尺度逋用中ΗΒ家樑準（CNS ) Α4规格（2ΗΪΧ297公釐） 83.3.10,000 I--------装------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 A7 _______B7五、發明説明（67 ) IR (膜 > :1658 US (EI) : 217 (M，） (R , ?) - 3-漠-卜吡畊-2-基-吡咯烷-I酮 IR (KBr) :1707公分 _1 MS (El) ：241 (H) (R, S )-3-溴-1-環丙甲基-¾咯烷-2-醑 IR(膜）：1700 HS (EI) ： 189 (M-CzH4) / fh) (g.S) - 海-2-氬代-¾咯烷-1-基乙腠 將（R,S)-2,4-二溴-H-氰甲基-丁醱胺（11.26克， 39.7¾舆耳）於0 C在氬氣下分小批加於氫化納（1.14克 ，47.5毫莫耳）於ΤΗΜ50毫升）内之懋浮液中。將此反懕 混合物於0它攪拌2小時·再於室溫撈拌1小時，然後倒 入飽和氛化銨溶液（250毫升）内。用二氛甲烷（2x150 毫升）萃取此混合物。合併之有楗層用锂水（150毫升） 洗•於硫酸鎂上乾燦並蒸發。殘餘物於二氧化矽膠上作色 餍分析纯化，用醋酸乙酯/正己烷2:1作洗雔劑。 產出：6. 52克（8U) IR(KB「）：2245, 1709公分-1 MS (EI) ： 202 (H + ) 根據前例所述方法製備下述化合物： (R,S)-3-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1基）-丙腈 IR (膜）：2249, 1?0 HS (Εϊ) ：216 (M*) -襄------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — 69 — 本纸張尺度逍用tSB家梯率< CNS >入4規肩·（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印氧 412537 A7 __B7_五、發明説明（68 ) 外消旋-[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-吡咯烷-3-基]三 苯基雄溴化物 ，： 將189克（0.77莫耳）外濟旋-3-溴-1-(2,2,2-三氟乙 基）-2-吡咯烷鯛溶於1公升甲笨中，加222克（0.85莫耳 )三笨基膦。此混合物於氬氣下回流遇夜，產物開始沉毅 。然後將混合物冷至5 t，過濾淺棕色结晶。再於1公升 THF内攪拌二次，過»並於50Ό真空乾煥。 ' f 產出：308克（7 9¾)無色结晶 'H-NHR (CDCU) ： δ [ppffl] 2.17(m, 1H)； 3.2-3.5(m, 3H)； 3.93(dd, 1H)； 4.24(n, 1H)； 6.91(m, 1H)； 7 · 6 0 - 8 · 0 3 (a r o is，，b , 1 5 H) 0 IR (KB「）： 1690公分―1 . MS (ISP) ：428.3 (M*) 微分析：Cz4UrF3N0P C Η N 計算 56.71 4.36 2.76 實測 56.64 4.37 2.60 根據前例所述方法製谣下列化合物： U,S)-U-環丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三笨基耧溴化 钧 微分析： 計算：C 64,39, Η 5.40, N 3.00， P 6.64， Br 17.13 貿測：C 64.12, Η 5.48, N 2,69, P 6.56， Br 17.36 ---------▲------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 7 0 一 本紙張尺度逍用肀國國家揉準（〇^)八4规格（210><297公釐） 83.3.10,000 Μ濟部中央#準局Λ工消費合作社印氧 412537 A7 B7 五、發明説明（69 ) (R，S)-[1_ (5-甲基-異吗唑-3-基）-2-氧代-吡咯烷-3-基 ]三笨基戡溴化物 HS(ISP) *.427.δ(Η*) ' IRUBr):17〇9, 1608, 1504, 1 436 , 1276，1110 公分 _ι (R,S)-(2-氧代-卜吡啶-2-基-吡咯烷-3-基）三笨基镔溴 化物 MS(ISP) :423 ·4 (M.) IR(KBr):1697, 1 587 , 1469, 1436 , 1 394, 1 305 公 έ·1 (R,S) - (2-氧代-卜吡啶-3-基-吡咯烷-3-基）三苯基琪漠、 化物 _ HS(ISP) ：423.4 (M*) IR(KBr):1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109公分-1 (R,S)-(2-氧代-1-(2-氧代-噚唑烷-3-基）-吡咯烷，3-基 )三笨基錤溴化物 MS(ISP)：431.4 (H-Br) IR(KBr):1774, mi, 1439, 1 1 11 公分-1 (R,S)-[2-氧代-1-(5-三苯甲基-1,3, 4-嗶二唑-2-基）-吡咯烷-3-基）三笨基璘漠化钧 MS (ISP) ：498.4 (H-Br) IR(KBr):3435, 1 707，1 473, 1 433, U32 公分-1 (R,S)-(2-氧代Μ-噻唑-2-基-吡咯烷-3-基）三笨基璘溴 化物 MS(ISP): 429·5 (M-Br) IR(KB「）：2781, 1694, 1504， 1460， 1437， 1324公分 -71- ----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) 、ττ 本纸張尺度逍用中國Η家槺率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 813.10ρ000 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印装 412537 A7 _B7 五、發明説明（70 ) (R,S)-l-(烯丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基璘溴化 物 MS (ISP) ：466.3 (Μ+Η)φ IRUBr) :1685公分 _1 (R,S)~ (2-氧代-1-丙-2-块基-吡咯烷-3-基）三苯基錤溴 化物 MS (ISP) ：384.3 (Ηφ ) / IR (KBr) : 1690公分 _1 (R,S)-(1-氰甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基辚溴母 物 ~ MS (ISP) ：385.4 (Ηφ ) IR UBr) :2240, 1695公分―1 [(!?,$)-及[($,!?)-[!1，5卜1，1-二氧代-四氫-嗶吩-3-基 ]-2 -氧代吡咯烷-3-基]三笨基辚溴化物之混合物 HS(ISP) ：464.4 (M-Br) IR(KBr):343l, 16δ4, 1437, 1300, 1114公分-1 (R,S)-[l-(6 -甲氧基-吡啶-3-基）-2 -氧代-吡咯烷-3-基 )三苯基璘溴化物 MS (ISP) ： 453.4 (H-Br) IR(KB「）：16SS, 1602. 1493, 1437公分-1 (R,S)-(2-氧代-卜吡啶-4-基-吡咯烷-3-基）三苯基辚溴 化物 (R,S)-[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-六氫吡啶_3-基] 三笨基辚溴化物 -72- 本紙淮尺度逍用國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------i------#------级 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印氧 A7 B7五、發明説明（71) MS (ISP) ：442.4 (H*) IR (ΚΒγ) ：1747 (尺，$)-(1-環丙基-2-氧代-六氫1啤-3-基-)三苯基璘溴 化物 HS(EI) -.400,2 (H*) IR (ΚΒγ) ： 1638 (R,S)-2-氧代-卜吡畊-2-基-吡咯烷-3-基）三苯基辚溴 化物 / MS (ISP) :424.5公分 一1 IR UBr) : 1697公分-1 - (R)-及（S )-(1-環丙甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基-)三苯基 镇溴化物之混合物 MS (ISP) ：400.4 (Μφ ) IR (ΚΒγ) ：1 6 79 . (R,S)-[l-(2-羥乙基）-2-氧代-吡咯烷-3-基）三苯基辚 溴化物 MS (ISP) ：399.4 (Η*) -.IR (KBr) :2244, 1 68 8, 1 639公分-1 (R,S)-(2-氣代-卜苯基-吡啶-3-基）三苯基璘溴化物 MS(ISP) : 436.4 (M*) IR UB「）： 1645, 1 437公分-1 郸谌4 .(R,S)-3-(三级丁基-二甲基-矽烷基氧）-1-(4-甲基-苯 磺醯基）吡咯烷-2-嗣 ---------—裝------订--1----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -73 - 本紙張尺度逋用中困國家樣準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） 83.3.10,000 4125S7 經濟部中央揉率局貝工消費合作.杜印装 A7 B7________五、發明説明（72) 將16克（ 0.070其耳）（R,S)-3-(三级丁基-二甲基-甲 矽烷基氧）-吡咯烷-2-嗣（J. 〇rg. Che·. 55，3684 [1990])溶於150毫升THF内，冷至、78 。分批加氫化納 (3克，0.077莫耳），並將此懸浮液播拌30分鐘。再用 30分鐘時間滴加由甲苯-4-磺醯氛（14.7克，0.077 Μ耳 )於THF内之溶液，並使混合物於-78 t反想1小時•於 〇 t：反懕過夜。然後小心加幾毫升水*並蒸發溶液。將形 成的黃色油體溶於300奄升醋酸乙酯内*用150奄/水水洗 二次*用150奄升锂水洗一次•於硫酸鎂上乾燥。有機相 湄路後，將殘餘物於100奄升正己烷及40毫升乙链之混i 物内播拌 < 冷至0 t： *過®固體物並乾埋。 產出：17.6克（68!〇無色结晶 HS (ISP)： 354 (H-CH3) IR U B r) : 17 4 2 公分 _ 1 根據前例說明方法製得下逑化合物： (R,S)-[3-(三级丁基-二甲基-矽烷基氧）-2-氧代-吡咯 烷M-基]醆酸三鈒丁基酯 KHR (DHS0-de) ： δ〇-0(6Η, s); 0.78(9H, s)； 1.32 (9H, s); 1.67(1H, a)； 2.25(1H, m) ： 3.20(2H, ®)； 3.79(2H, dd)； 4.22(1H, t) 〇 敦谌S (U，S>-3-羥基-1-(4 -甲基-笨磺醯基）-吡咯烷-2-_ 將15.8 6克（0.0 4 3莫耳（Ιϊ，S ) - 3 -(三级丁基-二甲基-矽烷基氧）-1-(4-甲基-苯磺醯基）吡咯烷-2-酮溶於250奄 ---------1^------tx------Φ. (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) — -74 - 本纸來又度逋用令國因料準（CNS > A4规格（210X297公羞） 83.3.10,000 鲤濟部中夬揉车局貝工消费合作杜印氧 412537 A7 ______B7 五、發明説明（73 ) 升氛仿中·以16奄升三氟化硼醚合物處理過夜。蒸發溶劑 •殘餘物用碳酸氫納溶液將pH調整至7 *用300毫升二氯 甲烷窣取二次。合併之有楗相用300'毫升水洗三次|於碕 酸鎂上乾燥並瑭路。所得固體用***报拌2小時，冷卻， 收取濾過物。 產物：7.27克（66.4!〇 IR UBr) : 1731公分―1 / MS (El) ：256 (H + H)* 根據前例說明方法製得下述化合物： (R,S)-(3-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基]K酸三级丁基酯··’ U UBr) : 1740 , 16S8公分-1 MS (EI) ： 142 (Η-ΟΟ4Η0) 、 159(Η-“Ηβ) . 恝借6 甲磺酸（R,S)-l-(4-甲基-笨磺醢基）-2-氧代-吡咯烷-3-基_ 將7.2克（28.2毫莫耳）（R,S)-3-羥基-1-(4-甲基-笨 磺醯基）-吡咯烷-2-酮及4·7奄升（33.8毫奠耳）三乙基胺 溶於100毫升二氢甲烷内，並冷至0 t。瑗慢加2.6毫升 (33. S毫莫耳）甲碩醯氛《此混合物於0-5 Ό搜拌30分结 ，再於室溫攒拌1小時。然後用100毫升水，100奄升 HC1 ，100毫升5¾碳酸氫納溶液，及1〇〇毫升水各洗混合 物一次。有機相於硫酸鎂上乾堞並濃縮。殘餘物用***播 拌2小時*冷卻*收取逋過窃並乾煉。 _' _ -75- 本纸張尺度逋用中g|國家揉準（CNS )人4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 i—------ΪΤ------^ (請先《請背面之注f項再填窝本頁) 412537 A7 B7 經濟部中央揉率局負工消费合作杜印製 五、發明説明（74) 產出：8. 14克（87JJ) IR (KBr) : 1751 公分-1 MS (El) ：269 (H-S02) ί 根據前例說明方法製得下述化合物： (R,S)-(3-甲磺醯氧基-2-氧代-吡咯烷-卜基]醋酸三级 丁基酯 IR(Or):1739, 17Γ2 公分―1 MS(El)：220(H-tBuO) ’ 甲磺酸（R,S)-l-(4-甲氧笨甲醯基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]酯 . HHR (DHS0-de) δ [ρρ·] 2.38(·. 1H)； 2.64(π, 1H); 3.28(s, 3H); 3.69U, 1H); 3.84(s 及 η, 4H); 5.50(dd, 1H); 7,0(d, 2H); 7.62(d, 2H)。 製偈7 (R,S)-3-溴-1-(4-甲基-苯磺醱基）-¾咯烷-2-_ 將8.1克（24.3毫莫耳）甲磺酸（13)-1-(4-甲基-笨碩 醯基）-2-氧代-吡咯烷-3-基酯與3.4克（29.2奄莫耳）溴 化四丁基菝於60¾升DHF内在80¾反應3小時。然後蒸發 溶劑*殘餘物溶於：00牽升醋酸乙醋内。殘餘钧用150毫 升水各洗三次 > 用150牽升飽和碳酸氫納溶液洗一次，用 水洗一次。有機相於硫酸鎂上乾埭並濃缩1殘餘物於二氧 化矽膝上作色層分析纯化（洗難劑：正己烷··醋酸乙醅 4:1)。 產出：5. 57克（7230 ---------.裝------訂------課 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本萸) -76- ϋ張尺度逍用中ϋ家輮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） " 813· !〇,〇〇〇 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印褽 Α7 Β7 五、發明説明（75) IR (0「）： 1738公分 MS (RI) ：253 (H-SOa) 根據前例說明方法製得下述化合物：： (R,S)-3-溴，1-(4-甲氧基-苯甲豳基）-耻晦焼-2-爾 HHR (DHSO-de) δ [ρρπ] 2.29(a, 1H)； 2.74(n, 1H)； 3.83(s, 3H)； 3.87(m, 2H)； 4.90(dd, 1H)； 7.0(d, 2H) ; 7 . 62 (d, 2K)。 (ϋ , S) - (3 -溴-2 -氧代-吡咯烷-1 -基）醋酸三级丁塞磨 HHR (DHSO-de) δ ： 1.42(9H, s)； 2.20(1H, a)； 2.61(1H, m) ； 3.38(2H, h)； 3.95(2H, dd) ； 4.69(1H, ‘ ) ° <§ 8 (R,S卜[1-(4 -甲基-苯磺醯基）-2-氧代-吡咯烷-3-基]三 笨基璘溴化物 將5.5克（17,28毫莫耳）（R，S)-3-溴-1-(4-甲基-苯 磺醯基）-吡咯烷-2-嗣溶於80牽升THF内’加5_4克（ 20.74毫莫耳）三笨基膦。此混合物回流72小時°遇滅收 取固體物•並乾堍。 產出：6.4克（64S) IR UB「）： 1724公分 _1 MS (ISN) ：500 . 3 (H + H)* - 根據前例說明方法製得下述佴合物： [1-(4 -甲基-笨甲醢基卜2-氧代-吡咯烷-3-基]三笨基辚 溴化物 -77- 本纸張Λ度逋用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐} 83.3.10,000 ------,tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央梂率扃負工消费合作社印装 412537 A7 ____ B7__五、發明説明（76) Ιϋ (KBr) : 1725, 1684公分-1 MS ： (ISP) 480 (Ηφ ) U,S)- (1-三级丁氧羰甲基-2-氧代：吡咯烷-3-基]三笨 基辚漠化物 NMR (DHS0-de) δ [ppb] 1.39(s, 9H)； 2.38(·, 1H); 2.62(n, 1H)； 3.31(π, 1H)； 3.55(m, 1H)： 3.89(s, 2H) *· 5.72U. 1H) ; 7.7-7.9U, 15H)。M_1 ' 3-溴-2-溴甲基-H-笨基-丙结胺 將2.45克（10毫萁耳）3-溴-2-溴甲基丙酸[J. Org. Chem. 20, 7S0 (1 955)]於2毫升亞碕醢氛内回流3.5小 時。然後真空除去亞硫豳氛•殘餘物再用3毫升甲苯蒸發 二次。將殘餘钧溶於5毫升苯内，再於10-20 υ -滴滴加 於2奄升（2 2毫箕耳）苯胺於25毫升苯内所成之溶液中。 4小時Κ後再於50毫升醋酸乙酯於此懸浮液中*此琨合物 用25毫升0.2當量HC1 ，25毫升水，25毫升碳酸氫钠溶疲 (5¾)及25毫升鹽水各萃取一次。有櫬相於碕酸鎂上乾燥 並真空濃箱。用氯仿再结晶残餘物。 產出：1,93克（603；) bp. 143-1 44 "C 微分析：CwHnBrdO 計算：C 37,42 Η 3.45 N 4.36 Br 49.78 實測：C 37.57 Η 3.56 Η 4·19 Br 49.96 根據前例說明方法製得下述化合物： (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -78 - 本纸張尺度埴用中國Η家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 鯉濟^-央梯率局員工消费合作.杜印装 A7 B7 五、發明説明（77) 3-溴-2-溴乙基-N -(2,2,2-三氟乙基）-丙醢肢 IRUBr):1666 , 1571 公分 HS (EI5 ：325 (H) ’ Μ借 伸甲基-1-苯基氮雜環丁烷-2-願 將16.05克（50毫箅耳）3-溴-2-溴甲基-Η-苯基-丙醢 胺溶於250毫升二氛甲烷内*加至由30克氫氧化納於30奄 升水内所成之溶液中β再加1.6克氛化卞基三乙基ί，將 此混合物急刺攪拌7小時β然後將懋浮液倒人200毫升醋 酸乙酷内，分出有楗相•用1〇〇奄升水洗二次•於磙酸鎂· 上乾埋•蒸發溶劑，得8_3克油髏，此油體用二氧化矽膠 作色層分析纯化（洗雔劑：二氛甲烷）。 產出：8.0克（100¾) · M.p. 57-58t 微分析：C1〇HeN0 計算：C 75.45 Η 5,70 Η 8.80 - S ϋ : C 75.06 Η 5.76 Ν 8.71 根據前例說明方法製得下述化合物： 3-伸甲基-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環丁烷-2-铜 IR (KBr) : 1740公分-1 HS(EI):165 ⑻ S5 借 11 卜苯基-氮雜環丁烷-2,3-二酮 將300毫克（5毫莫耳）伸甲基-1-笨基氮雑環丁烷-2-铜溶於50毫升酵酸乙酯内*並冷至-70 。於此溶薛内通 — 79 — 本紙浪尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 n-^— I--- n n I - ^1^11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΤΓ 4X2537 A7 B7 五、發明説明（78 ) 入臭氧15分鐘•再通人氧1小時。然後加0.5奄升二甲硫 •並將此溶液於-70 ΐ：攪拌1.5小時。將溫度升至〇 t， » 加25奄升水。5分鐘後分出有棵相，用50奄升硫代硫酸納 溶液萃取，再用50毫升碕酸亞锹溶液萃取，然後於硫酸鎂 上乾堍。蒸發溶劑*殘餘物用二氧化矽膠作色層分析纯化 (洗離劑：笨）》 產出：114克（14·5¾) / H.p. 115-117¾ IR UBr) : 1822. 1757公分-1 根據前例說明方法製得下述化合物： ' 1-(2,2,2-三氟乙基）-氮雜環丁烷-2,3-二飼 IR UB「）： 1 838 , 1774公分 撖分析 CsfUF3N〇2 計算：C 35·94 Η 2.41 Η 8.38 實測：C 36 . 13 Η 2 . 66 Ν 8. 17 製描1 ? 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) [6R-[3(E)，6〇i ,7点]]-7-[[(1，：1-二甲基乙氧基）羰基] 胺基卜3-[(卜甲氧基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-δ -氧 代-5-嘍-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 將二苯甲基[6R-[6ct ,7万]]-7-[[(K卜二甲基乙氧基） 羰基]胺基]-3-甲S基-8-氧代-5-嗶-1-S雜雙環[4.2.0] 辛-3-烯-2-羧酸S1.0〕i (2.0毫萁耳），外濟旋U-甲氧 基-2-氧代-3-吡咯烷基）-三笨基软溴化物1_〇8克（2.43 毫莫耳），30毫升1,2-二氛乙烷及1.20毫升（8.67毫箕耳 )三乙基胺合併，置於已熱至5〇υ的油浴内，加熱1小時 一 8 0 - 本紙&尺度逍用不國國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐> 83,110,000 412537 A7 B7 五、發明説明（79 ) 。減懕除去可揮發物質，殘餘物溶於50毫升二氛甲烷内， 用水（2x10奄升）洗。將此二氰甲烷溶液乾燥（Na2S04) 並濃箱。殘餘物用閃二氧化矽膠柱:色層分析（7:3酷酸乙 酯/正己烷）纯化，得0.50克（產出率40¾ )標題化合物 0 NMR(200 MHz, CDC 13 ) δ 1 . 45 (s , 9H), 2.72(b, 1H), 3.35(a, 2H), 3.82(s, 3H). 5.21(d, 1H), 5.26(s, 1H), 5.28(1, 1H), 5.40(i, 1H). 6.54(s. 1H). 6.84(s, 1H), 6.90(t, 1H), 7.23-7 . 30 U, 10H) » 、 根據前例說明方法製得下述化合物： " [6R-[3(E),6a,7々]]-7-[[(1,1-二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-8-氧代-3-〔（2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-噻 -1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 NHR(200 MHz, CDC 1 3 ) 3 1. 45 (s , 9H), 2.82(n, 2H), 3.24(π, 2H), 5.20(d, 2H), 5.30(s, 1H), 5.4〇(π. 1H), 5.82(s, 1H), 6.58(s, 1H)( 6.87(s, 2H), 7,28U, 10H)。 經濟部中央樣半局貝工消费合作社印簟 [6R-[3 (E) , 6 ct · 7/3 ] ]-7 - [ [ (1, 1-二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-3-[(卜甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-禳 -1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 NMR(200 MHz, CDC13) δ 1. 47 (s , 9H) , 2.75(b, 2H), 2.95(s, 3H), 3.20(n, 2H), 5.22(d. 1H). 5.30(s, 1H), 5.30-5.40(b, 2H), 6.55(s, 1H), 6.86(s, 2H), 7.30 U, 10H)。 一 8 1 一 83.3.10,000 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙3L尺度逋Λ中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印策 412537 A7 ______B7__ 五、發明説明（80) [6R-[3(E) ,6ct ,7/3 ]]-7 -[[(lj-二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-8-氧代-3-Π2-氧代-1-(笨甲氧基）-3-亞吡咯烷基 )甲基]-5-唾-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3^烯-2-羧酸二苯甲 基酯 HHR(200 MHz. CDC 13) δ 1.48 (s, 9Η), 2.62(m. 2Η), 2.99(n, 2H). 5.04(s, 2H), 5.24(d, 2H), 5.4〇{m, 1H), 6.53(s, lH)t 6.85(s, 1H), 6.90(t, 1H), / 7.33 (a, 15H)。 [6R-[3(E),6ct ·7;3 ]]-7-[[(l,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-8 -氧代- 3- [(2 -氧代-1-苯基-3-亞吡咯烷基）甲基 ]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 NHR(200 MHz, CDC l 3) δ 1. 45 (s, 9Η). 2.82(π. 2Η), 3.62(m, 2Η), 5.27(d. 1Η), 5.33(s, 1Η),· 5.30-5 . 40 (m , 2H), 6.60(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.0(t, 1H), 7,25(m, 13H), 7.72(d, 2H)。 [6R-[3(E),6cc ,7/n]-7-[[(l，：L-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[1-[4-[(1,：1 -二甲基乙氧基）羰基]苯基]-2-氧 代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻氮雜雙環 [4. 2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基醋 HMR(200 MHz, CDC 13) δ 1. 48 (s, 9H), 1.60(s, 9H), 2-. 82(b. 2H), 3.60(®, 2H). 5.27(d. 1H), 5.30(s, 1H), 5.41(πι, 2H). 8.60(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.0(t, 1H), 7.26(·, 10H), 7.78(d, 2H), 8.02(d, 2H) ° -S2- 本紙ft尺度逋用中國國家#率（CNS > Λ4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 1¾.------ΤΓ-----終 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 412537 A7 B7 五、發明説明（81 ) [δΚ-|：3(Ε),6α ,7々]]-3-[[1-(2,4-二氟苯基）-2-氧代 _3-亞吡咯烷基 > 甲基]-7-[[(1·1-二甲基乙氧基）羰基]胺 • > 基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]’辛-3-烯-2-羧酸二 苯甲基酷 [6R-[3(E),6ct,7々]]-7-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基 ]胺碁]-3-[[1-(4-硝笨基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基]-8-氧 代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2,0]辛-3-烯-2-羧酸二苯〒基酯 NMR(200 Mz, CDC1 3) δ 1 .46 (s, 9Η), 2.89(η. 2Η), 3.65(π, 2Η), 5.28(d, 1Η), 5.32(s, 1Η), 5.35-5.42 (β, 2Η), 6.68(s, IH), 6.88(s, lH), 7.05(t, 1Η). 7.23U, 10Η), 7‘92(d, 2Η). 8.28(d, 2Η)。 [6R-[3(E),6cc,7々]]-7 -[[(1,1-二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-3-[[l-(4 -甲氧苯基）-2 -氧代-3-亞吡咯烷基]甲基 ]-8-氧代-5-噻M-氮雜雙環U.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨 甲基醋 [6R-[3(E) ,6 α ,7/3 ]]-7 -[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-3-[[l-(4 -硝笨基）曰氧基]-2 -氣代-3·亞吡咯烷基 ]甲基]-8 -氧代-5-睡-1-氮ί!雙瓌[4.2.0]辛-3-稀-2 -羧酸 二苯甲基酯 HHR(200 MHz, CDC 13) δ 1·47(s, 9H), 2.70(a, 2H), 3.22(b, 2K), 5.13(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.27(s, 1H), 5.30-5.42 (m, 2H), 6.58(s, 1H). 6.87(s, 1H), 6.93(t, 1H), 7.3〇(π, 10Π, 7.63(d, 2H) , 8.24(d, -83- —^------1 -----0 (請先閩讀背面之注f項再填疼本頁) 本紙張尺度逋用中两«家嫖準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 83,3.10,000 4125G7 經濟部中央揉準/¾¾工消费合作社印«. A7 ---- B7 _ 五、發明説明p ) 2H) 〇 [6R-[6a，7点]]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基] -3-[[1-苯基-2-氧代-3-亞吡咯烷基],,甲基]-8-氧代-5-噻 -1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯 HHR(200 HHz, CDC13) δ 1.45 (s, 9H)( 1.63, 1.82 (a, 2H), 2.38,2.58(0. 2H), 3.52, 3.68(b, 2H), 5.18(s, 1H), 5.30(d, lH)t 5.32-5.44(1, 2H), 6.35(s, 1H),^ 6.85 (s, 1H), 7.35 U, 16H)。 ， [6R-[3(E)，6ct,7/3n-7- [[(1,1-二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-3-[[卜[1-[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]-1-甲基-乙基]-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮 雑雙環[4.2.0]辛-3-烯-2·梭酸二苯甲基酯 NMR(20O MHz, CDCU) δ 1 . 43 (s , 9H), 1.45(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.57(s, 3H). 2.80(·, 2H), 3.35(n, 2H), 5.19(d, 1H), 5.29(d, 2H), 5.40(m. 1H), 6.56(s, 1H)i 6.85 (s, 2H), 7.30 (®, 10H)。 (£)(6171〇-2-苄羥羰基-4-[3-(7-三级丁氧羰基胺基-8-氣代-5-噻-卜氮雜雙環[4,2.0)辛-2-烯-3-基伸甲基）-2-氧代-吡咯烷-1-基]-卜甲基-吡啶鎰碘化物（用脫甲基衍 生物與甲基碘於DHF内在室溫反懕製镅） Ιϋ(ΚΒΓ):17δ4, 1716, 151S公分-1 MS(ISP) ：653.5 (ΗΦ ) (請先閲讀背面之注$項再填窝本頁) 裝- 訂 線 -84 - 本纸張尺Λ適用中國Η家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（83 )
0H 經濟部中央梯準局工消费合作社印簟
本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000
In I —1 訂 線 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（84) A7 B7
N
NH Ο OCH3 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝
本紙張尺度逍用中國Η家揉率（CNS ) Α4规格（210ΧΜ7公釐） 83,3.10,000 ^1 1 n n I I Μ— I I I 丁 ί I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4125S7 A7 B7 經濟部中央揉率局負工消t合作杜印袈 五、發明説明（85 ) 从上所述中間骽也可根據下實例2所述方法製得。 SL 備 13 [6R-[3(E),6a ,7/3]]-7-[[(1,卜二甲:基乙氧基）羰基]胺 基]二甲氧乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷）甲基 卜8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨 甲基鹿 將外消旋（1-[1.卜二甲乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基）_三 苯基辚溴化物1,73克（3.58毫莫耳）及無水四氫呋喃（7 奄升）合併*於冰浴内冷卸。滴加於2.09毫升（3.34毫« 耳）正己烷内的1.6H正丁基貍，並於此溫攪拌1.5小時。 在滴加二苯甲基[6R-(6〇( _7乃）]-7-[[(lj-二甲基乙氧基 )羰基]胺基]-3-甲醢基-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯於5.5毫升四S呋喃内之溶夜 於此冰浴溫度的混合物中•並繼Μ於此浴内攪拌1 . 5小時 。將反應物倒入鹽水（60毫升）及醋酸乙醏内，並分開。 有機部分用新鲜锂水（60笔升）洗，並乾埭（Na2S〇4)。除 去乾烽劑及溶劑後•將殘餘物作閃二氧化矽膠色層分析纯 化，洗離劑為2:1正己烷/醏酸乙醗。合併產物部分•除 去溶劑，殘餘物用3:1正己烷/醋酸乙酯研磨，得0.99克 (70.8SO標題化合物。 HMR(200 MHz, C0C 1 3)δ 1. 42 (s. 9H)f 1.44(s, 9H). 2.70(·, 2H). 3.30(«, 2H), 5.18(d. 1H) , 5.30(d, IK), 5.35(·, 1H), 6.50(s, 1H), β.80(·, 2H) . and 7.20-7.40 (·, 11H)- 87 --------—^------1T-----^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 私纸張尺度逋用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐} 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（8今 根據前例說明方法製得下埤化合物： [6R-[3(E),6a ,7点]卜3-[U-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯 烷）尹基]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基基]胺基]-δ-氧代 -5-噻-1-氮雜雙環[4_2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基圉 HHR(200 H«z, CDCU) δ 0.78(n, 4Η), 1.44(s, 9H), 1.44(s, 9H), 2.70(b, 3H). 3.10U, 2H), 5.20(d· 1H), 5.30(s, 1H), 5.4K·, 1H), 6.50(s, 1H), / 6.83(a, 2H), and 7.2 5-7 . 3 5·( n . 11H)°
[6R-[3(E),6a,7)9]]-7- [[(1,1-二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-3-氧代-3-[[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-3-亞吡 咯垸）甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2·0]辛-3-烯-2-羧酸二 笨甲基酯 HHR(20 0 MHz, CDC 13) δ 1 . 45 (s , 9H), 2.80(b, 2H), 3_35U, 2H), 3.95(a, 2H), 5.18(d, 1H), 5_29(s. 1H), 5.40(b, 1H), 6.50(s, 1H), 6.85(s, 2H), 6.95(i, 1H) and 7.30(a, 11H)= _ 8 8 一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 81110t000 n n i -' ---- (I--- I u —i i i f t I- ! n n n tn -------- 線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（87 )
經濟部中央揉率局貝工*費合作杜印*.
[6R-[3(E),6ot_7^3]]-7- [[(1,1-二甲基乙氧基）羰基· ]胺基]-3-[[l-2-氰乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷）甲基卜 5-噻-卜氮雄雙環[4.2_0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酿 NHR(200 MHz, CDC I 3) δ 1. 45 (s, 9H), 2.75(b, 2H). 3.40(t, 2H)( 3.61, 3.75(a, 2K), 4.48, 4.70(t, 2H), 5.20(d, 1H), 5.31(d, 1H), 5.40(d, 1H), 6.56(s, 1H), 6.88(m, 2H) and 7.21-7 . 33 (m, 11H)° [6R-[3(E)，6ot，7/3]]-7- [[(1，卜二甲基乙氧基）羰基 ]胺基]-3-[[l-[l-(l,卜二甲基乙氧基）羰基卜甲基-乙基 ]-2”氧代-3-亞吡咯烷）甲基]-8-氧代-5-噻，1-氮雜雙環 [4,2.0]雙環[4.2,0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 HMR(200 HHz. CDC 13) 5 1. 43 (st 9H), 1.45(s. 9H), 1.47(s, 3H), 1.57(s, 3H), 2.80(m, 2H), 3.35(a, 2H)f 5.19(d, 1H), 5.29(d, 2H), 5.40(π, 1H), 6.56(s, 1H), 6,85(s. 2H), 7.30U, 10H)。 (E)-(2R,6R,7R)-及-(2S,6R,7R)-7~三级丁氧羰基-按基 -3-[l-(4-甲氧基-笨基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-5_噻-卜氮雜雙環[4,2.0]雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧 -89 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ------1T-----^ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 4125〇7 Α7 Β7 五、發明説明（88 ) 酸二笨甲酯1:1混合物 iMOrOHO, 1741, 1685, 1521 公分 MS (ISP) ：668,5 (Η + Η)φ , (£)-(2!?，611,71〇-7-三级丁氧羰基-胺基-3-[卜（6-甲氧 基-吡啶-3-基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環U.2.0]雙瑁U.2.0]辛-3-稀-2-接酸二苯 甲酯 IR(KB「）：1783, 1742, 1718,.1688. 1496 公分-1 f MS (ISP):669,4 (Μ + Η φ) ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
訂 線 一 9 0 一 81 3.10,000 本紙張尺度逍用t困國家搮準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） 4Ι25ΰ7 Α7 Β7 五、發明説明（89)
Ν CCI3
Ν 〇 經濟部4-央橾準局貝工消费合作杜印«. Μ上實例2中間體也可根據實例1所述方法製得。 郸備1 4 [6ίί-[3(Ε),6α,7；3]]-7 二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-8 -氧代- 3- [[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-3-亞吡 咯烷）甲基]-5-噻-卜氮雜雙環U.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二 笨甲基酯 將1.0克（2毫莫耳）二苯甲基- ，卜二 甲基乙 氧基） 羰基] 胺基]-3-甲醢基 -8-氧代-5-嘻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯與1.23克（ 2.4毫箕耳）外濟旋[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-3-啦 咯烷基）三笨基辚漠化物一起憨浮於8毫升1 ,2-環氧丁院中 -91 本纸張尺度逍用中B國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 813.10,000 ----------------ΤΓ-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揲率局Λ工消费合作社印*. A7 B7 五、發明説明（9〇 ) ，並回流4小時。分開暗棕色溶液*將殘餘物倒入10奄升 水内。用15奄升醆酸乙酯萃取混合物•用15毫升鹽水洗有 機相.，於疏酸鎂上乾燥。蒸發溶劑〜.·暗棕色殘身物用色層 分析於二氧化矽膠上純化（25克Merck, 40-63毫米· 230 -400網眼，正己烷：醋酸乙酷=95:5, 9:1, 2:1, 1:1 ) 〇
產出：1.2克黃色泡沫（93U 根據HPLCe>*此產物為Δ3及Δ3異構物混合物：''87Χ辛 -3 -辅及9¾辛-2 -嫌衍生物。 ^-HHR (DHS0-de ) ； δ [pp«] 1. 40 (s , 9H). 2.80(br.a, 2H), 3.40(t, 2H), 4.20(·, 2H), 5.11(d, 1H), 5 · 29(dd , 1 H) , 5 . 57 (s» 1H ) , 6.83 (s . 1 H) . 7，33(, 11H) , 8.07 (d, 1H) 〇 e) HPLC條件：
Lichrospher RP-18, 250毫米，5 毫米· 1240毫升乙騎，4克溴化四癸基銨· 570毫升水· 190毫 升pH 7缓衝液· KH3P(U調整至pH 6.7。 根據前例所述方法製得下述化合物： [6R-[3(E)，6cc ,7/3]]-3-[(1-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯 烷）甲基]-7-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-8-氣代 -5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯 撖分析：計算：C 65.08 Η 6,09 Η 6.49 S 4.96 實瀏：C 65.03 Η 6.12 Η 6.43 S 5.04 (Ε) - (2R, 6R, 7R)-及_(2S. 6R, 7R) -7-三级丁 氧羰基胺基- -92 - 本纸張尺度逍用ta«家揉率（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐） 83.3.10,000 --------—^-------ΤΓ-----终 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部t央標準^負工消费合作杜印簟 A7 ___B7__五、發明説明<?1 ) 3-U-三级丁氣羰基甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-噻-1-氮雜g環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲 -基酯混合物 ') HS (ISP)：676.4 (M + H)® IR (KBr) : 17δ3, 1742, 1638公分-1 (E)-(2R,6R,7R)-及-(2S,6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺棊-3-(1-<4-甲氧基-苯甲®基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-8-氧代-5-噻-1-¾雑雙環[4.2_0]辛-3-烯-2- €酸二笨 甲基醒混合物 MS (ISP) ： 696 . 5 (H + H) ® · IR (KBr) : 1782, 1 721 , U66公分-1 (E)-(2R,6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基·3-Π-(5-甲基_ 異噚唑-3-基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基.甲基-8-氧代-5-唾 -卜氮雜雙瑁[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 MS (El): 486 (M-Boc-HH-HC=C = 0) IR(KBr):1734, 1741，1706 , 1609 , 1505，1456公分〃 (已）-(21{,6[1,71?)-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧 代-卜吡啶-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯 HS(EI)M82iH-Boc-HH-HC = C = 0) IR(KBr): 1785, 1738，1693, 1587，1460，1387 公分-1 (E) - (2R,6R,7R) -7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-3- (2-氧 代-1-毗略燒-3-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-¾-1-氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 --------i------tr--------線 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) -93- 本纸張尺A逍Λ中國國家揉準(CNS ) Α4规格（210X297公釐） ~一-83.3. !〇,〇〇〇 經濟#中央橾準局貞工消费合作社印装 412537 A7 ___B7 五、發明説明（92) MS(EI)：538(M-C02-CH2=C(CH3)2) 〇 IR(KBr): 1772，1735, 1693, 1432公分 _1 “）-(21?,61{，7!〇-7-三级丁氧羰滅胺基-8-氧代-3-(2-氧 代-1-晖唑烷-3-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-嘻-1-氮雜雙 環[4.2·0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯 KS(EI)：490(H-Boc-HH-HC=C=0) IRUBr):1782· 1741, K08, 1392 , 1 251 公分-1 (E) -(2Ii,6R.7R) -7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代(2-氧 代-1-(三氟甲基）-1,3,4-_二唑-2-基）-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯 HS (EI) ：557 (H-Boc-HH-CH = C = 0) IR(KBr): 1789, 1733 , 1700，1471, 1 330 公分-1 ’ （E>-(2R,6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基-3-氧代- 3-(2-氧 代-卜噻唑-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基醏 HS(ISP)ί645.4(Η+Η)φ IR(ltBi*): 1782 , 1 74δ, 1695. 1 504 . 1 465 公分-1 (£)-(2(1,61?,71〇-及-(25,61{,7{1)-3-(1-烯丙基-2-氧代 -亞吡咯烷-3-基甲基）-7-三圾丁氧羰基胺基-8-氧代-5-嘍 -1 -氮雜雙S [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酷混合物 HS (ISP) :602.4 (H + H)® IR UBr) : 1781, 17 17, 1682公分 (E)-(2R,6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基- 二氧 代-四S疏笨-3-基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8_氧代 一 9 4 — 本紙張尺度遄用中國·家揉準（CNS 1 A4规格（210X297公釐} 83.3.10,000 ------ir-----▲ (請先閲讀背面之注f項再填窝本頁) 鯉濟部中央橾率局貝工消费合作社印装 A7 __B7______ 93五、發明说明（） -5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯（ 1:1差向異構葙混合物） KS (ISP):680.5 (M + H)® IR(KBr):2935. 1782, 1719, 1684, 1319, 1272， Π61公 分-1 (£)-(21?.61?,710-7-三鈒丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧 代-4-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雑雙fL4.2.0] 辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基醏 (E) -(2R,6R,71〇 -7-三级丁氧羰基胺基-3 - (1-環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯 MS (ISP) ：605.4 (H*H)® ' IRUBr):1780. 1715, 1671 公分-1 (E) - (2R, 6R,7R)-及-(2S,6R.7R) -7-三级 丁氧羰基胺基 -δ-氧代-3-(2-氧代-1-(2,2.2-三氟乙基）-亞吡咯烷-3-基 甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基 醏1:1混合物 MS(ISP):658·4(Η+Η)φ IRUBr):1782, 1743. Π18, 1655 公分-1 (E)-(2R,6R,7R)-及- (2S,6R，7I〇-7-三级丁氧拽基肢基 -8-氧代-3-(1-笨基-2-氧代-1-亞吡略烷-3-基甲U )-5-噻 -1-氮雑雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酯1:1混合 物 MS(ISP)：652.2(Η+Η)Φ ---------—装------订------線 (請先Μ讀背面之注意事項再壤寫本頁) -95-.. . 本纸j|t尺A逋用中國β家樣率（CNS ) A4规格（21〇X297公釐） 83.3.10,000 4125S7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印笨 A7 B7五、發明説明（94) IR(KBr):1781, 1740, 1718, 1653公分-1 (E)-(2R,6R,7R)-及- (2S,6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基 -3 41-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷.3-基甲基）-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯1:1 混合物 MS (ISP) ：615 (M* ) IR(KB「）：1737, 1721. 1656, 1611公分 一1 (E)-(2R,6R,7R)-7-H 级 丁氧羰基胺基-8-氧代- 3-(2-氧 代-卜吡畊-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙-瑁 [4. 2.0]辛-3-烯-2-羧酸二笨甲基酷 ' MS (ISP) :640.4 (H + H)® IRUB「）：1782, 1743, 1702. 1522公分 一1 ' (E)-(2R，6R，7R)_及-(2S,6R，7R)-3-U_烯丙基-2-氧代 -亞吡咯烷-3-基甲基）-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-5-噻 -卜氮雑雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯琨合物 MS(ISP): 602 , 4 (M + H)® IIiaBr*):1781, 1717，1682，1642 公分-1 (E)-(2R,6R,7R)-7 -三级丁氧羰基胺基-8-氧代- 3- (2 -氧 代-1-吡哄-4-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 HS (ISP): 639.5 (Μ + Η)φ IR(KBr):1779, 1738, 1700, 1502公分 (E)-(2R,6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧 代-1-(三氟甲基-1,3,4-¾二唑-2-基）-亞吡咯烷-3-基甲 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 9 6 — 本纸張尺度適用中B國家揉準（CNS 规格（210X297公釐） 83.3^0,000 4125〇7 «濟部中夹搮率局負工消費合作社印装 A7 __B7五、發明説明（95 ) 基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 MS (ISP)：557 [H- (B0C-KH-C = C = 0)] IR.(KBr):l789, 1733, Π00, 147> 公分 (E)-(2R,6R,7R)-7-三级丁氧羰基-胺基-3-[卜（δ·甲氧 基-吡啶-3-基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代- 5-嗪-卜氮雑雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 MS (ISP) ：669.4 (Η + Η)Φ IRU8r):1783 , 1742 , 1Π8· 1688, 1496 公分-1'' (E)-(2R,6R,7R) —及一(2S,6R,?R)-7-三级丁氧羰基胺基 -8-氧代- 3-(2-氧代-卜丙炔-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基. 氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-狻酸二苯甲基酯混 合物 • HS(ISP)：617.5 (Η + ΗΗ4)φ IRUB「）：2116, 1780, 1744. 1716，1 685 公分-1 (£)-(2(?,61{,71{)-及-(23,61?,71〇-<7-三级丁氧羰基胺基 -3-Π-環丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代 -5-¾ Μ -氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯混 合物 HS (ISP) :616.4(Μ + Η)® IRUBr):1781, 1741, Π13, 1678 公分-1 邙卜（611,71?)-7-三级丁氧羰基-胺基-3-[(1-氰甲基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯 HS(ISP)：601.5 (H + H)® (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -97 - 本紙張ΛΑ逋用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 經濟部中夬標率爲属工消費合作社印装 五、發明説明（96 ) IR(KBr) :1781, 1743, 1695公分-1 ^)-(21?,61?,71?)-及-(25,6171〇-7-三级丁氧羰基胺基 -3-(1-¾乙基）-2-氧代-亞吡咯烷;.-3-基甲基）-S-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯混合物 MS(ISP):615·5 (Μ + Η) φ IRUBr):2242. 1781. 1716, 1685公分-1 (E)-(2R,6R.7R)_7-三鈒丁篇羰基-胺棊- 3-Π1-甲基苯 / 磺醢基卜2-氧代-S吡咯烷-3-基甲基）-5,8-二氧代-5-噻 -1-氮雑雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲棊酯 MS (ISP)：716.4 (H + H)® " IR UBr) : 1782 , 1719公分-1 脚借1 R 维惕格反應物：（Z)-(6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代-1-苯基-氮雜環丁烷-3-亞基甲基）-5-噻 -1-氣雜雙環[4.2.0]辛-2-羧酸二苯甲基酷，邙）-(6紀， 7R)-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代-卜苯基-氮 雜環丁烷-3-亞基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二苯甲荃酯及（Z)-(6R.7R)-7-三鈒丁氧羰基胺基 -8-氧代-3-(2-氧代-卜苯基-氮雜環丁烷-3-亞基甲基）-5 -噻-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基醅Δ3 異構物 將114毫克（ 0.708毫莫耳）1-笨基-氮雄環·丁烷-2,3-二酮溶於15奄升1,2-環丁烷，加695橐克（0.S0奄箅耳 )(6R,7R)-[7-三级丁氧羰基胺基-2-二笨基甲氧羰基-8- -98 - 本紙張AJt逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 --------丨¥------1T-----'0 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 4125J? A7 B7 五、發明説明（97 氧代-5-嘍-1-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基]-三苯 基-璘碘化物，此混合物於60TC攪拌1小時。然後蒸發暗 棕色溶液，於二氧化矽膠上作色層*分析（洗《爾正己烷： 醋酸乙醸= 4:1, 3:1, 2:1)分雜產物混合物。 第一次洗雔得140毫克（32¾)黃色结晶（Z)-(6R,7R)-7-三 级丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代-1-笨基-氮雜環丁烷 -3-亞基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-豉酸 二笨甲基酯* / IR (KBr) : 1788 , 1727公分-1 HS(ISP)：624.4ΪΗ+Η)* 第二次洗離於二氧化矽鏐上作第二層分析（洗離爾 CtUCU:醋酸乙酯96:4)得163毫克黃色無定形化合物混 合物。 產出：82毫克（18.531) (E)-(6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺 基-8-氧代-3-(2-氧代-卜苯基-氮雜環丁烷-3-亞基甲基. )-5-唾-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯黃 色泡沫（第一次洗雜） IR(O「）：1790, 1727 公分-1 HS (ISP) ：624.5 (H + H) * «濟？央揉準局貝工消費合作社印«. 陲後又洗離出28奄克（6¾)無色泡沫（Z)-(6R,7R)-7-三 级丁氧羰基胺基-3-氧代- 3- (2 -氧代-1-苯基-氮雜環丁烷 -3-亞基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 二苯甲基酯Δ3異構物 IR(KBr):1782, 1740公分―1 99 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意^項再填寫本肓) 私紙張尺度逋用Β國家樣率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐} 經濟部中央揉準局属工消費合作社印策 4125〇7 Α7 Β7五、發明説明（98 ) MS (ISP) ：624.5 (H + H) * 根據前例所述方法製得下述產g : (E)-(6R,7R)-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代 -1-(2,2,2-三氟乙基）-氮雜瑁丁烷-3-亞基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環[4.2· 0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 IR (KBr) :ί787 , 1763, 172 1 公分-1 MS(ISP) :630.4 (Η + Η)® , (Ζ) -UR,710-7-三鈒丁氧羰基胺基-8-氣代-3-(2-氧代 -1-(2,2,2-三氟乙基）-氮雑環丁烷-3-亞基甲基）-5-噻-1-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 '' IR U B r ) : 1 7 8 9 , 17 2 2 , 1 5 0 2 公分-1 MS (ISP) ：6 30.5 (H + H) ® * 卸借1 fi [6R-[3(E),6a ,7/3 ]]-3-[(l-環丙基-2 -氧代 _3_亞啦晦 烷）-甲基]二甲基乙氧基）羰基]胺基]-8-氧代 -5-唾-卜氮雜雙環U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 5-氧化物 將8.94克（14.85毫莫耳）[611-[3(£),6€(,7^3]]-3-〔 U-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷）-甲基]-7-[[(l.卜二甲基 乙氧基）羰基]胺基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -3-烯-2-羧酸二苯甲基酯於2.0公升二氯甲烷内之溶液於 冰浴内冷至4 t：。滴加80-90S；氛過苯甲酸5.13克（25.2毫 莫耳）於二氯甲烷（ 450毫升）内之溶液。於4 C歷一小 時後，此反懕混合物相道用冷10¾硫代硫酸納水溶菝* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ — ~ 10 0 ~_ 本纸張尺度遑用中國國家橾隼(CNS > ( 110X297公釐) 83.3.10,000 412537 a? B7 五、發明说明（99 ) 5X碳酸氫納水溶液，及水洗。於碕酸納上乾埭後，移除乾 埭劑及溶劑，殘餘物作閃二氧化矽柱色層分析（3:1醋酸 乙酯/正己烷）純化，得8. 16克（>93!)標題化合物。 HHR(200 MHz, CDC 13) 3 Ο . 75 (. 4H), 1.46(s, 9H), 2.30, 2.55 , 2.80 (m, 3H), 3.10(a. 2H) . 3.90-4.10 (·, 2H), 4.50(», 1H). 5.80(i, 2H) , 7.00(b, 1H). 6.50(s. 1H), and 7.20-7.55 U. 11H)。
O
(請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央裸準局貝工消費合作社印簟 根據前例說明方法製得下述產物： [6R-[3(E),6ct ,7/3]]-[[(1，卜二甲基乙氧基）羰基]胺 基]-8-氧代-3-[ (2-氧代-3-亞吡咯烷）甲基]-5-噻-卜氮雜 雙環〔4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基醅 5-氧化物 [6R-〔3(E),6ct ,7/3]]-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺 基]-3-[(1-甲氧基-2-氧代-3-亞吡咯烷）甲基]-8-氧代-5 -噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基醅5-氧 化物 101 本紙張尺度璁用中國_家相6準（CNS ) Λ4規格（210X297公兼） 813.10,000 4125〇7 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印箪 五、發明説明（10〇 ) [6卜[3(£)，6£!，7/9]]-7-[[(1，：1-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[(l-甲氧-2-氧代-3-亞吡咯烷）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 5-氧化物 UR-[3(E),6ct ,7/9 ]]-7-[[U,：L-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-8-氧代-[(2-氧代-3笨甲氧基）-3-亞吡咯烷 )甲基卜5-噻-1-氮雜雙環[4.2·0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲 基酯 5-氧化物 / [6R-[3(E),6ct ,7/3]]-7-[[(1,1_二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-氧代- 3-[[2-氧代-卜苯基-2-氧代-3-亞吡咯烷1 甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基 m 5-氧化物 - [6R-[.3(E),6a ,7/n]-3-Ul-(2,4-二氟苯基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷]甲基]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基 ]-8-氧代-5-噻-卜氮雜5環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯 甲基酯 5-氧化物 [6R-[3(E),6cc ,7点]]-7-[[(1,1-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[ 1-(4-¾苯基）-2-氧代-3-亞吡咯烷]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氨雜雙環.[4. 2.0]辛-2-M -2-羧酸二苯甲棊 酯 5 -氧化物 [6R-[3(E),6a ,7/3 ]]-7-[[U，l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[l-(4 -甲氧苯基）-2 -氧代-3-亞吡咯烷]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲 基酯 5 -氧化物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 本纸張尺度埴用中國國家揉準（CNS ) Α4«Λ· ( 210X297^51 ~' 83.3.10,000 4125ϋ7 Α7 __ Β7 _五、發明説明（1G1) [6R-[3(E),6ct ,7/9 二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[l-(4-硝笨基）甲氧基]-2-氣代-3-亞吡咯烷]甲 基]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4 _ 2f.O]辛-2-烯-2-羧酸二 笨甲基酯 5-氧化物 [6R-[3(E),6a ,7；3 ]]-7-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[1-(1,卜二甲乙基）-2-氧代-3-亞％咯烷）甲基 ]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯 / 甲基酯 5-氧化物 NHR(200 HHz, CDC 13) δ 1 . 43 (s . 9Η), 1.45(s, 9H), 2.35, 2.65 (a, 2H). 3.30(a. 2H), 3 . 1 8 - 4.0 0 (m , 2H)；" 4.50(b, 1H), 5. 45-5.80 (b, 2H), 7.00(a, 1H) and 7.20-7.45 («>, 11H)。 ' [6E-[3(E),6〇c ,7*9 ]]-7-[[(l，；l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-8 -氧代-3-[[2 -氧代-1-(2,2,2 -三氟乙基）-3-亞吡 咯烷]甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 笨甲基酯 5-氧化物 NHRU00 MHz, CDCU)5 1_46(s，9H), 2.45, 2·75(β, 2Η), 3.30(d, 2H), 3.9'4.54(ih, 5H), 5 . 3 8 - 5 . 8 0 (a , 2H), 7.00(m, 1H) and 7 . 25 -7.45 (a , 11H) = 〇 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
[6R-[3(E),6cc，7)Q ]]-7-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基] 〃 10 3 — 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 813,10,000 經濟部中夬揉準局貝工消費合作社印製 412537 A7 _________B7 五、發明説明（〗〇2 ) 胺基]-3-[[l-(2-氟乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2·〇]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基 酯 5-氧化物 NMR(200 MHz, CDC 1 3) δ 1 . 46 (s , 9Η), 2.40, 2.70 (β, 2H) , 3 · 20- 3.8 (a , 6Η) , 4 .10，4 . 45 (β , 2Η) , 4.70 (η . 1Η)， 5.40， 5‘80(β, 2Η), 7·00(β, 1Η) and 7.25-7.40 (·, 11Η)。 / [6(^[3(£)，6(3,7>3]]-7-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[ [1-[4-[ U . 1-二甲基氧基）羰基]笨基]-2-氧代 -3-亞吡咯烷]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙瑁[4.2. 0]辛 -2-烯-2-羧酸二苯甲基酷 5-氧化物 [6R-[3(E),6a ,7>3 ]]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-〔[1-[卜[(1,卜二甲基氧基）羰基]-1-甲乙基]_2 -氧代-3-亞吡咯烷〕甲基卜8-氧代-5-哮-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 5-氧化物 [6R-[3(Z)，6a ,7卢]]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-CU-苯基-2-氧代-3-亞吡咯烷】甲基]-8-氧代-5-噻氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 5 -氧化物 (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R,7R)-7-三鈒丁氧羰胺基 -5, 8-二氧代-3-( !-氧代-卜吡哄-2-基-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 混合物 IRUBr) :1799, 1 -10 4 — 本纸張尺度適用中國^家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 -----------1------tr-----ά. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 經濟部中央梯準扃属工消费合作社印裂 A7 B7五、發明説明（1C)3) MS (ISP) ： 656,6 (H + H)® (E)-(5R,6R，7R)-及- (5S,6R.7R)-7-三级丁氧羰胺基 -5,8·-二氧代-3- (2-氧代-吡啶-4亞吡咯烷-3-基甲基 )-5-噻-1-氮雜5環[4.2.0】辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯混 合物 IR(KBr) :1797, 1718，1501公分-1 HS(ISP)：655,4(Η+Η)φ / (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,W,7R)-7-三级丁氧装胺基 -5,8-二氧代- 3-(2-氧代-3-丙炔-2-基-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5-噻-1-氮雜9環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基賠 1:1混合物 IRUBr): 2118, 1796 , 1721 公分-1 ' MS(ISP) :616,5 (H + H)® (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R,7R)-7-三级丁氧羰胺基 -3-(卜環丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-5,δ-二氣 代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 混合物 IR(KB「）：1796, 1722, 1684公分-1 MS(ISP) ：632.5 (M + H)® (E)-(5R，6R,7R)-及- (5S,6R，7R>-7-三级丁 _羰胺基 -3-(卜氰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-5,二氣代 -5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基_混 合物 IRUBr): 2240. 1796. 17 1 9 公分-1 ------------¢------1T-----▲ (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 本纸ft尺度逋用中S Η家梯準（CNS ) A4规格（2IOX 297公釐） 83.3.10,000 412537 經濟部中央輮率局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（1Q4) MS(ISP):634.5(M+NIU)φ (E)-(51i,6R,7!〇-及- (5S.6R,7R)-7-三级丁氧羰胺基 -3 -[1-(2-氰乙基）-2-氧代-亞吡咯k-3-基甲基）-5,8-二 氧代-5-喹-：l-S雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基 酯混合物 IRUBr):2244, 1795, 1721 , 1 6δ8 公分 一1 MS (ISP) ：631.5 (Μ + Η)φ / (£)-(511,611,71〇-及-(5$,61{,7!〇-7-三级丁氧羰胺基 -3-[l-U-甲苯礒®基卜2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）- 5.8- 二氧代-5-噻-1-氮雜3環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二' 苯甲基酯混合物 IR(KBr): 1 799, 1 723 公分〃 MS (ISP) :747. 5 ΠΜ-Η) θ +Η“1 (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S.6R,7R)-7-三级丁氧羰胺基 -3-[l-(4 -甲氧基-苯基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）- 5.8- 二氧代-5-噻-卜氮雜S環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基醋1 :1混合锪 IR(Or):179S, 1722, 16S7, 1512 公分一1 HS (ISP) :684.3 (Μ + Η)φ (£)-(5!?,61?,7{〇-及-(5$,61?,71〇-7-三级丁氧羰胺基 -3-(1-三级丁氣羰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 )-5,8-二氧代-5-噻-1-fc雜雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧 酸二笨甲基醅混合物 IRaBr}:1798, 1 725 公分 < I1 i- I I 1 .1- ^ I* n I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -106- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 83,3.10,000 經濟部中夬揉率局™;工消费合作杜印装 4125〇7 Α7 _ Β7_ 五、發明説明（05 ) HS (ISP) : 692.5 (M + H)® (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R,7R)-7-三级丁氧羰胺基 -3 -[.1-(5-甲基-異呵唑-3-基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5,8-二氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸二苯甲基酯溫合物 IR(KB「）：1796, 1718, 1609, 1506, 1456公分―1 MS(ISP) :676.4(H + HIU)φ ; 659.4 (H + H)® (E) -(5R,6R,7R)-及-(5S,6R,7R)-7-三级 丁氧殺''胺基 -5,8-二氣代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5-噻-1-氮雜S環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 混合物 IR(KBr): 1795，1724. 1698, 1587, 1500, 1460 公分-1 MS(ISP) :655.4 (Μ + Η)φ , “）-(5!?,61?,7!?)-及-(5$,61?,71〇-7-三级丁氧羰胺基 -5,δ-二氧代- 3-(2-氧代-1-吡啶-3-基-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 混合物 IRUB「）：1797 , 1721 , 1 4S5, 1368, 1306 公分-1 MS(ISP) :6 5 5·4(Η + Η)φ (〖）-(516171?)-及-(55,61?.711)-7-三级丁氧羰胺基 -5, S-二氧代-3-[2-氧代-1-(2-氧代-晖唑烷-3-基）-亞吡 咯烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2· 0]辛-2-烯-2-羧 酸二苯甲基酯混合物 (E)-(5R，6R,7R)-及- (5S.6R,7R)-7-三鈒丁氧羰胺基 -107- 本紙尺度逋用中•國家揉準（CNS ) A4规榷 ( 210X2D7公董) " 83.3.10,000 ---------—裝------訂-----線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 五、發明説明（1Q6) -5 , 8-二氧代-3-(2-氧代-1-噻唑-2-基-亞吡咯烷-3-基甲 基）-5-噻.-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 混合物 IR(KBr):2978 , 1799, 1722 , 1504 , 1463 公分-1 MS (ISP) :661.4 (M + H)❸ (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R,7R)-7-三级丁氧羰胺基 -5,S-二氧代-3 -[2-氧代-1-(5-三氰甲基-1,3,4-!^二唑_ 2-基）-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸二笨甲基酷混合物 IR (K B r ) : 1300 , 1Π 8 , 1475 , 1 33 1 , 1 159 公分-1 ' MS (ISP) ：730.4 (Η + Η)φ (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R.7R)-7-三级丁氧羰胺基 * -3 -〔1-U-甲氧基-苯甲B基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-5 ,3-二氧代-5-喹-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 二苯甲基酯混合物 IRaBr):1799, 1724，1668 公分 MS (ISP) ：712.4{H + H)® (E)-(5R,6R,71i)-及- (5SH7R)-3-(l-烯丙基-2-氧代 -亞吡咯烷-3-基甲基）-7-三级丁氧羰胺基-5,8-二氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基磨混合 物 IR (KBr) : 1796, 1 722, 168δ公分-1 HS(ISP)：618.4 (H^H)® (已）-(516171〇-及-(5$,6!^71〇-7-三级丁氧羰胺基 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) —10 8 — 本紙張欠度速用中β國家樑準（CNS》A4规格（210X297公翁) 83.3.10,000 4125 ο Α7 Β7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印*. 五、發明説明（Ί〇?) 卜二氧代-四氫-笨硫-3-基）-2-氧代-亞吡咯烷 -3-基甲基]-5,δ-二氧代-5-嘍-1-缉雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯混合物（於笨疏部分有共構形R:S = 1:1) IR(KBr):1796, 1721. 1498 , 1301 公分-1 MS(ISP) : 696,4 (Μ + Η)φ U)-(5R,6R,7R)_及-(5S,6R,7R)-7-三级丁氧華胺基 -3-[l-(6-甲氣基-吡啶-3-基）-2_氧代-亞吡咯烷-3-基甲 基]-5, 8-二氧代-5-喹-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2--羧 酸二苯甲基酯混合物（表向異構體涓合物） ^ IR(KBr):1797, 1722, 1495 , 1285 . 1233, 1 161 公分 MS(ISP)： 68 5.4 (M + H)φ (E)-(5R,6R,7R) -及-(‘5S，6R,7R)-7-三圾丁氧羰胺基 -5,8-二氧代- 3-(2-氧代-吡啶-4-基）-2-氧代-亞吡咯烷 -3-基甲基）-5-唾-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基酯混合物 (2)-(511，61^71〇-及-(55,61?,7!〇-7-三鈒丁氧羰胺基 -3-(1-環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-5,8-二氧代 -5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 1:1混合物 IR(KBr}:1795 , 1722, 1682 公分-1 HS(ISP) ：618.4(Η + Η)Φ (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S.6R,7R)-7-三級丁氧羰胺基 -5,8-二氧代-3-[2-氧代1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶- 109 ---------1^------.ΤΓ-----^ <請先閎讀背面之注意^項再填寫本頁) 本》逍用中繭國家揉率 (CNS ) Α4规格（210X297公羡） 83.3,10,000 S!濟部中央揉率局負工消费合作社印策 412537 A7 B7_____ 五、發明説明（1Q8) 3-亞基甲基）-5-嘩-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基酯混合物 IR(KB「）：1796, 1723. 1662, 1628公分-1 HS(ISP)：674.4(H+H)φ (E)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R,7R)-7-三级丁氧羰胺基 -5,8-二氣代-3-(1-笨基-2-氧代-六氫吡啶-3-亞基甲基） -5-嘍-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲棊酷混 合物. IR(KBr):1797, 1723, 1720. 1657. 1048公分. MS (ISP) ：668.4 (H + H) ® U)-(5R,6R,7R)-及- (5S,6R,7R)-7-三级丁氣羰胺基 環丙基-2-氧代-六氫吡啶-3-亞基甲基）-5,8-二氧 • 代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 琨合物 IR(KBr):1796, 1722 , 1654，1610 公分-1 MS (ISP): 649.5 ® 型備1 7 [68-[3(Ε),6α,7/3Π3-[(1-環丙基-2-氧代-3-吡咯烷 亞基甲基]-7 _[[(1·1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-8-氧 代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 將右[6R-[3(E) ,6« ,7/3]]3-[(1-環丙基-2-氧代-3-吡 略烷亞基）-甲基]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基]-8-氧it -5-噻-卜氮雜«環[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲 基酯3-氧化物8. 16克（13. 2毫莫耳），二氛甲烷（92毫升 -no_ 本纸浪尺度適用中國•家揉準（CNS ) A4*l格（210X297公釐） βϊ 3.10,000 1 I •裝 訂 n 線 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（1Q9) )* H-甲基乙醯胺（27毫升）·及Η , Η-二甲基甲醢胺（ 30牽升）所成之溶莪於-20 1C之浴内冷卻*將三溴化磷（ 10.08毫升* 0.106M)於二氯甲烷Ϊ31奄升）内之溶液滴 加於此攢拌遇之溶液中。此溶获於此溫度播拌1小時，然 後倒人播拌過的由冰水（ 400毫升）及二氯甲烷（ 26 0毫 升）所成之溶液中。分出水相，用二氛甲烷（100奄升} 再萃取。合併之有機部分用5XW酸氫納水溶液洗·再用水 / 洗。將二氛甲烷部分乾埔（Ha_2S(U)並瀠縮。殘餘物作閃 二氧化矽膠柱色層分析纯化（3:1醋酸乙酯/正己烷 > 得 標題化合物6. 36克（80X)。 NHR(200 MHz, CDC13) δ 0 . 77 (, 4H), 1.48(s, 9H), 2 . 23. 2.52 (a, 2H), 2·75(·, 1H), 2.97, 3.12U. 2H), 3.52(s, 2H), 4.98(d, 1H), 5.24(d. 1H), 5.63U, 1H), 7.0(s, 1H). and 7.12-7.48U. 11H)。 (請先閱^背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部t夬樑準局貝工消费合作社印装 根據前例所述方法製得下述（b合物： UR-[3(E)，6a ,7j3 ]]-7-[iU,：l-二甲基乙氧基）羧基] 胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代- 3-¾咯烷亞基）_甲基]-5-噻 -1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基醅 — 111 — 本紙it尺A適用t國_家梂準（CNS ) A4規路（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 經濟部中央橾率局負工消费合作社印装 五、發明説明（110) IR(KBr):公分-1 3350 (br-),1732，1718，1 525 , 702° [611-[3(日），6〇(,7/3]]-7-[[(1,1-二甲基21氧基）寒；基] 胺基）-3-[U-甲氧基·2-氧代-3-吡略:垸亞基）-甲基]-8-氧 代_5_噻-卜氮雜雙環[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR(KB「）：公分 _1 3350 (b「.），2970, 1777, 1718, 1500, 702 ° [6R-[3(E),6a ,7点]]-7-[[U,卜二甲基乙氧基）羰基] / 胺基]-3-[(卜甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）-甲基]-8-氧代 -5-嘍-1-S雜雙環[4·2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 NHR(200 MHz, CDC13) 3 1. 45 (s, 9H), 2.30. 2.55 (n, · 2H), 2.95(s, 3H), 3.00-3.20(., 2H), 3.51(s, 2H). 4.98(dt 1H), 5.25{d, 1H). 5.65(q, 1H) , 7.0(s, 1H), and 7.22-7.45 U, 11H)。， [6R-[3(E),6a，7/S ]]-7~[[(l,：l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基卜8-氧代- 3-[[2-氧代-1-(¾甲氧基-3-亞吡咯烷基） -甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲 基醋 IR(KB「）：公分-1 3300(b「.），1785, 1715, 1525, 698。 [6R-[3(E)，6ct ,7泠二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-苯基-3-亞吡咯烷基）-甲基 ]-5-噻-卜氮雑雙環[4.2·0]辛-2-烯-2-珑酸二苯甲基酯 IRUBr):公分-1 3350 (b「.），1789, 1720，1 500, 697 ° [6R-[3(E)，6α ,7/3 ]]-3-[[1-(2,4-二氟苯基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺 112 表紙張尺度逋用中•國家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 --------------ir-----0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 4125ϋ7 Α7 _Β7____五、發明説明（111) 基]-3-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基酯 f ) IR(KBr):公分-1 3300 (b「.），1 788 / 1 720, 1705. 69S。 [6R-[3(E),6ct ,7々]]-7-[[(l,：l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[l-(4-BS笨基>-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮薄雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲 基酸 / IRUBr):公分-1 3350 (b「.），1783, 1720, 1672，698。 [6R-[3(E),6ct，7/9 ]]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[l-(4-甲氧苯基）甲氧基]-2-氧代-3-亞吡咯烷 基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2 -羧酸二苯甲基酯 IRUB「）：公分-1 3 350 (br‘），1 785. 1 722. 1 685，700。· [6R-[3(E),6ct ,7/9 ]]-7-[[(l,：l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[Π-(4-硝苯基）甲氧基]-2-氧代-3-亞吡咯烷基 ]甲基]-8-氧代- 5-¾-1-氮雜雙環U.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸二苯甲基酯 IR(Or):公分-1 3300 (br·), 1785 , 1720 , 1525. 700。 [6 卜[3(E),6ct ,7/3 ]]-7-[〔（1,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[丨1-(1,卜二甲乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲 基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環〔4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基醅 NMR(200 ΗΚζ, CDC13)5 1.5Hs, 9H), 1.55(s, 9H), ----------^------tr-----i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -113- 本紙張尺度逍用中國两家標準（CNS ) A4规格（2H>X297公釐） 81 3.10,000 4125〇7 A7 _______B7五、發明説明（112) 2.35. 2.55(11, 2H), 3.28(b, 2H), 3.55(s, 2H)> 4.98(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.62U, 1H), 7..〇(s, 1H), and 7.17-7.50(β· 11H)。 [6R-[3(E),6a ,7/3 卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-氧代-3-[ [2-氧代-(2 ·2,2-三氟乙基）-3-亞吡咯 烷基]甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基磨 MHR(200 MHz, CDC 13 ) δ 1.48*(s , 9H), 2.40, 2.65 (b, 2H), 3.20, 3.40 (·, 2H), 3.55(s, 2H) , 3.92(·, 2H1, 5.00(d, 1H), 5.23(d, 1H), 5.48(q, 1H), 7.02(s, 1H), and 7-31U. 11H)。
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印簟 [6R-[3 (ε) ,6 α ,7/3 ]]-7-[[(1.,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]，3-[[1-(2-氟乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-¾ 4-氮雜雙環[4, 2,0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲 基酯 HHR(200 MHz, CDC 13) δ 1 . 48 (s, 9H), 2.38, 2.65 (b, 2H), 3.23. 3.40(b, 2H), 3.54(;, 2H), 3.55, 3.70(b, 2H), 4.45, 4.68(1, 2HK 5.00(d, 1H), — 114 — 本紙張尺度適用令國國家揉準（CNS > ( 210X297公釐） 83. 3.10,000 ---------—^--------ΤΓ-----^ (請先《讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 4125〇7 A7 B7 11 五、發明説明（ 5.25(d, 1H), 5,85(q, 1H), 7』（s, 1H>, and 7.32(·， 11H) 。 + [6R-[3(E).6ci，7/3 ]]-7-[[(l，l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[[1-[4-[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]笨基]-2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 HHR(200 MHz, CDC 13) δ 1.46 (s , 9H). 1.59(st 9H), 2.35. 2.65(b. 2H), 3.40, 3.65(m, 2H), 3.55(s, 2H)，5_00(d, 1H), 5.28(d, 1H), 5.68U, 1H), 7.05(s, 1H), 7.10-7.45(·, 11H), 7-78(d, 2H). and 7.98 (d, 2H) ° [6R-[3(E),6ct，7/3 ]]-7-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基] 胺基卜3-[[卜[1-[(1.卜二甲基乙氧基）羰基]甲荃-乙基] -2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 lUKBr)公分-1 3300 (br,), 1787, 1727, 1688 , 700。 [6R-[3(E),6α .7/3 ]]-7-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基] 胺基]-3-[Π_苯基-2-氧代-六氫吡啶基]甲基卜8-氧代-5-噻-卜氮雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IRUBr)公分-1 3515(b「.），1785, 1720, 1672, 695。 (E)-(6R,7R)-7-三级-丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代 -1-吡哄-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基>-5-喹-1-氮雜S環 [4,2·0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酿 IR(KBr)U788, 1719, 1495 公分-1 115 本纸永尺度逋用中國國家棣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------—裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樑率局負工消费合作社印氧 83.3.10,000 4125〇7 A7 B7 經濟部中夹橾準局貝工消费合作杜印裝 五、發明説明（114 ) MS (ISP) : 640·5 (Η + Η)φ (已）-(6!1，71〇-7-三级-丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代 -1-丙炔-2-基-亞％咯烷-3-基甲'基）-5 -唾-1-氮雜雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 ΙΜΚΒγ·):2115. 1794, 1?20, 1688公分 _1 MS(ISP):600.4 (Μ + Η)® (E)_ (6R,7R)-7-三级-丁氧羰基胺基-3-(1-環丙甲基-2 -氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-噻-1-氮^雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧馥二笨甲基酯 IR UBr) : 1785 , 1 721 , 1 684公分-1 HS(ISP)：633.6 (Η^ΗΗ4)φ (E) - (6R,7R)-7-三鈒-丁氧羰基胺基-3 - Π-鼠甲基-2-氧 • 代-亞壯略综_3-基.甲基）-8 -氧代-5-唾-1-氣雜雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR(KB「）： 1785, 1718, 1655公分-1 MS (ISP) ：618.4 (M + NH4) ® (E)-(6R，7R)-7-三级-丁氧捩基胺基- 3-(1-(2-氛乙基） -2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-3-氧代-5-嘍-1-氮雜雙環 [4.2.0] 辛-2 -稀後酸二苯甲基醋 IRUBr) :2241, 1786, 1729, 1688公分-1 MS (ISP) ： 615.5 (Μ + Η)φ (E)-(6R.710-7-三级-丁氧羰基胺基- 3-(1-(6-甲氧基-吡啶-3-基）2-氧代-亞¾咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-嘍-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 ----------------ir-----0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -116- 本纸張尺度適4中«困家標準（〇^«)八4规格（210)<297公釐) 83.3.10,000 經濟部中夹揲準局Λ工消费合作社印裝 A7 _B7___；_ 五、發明説明（115) IRUBr) :1787, 1721. 1495公分 HS(ISP)：686.4(Η>ΗΗ4)φ ； 669.4(Μ+Η)® (E)_(6R,710-7-三级-丁氧羰基嫉基-3-(1-三级丁氧教 基甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-疼- I·氮 雜雙環U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 IRUBr):1781, 1724 公分―1 HS(ISP): 676.5 (M + K)® (E)-(6R,7K)-7-三鈒-丁氧羰基胺基-δ-氧代- 3-(2-氧代 卜吡啶-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雑雙環.i [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯. - IR(KB「）：1787, 171 9. 1 537, 1 469, 1386公分 _1 MS (ISP) ：839.4 (H + H)® ' (E) -(6R,7R)-7-三级-丁氧羰基胺基-8-氧代-3 - (2-氧代 卜吡啶-3-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雑雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IRUB「）：1787, 1720，1 485，1367，1 307 公分-1 MS(ISP): 639.4 (H + H)φ (E) -(6R, 7R) -7-三级-丁氧羰基胺基-8-氧代-3- [2-氧代 -1-(2-氧代，噚哇烷-3-基）-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 IRUBr):1784, Π15, 1488, 1369, 1225 公分 MS(ISP) ：664.4 (H + NH-t) φ ； 647.4 (Η + Η)Φ (E)-(6R,7R)-7-三级-丁氧羰基胺基-3-U_(5-甲基-異 哮哩-3-基氧代-亞％略院-3-基甲基）-8-氣代-5-噻- — 117 — 本紙張ΧΑ埴用中國國家梂準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 83.110,000 ---------i------tr-----疼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（116 ) 經濟部t央榡準局員工消费合作社印*. 卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR(KBr):1788, 1718 , 1609, 1507 , 1456 公分 _1 MS (ISP) ：660.4 (H + NH*)® ； 643.4 (Η*Κ)Φ (E)-(6R,7R)-7-三级-丁氧羰基胺基-8-氧代- 3-(2-氧代 1-嘍唑-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氪雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基ffi IR(Ur):1738, 1721, 1505, 1464· 1 369 公分 HS(ISP)：645.4(M*H)® (E)-(6R,7R)-7-三级-丁氧菜基胺基-8-氧代-3 - [2-氧代 -1-(5-三氟甲基-1.3,4-噻二唑-2-基）-亞吡咯烷-3-基Φ 基）-5-噻-1-氮雜5環[4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR(KB「）：1790, Π20, 1475, 1330公分 _1 MS (ISP) :731.4 (H + D φ ; 714, MM + H)« (£)-(61{,71〇-7-三级-丁氧羰基胺基-3-[1-(4-甲氧基-笨甲醯基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-嘻-1 -氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基醅 IMKBr):1788, 1 723 公分-1 MS(ISP)：696.4 (Μ*Η)® ； 713.4(Η + ΗΗ4 ) ® (E)-(6H,7il:-3-(l-烯丙基-2-氣代-亞吡咯烷-3-基甲基 )-7-三级丁氧羰基胺基-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0 ]辛-2-烯-2-翔酸二笨甲基齒 IR(KBr):1785. 1720，16S6匕分-1 MS (ISP) :602.5 (H + H) (E)-(SR，7R -7-三级-丁氧羰基胺基-3-[l-(l,l-二氧代 118 冬纸張尺度逋用t«困家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------#------ir-----0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4125S7 A7 B7 17 ❸ 五、發明説明（1 -四g苯硫-3-基卜2*·氧代-亞吡咯综-3-基甲基）-8 -氧代-5_噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基醱 IRUBr):1786, Π20, 1368, 1 30 5,'1162 公分-1 MS (ISP) ：680.5(H + H)® ； (£)-(611.71?)-7-三级-丁氧羰基胺基-3-[1-(4-甲基-笨 磺醢基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-3-氧代- 氮 雜雙環[4.2· 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 (£)-(61{,7!〇-7-三级-丁氧羰基胺基-8-氧代-3-(2-氧代 -吡啶-4-基-亞吡咯烷-3-基甲基卜5-噻-1 -氮雜雙環、 [4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 "" (已）-(617(〇-7-三级-丁氧羰基胺基-3-(卜環丙基-2-氧 代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8 -氧代-5-噻-卜氮雑9環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 IR UBr) : 1787, 1721 . 1686公分-1 MS(ISP): 602 . 4 (H + H) (E)-(6R,7R)-7-[[(l,l-二甲基乙氧基 >羰基]胺基]_8_ 氧代-3-〔（2 -氧代-1-苯基-3-六氫％咬亞基）甲基]-5 -唾-卜氮雜雙瓌[4_2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯 Ιϋ UBr) : 1786. 1722, 165S公分―1 MS (ISP)：652.5 (H + H)® ； (E)- (6R,7R)-7-三级-了氧羰基胺基-8-氧代-3- (1- (2, 2,2 -三氟乙基卜2 -氧代-3 -六氫吡定亞基-甲基]-5-¾ -1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酷 I R U B r·) : 17 9 1 , 1715 , 1 6 8 9 , 1 5 5 8 公分-1 I ------tr-----, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部中央輮準局貝工is費合作社印裝
太权J?办 4纛田士 an HR 舍 t V t. Λ1Λ ΙΛ. j _______ A 81 3.10,000 1 19 經濟部4-央橾半局貝工消费合作杜印装 412537 A7 ___ B7_ 五、發明説明（118) HS(ISP) :658.4 (Μ + Η)Φ ; U)-(6R, 710-7-三级-丁氧羰基胺基-3-環丙基-2-氧 代-六氫吡啶-3 -亞基甲基）-8 -氧代-'5-嗶-卜氮雜雙環 [4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸二笨甲基酯 IRUBr):1786, 1721, 1 656公分 < MS (ISP):633.5 (H + NH4)® ； 616.5(H + H)® 郵備18 / [6R-[3(E).8a ,7j8 ]]-7-胺基-3-[(l-環丙基-2-氧代 -1-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-i-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟醏酸鹽 · 將於二氛甲烷（ 25 4罨升）及茴香链（25.4¾升）内之 [6R-[3(E),6ot ,7/3 ]]-3-[(1-環丙基-2-氧代-卜亞吡咯烷 ' 基）甲基]-7-[ [1 ,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基]-8-氧代 -5-噻-卜氮雜雙環U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯（ 6.36克，10.6毫其耳）於冰/水浴中冷卻，滴加三氟醋酸 (254毫升）。此溶液於室溫攪拌2小時，於回旋蒸發器 上減壓除去可揮發物質。殘餘物用***（280鼍升）於4 1C —滴滴處理*攪拌30分鐘，在氮氣下過濾•得標題化合 物 4. 42克（93¾)。 NMR(200 MHz, DHS0-De) δ 0 . 70 (s, 4Η), 2.80(a, 1H), 3.00, 3.40(a, 4H), 3.91(s, 2H), 5.10(d, 1H), 5.18(d, 1H), and 7.22(s, 1H)。 — 12 0 — 本纸張尺度逋用中βΒ家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） «3.3.10,000 ---------------tr-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4125〇7 A7 B7 五、發明説明（ 11
CF3C〇2H*H2N
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 根據前例所述方法製得下述化合物： [6R-[3(E),6ct 胺基-δ-氧代-3-U2-氧代-1- 亞吡咯烷基）甲基]-5-噻-卜氮雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯- 2-羧酸三氟醋酸鹽 · ， NHR(200 HHz), DHSO-de) δ 3. 00, 3.10(π, 2Η), 3.28(β, 4Η), 3.95(s. 2Η), 5，16(d, 1Η), 5‘123(d, 1Η)，及 7,26 (s, 1Η) » [6R-[3(E),6a ,7/3 ]]-7-胺基- 3-[(l-甲氧基-2-氧代 -卜亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘍-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸a NHR(200 HHz, DHS0 - de/D20) δ 2.82 , 2.92 (h, 2H),. 3.54(b, 4H), 3.68(s, 2H), 4.88(d, 1H), 5.05(d, IK),及 7·20 (s , 1H)。 [6R-[3(E),6a ,7>3 ]]-7-胺基- 3-[(l-甲基-2-氧代-1-亞吡咯烷基）甲基]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽 NMR(200 MHz, DUS 0-dβ) δ 2 . 86 ( b, 3Η), 2.95, 3.08 (a, 2 Η) , 3 . 3 9 U , 2 Η) , 3 . 9 6 (s . 2 H) , 5 1 8 (d , 1 Η), 5.22(d, 1Η),及 7.25(s, 1Η)。 [6R-[3(E),6a ,7;3 ]]-7-胺基-8-氧代- 3-[(2-氧代-卜 121 本紙張尺度逋用中ΗΒ家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 81110,000 ---------i-------ΐτ--^-----^ (请先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 經濟部中央#準局ec工消费合作社印氧 五、發明説明（Ί2°) (苯甲氧基）-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2·0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽 [6R-[3(E),6ct，7/?〕]-7-胺基氧代- 3-Π2-氧代-卜 苯基-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸三累醋酸鹽 [6兄-[3(£),6〇(,7>5]]-7-胺基-3-[(卜（2,4-二氟苯基） -2-氧代-3-亞毗咯烷基）甲ί£]-8-氧代-5-噻-1-氮雜5環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽 / [6R-[3(E>,6a ,7;3 ]]-7-胺基硝苯基）-2-氧代 -3-亞吡喀烷基）甲基]-δ-氧代-5-噻-1-氮雑雙瑁[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽 [6R-[3U),6cc ,7/3]]-卜胺基- 3-[[1-(4-甲氧苯基卜 2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧路三氟醋酸鹽 [6ί?-[3(Ε)，6α ,7/3]]-7-胺基-3-[[1-(4-硝苯基）甲氧 基卜2_氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸Κ [6R-[3(E)，6a ,7θ]]-7-胺基-3-[[l-[(l.l-二甲乙基 )-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽 NHR(200 MHz, DMS0-de)5 1.37(s, 9H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3.93(s, 2H), 5.08(d, 1H), 5.18(d, 1H),及 7. 22 (s, 1H)。 [6R-[3(E),6a ,70 ]]-7-睽基-8-氧代-3-[[2-氧代-1- -122- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------▲------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 4125ί>7 Α7 Β7____五、發明説明（121) (2 ·2,2-三氟乙基）-3-亞吡咯烷基]甲基卜5-噻-1-氮雑雙 環[4· 2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氣酷酸鹽 HHR(200 HHz, DHSO-de ) δ 3 . 05 (π , '^Η), 3.77(s, 2Η), 3.6-3.8(β, 2Η), 4.08(π, 2Η), 5.22(d, 1Η), 5.32(d, 1Η),及 7.75 (s. 1Η) 〇 CFaCOgH^
C02H 0 經濟部中央梯率Α貝工消费合作社印氧 [6R-[3(E)，6ot ,7/3 ]]-7 -瞭基- 3_[[(2-三氣乙基）-2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基].-8-氧代-5-唾-1-氮雑雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸驄 NHR(200 MHz, DMS0-de) δ 3.0-3.25 (m, 4Η) , 3.67(ι, 2Η), 3.92(s, 2Η), 4.43(t,lH), 4.68(t, 1H), 5.10(d, 1H) , 5.18(.d, 1H),及 7.26(s, 1H)。 〔6R-[3(E)，6a ,7/3 ]]-7-胺基-3-[[l-(4-羧苯基）·2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雑雙瑁 U. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸黷 [6ΙΪ·[3(Ζ)，6σ，7β ]]-7-胺基- 苯基-2-氧代- 3- 亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸三氟酷酸鹽 [6R-[3(E)，6a，7j3]]-7-菝基- 3-[[1-[卜羧基-1-甲基 ----------—裝------訂 1 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -123 - 本纸張尺度適用中國Β家揉率（CNS ) Α4Λί$·(210Χ297^# ) 813.10,000 五、發明説明（」22) 基 乙 代 氧 環 雙 雜 辛 烷 咯 吡 亞 I 代 氧 基 烷 BS-2-3基 吡烯基甲 亞2-胺基 酸 羧 基氟，.甲 甲三'6- 代 氧 代 氧盥 8-酸基噻 ]-醏氧5- 氮 雙 -3雜 啶氮 吡1- 基 環 «濟部中央揉準扃貝工消费合作社印製 [4·2_0]辛-稀-2 -俊酸 IRUBr):1782, 1685，1618, 1570，1496, 1407 公分-1 HS(ISP)：403.4(H+H)® , (E)-(6R,7in-7-胺基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡哄-2-基 -亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮雜雙舉[4.2.0]辛-2-烯 -2-梭酸 IR(KBr):1787, 1697, 1619 公分一1 MS(ISP)：374.4 (Η + Η)φ (£)-(61?，71〇-7-胺基-8-氧*代-3-[2-氧代-1-(2,2.2-三 氟乙基）亞氮雜環丁烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雑雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧菝三氟甲醏酸酯（1:0.1) IR (0「）： 1749公分-1 MS (ISP) ：364.3 (Η + Η)® 微分析：C13H 12P3H3〇4S 計算：C 42.27 Η 3.25 Η 11.19 S 8.54 實測：C 42.32 Η 3.40 Ν 10.91 S 8.48 (2)-(617!1)-7-胺基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(2,2,2-三 氟乙基）亞氮雜環丁烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雑雙環 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟甲醋酸酯（1:0.13) IR (KBr) : 1801 , 1 739公分 μ (請先閲讀背面之注意事項再填駕本頁) —1 2 4 _ { CNS ) A4il* ( 210X297^*) 83.3,10 000 4125S7 A7 B7 五 '發明説明（123) HS (ISP) : 364.3 (Μ + Η)φ (E)-(6R,7R)-7-胺基-3-[1-(4-甲基-苯磺豳基）-2-氧代 -亞吡咯烷-3-基甲基卜8-氧代-5-喹—1-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三氟甲醋酸_(1:〇,2) IR (KB「）： 1790, 172 1 , 1624公分— MS (ISP) =465.3 (H-H + HHa)° (E) - (6R,7ii) - 7-胺基-8-氧代-3- (2-氧代-1-丙炔-2-基 -亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛/-2-烯 -2-羧酸三氟甲醋酸酯（1:0.2) IRUB「）：2115, 1779，1682. 1826 公分-1 MS (ISP) ：334.3 (M + H)φ (E)-(6R,7R)-7-胺基- 3-(卜環丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷 -3-基甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟甲醋酸酯（1:0.7) IR (KBr) : 1785, 1 679，1628公分-1 MS (ISP) :3 50.3 (M + H)® (E)-(6R,7R)-7-胺基- 3-U-氰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5」噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟甲酞酸酯（1:0.21) IR (O r) : 17 8 1 , 1 δ 8 8 . 1 6 2 3 公分-1 HS(ISP):332,2 (M + H)e (E)-(6R,7R)-/_胺基_3-[l-(2-氮乙基-2-氧代-亞吡咯 烷-3-基甲基]-8-氧代-5-_-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氨甲醏酸酯（1:1) -1 2 5 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83 3,10,000 ---------II—-----ir—-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉率局貝工消费合作社印装 412537 A7 B7 五、發明説明（' IR(KBr):2245, 1784· 1720, 1675 公分-1 MS(ISP)：349.4(H+H)® - ί (£)-(61{,71〇-4-[3-(7-胺基-2-羧基-8-氧代-5-噻-1-氮 雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基）-2-氧代-亞吡咯烷-1-基]-1-甲基吡啶錯碘化物三撅甲醋酸酯（1:1.15) IR(KBr):1779, 1704, 1670, 1 519 公分-1 MS(ISP)：387.3 (Η)φ , (Ζ卜（6R,7R) -7-2-胺基-8-氧代-3 - (2-氧代-卜苯基-亞 氮雜環丁烷-3-基甲基]-5-噻-1-¾雑雙環[4,2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟甲睡酸酯（1 :〇.〇9) IR (KBr) : 1788, 1716公分-1 HS(ISP):356.2 (H-H)® (E) - (6R,7R) -7-胺基-3-氧代-3 - (2-氧代-1-苯基-亞氮 雜環丁烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2 -羧酸三氟甲醋酸酯（1 : 〇 . 14) IR UBr) : 1782, 1734公分 < MS (ISP) ： 358.3 (M + H)® (E)-(6R,7R)-7-胺基-3-U-羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷 -3-基甲基）-8-氧代-5-嘻-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟甲醋酸_ (1:0.25) IR (ItBr) : 1781, 1 680公分-1 MS(ISP)：352.2(Η-Η)Θ (E)- (6R,7!0-7-胺基-3-[1-(5-甲基-異晖唑 3-基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5 -噻-1-氮雜雙環 本紙張尺度逍用中•國家樣率（CNS > A4规格（210X297公釐） i------IT-----線 (請先《讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 經濟部中央梂準局舅工消费合作社印装 83.110,000 412537 A7 B7 經濟部中央揉準局負工消费合作杜印製 五、發明説明（125) [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(Or): 3434, 1 793, 1705 . 1607, 1507 公分-1 MS USH) :39 2.3 (M + NH3-H) ® > V (E)-(6R.7R)-7-胺基-8-氧代- 3-(2-氧代-卜吡啶-2-基 -亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟甲醋酸酯（1:1) IR(Or):3437, 1789 , 1690, 138δ, 1204 公分-1 / HS (ISH) ：388.3 (M + NHa-H) θ (E)-(6R,710-7-胺基-S-氧代- 3-(2-氧代-卜吡啶-3-基 -亞吡喀烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-稀· -2-羧酸三氟甲醋酸酯（1:2) IR(KBr):3422, 1783, 1679 , 1557 , 1 393，1201 公分-1 ' MS (ISH) ：3«8.3 (H + HHa-H) Θ (Ε) - (6R,7R )-7-胺基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(2-氧代-吗 唑烷-3-基）-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2 . 0 ]辛-2 *·铺-2 -後酸 IRUBr): 3435, 1701, 1 627. 1 395 公分-1 HS (ISH) ：396.3 (M + NHa-H) θ (E)-(6R,7R)-7-胺基-8-氧代-3-(2-氧代-卜噻唑-2-基 -亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-卜氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 IR U B r ) : 17 8 3 , 16 91 , 15 7 5 , 1 5 0 6 , 14 6 4 , 13 3 5 公分-1 MS (ISP) ：379.3 (M + H)® (E)-(6R,7R)-3-(l-烯丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 -127- 本紙張A度逋用中國國家橾率（CNS ) A4C格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 4125υ7 A7 B7 經
貝 X 五、發明説明（126) )-7-胺基-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2·0]辛-2-烯-2-羧 酸三氟甲醋酸酯（1:0.65) IRCKBr) :1784 , 1679 , 1627公分-1'， MS (ISP):336.3 (M + H)φ (E>-(6R.7R) -7-胺基-3- [1- (1, 1-二氧代··四 g 笨 Κ -3-基）-2-氣代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-噻-1-氮雑雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（1:1表向異構物混合物） IRUB「）：1782, 1678, 1 296, 1 200, 1 124 公分-1 ’ (E)-(6R，7R)-7-胺基- 3-[l-(l-(4-甲氧基-苯甲醯基）- 2- 氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-噻-1-氮雜g環. [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氰甲醋酸酯（1 :〇.2) IK(KBr):1785, 1726 , 1665 公分-1 MS (ISP) ：430.4 (Η + Η)φ _ (E)-(6R，7R)-7-胺基-8-氧代- 3-(2-氧代-吡啶-4-基-亞 吡咯烷-3-基甲基）-5-¾ -卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟甲醋酸_ (1:1.63) (Z)-(6R,7R)-7-胺基- 3-U-環丙基-2-氧代-亞吡咯烷- 3- 基甲基）-δ-氧代-5-嘍-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟甲醱酸醅（1:0.83) IR(KBr):1778. 1700 公分 HS(ISP) :336.3 (Η + Η)φ (E)-(6R,7R)-7-胺基-8-氧代-3-[1-(2,2,2-三 基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸三氟甲醋酸酯（1:〇.32) i------ir-----線 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 合 作 社 128 本纸張尺度逋用t國國家樑率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 81 3,10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（127) 經濟部中失輮丰局甬工消费合作杜印策 IR(KBr):1782, 1658, 1617公分 < MS (ISH) :407.3 (M + NHa-H) Θ .(E)-(6R,7R)-7-胺基-3-(卜環'芮基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基）-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯- 2-羧酸 IR(KBr):1734, 1677, 1598公分一1 KS(ISH)：365.4[(M-H) Θ -ΝΗ3]；348.4(Η-Η)Θ / (Z) - (6R,7R) -7-胺基-8-氧代-3- (2-氧代-1-苯基-亞疏 氫吡啶-3-基甲基）-5-« - l-氮_雙瑁[4.2.0]辛-2-烯、-2-羧酸三氟甲醏酸酯（1:1) IR(KBr):1784, 1676 公分-1 MS(ISN)：384.3(Η-Η)Θ gil# 19 二苯甲基[6R-6ct ,7/S ]-7-三级-丁氧羰基胺基-3-甲豳 基-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯 於500公升之三頚馍极内載人二氢甲烷（60奄升）及二 甲基亞》(3.2 4毫升）。此混合物於-50 1C學内冷卻，滴 加三氟S酸酐（5.34考升）。將此琨合物於-50 t浴内播 拌30分鐘*然後用15分鑌以上的時間用（6R-反式）-7-[[( 1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]_3-(羥甲基）-8-氧代-5-¾ •卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酷（15.0克 •0.03M)於二氢甲烷（150毫升）内之绲濁溶液一滴滴處 理。此混合物於-50 t攪伴30分鐮，再Μ三乙基胺（ 16.9¾升）一滴滴處理=¾想混合物變暗，但仍澄清。 129 本纸張尺度逋用t國·家揉丰（CNS > A4洗格（210X297公釐} 83.3.10,000 --------—裝-- (請先閱讀背面之注意Ϋ項再f本I ) 訂 線 3375號專利由請案 A7 中文説明書條E頁U β车2月07 --Ρ鮮2月S日古 _ mXj 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此反應混合物於浴内攪拌2小時，並使溫度'隧週邊溫度 上升。最終溫度約-2 0 C。將反應混合物倒入0 . 5當最鹽 酸ί 360毫升）及醋酸乙酿（1. 〇公升）内，同時搅拌c 分離有機層，K鹽水洗，於碲酸納上乾燥。除取乾燥劑及 溶劑後，殘餘物作閃色層分析（正己烷/醋酸乙酯2/1) 婢化。將產物部分合併，將溶劑濃度調整至3 / 1正B烷/ 醋酸乙酯。將溶液冰凍過夜，收取固體β . 9 3克。將滹過物 減少至乾，用3/1正己烷/醋酸乙酯研磨，得1.66克。合 併產出ίΐ. 59克（57.4% )，M H MR證實為標題化合物。 奮例1 a)[6R-[3(E),fi«，7/G U)]]-7-[[(2 -胺基-4-噻唑基）（ 甲氧亞胺基）乙瞌基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代-1-苯基 -3-亞％咯烷基）申基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2 ·0]辛-2-烯 -2 -羧酸®納鹽 « 於室溫下將[(5 R - [ 3 ( E)，6 α , 7 /3 ] ] - 3 - [ (2 -氧代-1 -苯基 )]-3-亞毗咯烷基）甲基]-7-胺基-8-氧代-5-噻-1-氦雜雙 環[4.2.0J辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸鹽0.15克（0.29毫莫 耳），四氫呋喃U. 4毫升），水（5.6毫升），及碳酸 氫納7 7鸾克（0 . 9 2毫莫耳）合併，並攪拌成溶液。加2 -( 2 -胺苺_啤-4-基卜（Z)-2-甲氧胺基醋酸二笼并噻唑基硫 跑0 . 1 5克（0 . 4 3鸯Η耳）。反應混合物在1 5分鐘内溶解。 於室溫攪拌4小時後，減壓除去四氫_呋_ *加水（1 4毫升 )及碳酸氮納0 . 1 β克（1 · g毫莫耳），用醋酸乙g旨（ 2 X 1 0毫•、箜取反應混合物。水相部分於c〗?5反相二氣化 ----------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） * 4125 鉍 0103375號專利申請案 A7 中文說明書修E頁（86年2月如五、發明説明（ 86. 2. 0 5 . f △ 併，得標肩 矽膠柱纯化，用水/乙腈洗解。將產物部分13 1化合物0 . 17克（9830。NMR (400MHz, DriSO-cU) δ 3.02，3.20U, 2H)，3’ 0 ’ 1 Η )，3.8 3( b , β Η ) t 5 · 0 5 (d , 1 Η ) , 5 . 6 3 (d，1 H ) ’6.75(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.24(s, 2H)- 7.4〇(t* 2 H )，7.5 4 ( s , 1 H)，7 7 8 ((K 2 H )及 9 . 6 1 (d，1 H ); IR(_KBr)公分―1 1765, 1670，1615, 691。
.,〇〇η3 N
經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 根撺前例所述方法製備下述化合物： 4 [fiR- [3<'E),6«，7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-唪唑基）（甲氧 亞鞍基）乙蘸基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代-3-亞吡咯烷基 )甲基]::5-噻-1-氮雜雙環[4 .2.0]辛-2-烯-2-羧酸罝納鹽 HMR(200MHz. D2〇) δ 3 . 05 (n, 2H). 3.48(t, 2H), 3.84(ς, 2H). 4.0(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d. 1H)， 7.〇2(s, 2H)。
N
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） ' I I ! I I rf ^ I I I 錄 (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) -131 - 412537 A7 _ _B7_五、發明説明（13Q) [6ϋ-[3(Ε),6α ,7Θ (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-瘙唑基）（甲氧 亞胺基）乙凿基]胺基]-3-[U-甲氧基-2-氧代-3-亞％咯烷 基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雑雙環:[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸單钠鹽 NMRUOOMHz, DMS0-de)5 2,95, 3.15U, 2H), 3.58(通， 2H). 3.72U, 3H), 3.88(s, 2H), 4.09(s, 3H), 5.08(d, 1H), 5.83(q, 1H), 6.67(s, 1H), 7.12(s, 2H), 7.25(s, 1H) 。 f P〇H3
N
經濟部中夬橾準局貝工消费合作杜印製 [6R-[3(E>,Sa ,7/3 U)3]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）乙S基]肢基]-3-[(卜甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基 )甲基]-8-氧代-5-噻-卜氨雜雙環U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 單钠强 HMR(400HHz, Dz〇)52.95(s, 3H), 2.92, 3.02(m, 2H), 3.54(λ, 2Η). 3.80, 3.82(q, 2Η), 4.01is, 3Η), 5.71(d, 1Η), 5.85(d, 1H). 7.0(s, 1H). 7.04(s, lH);IR(KBr*)公分-1 1765, 16 68, 1615。 I- =i I 31— ( I — 訂— —II 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -132- 本纸張Λ度逍用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐) 83.3.10,000 五、發明説明（131) A7 B7
Ρ〇Η3 N
[6R-[3(E),6ot,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）***基]胺基]-8-氧代-[[2-氧代-(苄氧基）-3-亞 吡咯烷基）甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4. 2,0]辛-2-烯-2-瘦 酸軍納鹽 HMR(400MHz, DHS0-de) 5 2 . 5 («, 2H), 2 . 83, 303 (·, 2Η), 3/69(q, 2H), 3.83(s, 3H), 4.95(s, 2H), 5.02(d, 1H), 5.62(q, 1H), 8.74(s. 1H). 7.22(s, 3H), 7.40U. 5H);IR(KBr)公分-1 1765, 1677. 1615, 700 〇
„〇〇Η3 N 11 — I裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局Μζ工消費合作杜印製
—13 3 — 本纸張ΛΑ逍用中困國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（ 132 [6ϋ-[3(Ε)·6α ,7Θ (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）***基]胺基]-3-[[ (4-羧苯基）-2-氧代-3-亞吡咯 烷赛）甲基]-8-氧代-5-噻-l-氮雜嗖環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二納S NMR(200HHz, D20) δ 3.16 (n, 2H), 3.90(q, 2H), 4.02(s, 3H), 4.04(π, 2H), 5.31(d. 1H), 5.S8(d, 1H). 7.05(s. 1H). 7.23(s. 1H). 7.67(d. 2H). 7,93(d, 2H):IR(KBr> 公分1765 , 1670, 1602’。 N .OCH3
C02Na 經濟部中央櫟率局男工消費合作社印装 [6R-[3(E),6a,7/3 (Ζ)Π-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[(l-(2,4-三氟笨基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代- 5-¾ -卜氮雜雙環[4.2.0] 辛_2-烯_2_羧酸單納鹽 HMR(400HHz. Dz0)53.20(·, 2H), 3.89(·. 4Η), 4.01(s, 3Η), 5.30(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.04(s. 1H), 7·12(·. 2H), 7.19(s, 2H), 7.45(·. 1H); IRUBr)公分-1 1770 , 1678. 1612, 700。 134 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐> 83.3.10,000 ---------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 412537 A7 ___B7五、發明説明（133) PCH3
N
[6R-[3(E),6ot ,7;3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）乙醢基]胺基]-3-[[l -[4-硝笨基）-2-氧代-3-亞吡 咯烷基）甲基卜8-氧代-5-噻-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸單納鹽 N«R(400MH2l Da〇)33.12(«, 2H), 3.83(q, 2H), 4.00(b, 2H), 4.00(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.03(s, 1H)· 7.2SU, 1H), 7.87(d, 2H),及 8.29(d, 2H); IR(KBr)公分 _1 1765, 1S79. 1618, 1338 PCH2 ---------_^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印*.
N
-135- 本紙張;遄用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X 297公釐） 83.3_ 10,000 412&37 A7 B7 五、發明説明（134) [6R-[3(E)，6α .7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唯棊）（甲氧 亞胺基）***基]胺基]-3-[[ 1-(4-甲氧笨基）_2-氧代-3-亞 吡略烷基）甲基]-8-氧代-5-¾ -1-氮^雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單納鹽 HMR (400MHz, Da〇) 3 3.10 (*, 2H), 3.87(s, 5H), 3.91(1, 2H). 4.03(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d. 1H), 7.08(d, 2H), 7.18(s, 1H), 7.49(d. 2H)；^ IRUB「）公分-1 3420, 1762, 1670 , 1615。 — B^i I (請先s讀背面之注意i項再填寫本頁) N ,OCH3
och3 訂 M濟部中央揉半局貝工消費合作社印簟 [6R-[3(E)，6ct，7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[1-(4-硝笨基）甲氧基]-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4·2·0] 辛-2-烯-2-羧酸單納a NHR(400HHz, DHS0-dβ) δ 2.85 (a , 2H), 3.05(m, 2H), 3 . 3 0 - 3,4 9 U , 2 H) , 3 . 7 0 U , 2 H) , 3 . 8 5 (s，3 H)， 5.02(d, 1H). 5.12(S, 2H), 5.63(ς, 1H). 6.75(s, 1H). 7.23(s, 2H), 7.4〇ts. 1H). 7.76(d, 2H). 8.2Md, 2H),及 9‘60(d. 1H); IRUBr)公分-1 ]?65, 136 本纸張尺度逍用中國国家槺丰( 210X297公釐） 83.3.10,000 線 412537 A7 B7 五、發明説明（135) 1670,1815,691。 ,OCH3
✓ N
N-〇CH2
NO 2 [6ΙΪ-[3(Ε)，δα，7θ (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）乙皤基]胺基]卜二甲乙基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-唾-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸單納鹽 N ,OCH3
I -裝 ~~訂 H ~"線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標车局貝工消费合作社印装 [6卜[3(£),6«，7/3(2)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧 亞胺基）乙醯基]胲基]-3-[[l-(2,2,2-三第乙基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸箪钠鹽 137 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^12537 A7 B7 五、發明説明（136) N χ〇〇Η3
.N- CF, [6R-[3(E)，6a，7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（環戊 / 氧亞胺基）乙皤基]胺基]-甲氧基]-2-氧代-3-亞吡 咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸單納鹽 NMR(400HHz. DHS0-de) 5 1.68 (, 8H), 2.88, 3.08 (b, 2H), 3.48, 3.50(·, 2Η), 3.67(β, 5Η), 4.65(s, 1Η), 5.03(d, 1Η), 5.64(q, 1Η), 6.69(s, 1H), 7.22(s, 2H), 7.39(s, 1H), 9.49(d, IH); IRUBr)公分-1 1768, 1678， 1622， 1612。 N? 11>»1111 I i n ^111 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社甲策
138 - 本紙ft尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4Λ* ( 210X297公釐} 81 3.10,000 412537 A7 B7 五、發明说明Γ37) (6R,7R)-3(EW-烯丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-7 -[(Z )-2-(2-胺基唾唑-4-基）-2-甲氧亞胺基-乙辞氧基]_ 8-氧.代-5-唾-卜氮雜5環[4.2.0] 一-2-烯-2-羧酸Ha钠Η (1:1) IR(KBr):1764, 1672 , 1619 公分” MS(ISP): 529.4 (H + H) ♦ 尸3
----------^— (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 趄濟部中央棣率局頁工消費合作杜印«. b ) K與例la稍有區別的方法製得下述化合物： UR .710-7-[(Z)-2-(2-胺基-喹唑-4-基）-2-甲氧亞胺基-***肢S]-3[(E)-1-羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-8-氧代-5-喹-1-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 將 300 毫克（ 0.785 奄箅耳）（E)-(6R,7R)-7-胺基-3-(1-羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基）-3-氧代-5-噻，1-氮雜 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-矿酸三氟醋酸醅懋浮於20毫升 DHF内，加30 2毫克（0.S64毫莫耳）2-(2-肢基噻唑-4 -基）-(Z)-2-甲氣亞胺基g黢2-苯并噻唑基硪酷。此混合 物於室溫反應24小時，然&其空潰縮至3奄升。锾慢加 30毫升醋酸乙酯分離產物：携拌30分鎩後，過漶固體物質 並乾场。 -139- 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS >人4规格（210X 297公釐） 83,3.10,000 訂 銻 412537 Α7 Β7 五、發明説明（Ί38〉 產出·· 3δ9毫克 lRUBr): 1730，1727. 1662 公分 MS (ISN):537.4 (H + H)+ :
COzH 〇 Ο戶 以同法製備下述化合物 (6R，7R)，7-[(Z) - 2- (2-胺基-¾ 唑-4-基）-2-甲氧亞胺基-乙醯胺基]-3[(Ε)-1-(4-甲氧苯甲醯基）-2-氧代-亞吡咯烷 -3-基甲基]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 IR(KBr>:1783，1727, 1671 公分-1 HS(ISP)：613.4(M+H)* ----------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印11
q- (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-嚷唑-4-基）-2 -甲氧亞胺基-乙醯胺基]-3[(E)-1-環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3- S甲基 140 本纸張尺度逍用中國«家摞準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2 -甲氧亞胺基-乙醯胺基]-8-氧代- 3[(Ε)-1-(2,2,2-三氟乙基卜2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-¾-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2 -羧酸三氟-酸醋（1 : 1) IR(KB「）： 1783, 1667, 1 635公分 一1 MS (El) ：575.1 (H + H)* 412537 A7 B7 五、發明説明（139) ]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟 醋酸酯（1 :0 . 5) IR (ΚΒ「）： 1777, 1677 , 1615公分-1
I MS (ISP) ： 533. 4 (Η^-Η) * ---------1^.------1T-----^. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裡濟部中央#準局只工ir费合作社印装 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2 -胺基-唾唑-4-基）-2 -甲氧亞胺基-乙醯胺基]-3[(E)-卜環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 -141 -
本纸張尺度逋用中國«家揉率（CNS) A4规格（2丨OX297公*) 83.3.10,000 412537 A 7 B7 五、發明説明（14G) ]-8-氧代-5-唪-1-氮雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟 醋酸醅（1 26) IR(.KB「）： 1779, 1679, 1629, 1 531 公分 一1 HS (ISP) ：519.3 (H + H)"
TFA • H2N—^
C〇2H (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-甲氧亞胺基-乙醢胺基]-3[(E)-：l-環丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲 基]-8-氧代-5-唾-卜氮雜雙環[4·2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 氟醋酸酯（1 :0.25) IR(KBr):17Sl, 1675, 1630公分-1 MS(ISP) ：5 3 3.3 (H + H) * TFA.
tr h2n^NJ^V ---------—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 線 經濟部令央棣率局属工消费合作社印褽
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-¾ 唑-4-基）-2-甲氧亞胺基-乙醢胺基卜S-氧代- 3[(ε)-2-氧代-卜丙炔-2-基-亞吡咯烷 142 本紙張尺度逍用中困國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公漦） 81110,000 412537 A7 B7 五、發明説明（141 ) -3-基甲基卜5-唾-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr):2118 , 1779, 1678, 1629 公分 MS(ISP):517.4(M+H广 OCH3
iCH 經濟部中央揉準扃貝工消费合作社印笨 gw? [6R-[3(E)，（6ct ,7/3 (Z)]]-3-[[l-(4-胺苯基）·2-氧代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧亞 胺基）乙S基]胺基]-8-氧代-5-噻-卜氮雑雙環[4.2.‘0]辛 -2-烯-2-羧酸軍納a 於[6R-[3(E).(6ct.7/J (Z)]]-3-[[l-(4-硝苯基）-2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧亞 胺基）乙睡基]胺基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯羧酸單納锂1〇5毫克（0.17毫莫耳）於四氫呋喃 (10奄升）内之溶液中加入（15毫升）及碳酸氫納95毫克 (0.11毫其耳），形成溶孩。ft溶液中分批甲固體連二碕 酸納12毫克（1.7毫萁耳）》15分鐘後除去溶萷，殘餘 物於反相CI8二氧化矽垤柱上纯化，用水/乙臍洗離，得 70.5奄S ( 70X)標題化合物。 143 本紙張尺度逋用t國Η家橾率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 83,110,000 --------- —裝---I--訂------線 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（142) KHR(400MHz. D2〇), δ3.12(·, 2Η) , 3.93(m, 4Η), 4.03(s, 3Η), 5.30(d, 1H). 5.87(d, 1H). 7.05(s, 1H). 7.18(s, 1H), 7.25(d, 2H>,, 7.50(d. 2H)； IRUBr)公分-1 3430, 1762, 1662, 1618。 /)CH3
N
---------—裝-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 經濟部中央揉準為貞工消费合作杜印製 g例：¾ [6R-[3(E).(6a ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-¾ 唑基）（甲 氧亞胺基）乙睡基]胺基〕-3-[Π-羥基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-3-氧代-5-嘍-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸軍纳锂 將於水（4 奄升）内之[6R-[3(E),(6a,7/?(Z)]]-7-[ [(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧亞胺基）乙醸基]胺基]-3-[[l-[(4-硝笨基）甲氧基]-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧 代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸軍钠籩6 5奄 克（0.1毫莫耳）在有甲醇（0,5毫升）· 97毫克10¾ Pd/C及氫之存在下於一氣壓下g.化2小時。除去催化劑， 殘餘物於反相C18二氧化矽膠柱上純代，用水/甲酵洗雄 ，得25奄克（49X)摞題化合物。 HHR(400MHZl DMS〇-de) δ 2.85. 3.05(m, 2K), 3.45(ι, *144 — 本紙依又度逋用中國國家輮率（CNS > A4#WM 210X297公釐） 83,110,000 訂 線 412537 A7 B7 _五、發明説明（143) 2H), 3.72(q, 2H), 3.85(s. 3H), 5.0(d, 1H), 5.61U· 1H), 6.75(s. 1H), 7.23(s, 2H). 7.35(s, IK) , 9.60(d. 1H) · 9.70(br.s,，：1H)。 ,och3
經濟部中央橾车局貝工消费合作社印轚 s m 4 [6卜[3(£)，（6£1,7/9(2)】]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）[[ 2-(1,1-二甲基乙氧基卜2-氧代-乙氧基]亞胺基]乙鹿基] 胺基]-3-[Π-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧 代-5-噻-卜氮雜雙瓖U. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸 將室溫下將[6R-[3(E),(6ct ,7卢]]-7-胺基-3-Π1-環丙 基-2-氧代-卜亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘍-1-氮雜雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單（三氟醋酸酯）馥4,42克（ 9.34毫冥耳），四氫呋喃（1?〇毫升），及水（17〇毫升 )合併。齧部分溶解。加碳酸氫納2.39克（28.4奄莫耳） 及2-(2-胺基噻唑-4-基卜（Z )-2-[(三级丁氧羰基）甲氧亞 胺基]醋酸-2-笨并噻唑基疏酯6.71克（14.9毫莫耳）。反 應物於10分鐘内溶解。於室溫攪拌7小時後，減壓除去四 ---------—裝------tr-----線 (請先W1*背面之注意事項*填寫本萸) — —145 — 本紙浪尺度遑用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐} 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（144) 氫呋喃，加水（5 0奄升）*反懕物用_酸乙醅（2x100毫 升）萃取。水部分於冰水浴内冷卻，用2當量HC1酸化至 pH為3 °過《所得固艏·用冷水於高真空將固腊乾堍 15小時·得檷題化合物5.49克（87X)。 ,OCH2CO^t-Bu
N
根據前例所述方法製得下述.化合物： [6R-[3(E),(6ct ,7j3 (Z)]]-?-[[(2-胺基-4-噻唑基）[[ 2-(1,1-二甲基乙氧基）-2-氧代-乙氧基]亞胺基]乙醯基] 胺基]-8-氧代- 3-[(2-氧代-3-亞毗咯烷基）甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 HMR(200MHz, D2〇)5 1.48U, 9H), 3.00U, 2H), 3.44(t, 2H), 3.86(ς, 2H), 4.68(Sf 2H), 5.24(d, 1H), 5.85(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(s. 1H>納鹽 ---------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局工消费合作社印製 /,OOH2C〇2t*Bu
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146 本紙張尺度逋用中•«家樑率（CNS ) A4规格U10X297公嫠） 83. 3.10,000 86. 第8 ：U Ο 3 375號專利申請案4mi 明書修ιΕ頁（86年2月） B7 五、發明説明（ U R - [ 3 ( ε )，β « · 7/3 ( Ζ Π ] - 7 - [ [ ( 2 ~ 胺基-4 -噻吨基）[[ 2 -U，〗-二甲基乙氧基）-2 -氧代乙氧基]亞胺基]乙醯基]胺 基]-3 -[(卜甲基-2 -氧代-3 -亞吡咯烷基）甲基；-氧代 -5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 pCH2C02t-Bu
N
[6R-[3(E)，（6a，7点 U)]]-7-[[(‘2-胺基-4-噻唑基）[[ 2 - U，卜二甲基乙氧基）-2 -氧代乙氧基]亞胺基]乙醯基]胺 < 基]-3 - [ Π - ( U 1 -二甲乙基）-2 -氧代-3 -窃吡咯烷基）甲基 卜8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr)公分340 3 (br.)，17S2,.1.669, 1617 KS(LR(^FAB)t>57(M + H) ---------斯衣-------,玎------# {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N ^OCHsCOat-Bu
Ν' -147- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21〇Χ；297公釐） 412537 A7 B7 五、發明説明（146) [6R-[3(E),(6ct ,7々（2)]]-7-[[(2-胺基-4-_唑基）[[ 2-(1,1-二甲基乙氧基）-2-氧代-乙氧基]亞胺基]乙醯基] 胺基]-8 -氧代-3-[[2 -氧代-1-(2 :2,2-三氟乙基）-3-亞吡 咯烷基）甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IRUBr)公分-1 1780. 1685; KS(U( + )PAB)66nH + H)
N /OCHaCOjjt-Bu
cf3 [6R-[3(E)，（6a ι7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-嘍唑基）[[ 2-(1,二甲基乙氧基卜2-氧代-乙氧基]亞胺基]乙醯基] 胺基]-3-[[1-(2_氣乙基卜2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-俊酸 IR UBr)公分-1 1 779，1 733, 1 679 Η /0CH2C02t-Bu (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局属工消费合作社印装
N
CH2F 148 本紙張尺度逋用中國B家棵準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央梂準局員工消#合作社印装 412537 A7 B7五、發明説明（147) [6R-[3(E) * (6 α ,7召（Z)]]U[(2-胺基-4-噻唑基）[[ 2-(1,卜二甲基乙氧基）-2-氧代-乙_基]亞胺基]乙醢基] 胺基]-3-[[l-(4-羧苯基）-2-氧代-3-亞吡喀烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 pCH2C02t-Bu
N
[6R-[3(E),(6ct .7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）[[ 2-(1,1-二甲基乙氧基）-2-氧代-乙氧基]亞胺基]乙醢基] 胺基]-3-[[1-(卜羧基-卜甲乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基 )甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸 /OCHzCOOt-Bu
N
(6!?,71〇-7(2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-2-三级丁氧羰 基-甲氧亞胺基-乙醱胺基]-3-[(Ε)-1-(2,2,2-三氟乙基） -149 —_ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS M4规格（210X297公釐) ' 83.3.10,000 ----------裝------訂-----— 線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（ 14( -2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基卜8_氧代-5_噻 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IiUitBr) :1784，1728, 1660公分 MS (ISH) ：673.2 (M-H)* 氮雜雙瑁
-F F
(6R，7R)-7(Z)-2-(2-胺基-唾唑-4-基）-2-三级丁氧截基 -甲氧亞胺基-乙醏胺基]-3-[(E)_；L-環丙基-2-氧代-亞吡 咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4,2.〇]辛_2_ 烯-2-羧酸三氣醋酸酯（1 :0.4) IR(KBr) :1732, Π30, 1683公分画1 MS(ISP) :633.5 (MW ----------^------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝
ί V 150 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐> 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（U9) (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) (6R,7R)-3-[(E)-l·烯丙基-2-氧代-亞吡咯垸-3-基甲基 ]-7[(Z)-2-(2-胺基-噻哇-4-基）-2- 丁氧羰基甲氧亞胺基 ]-8 -氧代-5-噻-卜氮雑雙環[4.2 辛-2-烯-2 -羧酸 IRiKBr):1782, 1727, 1679 公分 MS(ISP):619·4(Μ+Η)*
(6R, 7R)-7 [(Ζ) - 2-(2-胺基-噻唑-4-基卜2-三级丁氧羰 基-甲氧亞胺基-乙Β胺基]-3-[(Ε)-1-羧甲基-2-氧代-亞 吡喀烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 KHR(DHS〇-de)ί3 (ppi)1.43(s, 9H)f 2.9 - 3.3 (brm, 2H), 3.3-3.5(bn, 2H) , 3.91(brs, 1H), 4.05(s, 2H), 4.55(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.86(dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.25(brs, 3H) , 9.64(d, 1H) 經濟部中央棣準局WC工消費合作社印裝
-151- 本纸張尺度逋用中國«家搞準（CNS ) ( 210X297公釐） 83.3.10,000 41^507 A7 ____B7_______五、發明説明（15ί) (8R, 7R)-7 [(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三级 丁氧羰 基-甲氣亞胺基-***胺基卜3-[(Ε)-1-(4-甲氧基-苯甲醢 基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]氧代-1- g雜雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 HHR (DHSO-de) ： δ [ppall.43 (s, 9H) . 2.9-3.3(brm, 2H), 3.82(s, 5H), 4.55(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.88(dd, 1H), 6.76(s. 1H), 6.95(d, 2H), 7.26(s, / 2H), 7.4(s, 1H), 7.64(d, 2H). 9.64(d, 1H) Γ»
經濟部中央揉率局眞工消费合作社印装 (6171〇-7[(2)-2-(2-胺基-_唑-4-基）-2-三级丁氧羰 基-甲氧亞胺基-乙醢胺基]-δ-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-丙 炔-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0〕 辛-2-烯-2-羧酸 IRUBr):2120，1781, 1729. 1 633. 162δ 公分-1 MS (ISP) ：617.4 (H + H)* ----------裝------訂-----線 (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) -152 - 本纸張A度遄用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（210X^7公釐) " 83.3.10,000 4125^7 A7 B7 五、發明説明〇51) Η2Ν—^
(6K,7i〇-7[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三级丁氧羰 基-甲氧亞胺基-乙醯胺基]-3-[(Ε)-1-(4-甲氧基笨甲醢 基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙 環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸酯（1:0.2) IR(KBr):1784, 1727, 1680公分-1 MS(ISP) :633,3 (H + H广 η TFAii
----------裝----lr--訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 官俐！^ a)[6R-[3(E)，（6a ,70 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基） 〔（菝甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[U-環丙基-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-δ-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二钠鹽 153 本紙張尺度逋用中Β國家揉率（CNS ) Α4规格（210 X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準:工消费合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（152) 將[6R-[3(E)，（6ct，7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基） [[2-(1,卜二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基]亞胺基]乙瞌基 ]胺基]-3-[U-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧 代-5-噻-1-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸5.49克（ 8.57¾奠耳）溶於二氛甲烷（ 220奄升内，與茴香醚（ 22毫升一起於冰/水浴内冷卻，再滴加三氟醋酸（ 220毫 升）。此溶液於此溫攪拌1.E小時，再於室溫播拌2.5小 時。於回轉蒸發器上在吸水壓下除去坷揮發物霣β/殘餘物 於4 TC用***（ 300奄升）一滴滴處理，攪拌30分鐘•在 氮氣下過濾，得5.90克固S。將此固體溶於水中，同時加 碳酸氫钠2.16克（25. 7«莫耳），於C18反向柱上純化· 得檷題化合物3.93克（75X) ‘ HMR (400MHz，D2〇) δ 0.80(·，4H), 2.75 (η, 1H), 2.95U, 2Η), 3.50U, 2Η), 3.82(q. 2Η), 4.95(s, 2H), 5.28(d, 1H), 5.88(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.07(s, 1H); IRUBr)公分-1 1763，1662，1603 。 yOCH2C〇2Na
N
根據前例所述方法製備下述化合物： -154- 本紙張又1 適用中國國家樑準（CNS ) Λ4ΛΙ格（210X2^7公羞) 83. 3.10,000 ^^1- *—^1 ^^1 ^^1 1^1 11 ^1 ^1 ^1.·— —^1 ^^1 ί^— (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7五、發明説明（153) [6R-[3(E)，（6ct ,7/ϊ (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基） [(羧甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-8-氧代-3-[ (2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-5-噻-1-氮雜曼環[4. 2. 0]辛-2-烯 -2-羧酸二納鹽 HHR(200HHz, D20)53.02(b. 2H), 3.42(t, 2H), 3.77(s, 2H). 4.53(s, 2H)', 5.24(d, 1H), 5.82(d, 1H) , 7.00 (s , 2H)。 ,0CH2C02Na
N
經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 [6R-〔3(E),(8a ,7/3 (Z)]]-7-[〔（2-胺基-4-噻唑基） [(羧甲氧基）亞胺基）乙馥基]肢基]卜二甲乙基 )-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-S-氧代-5-噻-卜氮雑雙環 [4·2·0]辛-2-烯-2-羧酸二納ϋ KMR(400MHz, Da〇)51.42(s, 9H), 2.92(·, 1Η), 3.66(t, 2H)f 3.81(q, 2H), 4.58(s, 2H), 5.26(d, 1H), 5.88(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.07(s, 1H)； I R U B r )公分 ~1 17 6*1 , 1 6 6 2 , · 1 6 0 6。 — 15 5 — 本紙乐尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 813.10,000 ---------_^------IT-----0 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（154) N /0CH2C02Na
N
[6R-[3(E),(6ct ,7/3 (ΖΠ]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基） [(羧甲氧基j亞胺基）乙醢基]胺基]-8-氧代-3-[ [2-氧代 -1-(2.2,2-三氟乙基）-1-亞吡咯烷碁）甲基]-5-喹-卜氮雜 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二納鹽 HMRUOOMHz, DMS0-de)3 2.93, 3.14(n, 2H). 3:43(·， 2H), 3.68(ς, 2H), 4.12(., 2H), 4.22(s, 2H), 5.02(d, 1H), 5.62(q, 1H), 6.84(s, 1H), 7.18(s, 1H) ;7 _ 43 (s , 2H); I R (K B r )公分—1 1 7 6 3，16 71 . 16 0 6。 ----------^------?r------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消費合作杜印装 N /0CH2C02Na
.N CF, [6R-[3(E)，（6ct ,7/3 U)]]-7-[[(2-胺基-4-嘍唑基） 156 本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 155、 五、發明説明（ [(羧甲氧基）亞肢基）乙β基]胺基]-3-[[1-(2-氟乙基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-接酸二納鹽 > HHR(400HHz, DHSO-de) 5 2.88 , 3.08 (·, 2Η) , 3.37(β, 2Η), 3.63(1, 4Η), 4.22(s, 2Η), 4.50(t, 1Η). 4.62(t, 1H), 5.00(d, 1H), 5.62(q, 1H), 6.84(s, 1H). 7. 18 (s, 1H), 7.35 (s, 2H)； IR (KBr)公分-1 1762. 1669 , 1607。 / N pCHgCOzNa
ch2f [6R-[3(E),6a ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-嘩唑基）[( 羧甲氧基）亞胺基）乙醸基]胺基]-3-[(l-甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2_0]辛 -2-烯-2-羧酸二納鹽 KHR(200HHz. D20)<5 2.92 (s, 3H), 3.50(t, 2H), 3.78(t, 2H), 4.55(s. 2H). 4.75U, 2H). 5.24(d, 1H), 5.i6(d, 1H), 6.98(t, 1H). 7‘04(s, lH)〇 157 本纸張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4规格（210X297公釐） S3.3.10,000 ----------衆------訂------線 <請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（156) N /0CH2C02Na
N 一CH3 [6ΙΪ-[3(ε),δα ,7召（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基Ί [( 羧甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-U1-U-羧笨基）-2-氧代-3-亞毗咯烷基）甲基]-δ-氧代-5-噻-1-氮雜雙瑁 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠鹽 HHR(400HHz, D20)53.10(b, 2H), 3.84(s, 2H), 3.95(b, 2H), 4.55(s, 2H), 5.25(d, 1H), 5.85(d, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7 . 90 (d, 2H)。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印«. N pCH2C02Na
C02Na [6R-[3(E),6a ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）Π-羧基-卜甲乙氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[：L-甲基- 2- 158 本紙張尺度適用tBH家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------參------tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（ 157、 氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮锥雙瑁 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二納鹽 KHR(2〇〇HHz, DHS〇-de) δ 1 . 34 (s , '3Ή), 1.42(s. 3H). 2.78(s, 3H), 2·50, 2·82(ι, 2H), 2.93U, 2H), 3.65U, 2H). 4.96(s. 2H), 5.62U, 1H), 6.70(s, 1H). 7.10(s, 2H)； 7.24(sr 1H). 12.0(d. 1H)°
*C02Na N
«濟？央橾準局貝工消費合作社印製 [6R_[3(E)，6a，7)9 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（续 甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[U_(l-羧基-l-甲乙基 )-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜5環 [4·2.0]辛-2-烯-2-羧酸三筘藤 HHR(400HHz, DMS0-d〇) 3 1.36 (s, 3H) , 1.37(s, 3Η), 2.75, 2.95(n, 2Η), 3.48(·, 2Η). 3.66(ς, 2Η), 4.23(s, 2Η), 4.99(d, 1Η), 5.60(d, 1H), 6.85(s, 1H) . 7. 19 (s , 1H)； IR(KBr)公分-1 3414, 17B4, 1558，1597。 159 ----------裝------訂------線 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸逍用中Β國家樑率（CNS >八4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（15S, OCH2COONa
N
C02Na Ο 經濟部中夬揉丰為貝工消费合作社印*. 1>)(6卩，710-7-[(2卜2-(2-胺基-唾牲_4-基）-2-接/甲氧亞 胺乙8胺基]-3-[(Ε)-1-(2,2,2-三氟乙基）-2-氧代-亞六 氫吡啶-3-基甲基]-8-氧代·5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸三氟醱酸酯（1:2) 將 540 毫克（0.8 毫莫耳）（6R,7R)-7(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三级丁氧羰基-甲氧亞胺基-乙醯胺基]-3-[(E)-l-(2,2,2-三氟乙基卜2-氧代-亞六氫吡啶-3-基甲基 ]-8-氧代-5-噻-卜氮雑雙環U. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸分小 批用20分鐘Μ上時間於〇 "C加於5奄升三氟醋酸内。將所 得橘色溶液於0 Γ攪拌4小時，然後倒人25毫升***内° 過«固體物質，用鰱及正己烷洗，乾堍。 產出：445奄克 IRUBr):1780 , 1725, 1664, 1638 公分-1 HS(ISH)：617.3ίΗ-Η)_ ----------^------tr|_I---终 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) —16 0 — 本紙張尺度適用中國Η家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐) 83.3.10,000 五、發明説明（159) A7 B7 Ο
以同法製得下述化合物： (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-陔基-噻唑-4-基）-2-羧甲，氧亞胺 乙睡胺基]-3-[(E)_l-羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-8-氧代-5-唾-卜氮雑雙環U.2,0]辛-2-烯-2-羧酸三氟 醋酸酯（1 :〇·6) ΙΜΟ「）：1776, 1730, 1677 , 1634 公分-1 0
^Ν^οη ---------威------^------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (6R,7R)-3-[(E)-l -烯丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-7-[(Z)-2-(2-陔基-喹唑-4-基）-2-羧甲氧亞胺乙醯胺基 ]_3_氧代-5-噻-卜氮雜5環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1^馥 (1:2) Π(ΚΒγ):1763, 1669 , 16 12 公分 一1 本纸張尺度速用中國Η家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.110,000 412537 A7 B7 五、發明説明（16G) MS(ISP) :563,3 (M-2Na + 3H)
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羧甲領亞胺 乙醢胺基]-3-[(Ε)-1-環丙基-2-氧代-亞六氫吡啶-3-基甲 基]-8-氧代-5-唾-1-氮雜雙環[4·2·0]辛-2-烯-2-羧酸Ξ 氟醋酸酯（1 : 1) Ιϋ(ΚΒ「）：1779, 1678, 1635公分-1 HS(ISP)：577.4(Η+Η)* 〇 ν'0^^〇Η
'V ----------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經*部中央樣準局工消費合作杜印氧 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞胺 乙皤胺基]-3-[(Ε)-1-(4-甲氧基苯甲醯基）-2-氧代-亞吡 咯烷-3-基甲基]-8-氧代- 氮雜雙環[4.2.0]辛-2- 烯-2-羧酸Na鹽（1 :2) 162 本纸張尺度適用中國國家樑率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（161) A7 B7 0
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞胺 乙皤胺基]-8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-卜丙炔-2-基-亞吡咯 烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 三氟醋酸酯（1 : 1) IR(KB「）：2121, 1779. 1677· 1635公分―1 MS (ISP) :561,4(M*H广 TFA, sj
CH ----------I------1T------0 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印策 (6!?,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-_唑-4-基）-2-羧甲氧亞胺 乙睦胺基]-3-[(E) 環丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲 基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-.婦-2-羧酸三 163 本紙張尺度逋用中因國家揉率（CNS >八4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125S7 A7 B7 五、發明説明（162) 氟酷酸酸（1 :0.75) IRUBr>:1778, 1676 · 1633公分 一1 MS(ISP)：577.4(H>H)*
I.II--I--—裝-- (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局負工消费合作社印装 苯甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[(l-(4-甲氧苯基）_2 -氧代-亞吡咯烷-3-棊甲基]-8-氧代-5-唾- ι-a雜雙環 [4·2.0]辛-2-烯-2-羧酸 _ 將[6R-[3(E),6a ,7/3 (Ζ)Π-7-胺基-3-[[(1-[4-甲氧笨 基）]-2-氧代-3-亞吡咯烷基]-8-氧代-5-唾-卜氮雜雙環 U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸軍（三氟酷酸酯）鹽0.3克（ 〇.59奄莫耳），二甲基甲醴胺（9.5¾升），及2-(2-胺 基噻唑-4-基）-(Z )-2-三苯甲基氧亞胺基-S酸卜笨并*** 酯（0. 43克（0.7毫莫耳）合併並於室溫播拌16小時。 將反思混合物倒人鹽水（45毫升）及醋酸乙酯（90奄升） 内。醋酸乙醒層用鹽水洗•於無水硫酸納上乾燦，過濾並 除取溶劑。殘餘钧用_酸乙链處理•遇®之固體再用*** 處理，得標題化合物0.24克（51S)。 -164- 本纸張尺度建用中國國家揲準（CNS )八4胁（2〖0X 297公釐） 83.3.10,000 .ΤΓ- 線 4125〇7 A7 B7五、發明説明（163) NHR(400MHz, CDC 1 3) δ 2 . 99 (s , 2Η), 3.62(s, 2H), 3.80(s. 3H). 3.83(1· 2H), 5.10(d, 1H), 5‘80(br.s 2H), 5.96(q, 1H), 6.65(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.32(1. 15H), 7.58(s. 1H), 7.61(d, 2H)。 .OCPh3
K前例所述方法製得下述化合物： [6R-[3(E)，6a ,7)3 (Z)]]-7-[[(2-胺棊-4-噻唑基）[(三 苯甲氧基）亞胺基）乙醢基]胺基]-3-氧代- 3-[(2-氧代-1-笨基-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸 ---------—裝------訂-----線 (請先Η讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) Μ濟部中央揉準局系工消费合作社印装
[6R-[3(E)，6a，7/ϊ (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）[(三 -165 - 本紙張尺度逋用中國國家揉率{ CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3,10,000 4125〇7 Α7 Β7五、發明説明（164) 苯甲氧基）亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[U-甲氧基-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 > : N3
[6R-[3(E)，6ct ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）[(三 苯甲氧基）亞胺基）乙皤基]胺基]- 3-[(l-甲基-2-氧代- 3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘍-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸 t .OCPh3 3
---------―餐------—ΐτ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 _[6R-[3(E)，6a，7y9 (Z)]]-7-[[(2 -胺基-4-_唑基）[(三 苯甲氧基）亞胺基）乙酵[基]賅基]-3-[[U-(2,2,2_三氟甲 基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-I-氮雜雙 -166 - 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4规格（2U)X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（165) 環[4·2·0]辛-2-嫌-‘ 羧酸 Ν ,〇CPh3 h2n
[6R-[3(E),6ot(z)n_7_[[(2_胺基-4_嘍唑基）[(三 苯甲氣基）亞肢基）乙鷗基]胺基]-3-[[(1-(1,卜二甲乙基 )-2-氧代-3-亞ft!%烷基）甲基]_3_氧代-5___卜氮雄雙現 [4.2.0]辛-2 -嫌 _2、後酸 cf3 PCPh3
---------1^------ΤΓ------漆. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本Jr) 鋰濟部中央揉準局貞工消费合作社印«. 基-乙_胺基]-3-[(Ε)-1-(5-甲基-異吗唑-3-基）-2 -氧代 -3-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-嘩-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-稀-2-後酸 IR(KBr):3430, 1786, 1699 , 1609, 1505 公分 一1 167 本纸ft尺!t逋用中•«家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7五、發明説明（16δ) HStISN)：803.4(H-H+NH3)； 786.4(M-H)-
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三笨氧亞胺 基-乙》胺基]-8-氧代-3-[(E )-2-氧代-1-吡啶-2-基-3-亞 吡咯烷-3-基甲基]-5-_-1-氮雄雙環[4.2.0 ]辛-2-烯-2-m m IR(KBr):3492, 1781， 1687， 1620， 1587， 1468, 1385公 分-1 MS(ISH):782.4(M-H)-; 799.4(M-H+HH3)- ν'οο^3
n· I - J 訂 I 線 (請先Mt*背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇準局貞工消费合作社印衷 (6R, 7R)-7-[(Ζ)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙18胺基]-8 -氧代-3-[(E)-2 -氧代-1-%陡-3 -基-3 -亞 吡咯烷-3-基甲基卜5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 一 168 — 本紙張尺度遴用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 81110,000 412537 A7 B7 五、發明説明（167〉 IRUBr):1781 , 1686，1619 . 1577 , 1532 , 1485 公分 < MS (ISH)：782.4 (M-H)799.4 (M-H + HH3)~ ,OCPh3
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻睡-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙«胺基]-8-氧代-3-[(E)-[2-氧代-1-(2-氧代-嗶唑 烷-3-基）-亞％咯烷-3-基甲基]-5-卜氰嫌雙環[4.2.0 ]辛-2-烯-2-羧駿 IR(KB「）：3429, 1778, 1701, 1625 公分-1 MS(ISN)：790.4(-H)-； h2n—^
C〇iH Ο / m. s i— ^^^1 I (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央樣率局貝工消费合作杜印*. (61?,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-_噠-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙釀胺基]-8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-1-_哇-2-亞吡咯 垸-3-基甲基]-5-嘻-1-氮蟾雙瓌[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸 IRUBiO:1782. 1689, 1620，1505. 1465, 1 382公分-1 169 本紙張尺度逋用中國明家橾準（^^>八4规格（210)<297公釐> 83.3.10,000 412537 A7 B7 16ί 五、發明説明（ MS(ISP) :790.4(Μ + Η) + C〇2H 〇 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 / 基-乙釀胺基]-3-[(E>-1-羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基 甲基]-8-缳代-5-噻Μ-«雜雙瓌[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR (Or) : 1784, 1727. 166 1 公分-1 MS(EI)i765.2(H+H)*787.2(M+H0*) ^^^^1 ^^1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ,OCPhi
經濟部中央揉半局身工消费合作社印製 (6R ,710-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙釀胺基]-3-[(E)-：l-烯丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基 甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮蟾雯環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 U(KBr): 1784, 1686, 1626 公分-1 MS(ISP): 747.5 (M + H)* 170 本紙張尺度適用中困國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 線 412537 A7 B7 五、發明説明（16)
N
(6R,7R) - 7-[ (Z)-2-(2-胺基-嘍唑-4-基）-2-三笨氧亞胺 基，乙醢胺基]-3-[(E)-2-氧代-吡啶-4-#-亞吡咯垸-3-基 甲基]-5-_ -1-氬雜雙《 [4· 2.0]辛-2-烯-2-羧酸Ha鹽（ 1:1) ---------1^-- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) N ,OCPh3
訂 經濟部中央揉率局負工消費合作社印11 (61{,?1〇-4-[(〖）-3-[7-[(2卜2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三笨氣亞胺基-乙醣胺基]-2-羧基-8-氧代-5-噻-1-氮雜 雙環[4.2.0]亞辛-2-烯-3-基甲基]-2-氧代-亞吡咯垸-1-基]-1-甲基吡啶嗡碘化物 IIi(KBr): 1780，1710, 1639, 1518 公分-1 NS(ISP) ： 798.5 (Μ)* Ν
171 本紙張尺度遑用中囲困家橾隼（CNS ) Α4规格（210X297公兼> 83.3.10,000 線 4125^7 Α7 Β7 五、發明説明（170) (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞肢 基-乙醻胺基]-3-[(E)_卜環丙基-2-氧;代-亞吡咯烷-3-基 甲基]-8-氧代-5-噻-1-«維雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr):1783, 1680 公分 HS(ISP)： 747.4 (M + H)*
(6R ,7R)-7-[(Z>-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三笨氧亞胺 基-乙醯胺基]-8-氧代-3-[(Ε)-1-(2,2,2-三氟乙基）-亞六 氫吡啶-3-基甲基]-5-_ -卜氮雑燮瓖[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr) ：1785, 1758, 1695, 1620 HS(ISP)：803.5(H+H)* ------------ (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 線 Μ濟部t央標準局貝工消費合作社印装
-172- 本紙張尺A逋用t國·家榡準（CNS) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125〇7 A7 B7 五、發明説明（171) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-嚓唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙醢胺蘂]-3-[(Ε)-1-環丙基-2-氧代-亞六氲吡啶- 3-基甲基]-8-氣代-5-β -1-»雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-嫌酸 IR(KBr):1786 , 1686, 1612 公分 HS(ISP)：778.4(M-H+MH3)-, 759.4(M-H)- N ,〇CPh3
(6R, 7R) -7 - [ (Z) - 2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三笨氣亞胺 基-乙臁胺基]-3-[(E)-：L-苯基-亞吡喀烷-3-基甲基]-8-氧 代-5-噻-1-氪雜雙壤[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IRUBr):1786 , 1686, 1658 公分 MS(ISP)：797.5(M+H)* IP Imat ^^^1 JE^i ^^^1 m p ^^^1 n (請先M讀背面之注意事項苒填窝本筲) 訂 線. 經濟部中央椹準局員工消费合作社印策 N*
(6!1,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基>-2-三苯氧亞胺 基-乙鼸胺基]-8-氧代-3-[(Z)-2-氧代-1-笨碁-亞氮雜環 -173 本紙張尺度適用中國國家揉年（CNS ) A4规格（210X297公釐) 83. ΜΟ,ΟΟΟ 412537 A7 B7 五、發明説明（171 丁烷-3-基甲基]-5-噻-1-氪嫌雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 m IRUBr): 1766. 1707. 1675, 1532 公分-1 MS (ISP) ： 769.5 {H + H)* N .OCPhj
v,X) (6R»7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唾-4-基）-2-三苯氣亞胺 基-Ζ»釀胺基]-8-氣代-3-[(E)-2-氣代-卜苯基-亞氮蟾瓖 丁烷-3-基甲基]-5-噻-卜氟蠊雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧 酸 IR(KBr):1788 , 1742, 1686 公分 HS(ISP) ；769.5 (M + H)- <請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局—工消費合作社印装
(6R, 7R>-7-[(Z)-2-(2-胺基-嚷唑-4-基）-2-三苯氣亞胺 基-乙臁胺基]-3-[(E)-l-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-2-氧代 174 •本紙張AA逋用t國國料牌(⑽A齡（210X297公釐) 83. 3.10,000 4125ΰ7 A7 B7 五、發明説明（173) -亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸三乙基胺88(1:1) IR(KBr):1782 , 1684 , 1619 , 1530，：ΰ94 公分 _1 MS(ISP):814.4 (Μ + Η)*
N
〇 .N(C2H5)3 (6R,7R>-7-[ (2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙»胺基]-8-氧代-3- [(E)-2-氧代-1-¾哄-2-基-亞明； 咯烷-3-基甲基]-5-噻-卜氪雜雙環U.2.0]辛-2-嫌-2-親 m Ι!Ϊ(ΚΒ「）：1785, 1694, 1624，1526 公分 _1 MS(ISP):785.4 (M + H)* ----------^-- (锖先5讀背面之注意事項其填寫本荑) 訂 •線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 N ,〇CPh3
(6R, 7R)-7-UZ)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 175 本纸張尺度逋用中國困家榇率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125^7 A7 B7 五、發明説明（ 1 基-乙醢胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-卜（2,2,2-三蠹乙 基）-亞氮嫌瑁丁烷-3-基甲基]-5-喹-1-氮雉雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 IR(KB「）：1784, 1757. 1682. 1530 公分 MS(ISP)：775.3 (H + H)*
N
F F (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙醣胺基]-8-氧代-3-[(2)-2-氧代-1-(2,2,2-三飆乙 基）-亞氮雜瑁丁烷-3-基甲基卜5-噻-1-氮雑雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 IR (KBr) : 1768 , 1 733公分. MS(ISP):775.3(H+H)* ^^^1 ·ί 1^1 ^^^1 4— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部_央標準局貝工消費合作杜印袈
N
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氣亞胺 176 本紙張尺度適用中國B家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） SI 110,000 4125J7 第8 3 1 Ο 3 3 7 5號專利®請案 86； 2. 05 A7 中文說明書修正頁（8 β年2月 五、發明説明（ 基-乙醢胺基]-3-[(Ε)-1-(4 -甲基-苯磺醯基）-2-氧代-亞 吡咯烷-3 -基甲基]-8 -氧代-5 -噻-：!-氮雜雙環[4,. 2.0 ]辛 -2 -烯 7 2 -羧酸 tU 鹽（1 : 1) iRfKBrOUTfH，1684，1621 公分―1 HS ί ISP) ：861.6 (M + Ha)^
N e〇CPh3
(6R ,7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-> 基-噻唑-4-基）-2-三苯氣亞胺 基-乙醯胺基]-3-[(Ε)-1-氰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基 甲基]-8 -氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2 -烯-2 -羧酸 IR(KBr):1783, 1β85， 1628公分-1 M S {T S P ) ： 7 4 6 . 5 ( Μ + Η ) * 裝 訂 ^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、邓中央標準局員工消費合作社印裳 η2ν^( Ν ：:Α' ο
Ν CO^H Ο Ν (6R，7S) - 7- [ (Ζ) - 2- (2-胺基-噻吨-4-基）-2-三苯氧亞胺 基-乙藤胺基」二氧代-四氬硫苯-3-基）- -177 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 412557 A7 B7 五、發明説明（176) 2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-嘻-卜箱嫌雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(〇r):1781 , 1680，1626，1531, ΰ9〇 公分-1 MS(ISP)：825.4(M+H)*
N h2N^(
：：tV
UR, 7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-_ 哇-4-¾ )-2-三苯氣亞 R 基-乙B胺基]-3-[(E)-：l-現丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-1-¾ _雙環[4· 2.0]辛-2-烯-2-羧 酸 IR(KBr):1786, 1681, 1624 公分 MS(ISP) ：761.5(M + H)* ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 N* ,οατι.
(6R · 710-7-[(Ζ>-2-(2-胺基-痛唑-4-基卜2-三笨氧亞胺 基-乙釀胺基]-3-[(Ε) -(2-氰乙基）-2-氧代-亞吡咯烷-3- 178 本紙張尺度適用令國«家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 813.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（177) 基甲*]-8-氧代- 5-e-：L-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 Ha» (1 : 1) IR(KBr):2243, 1766, 1675, 1618公 Θ·1 MS(ISP):760.5(M+H)* Ν'㈣3
(61{,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-_哇-4-基>-2-三笨氧亞胺 基-乙醯胺基]-8-氧代-3-[(έ)-2-氣代-卜丙-2-炔基-亞吡 咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸 Na鹽（1 :1) IR(KBr):2118, 1783, 1681 , 1626 公分-1 MS(ISP):745.5 (H + H)" hr00% I —裝------訂------線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部4-夬橾準局貝工消费合作杜中«.
ff例7· a)[6R-[3(E)，6ot，7j8 (Z)]]-7-[[[(乙釀氧碁丨亞胺基] —-179— 本紙JtXA逍用中國《3^1#準（CNS ) 210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 _B7_五、發明説明（178) (2-胺基-4-_唑基）-乙醣基]胺基- 3-[(l-甲基-2-氧代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-笔-l-氰蟾雙瓖[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸單納鹽 將[6卜[3(已），6<1,7/3(2)】]-7-胺基-3-[(卜甲基-2-氧 代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮嫌變環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟_酸MUO奄克（0.26¾萁 耳>，二甲基甲酿胺（4¾升）及水（〇.15«升）於冰浴 内冷卻•加三乙基胺0.06奄升。於此枯草色溶液中加固體 苯并***-1-基- (Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-三笨氧基亞 胺基β__105奄克（0.29¾莫耳）。此溶液於冰浴湛度 攒拌5小時。再滴加納-2- ΐ基己酸鼸（80毫克）於》酸 乙酯U毫升）内之溶液。再將所形成沉濉用_酸乙醮（ 12奄升）研磨•並過》，在氮氣下用含5X二甲基甲醣胺的 _酸乙酯（2x8奄升）洗，得143克固體。 IR(KBr)公分-1 3400，1762· 1665, 1 615, 1400。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率A負工消费合作社印氧
根據前例所述方法製得下述化合物： [6卜[3(£),6<1.7/8(乙）]]-7-[[[(乙釀氣基）亞胺基]( -180- 本紙張欠度逍用中困國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐) 81 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（179) 2-胺基-4-_唑基）-乙釀基]胺基]-3-[U-甲氧基-2-氣代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-卜氪雑雙環[4,2.0] 辛-2-烯-2-羧酸犟納醱 IR(KBr)公分3400, 1762, 1670 · 1615. 1390。 n-〇Ac
[61[3(£),6«,7泠（2)]]-7-[[[(乙«|氧基）亞胺基]( 2-胺基-4-噻唑基卜乙醵基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-5-噻-1-«雑雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸單《I鹽 IR(KBr> 公分-1 3350. 1762, 1672，1615, 1390。 —.—•i·— ·111 ϋ— ——.I m iap 1>1 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印*
[6R-[3(E) ,6 ct ,7/S (Z)] ]-7-[[[(乙釀氧基）亞胺基]( 本紙張尺度適用中國《家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（18Q) 2-胺基- 4-¾唑基）-乙釀基]肢基]-8-氧代-3-[ (2-氧代 -1-苯甲氧基-3-亞吡咯烷基]甲基卜5-噻-l-氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單納贐 IR(KBr)公分-1 3400. 1762，1675，1615，700。
[6R-[3(E),6ot .7/3 (Z)]]-7-[[[(乙醒氧基）亞胺基]( 2-胺基-4-噻唑基卜乙»基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代 -1-苯基-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-5-噻-1-氪i雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸軍》鹽 IRUBr)公分-1 3450, 1762, 1670, 1615· 690。 ---------------ir----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率货工消费合作社印装 n-〇Ac
b) (6R, 7R) -7- [ (Z) -2 - (2-胺基唑-4-基）-2-乙 _ 氧亞 -182- 本纸張尺度逍用中困國家揉率（CNS ) ( 210X297公釐） 83.3.10,000 412537 Α7 Β7 五、發明説明（181) 胺基-乙釀胺基]-8-氧代- 3-[(Ε)-1-(2,2,2-三氟乙基）-亞 W咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸 將786奄克（2亳莫耳）（E)-(6R,7I〇-7-胺基-8-氧代 3-[1-(2,2,2-三氟乙基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-_-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟_酸酷 (1 :1) »浮於30*升DMF内*並攫拌1小時*然後加906 奄克（2·4奄莫耳）2-(2-胺基-4-噻唑-4-基）-(Z)-i-乙 醢氧亞胺_酸-2-苯并噻唑基硫_。此混合物於室湛反應 18小時·然後真空禳嫌。將所得油樣雜餘物中加300 «升 酺酸乙酗·有機溶液用水洗三次•於碕酸鎂上乾嫌》於灞 皤至20奄升容最時有固煽沉》，過濾此固艚，用ββ酸乙_ 洗*乾燥。再用丙嗣/醣酸乙酯再沉澱纯化。 產出：570毫克（48Χ) IR(KBr):1779, 1687, 1533 公分-1 HS (El):589,0 (M + H)♦ 微分析： 計算 C 42.86 Η 3. 25 Η 14.28 S 10.89 C21HieF3)UC)7S2實澜 C 42.52 Η 3,69 Η 13·85 S 10.68 ml· m· nn ^^^1 ^^^1 nf t* i^n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 鲤濟部中央揉率局負工消费合作·杜印«. n^〇Ac
一 183 — 83.3.10,000 本纸浪尺Α逋用中國·家揉準（CNS ) A4规格（210x 297公羞） 經濟部中央揉準局"Ϊ工消费合作社印*. A7 ___B7 ____ 五、發明説明（182) 以同法製得下述化合物： (611,71〇-7-[(乙>-2-(2-胺基-_唑-4-基）-2-乙醮氧亞胺 基-乙_胺基]-3_[邝）-1-環丙基-2，^’代-亞吡咯烷-3-基 甲基]-8-氣代-5-繡-1-氮雜燮環[4,2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr): 1777 , 1679 公分-1· MS (ISP)：547.4(K + H)* / N^〇Ac
c) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-(2,2-二 甲基丙醯氧亞胺基-乙鼸胺基]-3-[(E)-；l-瑁丙基-2-氧代 -亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-l-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 將 200 奄克（0.47 奄莫耳）[6R-[3(E),6a，7卢]]-7-肢 基-3-[(1-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代 -5-噻-：!-«雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧if單三氟醣酸醯 懸浮於7毫升DMF内•攪拌1小時·然後加217奄克（ 〇.52奄莫耳）2-(2-胺基-4-噻唑-4-基）-(Z)-2-新戊醢氧 亞胺基釀酸-2-笨并噻唑基疏酯。此潘合物於室溫反應 22小時*然後真空濃嫌。於所得油樣殘餘物中加100 «升 -184- 本纸張尺度逍用中B81家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐） 81110,000 1.1 I ~裝 訂 H 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（ 1 83, K酸乙酯•有拥溶液用_酸乙釀洙並乾嫌 產出：165毫克（60X) IR〇CBr):1783 , 1682 公分-1 HS(ISP)：589.4(H+H)* ,ΟΗν Η2Ν~<ζ ：Λ
Κ同法製得下述化合物： (6R ·7Κ)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-(2,2-二甲 基丙醮氧亞胺基-乙醯胺基]-8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-1-( 2,2,2-三氟乙基）-亞吡咯烷-3-基甲基卜5-噻-1-氮雑雙環 U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr):1782, 1689公分一1 HS(ISP)：631.3{M+H)* tin -HI I ^^^1 ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製 N /ORv
宜例8 185 本紙張尺度逍用中國«家揉牟（CNS ) A4规格（210X297公釐> 83.3.10,000 A7 B7 五、發明説明（184) [6 卜〔3(Ε)·6α .7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥 亞胺基）乙β基]肢基]-3-甲氧笨基）-2-氧代-3-亞 吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-唾-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單納單鹽酸化鹽 於室»下將[611-[3(£>,(6(1，7;3(2)]]-7-[[(2-肢基-4 -嗜唑基）（三苯基-甲氧亞胺基）乙酿基]胺基]-3-U1-U- 甲氧苯基）-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘍- / 1-氮雜雙瓖[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸0.24克（0,3 «莫耳 )及90X的甲酸合併·並播拌2小時。加_酸乙_ (8毫 升），過濾黄色固M0.13克。膊固體加於水<20毫升）及 磧酸氫納（57«克）内，用矽薄土遇濾溶获，然後於C18 二氧化矽腰柱上纯化（水/乙醃）。合併所需部分，得檷 覲化合物74奄克（41X)。 HHR(400HHz, DHS0-de) δ 3.03, 3.21(ι, 2Η). 3.75(s, 3Η), 3.86(·, 4Η). 5.15(d, 1H), 5.28(<ι. 1H), 6,67(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.14(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.70(d, 2H), 9.50(d, 1H), 11.31(s, 1H)； IROCBr)公分-1 Π68, 1868, 1620。 I--------------ir-----0· (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央楳率扃負工消费合作杜印*. HC1· H2N—"
och3 186 83.3.10,000 本紙張尺度適用中«國家梯準（CNS ) A4洗格（210X297公釐} 412537 A7 B7 五、發明説明（3 拥9 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙 釀胺基]-8-氧代- 3-[U)-2-氡代-卜笨基-亞氮雜環丁烷 -3-基甲基]-5-_-卜《轅饕環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 將 384 奄克（0.5 奄莫耳）（6R,7R)-7-[(Z)-2-(胺基-噻唑-4-基）-2-三苯氧亞胺基-乙醢胺基]-8-氧代- 3-[(Z) -2-氧代-1-苯基-亞氮雜環丁烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雑 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸於4奄升90X甲酸內攫拌 75分鐘。此懸浮液作真空濃縮，殘餘物用50.奄升酗酸乙_ 處理。遢濾固體，乾燦，並用20«升90!(乙酵攪拌1小時 。遇》分離產物•用正己烷洗•乾嫌。 產出：209奄克（80X) IRUBr):1776. 1721. 1676 公分-1 HS(ISP) ： 527.4 (H + H)* 微分析 計算·· C 50.18 Η 3.45 U 15.96 S 12.18
CaaHieHeOeSz It Μ ： C 50.01 Η 3.33 Κ 15.60 S 12.12 (請先W1*背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製
IsT ,ΟΗ
Μ同法製得下述化合物： ν.Χ) (6R，7R)-7-[(Z)-2-(胺基-¾ 唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙 187 813.10,000 本紙at尺度逋用中國圃家樑率（CNS ) A4規格（2丨0XM7公釐） 412537 A7 B7 五、發明説明（186) · 鼸胺基]-8-氧代-3-[(E )-2-氧代-1-笨基-亞気寒環丁掠 -3-基甲基]-5-噻Μ-氪雉雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IRUBr>:1778, 1738, 1676 . 1528 公谷-1 MS(ISP)：527.4(H+H)*
(6171〇-7-[(2)-2-(2-胺基-_唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醯胺基]-8-氧代-3-[(£)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基 )-亞氮嫌環丁烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雑雙瓌[4.2.0]辛 -2 -嫌-2-後酸 IR(KBr):1754, 1672, 1528 公分 MS (ISP) : 533.3 (H + H)* — — —I, I -t (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央梯牟局貝工消费合作杜印象
.OH
(6R,7R) -7- [(2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醢胺基]-8-氧代-3-[(Z)-2-氣代-1-(2,2,2-三氟乙基 -188 — 本纸張尺度適用中國两家揉率（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（ 187 A7 B7 )-亞氰蟾環丁烷-3-基甲基]-5-噻-l-ft雑雙環[4 -2-烯-2-羧酸 IR(KBr) :1746 . 1673公分 < MS(ISP):533·3(Μ+Η)* *〇]辛 Ν ,ΟΗ
經濟部中夬樣率f工消费合作社印装 g拥1 ο [6R-[3(E)，6<x ,7/9 (Ζ)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（理 亞胺基）乙β基]胺基]-3-[(1-甲基-2-氧代-3-亞吡塔掠基 )甲基]-8-氣代-5-嘯-1-氮雄雙環[4.2.0]辛-2-嫌-2-後酸 單鹽酸化鹽 於室溢下將[61?-[3(£>,6£1,7/3(2)]]-7-[[[(乙醣氧基 )亞肢基](2-胺基-4-_唑基）乙醜基]胺基]-3-[(1-甲基 -2-氧代-3-亞tt咯烷基 > 甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單納H116克（〇,21奄莫耳）用 甲酵/水15奄升（1:2)處理，再用磺酸氳納19奄克（ 0.23毫莫耳 > 處理2小時。將反應物pH用2當量11(：1調整 至2 ，於C18二氧化矽膠上纯化（水/乙臃），得5δ.8克 (54Χ)橒賵化合物。 HMR(400HHz, DHS0-de) 5 2.85(s, 3H), 2.90, 3.10(a, 189 本纸張尺度適用t國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 813.10,000 ---------—f------tr----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消背合作社印装 A7 B7五、發明説明（188) 2H), 3.3S(·, 2H), 3.S8(s, 2H), 5.17(d. 1H). 5.83(q, 1H). 6.68(s. 1H), 7.12(s, 2H), 7.20(s, 1H)· 9.5l(d, 1H), 11.32(s, 1H): IROCBr)公分-1 1770· 1665。
n^〇H
M前例所述方法製得下述化合物： [6R-[3(E),6ct .7泠（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥 亞胺基）乙釀基]胺基]-3-[(2-氧代-卜苯基-3-亞tt咯烷基 )甲基卜8-氧代-5-_ -卜氮雄雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 單邇酸化» HHR(400MHz, DHS0-de) 5 3.08, 3.22 (a, 2H) , 3.92(·. 4Η), 5.22(d, 1Η), 5.87(q. 1H), 6.67(s, 1H). 7.15(s. 2H). 7.18(t, 1H), 7.40(·, 3H), 7.80(·, 2H), 9.54(d, 1H). 11.34(s. 1H); IRUBr)公分-1 1768, 1066, 1628。 -190- 本紙張尺度逍用t國«家樑準（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐） 83.3.10,000 —•—In! ^ 1111II '線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（189) A7 B7
〔61ϊ-[3(Ε),6α ,7彡（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基 >(羥 亞胺基）乙《基]胺基]-3-[(l-甲氧基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-8-«代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2_0]辛-2-烯-2-羧 酸單鹽酸化鹽 HMR(400HHz, DHSO-de) δ 2 . 95 , 3.14(m, 2H). 3.57(·, 2H), 3.72(s, 3H), 3.86(s, 2H), 5.18(d, 1H), 5.83U, 1H), 6.66(s, 1H)，7.13(s. 2H), 7‘25(s, 1H), 9.51 (d, 1H), 11.32 (s, 1H); IR(KBr> 公分-1 1770, 1672。 ---------—f------ty-------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準曷貝工消費合作社印装
NT ,OH
[6R-[3(E)，6ct ,7;3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4- «» 唑基）（羥 191 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 4125^7 at B7 經濟部中央搮率扃貝工消費合作社印装 五、發明说明（ 190 亞胺基）乙釀基]胺基]-3-[[l-(l,l-二甲乙基）-2-氧代-3 -亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘍-1-氮雜雙環[4,2.0]辛 -2-烯-2-羧酸單Η酸化醱 HHR(40〇MHz. DKS0-de) 1. 36 (s , 9H), 2.85, 3.00 (·, 2H), 3.46(·, 2H), 3.87(s, 2H), 5.20(d, 1H), 5.84(q, 1H), 6.79(s, 1H). 7.13(s. 2H), 7.18(s, 1H) , 9.67(d. 1H) , 11.95U, 1H)。 HCI. H2
ΌΗ N
[6R-[3(E)，（6a(Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥 亞胺基）乙醢基]胺基]-3-[[1-(2·2·2-三氟乙基）-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嚓-1-氰雑雙環[4·2·0] 辛-2-烯-2-羧酸單Μ酸化鹽 HHR(400MHz, DHS0-de) 3 3 . 11 (, 2H), 3.68(·, 2Η), 3.92(s, 2Η), 4.12(q, 2Η), 5.28(d, 1Η), 5.88(q. 1H), 6.85(s, 1H), 7.34(s, 1H), 8.10(br.s, 2H), 9.80 (d, 1H). 12.3 (s, 1H) » 192 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4%格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先闔讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（191) A7 B7 ,ΟΗ Ν
經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 ALffiLLL (6R，7R)-7-[(Z)-[2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基 **乙_胺基]-8-氧代-3-[(£)-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基卜 亞％咯烷-3-基甲基]-5-嗜-1-氫蟾雙蕖[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟_酸醱 將3.5竃升三氟_酸冷至〇 t：，分批加430奄克（ 0.55 奄舆耳）（6R,710-7-02-(2-胺基-噻唑-4-基 >-2-三笨甲氧亞胺基-乙醢胺基]-8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-1-( 2,2,2-三氟乙基）-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雑雙環 [4 ·2.0]辛-2-烯-2-羧酸*此期間溫度保持低於5它。於 此橘色溶液中分批0.2笔升（1,26奄莫耳）三乙基甲矽烷 。形成米色騄浮液，過20分鐘後於0 1C倒人20亳升***内 。將混合钧《拌30分鎗並3β»。固體甩***及正己烷洗， 乾》〇 產出：304毫克米色粉狀U75!) "H-NKR (DMS0-de) ： δ [pp«]3.1〇Cbr.a, 2H)； 3.50(t, 2H), 3.90(s, 2H), 4.17(q, 2H)； 5.20(d, 1H)； an Hi I- I Γ— (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本纸張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4规格< 210X297公羹） 813.10,000 412537 A 7 B7 五、發明説明（192> 5.86(dd, 1H)； 6.74(s. 1H)； 7.31(s, 1H)； 7.80(d,1H) 〇 嫌分析CieH17FsNeOeS2，用0.83毫萁_三氟_酸計算 計算 C 38.70 Η 2.95 Η 12.93 S 9.93 F 16.12 實测 C 38.45 Η 2.80 N 13.11 S 10.00 F 16.27
M同法製得下述化合物： <6R, 710-7-[ U) -[-2-(2-胺基-唾畦-4-基）-2-羥亞胺基 -乙醢胺基]-3-[(E)-1-環丙基-2-氣代-亞吡咯烷-3-基甲 基]-8-氧代-5-嘻-1-氮雄雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 氟酷酸醱U:l) _^ϋ· *^ϋ 1 Hi n^— In » iMMi (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經济部中央梂率局舅工消费合作社印«.
(6R,7R)-7-[(Z)-[-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基 -乙醣胺基]-3-[(Ε)-1-(5-甲基-異啤唑-3-基）-2-氧代-亞 — 194 — 本紙張ΛΑ遒用中國國家梯率< CNS )从规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 412537 A7 B7五、發明説明（193) 吡咯烷-3-基甲基]-3-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸 HS(ISH) ：561.2(Μ + ΝΗ3-Η) θ ：· IR(KBr):3399t 1730, 1681, 1609 . 1505 公分-1
(6R,7R)-?-[(Z)-[-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基 -乙醣胺基]-8-氧代-3- [ (E卜2-氧代-1-吡啶-2-基-亞吡咯 烷-3-基甲基]-5-_-l-氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 MS (ISP):542.3 (Η + Η)φ IRUBr);1778, 1671, 1629，1533, 1387 公分-1
I. 1 n 1 I J --- J--訂 1 — n n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 (6R，7R)-_7-[(Z) - [- 2- (2 -肢基-笔哩-4-基）-2-理亞肢基 -乙醣胺基]-8-氧代-3- [ (E) -2-氧代-1-吡啶-3-基-亞吡咯 烷-3-基甲基]-5-嘍-卜氮嫌雙瓖[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 -195- 本紙3L尺度逍用中國國家梯準（CNS > A4规格（210X 297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7五、發明説明（195) MS(ISP):542.2 (Μ + Η)φ IRUBrO: 1777, 1672, 1537, 1483· U89 公分-1
(6171〇-7-[(2)-[-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基 -乙鼸R基]-8-氧代-3-[(E )-1-[2-氧代-卜2-氧代-啤唑烷 -3-基）-亞吡咯皖-3-基甲基]-5-噻-卜氮雑雙瓖[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 IRUBr):3381 , 1769 , 1630，1 530, 1392 公分―1 MS (ISP) ：550 (Μ + Η)φ 實驗分析 CzoHieNTOeSzlia 計箄 C 43.71 Η 3.49 Η 17.84 S 11.67 實澜 C 43.26 Η 3.57 Η 17.63 S 11.47 I装 訂 -線 (請先S讀背*之注$項再填寫本頁) S!濟部中央揉準局貞工消费合作社印氧
(6R, 7R)-7-[ (Ζ)-[-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基 —196 — 本紙浪尺度遥用中國國家椹率（CNS > A4it格（210Χ297公兼） 83.3.10,000 412557 A7 B7 五、發明説明（ 195 -乙»胺基]-8-氧代-3-[(E)-1-(2,2,2-三氟乙基）-2-氧代 -亞六氪吡啶-3-基甲基]-5-嘍-卜氮雜聱環[4.2.0]辛 -2-烯-2-珑酸三氟S酸醣（1:2) IR(ICBr>: 1774, 1679, 1635 公分-1 * MS(ISP) ：56K3(H + H) ®
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F (6R.7R)-7-[(Z)-[-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基 -乙醢胺基]-3-[(E)-l-羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲 基]-8-氧代-5-噻-1-氮雄雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 氣醣酸醣（1 :077) IR(KBr): 1776, 1673, 1635 公分-1 II . 裝I I I 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部中央標率局負工消費合作.社印製 N • ΟΠ
OH (6R，7R) -7- [(Z) - [-2 - (2-胺基-嘍唑-4-基）-2-羥亞胺基 乙醯胺基]-3-[(Ε)·1-環丙基-2-氧代-亞六氬吡啶-3-基 197 本纸張尺度逋用中两两家揉準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） 81110,000 412537 A7 B7 五 '發明説明（196) 甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雯環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 三氟翻酸_ (1:1) IR(Kgr):1780, 1676, 1632公分-1 MS (ISP) ：519.4(Η + Η)φ (6R,7R)-3-[(E)-l-烯丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醢胺基 ]-8_氡代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2·0]辛-2-烯-2-羧酸三氟 醋 _醣（1:1.2) IR(Or):1781, 1671, 1635 公分 < MS (ISP) :505.4 (Μ + Η)φ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部令夬襟準局貝工消費合作杜印装
(68,71〇-7-[(2>-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙》胺基]-3-[(Ε)-：1-氰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基
-198- 本紙張尺度逋用f國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐) 83.3.10,000 經濟部中央梯率局負工消费合作社印装 A7 ____B7______五、發明説明（197) ]-8-氧代氮雜 SI 環[4·2,0]辛-2-烯-2-羧酸 Na9 (1:1) ' . . IR(KBr*):2255, 1765 , 1677 , MS(ISP)： 504.5 (M + H)φ
(611,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-_唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙釀胺基]-3-[(E)-1-( 4-甲氧基-笨甲醯基卜2-氧代-亞吡 咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雑雙瓌[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 lMKBr):1782· 1729, 1669 公分-1 HS(ISP)：599.4(Μ+Η)φ
(6R.7R) -7-[(2)-2-(2-胺基-嘻唑-4-基）-2-羥亞胺基- -199- 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 81110,000 i I I I 訂 n 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（ T98 乙醢胺基]-3-[(E)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-2-氧代-亞 吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-蠊-卜氮雑雙瓌[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸三顧_酸期（1:1) IRUBr>:1781. 1677, 1496 公分-1 MS (ISP) ：572.3 (M + H)®
O (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醣胺基卜8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-卜唾唑-2-基-亞吡喀 烷-3”基甲基卜5-唾-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 二甲基甲醣胺（1 :1) IR(KBr):1781, 1670, 1505, 1465, 1386 公分-1 MS(ISP):548.3 (Μ + Η)φ i I ί I r 裝 I I —訂 I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檫準局負工消费合作杜印装
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200 本纸fltx度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 412537 A7 B7___ 五、發明说明（199) · (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻畦-4-基卜2-羥亞胺綦-乙鼸胺基]-3-[(Ε)-1-(4·甲基·苯磺_基卜2-氧代-亞吡咯 烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環U. 2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟II酸釀（1:0.2) IR(Or):1778, 1679. 1629 公分-1 MS(ISP)：619.3(Μ+Η)φ
XT (6卩，7!〇-7-[(2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙_胺基]-3-[(£)-卜（1,1'-二氧代-四氳苯硫-3-*>-2-氧代•亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氣代-5氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二甲基甲醣胺（1:1)(表向異構鱧 1:1绲合物） IRUBr): 1778, 1666 , 1531 · 1387, 1297 公分-1 HS(ISP)：583.3(H+H)® 11 111 4^ n n n n f— 線 (請先M讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印氧
.DMF 201
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ο 本紙張尺度逍用t國國家揉丰（CNS ) A4规格（210X297公* ) 83.1 10,000 412537 A7 ·Β7 五、發明説明（2GQ) (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醯胺基]-3-[(E)-1-環丙甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲
V 基]-8-氧代-5-_ -1-氰雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 幫蠢酸_ (1U) IR(KBr*):1778, 1673，1632 公分-1 MS(ISP) ：519.3(M + H)® (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-_唑-4-基）-2-羥亞肢基-乙醢胺基]-8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-1-丙炔-2-基-亞吡咯 烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 三氟酗酸_ (1 :0.6) IR(KBr):21 20 , 1778 , 1675, 1633 公分-1 HS(ISP):503.3(Μ+Η)φ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策
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CH 202
NT
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813,10,000 本紙張尺度遥用中國國家揉準（CNS > A4規格（21〇X29T公釐） 412537 A7 B7五、發明说明（2Q1) (615,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基>-2-羥亞胺基-乙β胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-3-%畊-2-基-亞％咯 烷-3-基甲基]_5-嚅-1-氪雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 -U(Or):1781, 1691, 1580，1526 公分-1 HS (ISP) ：543.4 (Μ + Η)φ
經濟f夬橾準局男工消费合作社印装 奮《Μ 9 (61{，711)-7-[(2)-2-(2-胺基-噻唑-4-基>-2-羥亞胺基-乙鏟胺基]-8-氧代-3-[(Ε)-2-氧代-1-(2,2,2-三氣乙基 )-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮轆雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 將1,83克（奄莫耳）（6〖，711卜7-[(2)-2-(2-胺基-_ 唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醢胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代 -1-(2.2,2-三氟乙基）-亞吡咯烷-3-基甲基]_5-瞜-1-氮嫌 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三飆醱酸酯（1:〇.5)在携拌 下加於18毫升9 5X乙酵内》1,5小時後，過漶固篇，用乙 酵及正己烷洗並乾燁。 產出：1. 33克米色結晶（835；) IR (KBr)：1770 (C = 0) -203- 裝 ~· 11訂^~ I 線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本S·) 813.10,000 本纸張尺度適用中國Η家揉準（CNS } A4规格（210X297公釐） 412537 A7 B7 五、發明説明（202) MS (ISP)：547.2 (H + H*) 微分析：CieH17F3Ne〇eS2 k 計算：C 41.76 Η 3.14 Μ 15.38 s 11.73 F 10.43 實 jB : C 42.02 H 3.09 Η 15·32 S 11.57 F 10.42
g M 1 ----------裝— (请先Μ讀背面之注意♦項再瑱寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印裝 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-疇唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醢胺基]-8-氧代- 3-[(E)-2-氧代-1-笨基-亞六氫吡啶-3-基甲基]-5-噻-1-氮嫌雙環[4.2.0]辛~2-嫌-2-後_1^81 (1:1) 於0.1毫升（0·63奄莫耳）三乙基甲矽烷及1毫升三氟 醱酸所成之溶液中，於0 t分批加200毫克（0.25«萁耳 )(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-三苯基氧亞 胺基鼸胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-卜笨基-亞六氩 吡啶-3-基甲基]-5-噻Μ-氟轅雙環[4.2· 0]辛-2-烯-2-羧 酸。將混合物攪拌30分鏡，然後價入15毫升***中。收取 分離出的固髓，用***及正己烷洗，乾嫌。再嫌浮於10奄 升水/1毫升乙腈内，用1當量氲氧化納溶液將pH調《至 6.5 。真空除去乙«，殘餘物於反相二氧化矽謬（〇pti —204 一 本紙張尺度逍用中國«家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3,1〇,〇〇〇 订 線 五、發明説明（ 203、 Α7 Β7 UP)上作色層分析，用水作洙鼴颸。收集含產物的各部分 ，凍晶。 產出：43毫克（30X) UaBi*): 1762, 1670, 1630 公分 MS(ISP)：555.4(M+H)*
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根據前例所述方法製備下迷化合物·· (6R, 7R )-7-[(Z )-2-(2-胺基-噻噠-4-基）-2-羥亞胺基-乙_胺基]-3-[(2)-卜環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-8-氧代-5-噻-1-氬雜變環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸Ha* (1:1) IR(KBr): 1762, 1667 公分 一1 HS(ISH)J503.2(H-Ha)θ ----------裝— (請先聞請背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 鋰濟部中央標準局員工消费合作社印装
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205 本紙張尺度逍用中國《家鏢隼（CNS ) A4规样（210x297公釐） 83.3.10,000 412537 Α7 Β7 經濟部中央橾牟局負工消费合作社印製 五、發明説明（ 204、 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-喹唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醯胺基]-3-[(Ε)-1-(氰乙基）-2-親代-1-苯基-亞吡咯烷 -3-基甲基卜8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 Ha» <1 :1) IHKBr):2246, 1763, 1667, 161 8 公分 MS (ISP) ：518.3(H-Na + 2H)® /
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C = N (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-喹唑-4-基）-2-羥亞胺基-乙醢肢基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-吡啶-4-基-亞吡咯烷 -3-基甲基]-5-噻-卜氮雑雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 Na8l*(l ： 1) IR(KIir):17ft3. 1675, 1624 公分 μ HS(ISM) :557.2 [(H-Ha)θ +ΝΗ3]
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準居負工消费合作社印装 -207- 412537 A7 __ B7 五、發明説明（2°5) 窨例14 [6R-[3(E),6ct，7 办（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-_唑基）（甲 氧亞胺基）乙騙基]胺基]-3-[(卜甲氣S-2-氧代-3-亞吡咯 烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氯雄雙瑁[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸（2·2-二甲基-卜氧代丙氧基）甲基_ 於[6Κ-[3(Ε),βα ,7 冷（ΖΠ]-7_[[(Ζ)-2-胺基-4-嗜唑基 )(甲飆亞胺基）-乙醢基]胺基]-3-[(1-甲氣基-2-氧代-3- / 亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-嗜-卜»轅雙瑁[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸單納鹽110奄克（0.21¾其耳）内於0 Ό合 併二甲基甲SS胺（2奄升）*p-二嗶烷（2奄升），及碳 酸S納6奄克（71奄萁耳）。於此混合物中加新戊醢氧甲 基碘107奄克（439¾其耳）|此反應混合物於〇〇攢拌 15小時。加醣酸乙_ (5 0¾升），反應物用10X瞄代确酸 納水溶液及鹽水（各2x5奄升）萃取，用碴酸納乾燥。除 去乾嫌爾及溶_後•殘餘物於二氧化矽膠板上纯化，得檷 埋化合物（46X)。 MMR(400 MHz, CDC1a) δ 1.23 (s, 9H), 2.90(., 2H), 3.63(t, 2H). 3.65(s, 2H), 3.86(s, 3H), 4.08(s, 3H), 5.12(d, 1H), 5.14(s, 2H), 5.90(q, 2H). 6.03(q. 1H), 6.96(s, 1H), 7.14(d. 1H), 7.33(s, 1H) 〇 本纸張尺度逋用中國«家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 nn. -i 装—— I— 订 I -—線 (請先w讀背面之注意Ϋ項再填寫本育) 8$. ^ 412537 第im Ο 3 3 7 5號專利由請案 中文說明書修xE頁（86年2月产7 Β7 五、發明説明（ och3
N
根據前例所述方法製備下述化合物： [6R-[3(E)，6«，7/S (Ζ)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲 氧亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[(1-甲氧基-2-氣代-3-亞吡咯 烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2 -羧酸（2,2 -二甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯 HMR(200 MHz , . C0C1 3) δ 1.23 (s , 9H), 2.88(s, 2H), 2.96(s, 3H), 3.43(t, 2H), 3.70(q, 2H), 4.07(s, € 3H), B.lOfd, lH)f 5.9 3 (in, 3H), 6.90(s, 1H), 7 . 3 2 (s，1 H )。 ---------^------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 och3
-208 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2toX 297公釐） 4125〇if A 7 B7 五、發明説明（2Q7) [6R-[2(E),3(E),6ct ,7/S (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-_ 唑基 )(甲氧亞胺基）乙醣基]胺基]-3-[(l'甲基-2-氧代-3-亞吡 咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘻-1-氬雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-珑_ 2-[<2-甲丙氣基）捵基]-2-戊烯基醱 HMR(200 MHz, CDC1 a) 3 Ο . 93 (s, 6H), 1.05(t, 3H), 1.95(a, 2H), 2.36(·. 2H). 2.95(s. 3H), 3.41(t, 2H), 3.63(s. 2H), 3.92(d. 2H). 4.06(s, 3H), f 5.03(s. 2H), 5.10(d, 1H), 5.36(s, 2H). 5.96(q, 1H), 6.95(s, 1H), 7.07(t, 1H), 7.25(s, 1H), 7.46 (d, 1H) » h2n-^
,〇CH3
---------參— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (甲 氧亞胺基）乙醣基]胺基]-3-[(卜甲基-2-氣代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-3-f代-5-_ -1-氮雑變瓌[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸1-[[(1_甲乙氧*)嫌基]氧·]乙基酯 NHR(200 MHz, CDC 13) δ 1.20 (d. 6Η), 1.50(t, 3H), 2.50(·, 2H), 2,83(s, 3H). 3.0(ι, 2H), 3.83(s, 3H), 3.92(a, 2H)t 4.78(«, 1H), 5.20, 5.85(», 2H), 6.71(st 1H). 6.82(n, 1H), 7.20(s, 3H), 9.65(d, 209 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4洗格（210XW7公釐） 81110,000 線 五、發明説明（2G8) 1H) 〇 A7 B7
[6R-[3(E),6ct ,7>S (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-« 唑基）（甲 氧亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[(卜甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸1-(乙醢氧基）乙基_ NHR(200 HHz. CDC13) δ 1.52(d, 3H), 2.04(s, 3H), 2.90. 3.42(», 4H). 2.95{s, 3H), 3.65(·, 2H), 4.06(s, 3H). 4.10(», 1H), 5.08(d, 1H). 5.35(·, 2H), 6.03(q, 1H), 6.90(s, 1H), 7.00(·, 1H), 7.30U. 1H). 7.50U, 1H)·。 — i -i裝 —II訂 i 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印衷
〇 OCH3
210 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.110,000 412537 A7 __B7_五、發明説明（2Q9) [6R-[3(E),6ct ,7/8 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-_唑基）（甲 氧亞胺基）乙醣基]胺基]-3-[U_甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-8-氧代-5-¾ -1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧橋-4-基）甲基醅 NHR(200 MHz, CDC1 a) δ 2.20 (s . 3H), 2.88(·. 2H). 2.98(s. 3H). 3.45(·, 5H), 3.70(s, 2H), 4.06(s^ 3H), 5.05(q, 2H), 5.10(d, 1H), 5.22(s, 2H), 6.03U, 1H), 6.88(s, 1H), 7.33(s, 1H)。 /OCH3
經濟部中央檫隼局貝工消费合作杜印敦 [6R-[2(E),3(E),6ct，7;S (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基 )(甲氧亞胺基）乙釀基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代-1-笨基 -3-亞吡咯烷荸）甲基]-5-_-l-氮雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸2-[[(2-甲基丙氧基）羰基]-戊烯基酯 UUBr)公分-1 2960，1789, 1689，690。 -211- 本紙張度遑用中國两家橾準（CNS ) A4规格< 210X297公釐） 83. 3· 10,000 [ ^111— 11 n n n 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 at B7 五、發明説明（21〇) ,och3 Ν’
[6R-[3(E)，6ot ,7/3 (ΖΠ]-7-[[(2-胺基-4-噻畦基）（甲 氧亞胺基）乙醢基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氧代Μ/苯基-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-唾-卜氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[(環己氧基）羰基]氧]乙基酯 IR(KBr)公分-1 2950, 1789， 1760, 16δ9, 692。 OCH3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印装 [6R-[3(E>，8ot .7j9 (Ζ)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（甲 氧亞胺基）‘乙醯基]胺基]-8-氧代- 3-[(2-氣代-1-笨基-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-嚷-卜氮雑雙環[4 *2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(乙»氧基）乙基酯 ' NMR(200 MHz, CDC I 3) δ 1.56 (d ,. 3H) , 2.08(d, 3H), 2.95-3.10(n, 2H). 3.80(·. 2H), 3.90(·. 2H), 4.09(s. 3H). 5.13(., 1H), 5.253(d, 2H), 6.05(·, 1H), 6.93(d, 1H), 7.0-7.15(m, 1H); 7.30(m. 3H), 、- 也 本紙張尺A逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 83. 3.10,000 -212- 412537 A7 B7 五、發明説明（211) 7.52 (s. 1H), 7.70 (·, 2H)。
[6R-[3(E)，ecx ,7於（Z)]]-7-[[(2-胺基 _4-_ 哩基）（甲 氧亞胺基）乙釀基]胺基]-3-[[1-(4-甲氧笨基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-铒代-_5-噻-卜氯雜雙瓖[4.2.03辛 -2-烯-2-羧酸（2,2-二甲基-卜氧代丙氧基）甲基酯 NMR(400 MHz, CDC 13) δ 1.16 (s, 9H), 3.04. 3.23 (b, 2H), 3.76(s, 3H), 3.85(i, 2H), 3.98(ς, 2H), 5.26(d, 1H), 5.87(«, 3H), 6.76(s, 1H), 6,97(d, 2H), 7.24(s. 2H), 7.30(s, 1H), 7,70(d, 2H)。 1 I. · -- ^^^1 HI {請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局WC工消费合作社印製
一 213 — 本紙張尺度逋用中《國家揉率（) A4规格（210X297公釐） 83.3_ 10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（212) [6H-[3(E),6ct ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-嘍唑基）（甲 «亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[l-(4·甲氧苯基-2-氧代-3-亞吡咯皖基）甲基]-8-氣代-5-噻-卜氮雑雙瓌[4.2· 0]辛 -2-烯-2-羧酸2[(2-甲丙氧基 >期基]-2-戊醢基醅痛酸化物 NMR (400 HHz, CDC1 3) d 0.86(d, 6H), 1.02(t, 3H) 1.90(, 1H), 2.34(·， 2H), 3.00, 3 • 18 (·, 2H), 3.76(s, 3H), 3.86 (s. 9H). 5.00 (q. 2H), 5.23(d 1H), 5· 35(q, 1H). 6.76(s, 1H), 7. 0(d, 2H). 7.26 (s, 3H), 7.70(d, 2H), 9.66(d, 1H) ° ,OCH3 Ν’
----------^------1T------0 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 [6R-[3(E),6ct ,7/3 (Ζ)]]-7-[Ε(2-胺基-4-噻唑基 >(三 苯甲氧基）亞肢基]乙釀基]胺基]-3-[(卜甲氧基-2-氧代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雯瑁[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸（2·2-二甲基-卜氧代丙氧基）甲基Κ 於[611-[3(£)，6〇(,7/3(2>]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（ -214- 本紙乐凡ft逋用中國8家揉準（CNS > Α4规格U10X297公嫠） 83.3.10,000 4125S7 A7 B7 經濟部中央棵準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（213) 三笨甲氧基）亞胺基]乙《基]胺基卜3-[U-甲氧基-2-氧代 -3-亞吡咯烷基]甲基]-8-氣代-5-噻-卜氮雑雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸0.58克（0.69毫莫耳）：，18冠-6醚（80« 克（0.3 4莫耳），及二甲基甲醢胺（3.5奄升）之於冰/ 水浴内冷卻過的混合物中，加磧酸氫納180毫克（1.3奄 莫耳），並»拌20分鐘。再加巳於少許磧酸氪納攪拌5分 鐘的新戊釀氧甲基碘0.5克（2.1毫莫耳 > 。將此反應物 攪拌1小畤，加水/醣_乙_ ( 200毫升：100毫升/)。 **固«，於二氣化矽皤上坪化（二氯甲烷/甲酵98:2) •得0.39克（64X)檷埋化合物。 IR(KBr>公分-1 3435· 1789* 1750, 1690, 698。
[6 R - [ 2 (E) , 3 (E)，6 a · 7/3 U) ] ] - 7 - [ [ (2 -胺碁-4 - _ 唑基 )(三苯甲氧基）亞胺基]乙K基]胺基卜3-[(卜甲基-2_氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙瓌[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸2-[(2-甲丙氧基）捩基]-2-戊烯基_ IROtBiO 公分-1 3441 , 1789，1717，1685, 701。 -215- 本紙床尺度逍用中國國家搞準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^ϋ·· ^^^1 «f^i ^^1* —vn n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- :線 412537 A7 B7 經濟部甲央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（214) ,OCPh3
[6R-[2(E)，3(E),6a ,7乃（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-_ 唑基 )(三苯甲氧基）亞胺基]乙β基]胺基]-8-氧代-3-[(2-氣代 -卜苯基-3-亞吡咯烷基）甲基]-5-噻-卜氮雜雙瑁[4.2.0] 辛-2-烯-2-後酸2-[ (2-甲丙氧基）羰基]-2-戊烯基|g IRUBr)公分-1 3430, 1789, 1710, 1 692 , 700。 h2n-^
OCPh 3
[6R-[2(E)，3(E),6a ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-唾唑基 216 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS } A4规格（210X297公釐） 83.1 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 五、發明説明（215) )(三苯甲氧基）亞胺基]乙醢基]胺基]_3_[(1_甲氧基_2_氧 代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻- l-氪雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-[(2-甲丙氧基）捩基]-2-戊烯基 _ IR(KBr)公分3440, 1789，1717, 1685，700 〇
[6R-[3(E).6a ,7/8 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（三 苯甲氧基）亞胺基]乙醢基]胺基]-3-[(卜甲氧基·2-氧代 -3-亞吡咯烷*)甲基]-8-氧代-5-嚅-卜S嫌雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸1-[[(環氧基）羰基]氧]乙基酯 IRUBr)公分-1 3440, 1790, 1758, 1700，700。 t^n .^1— ^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中夬標準局負工消費合作杜印裝 -217- 本紙珉尺度逋用中國两家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.110,000 412537 Α7 Β7 五、發明説明（ 216、 ,OCPh,
IT
HN
笨甲氣基）亞胺基]乙醢*]胺基]-3-[(l-甲氧基-2-氣代 -3-亞吡喀烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氪雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸（2,2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲基_ IR(KBr)公分-1 3435, 1789，1750，1690, 698。
C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 鋰濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 [8R-[3(E),6ot ,7々（Z)]]-7-[[(2,肢.基-4-噻哩基）（三 苯甲氧基）亞胺基]乙麴基]胺基卜3-[(1-甲基-2-氧代-3-亞壯咯烧基）甲基]-8-氧代，氮轎雙環[4,2.〇]辛 -2-烯-2-菝酸3· 3-二甲基-2-氧代丁基_ 21θ 本纸浪尺度逍用争两困家揉芈（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.1 10,000 412537 A7 87 ,2Ί 7 五、發明説明Γ IRUBr)公分-1 3439, 1790, 1751, 1604, 700。
,OCPh3
一CH3 [6 卜[3(Ε),6(χ ,7;3 (Z)]]-7-[[(2-肢基-4-_ 唑基 >(三 苯甲氧基）亞胺基]乙醢基]胺基]-3-[(卜甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙瑁[4.2,0]辛 -2-烯-2-羧_ 1-[[(環己氧基）羰基]氧]乙基酯 ,OCPh3
N-CH3 I i 裝i ! 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Yrtt . n CHo Ο 窗拥1 fi 3 . (6R,7R)-7-[(Z)-(2-胺基-噻唑-4-基）（三苯氧亞胺基-乙醢胺基]-3-[(E )-2-氧代-1-(2-三氟乙基）-亞吡咯烷-3 -基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 219 本紙張尺度適用中國8家棣準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 83.3.10,000 經濟部中央揉率局貝工消费合作杜印1K- Α7 ____Β7___五、發明説明（218) 酸（2,2-二甲基-1-氧代丙氧塞）甲基酯 將 1.893 克（2.4 奄莫耳）（6R，7R)-7-[(Z)-(2-胺基-噻 唑-4-基）（三苯氧亞胺基-乙_胺基]-3-[(E)-2-氧代- Ια-三氟乙基 ）-亞吡咯烷-3-基 甲基]-3-氧代-5· 噻 -1-氰雜 雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶於25毫升DMF内，並冷至 〇-5^：»加於1亳升0»(?内的1,1,3,3-四甲基胆，再加 598 «克（2.4奄萁耳）新戊釀氧甲*碘於1 «升D(|F内 之溶液*將此混合物擓拌2小時，然後倒於150奄升釀馥 乙酯上。此溶液用150«升水，50毫升5X碴代磓酸納溶液 ，及150 «升15X鹽水萃取。有櫪相於硫酸鎂上乾爍•真 空濃箱至容1為25毫升·再倒於250亳升正己烷上。過濾 無定形物霣，乾嫌。此物質用色嬲分析於二氧化矽謬上以 K酸乙酸純化。 產出：1 . 81 克（84») IRUBr):1790, 1754, 1691 公分-1 微分析：C“H41He〇aF3S2 計算：C 58.53 Η 4.58 Η 9.31 S 7.10 實拥：C 58,34 Η 4.45 Η 9.17 S 7.02 I-1 HIH . 裝 ~~ i I ! I 訂— I 線 (請先：8讀背面之注意事項再填寫本I)
-220- 本紙琅ΛΑ適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 Α7 412537 Β7 五、發明説明（219) Μ相同方法製得下述化合物： (6R , 7H) -7-『（Ζ) - (2-胺萌-吨呻-1¾ )(三笨氣明胺坏-乙醯胺卜（2-铖乙驻）-2-氧代-亞吡咯烷-3 -基甲基]-8-氣代-5-_~1-氛雜雙環[4.2.0]辛-2-婦-2-俊 酸（2 , 2-二甲基-卜氧代丙氧基）甲基酯 I ϋ (K B r ) : 1 7 8 9 , 1 7 5 3 , 1 6 8 5 公分-1 微分析：C44IU3Ha〇eFS2 計 IT : C f> 0 . 9 6 il 5.00 N 9 . (> 0 贲測：C 6 1 . 11 Η 5.11 Η 9.80 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N^3
經濟部令夬標準局員工消費合作社印製 (6R*7R)-7-[(Z)-(2-胺基〜噻唑-4-基）（三笨氧亞胺基_ 乙醜胺3S ] -3- [ (E)-卜顼丙® -2-氣代-亞吡咯烷-3-S φ基 ]-8 -氧代-5 -噻- ；[ -氮雜雙環[4.2·0]辛-2 -烯-2-羧酸（2,2 -二甲基-卜氧代丙氧基）甲基酷 —221 - 本紙張^適用中國固家樣準（（：]^)八4^^(210父297公釐〉 83.3,10,000 412537 A7 B7 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印策 五、發明説明（ 22( IRUBr): 1789, 1753, 1684 公分-1 微分析：C“H“HeO〇S2 計算：C 62.78 Η 5. 15 Ν 9.76 S 7.45 實测：C 62.56 Η 5.24 Μ 9.78 S 7.51
g 7 N [8R-[3(E)，6ct .7召（Z)]]-7-|：[(2-胺基-4-嚙哇基）（羥 亞胺基）乙B基]胺基]-3-[(1-甲氧基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮旗雙瑁[4.2,0]辛-2-烯-2-羧 酸（2,2-二甲基，卜氧代丙氣基）甲基醱單嬲酸化物鹽 將[6卜[3(£)，6〇(.7办（2)]]-7-[[(2-胺基-4-躔唑基）[ (三笨甲氧基）-亞肢基】乙醣基]胺基]-3-[(卜甲氧基-2-氣 代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜變環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2,2-二甲基-卜氧代丙氧基 > 甲基 醸330奄克（0.39奄莫耳）與90X甲酸.（4.0奄升〉於室 溫合併*播拌2小時》真空除去溶蘭，溶於二氯甲烷（4 毫升）内，用__乙酯使沉《。收取固睡，溶於二氣甲垸 (3毫升）内，於冰浴内冷卻。加1:1當量的鹽酸，攪拌 222 本紙杀尺度逋用中國國家揉率（) A4規格< 2〖0χ297么釐） 83.3.10,000 ---------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 412537 A7 _B7_ 五、發明説明（221) 30分錮（·加乙鰱20奄升使固體沉溉。收取固體為0.19奄克 (86.4X)檷題化合物。 IRUBr)公分-1 1785, 1752，1680，1630, 1375。 以前例所述方法製備下述化合物： [6R-[2(E)，3(E).6ct ·7/8 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基 )(羥亞肢基）乙«基]胺基]-3-[(l-甲基-2-氧代-3-亞吡咯 燒基）甲基]-8-氧代氮锥雙環[4.2.0]辛-2-嫌-2 -羧酸2-[(2-甲丙氧基）紫基]-2-戊烯基酯單騸酸化物鹽 IMKBr)公分-1 3261 · 1786, 1717，1683, 1676。 I, ^裝— I ! —訂 n 線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局—工消费合作社印裝
-223- 本紙張认遑用中癟困料牌（CNS ) A4«UM 21QX297公釐> 83.3.10,000 412537 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 五、發明説明（222) m · h2n—^
h3c
[6R-[3(E),6a ,7召（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻哇基）（羥 亞胺基）***基]胺基]-3-[U-甲基-2-氣代-3-亞吡略烷基 )甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-梭酸 卜[[(環己氣基）羰驻]氣]乙基酯單锂酸化物锂
[6R-[3(E)，6a ,7/3 (Ζ)Π-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥 亞胺基）***基]胺基]-3-CU-甲基-2-氧代-3-亞吡咯烷基 )甲基]-8-氧代-5-喹-卜氮雜雙環f4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 3 , 3 -二甲；U- - 2 -氣代丁 S酿單21酸化物鹽 NHR(200 MHz, CDCU)5 2.50(s, 9H), 2.81(s, 3H), 2.95(.0, 2H), 3.35(10, 2H), 3.90(s, 2H). 5.25(d, 1H). 5.85(·. 3H), 6.79(s, 1H), 7.12(s, 111), 本紙張又度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 4 - 83. 3.10,000 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 412537 A7 B7 五、發明説明（223> 8.35(bs, 2H), 9.70(d. 1H), 12.00(bs, 1H) 〇 f/
OH
[6R-[3(E)，6a ,7卢（Z)]]-7-[[(2-胺基-4-嚷唣基）（羥 亞胺基）乙S基]胺基]-3-[(卜甲氣基-2-氣代-3-亞吡咯烷 基）甲基]-8-氧代-5-噻Μ-氮雄雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸1-[[(環己氧基）羰基]氧]乙基_單《1酸化物鹽 IR(KBr)公分-1 2950, 1788· 1758 , 1680, 1630。 ----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局負工消費合作杜印製
)(羥亞胺基）乙«[基]胺基]-3-[(1-甲氧基-2-氧代-3-亞吡 咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嚷-卜氮雜«環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸2-Π2-甲丙氧基）羰基]-2-戊烯基酷單痛酸化物鹽 225 本紙張尺度適用中B國家镖準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 線 412537 A7 B7 五、發明説明（224)
IR(KBr)公分3400 , 2950 , 1788. 1702, 1692。 /OH Ν'
)(羥亞胺基）乙醣基]胺基]-3-[2-氧代-1-苯基-3-亞吡咯 烷基）甲基]-8-氧代-5-« _卜氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-菝酸2-[ (2-甲丙氧基）羰基]-2-戊烯基酯單釀酸化物Μ IR(KBr)公分-4300, 3200, 1785 , 1712. 1682 , 690。
y°'H
!·.^ !^——— n I n n n I (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作杜印製 乙醣 胺基]-3-[(E)-l-(2-氟乙基）-2-氧代-亞％咯烷-3-基甲基 卜8-氧代-5-嘻- l-氰雜變環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2,2 -二甲基-卜氧代丙氧基）甲基酯鹽酸化物（1:1) 226 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS > A4*l格（210X297公釐） 813.10,000 412537 at Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（225 )
OH
(6卩，71〇-7-[(2)-(2-胺基-_唑-4-基）（羥亞胺基-乙· 胺*]-3-[(Ε)-1-環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8 -氧代-5-噻Μ-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2,2 -二 甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯鹽酸化物（1:1) HCIH2N—
OH ：:τΥ
(611,7!〇-7-[(2卜（2-胺基-嘍唑-4-基）（羥亞胺基-乙醯 胺基]-3-[(Ε)-1-(2-三氟乙基）-2-氧代、-亞吡咯烷-3-基甲 基]-8-氧代氮雑雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 (2,2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯鹽酸化物（1··1> 227 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83,110,000 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（226 ) A7 * B7 .0H HCLH2N—^
NL
F 經濟部中央標準局員工消费合作社甲裝 音拥1 8 [6R-[3(E),6ot ·7/5 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（三 苯甲氧基）亞胺基]乙醣基]胺基]-3-[[卜琯丙基-2-氧代 -3-亞吡咯烷基）甲基卜8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 於[6R-[3(E)，6a ,7/3 (Z)]]_7_胺基 _3-[[1-環丙基 _2_ 二氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-嘻-1-氮雄雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟_酸鹽〇.9 (2.0毫莫耳 )中，在室溫加無水二甲基甲醢胺（35奄升）並攫拌。再 加苯并***4-基-(Z>-2, (2-摩基噻唑-4-基）-2-三苯氧亞 胺基«酸醮1.60克（2.92¾舆耳）·搢拌15小時。將反應 物倒入醋酸乙醮（ 200奄升）内，此混合物用鹽水洗二次 (各50奄升），再用鹽水（20«升）洙一次。將_酸乙釀 於無水硫酸納上乾嫌•遇濾，將溶量減至30奄升。加無水 乙_ (40*升）_遘濂出1.10克（產出率73.6X)固體檷理 化合物。 撤分析：CseH34Ne0eS2 228 本紙ΛΧ度適用中國B家標準（CNS > A4规格（2丨OX297公釐） 83.3.10,000 I.I— I— I 裝 I !訂 II 線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 B7 經濟夹樑率f工消费合作杜印策 五、發明说明（2〉 計算：C 62.72 Η 4.59 Ν 11.25 S 8.59 貢测：C 62.40 Η 4,62 Η 11.32 S 8.38 NOCPh3
啻 [6R-[3(E)，6oc，7/3 (ΖΠ]-7-[[(2-胺基-4-_ 畦基）（三 苯甲氧基）亞胺基]乙醮基]胺基]-3-[[l-(二氟乙基）-2-氧 代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-_-1-氯蟾雙瓖 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 於[6R-[3(E),6ct ,7/3 (Z)]]-7-胺基-3-[[l-(2-氣乙基 )-2-二氧代-3-亞吡塔烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜5 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟隱酸鹽4.50克（9.88« 莫耳）中，在室溫加無水二甲基甲醢胺（160奄升）並攙 拌。再加苯并三唾_1_基_(Z)-2，（2-胺基嚷睡-4-基）-2-三 苯氧亞胺基醮酸酷8.00克（14.64奄莫耳）> 攪拌18小時 。將反窳物倒人酷酸乙酯（1200¾升）内·此混合物用鹽 水洗二次（各200毫升），再各用》水.15 00奄升洗二次* 再用100奄升鹽水洗一次。將釀酸乙酯於無水确酸«上乾 嫌，通濾，並濃縮至焼瓶内出現固19。加_酸乙_ (100 «升）及無水乙鰱U0«升），冷卻1小時。過》出固fi 229 本紙張X度逋用中國國家搞率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 n·——^ I^i ^^1 In —ϋ ^^1 t (請先《讀背面之注$項再填寫本IT) 訂 線 五、發明说明（ 22( A7 B7 ，用醣酸乙醸/醚（4·· 1)於氮氣下洗。再將此固髑與釀酸 乙酯（150毫升）攪拌30分鐮*遇濾*得6.40克（產出率 8?.7X)樑思化合物。 NHR(200 HHz,DHS0-de) δ 2.9(*, 2Η) , 3.10(·, 2Η), 3.58(·, 2Η), 3.95(s, 2Η), 4.43(t. 1Η) , 4.70(t, 1Η), 5.24(d, 1H). 6.0(q, 1H), 6.61(s, 1H). 7.2-7.35(1, 16H), 9.93(d, 1H), 13.30(bd, 1H) 〇
請 先 閱 面 之 注
I 裝 訂
經濟部中央樑準局員工消费合作杜印IL gffll 2 0 [6R-[3(E),6ot ,73 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（三 苯甲氧基〉亞胺基]乙醢基]胺基]-3-[ [1-(2,2,2-三氟乙基 )-2-氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-卜氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 於[61{-[3(£),6«,7)3(2)]]-7-胺基-3-[(卜2,2,2-三« 乙基）-2-二氧代-3-亞吡咯烷基）甲基；氧代-5-唾-卜冕 雑雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟醣馥鹽3.4克（ 6.9橐莫耳）中，在室溫加無水二甲基甲醢胺（150奄升 )並携拌。再加笨并***-卜基-(Z)-2,(2-胺基噻唑-4-基 230- 本纸張尺度逍用中國_家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 線 412537 Α7 Β7 經洚部中央標準局荑工消费合作杜印«. 五、發明説明（229) 卜2-三苯氧亞胺基_酸醸5.&0克（10.25奄舆耳）·攪拌 18小時。將反應物倒入醣酸乙酯（ 800奄升）内，此绲合 物用鹽水洗三次（各100毫升），再用鹽水30毫升洗一次 。將醣酸乙酯於無水硫酸納上乾燥•遇濾•並將容躉減至 50-70奄升。加無水_酸乙BS ( 200-300奄升）形成油樣 沉澱物。將醚潷出，油體再用新鲜***處理。過濾形成固 體*得4.6克。再將母液澴埔，再用鰱處理，又得0;,77克 固體。合併之5.37克（產出率98.7X)固體經證實為檷慝化 合物。 'H-HHR (DMSO-de) ： δ [ppm]3. 10 (br.·, 2H); 3.52(t, 2H), 3.93(s, 2H), 4.19U, 2H), 5.19(d, 1H), 6.02(dd, 1H), 6.60(s, 1H), 7.30(a, 16H), 9.95(d, 1H), 13.9(br. , 1H)。
[6R-[3(E),6ct ,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）（羥 亞胺基）乙醸基]胺基]-3-[U-環丙基-2-氧代-3-亞吡咯烷 基）甲基卜3-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧 酸軍鹽酸化物蘧 -231- 本紙浪尺度逍用中國國家揲率（CNS ) Α4Λ»Μ 210X297公釐） 83.3.10,000 ----------^------.ΤΓ------终 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 412537 a7 B7 五、發明说明（230) 將[611-[3邙），6〇(，7>9(2)]]-7-[[(2-胺基-4-嘍唑基）[ (三苯甲氧基）亞胺基]乙醢基]胺基]-3-[U-瓖丙基-2-二 氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-3-氧代-5-噻-1，氮嫌雙瑁 U.2.0]辛-2-烯-2-羧酸5.70克（7.63¾莫耳）於室溫下 用90X的甲酸（70奄升）處理。將反臛物攪拌1.5小時， 於回轉蒸發器上在水吸K下除去可揮發物質。殘餘物用釅 酸乙酯（60¾升）處理•過濾，於氮氣下用_酸乙g洗。 將母液濃箱，再用S3酸乙醏處理收取第二次產物。合併固 體得3. 91克。 將上述固傾溶於甲醇（8 0毫升）内，加1當量的HC1於 異丙酵（14牽升）内之溶液•遇濾，濃镅至60奄升。加丙 酮（40毫升），再將溶液濃箱至60奄升。此溶液中再加丙 酮U0亳升），然後加無水***（40奄升）。濾取所得固 體，得2.94克。濃縮母液，再加***，又得0.53克固體。 合併得3.47克（產出率85.95¾)，經證實為標題化合物。 HMR(400 HHz, DMS0-de) δ 0.70 (η , 4Η), 2.80(·, 1Η), 2.δ8, 3.05(a, 2Η), 3.28(a, 2Η), 3.87(s, 2Η), 5.20(d, 1Η), 5.84(q, 1H)f 6.84(s, lH)t 7.21(t, 1H), 3.80(br.s, 2H), 9.74(d, IK), 12.2(s, 1H)。 -----------^-— (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 订 線 «濟ΛΡ-4-夬揉率Λ員工消费合作杜印氧
-232 - 本紙張尺度遥用中••家樣準< CNS ) Α4规格（210X297公羞） 813.10,000 412537五、發明説明（231) 經濟部中央搮Ϊ員工消费合作社印裝 窗捆2? [6R-[3(E),6cr,7/3 (Z)]]-7-[[(2-胺基-4-唾唑基）（羥 亞胺基）乙醣基]胺基]-3-[[l-(2-氟乙基>-2-氧代-3-亞吡 咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雑雙瑗[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸單鹽醵化物鹽 / 將[611-[3(£),6〇(,7/8(之）]]-7-[[(2-胺基-4-_唑基）[ (三笨甲氧基 > 亞胺基]乙β基]胺基]-3-[[1-(2-氟乙基卜 2-二氧代-3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-β-：1-氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸6.30克（8,37亳莫耳）於室温下 用90Χ的甲酸（150 «升）處理◊將反應物於室溫攫拌 I. 5小時，然後移出乾嫌。加顯酸乙酷*將形成之固篇過 濾|得4.6克。將固體懸浮於丙鼷（100奄升）中，加甲 酵（60-70奄升），再加1當量HC1於異丙酵（14¾升） 内之溶液。將所得溶液過濾並濃皤至60毫升。再加酗酸乙 酯（100笔升）產生沉澱，過濾得3.1克。將母液濃嫌 ，加新鮮_酸乙酯，再將懸浮液過濾，得0.5克。合併得 3.6克（產出率78.6¾)，經證實為檷題化合物。 HHR(400 HHz, DHSO-de) β 2.95, 3.13(·, 2Η) . 3.45(η, 2Η), 3.57, 3.64(«, 2Η), 3.91(s, 2Η), 4.51(t, 1Η), 4.65(t, 1H), 5.10(d, 1H), 5.84(q, 1H), 6.77(s, 1H), 7.24(s, 1H), 8.10(br,s, 2H), 9.63(d, 1H), II. 85(s, 1H)。 -233- 本纸永尺度逍用中國·家鏢率（CNS > Λ4规格（210X297公兼） 83*3.10,000 装 訂 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本萸) 412537 A7 B7 五、發明说明（232)
NOH
經濟部 令央揉率局貝工消费合作杜印氧 奮拥H [6R-[3(E),6a，7/3 (Ζ)Π-7-[[(2-胺基-4-_ 唑基）（羥 亞胺基）乙醣基]胺基]-3-[[1-(2,2,2-三氟乙基）-2-氣代 -3-亞吡咯烷基）甲基]-8-氧代-5-噻4-氮雑雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2~羧酸單鹽酸化物鹽 將[6|{-[3(£),6<2.73(2)]]-7-[[(2-胺基-4-噻唑基）[ (三苯甲氧基）亞胺基]乙醯基]胺基]-3-[Π-(2,2,2-三氣 乙基）-2-二氧代-3-亞吡咯垸基）甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮 雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸5,36克（6.80毫箅耳）於 室溫下用90X的甲酸（60亳升）處理。將反應物携拌1.5 小時，然後於回轉蒸發器上在吸水饜除去可揮發物質。殘 餘物加酗酸乙醮（50¾升）及無水醚（200 «升）。將形 成之固體邊濾*並懸浮於丙酮（50奄升）•甲酵（50毫升 )*及_酸乙酯（20¾升）內加1當最的HU於異丙酵 (10奄升）內之溶液。將所得溶液過》並濃縮至40奄升•再 加無水***（100-150毫升）’。遇》固體，用丙醒/醚 (1:2)洗，得3.18克。將母液濃縮*又得0.17克。合併得 —234 — 衣紙》JUt逋用中BB家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------^------tr------^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本X) 4125S7 Α7 Β7 五、發明説明（233 ) 3.35克（產出率90.3X)，經證實為檷趙化合物。 NMR(400MHz, DMS0-dβ) 3 3.11 (.2H) , 3.68(·. 2Η). 3.92(s. 2Η), 4.12(q, 2Η), 5.28(d, 1Η), 5.88(<i, lfl), 6.85(s, 1H), 7.34(s, 1H), 8.10(br.s, 2H), 9.80(d, 1H), 12.3(s. 1H)。 NOH HC1
、cf3 (请先閱讀背面之注^事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製 g拥24 (6R,7R) -7-[ (Z) -2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醻基-胺基]-3-[(E )-1-( 4-甲氧基-苯甲醢基）-2-氧 代·'亞吡咯烷-3-基甲基卜8-氧代- 5-¾ -卜氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 將 540 考克（1.18 笔莫耳）（E)-(6R,7R)-7-肢基-3-Π -(4-甲氧基-苯甲曲基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氣味雙瑁[4.2.0]辛-2-嫌-2-後酸三氣函_ 賭（1:0.2)溶於10毫升DHF内，加525.毫克（1.3奄萁耳 > (2-胺基噻嗖-4-基）-(Z)-2-環戊氧亞胺基酱酸2-苯并噻 唑基硫_ *並將此混合物於室溫攪拌48小時。然後將溶液 於30 t；真空澹縮•經殘餘物用_酸乙酯處理。«濾形成的 235 本紙痒尺度逋用中國困家#率（CNS ) Α4規格（210X297公兼） 83.3.10,000 訂 線 Α7 Β7 五、發明説明（34) 固®，再用醣酸乙酯攪拌1小時，過濾並乾埭。 產出：509奄克（65X)灰黃色粉 IR(KBr):1784. 1727, 1672公分-1 HS(ISP)：667.4(H+H)* 9 ο
根據前例所述方法製備下述化合物： (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醣基-胺基]-8-氧代-3-[(Z)-2-氧代-卜苯基-亞氮雜 環丁烷-3-基-甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 IR(KBr):1765, 1 723, 1675 , 1527 公分 一1 MS(ISP):595.3 (M + H)φ —fit— ^^^1 n^— m n^i n^i (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 線 經濟部中央標準扃員工消費合作社印装 9
—238 — 本紙浪尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.1 10,000 412537 Α7 Β7 五、發明説明（ 235 ) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醯基-胺基]_8_氧代_3_[(E)_2_氧代-卜苯基-亞氰雜 瑁丁烷-3-基-甲基]-5-¾ _卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧 _ IR(KBr*):1781, 1745，1675 公分-1 MS (ISP) ：595.4 (Η + Η)φ 9
(請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局w：工消费合作社印製 (6R,7R) -7- [ (Ζ) -2- (2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙ffi基-胺基]-3-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-2-基-亞吡咯烷-3-基-甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2·羧酸 ， UUB「）：3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385 公 分-1 HS(ISP)：610.4(Η*Η)Φ -237 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ»7公釐） 813* 10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（ 236、 9
.〇 N
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙18基-胺基]-8 -氧代- 3- [(E)-2-氧代-1-Ht陡-3 -基-亞吡咯烷-3-基-甲基]-5-噻-卜氮雑雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 IR〇CBr):3420, 1767，1677, 161 8, 1386 公分 一1 9 ·〇
N h2n~^ ：：yv
----------^------tr------.^- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬揉準局—工消費合作社印装 (6R,7R)-4-[(E)-3_-[7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2 -環戊氣亞胺基-乙釀基-胺基]-2-羧基-8-氧代-5-噻-卜氮 雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基伸甲基卜2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-吡啶鎗碘化物 238 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（ 237 IRU&「）：1775, 1 705 · 1638，1 562，1519 公分-1 MS (ISP) :624* 4 (Μ)φ 9 .〇
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基}-2_環戊氧亞胺 基-乙睡基-胺基]-3-[(E)-l-(2,2,2 -三齦乙基）-2 -氧代 -1-亞六基-甲基]-8-氧代-1-氮辕雙環 [4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸 IRUBr):1781, 1660, 1625 公分，1 MS(ISP)：627.4 (H-H)Θ 9 H 裝—— 訂 II 丨線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中夬標率局貝工消費合作社印裝 Ο
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 239 本紙張尺度逋用中國B家搮準（CNS > A4规格（210Χ297公釐） 81110,000 412537
cop A7 B7 五、發明説明（ 238) 基-乙騸基-肢基]-3-[(Z)-：L-瓌丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3 -基-甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氰II酸酯（1:0.31) IR(KB「）：1780, 1690, 1676 公分-1 HS(ISP) ：573.4 (H + H)®
I7A (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醣基-胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-笨基-亞六氫 吡啶-3-基甲基卜5-嘻-1-氮嫌雙環[4.2.0〕辛-2-烯-2-羧 酸三氟Μ酸》(1:0.17) IR(KBr):1783. 1665 公分-1· MS(ISP)：523.4(Μ+Η)φ —.1 I I I I I— 訂 —i 線 (請先K讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝
本紙張尺度遴用中國國家標率（CNS〉A4洗格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 9 A7 B7 五、發明説明（239 ) 基-乙β基-胺基]-3-[(Ε)-1-環丙基-2-氣代-1-亞六fi吼 啶-3-基甲基]-δ-氧代-5-噻_卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三氟篇酸酯（1 :0. 35) IR(KBr):1778, 1678· 1614公分— HS(ISP)：587.4(M+H)® (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氣亞胺 基-***基-胺基]-8-氧代-3-[(E) -2-氧代-1-(2,2,2-三氟 乙基）-氮雜瑁丁烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮雑雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr):1757. 1675, 1531 公分-1 MS(ISP)=601.3 (H + H)® I 裝 訂 ~~線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部ΐ央橾準局貝工消費合作社印装 9 N ,〇
241 N" Ο
83. 3.10,000 本紙浪尺度逋用中國困家梯準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 412537 A7 B7 五、發明説明（240) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-嘍唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙釀基-胺基]-8-氧代- 3-[(Z)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟 乙基）-氮雑環丁烷-3-基甲基卜5-唾-1-氮雜雙頊[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸 IR(KBr):1765, 1738· 1676 公分-1 MS(ISP)：601.3(M+H)φ 9 Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (6R, 7R)-7-[(Ζ)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醢基-胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-¾畊-2-基-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮嫌雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 IR(KBr): 1782, 1687, 1625, 1526 公分-1 HS(ISP)：611.4(H+H)® 242 本紙張尺度逍用中國國家槺率（CNS ) A4规格（210X：297公釐） 813.10,000 ‘ It 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 412537 A7 _B7五、發明説明（241)
(6ϋ, 7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基·噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙鼸基-胺基]-3-[(E)-1-(4-甲基苯磺釀基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-_·：[-氮雜雙«[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸 IR(KBr):1784· 1718，1669 公分-1 MS(ISP)： 687.5 (M + H) ®
— ί ~.訂 i 線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁J
經濟部中央標準局貝工消費合作社¥$L
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醢基-胺基]-3-[(Ε)-1-環丙基-2-氧代-亞吡咯烷-3 一 2 4 3 _ — . 〜 本纸張尺度逍用中Η國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（242 ) -基甲基卜8-氣代-5-_ -卜氣雉雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸三氰醣酸酯（1 22) IR(1CB「）：1782，1677, 1 528 公分-1 HS(ISP) ：573,4(Μ + Η)Φ TFA.H^i—^s, w 〇"'
C02H 6 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基>-2-瓌戊氧亞胺 基-乙醢基-胺基]-3-[(E)-l-氰甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3 -基甲基]-8-氧代-5-_ 4-氮雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸 IR(KBr):1781, 1681, 1629 公分-1 MS (ISP) :572.4 (Μ + Η)φ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐘濟部中央橾率局貝工消費合作社印衷 9 ο
N 244 本紙張尺度埴用中國Η家揉率（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明说明（243 ) - [ (Z) -2- (2-肢基哩-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙釀基-胺基]環丙甲基-卜氧代-亞1^堪综 -3 -棊甲基]-8 -氧代_5_噻-1-氮薄雙繪[4.2.0]辛-2 -铺 -2-羧酸三氣_酸酯（1:0*2> IR(KBr):1782，1675. 1629 公分-1 MS (ISP) :587,4 (M + H)® 9 ---------1-- (请先閉讀背面之注$項再填寫本I ) N" Ο
訂 (6(ί,7ϋ)-7-[(Ζ)-2- (2-胺基-_ 唑-4-基）-2-瓌戊氧亞按 基-乙醢基-胺基]-8-氣代-3-[ (E) -2-氧代-1-丙炔-2-基_ 亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸 IR(KBr):2120, 1780. 1679, 1629 公分 一1 MS (ISP)：571·4(Η + Η)® 線- 鍾濟部令央橾率局工消费合作社印策 9 .〇
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C今 CH 245 本纸張尺度It用中•國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印装 五、發明説明（244) 奮拥25 (6R,7R) -7 - [ (Z) -2 - (2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醣基-胺基]-8-氧代- 3-[ (E) -1- (2,2,2-三氟乙基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-唾-1-氮雜雙環U.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸 Ha鹽（1:1) IR(KBr):1768, 1681, 1529公分-1 MS (ISH) ：630.3 [ (i + NHs)-Na] ® / 將600奄克（1.53奄莫耳）（E)-(6R,7R)-7-胺基-8-氧 代-3-[1-(2,2,2-三氟乙基）-2-氧代-亞吡略烷-3-基甲基 ]-5-_-1-氮雜雙環[4.2,0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸_ (1:1)溶於25«升DMF内，於室溫攪拌1小時，加694毫 克（1.71毫其耳）（2-胺基噻唑-4-基）-(Z)-2-環戊氧亞胺 基醣酸2 -笨并噻唑基疏酯。4小時後將反應混合物濃縮至 10奄升，加濃縮至10¾升之2當最的2-乙基己酸納於丙酮 内的溶疲及2當最的2-乙基己酸納於丙嗣（1.5菊升）内 的溶液。將溶液倒於50奄升***上·邊濾分出之固體物質 ，乾煉。於opti-gel上作反相色層分析鈍化，用水/乙臃 作洗離黼。合併含產物的各部分*凍晶。 產出：430奄克（44X) IR(KBr): 1766, 1681, 1529 公分-1 MS (ISH)： 630.3 [ (M + HHa)-Ha]- — 246 — 拿紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS > A4洗格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΤΓ 線 412537 A7 B7 五、發明説明（245 )
N- 以前例所述方法製餚下逑化合物： [6R-[3(E),6ot ’7β (Z)]]_7_[[(2_ 肢基-4_唾啤基）-(環 戊氧亞胺基）-乙醣基]胺基卜3-[(卜甲氧基-2-氧代-3_$ 壯塔焼基]-8-氣代- 5-¾ -1-氣雜雙環[4.2.0]辛-2-嫌-2-羧酸單納鹽 ----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 N" .〇
訂 線 經濟部中夬梯率局員工消費合作-钍印裂 此化合物與實例la所述之倒數第二化合物相同。 (6R’7lt)-7-[(Z)-2-(2-肢基-睡唾- 4·：基）~*2-環戊氧亞胺 基-乙K基]联基]-3-[(Ε)-1-(5 -甲基-異嗜唾-3-基）-2-氧 代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氣代- 氮雜雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 Ha 嫌（1:1) 247 本紙張尺度適用中«Β家棣準（CNS ) A4规格（210X297公藿） 83.3.10*000 412537 A7 B7 五、發明説明（246) IR(KBr):3427, 1765, 1689, 1610, 1505公分-1 MS(ISH)：629.5(M-Na+HHa)
9 〆〇 N
(6R, 710-7-[(Z )-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氣亞胺 基-乙«[胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-噻唑-2-基-亞吡 咯烷-3-基甲基]-5-噻-卜氮雜雙瑭[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸 IR(ICBr):3420, 1767 , 1881. 1620 , 1504 公分-1 MS(ISH)：614.3(M-Ha)® , 631.1(H-Ha + HHs ) Θ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
(611,71?)-7-[(2>-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙釀胺基]-3-[(Ε)-卜羧甲基-2-氧代-亞吡咯烷-3-基 —248 一 本紙張X度逋用中固困家揉準（CNS ) ( 210X297公釐） 83.3.10,000 412537 A7 B7 五、發明説明（247) 甲基]-8-氧代- 氮雜雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-接酸 H a 鹽（1 : 2) IR(KBr):1764, 1665, 1609公分-1 MS (ISP) ：591.4(M + H)® (6R.7R)-3-[(E)-l-烯丙基-2-¾代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-7-[(Z)-2-(2-胺基-唾唑-4-基）-2-環戊氧亞胺基-乙醣 胺基]-8-氧代- 5-¾ -卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 Ha邇（1 :1) IR〇tBr):1764, 1673, 1620 公分-1 MS(ISP)：573.4(Η+Η)φ I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 9 .Ο
Ν· 249 ο
ONa 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） 4 1253? Α7 Β7 友'發明説明（248) (6R，7R}-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唾-4-基）-2-環戊氧亞 g 基酿肢基]-3-[(Ε)-1-(1,卜二氧代-四氫苯疏-3-基 )-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧A -5-嘻-1-氰_雙環 [4· 2,0]辛-2-烯-2-羧酸 Na鹽（1:1) IR(KBr): 1767 , 1675, 1620 , 1528公分-1 HS(ISH) ： 649.4 (M-Ha) θ , 666 (H-Ha+ HH3)Θ 元素分析·♦計算：C 46.42 H 4.34 Η 12.49 S U.3〇 / 寊拥：C 46.11 H 5.00 N 12.39 S 14.05 9
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o (6U,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-嗶唾-4-基）-2-環戊氧亞肢 基-乙睡胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-¾桂-4-基-亞1¾略 焼-3-基甲基]-5-睡-1-氣雑雙環[4.2.0]辛-2-播-2-後酸 Na鹽（1 :1) ----------裝------訂------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棹準局員工消費合作社印裝 9 νΓ ο
-250 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS }Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 Α7 Β7 412537 五、 發明説明（ 24! (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-瑁戊氧亞胺 基-乙醯胺基1-8-氧代-3-[ (E) -1- [2-氧代-(2-氧代-啤哩 烷-3-基）_亞吡咯烷-3-基甲基]-5-噻-1-氮雄雙環[4.2.0 ]辛-2-烯-2-羧酸Ha鼸（1:1) IR(KBr): 1769, 1679, 1630, 1530, 1392公分-1 MS iISP):550.3 (H + H)φ
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙醯胺基卜3-[(Ε)-1-<6-甲氧基-吡啶-3-基）-2-氣代 -亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-嘍-卜氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸Na邇（1 : 1) ΙΙίαΒι·):176·7, 1677. 1619, 1459 公分-1 MS(ISH):655.2(M+HH3); 638.3(H-Ha)- I n I n I n n ϋ n n n I n A^' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 9
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ο 251 — 本紙張尺度逍用中HU家樣率（CNS > A4洗格（210XM7公嫠） 83.110,000 五、發明説明（25Q) A7 B7 (6R,71i)-7-[(Z)-2-(2-肢基-噻唑-4-基）-2-環戊氧亞胺 基-乙釀胺基]-3-[(Ε)-：1-(2-氰乙基）-2-氧代-噚唑垸-3-基 亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代氮锥雙瓖 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 Ma« (1:1) IR(KBr):2244, 1765, 1672, 1621 公分-1 MS (ISP) ：586.4 (H + H)® t h2n-<
cen OOONa O 奮拥2fi (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央橾率局員工消費合作社印装 a) (6R, 7R)-7-[(R)-2-三級丁氧嫌胺基-2-笨基-乙醯胺 基]-8-氧代-3-[ (E) -2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-亞吡咯 烷-4-基甲基]-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 將於20奄升二嗶烷内之1.88充（7.47毫其耳）1三級-丁氧羰基-D-a-苯基甘胺酸冷卻至10-15 *C，用1.2 «升 (8.3毫萁耳）三乙基胺及0,79¾升U.3囊莫耳）氛甲 酸乙醻處理。5分鎗後，將所成之溶液加於2.35克（6蠹 莫耳）（E)-(6R,7R)-7-胺基-8-氧代-3-[1-(2,2,2-三氟乙 基卜2-氣代-亞吡咯烷-3-基甲基]-5-¾-卜氮雜雙環 252 本紙張尺度適用中BH家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10^000 412537 A7 B7 五、發明説明（ 251.， [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟__酯<1:1)溶於12毫升水及 3毫升二嗶烷混合物内之溶液中*用三乙基胺將pH綢整至 7 。30分鏡後*於室溫將此橘色溶液拥於100奄升釀酸乙 _及50毫升水上*加200毫升正己烷，分出固體，過》· 用正己烷洗•乾嫌。將固Μ於35«升***内攪拌30分鐘， 再遘濉並洗》 產出：2.8克米色粉（77Χ) , IRUBr): 1784, 1694, 1495 公分-1 MS(ISP)：611.2(H+H)*
請 先 閲 讀 背 ft i 事 項 再 裝 頁 訂 經濟部中央標率局貝工消费合作社中製 b) (6R, 7R )-7-[(R)-2-胺基-2-笨基-乙醸肢基]-8-氧代 -3-[(£)-5-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）_亞毗咯烷-4-基甲 基]-5-噻-1-氮雜雯環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟_酸酯 將 1.0 克（1.64 毫莫耳）（6R,7R)-7-[(R)-2-三级丁氣 羰胺基-2-苯基-乙B胺基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-卜 (2,2,2-三氟乙基）-亞吡咯烷-4-基甲基]-5-嘍-1-氮雜雙 環[4. 2 . 0]辛-2-铺-2-羧酸溶於5奄升三氟難酸内，並於 0-5 1C搛拌30分鐘。然後將此溶液倒於100毫升乙_上， 253 本紙張尺度遴用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 線 412^31 A7 B7 五、發明説明（252) «»分出之物質。再於25奄升醋酸乙酯内攪拌2小時；過 濾分出之结晶*乾煉。 產出：750奄克無色粉（73X) IR(KBr): 1779, 1690. 1521 公分 -1 «S (ISH) ：509.3 (H-H) '
n m ?.7 ----------裝— (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印氧 (611，71〇-7-[(3)-2-(5-按基-1，2,4-_二啤-3-基）-2-甲 氧亞胺基-乙醸胺基卜8-氧代- 3-[(E)-5-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）-亞吡咯烷-4-基甲基]-5-噻-卜氮雑雙環 [4.2 _0]辛-2-烯-2-羧酸 Ha鹽（1:1) 將393奄克（1毫莫耳）（E)-(6R,71i)-7-胺基-8-氧代 -3 2,2-三氣乙基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 卜5 -噻-1-氮雑雙環[4.2·0]辛-2-烯-2-羧酸三氟醋酸酯 (1:1)懸浮於15奄升DMF内，携拌1小時，然後加386奄 克（1.1奄莫耳）2-(5-胺基-1,2,4-¾二唑-3-基）_ (Z)-2-甲氧亞胺基釅酸-2-苯并噻唑基硫_。此混合物於 室溫反應20小時，再滴加1奄升<2毫莫耳）2當霣的 2-乙基己酸納於丙醑内之溶液。然後將混合物倒於1〇〇奄 一 254 — 本紙佚尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 訂 線 412537 A7 B7 五、發明説明（253 ) 克***上*遘濾固體物霣·用醚洗，乾嫌。於opt i-UP gel上作反梅色靥分析姹化，用水作洗離劑。合併含產物 的各部分* *晶。 產出：380毫克（65X) IR(KBr)U?66, 1678, 1523 公分-1 MS (ISH) ：560.2 (Μ-Ha)~
----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 g W (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-胺基-噻唑-4-基）-2-(1-胺甲釀 基-卜甲基-乙氧亞胺基）-乙醣胺基]-8-氣代- 3-[(E)-2-氧 代-1-(2,2,2-三氟乙基）_亞吡咯皖-3-基甲基]-5-噻-卜氰 雄雙瑁[4.2.0]辛-2-烯-2-羧醱 將600奄克（1·53奄莫耳）（E)-(6R,7R)-7-胺基-8-氧 代-3-[1-(2,2,2-三氟乙基）-2-氧代-亞吡咯烷-3-基甲基 ]-5-噻-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氰醏酸醮 (1:1)懸浮於25亳升DMF內*於室温攪·拌1小時。然後加 774奄克（1,84奄莫耳）2-(2-胺基-噻唑-4-基）-(Z)-2-(1-胺甲醢基-卜甲基-乙氧亞胺基卜_酸-2-苯并噻唑基硫 酗。此琨合物於室邋攫拌4.5小時。蒸發溶劑·油體於 —255 — 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000
.tT 線 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印製 4125〇^ A7 B7 五、發明説明（254) 10¾升S酸乙醋處理。遇濾形成固體，用丙酮/賭酸乙酯 重结晶。 產出：610奄克米色粉（63X) IRUBr):1781, 1679 . 1531 公分 撤分析：C23H24F3M7O7S2 計算：C 43.74 Η 3.83 Μ 15.52 S 10.15 實瀏：C 43.83 Η 3,81 Η 15.35 S 10.20 / 0、 nh2
Y 根據前例所述方法製備下述化合物： (611,71〇-7-[(2)-2-(2-胺基-嚜唑-4-基）-2-(卜胺甲醢 基-1-甲基-乙氧亞胺基）-乙釀胺基]-3-[(Ε)-1-(5-甲基-異啤唑-3-基）-2-氧代-亞吡喀烷-3-基甲基]-8-氧代-5-嗪 -1-氮嫌雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 MS (ISP):631.3(M + H*) IR(KBr) :3431, 1768，1679, 16 10, 1505公分-1 —I I ! I 1 - 訂 1 n 線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) — 256 — n"°
81 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4125S7 A7 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作汪印t 五、發明説明（25, \
BLM..29. 遵從上面寳例14，15· 16.及17所述方法，可製備下述 的_，其中R3是氫，甲基，低烷基或羧基，而Rp是易於水 解的酯殘基： 257 本紙張尺度卑用中國國家揉率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） S3. 3.10,000 1- n H ί κ 裝 n n 訂 yft (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C -1 £
7 7 A B 經濟部中央標準局負工消費合作社印策
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 83.3.10,000 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7
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N- O' ORP O -259 - 本紙張尺度逍用中a國家揉率（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 83, 3.10,000 i I —裝 訂 I I 線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（25S)
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 4125〇7 A7 B7 五、發明説明（259) 下一霣例說明含本發明提供的頭孢菌素衍生物的翳藥製 劑 啻例 肌肉内給予的乾安瓿劑之製備·· Μ常用的方法製備1克有效成分的凍晶物，装人安瓿内 。滅菌水安瓿含10Χ丙烯二酵。給予前•凍晶物用2.5亳 升2Χ的水性力多卡因鹽酸化物溶液處理。 / 根據上述實例所製備的終產物可用作有效成分。 I n K 訂 H 線 (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部令央標隼局員工消費合作社印装 -261 一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ；297公釐） 83. 3,10,000
Claims (1)
- 第83103375號專究孕請 端_ @ @圍蔭IE本（钟 申請專利範圍種具下式之化合物Π 其中 Ζ 是- C(X)=N-OR3:IIC:; X是 h2nTF/4 ·Η^Ν(請先Η讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝1 或HC1經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2是氫，羥基，Ca-U烷基- Qm* C3-C6^烷基， C i - C 4垸氧基，C 2 - C 4烯基，C_ 2 - C 4玦基，笨基-Q „ ，苄 氧基，或異吗唑基•氧基噚唑啶基I吡啶基，吡哄基， 四氫硫笨基或噻唑基之雜環，其中C i - C 4垸基，C 3 - C 6環 烷基> C i - C 4烷氧基，C 2 - C 4烯基< C 2 - C 4炔基，笨基， 苄氧基及雑環可為未鏜取代或愚至少一個選自梭基|胺 基，硝基，氰基，Ci 垸基> G -C4垸氧基，羥基及卤 素之基團取代； Q 為-CC -或-SD3-; 一 1 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4此格（210Χ297公釐） 綉 第83103375號專究孕請 端_ @ @圍蔭IE本（钟 申請專利範圍種具下式之化合物Π 其中 Ζ 是- C(X)=N-OR3:IIC:; X是 h2nTF/4 ·Η^Ν(請先Η讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝1 或HC1經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2是氫，羥基，Ca-U烷基- Qm* C3-C6^烷基， C i - C 4垸氧基，C 2 - C 4烯基，C_ 2 - C 4玦基，笨基-Q „ ，苄 氧基，或異吗唑基•氧基噚唑啶基I吡啶基，吡哄基， 四氫硫笨基或噻唑基之雜環，其中C i - C 4垸基，C 3 - C 6環 烷基> C i - C 4烷氧基，C 2 - C 4烯基< C 2 - C 4炔基，笨基， 苄氧基及雑環可為未鏜取代或愚至少一個選自梭基|胺 基，硝基，氰基，Ci 垸基> G -C4垸氧基，羥基及卤 素之基團取代； Q 為-CC -或-SD3-; 一 1 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4此格（210Χ297公釐） 綉 412537 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 in為0或1 ; η為Ο，1或2 ; R 3是氫，C ! - C 4垸基，三苯基甲基，C 3 - C 6環烷基， R5C0 -或-C ( R7R3 ) C00 ·; R7及Rs各獨立是氫或CrU垸基；Rs是垸基；且 是氫或Cx-C4烷基； 以及其易於水解的詣及該化合物S藥上可接受的顗： 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其具有下式 N /OR3CH: (CH2)n ,N- R2 Ο nc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) sva 会'· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 其中X ，R 2 I S 3，πι，及n之定義如申請專利範圍第1 項所述； Μ及·其易於水解的詣及該化合物醫藥上可接受的Μ二 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R 3是氫： 根據申請專利範圍第1項之化合物*其中雜環是以胺基 取代的： —0 — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規洛（210X297公釐） A8412537 I六、申請專利範圍 5 . 根據申請專利範圍第4項之化合物，其具有下式 /OR3經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 其中R2，R 3，及rt之定義如申請專利範圍第1項所述 、 K及其易於水解的諶及該化合物S蔡上可接受的盩， (5- 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中η是1 : 7 . 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R 3是氫*低综 基|環烷基或C(R7Rs)C〇2R9: 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R 3是氫： 9 . 根據申請專利範圍第5至δ項中任一項之化合物*其中 R 2是氫，環烷基，未取代的或以鹵素取代的C ^ - C 4垸基 ，Ct-U垸氧基或未取代的或以至少一画^-。烷氧基或 鹵素取代的笨基。 1 0 .根據申·請專利範圍第5至8項中任一項之化合物*其中 R2是下述任一基圑之一：笨‘，4 -甲氧笨基，2,2,2 -三 氟乙基，2 -氟乙基，環丙基，3 -吡啶垸基，烯丙基，氛 甲基，環丙甲基，2 -丙玦基，反2 -吡哄基。 11,棂據申請專利範圍第1或5項之化合钧，其具有E -髟式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^β ^t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 BS412537_S六、申請專利範園 之3 -取代基： 12.根掃申請專利範圍第1項之ib合物，其為:6R-:3(E),6a ,7冷（Ζ)]:-7·[ί(2 -胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙臨基]胺基：-3 - : : 1 -環丙基-2 -氧代-3 -亞％ 咯烷基：甲基：-3 -氧代-5 -噻-1 -氮雜雙環：4 . 2 . 0 :辛-2 -烯-2 -羧酸， 以及此化合物的齧藥上可接受的顗： I 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 :6S -_[3 ( Ε) , 6 a , 7 /3 (Ζ ) : : - 7- : : (2-胺基-4-噻唑基）（ 羥亞胺基）乙睦基：胺基：-3 - 1 - ( 2 -氟乙基）-2。氧代-3 -亞吡咯垸基]甲基：-8 -氧代-5 -噻-：}-氮雜雙環[4 . 2 . 0 : 辛-2 -烯-2 -羧酸， 以及此化合钧的醫藥上可接受的諉： —4 — 本紙朵尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 412537 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 請 申 據 根 ΥCF3 ο 基 胺 -'- 基 經 乙 基 胺 亞 羥 基)-唑基 噻乙 4-氟 *-Ξ 胺 2’ 合利 化專 此請 3 o L J I .及申 代？ K據 氧'4根 咯 t 2 吒 _ 亞辛 噻 為 其 -50 , 代 的物 氧 受合 8-接it Λ 可之 基？上項 甲㈣® 1 第 基 2 t ^-白園 烯物範 I 環 雙 雜 氮 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 Tα基 ,6_ Ε)乙 3.基 R*胺 :6亞 羥 θ' 基 唑 嚜- 4 I 基 胺 基 胺 § fl 亞- 3 I 基 笨 I t—_- 代 氧 I 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 基’ 甲0S 『-羧 基-Ϊ 院-2 環 雙 雜 氮 I—_-- 5- 代 氧 為 。 其 a ’ 的物 受合 .接化 可之 上項 藥1 S 第 的圍 物IG 合利 化專 此請 及申 以據 41 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 辛 烯 412537 六、申請專利範圍 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製ί吡 基氧 基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨Ο X 297公釐） B8412537_〇8六、申請專利範圍 經濟部中央標率局負工消費合作社印掣 3 β. 基 丙 M 基> 唑環 噻雙- 雜 ΤΜ S1-Κ I - 噻 2 -ί 5 -- I t- _ 代 -氧 签8-甲基 基胺 垸 ： La薩 处 1 亞 .1 - 基 -3胺 代亞 氧羥0 辛 烯 為 - 其 13, 的物 受合 接化 可之 上項 藥 1 0 第 的圍 , 物範 酸合利 梭化專 2 此 請 - 及申 Μ 0 根 YN 代 氧 α 基δ-,ϋ®. h)乙基B } 甲 基} K-胺基 b_亞垸 羥咯 羧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % Η COI. ο 、1T 基 按 rtHHM 噻 IX r{. «)-$ ί 3 唑 - 噻代 4-氧 基-2 胺基 2 甲 Γ I[m 環 K ,^£ 氮 辛 為 其 la’ 的物 受合 接ih 可之 上項 0 1 醫第 的圍 物ΙΈ 合利 化專 此請 R申 -2以據 烯根 r Nο Η 02 C - R Ζ 基 唑 噻 - 4 - 基 胺 4·'ί 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4it格（2IOX297公釐） 412537 AS Β8 C8 D8 申請專利範圍 21 羥亞胺基）乙睦基：胺基：-3 - : : ’i -環丙甲基-吡咯烷基：甲基：-8 -氧代-5 -噻Μ -氮雜雙環 -2 -烯-2 -羧酸， 以及此化合物的齧藥上可接受的13 : 根據申請專利範圍第1項之化合物 > 其為 -氣代-3 -亞 4 . 2 · 0 :辛 Ν' ,ΟΗCH 22 . :6R-:3(E)，6« ,7/ϊ (Z)::-7-::(2-胺基-4-噻唑基}( 羥亞胺基）乙睦基：胺基：-S -氧代-3 - : : 2 -氧代-1 - ( 2 -丙 炔基卜3 -亞吡咯垸基：申基：-5 -噻-卜氮雜雙環：4.2.0: 辛-2 -烯-2 -羧酸· Μ及此化合物的醫藥上可接受的盩= 根據申請專利範圍第1項之化合物*其為 ---------^------iT------if (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 .ΟΗ Η:6 R - : 3 ( Ε )，6 α，7 θ ( Ζ ) : > 7 - : : Ο 胺基-4 -噻唑基）（ 羥亞胺基）乙醅基：胺基：-S -氧代-3 - : : 2 -氧代-卜（2 -咄 畊基）-3 -亞吡咯垸基：甲基：-5 -噻-卜氮雜雙環：4 . 2 . 0 : -8 本紙張尺度逋用中國國家糅準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ^ AS B84125S7 g*六'申請專利範圍 辛-2 -烯-2 -梭酸， K及此化合物的SI藥上可接受的13 : 2 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物•其中n是0 : 2 4 .根據申請專利範圍第1項之化合钧•其中R 2是C I - C 4垸 基-Q，或笨基-Q，其中Q是-C0 -或-S02- : 2 5 .根據申請專利ϊ§圍第1項之it合钧，其中R 2是2 -丙炔基 •氮甲基·氮乙基或環丙甲基。 26 .根據申請專利範圍第1項之化合物•其中R 2是6 - Φ氧基 -吡啶-3 -基，5 -甲基-異哼唑-3 -基，2 -氧代-吗唑基 -3 -基或1 ,卜二氧代-四氫噻吩-3 -基： 2 7 . —種下式之化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、vs本紙張尺度速闲中國國家標準（CNS ) A4洗格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 其中R2及ri如申請專利範圍第1項所定義> p是0或 1 ，商R 1 °是胺基保謹基， 或其§1或15 : 2 9 , —種下式之化合物(H讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 其中ri如申請專利範圍第1項所定義，R h是氫或羧基 保護基，！if同R 1，面I同R 2，前題是至少須滿足下逑條 件之一： (i ) R h是羧基保護基， (ii ) R f是保護的胺基* (iii ) S s是保謹的胺基， 或其詣或S。 30 . —種製造根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，此 方法包括 (a :)以鹾化劑菡理下式化合物本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )厶4说格（2I0X297公釐） 4m »7 申請專利範圍 A8 BS C8 D8 31 . 其中R2及n之定義卸前述， 或其詣或Μ *或 (b) 製造式Ε化合物之易於水解的諶時，是將式I的 羧酸作對應的詣化，或 (c) 製造式I[化合钧之IS時，是將式H化合物轉化成 —種用以治療及預防细菌感染之翳藥组合物，其含根據 申請專利範圍第1項之化合构。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 11 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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1999
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