FI115525B - Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet - Google Patents

Description

115525

Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet Tämä keksintö koskee menetelmää antibakteerisesti 5 vaikuttavien kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava z'"r"NvrYs'l r(C\H2>n

Il CH = \-N R2 i COOH ^ jossa Z on -CH(X)NH2 tai -C(X) = N-OR3 10 R2 on vety, hydroksi, mahdollisesti halogeenilla substitu-oitu alempi alkyyli, sykloalkyyli, alempi alkoksi, fenyyli-alempi alkoksi, nitrofenyyli- alempi alkoksi, alempi alke-nyyli, alempi alkynyyli, fenyyli-Qm, fenyyli- alempi alkyyli, syano- alempi alkyyli, karboksi- alempi alkyyli, syklo-15 alkyyli- alempi alkyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, diokso- tetrahydrotienyyli, isoksatsolyyli, okso-oksatsolidinyyli, : ; : jossa fenyyliryhmä tai kukin heterosyklinen ryhmä voi olla ·*·,, substituoitu vähintään yhdellä ryhmällä valittuna joukosta j·. karboksi, amino, nitro, alempi alkyyli, alempi alkoksi, 20 hydroksi, halogeeni, edullisesti R on alempi alkyyli, tai fenyyli-Q, edullisemmin R2 on 2-propynyyli, syanometyyli, * o ‘syanoetyyli tai syklopropyylimetyyli, edullisimmin R^ on 6-metoksipyridin-3-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 2-okso-oksatsolidin-3-yyli, 1,l-dioksotetrahydrotien-3-yyli, 2,2,2-25 trifluorietyyli tai syklopropyyli; Q on -CO- tai -S02-; : m on 0 tai 1; n on 0, 1, tai 2; ’I’ X on fenyyli, tiatsolyyli tai tiadiatsolyyli, jossa hetero- : 30 syklinen rengas on substituoitu aminoryhmällä; !itt: R3 on vety, alempi alkyyli, trityyli, sykloalkyyli, R5C0-, 1-karbamoyyli-l-metyylietyyli tai -C (R7R8) C02R9, jossa R4, 2 115525 R5, R7, R8 ja R9 ovat kukin itsenäisesti vety tai alempi al-kyyli, ja niiden helposti hydrolysoituvien estereiden, mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja 5 kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden estereiden ja suolojen hydraattien valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä sanotaan patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosas-sa.

10 Edellä mainituissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä substituentti asemassa 3 voi olla läsnä E-muodossa: ~~ r(C?2)n }Λ^γΝ-κ2 Ia o tai Z-muodossa: 15 — V/ jX/J1* 18 » » · * • * ·

Kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisessä suori-·;··· tusmuodossa n on 0. Kaavan I mukaisten yhdisteiden vielä 20 muussa suoritusmuodossa R2 on propargyyli (2-propynyyli) , • * I · syaanimetyyli , syaanietyyli tai sykiopropyylimetyyli . Kaa- • » · van I mukaisten yhdisteiden muussa suoritusmuodossa R2 on . , 6-metoksipyridin-3-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 2- * · · okso-oksatsolidin-3-yyli tai 1, l-dioksotetrahydrotien-3- '·;·* 25 yyli.

Kaavan I yhdisteiden alaryhmä koostuu yhdisteistä, joilla on yleinen kaava i * I » » > * * 3 115525

H

Ύ Yf ^ , n O o^»— CH =4n- R2 Π COOH o j ossa Z on -C (X) =CRaRb [HA], -CH(X)NH2 [IIB] tai -C (X) =NOR3 5 [IIC] , joissa Ra on vety, alempi alkyyli tai CH2C02R4, jolloin alempi alkyyli on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä ryhmällä, joka on valittu karboksista, aminosta, nitrosta, syaanista, alemmasta alkyylistä, alemmasta alkoksista, hydroksista, halogeenista, ryhmistä 10 -CONR4R5, -N(R5)COOR9, R5CO-, RsOCO- tai R5COO-; Rb on vety tai alempi alkyyli; X on aryyli, sykloheksyyli, 1,4- sykloheksadienyyli tai heterosyklinen rengas, jolloin aryyli, sykloheksyyli, 1,4-sykloheksadienyyli ja heterosyklinen rengas ovat substituoimattomia tai substituoituja 15 vähintään yhdellä ryhmällä, joka on valittu karboksista, aminosta, nitrosta, syaanista, alemmasta alkyylistä, alem- : ,·. masta alkoksista, hydroksista, halogeenista, ryhmistä • > · j·' ' -CONR4R5, -N(R5)COOR9, R5C0-, R5OCO- tai RsCOO-; R3 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli, aralkyyli, R CO- tai ' , 20 -C (R7R8) C02R9; R7 ja R8 ovat kumpikin toisistaan riippumatta

»< I t I

vety tai alempi alkyyli tai R7 ja R8 yhdessä käsitettynä • ••i muodostavat sykloalkyyliryhmän; ja R2, R4, R5, R9 ja n ovat V · kuten edellä on määritelty; sekä niiden helposti hydroly soituvista estereistä, mainittujen yhdisteiden farmaseut-: : : 2 5 tisesti hyväksyttävistä suoloista ja kaavan I mukaisten .yhdisteiden ja niiden estereiden ja suolojen hydraateista.

. Kaavoilla HA, HB ja IIC, kuten edellä on selos tettu, on seuraavat rakenteet:

> I

4 115525 R> R*

COOH O

f· H

x INYfiNl r<cv* COOH o .OR3 N „

II H

x'^SfN'V-t' 1 Γ<ε?Λ O 0J4.yLa1==r,N-Rx nc COOH o joissa X, Ra, Rb, R2, R3 ja n ovat kuten edellä on määri-5 telty.

Kaavassa IIC R3 on edullisesti vety.

• · :·: ‘ Kaavan I yhdisteiden alaryhmä koostuu yhdisteistä, : ' joilla on yleinen kaava • · • * * ··.·: .or3

• · N

JI !.! :·!·: ΐ\Ύ Ύ~ΐ ° o^-NYLai==^YN-R2 111 10 ΟΟΟΗ o jossa R2, R3 ja n ovat kuten edellä on määritelty, sekä niiden helposti hydrolysoituvista estereistä, mainittujen .* yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ja 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden estereiden ja suolojen hydraateista.

Kaavassa III R3 on edullisesti vety, alempi alkyy-li, sykloalkyyli tai C (R7R8) C02R9, erityisesti vety.

5 115525

Kaavan I ja III mukaisia edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R2 on vety, sykloalkyyli, alempi alkyy-li, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, alempi alkoksi tai fenyyli, joka on substituoimaton tai 5 substituoitu ainakin toisella alemmasta alkoksista tai halogeenista .

Kaavan I ja III mukaisia muita edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R2 on mikä tahansa seuraavista: fenyyli, 4-metoksifenyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluo- 10 rietyyli, syklopropyyli, 3-pyridinyyli, allyyli, syaanime-tyyli, syklopropyylimetyyli, 2-propynyyli ja 2-pyratsinyy-li .

Kaavan I ja III mukaisissa yhdisteissä on myös edullista, että n on 1.

15 Kaavan III mukaisiin edullisiin yhdisteisiin si sältyvät

j “ COjH O

• · [6R- [3(E),6α,Ίβ(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrro-

• t I

20 lidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0]- • * · V · okt-2-eenikarboksyylihappo; a cojH o » · [6R- [3 (E) ,6o!,7/?(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi-25 imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2 - fluorietyyli)-2-okso-3-pyr- 6 115525 rolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eenikarboksyylihappo; r-\ « cos o [6R- [3 (E) , 6a, 7jS (Z) ] ] - 7- [ [ (2 - amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi-5 imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-ok-so-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyk-lo[4.2.0]okt-2-eenikarboksyylihappo; /” : : cojH o • · · : 10 6R-[3(E),6a,7/3(Z)]]-7-[[ (2 -amino-4 -tiatsolyyli) (hydroksi- ·; ·* imino) asetyyli] amino] -3- [ [l-fenyyli-2-okso-3-pyrrolidiny- j. lideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- I * · ,··. eeni-2-karboksyylihappo; C! _

I * 1 COgH O

: : 15 * * >»* I · ft ft [6R- [3(E),6a’,7j6(Z)]]-7-[[ (2 - amino-4 -tiatsolyyli) (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3- 7 115525 pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; Ν'® „ -n I oJ-NγΚΑγΝ-\^ COjH o 5 [6R- [3 (E) , 6a, 7/3 (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsol-4-yyli) (hyd- roksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(3-pyridi-nyyli)-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo;

,CH

COiH Ö 10 [6R- [3 (E) , 6a, 7/3 (Z) ] ] -3- [ [1 -allyyli-2-okso-3-pyrrolidinyli- • deeni] metyyli]-7-[[ (2-amino-4-tiatsol-4-yyli) (hydroksi- l’. t imino) asetyyli] amino] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] - : ·. okt-2 -eeni-2 -karboksyy1ihappo; : CP2H 0 15 ! [6R- [3 (E) , 6a, 7/3 (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi- imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syaanimetyyli-2-okso-3-pyrro- 1idinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]- ; okt-2 -eeni-2 -karboksyy1ihappo; » 8 115525 κ0Η

N

Ν. Λ ΗΝ W-<}| ΓΛ κ ο co2h [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syklopropyylimetyyli-2-okso-3-5 pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo;

.OH

CD2H o 10 [6R-[3(E),6α,7β (Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi- imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2-propynyyli)- : .·, 3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] - • · · '.!* ’ okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; *:··: Ni ··· H'N_fT T fi 1 ΓΛ_/=\ N-' • 25 co2h o [6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(hydroksi- : · imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2-pyratsinyy- 1 · *. li)-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; * ·’ 20 sekä niiden helposti hydrolysoituvat esterit, mai- * · nittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat 9 115525 ja näiden yhdisteiden ja niiden estereiden ja suolojen hydraatit.

Esillä olevat lopputuotteet eroavat rakenteeltaan ennestään tunnetuista yhdisteistä substituenttien konfigu-5 raatiolla 3-asemassa. Läheisinä tunnettuina yhdisteinä voidaan esittää julkaisussa EP 359 536 esitetyt yhdisteet. Julkaisun esimerkin 13 yhdisteillä, joilla on kaava ,°ch3 <y^vsi po

H N T H A

2 COOH 0 10 on tiettyjä yhtäläisyyksiä tämän hakemuksen esimerkissä 1, sivulla 113 esitettyjen yhdisteiden kanssa, joilla on kaava

,°CHS

!;ί ,ΐΛϊγΡ” .

: COOH O

• · 15 Ero saa kuitenkin aikaan merkittävän ja yllättävän v · edistyksen, kuten yhdisteen inkubaation in vitro ihmis- plasmassa on osoittanut; kuuden tunnin jälkeen säilyy uu-desta yhdisteestä B 82 % koskemattomana, kun taas tunne-tusta yhdisteestä A säilyy vain 19 %. Nain ollen uusi yh-20 diste B on keksinnöllinen yhdisteeseen A nähden.

• Tässä käytettynä termit "alkyyli" ja "alempi ai- • i kyyli" viittaavat sekä suoraketjuisiin että haaroittunei- » siin tyydyttyneisiin hiilivetyryhmiin, joilla on 1-8, > » edullisesti 1-4, hiiliatomia, esimerkiksi metyyliin, 25 etyyliin, n-propyyliin, isopropyyliin, tertiaariseen bu-tyyliin ja vastaaviin.

11SS2S

10 Tässä käytettynä termi "alempi alkoksi" viittaa suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen hiilivetyoksiryhmään, jossa "alkyyli"-osuus on alempi alkyyliryhmä, kuten edellä on määritelty. Esimerkkeihin sisältyvät metoksi, etoksi, 5 n-propoksi ja vastaavat.

Tässä käytettynä termi "halogeeni" tai "halo" viittaa kaikkiin neljään muotoon, so. klooriin, bromiiin, jodiin ja fluoriin, ellei toisin mainita.

Termi "asyyliryhmä, joka on johdettu karboksyyli-10 haposta" radikaalin R1 yhteydessä viittaa kaikkiin or gaanisiin radikaaleihin, jotka on johdettu orgaanisesta karboksyylihaposta poistamalla hydroksyyliryhmä. Vaikka ryhmä R1 voi olla mikä tahansa monista asyyliradikaaleis-ta, tietyt asyyliryhmät ovat edullisia, kuten seuraavassa 15 on kuvattu.

Esimerkillisiä asyyliryhmiä ovat ne ryhmät, joita voidaan käyttää /?-laktaamiantibioottien, mukaan luettuna 6-aminopenisillaanihapon ja sen johdannaisten ja 7-amino- kefalosporaanihapon ja sen johdannaisten, asyloimiseksi; 20 katso esim. julkaisu Cephalosporins and Penicillins, toi- . . mittanut Flynn, Academic Press (1972), BE-patentti nro X' ‘ 866 038, julkaistu lokakuun 17. päivä, 1978, BE-patentti • · ” nro 867 994, julkaistu joulukuun 11. päivä, 1978, ja US- : patentti nro 3 971 778, myönnetty heinäkuun 27. päivä, - ' * 25 1976. Näiden viitteiden osat, jotka kuvaavat erilaisia asyyliryhmiä, liitetään tähän viittauksena. Seuraava asyy-t : : liryhmien luettelo esitetään edelleen esimerkkinä termistä "asyyli" aikomatta rajoittaa tuota termiä vain näihin esi- j tettyihin ryhmiin: ·. 30 (a) Alifaattiset asyyliryhmät, joilla on kaava

i O

Il ,

Bso - C — * « jossa * · » 11 115525 R5o on vety, alkyyli, sykloalkyyli; alkoksi; alkenyyli; sykloalkenyyli; sykloheksadienyyli; tai alkyyli tai alkenyyli, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla sub-stituentilla, jotka ovat halogeeni, syaani, nitro, amino, 5 merkapto, alkyylitio tai syaanimetyylitio.

(b) Aromaattiset asyyliryhmät, joilla on kaavat f70 o

R»'i”rV’«o II

—S

R70 R60n£""| VReo n R90 R70

O

VReo II

CH2_o— I_$_ • # • · · • · · : *! ' i70 !. Reov^- ^Reo 9 I_5_ » • t « t :R70 • o

R60n^ ^F*80 II

: ^ s-ch2-S_5_ f70 o

^Reo II

.*··. '- so3m+ 12 115525

F17D

Reov^l Reo n O^-S-s-

NH

1 ^ SOfM1 j oissa j on 0, 1, 2 tai 3; R6o, R70 ja R8o ovat kukin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, hydroksyyli, nitro, amino, 5 syaani, karboksi, karbamoyyli, trifluorimetyyli, alkyyli, jolla on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksi, jolla on 1 - 4 hiiliatomia, tai aminometyyli; ja R90 on amino, asyyliamino, hydroksyyli, karboksyylisuola, suojattu karboksi, kuten bentsyylioksikarbonyyli, formyylioksi tai atsido.

10 Edullisiin aromaattisiin asyyliryhmiin sisältyvät ryhmät, joilla on kaavat !ΐ: /"\ i, • (f y — OCH2--C y” τΓ HO-( j-00—1^- ;:! )-«-i-s- V « > · · • · 13 1 1 5525 -Or+ R» R90 on edullisesti aminoryhmä, hydroksiryhmä tai karbok-syylisuola tai sulfosuola.

Esimerkkejä muista asyyliryhmistä, jotka ovat so-5 pivia tämän keksinnön tarkoituksiin, ovat hydroksisulfo-nyylioksifenyyliasetyyli, sulfamoyylifenyyliasetyyli, (fe-noksikarbonyyli)fenyyliasetyyli, (p-tolyylioksikarbonyy-li)fenyyliasetyyli, formyylioksifenyyliasetyyli, karboksi-fenyyliasetyyli, formyyliaminofenyyliasetyyli, bentsyyli-10 oksikarbonyylifenyyliasetyyli, 2 -(N,N-dimetyylisulfamoyy- li)-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-fenyyliasetyyli jne.

(c) Heteroaromaattiset asyyliryhmät, joilla on kaavat

O

Il ,

Rioi (CHj>)j-C —y—

O

i :: Il , · R,01-CH—c —y-

* * I

• * · I

....: ^90 o ·:!!' Il r : R101 O CH2-C —y~ o il: Il .

R101-S-CH2-C —y- .* . tai » * t

O O

li n .

: .· Rior-C-——C *' ^ :***: 15 joissa 14 115525 j on O, 1, 2 tai 3; Rgo on kuten edellä on määritelty ja

Rioi on heterosyklinen rengas tai heterosyklinen rengas, joka on fuusioitunut bentseenirenkaan kanssa.

Edullisiin heteroaromaattisiin asyyliryhmiin si-5 sältyvät ne edellä esitettyjen kaavojen mukaiset ryhmät, joissa Rioi on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halo-4-tiatsolyyli, 4-aminopyridin-2-yyli, 2-amino-1,3,4-tiadiat-sol-5-yyli, 5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli, 4-pyridinyyli, 2,6-dikloori-4-pyridinyyli tai 10 2-amino-4-bentsotiatsolyyli.

(d) [[(4-substituoitu-2,3-diokso-l-piperatsinyy-li)karbonyyli]amino]asetyyliryhmät, joilla on kaava rj S Λ“λ -V-C-CH -NH-C-N N-R120 1„ > 15 jossa R111 on alkyyli, hydroksialkyyli tai aromaattinen hetero syklinen tai karbosyklinen ryhmä, kuten ryhmä, jolla on > · ·' : i kaava ;\.

20 jossa

Rso, R70 ja Rso ovat kuten edellä on määritelty ja hetero- : , . aromaattiset ryhmät ovat kuten ne sisältyvät radikaalin • * » ]·’·* Rioi määritelmään ja R120 on alkyyli, substituoitu alkyyli • * (jossa alkyyliryhmä on substituoitu yhdellä tai useammalla • · 25 halogeenilla, syaani-, nitro-, amino- tai merkaptoryhmäl-ί.,,ί lä) , esim. 4-alempi-alkyyli-(edullisesti etyyli tai metyy- li) -2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-D-fenyyliglysyyli .

(e) Oksi-iminoaryyliasetyyliryhmät, joilla on kaa- • · va 15 115525

O

J

Q-Q = N O Rl» R101 jossa

Rioi on kuten edellä on määritelty ja R130 on vety, alempi alkyyli, alempi alkanoyyli tai C3-7-sykloalkyyli, tai sub-5 stituoitu alempi alkyyli, jossa alkyyliryhmä on substitu-oitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, syaanilla, nitrolla, aminolla, merkaptolla, alemmalla alkyylitiolla, aromaattisella ryhmällä (kuten Rm:n yhteydessä on määritelty) , karboksyylillä (mukaan luettuna sen suolat), kar-10 bamoyylillä, alemmalla alkoksikarbonyylillä, fenyylimetok-i sikarbonyylillä, difenyylimetoksikarbonyylillä, hydrok- sialkoksifosfinyylillä, dihydroksifosfinyylillä, hydrok- si(fenyyli-metoksi)fosfinyylillä, di-alemmilla alkoksifos-finyylisubstituenteilla, karboksyyli-alempi-alkyylillä tai 15 karboksyyli-C3-7-sykloalkyylillä.

Esimerkkejä rakenteen : -A—c-c = n-o—Rl»

!··.. I

• . R101 tilit • 9 < > · 20 mukaisesta ryhmittymästä ovat [2- [ (klooriasetyyli) amino] - « « · *.* * 4-tiatsolyyli] (metoksi-imino) asetyyli, (2-amino-4-tiatsol- yyli) (1-metyylietoksi-imino)asetyyli , (2-amino-4-tiatsol- » • tj - yyli) (metoksi-imino)asetyyli, (2-furyyli) (metoksi-imino)- : asetyyli, (4-hydroksifenyyli)(metoksi-imino)asetyyli, (me- . 25 toksi-imino) (fenyyli) asetyyli , (hydroksi-imino) (fenyyli) - h.· asetyyli, (hydroksi-imino)(2-tienyyli)asetyyli, [[(dikloo- riasetyyli)oksi]imino](2-tienyyli)asetyyli, [5-kloori-2- • '/· [ (klooriasetyyli) amino]-4-tiatsolyyli] (metoksi-imino) ase- tyyli, (2-amino-5-kloori-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) ase-3 0 tyyli, [ [ [1-(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-1-metyyli- 16 115525 etoksi]imino]-(2-amino-4-tiatsolyyli)asetyyli, [[[1-(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-1-metyyli]etoksi]imino]- [ [2-(trifenyylimetyyli)amino]-4-tiatsolyyli]asetyyli, [[2- (klooriasetyyli)amino]-4-tiatsolyyli][[[[(4-nitrofenyyli)-5 metoksi]karbonyyli]metoksi]imino]asetyyli, (2-amino-4- tiatsolyyli)[(karboksimetoksi)imino]asetyyli, (2-amino-4- tiatsolyyli)[1-karboksi-(1-metyylietoksi)imino]asetyyli ja (2-amino-4-tiatsolyyli)[[(aminokarbonyyli)metoksi]imino]-asetyyli. Erityisen edullisia ryhmiä ovat (2-amino-4-tiat-10 solyyli) (hydroksi-imino)asetyyli , (2-amino-1,3,4-tiadiat- sol-5-yyli)(hydroksi-imino)asetyyli ja (5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli)(hydroksi-imino)asetyyli.

(f) (Asyyliamino)asetyyliryhmät, jolla on kaava

O O

J 11 C-CH-NH-C-Ri40 15 Riu , , jossa Riu on kuten edellä on määritelty ja Ri4o on

I i I

• · · · » · • ·

• I I

:·. ΐ70 1- *,/ ^ (CHa)]-ο —^— • ι · 20 ; ·, (jossa R6o, R70, Rso ja j ovat kuten edellä on määritelty) • vety, alempi alkyyli, substituoitu alempi alkyyli, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, (syaanialkyyli)amino, hyd-*: ratsino, alkyylihydratsino, aryylihydratsino ja asyylihyd- 25 ratsino.

,*, Edullisiin edellä esitetyn kaavan mukaisiin (asyy- liamino) asetyyliryhmiin sisältyvät ne ryhmät, joissa R140 on amino tai asyyliamino. Edullisia ovat myös ne ryhmät, joissa Riu on fenyyli tai 2-tienyyli.

17 115525 (g) Substituoidut oksi-iminoasetyyliryhmät, joilla on kaava O R22 o _JI 1 11 I .1

Ri 11 R23 j ossa 5 Ri m on kuten edellä on määritelty ja R22 ja R23 on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, joka koostuu vedystä ja alemmasta alkyylistä, tai R22 ja R23 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat karbosyk-lisen C3-7-renkaan, esimerkiksi syklopropyylin, syklobutyy-10 Iin tai syklopentyylin, ja R200 on R140 tai hydroksi.

Edellä esitetyn kaavan mukaisiin edullisiin sub-stituoituihin oksi-iminoasetyyliryhmiin sisältyvät ne ryhmät, joissa R2oo on hydroksi tai amino. Edullisia ovat myös ne ryhmät, joissa Rm on 2-amino-4 - tiatsolyyli .

15 (h) [[[3-substituoitu-2-okso-l-imidatsolindinyy- li]karbonyyli]amino]asetyyliryhmät, joilla on kaava : : : o i'··: o o il ji 11 λ • —S—C CH -NH-C-N N-R150 H I \ / I ch2-ch2

Rm • * » • * · ‘ jossa Rm on kuten edellä on määritelty ja Ri50 on vety, 20 alkyylisulfonyyli, aryylimetyleeniamino (so. -N=CHRm, 1 * > jossa 0

Rm on kuten edellä on määritelty), Cr160 (jossa Riso on ve-: ty, alkyyli tai halogeenilla substituoitu alkyyli), aro- maattinen ryhmä (kuten Rm:n yhteydessä edellä on määri-25 telty) , alkyyli tai substituoitu alkyyli (jossa alkyyli-ryhmä on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, syaani-, nitro-, amino- tai merkaptoryhmällä).

18 115525

Edullisiin edellä esitetyn kaavan mukaisiin [[[3-substituoitu-2-okso-l-imidatsolindyyli]karbonyyli]amino]-asetyyliryhmiin sisältyvät ryhmät, joissa Rm on fenyyli tai 2-tienyyli. Edullisia ovat myös ne ryhmät, joissa R150 5 on vety, metyylisulfonyyli, fenyylimetyleeniamino tai 2- furyylimetyleeniamino.

Termillä "aryyli" tarkoitetaan radikaalia, joka on johdettu aromaattisesta hiilivedystä eliminoimalla yksi vetyatomi, ja se voi olla substituoitu tai substituoima-10 ton. Aromaattinen hiilivety voi olla yksiytiminen tai mo-niytiminen. Esimerkkeihin yksiytimisestä aryylistä sisältyvät fenyyli, tolyyli, ksylyyli, mesityyli, kumenyyli ja vastaavat. Esimerkkeihin moniytimisestä aryylistä sisältyvät naftyyli, antryyli, fenantryyli ja vastaavat. Aryyli-15 ryhmällä voi olla vähintään yksi substituentti, joka on valittu esimerkiksi halogeenista, hydroksista, syaanista, karboksista, nitrosta, aminosta, alemmasta alkyylistä, alemmasta alkoksista, kuten 2,4-difluorifenyyli, 4-karbok-sifenyyli, 4-nitrofenyyli, 4-aminofenyyli, 4-metoksifenyy-20 li.

; Tässä käytettynä termillä "alempi alkanoyyli" tai ! *.!* * "alkanoyyli" tarkoitetaan osuutta, jolla on kaava • > » • · R»-C—$—

II

...Y o • · » V * 25 jossa R25 on H tai Ci-6-alempi-alkaanihappo, esim. asetyy- liä, formyyliä, propionyyliä, butyryyliä ja vastaavaa.

: : : Termillä "substituoitu fenyyli" tarkoitetaan fe- ; nyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, aminolla, nitrolla tai trifluorime- 30 tyylillä.

Termillä "substituoitu alkyyli" tarkoitetaan : "alempi alkyyli"- tai "alkyyli"-osuutta, joka on substitu- oitu esimerkiksi halogeenilla, aminolla, syaanilla, kar-boksilla jne., kuten karboksimetyyliä, 2-fluoriasetyyliä, 35 2,2,2-trifluorietyyliä.

19 115525

Termillä "aralkyyli" tarkoitetaan alkyyliryhmää, joka sisältää aryyliryhmän. Se on hiilivetyryhmä, jolla on sekä aromaattinen että alifaattinen rakenne, so. hiilivetyryhmä, jossa alemman alkyylin vetyatomi on substituoitu 5 monosyklisellä aryyliryhmällä, esim. fenyylillä, tolyylil-lä jne.

Tässä käytettynä tässä keksinnössä käyttökelpoisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin sisältyvät metalleista johdetut suolat, ammoniumsuola, kvaternaariset 10 ammoniumsuolat, jotka on johdettu orgaanisista emäksistä, ja aminohapposuolat. Esimerkkejä edullisista metal-lisuoloista ovat suolat, jotka on johdettu alkalimetal-leista, esimerkiksi litiumista (Li+) , natriumista (Na+) ja kaliumista (K+), ja maa-alkalimetalleista, esimerkiksi 15 kalsiumista (Ca+) ja magnesiumista (Mg+) , vaikka muidenkin metallien, kuten raudan (Fe++ ja Fe+++) , alumiinin (Al+++) ja sinkin (Zn++) , kationimuodot sisältyvät keksinnön piiriin. Esimerkkeihin orgaanisista emäksistä johdetuista kvaternaarisista ammoniumsuoloista sisältyvät tetrametyy-20 liammonium [N+(CH3)4], tetraetyyl iammonium [N+(CH2CH3) 4] , . bentsyylitrimetyyilammonium [N+ (CeH5CH2) (CH3) 3] , fenyylit- ‘ rietyyliammonium [N+(CgH5) (CH2CH3)3] ja vastaavat, jne.

” Amiineista johdettuihin suoloihin sisältyvät suolat, jotka • · : *’ on muodostettu N-etyylipiperidiinin, prokaiinin, dibent- * ' 25 syyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, alkyyli- amiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, sekä suolat, jotka : ! 1 on muodostettu aminohappojen kanssa, kuten esimerkiksi suolat, jotka on muodostettu arginiinin tai lysiinin kans- • >'. sa .

' * t 30 Tässä käytettynä "heterosyklinen rengas" viittaa tyydyttymättömään tai tyydyttyneeseen, substituoimattomaan ϊ tai substituoituun 5-, 6- tai 7-jäseniseen heterosykliseen renkaaseen, joka sisältää vähintään yhden heteroatomin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu hapesta, typestä 35 tai rikistä. Esimerkillisiin heterosyklisiin renkaisiin sisältyvät, rajoittumatta niihin, esimerkiksi seuraavat ryhmät: pyridyyli, pyratsinyyli, piperidyyli, piperidino, 20 115525 [ ί N-oksidopyridyyli, pyrimidyyli, piperatsinyyli, pyrrolidi-nyyli, pyridatsinyyli, N-oksidipyridatsinyyli, pyratsolyy-li, triatsinyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, 1,2,3-tia-diatsolyyli, 1,2,4-tiadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, 5 1,2,5-tiadiatsolyyli, 1,2,3-oksadiatsolyyli, 1,2,4-oksadi- atsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,2,5-oksadiatsolyyli, 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, lH-tetratsolyyli, 2H-tetratsolyyli; tienyyli, furyyli, heksametyleeni-imi-nyyli, oksepanyyli, lH-atsepinyyli, tiofenyyli, tetrahyd-10 rotiofenyyli, 3ΗΊ,2,3-oksatiatsolyyli, 1,2,3-oksadiatso lyyli, 1,2,5-oksaditiolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyy-li, 4H-1,2,4-oksadiatsinyyli, 1,2,5-oksatiatsinyyli, 1,2,- 3,5-oksatiadiatsinyyli, 1,3,4-tiadiatsepinyyli, 1,2,5,6- oksatriatsepinyyli, 1,6,3,4-dioksaditiopanyyli, oksatsoli-15 dinyyli, tetrahydrotienyyli jne., ym. Heterosyklisen renkaan substituentteihin sisältyvät esimerkiksi alemmat al-kyylit, kuten metyyli, etyyli, propyyli jne., alemmat alk-oksit, kuten metoksi, etoksi jne., halogeenit, kuten fluori, kloori, bromi jne., halogeenilla substituoidut alkyy-20 lit, kuten trifluorimetyyli, trikloorietyyli jne., amino-, . merkapto-, hydroksyy1i-, karbamoyyli- tai karboksyyliryh- ’ mä. Muu substituentti on okso, kuten 2-okso-oksatsolidin- ” 3-yylissä, 1,l-dioksotetrahydrotien-3-yylissä. Muita esi- ; ” merkkejä substituoiduista heterosykleistä ovat 6- • * 25 metoksipyridin-3-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 1- metyyli-4-pyridinio.

V ’ Termillä "sykloalkyyli" tarkoitetaan 3 - 7-jäse- nistä tyydyttynyttä karbosyklistä osuutta, esim. syklopro-pyyliä, syklobutyyliä, sykloheksyyliä jne.

30 Tässä käytettynä "alkenyyli" ja "alempi alkenyyli" viittaavat substituoimattomaan tai substituoituun hiilive- 0 'ί tyketjuradikaaliin, jossa on 2 - 8 hiiliatomia, edullises ti 2 - 4 hiiliatomia, ja vähintään yksi olefiininen kak-soissidos, esimerkiksi allyyliin, vinyyliin jne.

35 Termillä "karbosyklinen rengas (tai osuus)" tar koitetaan substituoimatonta tai substituoitua, tyydyttynyttä, tyydyttymätöntä tai aromaattista hiilivetyrengasra- 21 115525 dikaalia. Karbosykliset renkaat ovat monosyklisiä tai fuusioituneita, silloitettuja tai spiropolysyklisiä rengas-järjestelmiä. Monosyklinen rengas sisältää 3-9 atomia, edullisesti 3-6 atomia. Polysyklinen rengas sisältää 7 -5 17 atomia, edullisesti 7-13 atomia.

Tässä käytettynä "sykloalkenyyli" viittaa karbo-sykliseen rengasradikaaliin, jolla on vähintään yksi ole-fiininen kaksoissidos.

Tässä käytettynä "aralkyylioksi" on happiradikaa-10 li, jolla on aralkyylisubstituentti.

Tässä käytettynä "alempi alkynyyli" viittaa sub-stiuoimattomaan tai substituoituun hiilivetyketjuradikaa-liin, jolla on 2 - 8 hiiliatomia, edullisesti 2-4 hii-liatomia, ja vähintään yksi olefiininen kolmoissidos.

15 Tässä käytettynä "aryylioksi" on happiradikaali, jolla on aryylisubstituentti (so. -O-aryyli).

Tässä käytettynä "asyylioksi" on happiradikaali, jolla on asyylisubstituentti (so. -O-asyyli), esimerkiksi -O-C(=0)-alkyyli.

j 20 Termi "aminosuojaryhmä" viittaa suojaryhmiin, joi- ! : ta käytetään tavanomaisesti korvaamaan aminoryhmän hapan ' protoni. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä on kuvattu jul- • * kaisussa Green, T., Protective Groups in Organic Synt- • · • ** hesis, luku 7, John Wiley & Sons, Inc. .(1981), sivut 218 - * * 25 287, joka liitetään tähän viittauksena. Näihin esimerkkei- ,.)* hin sisältyvät (viitaten tämän kirjallisuusviitteen häkein ί mistoon) metyylin, syklopropyylimetyylin, 1-metyyli-1-syk- lopropyylimetyylin, di-isopropyylimetyylin, 9-fluorenyyli-metyylin, 9-(2-sulfo)fluorenyylimetyylin, 2-furanyylime-\ 30 tyylin, 2,2,2-trikloorietyylin, 2-haloetyylin, 2-jodietyy- lin, 2-trimetyylisilyylietyylin, 2-metyylitioetyyIin, 2-*· metyylisulfonyylietyylin, 2-(p-tolueenisulfonyyli)etyylin, 2-fosfonioetyylin, 1,1-dimetyyli-3-(N,N-dimetyylikarboks-amido) propyylin, 1,1-difenyyli-3-(N,N-dietyyliamino)pro- .35 pyyIin, 1-metyyli-1-(1-adamantyyli)etyylin, 1-metyyli-1- - > » fenyylietyylin, 1-metyyli-l-(3,5-dimetoksifenyyli)etyylin, 1-metyyli-l-(4-bifenylyyli)etyylin, 1-metyyli-l-(p-fenyy- 22 115525 liatsofenyyli)etyylin, 1,l-dimetyyli-2-haloetyylin, 1,1-dimetyyli-2,2,2-trikloorietyylin, 1,l-dimetyyli-2-syaani-etyylin, isobutyylin, t-butyylin, t-amyylin, syklobutyy-lin, 1-metyylisykiobutyylin, sykiopentyyIin, sykloheksyy-5 Iin, 1-metyylisykloheksyylin, 1-adamantyylin, isobornyy- lin, vinyylin, allyylin, sinnamyylin, fenyylin, 2,4,6-tri-t-butyylifenyylin, m-nitrofenyylin, S-fenyylin, 8-kinolyy-lin, N-hydroksipiperidinyylin, 4-(1,4-dimetyylipiperdi-nyylin), 4,5-difenyyli-3-oksatsolin-2-onin, bentsyylin, 10 2,4,6-trimetyylibentsyylin, p-metoksibentsyylin, 3,5-dime- toksibentsyylin, p-dekyylioksibentsyylin, p-nitrobents-yylin, o-nitrobentsyylin, 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsyylin, p-bromibentsyylin, klooribentsyylin, 2,4-diklooribentsyy- i I Iin, p-syaanibentsyylin, o-(Ν,Ν-dimetyylikarboksamidi)- 15 bentsyylin, m-kloori-p-asyylioksibentsyylin, p-(dihydrok- siboryyli)bentsyylin, p-(fenyyliatso)bentsyylin, p-(p'-me-toksifenyyliatso)bentsyylin, 5-bentsisoksatsolyylimetyy-lin, 9-antryylimetyylin, difenyylimetyylin, fenyyli-(o-nitrofenyyli)metyylin, di-(2-pyridyyli)metyylin, 1-metyy-20 li-1-(4-pyridyyli)etyylin, isonikotinyylin, S-bentsyylin, j N'-piperidinyylikarbonyylin, N1-p-tolueenisulfonyyliamino- | karbonyylin ja N'-fenyyliaminotiokarbonyylin karbamaatit; !. N-formyylin, N-asetyylin, N-klooriasetyylin, N-dikloori- ’ , . asetyylin, N-triklooriasetyylin, N-trifluoriasetyylin, N- 25 o-nitrofenyyliasetyylin, N-o-nitrofenoksiasetyylin, N-ase- ··<' toasetyylin, N-asetyylipyridiniumin, N- (N1 -ditiobentsyyli- i » · ·,* * oksikarbonyyliamino) asetyylin, N-3 - f enyylipropionyylin, N- 3- (p-hydroksifenyyli)propionyylin, N-3-(o-nitrofenyyli)-: propionyylin, N-2-metyyli-2 - (o-nitrofenoksi) propionyylin, 30 N-2-metyyli-2 -(o-fenyyliatsofenoksi)propionyylin, N-4- klooributyryylin, N-isobutyryylin, N-o-nitrosinnamoyylin, i · N-pikolinoyylin, N-(N1-asetyylimetionyylin), N-(N'-bentso-yylifenyylialkanyylin), N-bentsoyylin, N-p-fenyylibentso-\ yylin, N-p-metoksibentsoyylin, N-o-nitrobentsoyylin, N-o- 35 (bentsoyylioksimetyyli)bentsoyylin, N-p-P-bentsoyylin ami dit; N-ftaloyylin, N-2,3-difenyylimaleoyylin, N-ditiasuk-kinoyylin sykliset imidit; N-allyyli, N-allyylioksikarbo- 23 115525 nyyli, N-fenasyyli, N-3-asetoksipropyyli, N-(4-nitro-l- sykloheksyyli-2-okso-3-pyrrolin-3-yyli), kvaternaariset ammoniumsuolat, N-metoksimetyyli, N-2-kloorietoksimetyyli, N-bentsyylioksiraetyyli, N-pivaloyylioksimetyyli, N-[l-(al- 5 koksikarbonyyliaraino)-2,2,2-trifluori] etyyli, N-[1-tri- fluorimetyyli-1-(p-kloorifenoksimetoksi)-2,2,2-trifluori]- etyyli, N-2-tetrahydropyranyyli, N-2,4-dinitrofenyyli, N- bentsyyli, N-3,4-dimetoksibentsyyli, N-o-nitrobentsyyli, N-di-(p-metoksifenyyli)metyyli, N-trifenyylimetyyli, N-(p- 10 metoksifenyyli)difenyylimetyyli, N-difenyyli-4-pyridyyli- metyyli, M-2-pikolyyli-N'-oksidi, N-5-dibentsosuberyyli, N-(N'N1-dimetyyliaminometyleeni) , N,N'-isopropylideeni, N- bentsylideeni, N-p-metoksibentsylideeni, N-p-nitrobents- ylideeni, N-salisylideeni, N-5-kloorisalisylideeni, N-di- 15 fenyylimetyleeni, N-(5-kloori-2-hydroksifenyyli)fenyylime- tyleeni, N-(asyylivinyyli), N-(5,5-dimetyyli-3-okso-l-syk- loheksenyyli), N-boraani, N-[fenyyli(pentakarbonyylikromi tai -volframi)]karbonyyli, N-kupari-tai N-sinkkikelaatti, N-nitro, N-nitroso, N-oksidi, N-difenyylifosfinyyli, N-di- 20 metyylitiofosfinyyli, N-difenyylitiofosfinyyli, N-dietyy- : lifosf oryyli, N-dibentsyylifosforyyli, N-difenyylifos- > · ‘ foryyli, N-trimetyylisilyyli, N-bentseenisulfenyyli, N-o- !. nitrobentseenisulfenyyli, N-2,4-dinitrobentseenisulfenyy- * t li, N-2-nitro-4-metoksibentseenisulfenyyli, N-trifenyyli- 25 metyylisulfenyyli, N-bentseenisulfonyyli, N-p-metoksi- bentseenisulf onyyli , N-2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyy- V : li, N-tolueenisulfonyyli, N-bentsyy1isulfonyyli, N-p-me- tyylibentsyylisulfonyyli, N-trifluorimetyylisulfonyyli, N-1 : : fenasyylisulfonyyli. Edullisia ovat BOC [t-butoksikarbo- 30 nyyli; toinen nimi (1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli], bent- syylioksikarbonyyli ja allyylioksikarbonyyli.

Termi "karboksyylihappoa suojaava ryhmä" viittaa » y‘ suojaryhmiin, joita käytetään tavanomaisesti karboksyyli- hapon happaman protonin korvaamiseksi. Esimerkkejä tällai-35 sista ryhmistä on kuvattu julkaisussa Greene, T., Protec tive Groups in Organic Synthesis, luku 5, sivut 152 - 192, (John Wiley & Sons, Inc. 1981), joka liitetään tähän viit- 24 115525 tauksena. Näihin esimerkkeihin sisältyvät (viitaten tuon kirjallisuusviitteen hakemistoon) metoksimetyyli, metyyli-tiometyyli, tetrahydropyranyyli, tetrahydrofuranyyli, me-toksietoksimetyyli, bentsyy1ioksimetyyli, fenasyyli, p-5 bromifenasyyli, a-metyylifenasyyli, p-metoksifenasyyli, diasyylimetyyli, N-ftaali-imidometyyli, etyyli, 2,2,2-tri-kloorietyyli, 2-haloetyyli, ω-kloorialkyyli, 2-(trimetyy- lisilyyli)etyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-(p-nitrofenyyli-sulfenyyli)etyyli, 2 -(p-tolueenisulfonyyli)etyyli, 1-melo tyyli-l-fenyylietyyli, t-butyyli, syklopentyyli, syklohek- syyli, allyyli, sinnamyyli, fenyyli, p-metyylitiofenyyli, bentsyyli, trifenyylimetyyli, difenyylimetyyli, bisioni trof enyyli) metyyli, 9-antryylimetyyli, 2 -(9,10-diokso)- antryylimetyyli, 5-dibentsosuberyyli, 2,4,6-trimetyyli- 15 bentsyyli, p-bromibentsyyli, o-nitrobentsyyli, p-nitro- bentsyyli, p-metoksibentsyyli, piperonyyli, 4-pikolyyli, trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, t-butyylidimetyyli -silyyli, i-propyylidimetyylisilyyli, fenyylidimetyyli-silyyli, S-t-butyyli, S-fenyyli, S-2-pyridyyli, N-hydrok-20 sipiperidinyyli, N-hydroksisukkinimidoyyli, N-hydroksi- . . ftaali-imidoyyli, N-hydroksibentsotriatsolyyli, 0-asyyli- * oksiimit, 2,4-dinitrofenyylisulf enyyli , 2-alkyyli-l, 3-ok- • · satsoliinit, 4-alkyyli-5-okso-l, 3-oksatsolidiinit, 5-al- • « • " kyyli-4-okso-l,3-dioksolaanit, trietyylistannyyli, tri-n- • * 25 butyylistannyyli; N,N-dimetyyliaminon amidit ja hydratsi- dit, pyrrolidinyyli, piperidinyyli, o-nitrofenyyli, 7-nit- • « · ·’ roindolyyli, 8-nitrotetrahydrokinolyyli, p-bentseenisul- fonamidi, hydratsidit, N-fenyylihydratsidi ja Ν,Ν'-di-iso-1 propyylihydratsidi . Edullisia ovat bentshydryyli, t-butyy- li* · 30 li, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli ja allyyli.

_· t Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydroly- • · ' *·’ soituvina estereinä ymmärretään kaavan I mukaiset yhdis- teet, joiden karboksiryhmä (t) (esimerkiksi 2-karboksiryh-mä) on (ovat) läsnä helposti hydrolysoituvien esteriryhmi-35 en muodossa. Esimerkkejä tällaisista estereistä, jotka » * > voivat olla tavanomaista tyyppiä, ovat alemmat alkanoyy-lioksialkyyliesterit (esim. asetoksimetyyli-, pivaloyy- 25 115525 lioksiraetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksietyy-liesteri), alemmat alkoksikarbonyylioksialkyyliesterit (esim. metoksikarbonyylioksimetyyliesteri, 1-etoksikarbo-nyylioksietyyliesteri ja 1-isopropoksikarbonyylioksietyy-5 liesteri), laktonyyliesterit (esim. ftalidyyliesteri ja tioftalidyyliesteri), alemmat alkoksimetyyliesterit (esim. metoksimetyyliesteri) ja alemmat alkanoyyliaminometyylies-terit (esim. asetamidometyyliesteri). Voidaan käyttää muitakin estereitä (esim. bentsyyli- ja syaanimetyyliesterei-10 tä). Muita esimerkkejä tällaisista estereistä ovat seuraa-vat: (2,2-dimetyyli-l-oksopropoksi)metyyliesteri; 2- [ (2- metyylipropoksi)karbonyyli]-2-pentenyyliesteri; 1-[[(1-me- tyylietoksi)karbonyyli]oksi]etyyliesteri; 1-(asetyyliok- si)etyyliesteri; (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli)me- 15 tyyliesteri; 1-[[(sykloheksyylioksi)karbonyyli]oksi]etyyliesteri; ja 3,3-dimetyyli-2-oksobutyyliesteri. Alan ammattimiehet ymmärtävät, että tämän keksinnön yhdisteiden helposti hydrolysoituvia estereitä voidaan muodostaa yhdisteen vapaan karboksiryhmän, esimerkiksi asemassa 1 ole-20 van karboksiryhmän ja karboksiryhmän -COOR9 avulla.

: Esimerkit kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista • · · ' on määritelty edellä "farmaseuttisesti hyväksyttävien suo- • * · lojen" yhteydessä.

• · • '* Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden suolat ja ‘ * 25 helposti hydrolysoituvat esterit voidaan hydratoida. Hyd- ratoiminen voidaan toteuttaa valmistusprosessin kuluessa t · · ί,ί > tai se voi tapahtua vähitellen alunperin vedettömän tuot teen hygroskooppisten ominaisuuksien tuloksena.

• Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia • · » · 30 antibiootteina, joilla on tehokas ja laaja antibakteerinen .· . aktiivisuus. Niillä on myös hyvät imeytymisominaisuudet • * · '· ’· suun kautta otettuna.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä tuotteita voidaan käyttää lääkkeinä esimerkiksi farmaseuttisten val-35 misteiden muodossa otettavaksi enteraalisesti (suun kaut-ta). Näitä tuotteita voidaan antaa potilaalle esimerkiksi suun kautta, kuten tablettien, päällystettyjen tablettien, 26 115525 rakeiden, kova- ja pehmeägelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa, tai peräsuolen kautta, kuten peräpuikkojen muodossa.

Näitä yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostu-5 muksia voidaan valmistaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, jotka ovat tuttuja alan ammattimiehille, kuten yhdistämällä ainekset annostusmuotoon yhdessä sopivien, myrkyttömien, inerttien, hoidollisesti yhteensopivien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden ja haluttaessa farmaseuttis-10 ten lisäaineiden kanssa.

On mahdollista, että yhdisteet yhdistetään lopuksi sopivien suun kautta tai parenteraalisesti otettavien an-nostusmuotojen koostumuksiksi. Nämä koostumukset voivat sisältää mahdollisina ainesosina mitä tahansa erilaisista 15 lisäaineista, joita käytetään tavallisesti farmaseuttisten valmisteiden tuotannossa. Siten esimerkiksi formuloitaessa näitä koostumuksia halutuiksi suun kautta otettaviksi an-nostusmuodoiksi, voidaan käyttää mahdollisina ainesosina täyteaineita, kuten yhteissaostettua alumiinihydroksidi-20 kalsiumkarbonaattia, dikalsiumfosfaattia tai laktoosia; . , hajottavia aineita, kuten maissitärkkelystä; ja voiteluai- ' neita, kuten talkkia, kalsiumstearaattia ja vastaavia.

: ” Kuitenkin pitäisi täysin ymmärtää, että tässä nimetyt mah- : '* dolliset ainesosat on annettu vain esimerkiksi. Muitakin *”*· 25 tällaisia lisäaineita, jotka ovat alalla tunnettuja, voi- daan käyttää.

Tällaisina kantaja-aineina sopivia eivät ole ainoastaan epäorgaaniset, vaan myös orgaaniset kantaja-aineet, j .·. Siten tablettien, päällystettyjen tablettien, rakeiden ja .··*, 30 kovagelatiinikapseleiden tapauksessa voidaan käyttää esi- • · '·’ merkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannai- • « · siä, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja. Pehmeägela- • « · :...· tiinikapseleita varten sopivia kantajia ovat esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat ja puolikiinteät ja nestemäiset f ,···, 35 polyolit (riippuen aktiivisen aineen luonteesta; pehmeäge-

t I

latiinikapseleiden tapauksessa ei kuitenkaan tarvita kantajia). Sopivia kantaja-aineita liuosten ja siirappien 27 115525 valmistusta varten ovat esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi. Sopivia kantaja-aineita peräpuikkoja varten ovat esimerkiksi luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat ja puolikiinteät tai neste-5 maiset polyolit.

Farmaseuttisina lisäaineina mahdollisia ovat tavalliset säilöntäaineet, liukoiseksi tekevät aineet, stabilointiaineet, kostutusaineet, emulgointiaineet, makeu-tusaineet, väriaineet, makuaineet, suolat osmoottisen pai-10 neen vaihtelemiseksi, puskuriaineet, päällystysaineet ja hapettumisenestoaineet.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja tai hydraatteja voidaan käyttää edullisesti otettavaksi paren-teraalisesti ja tätä tarkoitusta varten ne valmistetaan 15 edullisesti valmisteiksi pakkaskuivattuina tuotteina tai kuivina jauheina laimennettavaksi tavanomaisilla aineilla, kuten vedellä tai yleisellä isotonisella suolaliuoksella.

Riippuen farmakologisesti aktiivisen yhdisteen luonteesta farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää yh-20 distettä nisäkkään, ihmisen ja ei-ihmisen, infektiotautien , , estämiseksi ja hoitamiseksi, jolloin päivittäinen annos on i t t I” 1 tavallisesti noin 10-4 000 mg, erityisesti noin 50 - ’1 3 000 mg, alan ammattimiesten ymmärtäessä, että annostus « · : ’1 riippuu nisäkkään iästä ja tilasta ja estettävän tai hoi- • · 25 dettavan taudin lajista. Päivittäinen annos voidaan antaa ,,!>1 yhtenä annoksena tai jaettuna useaan annokseen. Keskimää- : : : räinen yksittäinen annos voi olla noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 000 mg ja 2 000 mg.

ί Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste- • # · .··. 30 tut, edustavat yhdisteet testattiin.

• _ In vitro -aktiivisuus määritettiin pienimmän estä- • · · '» “ vän konsentraation avulla mikro-organismikirjossa käyttäen • · · agar-laimmennusmenetelmää Mueller Hinton -agarissa.

Seuraavat yhdisteet testattiin: 28 115525 A: [6R-[3( E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li) [ (karboksimetoksi )imino] asetyyli] amino] -3-[[l-(2,2,2-trifluorietyyli )-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyyliha-5 pon dinatriumsuola —ONa O·—'

N

10 ^ '’ν' ° aLQ-* 15 0*^ ONa 0 B: [6R-[3(E),6a,78(Z)]]—7—[[(2-amino-4-tiatsolyy- 11)[(karboksimetoksi)lmino]asetyyli]amino]-3-[[1-(2-fluo-rietyyli )-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon di- 20 natriumsuola

; N

\ I I I \ I \ N-CH2CH2F

ONa : ; 30 % . » 29 1 1 5525 C: 16R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li) [ (karboksimetoksi)imino]asetyyli] amino] -3- [ [1-syklopro-pyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni ] metyyli ] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon dinatrium-5 suola

—ONa N

ONa 15 D: [6R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo 20 qh

COjH O

*.· · E: [6R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li)(hydroksi-imino)asetyyli]amino] -3-[ [1-(2,2,2-trifluori- ; ,* : 30 etyyli )-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia- l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo §

COjH O

30 115525 F: [6R-[3(E),6α,76(Z)]]-7-11(2-amino-4-tiatsolyy- li )(hydroksi-imino)asetyyli] amino] -3- [ [l-(2-fluorietyyli)- 2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo /" νη^Ύι Yf \ γλ r io °

COjH JS

G: [6R-[3(E),6α,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li) (hydroksi-imino)asetyyli] amino] -3- [ [l-metoksi-2-okso-15 3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo /“ - ~örVγη jn

f* * COjH S

* · t · • [ 25 H: [6R-[3(E),6a,7fi(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li) (hydroksi - imino) asetyy 1 i ] amino ] - 3 - [ [ 1 - f enyy 1 i - 2-okso- * - · ...: 3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- V : [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo /" • 30 /

CQzH O

31 115525 I: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy-li)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksifenyy-li )-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo / 1 „HN.

10 NHr“0 °

CQzH O

J: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li) (hydroksi-imino)asetyyli]amino] -3-[ [1-(1,1-dimetyyli- 15 etyyli )-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia- l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo i,·,20 «v o 25 K: [6R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-·;;; (3-pyridinyyli )-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -5-tia-l-at- ’ sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

,0H

•30 N

^-<SJ £ : ΟΟ^Η o 32 115525 L: [ 6R-[3 (E),6α,78(Z) ]]-3-[[l-allyyli-2-okso-3-pyr-rolidinylideeni]metyyli]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) (hyd-roksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

5 ,0H

N

0K1Xxi(>-\= cc^h 0 10 M: [6R-[3(E),6a,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li)(hydroksi-imino)asetyyli]araino]-3-[[l-syaanimetyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

15 ,CH

CQ2H 0 20 N: [6R-[3(E),6a,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- . . . li ) (hydroksi-imino)asetyyli]amino] -3-[ [1-syklopropyylime- tyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-J·^ l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ' 25

... : OH

COjH O

: 30 33 115525 O: [6R-[3(E),6a,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2-propynyyli )-3-pyrrolidinylideeni]metyyli] -5-tia-l-at-sabi syklo[4.2.0]ok t- 2-eeni-2-karboksyylihappo 5

COzH O

10 P: [6R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- li)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2-pyratsinyyli)-3-pyrrolidinylideenimetyyli]-5-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 15

.OH

N

vt X

1—I I /—V /=N

s -ij CO>H o 20

Tulokset ilmenevät seuraavasta:

Pienimmän estävän konsentraation arvot (mg/ml)

ABC

♦ , 25 E. coli ATCC 25922 0,0625 0,0313 0,0313 : f E. coli TEM-1 0,0625 0,0313 0,0313

Staph, aureus Smith 8 8 8 30 Staph, aureus ATCC 29213 16 16 16

Prot. vulgaris ATCC 6380 <0,0156 50,0156 50,0156

Ps. aeruginosa ATCC 27853 8 4 4

Ps. aeruginosa 5712 8 4 4

Str. pneumoniae 6301 0,0625 0,0313 0,0625

Str. pyogenes 4 0,125 0,125 0,125 35 34 115525

Antibakteerinen kirjo (MIC [pienin estävä konsentraatio] pg/ml) D E F O H 1 J Cefdi Ceftri 5 1 - ——« ... ...... h if4-imil,

Ssureus 6538 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 o,5 1 0.5 4 S.aureus 734 MRSA 16 8 8 16 8 g 16 >32 >32 S.pyogenes B15 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 ^p,06 <0,06 <0,06 <0,06 S.pneumoniae Q19 £.0,06 £.0,06 £.0,06 £0,06 0,12 <0,06 0,12 0,25 <0,06

Sxgalactiae QK44 0,25 0,25 0,12 0,25 0,25 o,25 0,25 0,25 <0,06 S.viridans group 016 1 1 0,5 0,5 1 0,5 1 2 0,25 EJaecalis 6 1 1 1 1 0,25 o,25 2 8 >32 10 Ljnonocytogenes BK23 4 2 2 2 16 >16 H.influenzae 1 0,25 0,25 0,12 0,12 0,5 o,25 0,25 0,5 <0,06

Mxatarrhalis RA21 8 16 8 16 >16 >-16 16 1 1 N.meningitidis 69480 <0,06 £0,06 £0,06 <0,06 0,12 <0,06 0,12 <0,06 <0,01 E.coli 25922 £0,06 0,12 £0,06 <0,06 0,25 o, 12 0,5 0,25 £0,06 K.pneumoniae 418 £0,06 0,12 £0,06 £0,06 0,12 o,12 1 0,12 £0.06 15 E.cloacae 908SSi 0,12 0,25 0,12 0,25 0,5 o,5 2 32 0,25

Exloacae 908R 8 16 16 32 16 32 8 >32 >32

Clreundii 902 £0,06 0,12 0,12 £p,06 0,5 o,25 0,5 16 0,25

Circundii 43 2 4 4 4 4 g4 >32 32 P.mirabilis 2117 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 o,12 0,12 0,12 £0,06 P.vulgaris 1028 1 1 2 2 2 2 0,5 1 0,12 M.morganii 6H-137 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06 <0,06 0,25 8 £0,06 S.marcescens 69438 0,5 1 0,5 1 1 1 1 16 0 25 P.aeruginosa 27853 8 16 32 32 32 >32 >32 >32 16 X.maltophilia 1AC739 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32

Acinetobacter sp.51-156 16 16 16 8 32 32 >32 >32 32 : .'. Biragilis ATCC25285 8 3 2 1 6 ' ··' · P.asaccharolyticus 29743 £0,12 £0 12 0 25 C.difficile ZH1 8 32’ >32 : ; 25 *·< 4Cefdinir: [6R-[6α, 7β( Z) ] ]-7-( 2-amino-4-tiatsolyyli) [ (hyd- : : roksi-imino) ] asetyyli] amino] -3-etenyyli-8-okso-5-tia-l-at- sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo.

: 30 5Ceftriaxone: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- (metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[(1,2,5,6-tetra-, hydro-2-metyyli-5, 6-diokso-l, 2,4-triatsin-3-yyli ) tio]me~ : tyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyyli- happo.

35 115525 <n

'1 ö CD co co co τ-ι CD CO CO CD

o (n oqqw^ ©_ ©_ ooioNw onoio <*.

δ S 333-33a 3 5-33¾ 3 a

Il ®8§$.$ to * f ^a?»Sa- »888 U S O Λ VI O O N ® n OH VI O O CO Λτ=ί ΛΟΗΟΟΗ Λ Λ Λ

«CO CO CO

^ O (N O IQ IQ «N (N O

»O ηΗ,>0 »O. Φ »O Q6!0! ’’l ’"l O Mn

OQOVIOOHO^ O 00 O VI O O 00 O <N O ·* VI ^ 00 Λ CO

O O co co co co co

a OOIO IQ IQ ON NOO

<5 o" θ'0!10- ®i CT ’"l- tp 'Λ. Q Q OT cp (5¾ HTf VI VIOONN O Tf O νΐΟτ-·τΗΟτί<νΐ00νΐτΗ00 ΛΗ

S

u

H >7 tD CD CO CO CO

S ^ OO IQ IQ ON N O IQ O m

— »O Q~dΓ*ς. ci cl Q ’-t ’“l Q cio “Leo fy CO

_ O 00 VI VI O H TH ^ O 00 O VIOHOOO^ VIO VlOri AS

o... ........................................

•n

U

H

X 5! COCO coco coco ^ ο^ο^ιο o. on »o o o ö ® o" oo ^ ^ o" S o" oo ^ oo ^ ^ oo Λ oo C - ------------------ ------------------— .

•H

h d)

<D ,_3 COCO COCO CO COCO

+j O O ΙΟ O P_N IQ O, O O N

• -¾ cd cTQ °i- ^ ö" οΊ.Ν{οο o’ o co o? co nj HS VI VlOHN-t O 00 VI vIOOHvi^VlNVlHiH ΛΗ >...........--1.- : ·· 3

)§ bd CD CO N N N N N N

* O^N U5 φ ©_ rH_ r-J^ „ H 00 ^ C5 cT H H 00 0^3 ^ ©‘'S Λ S3 < ® i S w £3S 22 ««So1» g t?3 s· S S® 3ffi sisss&f E ϊλΊ ι898«38Β·Ϊ4ΐ5 lii I liilani 111«

Hifiin lii ifliillllifil IS & §, S1·? «s a 3 " s 8 ftTjTjcäi ! £ a. a § 1-| GO 0Q CO OQ CQ CP H t-4 W S % M fed H W d d P«‘ Ph* S GQ fii X* < 36 1 1 5525

I I I

«Λ ·Η I—I >1 sM S .1 Ϊ1 a i s 5 η Ϊ S 1 5 · s £8 -21 72 W ΐ -P (0 0 a: 5 1 .c 1 8 3 *- 3 5 S “ t £ - °v a S7?Si g -d X s ä ,b <D 7Γ . J Λ * ? H O' - £ « fc -i 2 S £ 8 7 §

° 'i n - 7¾ (N V ** -P

0 . I 4-> V

S « 7 g o 5 o 2 I o n H 5 N .

7 x 3 · n - « » « 2 * g Λ 2, 1* θ' | 5 5 s 5 5 +3 V >i : : : i <o *1 p w . : -~· i v <d -h : ·,, 3 T i " i e ’. £ t'' .5 ^ 2 Γ* · « c* Λ +3 ^ ms e :·: - « S « h ———n··....... Ml . ^ l 0 ^ o h ^ e

O «a w in W -H

U Γ» * Z, ~ P

•H ' o v ^ * : : ; λ a i i 7* m

• Ό 00 i ' I

ö v i S 7 -i

S § g H .0 H

.· i u §S £ fc g 3 t! « <NW C δ 0 ** o) to oo r oi a i a) p (Njs ^ +j 2 o° e ,:: 3 g|L 3 t 2 - o 5 nlffi S 7 S 8 ί

1 iiS g H

" ^15¾ ·» C in (O H

’§> ä$g «8 «-Q mpLid 37 115525

N

il 7 co

5« β NNN ,> Ί m N Ν ί NN

¢5 (oVnnn ^Q-.1 ·? ? N 71! U^r-til A A A O — VI ^ *~_A Λ CO A A_ to o» in

·— ^ CO OO ^ {yj O

1 £ % NS tD$ £ (j »-NO *A ” (O CV V| Ό- vl CO r- V «0«O*i- ® T T- to o o' O μ ---- <0 5 ’ «J o-S-| sl «*% -ϊ -*! j .»s I s "ti m r <o 0) cv (o " ä

3· o~ 9 ΐ _ _ J2 wH

^ cv μνΛ m N j, w ά A * K 0)

§ ~ 3*& :es? ^¾¾ 3·« o-cvS S-c-S- » — öS

«3 -—-s- h g (O IM T Φ > * X 9 % S „ £ <0(0(0 ,_,_9i £ 2. ^ rf o>

•n (o 0- w 5 C

.2. ?“ N CM ~ CV g «J

op a e m i- c- ·— «otoin « ® Di Q N U(o7 NO Q *0.0 o (O. <4. o o ® to*? H _ A J? A CO 00¾ O VI NWV| O rv O vt rv V| ♦ ·“ T f- r- (0 «o ’? 9~

5“--«, £ v* ,H

P in *0 *r *0.0 “1 T g •H o r- o" co eo co OVI .-NO cv «- <D ^_| <0 to h Φ > 9~ t (M (0 Ή

UI N ? N J, (O (O ÄH

, h in «- n m q" tn n O' “L *4. 9 7 <0 V Zj/2 ... g «noo® o'σ'M o'o" nnvI o n o r- oj *- + - 'r ·- -

.... W ~ ST H

* * Γ. cΓ o eo C f -ho _ K w έ 2 S λ n S S 2 m : ’· p _0' 2 22 o~o v| 0'° cv n ^ c-nq- c-nA * A * £ a c o| - t osj| Jeff Mill JiFliflif w| *1

g 225 225 ISs 25 ςς5 ςϊ5 2ς5 25 225 H

... +J -)---------3 o

J * · "s Sm "<υίϊη it.* 1 ^ m m «t < ® AJOI

*311 Ml Is s S 1 1 i 1 * !M

«UB ·· H -^-2---------.. tn . « CQ 0

Il iS

8 g 1 F « : 111 s t 11 lii i g li noo. ^ "S "I w ; _ι/j en_ in to_ m iti z_ 115E25 38

In vivo aktiivisuus

Sveitsiläisille etäissiitosalbinohiirille [ Jbm MoRo (spesifisestä patogeenistä vapaa), paino 16 - 20 g,

Biomedical Research Laboratories, FUllinsdorf, Sveitsi) 5 aiheutettiin verenmyrkytys. Hiiret tartutettiin tutkit tavien organismien laimennetulla, yön yli viljellyn viljelmän ruiskeella intraperitoneaalisesti. Bakteerien al-tistusannokset olivat 4-10 kertaa organismien lukumäärä, joka tarvitaan tappamaan 50 % käsittelemättömistä eläimis-10 tä 48 tunnin kuluessa.

Tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta tai ihonalaisesti 1 ja 3 tunnin kuluttua bakteerialtistukses-ta. Pseudomonas aeruginosa BA:n aiheuttaman infektion hoitamiseksi annettiin lisäannos 5 tunnin kuluttua altistuk-15 sesta. Kontrolli- ja käsittelyryhmät kunkin annoksen tapauksessa koostuivat kukin viidestä hiirestä. Laskettiin 50-%:isesti tehokas annos (ED50, mg/kg) probit-analyysin avulla, kuten Finney on kuvannut (Finney, D. J., 1978,

Statistical method in biological assay, 3. painos, Charles 20 Griffin & Co, Ltd., Lontoo) eloonjäämismäärästä päivänä 4 infektion jälkeen.

t I I # · ·

Teho systeemisiä infektioita vastaan hiirillä (ED^, mg/kg) • t

• 25 Organismi AB C fiflfitimiJ

. . Streptococcus pyogenes 15 >0,8 po2 0,5 po 0,78 po 2,0 po *!! Escherichia coli 25922 <0,1 po <0,1 po <0,1 po 0,5 po ’ Pseudomonas 12 se3 3,5 se 12 se

aeruginosa BA

30 ----- ; xCefixime: [6R-[6a,76(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(kar- boksimetoksi )imino] asetyyli] amino] -3-etenyyli] -3-etenyyli- » • 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eenikarboksyylihap- : : 35 2suun kautta : 3 ihonalaisesti 39 1 1 5 5 2 5 _ c fi 8. *

ξ g ω <Λ O

O ro (M O O

V VI

O

Ό υ °· υ ^ .b W CO w O .E _ ^

— VV

0) ·

X

Ϊ 8.

8 “» (M

S A

o _

M

w o o ad O * " h — V) u"> co 3 - Tf o" d vv

•H

•H

Λ m S χ ^ <0 o

f V

n ie - > 8l o id o w £ (J <n (*> r- 5 v d ? +> _ Λ

e O

; ,·. *S v)

* · * G O

:: * u. 5

• H V V

w H - ·;· | | v>

S u, 8 8- O

>i r- CO O

. : . w v » < » ” 0 -

A O

0 Λ to E* υ o q w o. *-

r- CO O

V V| ·Η·ΙΙ·Ι···ρ«Ι········^^·Μ·Μ·Μ···Ν : «λ

3 CM

£ £j = CM

3 o σ> ro £ H m

CO CO LU CM

» 115525 40 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja tai helposti hydrolysoituvia estereitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti 5 (a) käsittelemällä yhdiste, jolla on kaava H2N. .S.

110 COOH o 10 jossa R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty, tai sen esteri tai suola asyloivilla aineilla, tai (b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 voivat sisältää vapaan amino-, hydroksi-tai karboksyyliryhmän (ryhmiä), lohkaisemalla pois amino-, 15 hydroksi- ja/tai karboksisuojaryhmä(t) tai pelkistämällä nitroryhmä aminoksi yhdisteessä, jolla on kaava R*NH^ YY Ί /-«*» o^»—— CH=Ln-R* ΠΕ ct'or1' ° jossa Rh on vety tai karboksisuojaryhmä, Rf on kuten R1 ja :\ R9 on kuten R2 sillä varauksella, että ainakin yksi seuraa- ;·, vista ehdoista täyttyy: • » · ‘ , 25 (i) Rh on karboksyylihappoa suojaava ryhmä, (ii) Rf on jäännös, joka on määritelty radikaalin R1 < · ···’ yhteydessä ja jolla on nitro-, suojattu amino-, suojattu * * hydroksi- ja/tai suojattu karboksyyliryhmä (-ryhmiä), (iii) R9 on jäännös, joka on määritelty radikaalin • 30 R2 yhteydessä ja jolla on nitro-, suojattu amino-, suojattu hydroksi- ja/tai suojattu karboksyyliryhmä (-ryhmiä); : tai sen suolan valmistamiseksi tai I » / (c) kaavan I mukaisen yhdisteen helposti hydroly soituvan esterin valmistamiseksi saattamalla kaavan I mu- * 35 kainen karboksyylihappo vastaavaan esteröintiin ja » 11£525 41 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen suolojen tai hyd-raattien tai mainittujen suolojen hydraattien valmistamiseksi muuttamalla kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai hydraatiksi tai mainittujen suolojen hydraatiksi.

5 Kaavan IID mukaisten yhdisteiden reaktio asyloivien aineiden kanssa suoritusmuodon (a) mukaisesti voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla. Yhdisteissä IID kar-boksiryhmä voidaan suojata esimerkiksi esteröimällä muodostaen helposti pilkkoutuva esteri, kuten silyyliesteri 10 (esim. trimetyylisilyyliesteri) tai bentshydryyliesteri. Karboksiryhmä voidaan myös suojata yhtenä edellä mainituista helposti hydrolysoituvista estereistä. Lisäksi karboksiryhmä voidaan suojata muodostamalla suola epäorgaanisen tai tertiaarisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyli-15 amiinin, kanssa. Asyylioksiaineessa läsnä olevat aminoryh-mät voidaan suojata. Mahdollisia suojaryhmiä ovat esimerkiksi suojaryhmät, jotka ovat lohkaistavissa pois happo-hydrolyysin avulla (esim. tert-butoksikarbonyyli- tai tri-tyyliryhmät) tai emäshydrolyysin avulla (esim. trifluori-20 asetyyliryhmä). Edullisia suojaryhmiä ovat klooriasetyy- li-, bromiasetyyli- ja jodiasetyyliryhmät, erityisesti klooriasetyyliryhmä. Nämä viimeksi mainitut suojaryhmät voidaan lohkaista pois tioureakäsittelyn avulla. Yhdis-:\ teissä IID 7-aminoryhmä voidaan suojata esimerkiksi silyy- . 25 lisuojaryhmän, kuten trimetyylisilyyliryhmän, avulla.

Esimerkkejä asyloivista aineista, joita käytetään *;;; suoritusmuodossa (a), ovat halidit (so. kloridit, bromidit ja fluoridit), atsidit, anhydridit, erityisesti sekoitetut anhydridit voimakkaiden happojen kanssa, reaktiiviset • 30 esterit (esim. N-hydroksisukkinimidiesterit) ja amidit (esim. imidatsolidit).

; Saatettaessa kaavan IID mukainen 7-aminoyhdiste reagoimaan karboksyylihapon tai sen reaktiivisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, esimerkiksi vapaa karboksyy-35 lihappo voidaan saattaa reagoimaan kaavan IID mukaisen 42 115525 yhdisteen edellä mainitun esterin kanssa karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnä ollessa iner-tissä liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, asetonitrii-lissä, dioksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, 5 bentseenissä tai dimetyyliformamidissa, ja sen jälkeen esteriryhmä voidaan lohkaista pois. Edellä esitetyssä reaktiossa oksatsoliumsuoloja (esim. N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfonaattia) voidaan käyttää karbodi-imidien sijasta.

10 Toisen suoritusmuodon mukaisesti kaavan IID mukai sen hapon suola (esim. trialkyyliammoniumsuola, kuten tri-etyyliammoniumsuola) saatetaan reagoimaan aikaisemmin mainitun karboksyylihapon reaktiivisen funktionaalisen johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa (esim. yhdessä 15 edellä mainituista liuottimista).

Muun suoritusmuodon mukaisesti karboksyylihapon happohalidi, edullisesti kloridi, saatetaan reagoimaan kaavan IID mukaisen amiinin kanssa. Reaktio toteutetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa, esimer-20 kiksi vesipitoisen emäksen, edullisesti natriumhydroksi-din, läsnä ollessa tai alkalimetallikarbonaatin, kuten ka-• : ; liumkarbonaatin, läsnä ollessa tai alemman alkyyliamiinin, :\ kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa. Liuottimena käyte- ", tään edullisesti vettä, mahdollisesti seoksena inertin [ . 25 orgaanisen liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin tai diok- saanin, kanssa. Reaktio voidaan myös toteuttaa aprootti-·; sessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformami dissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa. Kun käytetään kaavan * 30 IID mukaista silyloitua yhdistettä, reaktio toteutetaan vedettömässä väliaineessa.

; Edulliset vaihtoehdot asylointia varten, jolloin ’ asyloivassa aineessa läsnä olevaa aminoryhmää ei tarvitse suojata, koskevat karboksyylihapon 2-bentsotiatsolyylitio-: 35 esterin tai 1-hydroksibentsotriatsoliesterin käyttöä. Esi- 43 115525 merkiksi 2-bentstiatsolyylitioesteri voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen IID kanssa inertissä orgaanisessa liuot-timessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esim. metyleeni-kloridissa, asetonissa, etyyliasetaatissa tai tällaisten 5 liuotinten seoksessa veden kanssa. 1-hydroksibentsotriat-soliesteriä voidaan käyttää saattamalla karboksyylihappo reagoimaan 1-hydroksibentsotriatsolin ja karbodi-imidin, erityisesti N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin tai N, N' -di-isopropyylikarbodi-imidin, kanssa inertissä orgaanises-10 sa liuottimessa, edullisesti metyleenikloridissä, dimetyy-liformamidissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä tai etyyliasetaatissa.

Kaavan IID mukaisen 7-aminoyhdisteen reaktio kar-boksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa 15 voidaan toteuttaa tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on noin -40 °C:n ja +60 °C:n välillä, esim. huoneenlämpötilassa.

Tämän keksinnön menetelmän suoritusmuoto (b) koskee kaavan IIE mukaisessa yhdisteessä läsnä olevien suojattu-20 jen amino-, hydroksi- tai karboksyyliryhmien suojauksen poistoa ja se voidaan toteuttaa seuraavasti:

Aminosuojaryhmien poistaminen

Mahdolliset aminosuojaryhmät ovat ryhmiä, joita ;·, käytetään peptidikemiassa, kuten alkoksikarbonyyliryhmä, [ . 25 esim. t-butoksikarbonyyli jne., substituoitu alkoksikarbo nyyliryhmä, esim. trikloorietoksikarbonyyli jne., mahdol- « · · ·;;; lisesti substituoitu aralkyylioksikarbonyyliryhmä, esim.

p-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyy-li, aralkyyliryhmä, kuten trityyli tai bentshydryyli, tai j 30 halogeenialkanoyyliryhmä, kuten klooriasetyyli, bromiase-tyyli, jodiasetyyli tai trifluoriasetyyli.

; Edullisia suojaryhmiä ovat t-butoksikarbonyyli (t-BOC) ja trityyli.

Aminosuojaryhmät voidaa lohkaista pois happohydro-35 lyysin avulla (esim. t-butoksikarbonyyli- tai trityyliryh- t 44 115525 mä), esim. vesipitoisen muurahaishapon avulla, tai emäs-hydrolyysin avulla (esim. trifluoriasetyyliryhmä). Kloori-asetyyli-, bromiasetyyli- ja jodiasetyyliryhmät pilkotaan pois tioureakäsittelyn avulla.

5 Aminosuojaryhmät, jotka voidaan lohkaista pois hap- pohydrolyysin avulla, poistetaan edullisesti alemman al-kaanikarboksyylihapon avulla, joka voi olla halogenoitu. Erityisesti käytetäään muurahaishappoa tai trifluorietik-kahappoa. Reaktio toteutetaan hapossa tai tukiliuottimen, 10 kuten halogenoidun alemman alkaanin, esim. metyleeniklori-din, läsnä ollessa. Happohydrolyysi toteutetaan yleensä huoneenlämpötilassa, vaikka se voidaan toteuttaa vähän korkeammassa tai vähän matalammassa lämpötilassa (esim. lämpötilassa, joka on noin -30 - +40 eC). Suojaryhmät, 15 jotka voidaan lohkaista pois emäksisissä olosuhteissa, hydrolysoidaan yleensä laimean vesipitoisen alkalihydrok-sidilipeän avulla 0 - 30 eC:n lämpötilassa. Klooriasetyy-li-, bromiasetyyli- ja jodiasetyylisuojaryhmät voidaan lohkaista pois käyttämällä tioureaa happamassa, neutraa-20 lissa tai emäksisessä väliaineessa noin 0 - 30 °C:n lämpötilassa.

• Hydroksisuojaryhmien poistaminen

Mahdolliset hydr oksi suojaryhmät ovat sellaisia ryh-;·. miä, jotka yleensä tunnetaan alalla, esimerkiksi: ’ . 25 - hydroksi-iminoryhmien (R3 = vety kaavan III mukai- , sissa yhdisteissä) suojaamiseksi käytetään tavallisesti • > · ·;;; trityyli-, alempi alkanoyyli-, edullisesti asetyyli-, tet- rahydropyranyylisuojaryhmiä - hydroksiryhmän R2 suojaamiseksi käytetään tavalli- • 30 sesti bentsyyli- tai p-nitrobentsyylisuojaryhmiä.

: Nämä suojaryhmät poistetaan esimerkiksi seuraavas- : ti: - trityyli: happamissa liuottimissa, kuten 90-pro-senttisessa muurahaishapossa, noin 0 - 50 °C:n lämpöti- ,: 35 lassa, tai trietyylisilaanissa trifluoriaetikkahapossa 45 115525 noin -20 - 25 °C:n lämpötilassa; suolahapon orgaanisissa liuoksissa noin -50 - 25 °C:n lämpötilassa; - asetyyli: heikkojen epäorgaanisten emästen, kuten natriumbikarbonaatin, avulla etanolissa/vedessä noin 0 - 5 50 °C:n lämpötilassa; -tetrahydropyranyyli: heikkojen orgaanisten happojen, kuten p-tolueenisulfonihapon, avulla alkoholissa, esim. etanolissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:sta seoksen kiehumispisteeseen; 10 - bentsyyli, p-nitrobentsyyli: vedyn tai vedyn luo vuttajan, kuten syklohekseenin tai sykloheksadieenin, ja katalyytin, kuten Pd/C:n, avulla liuottimissa, kuten alkoholeissa, dikloorimetaanissa, etyyliasetaatissa, etikkaha-possa, DMFrssa jne., tai näiden liuotinten seoksissa, noin 15 0-50 °C:n lämpötilassa.

Suojaryhmien poistaminen karboksitoiminnasta

Esterisuojaryhminä voidaan käyttää esterimuotoa, joka voidaan muuttaa helposti vapaaksi karboksyyliryhmäksi miedoissa olosuhteissa, jolloin esterisuojaryhmä on esi-20 merkiksi t-butyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentshydryyli, allyyli jne.

• Suojaryhmät voidaan poistaa seuraavasti: ;·. - bentshydryyli: trifluorietikkahappo anisolin, ;·, fenolin, kresolin tai trietyylisilaanin kanssa lämpötilas- ' . 25 sa, joka on noin -40 °C:sta huoneenlämpötilaan; vety Pd/C- katalyytin kanssa alkoholissa, kuten etanolissa tai tetra- < = · ;;; hydrofuraanissa; BF3-eetteraatti etikkahapossa noin 0 - *·' * 50 °C:n lämpötilassa; - t-butyyli: muurahaishappo tai trifluorietikkahap- * 30 po pelkästään tai anisolin, fenolin, kresolin tai trietyy- : lisilaanin kanssa käyttäen liuotinta, kuten dikloorimetaa- : nia, lämpötilassa, joka on noin -10 °C:sta huoneenlämpöti laan; - p-nitrobentsyyli: natriumsulfidi asetonissa/ve-35 dessä lämpötilassa, joka on noin 0 eC:sta huoneenlämpöti- 46 115525 laan; tai vety Pd/C-katalyytin kanssa alkoholissa, kuten etanolissa tai tetrahydrofuraanissa; p-metoksibentsyyli: muurahaishappo noin 0 50 °C:n lämpötilassa; tai trifluorietikkahappo ja anisoli, 5 fenoli tai trietyylisilaani lämpötilassa, joka on noin -40 °C:sta huoneenlämpötilaan; allyyli: palladium(0)katalyytin katalysoima transalkylointireaktio 2-etyyliheksaanihapon natrium- tai kaliumsuolan läsnä ollessa, katso esim. julkaisu J. Org. 10 Chem., 47, 587 (1982).

Tämän keksinnön menetelmän suoritusmuoto (b) koskee myös radikaalissa Rf tai R9 läsnä olevan nitroryhmän pelkistämistä aminoryhmäksi. Tämä pelkistäminen voidaan toteuttaa tunnetulla tavalla esimerkiksi lisäämällä natrium-15 ditionaattia sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofu-raanissa tai vedessä, noin 0 - 100 °C:n lämpötilassa. Muut menetelmät koskevat natriumvetysulfidikäsittelyä alkoholien ja asetonin tai tolueenin seoksessa lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta seoksen kiehumispistee-20 seen; käsittelyä rautapurulla jääetikassa lämpötilassa, joka on 0 °C;sta seoksen kiehumispisteeseen; natriumboori-• hydridikäsittelyä alkoholeissa lämpötilassa, joka on noin -40 °C:sta huoneenlämpötilaan; käsittelyä katalyyteillä, ;·, kuten Pd/C-katalyytillä ja käyttäen joko syklohekseeniä ’ . 25 tai sykloheksadieeniä tai vetyä vedessä, alkoholeissa, dikloorimetaanissa, THFissa, dioksaanisa, etikkahapossa ja DMF:ssa noin 0 - 50 °C:n lämpötilassa.

‘ Kaavan I mukaisten karboksyylihappojen helposti hydrolysoituvan esterin valmistamiseksi tämän keksinnön . : 30 tuottaman menetelmän suoritusmuodon (c) mukaisesti kaavan : I mukainen karboksyylihappo saatetaan edullisesti reagoi- : maan vastaavan halidin, edullisesti jodidin, kanssa, joka > t sisältää halutun esteriryhmän. Reaktiota voidaan nopeuttaa emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallikar-,·' 35 bonaatin tai orgaanisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, • 47 115525 avulla. Esteröinti toteutetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa, hek-sametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai erityisesti dimetyyliformamidissa. Reaktio toteutetaan 5 edullisesti lämpötilassa, joka on noin 0 - 40 °C.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraat-tien tai mainittujen suolojen hydraattien valmistus tämän keksinnön tuottaman menetelmän suoritusmuodon (d) mukaisesti voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla esimer-10 kiksi saattamalla kaavan I mukainen karboksyylihappo tai sen suola reagoimaan halutun emäksen ekvivalenttisen määrän kanssa tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa (esim. etanolissa, metanolissa, asetonissa ja vastaavassa). Vastaavasti suo-15 lan muodostuminen saadaan aikaan lisäämällä orgaanista tai epäorgaanista suolaa. Lämpötila, jossa suolan muodostaminen toteutetaan, ei ole ratkaiseva. Suolan muodostaminen toteutetaan yleensä huoneenlämpötilassa, mutta se voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on hiukan korkeampi tai mata-20 lampi kuin huoneenlämpötila, esimerkiksi 0 - +50 °C:n lämpötilassa.

• Hydraattien valmistus tapahtuu tavallisesti auto- • » I · maattisesti valmistusprosessin kuluessa tai aluksi vedet- ;·, tömän tuotteen hygroskooppisten ominaisuuksien tuloksena.

^ . 25 Hydraatin valmistamiseksi kontrolloidusti kaavan I mukai- • · , nen täysin tai osittain vedetön karboksyylihappo tai sen I » t ·;;; suola saatetaan alttiiksi kostealle ilmakehälle (esim.

’ noin +10 - +40 °C:n lämpötilassa).

Esimerkki menetelmästä tuotteiden saamiseksi tämän ; 30 keksinnön mukaisesti esitetään seuraavissa reaktiokaa- : vioissa 1 ja 2.

Kaavio 1 48 115525 "Vi , /γν

<2) (T'orP

Β,,ίΒτ- R«>W<.S

- + V\—-- JZTXcHz/^» xo /O^h ^ <4>°

0) oJ-orP

Rl0HIV , % R10HI^_JL , % η r(CH2)n r(CH2)n 15 (y^Y —OÖ^N-R2-· —CH=Ln-R2

Cr^0Rr 0 0^0Rr 0 « «

20 r (CH?)n n-orS

!:j ; (TOR 0 HjN-^jj \ JlO_CH=r^!)^ : *·.. / Or" OH 0 ,.,,: 25 / (8) .;:i; / 11> I /Μ\Π /-(CH2>n η2Ν-Λ^ o ^N>J-CH==^N-R2 : 30 (9) Or" 0RP 0

Kaavio 2 49 115525 R,0HNa C \ (io) di) 0 °Rr (4) o 10 R’°HV->N /ru, r10hnv_>s.

O^ORr 0 O^ORr 0 (6) (5) 0 X o 20 / O^OH 0 . / (8)

Nf X

r:- 25 0^«» ° O) • 1 · V ' Kaavio 1 1 tai 2 + 3 --> 4 · 30 Kun tunnettu 2-kefeemialdehydi (1) tai 3-kefeemial- dehydi (2), jossa Rr on karboksia suojaava ryhmä, kuten : radikaalin Rh yhteydessä edellä on kuvattu, ja R10 on amino- > » suojaryhmä, saatetaan reagoimaan Wittigin reagenssin kanssa, josta on esimerkkinä rakenne 3, saadaan kytkentätuote * 35 4. Reaktio toteutetaan emäksen läsnä ollessa, joka on joko » 50 115525 epäorgaaninen emäs (natrium- tai kaliumhydroksidi, natrium- tai kaliumkarbonaatti jne.), orgaaninen emäs (ter-tiaariset amiinit), organolitium, kuten butyylilitium tai fenyylilitium, tai epoksidi, kuten 1,2-butyleenioksidi.

5 Edulliset liuottimet käytettäessä epäorgaanista emästä ovat vesi ja veteen sekoittuva liuotin (asetoni, tetrahyd-rofuraani tai alkoholit jne.); orgaanista emästä käytettäessä inertti liuotin, kuten metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tetrahydrofuraani; käytettäessä organoli-10 tiumia bentseeni tai tetrahydrofuraani; ja käytettäessä epoksidia epoksidi itse (esim. 1,2-butyleenioksidi). Reak-tiolämpötila on -20 - 80 °C. Edulliset olosuhteet kuvataan esimerkeissä.

Normaalissa Wittigin reaktiossa kaavion 1 mukaises-15 ti E-isomeeri on pääasiallinen tuote. Poikkeuksetta muodostuu vähemmän kuin 10 % Z-isomeeriä, jonka määrä riippuu reagensseista ja olosuhteista.

4 --> 5

Yhdiste 4 muutetaan sulfoksidiksi 5 hapettavan 20 aineen avulla, joka voi olla vetyperoksidi tai perhap-po, edullisesti m-klooriperbentsoehappo. Lämpötila on -20 °C:sta huoneenlämpötilaan ja voidaan käyttää mitä ta-hansa sopivaa liuotinta, edullisesti kloorattua hiilivetyä • > · • *t tai bentseeniä.

J ! 25 5 "> 6

Hapen poistaminen sulfoksidista 5 toteutetaan fos- ♦ » · ·;* foritribromidin läsnä ollessa dimetyyliformamidissa tai ’· ‘ dimetyyliformamidin ja N-metyyliasetamidin muodostamassa liuotinseoksessa. Reaktiota varten reaktiolämpötila on j 30 noin -40 - 0 °C.

: 6 —> 7 ; Suojaryhmät Rr ja R10 poistetaan ja käytettävät reaktio-olosuhteet riippuvat suojaryhmien luonteesta. Kun * R10 on t-butoksikarbonyyli ja Rr on bentshydryyli, käytetään 51 115525 trifluorietikkahappoa lämpötilan ollessa noin -20 °C:sta huoneenlämpötilaan (noin 22 °C).

7 --> 8

Yhdisteen 7 asyloiminen toteutetaan käyttäen orgaa-5 nista happoa, joka aktivoidaan tunnettujen reagenssien, edullisesti tionyylikloridin, oksalyylikloridin, disyklo-heksyylikarbodi-imidin, bis[bentstiatsolyyli-(2)]disulfi-din, N-hydroksibentsotriatsolin tai 2-halo-N-metyylipyri-diniumsuolan, avulla. Reaktio toteutetaan ilman emästä tai 10 käyttäen emästä (epäorgaanista tai orgaanista emästä) riippuen aktivoimismenetelmästä ja voidaan käyttää laajaa valikoimaa liuottimia, vedestä ja veteen sekoittuvasta liuottimesta inertteihin liuottimiin, kuten kloroformiin, dimetyyliformamidiin (DMF) tai dimetyylisulfoksidiin 15 (DMSO). Mikäli välttämätöntä, R3-ryhmästä voidaan edelleen poistaa suojaus käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka ovat sopivia suojaryhmän poistamiseksi.

8 —> 9

Yhdisteen 8 2-karboksyylitoiminta muutetaan esilää-20 ke-estereiksi, jotka ovat helposti hydrolysoituvia in vivo. Rp voi olla mitä tahansa alalla tunnettuja estereitä, • jotka saadaan esteröimällä Rp:n vastaavan alkoholin kanssa tl* · tai käsittelemällä Rp:n vastaavalla halidilla ja emäksellä; ;·, edulliset esterit esitetään esimerkeissä. R3-ryhmästä voi- 25 daan tarvittaessa poistaa suojaus käyttäen reaktio-olosuh- I \ teitä, jotka ovat sopivia suojaryhmän poistamiseksi.

1 ' *

Kaavio 2 V ; 10 + 11 --> 4

Yhdiste 4 voidaan saada Wittigin suolasta 10 ja ; 30 ketolaktaamista 11 olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset : kuin reaktiossa 1 tai 2+3 --> 4.

Seuraavat reaktiot 4-9 ovat samat kuin kaaviossa 1 kuvatut.

Käänteisessä Wittigin reaktiossa kaavion 2 mukai-35 sesti (jota käytetään edullisesti 4-jäsenisten renkaiden 52 115525 tapauksessa) Z/E-isomeerien suhde vaihtelee tavallisesti välillä 4:1 - 1:1.

Yleisesti Z- ja E-isomeerien erottaminen toisistaan toteutetaan tunnettujen menetelmien avulla, kuten kromato-5 grafian avulla, käyttäen piihappogeeliä sopivassa liuot-timessa tai liuotinseoksessa, kuten etyyliasetaatissa, n-heksaanissa, metyleenikloridissa tai niiden seoksessa.

Kaavioissa 1 ja 2 karboksisuojaryhmä Rr voidaan haluttaessa säilyttää, kunnes tuote (8) saadaan ja sitten 10 pilkkoa pois. Hapen poistamista sulfoksidista (vaihe 5 —> 6) voidaan siirtää, kunnes saadaan tuotteet 8 tai 9 kaavioissa 1 ja 2, so. toteuttaa se viimeisenä vaiheena. Wittigin reaktiota kaavioiden 1 ja 2 mukaisesti voidaan myös siirtää, nimittäin 3-formyylikefalosporiini (1) tai 15 (2) asyloidaan vastaavasti kuten 6 --> 7 —> 8 ja sitten tuote saatetaan Wittigin reaktioon vastaavasti kuten kaavioissa 1 ja 2. Tällaisissa reaktioissa karboksisuojaryh-män Rr pitäisi olla läsnä ja sitten se poistetaan Wittigin reaktion jälkeen.

20 Kaavioissa 1 ja 2 heterosykliset reagenssit (3) ja (11) valmistetaan edullisesti seuraavien reaktiokaavioiden : >, 3, 4 ja 5 mukaisesti. Pitäisi huomata, että heterosykliset * * !!’ 5- ja 6-jäseniset renkaat (n = 1 tai 2) valmisteaan edul- I. lisesti kaavion 3 tai 4 mukaisesti ja käsitellään edelleen • [ 25 kaavion 1 mukaisesti. Toisaalta heterosykliset 4-jäseniset * « I ; » ' ’ renkaat (n = 0) valmistetaan edullisesti kaavion 5 mukai- sesti ja käsitellään edelleen kaavion 2 mukaisesti.

• 4 · < > *

» I

I »

! I

* » 11£525

Kaavio 3 53 CXX3 Br o 5 (1) (2) 10 SNSN^V^N\s^

Br; r™ /-<?* „ -'Λ'" — (4) (3) n = 1 tai 2 20 R2 = kuten edellä on määritelty Ph = fenyyli - * Kaaviossa 3 esitetyt menetelmät toteutettiin seu- !. raavasti: ; ; 25 1 —> 2

Tunnetut dibromihappokloridit (1, n = 1, 2) voidaan ? I * ·· muuttaa amideiksi (2) käyttäen sopivia amiineja tai amii- nihydrohalideja ja epäorgaanisia emäksiä, kuten natrium-tai kaliumhydroksidia, natrium- tai kaliumkarbonaattia | 30 jne., orgaanisia emäksiä, kuten natriummetoksidia tai ter- ί tiaarisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, di-isopropyy- lietyyliamiinia jne. Reaktio toteutetaan kaksifaasisissa * liuotinseoksissa, kuten vedessä/dikloorimetaanissa tai vedessä/kloroformissa jne., käytettäessä epäorgaanisia • 35 emäksiä. Käytettäessä orgaanisia emäksiä tai tertiaarisia 54 11 SE25 amiineja inertti liuotin, kuten metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tetrahydrofuraani jne., on edullinen. Reaktiolämpötilojen vaihtelualue on -10 - 100 °C.

2 —> 3 5 N-substituoitujen dibromiamidien (2) renkaanmuodos- tus voidaan toteuttaa tavanomaisissa katalyyttisissä faa-sinsiirto-olosuhteissa käyttäen katalyyttejä, kuten Dowex 2x10 -katalyyttiä, tetra-alkyyliammoniumsuoloja, tetra-alkyyliaryyliammoniumsuoloja, kruunueettereitä jne., ja 10 emäksiä, kuten vesipitoista natrium- tai kaliumhydroksi-dia, natrium- tai kaliumkarbonaattia jne.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää vahvoja emäksiä, kuten natriumhydridiä, litiumdi-isopropyyliamidia, kalium-t-butoksidia, liuottimissa, kuten tetrahydrofuraanissa, 15 dikloorimetaanissa, dimetoksietaanissa tai dietyylieette- rissä, reaktiolämpötilojen ollessa välillä -78 - +80 °C.

1 --> 3

Happokloridien suora muuttaminen bromilaktaameiksi on mahdollista, kun ensimmäinen vaihe (1 --> 2) toteutaan 20 kaksifaasisessa liuotinseoksessa, kuten vedessä/dikloori- metaanissa tai vedessä/kloroformissa jne. yhdessä natrium-j tai kaliumhydroksidiemäksen kanssa. Katalyytti, kuten t » t ·

Dowex 2x10, tetra-alkyyliammoniumsuolat, tetra-alkyyli- • ♦ · ;·, aryyliammoniumsuolat, kruunueetterit jne., lisätään, kun ' , 25 amidi (2) on muodostunut TLC- tai HPLC-analyysin mukaan.

Lämpötilojen vaihtelualue on 0 - 50 °C.

t > * : ; 3 --> 4 ’· ‘ Trifenyylifosfoniumsuoloja (4) voidaan valmistaa käsittelemällä bromi laktaamit trifenyylifosf iinilla liuot- * 30 timissa, kuten tetrahydrofuraanissa, tolueenissa, bentsee- nissä, etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, dikloori- ; etaanissa, kloroformissa jne. lämpötilan ollessa välillä 0 - 150 °C.

* t $ »

Kaavio 4 55 115525 r“CCHj>._^ /—(CH2). __ i—(Oij), _(oy, TBDMSO NH TBDMSO HO^'\>'NRj0 g O O O o (1) (2) (3) (4) 10 NVVS^\ Γ—«M2), /—(CH2)„ ^ ϊ"1 "-1'γ 15 o o (6) (5) n = 1 tai 2; R20 = alempi alkyyli-Qn, aralkyyli-Q, aryyli-Q; 20 Q = -CO- tai -S02-; m = 0 tai 1; - TBDMS 1 t-butyylidimetyylisilyyli; ΙΓ Ms = mesyyli [ 25 Kaaviossa 4 esitetyt menetelmät toteutetaan seuraa vasti: 1 --> 2

Tunnettu 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksipyrroli-din-2-oni [J. Org. Chem., 55, 3684 (1990)] asyloidaan, : 30 sulfonoidaan tai alkyloidaan vastaavien happohalidien, ; sulfonyylihalidien tai alkyylihalidien avulla käyttämällä epäorgaanisia emäksiä, kuten natrium- tai kaliumhydroksi-’ dia, natrium- tai kaliumkarbonaattia jne., tai emäksiä, kuten natrium- tai kaliumhydridiä, organolitiumia, kuten : 35 butyylilitiumia, fenyylilitiumia, litiumdi-isopropyyliami- 56 115 E 25 dia tai tertiaarisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamiinia. Reaktio toteutetaan liuottimes-sa, kuten vedessä, tai veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa, tai alkoholissa, 5 kuten metanolissa tai etanolissa, käytettäessä epäorgaanisia emäksiä. Käytettäessä hydridejä, organolitiumemäksiä tai tertiaarisia amiineja edullisia ovat inertit liuottimet, kuten metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tetrahydrof uraani jne. Reaktiolämpötilojen vaihtelualue on noin 10 -78 - 150 °C.

2 —> 3

Yhdisteen (2) suojaryhmä voidaan poistaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, jotka ovat kirjallisuudesta tunnettuja, kuten käyttäen booritrifluoridieetteraattikäsit-15 telyä halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten kloro formissa tai metyleenikloridissa; käyttäen tetrabutyyliam-moniumfluoridia orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrof uraanissa; käyttäen kaliumfluoridia 18-kruunueetterissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai 20 tetrahydrofuraanissa; tai käyttäen Dowex W-X8 -katalyyttiä metanolissa, jolloin kaikki käsittelyt tapahtuvat suunnil-leen huoneenlämpötilassa.

’ 3 --> 4 * * · i·' Yhdisteen (3) hydroksiryhmä voidaan muuttaa mesy- 25 laatiksi käyttämällä mesyylikloridia liuottimessa, kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, tet- * I · ·**’ rahydrofuraanissa, dioksaanissa, ja emästä, kuten natrium- v * hydridiä, trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamiinia.

Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin -80 - 150 °C. i 30 4 --> 5 : Mesylaatti (4) voidaan muuttaa bromidiksi käyttä- . mällä tetrabutyyliammoniumbromidia tai tetra-alkyyli- tai ’ tetra-alkyyliaryyliammoniumbromidia liuottimessa, kuten t DMFrssa, DMSOtssa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, i 57 115525 metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä jne. Re-aktiolämpötila voi vaihdella välillä noin -10 - 150 °C.

3 --> 5

Vaihtoehtoisesti alkoholi (3) voidaan muuttaa suo-5 raan bromidiksi käyttämällä dibromitrifenyylifosforaania liuottimessa, kuten DMF:ssa, DMSO:ssa, tetrahydrofuraanis-sa, dioksaanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä jne. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin -10 - 150 °C.

10 5 --> 6

Trifenyylifosfoniumsuola (6) voidaan valmistaa käsittelemällä bromilaktaami (5) liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, tolueenissa, bentseenissä, etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformis-15 sa jne., trifenyylifosfiinilla lämpötilassa, joka on noin 0 - 120 °C.

Lähtöaineiden ja esilähtöaineiden valmistus tämän keksinnön lopputuotteiden saamiseksi kuvataan seuraavassa selostuksessa kohdassa "Valmistukset 1 - 18". Sen jälkeen 20 seuraavat "esimerkit 1 - 29", jotka kuvaavat tämän keksin- · non lopputuotteiden valmistusta.

: " Esimerkeissä käytetään lopputuotteille kahta eri- • laista nimistöä, jotka molemmat ovat virallisia, nimittäin *:* : seuraavia: ··· 25 - Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012, Co- lumbus, Ohio 43210; - Beilstein-Institut fiir Literatur der organischen ; Chemie, Varrentrappstrasse 40 - 42, Carl-Bosch-Haus, ,* D-6000 Frankfurt (Main) 90.

’ 30 Kuvauksen helpottamiseksi esimerkin 21 lopputuote i • määritellään seuraavassa kummankin nimistön mukaisesti: : "Chemical Abstracts": [6R- [3 (E) , Got, 7β (Z) ] ]-7-[ [ (2- ·, amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi-imino)asetyyli]amino]- 3 -[(1- * syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]- 8-okso-35 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo; 58 115525 "Beilstein": (6Rf 7R)-7-[(Z)-2-(aminotiatsol-4-yy- li)-2-hydroksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-syklopropyyli- 2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo.

5 Valmistus 1

Raseeminen 2,4-dibromi-N-(2,2,2-trifluorietyyli)- butanamidi

Liuotettiin 181 g (1,3 mol) 2,2,2- trifluorietyyliamiinihydrokloridia 165 ml: aan vettä ja 10 saatuun liuokseen lisättiin 840 ml dikloorimetaania. Seos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja sitä sekoitettiin voimakkaasti. Siihen lisättiin liuos, jossa oli 312 g (1,18 mol) 2,4-dibromibutaanihappokloridia [J. Med. Chem., 30, 1995 (1987)] 165 ml:ssa dikloorimetaania, 14 minuutin ku- 15 luessa. Sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 109 g (2,71 mol) NaOHra 165 ml:ssa vettä, siten että lämpötila pysyi 7 - 10 °C:n välillä, sekoittamista jatkettiin 4 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Lopuksi faasit erotettiin. Vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti 200 ml :11a dikloorimetaania.

20 Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 300 ml :11a 0,5 • · h: : M suolahappoa, kerran 300 ml :11a 5-%:ista natriumbikarbo- : ’·· naattiliuosta ja kerran 300 ml :11a kyllästettyä suolaliu- • '·. osta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haih- :‘’i duttamisen jälkeen saatiin väritön kiinteä aine.

··· 25 Saanto: 268 g (69,5 %) .

IR (KBr) : 1670, 1556 cm"1.

MS (EI) : 328 (M+) .

. Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- ’! sesti valmistettiin seuraavat muut yhdisteet: • · ’. ‘ 30 N-allyyli-2,4-dibromibutyramidi V·; IR (filmi) : 1660.

; MS (EI) : 204 (M-Br) .

. - ‘. (R,S)-2,4-dibromi-N-prop-2-ynyylibutyramidi V,;’ NMR (DMSO-ds) : δ = 2,39 (2H,q); 3,18 (1H, t) ; 3,57 * t ’ ·' 35 (2H, m); 3,91 (2H, m); 4,52 (1H, t); 8,91 (1H, leveä t) .

(R,S)-2,4-dibromi-N-syaanimetyylibutyramidi 59 115525 IR (KBr): 2245, 1665, 1537.

MS (El): 285 (M+H) + .

(R,S)-2,4-dibromi-N-pyridin-4-yylibutyramidi (R,S)-2,5-dibromipentanoyylikloridi 5 [Chem. Pharm. Bull., 30, 1225 (1982)].

(R,S)-2,5-dibromipentaanihappo-2,2,2-trifluori-etyyliamidi IR (KBr): 1663 MS (El) : 341 (M+) .

10 (R/S)-2,5-dibromipentaanihapposyklopropyyliamidi IR (KBr): 1652 MS (El): 218 (M-Br)+.

(R, S) - 2,4 -dibromi-N-pyratsin-2 -yylibutyramidi IR (KBr) : 1698 cm'1 15 MS (El): 321 (M).

(R,S)-2,4-dibromi-N-syklopropyylimetyylibutyramidi IR (KBr): 1651 MS (El): 298 (M+H)+.

(R,S)-2,4-dibromi-N-(2 - syaanietyyli)butyramidi 20 IR (KBr): 2240, 1661, 1546 :.: : ms (ei) : 299 (m+h)+.

» · i ’· Valmistus 2 • '·· (a) Raseeminen 3-bromi-1-(2,2,2 - trif luorietyyli) - •I": 2-pyrrol idoni • j. 25 Liuotettiin 268 g (0,82 mol) raseemista 2,4- dibromi-N-(2,2,2-trif luorietyyli) butanamidia 2 1: aan di- kloorimetaania ja saatuun liuokseen lisättiin 950 ml 50-: %:ista natriumhydroksidiliuosta ja 26,8 g Dowex 2x10 -

I * I

"I,’ katalyyttiä. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 1,5 tunnin • · *;·’ 30 ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen seos kaadettiin 2 • » l:aan jäätä/vettä ja faasit erotettiin. Vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti 1 1:11a dikloorimetaania ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 1 1:11a vettä, kerran 1 1:11a 10-%:ista natriumkloridiliuosta ja kuivattiin mag-·'·* 35 nesiumsulf aatilla. Liuotin haihdutettiin 50 °C-.n lämpöti- 60 115525 lassa, minkä jälkeen saatiin väritön öljy, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta enempää.

Saanto: 190,7 g (95 %) .

IR (filmi): 1717, 1267 cm'1.

5 MS (EI) : 245 (M+) .

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet:

Raseeminen 3-bromi-1-syklopropyyli-2-pyrrolidinoni Mikroanalyysi: 10 Laskettu: C 41,20; H 4,94; N 9,86; Br 39,16.

Havaittu: C 40,85; H 5,05; N 7,01; Br 39,77.

(R,S)-l-allyyli-3-bromipyrrolidin-2-oni IR (filmi): 1649 MS (EI) : 203 (M+) .

15 (R,S)-3-bromi-1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)pyr- rolidin-2-oni IR (KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm'1. MS (EI): 244 (M-l), 165 (M-Br).

(R,S)-3-bromi-l-pyridin-2-yylipyrrolidin-2-oni . , 20 IR (KBr) : 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm'1.

: MS (EI): 240 (M-l), 161 (M-Br).

: ’* (R,S)-3-bromi-l-pyridin-3-yylipyrrolidin-2-oni • · : ’· IR (KBr) : 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm"1.

'*·'· MS (EI) : 240 (M-l) .

<t)|* 25 (R, S)-1-(3-bromi-2-oksopyrrolidin-l-yyli) oksatso- 1 idin-2-oni IR (KBr) : 1760, 1713, 1218 cm'1.

* MS (EI): 249 (M); 169 (M-Br).

* * ♦ · (R,S)-3-bromi-1-(5-trifluorimetyyli-1,3,4-tiadiat-30 soi-2-yyli)pyrrolidin-2-oni * IR (KBr) : 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm'1.

MS (EI): 315 (M-H) ; 236 (M-Br).

(R,S)-3-bromi-l-tiatsol-2-yylipyrrolidin-2-oni IR (KBr) : 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm"1.

35 MS (EI): 246 (M-H).

(R,S)-3-bromi-1-prop-2-ynyylipyrrolidin-2-oni 61 115525 NMR (DMSO-D6) : 5 = 220 (1H, m) ; 2,56 (1H, m) ; 3,32 (1H, t); 3,46 (2H, m); 4,08 (2H, m); 4,70 (1H, m).

(R,S)- ja (SR)-3-bromi-1-[(R,S)-1,l-dioksotetra-hydrotiofen-3-yyli]pyrrolidin-2-onin seos 5 IR (KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm'1.

MS (El): 202 (M-Br).

(R,S)-3-bromi-1-(6-metoksipyridin-3-yyli)pyrro-lidin-2-oni IR (KBr) : 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm"1.

10 MS (El): 270 (M-H).

(R,S)-3-bromi-l-pyridin-4-yylipyrrolidin-2-oni (R,S)-3-bromi-l-pyratsin-2-yylipyrrolidin-2-oni IR (KBr) : 1707 cm'1 MS (El): 241 (M).

15 (R,S)-3-bromi-l-syklopropyylimetyylipyrrolidin-2- oni IR (filmi): 1700 MS (El) : 189 (M-C2H4) .

(b) (R,S)-3-bromi-2-oksopyrrolidin-l-yyliasetonit- 20 riili * · : (R, S)-2,4-dibromi-N-syaanimetyylibutyramidi (11,26 : ’· g, 39,7 mmol) lisättiin pieninä annoksina natriumhydridin • ’·· (1,14 g, 47,5 mmol) suspensioon THF:ssa (50 ml) 0 °C:n lämpötilassa argonin alla. Reaktioseosta sekoitettiin 2 ;· 25 tunnin ajan 0 °C:n lämpötilassa ja 1 tunnin ajan huoneen- « · · · lämpötilassa, sitten se kaadettiin kyllästettyyn ammonium-kloridiliuokseen (250 ml). Tulokseksi saatu seos uutettiin ; dikloorimetaanilla (2 x 150 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (150 ml) , • · 30 kuivattiin magneeiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen piihappogee- • · · !ti>! liä ja eluoiden etyyliasetaatilla/n-heksaanilla suhteessa :v. 2:1.

> ·

Saanto: 6,52 g (81 %) .

35 IR (KBr) : 2245, 1709 cm'1.

MS (EI): 202 (M+).

62 115525

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraava yhdiste: (R,S)-3-(3-bromi-2-oksopyrrolidin-l-yyli)propio- nitriili 5 IR (filmi): 2249, 170 MS (EI) : 216 (M+) .

Valmistus 3

Raseeminen [2-okso-1-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrro-lidin-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi 10 Liuotettiin 189 g (0,77 mol) raseemista 3-bromi-l- (2,2,2-trifluorietyyli)-2-pyrrolidonia 1 l:aan tolueenia ja saatuun liuokseen lisättiin 222 g (0,85 mol) trifenyy-lifosfiinia. Seosta refluksoitiin yön yli argonilmakehäs-sä, jolloin tuote alkoi saostua. Seos jäähdytettiin sitten 15 5 °C:n lämpötilaan ja hiukan ruskehtavat kiteet suodatet tiin pois. Niitä sekoitettiin kahdesti 1 l:ssa THF:a, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:n lämpötilassa. Saanto: 308 g (79 %) värittömiä kiteitä ^-NMR (CDCls) : δ (ppm) 2,17 (m, 1H) , 3,2 - 3,5 (m, 20 3H) , 3,93 (dd, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 7,60 -!·; : 8,03 (aromaattinen, m, 15H) .

: *·· IR (KBr) : 1690 cm"1 i’·.· MS (ISP) : 428,3 (M+)

Yhdisteen C24H22BrF3NOP mikroanalyysi: ··· 25 Laskettu: C 56,71; H 4,36; N 2,76 • · · ·

Havaittu: C 56,64; H 4,37; N 2,60.

Edellisissä esimerkeissä esitetyn menetelmän mu-. kaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: • # φ (R, S) - (l-syklopropyyli-2-oksopyrrolidin-3-yyli) - *;* 30 trifenyylifosfoniumbromidi • ·

Mikroanalyysi:

Laskettu: C 64,39; H 5,40; N 3,00; P 6,64; Br 17,13 * ·

Havaittu: C 64,12; H 5,48; N 2,69; P 6,56; Br » 35 17,36 63 115525 (R,S)-[1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)-2-oksopyr-rolidin-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi MS (ISP): 427,5 (M+) IR (KBr) : 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm'1.

5 (R,S)-(2-okso-l-pyridin-2-yylipyrrolidin-3-yyli)- trifenyylifosfoniumbromidi MS (ISP) : 423,4 (M+) IR (KBr) : 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm'1. (R,S)-(2-okso-l-pyridin-3-yylipyrrolidin-3-yyli)-10 trifenyylifosfoniumbromidi MS (ISP) : 423,4 (M+) IR (KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm'1. (R,S)-[2-okso-l-(2-okso-oksatsolidin-3-yyli)pyrro-1idin-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi 15 MS (ISP): 431,4 (M-Br) IR (KBr) : 1774, 1711, 1439, 1111 cm'1.

(R,S)-[2-okso-l-(5-trifluorimetyyli-1,3,4-tiadiat-sol-2-yyli) pyrrolidin-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi MS (ISP): 498,4 (M-Br) 20 IR (KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm'1.

· · (R, S) - (2-okso-1 -1iatsol-2-yylipyrrolidin-3-yyli) - : '· trif enyylif osf oniumbromidi • *·· MS (ISP) : 429,5 (M-Br) ·:·: IR (KBr) : 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm'1, •i* 25 (R, S)-1-(allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yyli) trifenyy- lifosf oniumbromidi MS (ISP): 466,3 (M+H)+ : ,·. IR (KBr) : 1685 cm'1.

• t · (R,S) - (2-okso-l-prop-2-ynyylipyrrolidin-3 -30 yyli) trif enyylif osf oniumbromidi \ i MS (ISP) : 384,3 (M+) IR (KBr) : 1690 cm'1.

(R,S) - (l-syaanimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-yyli) -trif enyylif osf oniumbromidi 35 MS (ISP) : 385,4 (M+) IR (KBr) : 2240, 1695 cm'1.

64 115525 f(R,S)- ja [ (S,R)-1-[(R,S)-1,1-dioksotetrahydro-tiofen-3-yyli]-2-oksopyrrolidin-3-yyli]trifenyylifosfoni-umbromidin seos MS (ISP): 464,4 (M-Br) 5 IR (KBr) : 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm'1.

(R,S)-[1-(6-metoksipyridin-3-yyli)-2-oksopyrroli-din-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi MS (ISP): 453,4 (M-Br) IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm'1.

10 (R,S)-(2-okso-1-pyridin-4-yylipyrrolidin-3-yyli) - trifenyylifosfoniumbromidi (R,S)-2-okso-l-pyratsin-2-yylipyrrolidin-3-yyli)-trifenyylifosfoniumbromidi MS (ISP) : 424,5 cm'1 15 IR (KBr) : 1697 cm'1.

(R) - ja (S)-(l-syklopropyylimetyyli-2-oksopyrroli-din-3-yyli)trifenyylifosfoniumbromidin seos MS (ISP): 400,4 (M+) IR (KBr): 1679.

20 (R,S)-[1-(2-syaanietyyli)-2-oksopyrrolidin-3- * · *·· : yyli] trifenyylifosfoniumbromidi ί ’·· MS (ISP) : 399,4 (M+) • **· IR (KBr) : 2244, 1688, 1639 cm'1.

”“· Valmistus 4 ’.·· 25 (R, S)-3-(tert-butyylidimetyylisilanyylioksi)-1-(4- metyylifenyylisulfonyyli) pyrrolidin-2-oni

Liuotettiin 16 g (0,070 mol) (R,S)-3-(tert-butyy-lidimetyylisilyylioksi) pyrrolidin-2-onia [J. Org. Chem. , • > · _.·[ 55, 3684 (1990)] 150 ml:aan THF:a ja saatu liuos jäähdy- 30 tettiin -78 °C:n lämpötilaan. Siihen lisättiin natriumhyd-,‘i ridiä (3 g, 0,077 mol) annoksittain ja suspensiota sekoili tettiin 30 minuutin ajan. Siihen lisättiin tipoittain 30 • , minuutin kuluessa liuos, jossa oli tolueeni-4-sulfoklo- ; ridia (14,7 g, 0,077 mol) THF:ssa ja seos saatettiin rea- ' 35 goimaan 1 tunnin ajaksi -78 °C:n lämpötilaan ja 0 °C:n lämpötilaan yöksi. Sitten lisättiin varovaisesti muutama 65 115525 millilitra vettä ja liuos haihdutettiin. Tulokseksi saatu keltainen öljy otettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin kahdesti 150 ml :11a vettä, kerran 150 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.

5 Orgaanisen faasin väkevöimisen jälkeen jäännös sekoitettiin seokseen, jossa oli 100 ml n-heksaania ja 40 ml di-etyylieetteriä, saatu seos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.

10 Saanto: 17,6 g (68 %) värittömiä kiteitä MS (ISP) : 354 (M-CH3) IR (KBr) : 1742 cm'1.

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraava yhdiste: 15 (R,S)-[3-tert-butyylidimetyylisilanyylioksi)-2-ok- sopyrrolidin-1-yyli]etikkahapon tert-butyyliesteri NMR (DMSO-d6) : δ 0-0 (6H, s); 0,78 (9H, s); 1,32 (9H, s); 1,67 (1H, m); 2,25 (1H, m); 3,20 (2H, m); 3,79 (2H, dd); 4,22 (1H, t).

2 0 Valmistus 5 » » » t >·· : (R, S)-3-hydroksi-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli) - ; '·· pyrrolidin-2-oni • '>· Liuotettiin 15,86 g (0,043 mol) (R, S)-3-(tert- *: * ‘: butyylidimetyylisilanyylioksi)-1)-4-metyylifenyylisulfo- *·* 25 nyyli) pyrrolidin-2-onia 250 ml: aan kloroformia ja saatua liuosta käsiteltiin yön yli 16 ml :11a booritrif luoridieet-teraattia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöksen pH säädet- . tiin arvoon 7 kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen • » · ’!!.* avulla ja se uutettiin kahdesti 300 ml :11a dikloorimetaa- · • · •y 30 nia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kolme kertaa !/·· 300 ml :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke- voitiin. Tulokseksi saatua kiinteää ainetta sekoitettiin 2 tunnin ajan dietyylieetterissä, se jäähdytettiin ja otet-! tiin talteen suodattamalla.

35 Saanto: 7,27 g (66,4 %) IR (KBr) : 1731 cm'1 66 115525 MS (EI): 256 (M+H)+.

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraava yhdiste: (R,S)-(3-hydroksi-2-oksopyrrolidin-l-yyli)etikka-5 hapon tert-butyyliesteri IR (KBr) : 1740, 1688 cm"1 MS (EI): 142 (M-OC4H9) , 159 (M-C4H8) .

Valmistus 6

Metaanisulfonihappo-(R,S)-1-(4-metyylifenyylisul-10 fonyyli)-2-oksopyrrolidin-3-yyliesteri

Liuotettiin 7,2 g (28,2 mmol) (R,S)-3-hydroksi-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)pyrrolidin-2-onia ja 4,7 ml (33,8 mmol) trietyyliamiinia 100 ml:aan dikloorimetaania ja saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan. Siihen 15 lisättiin hitaasti 2,6 ml (33,8 mmol) metaanisulfokloridia ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0-5 °C:n lämpötilassa ja 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten seos pestiin kerran 100 ml :11a vettä, 100 ml :11a laimeaa suolahappoa, 100 ml :11a 5-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta ja 2 0 100 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium- * · ‘•ϊ sulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöstä sekoitettiin dietyy- 1 > ” lieetterissä, kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla f · • ’·· ja kuivattiin.

Saanto: 8,14 g (87 %) •!‘ 25 IR (KBr) : 1751 cm'1 • * 1 » MS (EI) : 269 (M-S02) .

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai-: ,·, sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [i!.’ (R, S) - (3-metyylisulfonyylioksi-2-oksopyrrolidin-l- 30 yyli)etikkahappo-tert-butyyliesteri > a :.''i IR (KBr) : 1739, 1702 cm"1 MS (EI) : 220 (M-tBuO) .

V, Metaanisulfonihappo-(R,S)-1-(4-metoksibentsoyyli)- .! 2-oksopyrrolidin-3-yyliesteri 67 115525 NMR (DMSO-ds) : δ (ppm) 2,38 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 3,69 (m, 1H) , 3,84 (s ja τη, 4H) , 5,50 (dd, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

Valmistus 7 5 (R,S)-3-bromi-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)pyrro- lidin-2-oni 8,1 g (24,3 mmol) metaanisulfonihappo-(R,S)-1-(4 -metyylifenyylisulfonyyli)-2-oksopyrrolidin-3-yyliesteriä ja 8,4 g (29,2 mmol) tetrabutyyliammoniumbromidia saatet-10 tiin reagoimaan 60 ml:ssa DMF:a 80 °C:n lämpötilassa kolmen tunnin ajaksi. Sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia. Jäännös pestiin kolme kertaa kulloinkin 150 ml :11a vettä, kerran 150 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja kerran 15 kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä (eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti suhteessa 4:1).

Saanto: 5,57 (72 %) 20 IR (KBr) : 1738 cm"1 i MS (Rl) : 253 (M-S02) - : ” Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- * » , • ’-· sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: 1 (R,S)-3-bromi-1-(4-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-2- • ' 25 oni » * - * NMR (DMSO-ds) : δ (ppm) 2,29 (m, 1H) 2,74 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,87 (m, 2H) , 4,90 (dd, 1H) , 7,0 (d, 2H) , : . . 7,62 (d, 2H) .

**(.’ (R, S) - (3-bromi-2-oksopyrrolidin-l-yyli) etikkahap-

» I

'1 30 potert-butyyliesteri * » :. i NMR (DMSO-d6) : δ 1,42 (9H, s), 2,20 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,95 (2H, dd) , 4,69 (1H, m).

* » » 68 115525

Valmistus 8 (R, S)- [1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-2-oksopyrro-lidin-3-yyli]trifenyylifosfoniumbromidi

Liuotettiin 5,5 g (17,28 mmol) (R,S)-3-bromi-l-(4-5 metyylifenyylisulfonyyli)pyrrolidin-2-onia 80 ml:aan THF:a ja saatuun liuokseen lisättiin 5,4 g (20,74 mmol) trife-nyylifosfiinia. Seosta refluksoitiin 72 tunnin ajan. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Saanto: 6,4 g (64 %) 10 IR (KBr) : 1724 cm'1 MS (ISN): 500,3 (M+H)+.

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [1-(4-metoksibentsoyyli)-2-oksopyrrolidin-3-yyli]-15 trifenyylifosfoniumbromidi IR (KBr) : 1725, 1684 cm"1 MS: (ISP) 480 (M+) .

(R,S)-(l-tert-butoksikarbonyylimetyyli-2-oksopyr-rolidin-3-yyli)trifenyylifosfoniumbromidi , . 20 NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1,39 (s, 9H) , 2,38 (m, 1H) , : 2,62 (m, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,89 (s, 2H) , i · 5,72 (m, 1H), 7,7 - 7,9 (m, 15H).

: '· Valmistus 9 *" · 3-bromi-2-bromimetyyli-N-fenyylipropionamidi *:* 25 2,45 g (10 mmol) 3-bromi-2-bromimetyylipropioni- ;T: happoa [J. Org. Chem. , 20, 780 (1955)] ref luksoitiin 2 ml:ssa tionyylikloridia 3,5 tunnin ajan. Sitten ylimääräi-: nen tionyylikloridi poistettiin tyhjössä ja jäännös haih- dutettiin kahdesti 3 ml:n kanssa tolueenia. Jäännös liuo-30 tettiin 5 ml:aan bentseeniä ja liuos lisättiin tipoittain I liuokseen, jossa oli 2 ml (22 mmol) aniliinia 25 ml:ssa bentseeniä 10 - 20 °C:n lämpötilassa. Neljän tunnin kuluttua suspensioon lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja seos uutettiin kulloinkin 25 ml :11a 0,2 N suolahappoa, vettä, 35 natriumbikarbonaattia (5-%:inen) ja kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 69 115525 haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformista.

Saanto: 1,93 g (60 %)

Sulamispiste: 143 - 144 °C 5 Yhdisteen CioHuBrzNO mikroanalyysi:

Laskettu: C 37,42; H 3,45; N 4,36; Br 49,78 Havaittu: C 37,57; H 3,56; N 4,19; Br 49,96. Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraava yhdiste: 10 3-bromi-2-bromietyyli-N-(2,2,2-trifluorietyyli)- propionamidi IR (KBr) : 1666, 1571 cm"1 MS (EI): 325 (M).

Valmistus 12 15 [6R-[3(E),6q:, 7β] ] - 7 - [ [ (1,1-dimetyylietoksi)karbo- nyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso-3-pyrrolidinyli-deeni)metyyli]- 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]-okt-3-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyylieste-ri , , 20 1,0 g (2,0 mmol) difenyylimetyyli- [6R- (6a, 7β) ]-7- ;y · [[ (1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-3-formyyli-8-ok- ·' ” so-5-tia-1-atsabisyklo [4.2.0] okt-2 -eeni-2 -karboksylaattia, : ’·* 1,08 g (2,43 mmol) raseemista (1 -metoksi-2-okso-3-pyr- “‘h rolidinyyli)trifenyylifosfoniumbromidia, 80 ml 1,2-dikloo- 25 rietaania ja 1,20 ml (8,67 mmol) trietyyliamiinia yhdisti’; tettiin ja pantiin 60 °C:seen esikuumennettuun öljyhautee- seen ja kuumennettiin yhden tunnin ajan. Haihtuva aine : poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin .··>, 50 ml-.aan dikloorimetaania ja pestiin vedellä (2 x 10 ml) .

30 Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin.

« · Jäännös puhdistettiin f lash-piihappogeelikromatograf iän avulla (etyyliasetaatti/n-heksaani suhteessa 7:3), jolloin saatiin 0,50 g (saanto 40 %) otsikon yhdistettä.

• a !··’. NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,45 (2, 9H) , 2,72 (m, 35 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 5,21 (d, 1H) , 5,26 (s, 70 115525 1H) , 5,28 (m, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 10H).

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: 5 [6R- [3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo- nyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli] -5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihap-podifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,45 (s, 9H) , 2,82 (m, 10 2H) , 3,24 (m, 2H) , 5,20 (d, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,87 (s, 2H) , 7,28 (m, 10H) .

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo- nyyli]amino]-3-[(1-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)- 15 metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2- karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,47 (s, 9H) , 2,75 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 5,22 (d, 1H) , 5,30 (s, 1H), 5,30 - 5,40 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,30 . , 20 (m, 10H).

• · ;;*· [6Η-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi) karbo- • ‘ nyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-l-(fenyylimetoksi)-3-pyrro- : *·· lidinylideeni] metyyli] -5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt- 3 -eeni -2 -karboksyylihappodif enyylimetyyliesteri 25 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,48 (s, 9H) , 2,62 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 5,24 (d, 2H) , 5,40 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 7,33 (m, ; 15H) .

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(l,l-dimetyylietoksi)karbo-30 nyyli]amino]- 8-okso-3-[(2-okso-l-fenyyli-3-pyrrolidinyli- » i deeni)metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2- * karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,45 (s, 9H) , 2,82 (m, > _ 2H), 3,62 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,30 - 5,40 35 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,25 (m, 13H), 7,72 (d, 2H).

71 115525 [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3-[[1-[4-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappodife-5 nyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,48 (s, 9H) , 1,60 (s, 9H) , 2,82 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 5,27 (d, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 5,41 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 7,0 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).

10 [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4-difluorifenyyli)2-ok- so-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi) karbonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 3-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-15 nyyli]amino]-3-[(1-[(4-nitrofenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,46 (s, 9H) , 2,89 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,35 - 5,42 20 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 7,23 · (m, 10H) , 7,92 (d, 2H) , 8,28 (d, 2H) .

: " [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo- : ’· nyyli] amino] -3- [ [1- (4-metoksifenyyli) -2-okso-3-pyrrolidi- nylideeni] metyyli] -8-okso-5-1ia-1-atsabisyklo [4.2.0] okt-3-'ί* 25 eeni-2-karboksyylihappodif enyylimetyyliesteri [6R- [3 (E) , 6(Χ, 7β] ] -7- [ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbonyyli] amino]-3-[[1-[(4-nitrofenyyli)metoksi]-2-okso-3-; .·. pyrrolidinylideeni] metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ···* [4.2.0] okt-3-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri Ί*’ 30 NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1,47 (s, 9H) , 2,70 (m, ► t 2H) , 3,22 (m, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 5,22 (d, 1H) , 5,27 (s, ,’j 1H) , 5,30 - 5,42 (m, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,93 :*,·. (t, 1H) , 7,30 (m, 10H) , 7,63 (d, 2H) , 8,24 (d, 2H) .

> [6R- [3 (E) , 6a, 7β] ] -7- [ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbo- 35 nyyli]amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-1-metyylietyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8- 1 · 1 1 5525 72 okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyyli-happodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,43 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,47 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,35 (m, 5 2H) , 5,19 (d, 1H) , 5,29 (d, 2H) , 5,40 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).

(E)(6R,7R)-2-bentshydryylioksikarbonyyli-4-[3-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso-5 -tia-1-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-en-3-yylimetyleeni)-2-oksopyrrolidin-1-yyli]-10 1-metyylipyridiniumjodidi (desmetyylijohdannaisesta mety- ylijodidin kanssa DMFrssa huoneenlämpötilassa).

IR (KBr) : 1784, 1716, 1518 cm'1 MS (ISP): 653,5 (M+) .

I I I · • »» 1 » t • · t » • I 1 • · ·

• I

• · » • · · » · · · • « 1 • · t · • · • · · * I · • · * » I I k « 1 · » » • » · • · I I l 73 115525 BOCHN o

Xu? O^OCHPh2° BOCHN c o^Y^YN_^ CX)HPh2° BOCHN s H°\

oiXjL^N -i>oH

O^OCHPhj0 BOCHN g __/Br ; : 0ÄJs^N--Ö :;· O^OCHPh2° • ”·: BOCHN«^^c s Xu?-o O^OCHPh;,0

;l BOCHN S

;l 0ΧΧΐΧγΝ -CH2C02t-Bu O^OCHPh2° 74 115525

O

BOCHhL o U

XX^wNH ^ O^OCHPhg0 BOCHN e O^OCHPh2° BOCHNv

CrOCHPha0

O

u ”"! CT^OCHPhj0 V': BOOM OAc cr^ocHPhg0 * > · ;:; 0AjV^nvv^ ctochp^0 75 115525

Edellä mainitut välituotteet voidaan myös saada jäljempänä esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti. Valmistus 13 [6R-[3(E),6a,7β]]-7 -[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-5 nyyli]amino]-3-[[1-(1,1-dimetyylietyyli)-2-okso-3- pyrrolidinylideeni]metyyli]- 8-okso- 5-tia-1-atsabi-syklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappodifenyy-1imetyyliesteri 1,73 g (3,58 mmol) raseemista (1-[1,1-dimetyyli-10 etyyli]-2-okso-3 -pyrrolidinyyli)trifenyylifosfoniumbromi-dia ja 7 ml vedetöntä tetrahydrofuraania yhdistettiin ja saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa. Siihen lisättiin tipoittain 2,09 ml (3,34 mmol) 1,6 M n-butyylilitiumia n-heksaanissa ja saatua seosta sekoitettiin 1½ tunnin ajan 15 tässä lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin tipoittain difenyylimetyyli-[6R-(6a,7β)]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)-karbonyy1i]amino]-3 -formyyli- 8 -okso-5-1 i a-1-at sabi syklo- [4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksylaattia (1,16 g, 2,39 mmol) 5,5 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähauteen lämpötilassa, . . 20 minkä jälkeen seosta sekoitettiin 1¾ tunnin ajan tässä * hauteessa. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn suolaliu- ” okseen (60 ml) ja etyyliasetaattiin (200 ml) ja erotet- * » ; “ tiin. Orgaaninen osuus pestiin tuoreella kyllästetyllä * * suolaliuoksella (60 ml) ja kuivattiin (Na2S04) . Kuivausai- ...*·* 25 neen ja liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös puh- ί : : distettiin piihappogeeliflash-kromatografiän avulla käyt täen eluenttina n-heksaania/etyyliasetaattia suhteessa ] h. 2:1. Tuotefraktiot yhdistettiin, liuotin poistettiin ja .···. jäännös trituroitiin n-heksaanin/etyyliasetaatin (3:1) • * * / 30 kanssa, jolloin saatiin 0,99 g (70,8 %) otsikon ainetta.

NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,42 (s, 9H) , 1,44 (s, • · :...: 9H) , 2,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 5,18 (d, 1H) , 5,30 (d, ]·.·. 1H) , 5,35 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,80 (m, 2H) ja 7,20 - 7,40 (m, 11H) .

35 Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: 76 115525 [6R-[3(E),6a,7β]]-3-[(l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)kar-bonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2 -karboksyylihappodi fenyy1imetyy1iesteri 5 NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 0,78 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,44 (s, 9H) , 2,70 (m, 3H) , 3,10 (m, 2H) , 5,20 (d, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 5,41 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,83 (m, 2H) ja 7,25 - 7,35 (m, UH) .

BOCHN^c* O^OCHPh2° 10 [6R-[3(E),6a,7S]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-1-(2,2,2 -trifluorietyyli)- 3-pyrrolidinylideeni]metyyli]- 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]-okt- 3-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri 15 NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.45 (s, 9H) , 2,80 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 5,18 (d, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,85 (s, 2H) , 6,95 (m, 1H) ja 7,30 (m, UH) .

M t i t • ·

BOCHN S

-CF>

Lf; o^ocHPh2° 20 [6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli] amino] -3- [ [1- (2-fluorietyyli) -2-okso-3-pyrrolidiny-1 ideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-1 -atsabisyklo [4.2.0] okt-3- ’.> eeni-2-karboksyylihappodi fenyylimetyyliesteri 25 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1.45 (s, 9H) , 2,75 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,61, 3,75 (m, 2H), 4,48, 4,70 (t, 2H), 77 115525 5,20 (d, 1H) , 5,31 (d, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,88 (m, 2H) ja 7,21 - 7,33 (m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-1-5 metyylietyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-ok-so-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihap-podifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDG13) : δ 1.43 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,47 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,35 (m, 10 2H) , 5,19 (d, 1H) , 5,29 (d, 2H) , 5,40 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).

(E)-(2R,6R,7R)- ja -(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-3-[1-(4-metoksifenyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-15 karboksyylihappobentshydryyliesterin l:l-seos IR (KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm'1 MS (ISP): 668,5 (M+H)+.

(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1-(6-metoksipyridin-3-yyli) -2-oksopyrrolidin-3-ylideenime- . , 20 tyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-kar- ' boksyylihappobentshydryyliesteri : “ IR (KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm'1 • · i '·’ MS (ISP) : 669,4 (M+H).+ .

* · i t t ...i* BocHfi^o :: O^OCHPh2° • · • · BOCHN^ e ;r· O^OCHPh2° * * * 25 78 115525 BOCHN.

O^OCHPh2° BOCHN. .S.

O^OCHPh2° BOCHhL^ Α^γΝ ^cci3 O^OCHPh2° BOCHNv j? οΑΑ/,Κ;·λ-λ i\* O^OCHPhj? • · Edellä esitetyt esimerkin 2 välituotteet voidaan saada myös esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.

’ · ·’ 5 Valmistus 14 [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-| nyyli] amino] -8-okso-3 - [ [2-okso-1-(2,2,2 - trif luori- * i · · etyyli) -3-pyrrolidinylideeni]metyyli] -5-tia-l-at-/ t sabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappodife- t · · ’· *· 10 nyylimetyyliesteri 1,0 g (2 mmol) difenyylimetyyli-[6R-3 (6α, 7β) ] ]-7-[ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbonyyli] amino] -3-formyyli-8-ok-'·. so-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksylaattia suspendoitiin yhdessä 1,23 g:n (2,4 mmol) kanssa raseemis- 79 115525 ta [2-okso-l-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolidinyyli]tri-fenyylifosfoniumbromidia 8 ml:aan 1,2-epoksibutaania (1,2-butyleenioksidia) ja saatua suspensiota refluksoitiin neljän tunnin ajan. Tummanruskea liuos haihdutettiin ja jään-5 nös kaadettiin 10 ml:aan vettä. Seos uutettiin 15 ml :11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestiin 15 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin ja tummanruskea jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä 10 (25 g Merck, 40 - 63 mm, 230 - 400 mesh-yksikköä, n- heksaani/etyyliasetaatti = 95:5, 9:1, 2:1, 1:1).

Saanto: 1,2 g kellertävää vaahtoa (93 %) HPLCa)-analyysin mukaan tuote on Z\3- ja /.^-isomeerien seos: 87 % okt-3-eeni- ja 9 % okt-2-eenijohdannaista.

15 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 1,40 (s, 9H) , 2,80 (leveä m, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 5,29 (dd, 1H) , 5,57 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,33 (m, UH) , 8,07 (d, 1H) .

a,HPLC-olosuhteet: 20 Lichrospher RP-18, 250 mm, 5 mm, 1240 ml asetonit- ί riiliä, 4 g tetradekyyliammoniumbromidia, 570 ml vettä, • '*· 190 ml puskuria, pH-arvo 7, säädettynä H3P04:n avulla ar- • · • '. · voon pH = 6,7.

·:·♦ Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- ··· 25 sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: ««t > [6R- [3 (E) , βα, 7β] ] -3- [ (l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]- 7-[[(1,1-dimetyylietoksi)kar- . , bonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3- • · » ’;;, ‘ eeni-2-karboksyy1ihappodi fenyy1imetyyliesteri • · 30 Mikroanalyysi: :\i Laskettu: C 65,08; H 6,09; N 6,49; S 4,96

Havaittu: C 65,03; H 6,12; N 6,43; S 5,04.

(E)-(2R,6R,7R)- ja - (2S,6R, 7R)-7-tert-butoksikar- i > bonyyliamino-3- (l-tert-butoksikarbonyylimetyyli-2-okso- 35 pyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- i » 11SE25 80 [4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos MS (ISP: 676,4 (M+H)+ IR (KBr) : 1783, 1742, 1688 cm'1.

5 (E)-(2R,6R,7R)- ja - (2S,6R, 7R)-7-tert-butoksikar- bonyyliamino-3-[(1-(4-metoksibentsoyyli-2-oksopyrrolidin- 3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyy1ihappobentshydryyliesterin seos MS (ISP): 696,5 (M+H)+ 10 IR (KBr) : 1782, 1721, 1666 cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyy 1 ihappobent shydryyl ies ter i 15 MS (El): 486 (M-Boc-NH-HC=C=0) IR (KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok-so-3 - (2-okso-1-pyridin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli) -5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihap-, 20 pobentshydryyliesteri t » : MS (El): 482 (M-Boc-NH-C=C=0) : ’ · IR (KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm'1.

• '·* (E) - (2R, 6R, 7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok- * so-3- (2 -okso-1-pyri din- 2-yyl ipy rrol idin -3-ylideenime tyy-’!* 25 li) -5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-3-eeni-2-karboksyylihap- ; ; pobentshydryyliesteri MS (El): 538 (M-C02-CH2 = C (CH3) 2) ; ·, IR (KBr): 1772, 1735, 1693, 1482, cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)-7 -tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok-30 so-3-[2-okso-oksatsolidin-3-yyli)pyrrolidin-3-ylideenime- » • tyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyyli- : happobentshydryyliesteri MS (El): 490 (M-Boc-NH-HC=C=0) IR (KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm'1.

» ' 35 (E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok- so-3-[2-okso-1-(trifluorimetyyli -1,3,4 -1iadiatsol-2-yyli) - 81 115525 pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-3-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesteri MS (El): 557 (M-Boc-NH-CH=C=0) IR (KBr)-. 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm'1.

5 (E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok- so-3-(2-okso-1-tiatsol-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli) -5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihap-pobentshydryyliesteri MS (ISP): 645,4 (M+H)+ 10 IR (KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)- ja -(2S,6R,7R)-3-(l-allyyli-2-ok-sopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-7-tert-butoksikarbonyyli-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyyl ihappobent shydryyl iest erin seos 15 MS (ISP): 602,4 (M+H)+ IR (KBr) : 1781, 1717, 1682 cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)- 7 -tert-butoksikarbonyyliamino-3-[1-(1,l-dioksotetrahydrotiofen-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-3 -20 eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesteri (epimeerien '< ·* 1:1-seos) • '· MS (ISP): 680,5 (M+H)+ I*'·. IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272, :*·· 1161 cm"1.

•h 25 (E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok- so-3- (2-oksopyridin-4-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli) - 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappo-bentshydryyliesteri (Z)-(2R,6R,7R)- 7-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(1-30 syklopropyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-1 5-1ia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappo- : bentshydryyliesteri MS (ISP): 605,4 (M+H)+ IR (KBr) : 1780, 1715, 1671 cm"1.

35 (E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok- so-3-(2-okso-l-pyratsin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyy- 82 115525 li)-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihap-pobentshydryyliesteri MS (ISP): 640,4 (M+H)+ IR (KBr) : 1782, 1743, 1702, 1522 cm"1.

5 (E)-(2R,6R,7R)- ja -(2S,6R,7R)-3-(l-allyyli-2-ok- sopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-7-tert-butoksikarbonyyli-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-kar-boksyylihappobentshydryyliesterin seos MS (ISP): 602,4 (M+H)+ 10 IR (KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm"1.

(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok-so-3-(2-oksopyridin-4-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappo-bentshydryyliesteri 15 MS (ISP): 639,5 (M+H)+ IR (KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm"1.

(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-ok-so-3-[2-okso-1-(trifluorimetyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-pyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-20 okt-3-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesteri : MS (ISP): 557 [M- (B0C-NH-C=C=0) ] ί '·* IR (KBr) : 1789, 1733, 1700, 1471cm"1.

• *·· (E) - (2R, 6R, 7R) - 7-tert-but oksikarbonyyliamino-3 - [1- *5".* (6-metoksipyridin-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenime- ··· 25 tyyli) -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-3-eeni-2-kar- • · · · .‘j’. boksyylihappobentshydryyliesteri MS (ISP): 669,4 (M+H)+ ; IR (KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm'1.

*!!,’ (E) - (2R, 6R, 7R) - ja - (2S, 6R, 7R)-7-tert-butoksikar- * t ;* 30 bonyyliamino-8-okso-3-(2-okso-l-prop-2-ynyylipyrrolidin-3- ·· ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2- karboksyylihappobentshydryyliesterin seos MS (ISP): 617,5 (M+NH4) + IR (KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm'1.

35 (E)-(2R,6R,7R)- ja -(2S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- bonyyliamino-3 -(1-syklopropyylimetyyli- 2-oksopyrrolidin-3- 83 115525 ylideenimetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos MS (ISP): 616,4 (M+H)+ IR (KBr) : 1781, 1741, 1713, 1678 cm-1.

5 (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[(1- syaanimetyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappo-bentshydryyliesteri MS (ISP): 601,5 (M+H)+ 10 IR (KBr): 1781, 1743, 1695 cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)- ja - (2S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-3-[(1-syaanietyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni- 2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos 15 MS (ISP): 615,5 (M+H)+ IR (KBr) : 2242, 1781, 1716, 1685 cm'1.

(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni-metyyli]-5,8-diokso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-3-eeni-20 2-karboksyylihappobentshydryyliesteri i MS (ISP): 716,4 (M+H)+ * ’· IR (KBr) : 1782, 1719 cm"1.

• · ; '·· Valmistus 16 [6R- [3 (E) , 6a,7β] ] -3- [ (l-syklopropyyli-2-okso-3- ·;· 25 pyrrolidinylideeni)metyyli] -7-[ [ (1,1-dimetyyli- • · · · etoksi) karbonyyli] amino] -8-okso-5-tia-1-atsabisyk-lo [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyyli- - metyyliesterin 5-oksidi - I » “!.* Liuos, jossa oli [6R- [3 (E) , 6α, 7β] ]-3-[ (1-syklopro- 30 pyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-7-[[(1,1-dime-.· tyylietoksi)karbonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyylieste-riä (8,94 g, 14,85 mmol) dikloorimetaanissa (2,0 1), jääh- » ; dytettiin 4 °C:n lämpötilaan jäähauteessa. Siihen lisät- ’’ 35 tiin tipoittain liuos, jossa oli 80 - 90-%:ista m- klooriperoksibentsoehappoa (5,13 g, 25,2 mmol) dikloorime- 84 115525 taanissa (450 ml). Yhden tunnin kuluttua 4 °C:n lämpötilassa reaktioseos pestiin peräkkäin kylmällä 10-%:isella natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, kylmällä 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Se kuivat-5 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen kuiva-usaine ja liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin piihappogeeliflash-kromatografiän avulla (etyyliasetaat-ti/n-heksaani suhteessa 3:1), jolloin saatiin 8,16 g (89 %) otsikon yhdistettä.

10 NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 0,75 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) , 2,30, 2,55, 280 (m, 3H) , 3,10 (m, 2H) , 3,90 - 4,10 (m, 2H) , 4,50 (m, 1H) , 5,80 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) ja 7,20 - 7,55 (m, 11H).

O

II

BOCHN. o V_ o/~nx\ : '·· 'OCHPha 15 ;;; Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- ' sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R-[3(E) , 6α, 7β]]-[[(1,1-dimetyylletoksi)karbonyy-M j 20 li]amino]- 8-okso-3-[(2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-J 5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodi- ; fenyylimetyyliesteri-5-oksidi [6R- [3(E), 6α, 7β] ] - [ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbonyy- * li]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyy-: 25 li]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok- : syylihappodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi 85 115525 [6R-[3(E),βα,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3- [ (1-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyylihappodifenyylimetyyliesteri - 5-oksidi 5 [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo- nyyli]amino]- 8-okso-[2-okso-3-[[1-(fenyylimetoksi)-3-pyrrolidinylideeni] metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-10 nyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-fenyyli-2-okso-3-pyrroli-dinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi [6R- [3(Ε),6α,7β]]-3-[[(1-(2,4-di f luorif enyyl i) - 2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-7-[[(1,1-dimetyylietok-15 si)karbonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli] amino]-3 -[[(1-(4-nitrofenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-2 0 eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi : [6R-[3 (E) , 6α, 7β] ]-7-[[ (1,1-dimetyylietoksi) karbo- • *·* nyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidi- | nylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2- ·;*: eeni-2-karboksyylihappodif enyyl imetyyliesteri-5-oksidi ·· 25 [6R- [3 (E) , 6α, 7β] ] -7 - [ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbo- nyyli] amino] -3 - [ [1- [ (4 - nitrof enyyli) metoksi] -2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]- 8-okso-5-1ia-1-atsabisyklo-, . [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyylieste- ri- 5 -oksidi 30 [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo- nyyli]amino]-3-[[(1-(1,1-dimetyylietyyli)-2-okso-3-pyrro-lidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-. okt-2 -eeni-2 -karboksyylihappodi fenyylimetyyliesteri- 5- ; oksidi 35 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,43 (3, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 2,35, 2,65 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,18 - 4,00 (m, 86 115525 2H) , 4,50 (m, 1H) , 5,45 - 5,80 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) ja 7,20 -7,45 (m, UH) .

[ 6R-[3(E) ,6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2,2,2-trifluorietyyli)-5 3-pyrrolidinylideeni]metyyli]- 5-1ia-1-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri- 5-oksidi NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 1,46 (s, 9H) , 2,45, 2,75 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,9 - 4,54 (m, 5H), 5,38 - 5,80 (m, 10 2H), 7,00 (m, 1H) ja 7,25 - 7,45 (m, 11H).

O

BOCHN. « 0tCi^^cF3 O^OCHPh2° [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-: .·, 15 nyyli]amino]-3-[[1-(2-fluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidiny- * lideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- eeni-2-karboksyylihappodif enyylimetyyliesteri-5-oksidi • · : " NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 1,46 (s, 9H) , 2,40, 2,70 1 « · » » (m, 2H), 3,20 - 3,8 (m, 6H), 4,10 - 4,45 (m, 2H), 4,70 (m, ..!i‘ 20 1H) , 5,40, 5,80 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) ja 7,25 - 7,40 (m, V ·' UH) .

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-: : ; nyyli]amino]-3-[[1-[4-[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]fe- nyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-

• M

.* . 25 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyy- * · * • « 1 •<t* limetyyliesteri-5-oksidi • · [6R-[3(E),6a,7fö]]-7-[[(l, 1-dimetyylietoksi) karbo-nyyli] amino] -3- [ [1- [1- [ (1,1-dimetyylietoksi) karbonyyli] -1-metyylietyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8- I * 1 87 115525 okso-5-tia-1-atsabisyklo[4,2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi [6R-[3(Z),6a,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3-[[1-fenyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]me-5 tyyli]- 8-okso-5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyylihappodifenyylimetyyliesteri-5-oksidi (E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-1ert-butoksikar-bonyyliamino-5,8-diokso-3-(2-okso-l-pyratsin-2-yylipyrro-lidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-10 2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos IR (KBr) : 1799, 1721 cm"1.

MS (ISP): 656,6 (M+H)+.

(E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-5,8-diokso-3 -(2-oksopyridin-4-yylipyrrolidin-15 3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihappobentshydryyliesterin seos IR (KBr): 1797, 1718, 1501 cm'1.

MS (ISP): 655,4 (M+H) +.

(E) -(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-2 0 bonyyliamino-5,8-diokso-3 -(2-okso-3-prop-2-ynyylipyrroli-; din-3-ylideenimetyyli)-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2 - I!’ ' eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin 1:1-seos ** IR (KBr) : 2118, 1796, 1721 cm"1.

·' *’ MS (ISP) : 616,5 (M+H) +.

25 (E) - (5R, 6R, 7R) - ja - (5S, 6R, 7R) - 7 - tert-butoksikar- bonyyliamino-3 - (1-syklopropyylimetyyli -2 -oksopyrrolidin-3 - • « · : ylideenimetyyli) -5,8-diokso-5-tia-1 - at sabi syklo [4.2.0] okt- 2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos : IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm"1.

·! 30 MS (ISP) : 632,5 (M+H) + .

(E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-'! bonyyliamino-3-(l-syaanimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylidee- nimetyyli)-5,8-diokso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos 35 IR (KBr) : 2240, 1796, 1719 cm"1.

MS (ISP): 634,5 (M+NH4)+.

88 115525 (E)-(5R,6R,7R)- ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-3-[1-(2-syaanietyyli)- 2-oksopyrrolidin-3-yli-deenimetyyli)- 5,8-diokso-5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2 -eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos 5 IR (KBr) : 2244, 1795, 1721, 1688 cm"1.

MS (ISP) : 631,5 (M+H) +.

(E)-(5R,6R,7R)- ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-3-[1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-2-oksopyr-rolidin-3-ylideenimetyyli)- 5,8-diokso-5-tia-1-atsabisyklo-10 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos IR (KBr) : 1799, 1723 cm'1.

MS (ISP) : 747,5 [ (M-H)'+NH3] .

(E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-15 bonyyliamino-3-[1-(4-metoksifenyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5,8-diokso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin 1:1-seos IR (KBr) : 1796, 1722, 1687, 1512 cm"1.

MS (ISP): 684,3 (M+H)+.

20 (E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- bonyyliamino-3-(1-tert-butoksikarbonyylimetyyli-2-oksopyr- !." * rolidin-3 -ylideenimetyyli) -5,8 - diokso-5-tia- 1-atsabisyklo- • »» i. [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin • « * ’ seos 11 25 IR (KBr): 1798, 1725 cm'1.

MS (ISP): 692,5 (M+H)+.

V*·· (E) - (5R, 6R, 7R) - ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- bonyyliamino-3-[1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)-2-oksopyr- * :*: rol idin-3 - ylideenimetyyli) - 5,8 - diokso-5 - tia - 1-atsabisyklo- * ( · · ’·*. 30 [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin • · * .* . seos • · ; IR (KBr) : 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm'1.

MS (ISP): 676,4 (M+NH4)+, 659,4 (M+H) \ ·’. (E) - (5R, 6R, 7R) - ja - (5 S, 6R, 7R) - 7 - tert-butoksikar- 35 bonyyliamino-5,8-diokso-3-(2-okso-1-pyridin-2-yylipyrroli- 89 115525 din-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0]okt -2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos IR (KBr) : 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm'1.

MS (ISP): 655,4 (M+H)+.

5 (E)-(5R,6R,7R)- ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- bonyyliamino-5,8-diokso-3-(2-okso-1-pyridin-3-yylipyrroli-din-3-ylideenimetyyli) -5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 - karboksyylihappobentshydryyliesterin seos IR (KBr) : 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm"1.

10 MS (ISP): 655,4 (M+H)+.

(E)- (5R,6R,7R)- ja -(5S, 6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-5,8-diokso-3-[2-okso-l-(2-okso-oksatsolin-3-yyli) pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin 15 seos (E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S , 6R, 7R)- 7-tert-butoksikar-bonyyliamino-5,8-diokso-3-(2-okso-l-tiätsoi-2-yylipyrroli-din-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni- 2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos 20 IR (KBr) : 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm'1.

; ·. MS (ISP) : 661,4 (M+H) +.

*.1* (E) - (5R, 6R, 7R) - ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- ’ bonyyliamino-5,8-diokso-3-[2-okso-l-(5-trifluorimetyyli- : “ 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5 - * ’ 25 tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- i bentshydryyliesterin seos :T: IR (KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm'1.

MS (ISP): 730,4 (M+H)+.

j (E) - (5R, 6R, 7R) - ja - (5S, 6R, 7R) -7-tert-butoksikar- 30 bonyyliamino-3-[1-(4-metoksibentsoyyli)-2-oksopyrrolidin- I « · • 3-ylideenimetyyli]-5,8-diokso-5 -1ia-1-atsabisyklo[4.2.0]- '· "· okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos 7,,: IR (KBr): 1799, 1724, 1668 cm'1.

MS (ISP) : 712,4 (M+H) + .

, ·. 35 (E) - (5R, 6R, 7R) - ja -(5S, 6R, 7R) -3-(1 -allyyli - 2-ok sopyrrolidin- 3-ylideenimetyyli)- 7 -1ert-butoks ikarbonyyli- 90 115525 amino-5,8-diokso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos IR (KBr) : 1796, 1722, 1688 cm"1.

MS (ISP): 618,4 (M+H)+.

5 (E)-(5R,6R,7R)- ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- bonyyliamino-3-[1-(1,l-dioksotetrahydrotiofen-3-yyli)-2-j oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5,8-diokso-5-tia-l-atsa- bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyli-esterin seos (konfiguraatio tiofeeniosuudessa R:S = 1:1) 10 IR (KBr) : 1796, 1721, 1498, 1301 cm"1.

MS (ISP): 696,4 (M+H)+.

(E)-(5R,6R,7R)- ja -(5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-bonyyliamino-3-[1-(6-metoksipyridin-3-yyli)-2-oksopyrroli-din-3-ylideenimetyyli]- 5,8-diokso-5-tia-1-atsabisyklo-15 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin seos (epimeerien seos) IR (KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm'1, i MS (ISP): 685,4 (M+H)+.

(E)-(5R,6R,7R)- ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar-20 bonyyliamino-5,8-diokso-3-(2-oksopyridin-4-yylipyrrolidin-. . 3-ylideenimetyyli)- 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- !!’ ' karboksyylihappobentshydryyliesterin seos j, (Z) - (5R, 6R, 7R) - ja - (5S,6R,7R)-7-tert-butoksikar- • *’ bonyyliamino-3-(1-syklopropyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylidee- • ‘ 25 nimetyyli)- 5,8-diokso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2 - > eeni-2-karboksyylihappobentshydryyliesterin l:l-seos IR (KBr): 1795, 1722, 1682 cm'1.

MS (ISP): 618,4 (M+H)+.

• Valmistus 17 . 30 [6R- [3 (E) , 6a, 7S] ]-3-[ (1-syklopropyyli-2-okso-3- • I · • > pyrrolidinylideeni)metyyli]-7-[[(1,1-dimetyyli- » · etoksi)karbonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk-lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylime-tyyliesteri *, 35 Liuos, jossa oli [6R-[3(E),6o;,7fi]]-3-[(l-syklopro- pyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-7-[[(1,1-dime- 91 115525 tyylietoksi)karbonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyylieste-ri-5-oksidia (8,16 g, 13,2 mmol), dikloorimetaania (92 ml) , N-metyyliasetamidia (27 ml) ja N,N-dimetyyliforma-5 midia (30 ml), jäähdytettiin -20 °C:isessa jäähauteessa ja sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain fosforitribro-midiliuos (10,08 ml, 0,106 M) dikloorimetaanissa (31 ml). Liuosta sekoitettiin yhden tunnin ajan tässä lämpötilassa ja sitten se kaadettiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 jäävettä (400 ml) ja dikloorimetaania (260 ml). Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin uudelleen dikloorime-taanilla (100 ml) . Yhdistetty orgaaninen fraktio pestiin 5-%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja sitten vedellä. Metyleenikloridifraktio kuivattiin (Na2S04) ja 15 väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin piihappogeeliflash-pylväskromatografiän avulla (etyyliasetaatti/n-heksaani suhteessa 3:1), jolloin saatiin 6,36 g (80 %) otsikon yhdistettä.

NMR (200 MHz, CDC13) : δ 0,77 (m, 4H) , 1,48 (s, 20 9H), 2,23, 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,97, 3,12 (m, 2H), • .·. 3,52 (s, 2H) , 4,98 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H) , 5,63 (q, 1H) , • t ' 7,0 (s, 1H) ja 7,12 - 7,48 (m, 11H) .

• · • · bochn,^.* ..:]· ο^γΝ^γΝ —^

O^OCHPhjP

• t • · · » · · 25 Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- * » T sesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: [6R- [3 (E) , 6a, 7β] ] -7- [ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbo-nyyli] amino] -8-okso-3- [ (2-okso-3-pyrrolidinylideeni) metyy- ; V. li]- 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihap- 30 podif enyylimetyyliesteri IR (KBr) : 3350 (leveä), 1782, 1718, 1525, 702 cm"1.

92 115525 [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]- 3 -[(1-metoksi-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli] - 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyylihappodifenyylimetyyliesteri 5 IR (KBr) : 3350 (leveä), 2970, 1777, 1718, 1500, 702 cm"1.

[6R-[3(E), 6α, 7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3 -[(1-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- 10 boksyylihappodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,45, (s, 9H), 2,30, 2,55 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00 - 3,20 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,98 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 5,65 (q, 1H) , 7,0 (s, 1H) ja 7,22 - 7,45 (m, UH) .

15 [6R-[3(E),6a,7fi]]-7-[[(l, 1-dimetyylietoksi) karbo- nyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-1-(fenyylimetoksi)-3-pyrrolidinylideeni] metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni -2 -karboksyyl ihappodi f enyyl imetyyliesteri IR (KBr): 3300 (leveä), 1785, 1715, 1525, 698 cm'1.

20 [6R-[3(E),6a,7fi]]-7-[[(l,1-dimetyylietoksi)karbo- : nyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-1-fenyyli-3-pyrrolidinyli- • » » :*, deeni)metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- • - · ;*t boksyyl ihappodi f enyyl imetyyliesteri _ IR (KBr): 3350 (leveä), 1789, 1720, 1500, 697 cm'1.

, 25 [6R-[3 (E) , 6of, 7β] ]-3 - [ [1-(2,4-dif luorifenyyli)- *;;· 2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -7- [ [ (1,1-dimetyyli- • * » V ’ etoksi)karbonyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri ;.· ; IR (KBr): 3300 (leveä), 1788, 1720, 1705, 698 cm"1.

! 30 [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo- ; nyyli]amino]-3 -[[1-(4-nitrofenyyli)-2-okso-3-pyrrolidiny- li deeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2- * · ’] eeni -2 -karboksyyl ihappodi f enyylimetyyliesteri f’’: IR (KBr): 3350 (leveä), 1783, 1720, 1672, 698 cm'1.

: 35 [6R-[3(E),6α,7β] ]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo nyyli] amino]-3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidi- 93 115525 nylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri IR (KBr) : 3350 (leveä), 1785, 1722, 1685, 700 cm'1. [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-5 nyyli]amino]- 3 -[[1-[(4-nitrofenyyli)metoksi]-2-okso-3-pyrrol idinylideeni] metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri IR (KBr): 3300 (leveä), 1785, 1720, 1525, 700 cm'1.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-10 nyyli]amino]-3 -[[1- (1,1-dimetyylietyyli)-2-okso-3-pyrroli-dinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2- eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,51 (s, 9H) , 1,55 (s, 9H), 2,35, 2,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,98 15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 7,0 (s, 1H) ja 7,17 - 7,50 (m, 11H).

[6R-[3(E),6a,7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]- 8-okso-3- [[2-okso-1-(2,2,2-trifluorietyyli)- 3- pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]- 20 okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri : ., NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1,48 (s, 9H) , 2,40, 2,65 • · \V ’ (m, 2H) , 3,20, 3,40 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,92 (m, 2H) , " 5,00 (d, 1H) , 5,23 (d, 1H) , 5,48 (q, 1H) , 7,02 (s, 1H) ja : 7,31 (m, 11H) .

I I M t · 25 ·:ΙΓ bochnv ^ : : : ^—[ j / \ o^ocHPho0 « « * • · ,’· [6R- [3 (E) , 6α, 7β] ] -7- [ [ (1,1-dimetyylietoksi) karbo- ,ί nyyli] amino] -3- [ [1- (2 - fluori etyyli) -2 -okso-3-pyrrol idiny- ,·, lideeni] metyyli - 8 - okso - 5- tia -1 - at s abi syklo [4.2.0] okt-2 - ee- 30 ni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1,48 (s, 9H) , 2,38, 2,65 (m, 2H), 3,23, 3,40 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,55, 3,70 (m, 94 115525 2H) , 4,45, 4,68 (m, 2H) , 5,00 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 5,65 (q, 1H) , 7,0 (s, 1H) ja 7,32 (m, UH).

[6R-[3(E),6a, 7β]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3-[[1-[4-[(1,1-dimetyylietoksyyli)karbonyy-5 li]fenyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,46 (s, 9H) , 1,59 (s, 9H), 2,35, 2,65 (m, 2H), 3,40, 3,65 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 10 5,00 (d, 1H) , 5,28 (d, 1H) , 5,68 (q, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,10 -7,45 (m, UH) , 7,78 (d, 2H) ja 7,98 (d, 2H) .

[6R-[3(E),6a,7S]]-7-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimetyylietoksyyli)karbonyy-li]-1-metyylietyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-15 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli- happodifenyylimetyyliesteri IR (KBr) : 3300 (leveä) , 1787, 1727, 1688, 700 cm'1. (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso-3-(2-okso-l-pyratsin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-20 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-> bentsyylihydryyliesteri » t * IR (KBr) : 1788, 1719, 1495 cm"1.

'* MS (ISP) : 640,5 (M+H)+.

• ” (E)-(6R,7R)- 7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso- « * » · » * * 25 3 -(2-okso-1-prop-2-ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5- * tia -1 - atsabisyklo [4.2.0] okt -2 - eeni -2 -karboksyyl ihappobent - < f · > syylihydryyliesteri IR (KBr): 2115, 1794, 1720, 1688 cm'1.

• ms (isp) ·. 6 o o, 4 (m+h)+.

• * * * 30 (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(1- < t i / t syklopropyylimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)- • · » : 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 -karboksyyli- t « i » · happobentsyylihydryyliesteri •v. IR (KBr): 1785, 1721, 1684 cm'1.

.·*. 35 MS (ISP): 633,6 (M+NH4)+.

j · 11 5 £ 2 5 95 (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3 - (1-syaanimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-bentsyylihydryyliesteri 5 IR (KBr) : 1785, 1718, 1655 cm-1.

MS (ISP): 618,4 (M+NH4)+.

(E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1- (2-syaanietyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-10 bentsyylihydryyliesteri IR (KBr) : 2241, 1786, 1729, 1688 cm'1.

MS (ISP): 615,5 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1- (6-metoksipyridin-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyy-15 li)- 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-syylihappobentsyylihydryyliesteri IR (KBr) : 1787, 1721, 1495 cm'1.

MS (ISP): 686,4 (M+NH4) +; 669,4 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(Ι-ΙΟ tert-butoksikarbonyylimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni-, . metyyli)-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 - * karboksyylihappobentsyylihydryyliesteri ; '* IR (KBr) : 1781, 1724 cm'1, i ‘·* MS (ISP) : 676,5 (M+H) +.

·"’ 25 (E)-(6R,7R)- 7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso- 3- (2-okso-l-pyridin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli) -5-: : : tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappobent- syylihydryyliesteri : IR (KBr) : 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm'1.

30 MS (ISP) : 639,4 (M+H) +.

_ (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso- '· *: 3- (2-okso-l-pyridin-3-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli) -5- tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-,·. bentsyylihydryyliesteri 35 IR (KBr) : 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm'1.

MS (ISP): 639,4 (M+H)+.

96 115525 (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso-3- [2-okso-l-(2-okso-oksatsolidin-3-yyli)pyrrolidin-3-yli-deenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyylihappobentsyylihydryyliesteri 5 IR (KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm'1.

MS (ISP) : 664,4 (M+NH4)+; 647,4 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1- (5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni-metyyli)-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 -10 karboksyylihappobentsyylihydryyliesteri IR (KBr) : 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm'1.

MS (ISP): 660,4 (M+NH4)+; 643,4 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso-3-(2-okso-l-tiatsol-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-15 tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobent-syylihydryyliesteri IR (KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm'1.

MS (ISP): 645,4 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso- 2 0 3- [2-okso-l-(5-trifluorimetyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)- ; , , pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]- jr ’ okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentsyylihydryyliesteri I, " IR (KBr) : 1790, 1720, 1475, 1330 cm-1.

• · : ’j MS (ISP): 731,4 (M+NH4)+; 714,4 (M+H)+.

25 (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [1- (4 - metoksibentsoyyli) -2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli) -8- • · < V : okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli- happobentsyylihydryyliesteri : : i IR (KBr) : 1788, 1723 cm'1.

30 MS (ISP): 696,4 (M+H)\- 713,4 (M+NH4)+.

* , (E)-(6R,7R)-3 -(1-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yli - deenimetyyli)- 7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentsyy-: lihydryyliesteri . 35 IR (KBr) : 1785, 1720, 1686 cm'1.

MS (ISP): 602,5 (M+H)+.

97 115525 (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[1-(1,1-dioksotetrahydrotiofen-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobentsyylihydryyliesteri 5 IR (KBr) : 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm'1.

MS (ISP): 680,5 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni-metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 -10 karboksyylihappobentsyylihydryyliesteri (E)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-8-okso-3-(2-oksopyridin-4-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobent-syylihydryyliesteri 15 (Z)-(6R,7R)-7-tert-butoksikarbonyyliamino-3 - (1- syklopropyyli-2 -oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)- 8 -okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappobent syylihydryyliesteri IR (KBr) : 1787, 1721, 1686 cm'1.

20 MS (ISP): 602,4 (M+H)+.

; Valmistus 18 ' [6R- [3 (E) , 6a, 7β] ]-7-amino-3-[ (1-syklopropyyli- • * *. 2-okso-l-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia- • « • ' 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- • t · < · 25 trifluorietikkahapposuola [6R-[3(E),6a,7S]]-3-[ (l-syklopropyyli-2-okso-l- » * * ί,ί ·* pyrrolidinylideeni) metyyli] -7- [ [1,1-dimetyylietoksi) karbo- nyyli]amino]- 8-okso-5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-• 2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteri (6,36 g, 10,6 30 mmol) dikloorimetaanissa (254 ml) ja anisolissa (25,4 ml) .· # jäähdytettiin jää/vesihauteessa ja seokseen lisättiin ti- *· '· poittain trifluorietikkahappoa (254 ml) . Liuosta sekoitet- tiin kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten haihtuva aine poistettiin kiertohaihduttimella alennetussa 35 paineessa. Jäännös käsiteltiin tipoittain etyylieetterillä (280 ml) 4 °C-.n lämpötilassa, saatua seosta sekoitettiin 98 115525 30 minuutin ajan ja se suodatettiin typen alla, jolloin saatiin 4,42 g (93 %) otsikon yhdistettä.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 0,70 (s, 4H) , 2,80 (m, 1H), 3,00, 3,40 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,18 5 (d, 1H) ja 7,22 (s, 1H).

CFjC^HH-yj ^„ co2h o

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 [6R- [3 (E) , 6a, 7S] ] -7-amino-8-okso-3 - [ (2-okso-3-pyr- rolidinylideeni)metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietikkahapposuola NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 3,00, 3,10 (m, 2H) , 3,28 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,123 (d, 1H) ja 7,26 15 (s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[(l-metoksi-2-okso-l-j : pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt - 2 - eeni - 2 -karboksyylihappotrifluorietikkahappo- j'.it suola 20 NMR (200 MHz, DMS0-d6/D20) : δ 2,82, 2,92 (m, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 3,68 (s, 2H) , 4,88 (d, 1H) , 5,05 (d, 1H) ja "Γ^ 7,20 (s, 1H) .

‘ [6R- [3 (E) ,6α,7β]]-7-amino-3-[(1-metyyli-2-okso-3 - pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-: 25 [4.2.0] okt-2 - eeni-2 -karboksyylihappotrifluorietikkahappo- suola NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 2,86 (s, 3H) , 2,95, 3,08 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 5,18 (d, 1H) , 5,22 y (d, 1H) ja 7,25 (s, 1H).

30 [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-okso-3-[[2-okso-l-(fe- ..· nyylimetoksi) -3-pyrrolidinylideeni)metyyli] -5-tia-l-atsa- 99 115525 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietik-kahapposuola [6R- [3 (E) , 6a, 7β] ] -7-amino-8-okso-3- [ [2-okso-l-fe-nyyli-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo-5 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietikkahappo- suola [6R- [3 (E) , 6α, 7β] ]-7-amino-3-[[1-(2,4-difluorife-nyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluo- 10 rietikkahapposuola [6R-[3(E),6α, 7β]]-7-amino-3-[[1-(4-nitrofenyy-li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluori-etikkahapposuola 15 [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[1-(4-metoksifenyy- li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluori-et ikkahapposuola [6R-[3(E),6a,7β]]-7-amino-3-[[1-[(4-nitrofenyy- 20 li)metoksi]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5- : *, tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotri- ;· ' f luorietikkahapposuola • · « [6R- [3 (E) , 6a, 7β] ] -7-amino-3- [ [1- (1,1-dimetyyli- • * · * , etyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-

• ti M

25 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluo- • » t ...! rietikkahapposuola • i » V ·* NMR (200 MHz, DMS0-ds) : δ 1,37 (s, 9H) , 2,85 - 2,96 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,18 (d, 1H) ja h': 7,22 (s, 1H) .

30 [6R- [3 (E) , 6a, 7β] ]-7-amino-8-okso-3-[ [2-okso- 1-(2 , - . 2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia- 1-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluo-;·' rietikkahapposuola '*: NMR (200 MHz, DMS0-d6) : δ 3,05 (m, 2H) , 3,77 (s, *: 35 2H) , 3,6 - 3,8 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 5,22 (d, 1H) , 5,32 (d, 1H) ja 7,75 (s, 1H).

100 115525 CFsCCV^HjN s co2h o [ 6R- [3 (E) , 6a, 713] ] -7-amino-3- [ [ (1- (2 - f luorietyyli) -5 2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietik-kahapposuola NMR (200 MHz, DMSO-ds) : δ 3,0 - 3,25 (m, 4H) , 3,67 (m, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 4,43 (t, 1H) , 4,68 (t, 1H) , 5,10 10 (d, 1H) , 5,18 (d, 1H) ja 7,26 (s, 1H) .

[6R- [3 (E) , 6a, 713] ] -7-amino-3 - [ [1- (4-karboksifenyy-li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluori-etikkahapposuola 15 [6R- [3 (Z) , 6a, 713] ] -7-amino-3- [ [l-fenyyli-2-okso-3- pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-. . [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietikkahappo- suola • ” [6R-[3(E),6a,713]]-7-amino-3-[[1-[1-karboksi-1-me- ί “ 20 tyylietyyli]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso- *·”· 5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- t "'j' trif luorietikkahapposuola (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (6-metoksipyridin-3-yy-li)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-: 25 atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ’·'·] IR (KBr) : 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm'1 » t T MS (ISP): 403,4 (M+H)+.

* # (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-pyratsin-:,,,· 2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-1ia-1-atsabisyklo- 30 [4.2.0] okt - 2 - eeni-2 - karboksyylihappo ’··. IR (KBr) : 1787, 1697, 1619 cm'1 MS (ISP) : 374,4 (M+H)+.

101 115525 (E)- (6R,7R)-7-amino-3-[1-(4-metyylifenyylisulfo-nyyli) -2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia- 1- atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluo-riasetaatti (1:0,2) 5 IR (KBr) : 1790, 1721, 1624 cm'1 MS (ISP) : 465,3 (M-H+NH3) ’.

(E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-1-prop-2 -ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti 10 (1:0,2) IR (KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm'1 MS (ISP): 334,3 (M+H) +.

(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-syklopropyylimetyyli- 2- oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabi-15 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaat- ti (1:0,7) IR (KBr) : 1785, 1679, 1628 cm'1 MS (ISP) : 350,3 (M+H) +.

(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l-syaanimetyyli-2-oksopyr-20 rolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-; *, [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti :: * (1:0,21) “ IR (KBr) : 1781, 1688, 1628 cm'1 : Ί MS (ISP): 332,2 (M+H)"-.

25 (E)-(6R,7R)- 7-amino-3-[1-(2-syaanietyyli)-2-okso- pyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-V · [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:1) : IR (KBr) : 2245, 1784, 1720, 1675 cm'1 » · « 30 MS (ISP): 349,4 (M+H)\ « * · . (E) - (6R, 7R) -4- [3- (7-amino-2-karboksi-8-okso-5-1ia- a a l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-en-3-yylimetyleeni) -2-oksopyrro-lidin-l-yyli]-1-metyylipyridiniumjodiditrifluoriasetaatti Λ (1:1,15) '··. 35 IR (KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm'1 MS (ISP): 387,3 (M)+.

102 115525 (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l-karboksimetyyli-2-okso-pyrrolidin-3-ylideenimetyyli)- 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:0,25) 5 IR (KBr) : 1781, 1680 cm'1 MS (ISP) : 352,2 (M-H) '.

(E)-(6R,7R)-7-amino-3 -[1-(5-metyyli-isoksatsol-3 -yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisykio[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 10 IR (KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm'1 MS (ISN) : 392,3 (M+NH3-H) *.

(E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-1-pyridin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)- 5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti 15 (1:1) IR (KBr) : 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm'1 MS (ISN): 388,3 (M+NH3 -H) ’.

(E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-pyridin-3- yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo- 20 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti . . (1:2) • · * IR (KBr) : 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm'1 • * MS (ISN): 388,3 (M+NH3-H) '.

: ’* - (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3 - [2-okso-1 - (2-okso-ok- ’·”· 25 satsolidin-3-yyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l- >#*·' atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo :‘i‘: IR (KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cm'1 MS (ISN): 396,3 (M+NH3-H)".

(E) - (6R, 7R) - 7 - amino - 8 -okso- 3 - (2 -okso-1 -1 iät soi - 2 - * · » .···. 30 yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo- *·* [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo • · IR (KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm'1 • · · MS (ISP) : 379,3 (M+H) + .

(E) - (6R, 7R) -3- (l-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yli-.3 5 deenimetyyli) -7- amino-8- okso-5-tia -1 - atsabisyklo [4.2.0] - okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:0,65) 103 115525 IR (KBr) : 1784, 1679, 1627 cm'1 MS (ISP): 336,3 (M+H)+.

(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(1,1-dioksotetrahydrotio-fen-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-8-okso-5-5 tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo (epimeerien seos suhteessa 1:1) IR (KBr): 1782, 1678, 1296, 1200, 1124 era'1 (E)- (6R,7R)-7-amino-3-[1-(4-metoksibentsoyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-10 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaat-ti (1:0,2) IR (KBr) : 1785, 1726, 1665 cm'1 MS (ISN): 430,4 (M+H)+.

(E)- (6R,7R)-7-amino-8-okso-3-(2-oksopyridin-4-yy-15 lipyrrolidin-3-ylideenimetyyli)-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:1,63) (Z)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-syklopropyyli-2-oksopyrrolidin-3 -ylideenimetyyli) -8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-20 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti ; ·. (1:0,83) ;; IR (KBr) : 1778, 1700 cm"1 I, " MS (ISP) : 336,3 (M+H) + .

* [ Valmistus 19 25 Difenyylimetyyli-[6R-6a,7S]-7-tert-butoksikarbo- ...: nyyliamino-3 -formyyli- 8 -okso-5 -tia-1-atsabisyklo- V · [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksylaatti

Kolmekaulaiseen 500 ml:n pulloon pantiin mety- * leenikloridia (60 ml) ja dimetyylisulf oksidia (3,24 ml).

* I « » 30 Seos jäähdytettiin 50 °C:isessa hauteessa ja siihen lisät- ,· tiin tipoittain trifluorietikkahappoanhydridiä (5,34 ml).

* · · • · Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 50 °C:isessa hautees- > » '·-·* sa ja sitten se käsiteltiin tipoittain 15 minuutin kulues- sa samealla liuoksella, jossa oli (6R-trans)-7-[ [ (1,1-*. 35 dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-3-(hydroksimetyyli)-8- okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli- 104 115525 happodifenyylimetyyliesteriä (15,0 g, 0,03 mol) metyleeni-kloridissa (150 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -50 °C:n lämpötilassa ja sitten se käsiteltiin tipoittain trietyyliamiinilla (16,9 ml). Reaktioseoksen 5 väri tummui, mutta pysyi kirkkaana.

Reaktioseosta sekoitettiin hauteessa kahden tunnin ajan ja lämpötilan annettiin nousta ympäröivän lämpötilan vaikutuksesta. Lopullinen lämpötila oli noin -20 °C. Reak-tioseos kaadettiin 0,5 N suolahappoon (360 ml) ja etyyli-10 asetaattiin (1,0 1) sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaineen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla (n-heksaani/etyyliasetaatti; 2:1).

15 Tuotefraktiot yhdistettiin ja liuottimen väkevyys säädettiin siten, että n-heksaanin ja etyyliasetaatin suhde oli 3/1. Liuosta pidettiin yö jääkaapissa ja kerättiin talteen 6,93 g kiinteää ainetta. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös trituroitiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin 3:1-20 seoksen kanssa, jolloin saatiin 1,66 g tuotetta. Yhdiste-.* tyn saannon, joka oli 8,59 g (57,4 %) , todettiin olevan otsikon yhdistettä NMR-analyysin avulla.

Esimerkki 1 a) [6R-[3(Ej,6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy- * · i » · • · 25 li) (metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2 - > i » • · · okso-1-fe-nyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5- V * tia-l-atsabisyklo-[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihappomononatriumsuola *(j j Huoneeniämpöti 1 assa yhdistettiin 0,15 g (0,29 ; 30 mmol) [6R-[3(E) ,6α,7β]]-3 -[(2-okso-1-fenyyli)]-3-pyrroli- . dinylideeni)metyyli]-7-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietikkahappo-suolaa, 8,4 ml tetrahydrofuraania, 5,6 ml vettä ja 77 mg i (0,92 mmol) natriumbikarbonaattia ja seosta sekoitettiin 35 liuoksen muodostamiseksi. Lisättiin 0,15 g (0,43 mmol) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-metoksi-iminoetikkahappo-2- 105 115525 bentsotiatsolyylitioesteriä. Reaktioseos tuli liukoiseksi 15 minuutissa. Sitä sekoitettiin neljän tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, reaktioseokseen lisättiin vet-5 tä (14 ml) ja natriumbikarbonaattia (0,16 g (1,9 mmol) ja se uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 10 ml) . Vesipitoinen osuus puhdistettiin C18-käänteisfaasipiihappogeelipylvään avulla eluoiden vedellä/asetonitriilillä. Tuotefraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 0,17 g (98 %) otsikon yhdis-10 tettä.

NMR (400 MHz, DMS0-ds) : δ 3,02, 3,20 (m, 2H) , 3,75 (d, 1H) , 3,83 (m, 6H) , 5,05 (d, 1H) , 5,63 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,24 (s, 2H) , 7,40 (t, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) ja 9,61 (d, 1H) .

15 IR (KBr): 1765, 1670, 1615, 691 cm"1.

,och3

N

/=\ ., η*νΛ3 ö

: . C02Na O

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- • · sesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- ' (metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-1-pyrro- lidinylideeni)metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-ee-: ni-2-karboksyylihappomononatriumsuola t f / NMR (200 MHz, D20) : δ 3,05 (m, 2H) , 3,48 (t, 2H) , ·,: 25 3,84 (q, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 5,28 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H) , \ 7,02 (s, 2H) .

t • f i /OCH3

N

106 115525

N_yl(s/HN

H2N-^J5 0

C02Na O

[6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3 -[(l-metoksi-2-okso-3 -pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-5 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 2,95, 3,15 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 5,08 (d, 1H) , 5,83 (q, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 7,25 (S, 1H) .

,och3

N

j, C02Na O

:v 1 10 !. [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiatsolyyl i) - • ’’ (metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso-3- pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt -2 -eeni-2 -karboksyylihappomononatriumsuola 15 NMR (400 MHz, D20) : δ 2,95 (s, 3H) , 2,92, 3,02 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,80, 3,82 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,71 ! (d, 1H) , 5,85 (d, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) .

• · 1 I

IR (KBr) : 1765, 1668, 1615 cm'1.

« · » # • « • · · • · · • · I · ( I · * · t * ·

It» ,och3

N

107 115525

H2N-^g3 O

C02Na O

[6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(bent-syylioksi)-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabi-5 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 2,5 (m, 2H) , 2,83, 3,03 (m, 2H) , 3,69 (q, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,95 (s, 2H) , 5,02 (d, 1H) , 5,62 (q, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,22 (s, 3H) , 7,40 (m, 5H).

10 IR (KBr) : 1765, 1677, 1615, 700 cm'1.

och3

N

!. .: C02Na O

i1 [6R- [3 (E) , 6a, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) - :V: (metoksi-imino)asetyyli]amino]-3 -[[1-(4-karboksifenyyli) - 15 2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-; ·, bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuo- la NMR (200 MHz, D20) : δ 3,16 (m, 2H) , 3,90 (q, 2H) , * · \'·· 4,02 (s, 3H) , 4,04 (m, 2H) , 5,31 (d, 1H) , 5,88 (d, 1H) , O 20 7,05 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).

;·!·, IR (KBr) : 1765, 1670, 1602 cm'1.

• · ·

I I I

,οοη3

N

108 115525 n_J!v/HNg

C02Na O

[6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-(metoksi-imino)asetyyli]amino] -3—[[1-(2,4-difluorifenyy-li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-5 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononat-riumsuola NMR (400 MHz, D20) : δ 3,20 (m, 2H) , 3,89 (m, 4H) , 4,01 (s, 3H) , 5,30 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,12 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,45 (m, 1H).

10 IR (KBr): 1770, 1678, 1612, 700 cm'1.

,OCH3 n-A/v/s γλ 'k H2N-<y) s y

’ C02Na O

[6R- [3 (E) , 6a, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) - • · (metoksi-imino) asetyyli] amino] -3- [ [1- (4-nitrotenyyli) - 2-15 okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabi- • * · ’· ’ syklo [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola NMR (400 MHz, D20) : δ 3,12 (m, 2H) , 3,83 (q, 2H) , i 4,00 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 5,28 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H) , I * f 7,03 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,87 (d, 2H) ja 8,29 (d, 2H) .

t .; 20 IR (KBr) : 1765, 1679, 1618, 1338 cm'1 * » i ·

N

109 115525 JOCHs

C02Na O

[6R-[3(E) , δα,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-1iatsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-5 okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola NMR (400 MHz, D20) : δ 3,10 (m, 2H) , 3,87 (s, 5H) , 3,91 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 5,28 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H) , 7,08 (d, 2H), 7,18 (s 1H), 7,49 (d, 2H).

10 IR (KBr) : 3420, 1762, 1670, 1615 cm"1.

PCH3

N

N WHNVl^S ΓΛ /=V

; h2n-<J o 0CH3

C02Na O

' * [6R-[3(E),6a,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) - ,.!(metoksi-imino) asetyyli] amino] -3- [ [1- [ (4- nitrofenyyli) me-: 15 toksi]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia- 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononat- • riumsuola * * * » NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 2,85 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,30 - 3,49 (m, 2H) , 3,70 (q, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 5,02 20 (d, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 5,63 (q, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,23 (S, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 8,26 (d, 2H) ja 9,60 (d, 1H) .

.··. IR (KBr) : 1765, 1670, 1615, 691 cm"1.

N

,OCH3 110 115525 J(/HN s Ϊ jX^iL^n-och2-^-no2

C02Na O

[6R- [3 (E) , 6οι, 7β (Z) ] ] -7 - [ [ (2 -amino-4 - tiatsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(1,1-dimetyylietyyli) -2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-5 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononat-riumsuola ,och3

N

C02Na O

[6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4 -tiatsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2,2,2 -trifluorietyy-: 10 li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l- • · atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononat- : riumsuola · /OCH3 / ! 002Na 0 * • · • ·] 15 [6R- [3 (E) ,6α,7β(Ζ) ] ] - 7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) - ♦ (syklopentoksi-imino)asetyyli]amino]-3 -[[l-metoksi-2-okso-.· 3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ^ [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola 111 115525 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,68 (m, 8H), 2,88, 3,08 (m, 2H) , 3,48, 3,50 (m, 2H) , 3,67 (m, 5H) , 4,65 (s, 1H) , 5,03 (d, 1H) , 5,64 (q, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 7,39 (s, 1H), 9,49 (d, 1H).

5 IR (KBr) : 1768, 1678, 1622, 1612 cm'1.

? T° h2n-TA c)XjX//-0CH3

C02Na O

(6R,7R)-3-[(E)-l-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yli-deenimetyyli]-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-10 iminoasetyyliamino]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) .

IR (KBr): 1764, 1672, 1619 cm'1 i. : MS (ISP): 529,4 (M+H)+.

• · · n.och3

CQzNa O

15 j b) Esimerkin la menetelmän muunnelman avulla val- : mistettiin seuraava yhdiste: . (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metok- si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-karboksimetyyli-2-okso-20 pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ’ [4.2.0] okt -2 -eeni-2 - karboksyyl ihappo .

Suspendoitiin 300 mg (0,785 mmol) (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-karboksimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni)-8- 112 115525 okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happotrifluoriasetaattia 20 ml: aan DMF: a ja saatuun suspensioon lisättiin 302 mg (0,864 mmol) 2 -(2-aminotiatsol- 4-yyli)-(Z)-2-metoksi-iminoetikkahappo-2-bentsotiatsolyy-5 litioesteriä. Seoksen annettiin reagoida 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten se väkevöitiin 3 ml:n tilavuuteen tyhjössä. Siihen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia hitaasti, minkä jälkeen tuote erottui. Sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois 10 ja kuivattiin.

Saanto: 369 mg IR (KBr) : 1780, 1727, 1662 cm"1 MS (ISN): 537,4 (M+H)+.

COjH o 15 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: ; (6R, 7R)-7- [ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metok- * * I,’ ' si-iminoasetyyliamino]- 3-[(E)-1-(4-metoksibentsoyyli)-2- I. oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-tia-l-atsabisyk- • ” lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 20 IR (KBr): 1783, 1727, 1671 cm'1 MS (ISP) : 613,4 (M+H) + .

.OCH3 o_ y CO2H o o (6R, 7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metok-25 si-iminoasetyyliamino]-3- [ (E)-l-syklopropyyli-2-oksopyrro-lidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- 113 115525 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:0,26) IR (KBr) : 1779, 1679, 1629, 1531 cm"1 MS (ISP): 519,3 (M+H)+.

5 .och3 co2h o * (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi -iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-syklopropyylimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 8-okso-5-tia-l-atsabi-10 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaat-ti (1:0,25) IR (KBr) : 1781, 1675, 1630 cm'1 MS (ISP): 533,3 (M+H)+.

x°CH3

f·:: -h^jV

: cOjH o 15 « * · ·;;; (6R, 7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metok- *·' * si-iminoasetyyliamino] -8-okso~3- [ (E) -2-okso-l-prop-2-ynyy- lipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-1-atsabisyklo- .·.· : [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 20 IR (KBr) : 2118, 1779, 1678, 1629 cm'1 ; MS (ISP): 517,4 (M+H) + .

» » · • · 114 115525 -OCH3 n'

;nvV NHs^>S

CO2H o

Esimerkki 2 [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-3-[[1-(4-aminofenyyli)-2-ok-so-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-7-[[(2-amino-4-5 tiatsolyyli)(metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso- 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappomononatriumsuola 105 mg : aan (0,17 mmol) [6R- [3 (E) , (60:, 7β (Z) ] ]-3 -[ [1- (4-nitrofenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-10 7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino)asetyyli]amino]- 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happomononatriumsuolaa tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin vettä (15 ml) ja 95 mg (0,11 mmol) natriumbikarbonaattia liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin • *. 15 annoksittain natriumditionaattia (125 mg, 1,7 mmol) kiin- 1 » · ;·. tenä aineena. Liuotin poistettiin 15 minuutin kuluttua ja • * · j. jäännös puhdistettiin C18-käänteisfaasipiihappogeelipyl- vään avulla eluoiden vedellä/asetonitriilillä, jolloin * * t I » saatiin 70,5 mg (70 %) otsikon yhdistettä.

·;;; 20 NMR (400 MHz, D20) : δ 3,12 (m, 2H) , 3,93 (m, 4H) , V : 4,03 (s, 3H) , 5,30 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).

IR (KBr) : 3430, 1762, 1662, 1618 cm'1.

• · • 1 «»7 » · * » » » • · ,och3

N

115 115525

nVvhnV/S

H2N-<sj) 0 C02Na 0

Esimerkki 3 [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-(metoksi-imino)asetyyli] amino]-3-[(1-hydroksi-5 2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia- 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-mononatriumsuo1a [6R-[3(E),6α,7&(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-(metoksi-imino)asetyyli]amino] -3-[[1-[(4-nitrofenyyli]me-10 toksi]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononat-riumsuolaa (65 mg, 0,1 mmol) vedessä (4 ml) hydrattiin me-tanolin (0,5 ml), 10-%:isen Pd/C:n (97 mg) ja vedyn läsnä ollessa yhden ilmakehän paineessa kahden tunnin ajan. Ka-

• I

;* ·’ 15 talyytin poistaminen ja jäännöksen puhdistaminen C18- “ käänteisf aasipiihappogeelipylvään avulla käyttäen vettä/ • · • ’·· metanolia tuottivat _25 mg (49 %) otsikon yhdistettä.

*:·*: NMR (400 MHz, DMS0-ds) : δ 2,85, 3,05 (m, 2H) , 3,45 >#;i* (m, 2H) , 3,72 (q, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 5,0 (d, 1H) , 5,61 (q, 20 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 9,60 (d, 1H), 9,70 (leveä s, 1H).

• » p°h3 • N h

H2N—yx^c*0H

COjNa O

116 115525

Esimerkki 4 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[[2-(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]ase-tyyli] amino]-3-[(l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrroli-5 dinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo Huoneenlämpötilassa yhdistettiin [6R-[3(E),6α,7β]]- 7-amino-3-[(l-syklopropyyli-2-okso-l-pyrrolidinylideeni)-metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 -10 karboksyylihappomono(trifluoriasetaatti)suola (4,42 g, 9,84 mmol) , tetrahydrofuraani (170 ml) ja vesi (170 ml) . Suola liukeni osittain. Lisättiin natriumbikarbonaattia (2,39 g, 28,4 mmol) ja 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi-imino]etikkahappo-2-bentso-15 tiatsolyylitioesteriä (6,71 g, 14,9 mmol). Reaktioseos liukeni 10 minuutissa. Liuosta sekoitettiin 7 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, lisättiin vettä (50 ml) ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Ve-20 sipitoinen osuus jäähdytettiin jäävesihauteessa ja tehtiin ; ·, happamaksi 2 N suolahapon avulla pH-arvoon 3. Tulokseksi ’ saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin kyl- !. mällä vedellä. Kiinteää ainetta kuivattiin suurtyhjössä 15 • ’ tunnin ajan, jolloin saatiin 5,49 g (87 %) otsikon yhdis- 25 tettä.

,ocH2co2t-Bu

C02H O

a · I « i t a ’·;·* Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- • : sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiatsolyyli) - J > i 3 0 [[2 -(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]ami- 117 115525 no]-8-okso-3-[(2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo NMR (200 MHz, D2O) natriumsuolasta: δ 1,48 (s, 9H) , 3,00 (m, 2H) , 3,44 (t, 2H) , 3,86 (q, 2H) , 4,68 (s, 5 2H) , 5,24 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) .

,0CH2C02t-Bu «.»Voipu/» co2h o [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-10 [ [2-(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]ami no] -3-[(1-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli- happo ,0CH2C02t-Bu "· : C02H o ’ 1 · «tl .V. 15 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- » [[2-(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]ami-; ^ no]-3-[[1-(1,1-dimetyylietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylidee- t ’! ni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2- ( » ‘;' karboksyy1ihappo .: 20 IR (KBr) : 3403 (leveä), 1762, 1669, 1617 cm-1 ' 'l MS (LR (+) FAB) : 657 (M+H) .

118 115525 xOCH2C02t-Bu co2h o [6R- [3(E) ,6ο;,7β(Ζ)]] - 7- [[ (2 - amino-4 -t iät solyyl i) -[ [2- (1,1-dimetyylletoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]ami-5 no]- 8-okso-3-[[2-okso-1-(2,2,2 -trifluorietyyli)-3-pyrroli-dinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2 -karboksyylihappo IR (KBr) : 1780, 1685 cm'1 MS (LR(+)FAB): 661 (M+H).

10 0CH2C02t-Bu

N

/HN, c : co2h o • · :*Vi [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 -amino-4 -1 iät solyyl i) - [ [2- (1, l-dimetyylietoksi) -2-oksoetoksi] imino] asetyyli] ami- * · no]-3-[[1-(2-fluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]me-15 tyyli] - 8 - okso- 5 - tia -1 - at sabi syklo [4.2.0] okt-2 - eeni - 2 -kar-* boksyylihappo IR (KBr): 1779, 1733, 1679 cm'1.

. , ^,OOH20O2t~Bu

N

Jl /HNa s

;·*: C02H O

119 115525 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[[2-(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]amino] -3-[[1-(4-karboksifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylidee-ni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- 5 karboksyylihappo ,0CH2C02t-Bu

N

° v^c°2h co2h o [6R- [3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[[2-(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]ami-10 no]-3-[[1-(1-karboksi-l-metyylietyyli)-2-okso-3-pyrrolidi-nylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo /OCH2COOt-Bu f: ^0^9-r

C02Na O

• · · » ' 15 (6R, 7R)-3-[ (E) -1-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yli- deenimetyyli]-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-bu-jtj j toksikarbonyylimetoksi-imino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ; : [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo / . IR (KBr) : 1782, 1727, 1679 cm'1 !,/ 20 MS (ISP) : 619,4 (M+H)+.

> f ♦ · » · » > · * » 120 115525

.-JU

COjH O

(6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-kar-boksimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-5 tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1,43 (s, 9H) , 2,9 - 3,3 (leveä m, 2H) , 3,3 - 3,5 (leveä m, 2H) , 3,91 (leveä s, 1H) , 4,05 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 5,21 (d, 1H) , 5,86 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,25 (leveä s, 3H), 9,64 (d, 1H).

10 :,. ~<rV 0 : cc^h δ ho • t » •\t (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert- ...,: butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetyyliamino] -3- [ (E) -1- (4- metoksibentsoyyli) -2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -15 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyyli- * * * happo NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 1,43 (s, 9H) , 2,9 - 3,3 y (leveä m, 2H) , 3,82 (s, 5H) , 4,55 (s, 2H) , 5,21 (d, 1H) , 7 5,88 (dd, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,26 (s, 2H) , ·,: 20 7,4 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 9,64 (d, 1H) .

> » 121 115525 n'°vAo^<

Jl .NH. .S.

° <L( (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi -iminoasetyyliamino]-8-okso-3- [ (E)-2-okso-l-prop-2-ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyy-5 li]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happo IR (KBr) : 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 cm"1 MS (ISP): 617,4 (M+H)+.

ν-°νΛ^ 1.: 1 cozH o :*. ίο • . * !. (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)- • * « » · 1-syklopropyylimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyy-···· li] - 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karbok- *.' 15 syylihappotrifluoriasetaatti (1:0,2) IR (KBr) : 1784, 1727, 1680 cm'1 III MS (ISP): 633,3 (M+H)+.

• · • »

Γν ITA^jfV

COjH o 122 115525

Esimerkki 5 a) [6R- [3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyy-li) [(karboksimetoksi)imino] asetyyli]amino]-3-[(1-syklopro-pyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-5 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodinatrium-suola [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- [[2-(1,1-dimetyylietoksi)-2-oksoetoksi]imino]asetyyli]- amino]-3-[(l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)- 10 metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihappo (5,49 g, 8,57 mmol) dikloorimetaanissa (220 ml) ja anisolissa (22 ml) jäähdytettiin jää/vesihauteessa ja mainittuun seokseen lisättiin tipoit- tain trifluorietikkahappoa (220 ml) . Liuosta sekoitettiin 15 1 y2 tunnin ajan tässä lämpötilassa ja sitten huoneenlämpö- tilassa 2½ tunnin ajan. Haihtuva aine poistettiin kierto- haihduttimella veden imupaineessa. Jäännös käsiteltiin ti- poittain etyylieetterillä (300 ml) 4 °C:n lämpötilassa, saatua seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, sitten se 20 suodatettiin typen alla, jolloin saatiin 5,90 g kiinteätä ; ·. ainetta. Kiinteä aine liuotettiin veteen lisäten natrium- ;·, bikarbonaattia (2,16 g, 25,7 mmol) ja puhdistettiin C18- • > · !. käänteisfaasipylvään avulla, jolloin saatiin 3,93 g (75 %) • 1 · * , otsikon yhdistettä.

***** 25 NMR (400 MHz, D20) : δ 0,80 (m, 4H) , 2,75 (m, 1H) , ···1·” 2,95 (m, 2H) , 3,50 (t, 2H) , 3,82 (q, 2H) , 4,95 (s, 2H) , V : 5,28 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).

IR (KBr) : 1763, 1662, 1603 cm'1.

,0CH2C02Na

N

C02Na o 30 ^ 123 115525

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4 -1iatsolyyli)-[(karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-5 3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]- okt-2-eeni-2-karboksyylihappodinatriumsuola NMR (200 MHz, D20) : δ 3,02 (m, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 5,24 (d, 1H) , 5,82 (d, 1H) , 7,00 (s, 2H).

10 ,0CH2C02Na

C02Na O

[6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[(karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3 -[[1-(1,1-dime- 15 tyylietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-I : 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodi- natriumsuola ···,. NMR (400 MHz, D20) : δ 1,42 (s, 9H) , 2,92 (m, 1H) , 3,66 (t, 2H) , 3,81 (q, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 5,26 (d, 1H) , • · 20 5,88 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).

*::: IR (KBr) : 1761, 1662, 1606 cm'1.

# · » • · · ,0CH2C02Na

N

:” : /HN. e

;Λ. C02Na O

• » 1 · 124 115525 [6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4 -tiatsolyyli)-[(karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-1-(2,2,2-trifluorietyyli)-1-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodi-5 natriumsuola NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 2,93, 3,14 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,68 (q, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 5,02 (d, 1H) , 5,62 (q, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,43 (s, 2H).

10 IR (KBr) : 1763, 1671, 1606 cm"1.

/OCH2C02Na

C02Na O

[6R-[3(E) ,6α,7β(Z)]]-7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli)-[ (karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[[1-(2-fluori-: 15 etyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli]-8-okso-5-tia- • '·* 1-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappodinatri- : umsuola ·:·! NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 2,88, 3,08 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,63 (m, 4H) , 4,22 (s, 2H) , 4,50 (t, 1H) , 4,62 .*·:·. 20 (t, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 5,62 (q, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,18 * » * (s, 1H), 7,35 (s, 2H).

. IR (KBr) : 1762, 1669, 1607 cm"1.

• > i /0CH2C02Na

C02Na O

125 115525 [6R- [3 (E) ,6α,7β(Z) ] ] - 7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) -[(karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodinatriumsuola 5 NMR (200 MHz, D20) : δ 2,92 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3,78 (t, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,75 (q, 2H) , 5,24 (d, 1H) , 5,86 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,04 (s, 1H).

,0CH2C02Na

C02Na O

10 [6R- [3 (E) , 6a, 7β(Ζ) ] ] - 7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) -[(karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[[1-(4-karbok-sifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotri-15 natriumsuola i NMR (400 MHz, D20) : δ 3,10 (m, 2H) , 3,84 (s, 2H) , ;'* 3,95 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 5,25 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H) , Γ* . 7,0 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) .

pCH2C02Na o C0*Na

. , C02Na O

: *·: 20 • » [6R-[(E),6a,7fi(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiatsolyyli) -[ (l-karboksi-l-metyylietoksi) imino] asetyyli] amino] - 3- [ (1-: ·' metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni) metyyli] -8-okso-5- tia-1-atsabisyklo [4.2.0] okt-2 - eeni - 2 -karboksyylihappodi-25 natriumsuola 126 115525 NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,34 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,50, 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (q, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 5,62 (q, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 7,10 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 12,0 (d, 1H).

5 ν'

C02Na O

[6R-[3 (E) ,6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[(karboksimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3 -[[1-(1-karboksi-1-metyylietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-10 okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happotrinatriumsuola NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,36 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 2,75, 2,95 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,66 (q, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 4,99 (d, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,19 • · ;; : 15 (s, 1H) .

i ’·* IR (KBr) : 3414, 1764, 1658, 1597 cm'1.

• » • ♦ ·:·: ^OCH2COONa

.···. C02Na O

• · * ;\j b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-kar- » » 2 0 boksimetoksi-iminoasetyyliamino] - 3- [ (E) -1- (2,2,2-tri f luo- » · · ( rietyyli)-2-oksopiperidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia- » · 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluo-riasetaatti (1:2) 127 115525 540 mg (0,8 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2 -1ert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetyyli -amino]-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-oksopiperidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-5 eeni-2-karboksyylihappoa lisätään pieninä annoksina 20 minuutin kuluessa 5 ml:aan trifluorietikkahappoa 0 °C : n lämpötilassa. Tulokseksi saatua oranssinväristä liuosta sekoitetaan 4 tunnin ajan 0 °C:n lämpötilassa ja sitten se kaadetaan 25 ml:aan dietyylieetteriä. Kiinteä aine suoda-10 tetaan pois, pestään eetterillä ja n-heksaanilla ja kuivataan .

Saanto: 445 mg IR (KBr) : 1780, 1725, 1664, 1638 cm'1 MS (ISN) : 617,3 (M-H)'.

15

O

νΤ°^^οη

; # COzH O

• · t • i · j. Yllä esitetty yhdiste, joka ei kuulu patenttivaa- • t · timuksen 1 määritysten joukkoon, on jätetty tähän viitta- • # » » · uksena seuraavia yhdisteitä varten, jotka valmistettiin I I * ····’ 20 samalla tavalla: V * (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (aminotiatsol-4-yyli) -2-karboksi- metoksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-karboksimetyyli-2-ok- • » f sopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk- lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti 25 (1:0,6) * · · IR (KBr) : 1776, 1730, 1677, 1634 cm’1.

* 1 128 115525

O

co2h o (6R,7R)-3-[(E)-l-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yli-deenimetyyli]-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karbok-simetoksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-5 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:2) IR (KBr) : 1763, 1669, 1612 cm'1 MS (ISP): 563,3 (M-2 Na + 3H)+.

O

CQzNa o W

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karbok-:, · 10 simetoksi-iminoasetyyliamino]-3 -[(E)-1-syklopropyyli-2-ok- • sopiperidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk- : lo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrif luoriasetaatti

·:··: (i:D

IR (KBr) : 1779, 1678, 1635 cm'1 "j\ 15 MS (ISP) : 577,4 (M+H)+.

• · · N'°\^oh i; ,Λ co2h o * » .··, (6R, 7R) -7 - [ (Z) -2- (2 -aminotiatsol-4-yyli) -2-karbok- > · simetoksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(4-metoksibentsoyy- 129 115525 li) -2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:2)

O

N'°'v^Ss‘OH

COzNa O (j > 5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karbok- simetoksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-prop- 2-ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyk-lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:1) 10 IR (KBr) : 2121, 1779, 1677, 1635 cm'1 MS (ISP) : 561,4 (M+H) +.

O

j, : n^-^oh il ^nhχ5.

COzH O

* » · «Ml ’ (6R,7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-karbok- 15 simetoksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-syklopropyylimetyy- • 1 ].· · li-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-at- : _ ·' sabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriase- ; taatti (1:0,75) I..1 IR (KBr) : 1778, 1676, 1633 cm-1 » · **;·’ 20 MS (ISP): 577,4 (M+H)+.

r · 130 115525

O

11 -NH. .S.

COzH O

Esimerkki 6 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-5 [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3- [[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylidee-ni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2 -eeni-2 -karboksyy1ihappo [6R-[3(E),6a,7S(Z)]] -7-amino-3- [ [ (1- [4-metoksife-10 nyyli)]-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomono(tri-fluoriasetaatti)suola (0,3 g, 0,59 mmol), dimetyyliforma-midi (9,5 ml) ja 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-1-bentsotriätsoiiesteri 15 (0,43 g, 0,7 mmol) yhdistettiin ja saatua seosta sekoitet- • tiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos kaali t dettiin kyllästettyyn suolaliuokseen (45 ml) ja etyyliase- taattiin (90 ml) . Etyyliasetaattikerros pestiin kylläste-tyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsul- « · 20 faatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännös kä-siteltiin etyylieetterillä, kiinteä aine suodatettiin ja ti· • käsiteltiin uudelleen etyylieetterillä, jolloin saatiin 0,24 g (51 %) otsikon yhdistettä.

:.i i NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,99 (s, 2H) , 3,62 (s, 25 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,83 (m, 2H) , 5,10 (d, 1H) , 5,80 (leveä s, 2H) , 5,96 (q, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,32 (m, ,’·] 15H) , 7,58 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) .

131 115525 N^OCPh3 nvVHNWss h2n_(/ 5 fl ΓΤ ] n„ /=V_ 0 -V //~OCH3 co2h o

Edellisessä esimerkissä esitettyä menetelmää seuraten valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [[6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-5 [ (trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-ok- so-l-fenyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli] - 5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo .OCPh3 N 3 nJyhnv>S^ r-v /=v h2n-^sJ) g -\j> co2h o : 10 * » ; [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 -amino-4 - tiatsolyyli) - ;·, [ (trifenyylimetoksi) imino] asetyyli] amino] -3- [ (1-metoksi-2- • «· okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabi- • · , syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo • i · : 15 * i < v ; ^OCPh3 I;

C02H O

• * » : [6R- [3 (E) , 6a, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) - !(iiJ [ (trifenyylimetoksi) imino] asetyyli] amino] -3- [ (1-metyyli-2- 115525 132 okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ^OCPh3 co2h o 5 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3 - [ [ (1 - (2,2,2-trifluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-10 happo xOCPh3 -ίΛχι^.

.1 : co2h o * »· l CO2H 0 1 [6R-[3(E),βα,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- * · « · [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[[(1-(1,1-di-..: 15 metyylietyyli) -2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-ok- V · so-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo OCPh3

' l N

J! / HN1 s 133 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2 -trityylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-5 karboksyylihappo IR (KBr): 3430, 1786, 1699, 1609, 1505 cm-1 MS (ISN) : 803,4 (Μ-Η+ΝΗ3Γ; 786,4 (M-H)".

N,°a*, C02H 0 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy- lioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-pyridin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5 -tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr): 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 15 1385 cm"1 MS (ISN): 782,4 (M-H)'; 799,4 (M-H+NH3) ~.

» · • · * « ; ^ocphj : *· n Γ · π N=\ ;: cozH 0 • · • * · (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-: 7. 20 lioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-pyridin- ,···. 3-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo '·: IR (KBr) : 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485 cm'1 MS (ISN): 782,4 (M-H)'; 799,4 (M-H+NH3) '.

» 134 115525 N'°CPh>

hXVA π y-M

COjH O

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino] -8-okso-3-[(E)-[2-okso-l-(2-ok-so-oksatsolidin-3-yyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-5 tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 3429, 1778, 1701, 1625 cm"1 MS (ISN):790,4 (-H) ^OCPhj 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy- . lioksi-iminoasetyyliamino] -8-okso-3- [ (E) -2-okso-l-tiatso- ; ,. li-2-pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- ·’ ^ [4.2.0] okt-2- eeni-2- karboksyylihappo .. ,: IR (KBr) : 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382 cm'1 • t 15 MS (ISP): 790,4 (M+H)+.

» »«it V “* ,OCPh3 . : CQzH o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-karboksimetyyli-2-ok-( 20 sopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk- lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1784, 1727, 1661 cm'1 135 115525 MS (EI): 765,2 (M+H)+; 787,2 (M+NO+) .

n'00^ COzH O HO' (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4~yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-allyyli-2-oksopyrroli-5 din-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2 -eeni-2-karboksyy1i happo IR (KBr) : 1784, 1686, 1626 cm'1 MS (ISP): 747,5 (M+H)+.

,OCPh3

N

1 NH.

COjH o 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy- . , lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-2-oksopyridin-4-yylipyr- : · rolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- * " 2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) * · : '·· N.°cPh3 "2

™~<J S

CQzNa o : 15 (6R, 7R) -4-[ (E)-3- [7- [ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yy- ,· li)-2-trityylioksi-iminoasetyyliamino]-2-karboksi-8-okso- l 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylideenimetyyli]-2 - *. oksopyrrolidin-1-yyli]-1-metyylipyridiniumjodidi IR (KBr): 1780, 1710, 1639, 1518 cm'1 • : 20 MS (ISP) : 798,5 (M)+.

» 136 115525 N'0™’5

HiN-<sJ I 0ÄfX^3-<>- COjH o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(Z)-l-syklopropyyli-2-okso-pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-5 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1783, 1680 cm'1 MS (ISP): 747,4 (M+H)+.

Ν'00*3 γ.

COjH

10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiätsoi-4-yyli)-2-trityy- : 'm lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(6-metoksipyridin-3- 1. ’ yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l- j. atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrietyyli- • ’* amiinisuola (1:1) 15 IR (KBr) : 1782, 1684, 1619, 1530, 1494 cm'1 MS (ISP) : 814,4 (M+H) + .

:;Γ: • 1 ^NH.

H:N—1(sJo .·. : cOjH o • » .N(C2H5)3 * · · : ·* (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy- • · · lioksi-iminoasetyyliamino] -8-okso-3- [ (E) -2-okso-l-pyrat- 137 115525 sin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-1-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1785, 1694, 1624, 1526 cm'1 MS (ISP): 785,4 (M+H)+.

5 „OCPh3 CQzH o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(4-metyylifenyylisul-fonyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-10 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr) : 1767, 1684, 1621 cm'1 MS (ISP): 861,6 (M+Na)+.

„OCPh3

: f1 -^jV“KXC~V

; COiNa O / \ '"χ ··· 15 (6R, 7R)-7- [ (Z) -2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy- lioksi-iminoasetyyliamino] -2- [ (E) -l-syaanimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-: [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1783, 1685, 1628 cm'1 • » 20 MS (ISP): 746,5 (M+H)+.

• · * » » * · · * · · » 138 115525 ^OCPhj

h!N^jV

COjH o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(1,1-dioksotetrahydro-tiofen-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1781, 1680, 1626, 1531, 1490 cm'1 MS (ISP) : 825,4 (M+H) +.

N'00*3 co2h o ^ ° 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy- lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-syklopropyylimetyyli-; ·, 2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi- ’ syklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo *’ IR (KBr) : 1786, 1681, 1624 cm'1 • » : '* 15 MS (ISP): 761,5 (M+H)+.

• I * t · > ·

KrtXuxa αν* o 4 I • ·.; (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-trityy- lioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-(2-syaanietyyli)-2-okso-. 20 pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ;* [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr) : 2243, 1766, 1675, 1618 cm'1 MS (ISP): 760,5 (M+H)+.

139 115525 ✓OCPh3 N 3 ηπ jG^Ov- CQjNa o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityy-lioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-prop-2~ ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo-5 [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 2118, 1783, 1681, 1626 cm'1 MS (ISP): 745,5 (M+H)+.

^.OCPhj H^jfV 0ΪX1λ^Cv^σ,

COjH O

10 Esimerkki 7 a) [6R- [3 (E) , 6a, 7J5 (Z) ] ] -7 - [ [ [ (asetyylioksi) imino] -, , (2-amino-4-tiatsolyyli)asetyyli] amino] -3-[(l-metyyli-2-ok- ;; ·’ so-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi- • “ syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola t« : ” 15 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-amino-3-[(1-metyyli-2-okso- 3 -pyrrolidinylideeni) metyyli] -8-okso-5- tia-1-atsabisyklo- ^j· [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluorietikkahappo- suola (HO mg, 0,26 mmol), dimetyyliformamidi (4 ml) ja vesi (0,15 ml) jäähdytettiin jäähauteessa ja seokseen li- : 20 sättiin 0,06 ml trietyyliamiinia. 01 j enväriseen liuokseen • · » ,···, lisättiin 105 mg (0,29 mmol) bentsotriatsol-1-yyli-(Z) - • · 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoasetaattia kiinteänä aineena. Liuosta sekoitettiin viiden tunnin ajan » · * jäähauteen lämpötilassa. Siihen lisättiin tipoittain nat-··.·. 25 rium-2-etyyliheksanoaatin (80 mg) liuos etyyliasetaatissa (8 ml) . Tulokseksi saatu sakka trituroitiin edelleen etyyliasetaatin (12 ml) kanssa ja suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, joka sisälsi 5 % dimetyyliformamidia 140 115525 (2x8 ml) , typen alla, jolloin saatiin 143 mg kiinteää ainetta.

IR (KBr) : 3400, 1762, 1665, 1615, 1400 cm'1.

n'OAo ch*

C02Na O

5

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R- [3 (E) ,6α,7β(Z) ] ] - 7- [ [ [ (asetyylioksi) imino] (2-10 amino-4-tiatsolyyli)asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso- 3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola IR (KBr): 3400, 1762, 1670, 1615, 1390 cm'1.

„OAc

; *: N

i·;; Η*-φΥ och3

*:· C02Na O

!·:·. 15 ·’ ’ [6R- [3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] - 7- [ [ [ (asetyylioksi) imino] (2- amino-4-tiatsolyyli)asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-3- * > :.: i pyrrol idinylideeni) metyyli] -5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt- ;2 - eeni - 2 -karboksyyl ihappomononatr iumsuola \ : 20 IR (KBr): 3350, 1762, 1672, 1615, 1390 cm'1.

> · • * • ♦ 141 115525 n'OAo

C02Na O

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(asetoksi)imino] (2 -amino-4-1iatsolyyli)asetyyli]amino]-8-okso-3- [ (2-okso-1-fenyylimetoksi-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-l-5 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatri-umsuola IR (KBr): 3400, 1762, 1675, 1615, 700 cm"1.

_OAc

N

n_JI/HNv^S

h2n_^s'3 o V y

C02Na O

: ·. 10 [6R-[3 (E) , 6a, 7fi(Z) ] ]-7-[ [ [ (asetyylioksi) imino] (2- * · * amino-4-tiatsolyyli) asetyyli] amino] -8-okso-3 -[ (2-okso-1 - * i · !, fenyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-l-atsa- * , bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuo- la - 15 IR (KBr): 3450, 1762, 1670, 1615, 690 cm"1.

< * * · n'OAo := nJvVS ^ ;! H2N-<sjl g <^J>

i C02Na O

» 142 115525 b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-ase-toksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluo-rietyyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 5-tia-1-atsabisyk-lo [4.2.0] okt-2 -een.i-2 -karboksyylihappo 5 736 mg (2 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-[1- (2,2,2-trifluorietyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyy-li]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihap-potrifluoriasetaattia (1:1) suspendoitiin 30 ml:aan DMF:a ja saatua suspensiota sekoitettiin 1 tunnin ajan, sitten 10 siihen lisättiin 906 mg (2, 4 mmol) 2 -(2-aminotiatsol-4- yyli)-(Z)-2-asetoksi-iminoetikkahappo-2-bentsotiatsolyyli-tioesteriä. Seoksen annettiin reagoida 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten se väkevöitiin tyhjössä. Öljyiseen jäännökseen lisättiin 300 ml etyyliasetaattia ja or-15 gaaninen liuos pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Se väkevöitiin 20 ml:n tilavuuteen, minkä jälkeen saostui kiinteä aine, joka suodatettiin pois, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Se puhdistettiin saostamalla uudelleen asetonista/etyyliasetaa-20 tista.

; ^ Saanto: 570 mg (48 %) ; : . IR (KBr) : 1779, 1687, 1533 cm"1 ;f '* MS (EI) : 589,0 (M+H)+ » » ; ” Yhdisteen C2iHi9F3Ne07S2 analyysi : '·’ 25 Laskettu: C 42,86; H 3,25; N 14,28; S 10,89 ..T Havaittu: C 42,52; H 3,69; N 13,85; S 10,68.

.OAc : J^V) n

1 11 V^F

: CO7H o Λ : f f •

Lisäksi valmistettiin seuraava yhdiste samalla tavalla: 30 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminotiatsoi-4-yyli)-2-asetoksi- iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-syklopropyyli-2-oksopyrroli- 143 115525 din-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2 -eeni-2 -karboksyylihappo IR (KBr) : 1777, 1679 cm'1 MS (ISP): 547,4 (M+H)+.

5 „OAc COjH o c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,2-dimetyylipropionyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)- l-syklopropyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-ok-10 so-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 200 mg (0,47 mmol) [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[ (l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happomonotrifluoriasetaattia suspendoitiin 7 ml:aan DMF:a 15 ja saatua suspensiota sekoitettiin yhden tunnin ajan, sitten siihen lisättiin 217 g (0,52 mmol) 2 -(2-aminotiatsol- : i ·’ 4-yyli) - (Z) -2-pivaloyylioksi-iminoetikkahappo-2-bentsoti- i ’·· atsolyylitioesteriä. Seoksen annettiin reagoida 22 tunnin I » • *·. ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin tyhjös- 20 sä. Öljyiseen jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaat-·;· tia ja orgaaninen liuos pestiin etyyliasetaatilla ja kui- t · t · ·’!*. vattiin.

• t ·

Saanto: 165 mg (60 %) : IR (KBr): 1783, 1682 cm'1 'il/ 25 MS (ISP) : 589,4 (M+H) + .

*7·: ,οπν

CXlzH O

144 115525

Samalla tavalla valmistettiin lisäksi seuraava yhdiste : (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,2-dimetyylipropionyylioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-5 3-[(E)-2-okso-l-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolidin-3-yli- deenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyy1ihappo IR (KBr) : 1782, 1689 cm'1 MS (ISP) : 631,3 (M+H)\ 10 ^opiv ~Cr CQzH o

Esimerkki 8 [6R-[3(E),6α,7β(Z)3]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-15 (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksi- fenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8- * t * · okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- | karboksyylihappomononatriummonohydrokloridisuola

Yhdistettiin 0,24 g (0,3 mmol) [6R-[3(E) ,6α,7β-20 (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) (trifenyylimetoksi-imi- no] asetyyli] amino] -3- [ [1- (4-metoksifenyyli) -2-okso-3-pyr- « rolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- * > · [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa ja 90-%:inen rauura- , , haishappo huoneenlämpötilassa ja saatua seosta sekoitet- • · 25 tiin kahden tunnin ajan. Lisättiin etyyliasetaattia (8 ml) ja suodattamalla saatiin 0,13 g keltaista kiinteää ainet-·,: ta. Kiinteä aine lisättiin veteen (20 ml) ja natriumbikar- bonaattiin (57 mg), liuos suodatettiin Celite-täytteen läpi ja sitten se puhdistettiin C18-piihappogeelipylvään » 30 avulla (vesi/asetonitriili). Halutut fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 74 mg (41 %) otsikon yhdistettä.

145 115525 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,03, 3,21 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,86 (m, 4H) , 5,15 (d, 1H) , 5,28 (q, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,14 (s, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H), 9,50 (d, 1H) , 11,31 (s, 1H) .

5 IR (KBr) : 1768, 1668, 1620 cm'1.

.OH

N

hci.h2n—/ J II JA / V, ° f_OCH3 COjNa o

Esimerkki 10 [6R-[3(E),6a,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-10 (hydroksi-imino)asetyyli3 amino]-3-[(1-metyyli- 2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-monohydrokloridisuola [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(asetyylioksi)imino](2-15 amino-4-tiatsolyyli)asetyyli]amino] -3 -[(1-metyyli-2-okso- 3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- • *. [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuolaa (116 * - · mg, 0,21 mmol) käsiteltiin metanolissa/vedessä (15 ml, • · · ;\ 1:2) huoneenlämpötilassa natriumbikarbonaatilla (19 mg,

• t I

. 20 0,23 mmol) kahden tunnin ajan. Reaktioseoksen pH säädet- • » , tiin arvoon 2 2 N suolahapon avulla ja se puhdistettiin t t · *;;; C18-piihappogeelipylvään avulla (vesi/asetonitriili) , joi- » * t ’·’ ' loin saatiin 58,8 g (54 %) otsikon yhdistettä.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,85 (s, 3H) , 2,90, 3,10 · 25 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 5,17 (d, 1H) , 5,83 : (q, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 9,51 ; (d, 1H), 11,32 (s, 1H).

IR (KBr) : 1770, 1665 cm'1.

146 115525

.OH

N

HCI · fi ojtl^VCH3 co2h o

Seuraten edellisessä esimerkissä esitettyä mene telmää valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R- [3 (E) , 6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) -5 (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(2-okso-l-fenyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomonohydrokloridisuola NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,08, 3,22 (m, 2H) , 3,92 (m, 4H) , 5,22 (d, 1H) , 5,87 (q, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 7,15 10 (s, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,80 (m, 2H) , 9,54 (d, 1H), 11,34 (s, 1H).

IR (KBr) : 1768, 1666, 1628 cm'1.

n'oh i .S /= i · HCI · H2N—g /}

Vi C02H O

15 [6R- [3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] - 7- [ [ (2- amino-4 - tiatsolyyli) - V ϊ (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso-3- pyrrolidinylideeni)metyyli]- 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-; :[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomonohydrokloridisuola NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 2,95, 3,14 (m, 2H) , 3,57 20 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,86 (s, 2H) , 5,18 (d, 1H) , 5,83 (q, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 9,51 (d, 1H) , 11,32 (s, 1H) .

IR (KBr) : 1770, 1672 cm'1.

147 115525 νγ°η HCI · 0jXpi^ON-0CH3 co2h o [6R- [3 (E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-(hydroksi-imino)asetyyli]amino] -3-[[1-(1,1-dimetyylietyy-5 li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomonohydro-kloridisuola NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,36 (s, 9H) , 2,85, 3,00 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 5,20 (d, 1H) , 5,84 10 (q, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 9,67 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).

,OH

N

r · hcl

: COOH O

* 1 f φ * · : J · 15 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- » · (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluori-etyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia- * > 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomonohyd- ,* rokloridisuola : 20 NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 3,11 (m, 2H) , 3,68 (m, 1 \ 2H) , 3,92 (s, 2H) , 4,12 (q, 2H) , 5,28 (d, 1H) , 5,88 (q, « 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 8,10 (leveä s, 2H) , 9,80 : (d, 1H) , 12,3 (s, 1H) .

148 115525

PH

N

1^/ΗΝo HCI. H2N—^ 3 S III \ J. H \ S CF* COOK o

Esimerkki 11 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-5 si-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-(2,- 2,2 -trifluorietyyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappotrifluoriasetaatti 3,5 ml trifluorietikkahappoa jäähdytettiin 0 °C:n 10 lämpötilaan ja siihen lisättiin annoksittain 430 mg (0,55 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- trifenyylimetoksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-ok-so-1-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa 15 pitäen lämpötila 5 °C: n alapuolella. Oranssinväriseen liu- ; · okseen lisättiin 0,2 ml (1,26 mmol) trietyylisilaania ti- : ·,. poittain. Muodostui beigenvärinen suspensio, joka kaadet- j\. tiin 20 minuutin kuluttua 0 °C:n lämpötilassa 20 ml: aan dietyylieetteriä. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuutin 20 ajan ja sitten se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin di-etyylieetterillä ja n-heksaanilla ja kuivattiin.

» » · ’ Saanto: 304 mg beigenväristä jauhetta (87 %) 1H-NMR (DMSO-ds) : δ (ppm) 3,10 (leveä m, 2H) , 3,50 · (t, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,17 (q, 2H) , 5,20 (d, 1H) , 5,86 » » » t..: 25 (dd, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) .

7./. Yhdisteen C19H17F3N6O6S2 mikroanalyysi laskettuna . ·*. 0,83 moolin kanssa trif luorietikkahappoa :

Laskettu: C 38,70; H 2,95; N 12,93; S 9,93; F 16,12 Havaittu: C 38,45; H 2,80; N 13,11; S, 10,00; F 16,27.

> 1 149 115525 Ν^°Π οΪΪ|Χ^Ν^

COjH O

Samalla tavalla valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: 5 (6R,7R)-7~[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-syklopropyyli-2-oksopyr-rolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:1) n^°h oo2h o 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- : si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(5-metyyli-isoksatsol-3- 1 · yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-|. atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo : " 15 MS (ISN) : 561,2 (M+NH3-H) " IR (KBr) : 3399, 1780, 1681, 1609, 1505 cm-1.

? t ·

.OH

r-Λ K.

CXDjH O >> / (6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- 20 si-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-pyridin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-1-atsabisyklo-, [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo MS (ISP): 542,3 (M+H)+ 150 115525 IR (KBr) : 1778, 1671, 1629, 1533, 1387 cm'1.

N.on /—\ N=\ co2h o 5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- si-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-t(E)-2-okso-l-pyridin-3-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo MS (ISP): 542,2 (M+H)+ 10 IR (KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm'1.

n^ch co2h o * ,· (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- ; si-iminoasetyyliamino] -8-okso-3- [ (E) -1- [2-okso-l- (2-okso- oksat sol idin-3 -yyli) pyrrol idin-3 - ylideenime tyyli] -5-tia-l- ·;·>· 15 atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ,:. IR (KBr) : 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm'1 "ί*. MS (ISP): 550 (M+H) + » * ·

Yhdisteen C2oHi8N708S2Na : n alkuaineanalyysi: , . Laskettu: C 43,71; H 3,49; N 17,84; S 11,67 » » · ·*;;/ 20 Havaittu: C 43,26; H 3,57; N 17,63; S 11,47.

* ·

H2N-fjV

CO^ o o 151 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-karboksimetyyli-2-oksopyr-rolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti 5 (1:0,77) IR (KBr) : 1776, 1673, 1635 cm'1.

,OH

co2h o (6R,7R)-3-[(E)-1-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-10 iminoasetyyliamino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:1,2) IR (KBr): 1781, 1671, 1635 MS (ISP): 505,4 (M+H)+.

^°H

: '· cOjH o ....: 15 . (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- < t » ·;;; si-iminoasetyyliamino] -3- [ (E) -l-syaanimetyyli-2-oksopyrro- • · · '·’ * lidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) I 20 IR (KBr) : 2255, 1765, 1677, 1620 : ’·* MS (ISP) : 504,5 (M+H) +.

OOzNa O

152 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(4-metoksibentsoyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 8-okso-5 -tia-1-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 5 IR (KBr) : 1782, 1729, 1669 cm'1.

MS (ISP): 599,4 (M+H)+.

n^oh oo^ o \_y o— (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-10 si-irainoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(6-metoksipyridin-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 8-okso-5-1ia-1-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaat-ti (1:1) IR (KBr) : 1781, 1677, 1496 cm'1.

, . 15 MS (ISP): 572,3 (M+H)+.

: .oh j\. n

·:! TTA.H/J-< J

S"^ O J if ^—V

OOjH O

• · · • * ♦ (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok- ·/; si-iminoasetyyliamino] -8-okso-3- [ (E) -2-okso-l-tiatsol-2- · * · yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo-• 20 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodimetyyliformamidi (1:1) IR (KBr) : 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 cm'1.

MS (ISP) : 548,3 (M+H)+.

153 115525

^OH

C02H o

• DMF

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(4-metyylifenyylisulfonyy-5 li)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriase-taatti (1: 0,2) IR (KBr) : 1778, 1679, 1629 cm"1.

MS (ISP): 619,3 (M+H)+.

10

^ OH

-H^yY οϊΐΐλ^χ,,ΧΧ

cop O

: (6R, 7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-hydrok- • '*· si-iminoasetyyliamino] -3- [ (E) -1-(1,11 -dioksotetrahydrotio- • .· fen-3-yyli) -2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5- *:*·: 15 tia-1-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappodime- **· tyyliformamidi (1:1) (epimeerien l:l-seos) IR (KBr) : 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm"1.

MS (ISP): 583,3 (M+H)+.

n.oh ; C02H O 'v • o : dmf 20 154 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-syklopropyylimetyyli-2-ok-sopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk-lo [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti 5 (1:1) IR (KBr): 1778, 1673, 1632 MS (ISP): 519,3 (M+H)+.

OH

00 jH O

10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hyd- roksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-prop-2-ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti (1:0,6) 15 IR (KBr): 2120, 1778, 1675, 1633 cm'1.

MS (ISP): 503,3 (M+H)+.

i: : .oh oo2H 0 • * · (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hyd-: ,·, 20 roksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-3-pyratsin- )(/ 2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ‘i IR (KBr) : 1781, 1691, 1580, 1526 cm'1 J MS (ISP) : 543,4 (M+H) + .

1 1 5525 155

NvV^Y-r^i γ-λ /-n ΗιΝ_^SJ o 0J~N-y^\^YN—i go2h o

Esimerkki 12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-(2, -5 2,2 -trifluorietyyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappo

Lisättiin 1,83 g (mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-10 [(E)-2-okso-1-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolidin-3-ylidee nimetyyli] - 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-syylihappotrifluoriasetaattia (1:0,5) sekoittaen annoksittain 18 ml:aan 95-%:ista etanolia. Kiinteä aine suodatettiin 1,5 tunnin kuluttua pois, pestiin etanolilla ja 15 n-heksaanilla ja kuivattiin.

, , Saanto: 1,33 g beigenvärisiä kiteitä (83 %) : IR (KBr) : 1770 (C=0) ; ’* MS (ISP) : 547,2 (M+H)+ : ” Yhdisteen Ci9Hi7F3N606S2 mikroanalyysi:

20 Laskettu: C 41,76; H 3,14; N 15,38; S 11,73; F

·: 10,43 * · · » '

:T: Havaittu: C 42,02; H 3,09; N 15,32; S 11,57; F

10,42.

CDjjH O

t · ·. 25 156 115525

Esimerkki 13 (6R,7R) - 7- [ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]- 8-okso-3 -[(E)-2-okso-l-fe-nyylipiperidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabi-5 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1)

Liuokseen, jossa oli 0,1 ml (0,63 mmol) trietyy-lisilaania ja 1 ml trifluorietikkahappoa, lisättiin annoksittain 0 °C:n lämpötilassa 200 mg (0,25 mmol) (6R,7R)-7-10 [ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoasetyy- liamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-fenyylipiperidin-3-ylidee-nimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-syylihappoa. Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan ja sitten se kaadettiin 15 mlraan dietyylieetteriä. Kiinteä ai-15 ne, joka erottui, kerättiin talteen, pestiin dietyylieet-terillä ja n-heksaanilla ja kuivattiin. Se suspendoitiin 10 ml:aan vettä/l ml:aan asetonitriiliä ja suspension pH säädettiin arvoon 6,5 lisäämällä 1 N natriumhydroksidiliu-osta. Asetonitriili poistettiin tyhjössä ja jäännös kroma-20 tografoitiin käänteisfaasipiihappogeelin (opti up) avulla . . käyttäen eluenttina vettä. Tuotetta sisältävät fraktiot * kerättiin talteen ja pakastekuivattiin.

Saanto: 43 mg (30 %) ’· IR (KBr) : 1762, 1670, 1630 cm"1.

25 MS (ISP) : 555,4 (M+H)+.

!; C02Na O

Yllä esitetty yhdiste, joka ei kuulu patenttivaa-*' timuksen 1 määritysten joukkoon, on jätetty tähän viitta- 30 uksena seuraavia yhdisteitä varten, jotka valmistettiin samalla tavalla: 157 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(Z)-l-syklopropyyli-2-oksopyr-rolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) 5 IR (KBr) : 1762, 1667 cm'1 MS (ISN): 503,2 (M-Na)\ OOjNa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydrok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E) -1-(2-syaanietyyli)-2-okso-10 pyrrolidin-2-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr): 2246, 1763, 1667, 1618 MS (ISP): 518,3 (M-Na+2H)+.

Ν^°Π K:

: ·, COjNa O

: ' 15 (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2- aminotiatsol- 4-yyli) -2- hydrok- * si-iminoasetyyliamino] -8-okso-3- [ (E) -2-oksopyridin-4-yyli-pyrrol idin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) : 20 IR (KBr): 1763, 1675, 1624 cm'1 • t /••j MS (ISN): 557,2 [ (M-Na) "+NH3] .

> » · 1 » · » · 158 115525

OH

^χτ 0ϊί|Χ^γΝ|

CDjNa O

Esimerkki 14 [6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-(metoksi-imino)asetyyli] amino]-3-[(l-metoksi-2-ok-5 so-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia- 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-1-oksopropoksi)metyyliesteri [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-aminotiatsol-4-yyli)-[[2-(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso-10 3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola (110 mg, 0,21 mmol), dimetyyliformamidi (2 ml), p-dioksaani (2 ml) ja natriumbikarbonaatti (6 mg, 71 mmol) yhdistettiin 0 °C:n lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin pivalo-15 yylioksimetyylijodidia (107 mg, 439 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa 15 tunnin ajan. Reak- • 1 : tioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja saatu • ’·· seos uutettiin 10-%:isella natriumtiosulfaatin vesiliuok- j sella ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 5 ml kumpaa- *;"! 20 kin) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuiva- • j. usaineen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdis- tettiin piihappogeelilevyjen avulla, jolloin saatiin otsi- • # kon yhdiste (46 %).

NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,23 (s, 9H) , 2,90 (m, / 25 2H) , 3,63 (t, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 4,08 (s, t 3H) , 5,12 (d, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 5,90 (q, 2H) , 6,03 (q, .: 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) .

159 115525 /och3

N

HhL g cr ο —η ° .

y ο

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R-[3(E),6a,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-5 (metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-l-oksopropoksi)metyyliesteri NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 1,23 (s, 9H) , 2,88 (s, 10 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,43 (t, 2H) , 3,70 (q, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 5,10 (d, 1H) , 5,93 (m, 3H) , 6,90 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) .

: OCH3

N

!·. XhN. S

?i: °0 -v

O

# [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatso-·] 15 lyyli)(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso- : 3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- _ [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-[(2-metyylipropok- ! si)karbonyyli]-2-pentenyyliesteri NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 0,93 (s, 6H) , 1,05 (t, 20 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 3,41 (t, 160 115525 2H) , 3,63 (s, 2H) , 3,92 (d, 2H) , 4,06 (s, 3H) , 5,03 (s, 2H) , 5,10 (d, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 5,96 (q, 1H) , 6,95 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (d, 1H).

^OCH3

N

Η2Ν-ζ)θ ^iOv^^N-CH3 CT o —| 0

HaC^^lf0 V<H3 O ch3 5 [6R- [3 (E) , 6α, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-1iätsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-10 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l-[[(1-metyylletok si) karbonyyli]oksi]etyyliesteri NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,20 (d, 6H) , 1,50 (t, . 3H) , 2,50 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 3,83 (s, 1 3H) , 3,92 (m, 2H) , 4,78 (m, 1H) , 5,20, 5,85 (m, 2H) , 6,71 ' 15 (s, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 7,20 (s, 3H) , 9,65 (d, 1H) .

t 1 · : ^,OCH3 ; 0^0 0 sch* 0 Ov o—c ,i V Y CH, CH3 o » *' [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 -amino-4 -t iät solyyli) - 20 (metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- 161 115525 [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-1-(asetyylioksi)etyy-liesteri NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,52 (d, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 2,90, 3,42 (m, 4H) , 2,95 (s, 3H) , 3,65 (τη, 2H) , 4,06 5 (s, 3H) , 4,10 (m, 1H) , 5,08 (d, 1H) , 5,35 (m, 2H) , 6,03 (q, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) .

OCH3

X O

ο Ο Λ νγ*

CM3 O

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-10 (metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(1-metyyli-2-okso-3 -pyrrolidinylideeni)metyyli]- 8-okso-5 -1ia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(5-metyyli-2-okso- : 1,3-dioksol-4-yyli) metyyliesteri \ ‘ NMR (200 MHz, CDC13) : δ 2,20 (s, 3H) , 2,88 (m, j. 15 2H) , 2,98 (s, 3H) , 3,45 (m, 5H) , 3,70 (s, 2H) , 4,06 (s, [ 3H) , 5,05 (q, 2H) , 5,10 (d, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 6,03 (q, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,33 (m, 1H).

v: ^OCHs • η*λΛ 0')XX!^n-ch3 00 oxV-CH3 yo

;· O

162 115525 [6R- [2 (E) , 3 (E) , 6Oi, 7β(Ζ) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatso-lyyli) (metoksi -imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-l-fenyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-[(2-metyylipropok-5 si)karbonyyli]-2-pentenyyliesteri IR (KBr) : 2960, 1789, 1689, 690 cm'1.

^OCHa

N

η2ν-λ^ο (3 ° °Ί\° L/X ch3 «S X» [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiätsolyyli)-10 (metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-l-fe-nyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-1-[[(sykloheksyyli- | oksi) karbonyyli] oksi] etyyliesteri j’·.. IR (KBr): 2950, 1789, 1760, 1689, 692 cm'1.

15 ;· i OCH3

N

Η2Ν-ί(^0 'Ö • CV C> n ; ϊη.γΌ • ·’ [6R- [3 (E) ,6α,7β(Ζ) ] ] -7 - [ [ (2-amino-4-t iät solyyli) - : (metoksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-l-fe- nyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- 163 115525 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l-(asetyylioksi)etyy-liesteri NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1,56 (d, 3H) , 2,08 (d, 3H), 2,95 - 3,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,09 5 (s, 3H) , 5,13 (m, 1H) , 5,253 (d, 2H) , 6,05 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,0 - 7,15 (m, 1H) , 7,30 (m, 3H) , 7,52 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H).

^och3 0 Vy CH3 ch3 [6R-[3(E),6a,7fi(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiätsolyyli)-10 (metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi- syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli- · 1-oksopropoksi)metyyliesteri NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,16 (s, 9H) , 3,04, 3,23 15 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H) , 3,98 (q, 2H) , 5,26 (d, 1H) , 5,87 (m, 3H) , 6,76 (s, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 7,24 (s, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) .

• · * · • # » : och3

N

η*-ζ)ο yxy”-^00"· i °0 o 164 115525 [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[ (2 -amino-4 - tiatsolyyli) -(metoksi-imino)asetyyli]amino] - 3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2- [ (2-metyyli-5 propoksi)karbonyyli]-2-pentenyyliesterihydrokloridi NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,86 (d, 6H) , 1,02 (t, 3H) , 1,90 (m, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 3,00, 3,18 (m, 2H) , 376 (s, 3H) , 3,86 (s, 9H) , 5,00 (q, 2H) , 5,23 (d, 1H) , 5,35 (q, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,70 (d, 10 2H), 9,66 (d, 1H).

/och3 HCI · —<£~^-OCH3 o o j"^O^yXH3

H3C

• Esimerkki 15 [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 - amino-4 - tiatsolyyli) - • ;·, 15 [ (trifenyylimetoksi) imino] asetyyli] amino]-3- • i · . [(l-metoksi-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]- • · , 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-l-oksopropoksi)- i t * *>’ * metyyliesteri 20 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- ; · [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2- '> okso-3-pyrrolidinylideeni) metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi- : syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoon (0,58 g, 0,69 • · / mmol), 18-kruunu-6-eetteriin (80 mg, 0,34 mol) ja dimetyy- 25 liformamidiin (3,5ml) jäähdytettynä jäähauteessa lisättiin 180 mg (1,3 mmol) natriumbikarbonaattia ja saatua seosta l sekoitettiin 20 minuutin ajan. Siihen lisättiin pivaloyy- lioksimetyylijodidia (0,5 g, 2,1 mmol), jota oli sekoitet- 165 115525 tu pienen määrän kanssa natriumbikarbonaattia viiden minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan ja se lisättiin veteen/etyyliasetaattiin (200 ml:100 ml). Kiinteä aine suodatettiin ja puhdistettiin piihappogeelin 5 avulla (dikloorimetaani/metanoli suhteessa S8:2), jolloin saatiin 0,39 g (64 %) otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm'1.

^OCPhg ö^o o ° IA/Ns o \-ch3 ch3

Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai-10 sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R- [2 (E) , 3 (E) , 6ar, 7S(Z) ] ] - 7- [ [ (2-amino-4-tiätso- • lyyli) [ (trifenyylimetoksi) imino] asetyyli] amino]-3-[ (1- j'. # metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni) metyyli] -8-okso-5-tia- ;·. l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2- [ (2- ,t#i; 15 metyylipropoksi) karbonyyli] -2-pentenyyliesteri • * IR (KBr) : 3441, 1789, 1717, 1685, 701 cm"1.

/OCPh3

: NT

s i:·! h2n_o O ° Λ Γ h3cNs^ ch3 166 115525 [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)[(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-8-okso-3-[(2-okso-l-fenyyli-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-5 [(2-metyylipropoksi)karbonyyli]-2-pentenyyliesteri IR (KBr) : 3430, 1789, 1710, 1692, 700 cm'1.

.0CPh3

V

yLr h CH3 [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4 -tiatso-10 lyyli) [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]- 3-[(1-me-toksi-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-; ·. 1-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2 - [ (2 - ; ’ metyylipropoksi)karbonyyli-2-pentenyyliesteri I. IR (KBr) : 3440, 1789, 1717, 1685, 700 cm'1.

’I 15 :; ^ocPh3 : 0 Λ?° ; „ c j°^<CM' CH3 167 115525 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[ (trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l-[[(syklohek-5 syylioksi)karbonyyli]oksi]etyyliesteri IR (KBr): 3440, 1790, 1758, 1700, 700 cm'1.

.OCPh3 n' λ / [6R- [3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiätsolyyli)-10 [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3- [ (l-metoksi-2- okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]- 8-okso-5-tia-1-atsabi-syklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- (2,2-dimetyyli- ; 1-oksopropoksi)metyyliesteri • · · j. IR (KBr) : 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm"1.

; ! 15 /OCPh3 n

Hadjis • ° ° ; °^x * [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 -amino -4 -t iät solyyli) -[(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2- 168 115525 okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-3,3-dimetyyli- 2-oksobutyyliesteri IR (KBr) : 3439, 1790, 1751, 1604, 700 cm'1.

5 /OCPha H2No^IX>-ch3 X ^ o ο ο*Λ

°V

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-10 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l-[[(syklohek-syylioksi)karbonyyli]oksi]etyyliesteri /OCPh3

: : N

° ·\γΌ

: : CH3 O

1 · » 169 115525

Esimerkki 16 (6R,7R)-7- [ (Z)-(2-aminotiatsol-4-yyli)trityyliok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-2-okso-l-(2-trifluo-rietyyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-5 tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli- happo(2,2-dimetyyli-l-oksopropoksi)metyyliesteri 1,893 g (2,4 mmol) (6R,7R)- 7 -[(Z)-(2-aminotiat-sol-4-yyli)trityylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-2-okso-1-(2-trifluorietyyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-10 5 -tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa liuotettiin 25 ml:aan DMF:a ja saatu liuos jäähdytettiin 0-5 °C:n lämpötilaan. Siihen lisättiin 263 mg 1,1,3,3-tetrametyyliguanidiinia 1 ml:ssa DMF:a ja sen jälkeen 598 mg (2,4 mmol) pivaloyylioksimetyylijodidia 1 ml:ssa 15 DMF:a ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ennen kuin se kaadettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 150 ml :11a vettä, 50 ml :11a 5-%:ista natriumtiosulfaatti-liuosta ja 150 ml :11a 15-%:ista suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjös-20 sä 25 ml: n tilavuuteen ja kaadettiin 250 ml .-aan n- . , heksaania. Amorfinen aine suodatettiin pois ja kuivattiin.

» * • · I, * Aine puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen piihap- • · j ” pogeeliä ja eluoiden etyyliasetaatilla.

• ” Saanto: 1,81 g (84 %) 25 IR (KBr) : 1790, 1754, 1691 cm'1.

»

Yhdisteen C44H41H6O8F3S2 mikroanalyysi:

Laskettu: C 58,53; H 4,58; N 9,31; S 7,10 Havaittu: C 58,34; H 4,45; N 9,17; S 7,02.

!:=:; _«»..

: ί NT 3 fv O o^o 0

0 °V

30 170 115525

Samalla tavalla valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiatsol-4-yyli)trityyliok-si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(2-fluorietyyli)-2-okso-5 pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-1-ok-sopropoksi)metyyliesteri IR (KBr) : 1789, 1753, 1685 cm"1 Yhdisteen C44H43H6O8FS2 mikroanalyysi: 10 Laskettu: C 60,96; H 5,00; N 9,69

Havaittu: C 61,11; H 5,11; N 9,80.

Η^/Υ 0ϊίΧ(^»νΛ[ Λ ° o o^o °v ! · (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiatsol-4-yyli)trityyliok- ; 15 si-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-syklopropyyli-2-oksopyrro- lidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-1 -atsabisyklo- * . 1 I [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-1- oksopropoksi) metyyliesteri IR (KBr) : 1789, 1753, 1684 cm"1 • · » 20 Yhdisteen C44H44H6O8S2 mikronanalyysi :

Laskettu: C 62,78; H 5,15; N 9,76; S 7,45 • Havaittu: C 62,56; H 5,24; N 9,78; S 7,51.

» * · » » 171 115525 ^OCPh3 O 0^0

"V

Esimerkki 17 [6R- [3(E), 6α,7β(Ζ) ] ]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(1-metoksi-5 2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia- 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-l-oksopropoksi)metyyliesterimono-hydrokloridisuola [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-10 [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2- okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-1-oksopropoksi)metyyliesteri (330 mg, 0,39 mmol) yhdistet-:. : tiin 90-%risen muurahaishapon (4,0 ml) kanssa huoneenläm- • 15 pötilassa ja saatua seosta sekoitettiin kahden tunnin : ‘ . ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin *:* · dikloorimetaaniin (4 ml) ja saostettiin etyyliasetaatilla.

Kiinteä aine kerättiin talteen, otettiin dikloorimetaaniin • · · ' (3 ml) ja jäähdytettiin jäähauteessa. Saatuun seokseen li-20 sättiin 1,1 N suolahappoa, seosta sekoitettiin 30 minuutin , ajan ja kiinteä aine saostettiin lisäämällä 20 ml etyyli- ' 'eetteriä. Otsikon yhdistettä kerättiin talteen 0,19 g (86,4 %) kiinteänä aineena.

.! IR (KBr) : 1785, 1752, 1680, 1630, 1375 cm'1.

/H

172 115525 Ηα · —0CH3 X 0 VO 0 ch3 v CH3 0 CH3

Seuraten edellisessä esimerkissä esitettyä menetelmää valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: [6R-[2(E),3(E) ,6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4 -tiatso-5 lyyli)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metyyli-2-ok-so-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk-lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-[(2-metyylipro-poksi)karbonyyli]-2-pentenyyliesterimonohydrokloridisuola IR (KBr) : 3261, 1786, 1717, 1683, 1676 cm'1.

10 /« HQ.

" X o ch3 [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 - amino-4 - tiatsolyyli) - • · · • · · · (hydroksi-imino) asetyyli] amino] -3- [ (1-metyyli-2-okso-3-Ί1 pyrrolidinylideeni)metyyli]- 8-okso-5-1ia-1-atsabisyklo- ·. 1: 15 [4.2 . 0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l-[ [ (sykloheksyyliok- i 1 t si) karbonyyli] oksi] etyyliesterimonohydrokloridisuola > > ·

/H

173 115525 m-rn-Qi o')XX^n-ch3 X 0 ch3 « [6R- [3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[ (2 -amino-4 -1 iat solyyl i) -(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(1-metyyli-2-okso-3-5 pyrrolidinylideeni) metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-3,3-dimetyyli-2-okso-butyyliesterimonohydrokloridisuola NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2,50 (s, 9H) , 2,81 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 5,25 (d, 10 1H), 5,85 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 8,35 (leveä s, 2H), 9,70 (d, 1H), 12,00 (leveä s, 1H).

!: ; /” :, : HO. H2N^5o X _ ° v: \ > 1 » " [6R- [3 (E) , 6o;, 7β (Z) ] ] - 7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) - 15 (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi-2-okso-3-j pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l-[[(sykloheksyyliok- '•t si) karbonyyli] oksi] etyyliesterimonohydrokloridisuola ..I IR (KBr) : 2950, 1788, 1758, 1680, 1630 cm'1.

174 115525

.OH

N

“ w-'Cf Y

° «b~0 [6R- [2 (E) ,3 (E) ,6θ!,7β(Ζ) ] ] - 7- [ [ (2- amino-4-tiatso-lyyli) (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3 -[(l-metoksi-2-ok-so-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyk-5 lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-[(2-metyylipro-poksi)karbonyyli]-2-pentenyyliesterimonohydrokloridisuola IR (KBr) : 3400, 2950, 1788, 1702, 1692 cm'1.

.OH

N

L: : ” ' )XXj^»-OOX.

O^O O ° yO CHo ' : j 10 [6R-[2(E),3(E) ,6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatso- lyyli)(hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(2-okso-l-fenyy-li-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-5-tia-1-atsabisyklo-• [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-[(2-metyylipropok- si)karbonyyli]-2-pentenyyliesterimonohydrokloridisuola 15 IR (KBr): 3300, 3200, 1785, 1712, 1682, 690 cm'1.

/H

175 115525 ΛΧ 1 \ /CH3 CH3 (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiatsol-4-yyli)hydroksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(2-fluorietyyli)-2-oksopyr-5 rolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2 -dimetyyli-1-oksopropoksi)metyyliesterihydrokloridi (1:1) n^oh !:' * A o : .. o o x0 i;:; °\ ...: 10 (6R, 7R) -7- [ (Z) - (2-aminotiatsol-4-yyli) hydroksi- : iminoasetyyliamino] -3- [ (E) -l-syklopropyyli-2-oksopyrroli- din-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-: : ; okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-i-oksopropok- si)metyyliesterihydrokloridi (1:1) » > t 176 115525

^°H

O 0^0 °*v (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminotiatsol-4-yyli)hydroksi-iminoasetyyliami.no] -3- [ (E) -1- (2-trifluorietyyli) -2-okso-pyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-1 ia-1-atsabisyklo-5 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(2,2-dimetyyli-1-ok- sopropoksi)metyyliesterihydrokloridi (1:1) n^°h 0XCX^n-Jvf o o

K: »V

« » »

Esimerkki 18 • » . 10 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- • » » t [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[[1- # · · *·’ * syklopropyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyy li] - 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-:.: : karboksyylihappo ,,·* 15 [6R- [3 (E) ,6α,7β(Z) ] ] -7- amino-3 - [ [1 - syklopropyyli - . : 2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa- bisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappomonotrif luori-!* etikkahapposuolaan (0,9 g, 2,0 mmol) lisättiin huoneenläm- ’.· pötilassa kuivaa dimetyyli f ormamidia (35 ml) ja sekoitet- i(! 20 tiin. Saatuun seokseen lisättiin bentsotriatsol-l-yyli- (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoasetaat- 177 115525 tia (1,60 g, 2,92 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin 15 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja seos pestiin kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella (kulloinkin 50 ml) ja kerran kyllästetyllä suolaliuoksella 5 (20 ml) . Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natrium- sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin 20 ml:n tilavuuteen. Lisättiin vedetöntä etyylieetteriä (40 ml) ja kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 1,10 g (saanto 73,6 %) otsikon yhdistettä.

10 Yhdisteen C39H34N6O6S2 analyysi:

Laskettu: C 62,72; H 4,59; N 11,25; S 8,59;

Havaittu: C 62,40; H 4,62; N 11,32; S 8,38.

NOCPh3 co2h o 15 Esimerkki 19 j j [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- [ (trifenyylimetoksi) imino] asetyyli] amino] - 3-•\t [[1-(2-fluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]- metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2- 2 0 eeni-2-karboksyylihappo [6R- [3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] -7-amino-3- [ [1- (2-f luorietyy- • » · 1 > · * li)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l- atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappomonotri- • · fluorietikkahapposuolaan (4,50 g, 9,88 mmol) lisättiin 25 huoneenlämpötilassa kuivaaa dimetyylif ormamidia (160 ml) • | ja sekoitettiin. Saatuun seokseen lisättiin bentsotriat- . ·. sol-l-yyli- (Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-trityylioksi- * iminoasetaattia (8,00 g, 14,64 mmol) ja saatua seosta se koitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin etyyli- 30 asetaattiin (1 200 ml) ja seos pestiin kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella (200 ml kulloinkin), kahdesti kyl- 178 115525 lästetyllä suolaliuoksella (150 ml kulloinkin) ja kerran kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) . Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja sitä väkevöitiin siihen pisteeseen saakka, jolloin pul-5 loon ilmestyi kiinteää ainetta. Siihen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja vedetöntä eetteriä (80 ml) ja saatua seosta jäähdytettiin tunnin ajan. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla/eetterillä (4:1) typen alla. Tätä kiinteää ainetta sekoitettiin sitten etyy-10 liasetaatin (150 ml) kanssa 30 minuutin ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin 6,40 g (saanto 87,7 %) otsikon yhdistettä .

NMR (200 MHz, DMSO-ds) : δ 2,9 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,43 (t, 1H) , 4,70 (t, 15 1H) , 5,24 (d, 1H) , 6,0 (q, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 7,2 - 7,35 (m, 16H), 9,93 (d, 1H), 13,30 (leveää, 1H).

NOCPh3 I. ‘ co2h o • »· '·"· Esimerkki 20 ’1’ 20 [6R- [3 (E) , 6α,7β(Ζ)] ] - 7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) - [ (trifenyylimetoksi) imino] asetyyli] amino] -3- [ [1-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylidee- ; ,·. ni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- * » • 2 -eeni-2 -karboksyylihappo 25 [6R- [3 (E) ,6(χ,7β(Ζ) ] ] -7-amino-3- [ (1-2,2,2-trifluo- ’*· rietyyli) -2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5- i#: tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappomono- trifluorietikkahapposuolaan (3,4 g, 6,9 mmol) lisättiin .! huoneenlämpötilassa kuivaaa dimetyyliformamidia (150 ml) ” 30 ja sekoitettiin. Saatuun seokseen lisättiin bentsotriat- sol-l-yyli-(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi- 179 115525 iminoasetaattia (5,60 g, 10,25 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (800 ml) ja seos pestiin kolmesti kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml kulloinkin) ja kahdesti kylläs-5 tetyllä suolaliuoksella (80 ml kulloinkin). Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin 50 - 70 ml:n tilavuuteen. Öljyiseen sakkaan lisättiin vedetöntä etyylieetteriä (200 - 300 ml). Eetteri dekantoitiin pois ja öljy käsiteltiin uudelleen 10 tuoreella etyylieetterillä. Suodatettiin, jolloin tulokseksi saatiin 4,6 g kiinteää ainetta. Emäliuokset väkevöitiin ja käsiteltiin uudelleen eetterillä, jolloin saatiin vielä 0,77 g kiinteää ainetta. Kiinteät aineet yhdistettiin, jolloin saatiin 5,37 g (saanto 98,7 %) kiinteää ai-15 netta, jonka todettiin olevan otsikon yhdistettä.

1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 3,10 (leveä m, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 5,19 (d, 1H) , 6,02 (dd, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 7,30 (m, 16H) , 9,95 (s, 1H) , 13,9 (leveä, 1H).

NOCPh3 ” ': co2h o * 20

Esimerkki 21 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- : (hydroksi-imino) asetyyli] amino] -3- [ [1-syklopropyy- • » * » ,···, li-2-okso-3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5- ·’ 25 tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli- * i • · . happomonohydrokloridisuola [6R- [3 (E) , 6α, 7β (Z) ] ] - 7- [ [2-amino-4-tiatsolyyli) -.*. [ (trif enyyl imet oksi) imino] asetyyli] amino] -3- [ (1-syklopro- • pyyli-2-okso-3-pyrrolidinylideeni) metyyli] -8-okso-5-tia-l- 30 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo (5,70 g, 7,63 mmol) käsiteltiin 90-%:isella muurahaishapolla (70 180 115525 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan ja haihtuva aine poistettiin kiertohaihdutti-mella veden imupaineessa. Jäännös käsiteltiin etyyliasetaatilla (60 ml), suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatil-5 la typen alla. Emäliuokset väkevöitiin ja käsiteltiin etyyliasetaatilla toisen saannon saamiseksi. Kiinteät aineet yhdistettiin, jolloin saatiin 3,91 g ainetta.

Edellä saatuun kiinteään aineeseen metyylialkoholissa (80 ml) lisättiin 1 N suolahappoa isopropanolissa 10 (14 ml), suodatettiin ja väkevöitiin 60 ml:n tilavuuteen.

Lisättiin asetonia (40 ml) ja liuos väkevöitiin 60 ml:n tilavuuteen. Tähän liuokseen lisättiin asetonia (80 ml) ja sen jälkeen vedetöntä etyylieetteriä (40 ml) . Suodatettiin, jolloin saatiin 2,94 g kiinteää ainetta. Emäliuos 15 väkevöitiin ja siihen lisättiin etyylieetteriä, jolloin saatiin vielä 0,53 g kiinteää ainetta. Yhdistetyn saannon, 3,47 g (85,95 %), vahvistettiin olevan otsikon yhdistettä.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,70 (m, 4H) , 2,80 (m, 1H) , 2,88, 3,05 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 5,20 20 (d, 1H) , 5,84 (q, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 8,80 ; . (leveä s, 2H) , 9,74 (d, 1H) , 12,2 (s, 1H) .

:·. N0H

Π”· co2h o J : Esimerkki 22 ,,· 25 [6R- [3 (E) , 6a, 7JS(Z)]]-7-[[ (2 - amino-4 - tiatsolyyli) - .j (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2-fluori- etyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-ok-- so-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok- .* syylihappomonohydrokloridi suola 30 [6R- [3 (E) ,6α,7β(Ζ) ] ] - 7- [ [2 - amino-4 - tiatsolyyli) - [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3-[[1-(2 - fluo- 181 115525 rietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo (6,30 g, 8,37 mmol) käsiteltiin 90-%:isella muurahaishapolla (150 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta se-5 koitettiin 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin kuiviin. Lisättiin etyyliasetaattia ja suodatettiin, jolloin saatiin 4,6 g kiinteää ainetta. Kiinteä aine suspendoitiin asetoniin (100 ml) ja saatuun suspensioon lisättiin metanolia (60 - 70 ml) ja sen jälkeen 1 N 10 suolahappoa isopropanolissa (14 ml) liuoksen saamiseksi.

Liuos suodatettiin ja väkevöitiin 60 ml:n tilavuuteen. Etyyliasetaatin (100 ml) lisääminen tuotti sakan, joka suodatettiin, jolloin saatiin 3,1 g ainetta. Emäliuos väkevöitiin ja siihen lisättiin etyyliasetaattia, suspensio 15 suodatettiin, jolloin saatiin 0,5 g ainetta. Yhdistetyn aineen, 3,6 g (saanto 78,6 %) , vahvistettiin olevan otsikon yhdistettä.

NMR (400 MHz, DMS0-ds) : δ 2,95, 3,13 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,57, 3,64 (m, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 4,51 (t, 1H) , 20 4,65 (t, 1H) , 5,10 (d, 1H) , 5,84 (q, 1H) , 6,77 (s, 1H) , i 7,24 (s, 1H) , 8,10 (leveä s, 2H) , 9,63 (d, 1H) , 11,85 (s, :· ’ 1H) .

NOH

;ΐ “ co2h o

Esimerkki 23 • t 25 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)- * * ’· (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2,2,2-tri- .· fluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni]metyy- \ li] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-een.i-2- ·, karboksyylihappomonohydrokloridisuola 3 0 [6R- [3 (E) , 6or, 7β (Z) ] ] - 7- [ [2-amino-4-tiatsolyyli) - [(trifenyylimetoksi)imino]asetyyli]amino]-3 -[1-(2,2,2-tri- 182 115525 fluorietyyli)-2-okso-3-pyrrolidinylideeni)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo (5,36 g, 6,80 mmol) käsiteltiin 90-%:isella muurahaishapolla (60 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoi-5 tettiin 1,5 tunnin ajan ja haihtuva aine poistettiin kier-tohaihduttimella veden imupaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja vedetöntä eetteriä (200 ml) . Tulokseksi saatu kiinteä aine suodatettiin ja suspendoi-tiin asetoniin (50 ml) , metyylialkoholiin (5 ml) ja etyy-10 liasetaattiin (20 ml) ja saatuun suspensioon lisättiin 1 N suolahappoa isopropanolissa (10 ml). Liuos suodatettiin ja väkevöitiin 40 ml:n tilavuuteen ja siihen lisättiin vedetöntä etyylieetteriä (100 - 150 ml) . Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin asetonilla/eetterillä (1:2), jolloin 15 saatiin 3,18 g kiinteää ainetta. Emäliuoksen väkevöiminen tuotti vielä 0,17 g ainetta. Yhdistetyn kiinteän aineen, 3,35 g (saanto 90,3 %), todettiin olevan otsikon yhdistettä .

NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 3,11 (m, 2H) , 3,68 (m, 20 2H) , 3,92 (s, 2H) , 4,12 (q, 2H) , 5,28 (d, 1H) , 5,88 (q, : *. 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 8,10 (leveä s, 2H) , 9,80 ' (d, 1H) , 12,3 (s, 1H) .

Lj N0H

s!: «· -λΑ

: .·. C02H O

2 5 Esimerkki 24 # (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2 - amin.otiatsol-4-yyli) -2-syklo-,*·*, pentyylioksi-iminoasetyyliamino] -3- [(E) -1- (4-me- I I » toksibentsoyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyy- ·* li]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- > * > .,. ’ 3 0 karboksyylihappo 183 115525 540 mg (1,18 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1- (4-metoksibentsoyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happotrifluoriasetaattia (1:0,2) liuotettiin 10 ml:aan 5 DMF:a ja saatuun liuokseen lisättiin 525 mg (1,3 mmol) (2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-syklopentyylioksi-iminoetikka-happo-2-bentsotiatsolyylitioesteriä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin sitten 30 °C:n lämpötilassa tyhjössä ja jäännös uutettiin 10 lämmittäen etyyliasetaatilla. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja sitä sekoitettiin jälleen etyyliasetaatissa yhden tunnin ajan, se suodatettiin ja kuivattiin. Saanto: 509 mg (65 %) vaaleankeltaista jauhetta IR (KBr) : 1784, 1727, 1672 cm'1 15 MS (ISP): 667,4 (M+H)+.

9 *f° !0 CCtjH O ° • < · » IMI • · «,*. Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- 20 sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: • · » (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-. , pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l- • s * * pyridin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-l-atsa- '···’ bisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 25 IR (KBr): 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, • · .***. 1385 cm'1 • · MS (ISP): 610,4 (M+H)+.

30 · • * » 184 115525 9 /° co2h o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliami.no] -8-okso-3- [ (E) -2-okso-l-5 pyridin-3-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr): 3420, 1767, 1677, 1618, 1386 cm'1 9 ui i '· go2h o * 1 • I 1 10 (6R,7R) - 4- [ (E) - 3- [7 - [ (Z) - 2- (2 - aminot iat sol - 4-yy-

• I

li)-2-syklopentyylioksi-iminoasetyyliamino]-2-karboksi-8- Ί" okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yylimetyleeni]- * · · *·1 ' 2-oksopyrrolidin-l-yyli]-1-metyylipyridiniumjodidi IR (KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519 cm'1

* I

: 15 MS (ISP) : 624,4 (M)+.

• · · • · • · • · • · · • · · • · · • 1 ♦ » · • · » 185 115525 9 N'° ΓΛ /=\

COjH O

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-arainotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliamino] -3-[(Z)-l-syklopropyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]- 8-okso-5-tia-l-atsabi-5 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaat-ti (1:0,31) IR (KBr) : 1780, 1690, 1676 cm"1 MS (ISP): 573,4 (M+H)+.

9 : '*· οο-^η : '·· 10 ·:**: (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syklo- • j. pentyylioksi-iminoasetyyliamino] -8-okso-3- [ (E) -2-okso-l- pyratsin-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 15 IR (KBr) : 1782, 1687, 1625, 1526 cm'1 MS (ISP) : 611,4 (M+H)+.

186 115525 9 N^°

My^s-J/S _N

«*"< J ο J

co2h o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(4-metyylifenyy-lisulfonyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1784, 1718, 1669 cm'1 MS (ISP): 687,5 (M+H)+.

9 i ’·· cop o ' , 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo- pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-syklopropyyli-2- .··: oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabi- • · » V * syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaat- ti (1:0,22) : 15 IR (KBr) : 1782, 1677, 1528 cm'1 * » · ; MS (ISP) : 573,4 (M+H) +.

t 187 115525 9 co2h o ^ (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-l-syaanimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-5 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 1781, 1681, 1629 cm'1 MS (ISP): 572,4 (M+H)+.

9 : : 0Ä1X^V-C'" °°2h o ♦ : ” 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo- a ”“· pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-sykiopropyylime- tyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrif luori-asetaatti (1:0,2) : 15 IR (KBr) : 1782, 1675, 1629 cm'1 MS (ISP): 587,4 (M+H)+.

• * · • · • * A » A *

A

188 115525 9

N

TFA.H^ j I

oo2h o (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-prop-2-ynyylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsa-5 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 2120, 1780, 1679, 1629 cm"1 MS (ISP): 571,4 (M+H)+.

9 :.. co2h o 10 ·;·*· Esimerkki 25 .:. (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2 - aminotiatsol-4-yyli) -2 - syklo- pentyylioksi-iminoase tyyli amino] -8-okso-3- [ (E) -1- * * » (2,2,2-trifluorietyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylidee- . . 15 nimetyyli]-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- *',·/ karboksyylihappo-Na-suola (1:1) • · *··*’ IR (KBr) : 1766, 1681, 1529 cm'1 :]·.: MS (ISN) : 630,3 [ (m+NH3) -Na] '.

600 mg (1,53 mmol) (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso- • · · 20 3- [1- (2,2,2-trifluorietyyli) -2-oksopyrrolidin-3-ylideeni- * * * metyyli] -5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyy- * * ’···* lihappotrif luoriasetaattia (1:1) liuotettiin 25 ml:aan DMF:a ja saatua liuosta sekoitettiin yhden tunnin ajan 189 115525 huoneenlämpötilassa, ennen kuin siihen lisättiin 694 mg (1,71 mmol) (2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-syklopentyyliok-si-iminoetikkahappo-2-bentsotiatsolyylitioesteriä. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos väkevöitiin 10 ml:n tilavuu-5 teen ja siihen lisättiin 2 N natrium-2-etyylikapronaatin liuos asetonissa (1,5 ml) . Liuos kaadettiin 50 ml:aan di-etyylieetteriä ja erottunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin. Se puhdistettiin käänteisfaasikromatografi-an avulla käyttäen opti-up-geeliä ja eluenttina ve-10 den/asetonitriilin gradienttia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja pakastekuivattiin.

Saanto: 430 mg (44 %).

IR (KBr) : 1766, 1681, 1529 cm'1.

MS (ISN) : 630,3 [ (M+NH3)-Na] ".

15 9 *ί°

C02Na O F F

* # Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai-

Miia sesti valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: ··>· [6R-[3(E),6a,7S(Z)]]-7-[[ (2 -amino-4 -tiatsolyyli) - • « · ·.· · 20 (syklopentyylioksi-imino)asetyyli]amino]-3-[(l-metoksi- 2-okso-3-pyrrolidinylideeni]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-’ : : [4.2.0]okt-2 -eeni-2-karboksyylihappomononatriumsuola ί · > * 190 115525 9

COONa O

Tämä yhdiste on identtinen esimerkissä la kuvatun viimeistä edellisen yhdisteen kanssa.

(6R,7R)- 7 -[(Z)-2 -(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-5 pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(5-metyyli-isok-satsol-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505 cm'1 10 MS (ISN) : 629,5 (M-Na+NH3] .

9

• N

i:r-Λ M

;·... h=n_^sJ I

"OOONa o \ f«· » (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syklo- » · · pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-, . 15 tiatsol-2-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsa- ;bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo IR (KBr) : 3420, 1767, 1681, 1620, 1504 cm-1 ·.· MS (ISN): 614,3 (M-Na)'; 631,1 (M-Na-NH3]'.

> » 191 115525 9 Τ'0

jT'X

COOH Ο (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-karboksimetyyli-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-1-atsa-5 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:2) IR (KBr) : 1764, 1665, 1609 cm'1 MS (ISP): 591,4 (M+H)+.

9 :, ! cooNa o : ” 10 (6R,7R)-3-[(E)-l-allyyli-2-oksopyrrolidin-3-yli- : deenimetyyli]-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklopen- '·'*· tyylioksi-iminoasetyyliamino] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ,]]* [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr): 1764, 1673, 1620 cm'1 15 MS (ISP): 573,4 (M+H)+.

I 9

COONa O

192 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(1,1-dioksotet-rahydrotiofen-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-5 lihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr) : 1767, 1675, 1620, 1528 cm'1 MS (ISN) : 649,4 (M-Na)'; 666 (M-Na+NH3) ’. Alkuaineanalyysi :

Laskettu: C 46,42; H 4,34; N 12,49; S 14,30 10 Havaittu: C 46,11; H 5,00; N 12,39; S 14,05.

9

-KtY

COONa O O

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-. . pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-oksopy- (;' * 15 ridin-4-yylipyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabi- '· “ syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) 3 9 • · · _ * ' hjy>°

.· . COONa O

* · · • · (6R,7R) - 7- [ (Z) - 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) - 2-syklo- • · · 20 pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-1-[2-okso- 1- (2-okso-oksatsolidin-3-yyli)pyrrolidin-3-ylideenimetyy-’*" li] - 5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyyli happo-Na-suola (1:1) 193 115525 IR (KBr) : 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm'1 MS (ISP): 550,3 (M+H)+.

9 COONa O C> (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syklo-5 pentyylioksi-iminoasetyyliamino]-3-[(E)-1-(6-metoksipy-ridin-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) IR (KBr) : 1767, 1677, 1619, 1459 cm"1 10 MS (ISN) : 655,2 (M+NH3) ; 638,3 (M-Na)".

::: ?

N

! · 1

N1—1 I /—V /= N

·:· HjN_C J O )~°\ ...: s o Y ^ ^_(/ \

V ; COONa O

j .*. (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syklo- » · * ♦ ,···, pentyylioksi-iminoasetyyliamino] -3- [ (E) -1- ( (2-syaanietyy- • · ·* 15 li)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l- • · *: atsabisyklo [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-Na-suola C.1 (1:1) V. IR (KBr): 2244, 1765, 1672, 1621 cm"1 t '···. MS (ISP) : 586,4 (M+H) + .

tit 194 115525 9

COONa O

Esimerkki 2 6 a) (6R,7R)-7-[(R)-2 -t-butoksikarbonyyliamino-2-fe-nyyliasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-(2,2,2-5 trifluorietyyli)pyrrolidin-4-ylideenimetyyli]-5- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happo 1,88 g (7,47 mmol) N-t-butoksikarbonyyli-D-a-fe-nyyliglysiiniä 20 ml:ssa dioksaania jäähdytettiin 10 10 15 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin 1,2 ml :11a (8,3 mmol) trietyyliamiinia ja 0,79 ml :11a (8,3 mmol) etyyliklorofor-maattia. Viiden minuutin kuluttua tulokseksi saatu liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 2,35 g (6 mmol) *,; ; (E) - (6R, 7R) -7 -amino-8 -okso-3 - [1- (2,2,2 - trif luorietyyli) - : 15 2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappotrifluoriasetaattia ·;··· (1:1) liuotettuna veden (12 ml) ja dioksaanin (3 ml) seok- .:. seen ja jonka pH-arvo oli säädetty arvoon 7 lisäämällä trietyyliamiinia. Sitten 30 minuutin kuluttua huoneenläm- i * · 20 pötilassa oranssinvärinen liuos kaadettiin 100 ml:aan . , etyyliasetaattia ja 50 ml:aan vettä, seos kuivattiin mag- * t # ·;;· nesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 30 ml:n tilavuuteen. Li- • · sättiin 200 ml n-heksaania ja erottui kiinteä aine, joka suodatettiin pois ja pestiin n-heksaanilla ja kuivattiin.

25 Kiinteää ainetta sekoitettiin 35 ml:ssa dietyylieetteriä 30 minuutin ajan, suodatettiin jälleen ja kuivattiin.

‘ ·' Saanto: 2,8 g beigenväristä jauhetta (77 %) .

IR (KBr) : 1784, 1694, 1495 cm'1 MS (ISP): 611,2 (M+H)+.

195 115525 ΑΛ ΝΗ COjH o b) (6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2 - fenyyliasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-5-okso-l-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrol idin- 4 -ylideenime tyyli] -5-tia-l-atsabisyklo-5 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-trifluoriase- taatti 1,0 g (1,64 mmol) (6R, 7R)-7-[(R)-2-t-butoksi-kar-bonyyliamino-2-fenyyliasetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-5-okso-1-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolidin-4-ylideenimetyyli]-5-10 tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa liuotettiin 5 ml:aan trifluorietikkahappoa ja saatua liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0-5 °C:n lämpötilassa. Liuos kaadettiin sitten 100 ml:aan dietyylieetteriä ja erottunut aine suodatettiin pois. Sitä sekoitettiin • *; 15 sitten 2 tunnin ajan 25 ml: ssa etyyliasetaattia; erottu- II’ · # neet kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin.

:· Saanto: 750 mg väritöntä jauhetta (73 %) • f · IR (KBr) : 1779, 1690, 1521 cm'1 MS (ISN): 509,3 (M-H)'.

20 V : TFA.InH2

COjjH O

* · > · » « « I · 196 115525

Esimerkki 27 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyliamino]-8-okso-3- [ (E)-2-okso-1-(2,2,2-trifluorietyyli)pyrrolidin-4-yli-5 deenimetyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-ee- ni-2-karboksyylihappo-Na-suola (1:1) 393 mg (1 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-okso-3-[1-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyy-li]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihap-10 potrifluoriasetaattia (1:1) suspendoitiin 15 ml:aan DMF:a ja saatua suspensiota sekoitettiin yhden tunnin ajan, sitten siihen lisättiin 386 mg (1,1 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-metoksi-iminoetikkahappo-2-bent-sotiatsolyylitioesteriä. Seoksen annettiin reagoida 20 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja siihen lisättiin tipoittaan 1 ml (2 mmol) 2 N natrium-2-etyylikapronaattia asetonissa. Seos kaadettiin sitten 100 mg:n päälle dietyy-lieetteriä ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Se puhdistettiin käänteisfaasikro-20 matografian avulla käyttäen opti-up-geeliä ja eluoiden ve- : dellä. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja pakas- ‘ tekuivatt iin.

• I

Saanto: 380 mg (65 %) .

: ’* IR (KBr) : 1766, 1678, 1523 cm'1 25 MS (ISN) : 560,2 (M-Na) ' .

* I I » » :T: ^OCHg ::5

. ·. j COONs O

I · • · • · ·

> t I

« · » t t » 197 115525

Esimerkki 28 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-kar-bamoyyli-l-metyylietoksi-imino)asetyyliamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-l-(2,2,2-trifluorietyyli)pyr-5 rolidin-3-ylideenimetyyli] -5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 600 mg (1,53 mmol) (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso- 3- [1-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideeni-metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-10 lihappotrifluoriasetaattia (1:1) suspendoitiin 25 ml:aan DMF:a ja saatua suspensiota sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten siihen lisättiin 774 mg (1,84 mmol) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-(1-karbamoyyli-l-me-tyylietoksi-imino)etikkahappo-2-bentsotiätsolyylitioeste-15 riä ja seosta sekoitettiin 4,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja öljy uutettiin lämmittäen 100 ml :11a etyyliasetaattia. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen asetonista/ etyyliasetaatista.

20 Saanto: 610 mg beigenväristä jauhetta (63 %) ; ·, IR (KBr) : 1781, 1679, 1531 cm'1.

♦ · ;* Yhdisteen C23H24F3M7O7S2 mikroanalyysi: ’ Laskettu: C 43,74; H 3,83; N 15,52; S 10,15 : ’ Havaittu: C 43,83; H 3,81; N 15,35; S 10,20.

* 25

Ov m2

V

\/ oo2h o » '.· Edellisessä esimerkissä esitetyn menetelmän mukai- iti’· sesti valmistettiin seuraava yhdiste: 198 115525 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karbamoyyli-l-metyylietoksi-imino)asetyyliamino]-3-[(E)- 1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)-2-oksopyrrolidin-3-ylideenimetyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0] okt-2-5 eeni-2-karboksyyiihappo MS (ISP) : 631,3 (M+H) +.

IR (KBr) : 3431, 1768, 1679, 1610, 1505 cm"1.

jV

QOjH o '

Esimerkki 29 10 Seuraten edellä esimerkeissä 14, 15, 16 ja 17 esi tettyjä menetelmiä voidaan valmistaa lisäksi seuraavat esterit, joissa R3 on vety, metyyli, alempi alkyyli tai kar-boksimetyyli ja Rp on helposti hydrolysoituva esterijään- r · nös: • > · • » * > · » » » 1 * · t • · · » I I » > 1 1 « 199 115525

T°H

H2N~^^V NV-j>SV| °H

0 0^“^^ K1.0R3 0 orp 0

Π H

n^VV'„ ^_^Br S 0 J-N. Λ.

O^ORP 0 T°Rh W1^Vl Γ-Λ /=N n,OR3 °^orp 0 ^i^vi p O^VVyN'CH!C°!H :: : n-or3 o^orp 0 :'·. r-^ ° o^~N'f^CN^NH2 ’::: OR3 o^orp 0

ί H

H2NVV\A-rs s °/iX^v^ocH3 .: O^ORP 0 » 1 1 5525 200 T°Rh H2N-f J^Y^-YS Γ-Λ ,Ν-Ν

S ° o^Ny^Y N'N

n,or3 o^orp 0

n _/=C

s o ^v—y j cr orp ° "'°u

N J! m c 0AC

H2N-f fVV'l r\ /=(

S— O J^-N

I O^ORP ° h2n-^v.“YSvl r"\ r: tor3 o^orp ° w ·:· H2U-<t y^YU4<rfS^] Γ"λ Γ;!: S ° 0^ν\/γΝΛ .OR3 o^ORP 0 ; H2N_f p ;! ο 0ΥγνγΝ~ν_ O^ORP 0 201 115525 O^ORP 0 hr0R3

J H

H2N^VifNs-/S

sJ

Or^ORP 0 ' O^ORp 0 : ·. <r0Pi li h^„Vtju^> ct^orp 0 * * » * · » * · · t · '!!,’ Seuraava esimerkki kuvaa farmaseuttisia valmistei- 5 ta, jotka sisältävät tämän keksinnön tuottamia kefalospo-’·) riini j ohdannaisia : t

: Esimerkki A

Kuivien ampullien tuotanto lihaksensisäistä käyt-! töä varten: 10 1 9 aktiivisen aineen pakastekuivattua tuotetta valmistetaan tavanomaisesti ja sillä täytetään ampulli.

202 115525

Steriilin veden ampulli sisältää 10 % propyleeniglykolia. Ennen käyttöä pakastekuivattu tuote käsitellään 2,5 ml :11a 2-%:ista lidokaiinihydrokloridin vesiliuosta.

Aktiivisena aineena voidaan käyttää yhtä edellä 5 esitettyjen esimerkkien mukaisesti valmistetuista lopputuotteista .

I I 1 t · I · 1 t · · • · · I * · · · > I · » ·

Claims (15)

115525

1. Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien kefalo-sporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava ^(ch2)„ O1 H2 I COOH ^ jossa Z on -CH(X)NH2 tai -C(X) = N-OR3 R2 on vety, hydroksi, mahdollisesti halogeenilla 10 substituoitu alempi alkyyli, sykloalkyyli, alempi alkoksi, fenyyli- alempi alkoksi, nitrofenyyli- alempi alkoksi, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, fenyyli-Qm, fenyyli-alempi alkyyli, syano- alempi alkyyli, karboksi- alempi alkyyli, sykloalkyyli- alempi alkyyli, pyridyyli, pyratsinyy-15 li, dioksotetrahydrotienyyli, isoksatsolyyli, okso-oksatso- . . lidinyyli, jossa fenyyliryhmä tai kukin heterosyklinen ryh- · mä voi olla substituoitu vähintään yhdellä ryhmällä valit- : " tuna joukosta karboksi, amino, nitro, alempi alkyyli, alem- : ·· pi alkoksi, hydroksi, halogeeni, edullisesti R on alempi 20 alkyyli, tai fenyyli-Q, edullisemmin R2 on 2-propynyyli, syanometyyli, syanoetyyli tai syklopropyylimetyyli, edulli-simmin R2 on 6-metoksipyridin-3-yyli, 5-metyyli-isoksatsol- 3-yyli, 2-okso-oksatsolidin-3-yyli, 1,1-dioksotetrahydro- : .·. tien-3-yyli, 2,2,2-trif luorietyyli tai syklopropyyli; ,···. 25 Q on -CO- tai -S02-; t · m on 0 tai 1; . *: n on 0, 1, tai 2; • · · X on fenyyli, tiatsolyyli tai tiadiatsolyyli, jossa V. heterosyklinen rengas on substituoitu aminoryhmällä; ,‘*’r 30 R3 on vety, almepi alkyyli, trityyli, sykloalkyyli, R5CO-, 1-karbamoyyli-l-metyylietyyli tai -C (R7R8) C02R9, jos- 115525 sa R4, R5, R7, R8 ja R9 ovat kukin itsenäisesti vety tai alempi alkyyli, ja niiden helposti hydrolysoituvien estereiden, mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja 5 kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden estereiden ja suolojen hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) käsitellään yhdiste, jolla on kaava H2N. s. I—Γ ^ Γ QJ^~ CH=(.N“ R2 110 COOH o jossa R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty, tai sen es-10 teri tai suola Z-COOH-hapolla tai 2-bentsotiatsolyylitio-esterillä tai sen 1-hydroksibentsotiatsoliesterillä, jossa Z on kuten edellä on määritelty, Z ja/tai R2 on mahdollisesti suojattu, kuten vaihtoehdossa (b) on kuvattu, ennen reaktiota ja suojaus poistetaan reaktion jälkeen; tai 15 (b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa Z/R2 voivat sisältää vapaan amino-, hydroksi-tai kar-·' ·" boksyy li ryhmän (ryhmiä), lohkaistaan pois amino-, hydroksi- i ’· ja/tai karboksisuojaryhmä(t) tai pelkistetään nitroryhmä * * • ’·· aminoksi yhdisteessä, jolla on kaava ·:·*: 20 A /NHv ^ :T: h/ V-[^ ä r-(CH2)„ : 0 X O »E O^OH • · « jossa Zf on kuten Z ja R9 on kuten R2 sillä varauksella, et-tä ainakin yksi seuraavista ehdoista täyttyy: l '1 25 (i) Zf on jäännös, joka on määritelty radikaalin Z yhteydessä ja jolla on trityyli- tai asetyyli-, suojattu • t · hydroksi- tai t-butyyli suojattu karboksyyliryhmä 115525 (ii) R9 on jäännös, joka on määritelty radikaalin R2 yhteydessä ja jolla on nitro- tai p-nitrobentsyyli-, suojattu hydroksiryhmä (-ryhmiä); tai sen suolan valmistamiseksi tai 5 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen helposti hydroly soituvan esterin valmistamiseksi saatetaan kaavan I mukainen karboksyylihappo esteröintiin vastaavan haiidin kanssa, kaavan I mukainen yhdiste sisältää mahdollisesti trityyli-tai asetyylisuojatun hydroksiryhmän ja saadusta esteristä 10 poistetaan suojaryhmä tämän jälkeen; tai (d) kaavan I mukaisen yhdisteen suolojen tai hyd-raattien tai mainittujen suolojen hydraattien valmistamiseksi muutetaan kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai hyd-raatiksi tai mainittujen suolojen hydraatiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis teiden valmistamiseksi, jotka ovat : ·, ~-CiY )=C^9^ ” COjH O * • I * · , [6R- [3 (E) , βοί,Ίβ (Z) ] ] - 7- [ [ (2 -amino- 4 -1 iät solyyl i) (hydroksi- " j 20 imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syklopropyyli-2-okso-3-pyrroli- * · ’·' * dinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farmaseutti- : ; * sesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolo- : jen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaa- . 25 vasti substituoituja lähtöaineita. ψ 115525

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat CC^H O 5 [6R- [3 (E) , 6a, 7/3 (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi- imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2-fluorietyyli)-2-okso-3-pyr-rolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja 10 suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat cOjH o • · » · · 15 [6R- [3 (E) , 6a, 7/3 (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-1iatsolyyli) (hydroksi- . . imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-okso- * · · 3-pyrrolidinylideeni] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- ·;*’ [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen ► · ’.j farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen 20 ja suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään » · ♦ Λ vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 115525

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat /" -<J \ )X^LJ3-Q CC^H O 5 [6R-[3(E),6α,Ίβ(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(hydroksi- imino)asetyyli]amino]-3-[[l-fenyyli-2-okso-3-pyrrolidinyli-deeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolojen hyd- 10 raatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti sub-stituoituja lähtöaineita.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat i : oh y, H -.-i *-< j T jj i οο*η o 15 ,· ; [6R- [3 (E) , 6a, 7j8 (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi- : imino)asetyyli]amino]-3-[[1-(4-metoksifenyyli)-2-okso-3- | . pyrrolidinylideeni]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- • · 20 [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen » ,··* farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen • '/· ja suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 115525

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat ,OH N NJy1yYss „ =N o o CQzH o 5 [6R- [3 (E),6a,Ίβ(Z)]]-7-[[(2-amino-4-1iatsol-4-yyli) (hydrok-si-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(3-pyridinyy-li)-3-pyrrolidinylideeni]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen 10 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat 15 ,CH !'·· ^yy 0)X{X^K= ·:··: COzH ö ...: [6R- [3(Ε),6α,70(Ζ)]]-3-[[ (1 -allyyli - 2 -okso- 3-pyrrol idinyl i - • « · V : deeni]metyyli]-7-[[(2-amino-4-tiatsol-4-yyli)(hydroksi-imi- no)asetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- 20 eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farmaseutti- sesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolo- ,· , jen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaa- » · · ’1 ’· vasti substituoituj a lähtöaineita. t · * 1 · 115525

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat ^CH COiH O 5 [6R-[3(E),βα,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(hydroksi- imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syaanimetyyli-2-okso-3-pyrroli-dinylideeni)]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolo-10 jen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat OH N ' · N. Ji. HN l;:ä -ZjflZ J~^ X * II • i · j 5 co2H o 1 t · > [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiatsolyyli) (hydro ksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[l-syklopropyylimetyyli-2-okso-3-. . pyrrolidinylideeni)]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- 20 [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen ';·* farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ; ·.: ja suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. » · » 115525

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat „CH COjH O 5 [6R-[3(E),6a,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi-imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2-propynyyli)-3-pyrrolidinylideeni)]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farmaseutti- 10 sesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat 15 O" N : /,N\ ^"HV ; **-( Y T TT 1 n r\ r·. 0 / C02H ! ’ I *’ * [6R-[3 (E) , 6α,7β (Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-tiatsolyyli) (hydroksi- imino)asetyyli]amino]-8-okso-3-[[2-okso-l-(2-pyratsinyyli)- l l ; 20 3-pyrrolidinylideeni)]metyyli]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]- : okt-2-eeni-2-karboksyylihappo sekä tämän yhdisteen farma- ‘ . seuttisesti hyväksyttävät suolat ja mainitun yhdisteen ja suolojen hydraatit, tunnettu siitä, että käytetään vas-taavasti substituoituj a lähtöaineita. 25 » 211 1 1 5525

13. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käytettävät välituotteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava H2N. .S. QJ— Ny^>-CH=i^N-R2 HD COOH o 5 jossa R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty, tai niiden esterit tai suolat.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käytettävät välituotteet, tunnetut siitä, että niillä 10 on kaava R,0HN. .S. | rtCHA» 0^NnJ-CH==/ N-R2 IIF COOH o jossa R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty, p on 0 tai 1 ja R10 on aminosuojaryhmä, joka on t-butoksikarbonyyli, : '* trikloorietoksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, • *· 15 bentsyylioksikarbonyyli, trityyli, bentshydryyli kloori- » '5 asetyyli, bromiasetyyli, jodiasetyyli tai trifluoriasetyyli *· tai niiden esterit tai suolat.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä i käytettävät välituotteet, tunnetut siitä, että niillä ·, 20 on kaava * Z\ /NH o V γ-fj Γ-ψηϊ)γ ,; o ΥΝγ-^=γΝ R“ o^oh 0 "E » » 115525 jossa n on 0, 1 tai 2, Zf on kuten Z ja Rg on kuten R2 sillä poikkeuksella, että ainakin yksi seuraavista ehdoista täyttyy: (i) Zf on jäännös, joka on määritelty radikaalin Z 5 yhteydessä ja jolla on trityyli- tai asetyylisuojattu hyd-roksi tai t-butyylisuojattu karboksyyliryhmä, (ii) Rg on jäännös, joka on määritely radikaalin R2 yhteydessä ja jolla on nitro- tai p-nitrobentsyylisuojattu hydroksiryhmä (-ryhmiä), XO tai niiden suoloja. * * t I · • * * ' t I ‘ • 4 ♦ « ♦ » 115525