TW403652B - Novel pyrrolocarbazoles - Google Patents

Description

經濟部中央榡準局員工消费合作杜印袋 i〇3652_b7 ^ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎p比哈叶咬衍生物，其製法，含續物、 醫藥組合物，及其在惡性失調之治療上的用法。 更特別的是，本發明論點之一係關於式！之吡略吵吐衍

式中： R1爲氮或低烷基； R2爲雜芳基；且 R3與R4係獨立爲氳或低烷基；及其醫藥上可接受的鹽。 在一較佳的論點中，本發明係關於某式I化合物，特別 包含式中R1爲氫且R2爲硫代苯基。 在另一個論點中，本發明係關於—含式I化合物或其醫 藥上可接受的鹽之治療上的有效量，輿至少一種醫藥上可 接受之賦形劑混合的醫藥組合物。 在另一個論點中，本發明係關於治療惡性失調的方法， 在哺乳類，特別是人_的小細胞肺癌、結腸癌、腎及前列 腺瘤。係藉投予式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之治療 上的有效量至需要該種治療的哺乳類。 "低燒基"—詞係指單基分枝或無分枝之含1至6個碳原子 之飽合碳氟鏈，實例如甲基、乙基、正·丙基、異-丙基、 -4 - i „^— (請先閲讀背面之注意事5r.备填寫本頁) 訂 線_ 適用中國' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403652 五、發明説明（2 ) 正-丁基、第三-丁基、正-戊基、正·己基。 "雜芳基"一詞係指含5或ό員單環之單價未飽合芳香性環 碳基，其中一員爲雜原子，選自Ν，〇或s，實例如硫代苯 基、呋喃基、吡咯基及吡啶基、可任意獨立以羥基、低烷 基、低烷氧基、氣基、氟基、三氟甲基或氰基爲單、雙或 參取代之。 任意或任意地’’意指隨後描述的事件或環境可能或不 可能出現’且該敘述包含該事件或環境出現及不出現的實 例。 "醫藥上可接受的鹽"可爲任何衍生自無機或有機酸的鹽 。"醫藥上可接受的陰離子”一詞意指該等酸加成鹽。該鹽 或該陰離子係選自生物上或其他方面之相合性。 陰離子係衍生自無機酸，實例如鹽酸、氫溴酸、硫酸（ 產生硫酸鹽及亞硫酸鹽）、硝酸、磷酸及其類似物，與有 機酸，實例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙_酸、乙二酸、（ 草酸）、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、丁稀二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、月桂酸、苦杏仁酸、甲基 硫磺酸、乙基硫磺酸、水楊酸、對-甲苯磺酸及其類似物 〇 ”醫療"或"治療"一詞意指哺乳類動物疾病的治療，包含 (i) 預防疾病，意即使該疾病之臨床症狀不得以發展； (ii) 抑制疾病，意即停止臨床症狀的發展；或 (iii) 緩解疾病，意即消減臨床症狀。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I—L—„----¢------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事V备填寫本頁) _ * 4Q3652 '--- L、發明説明（ A7 B7 ”有效量"一詞意指一足以對接受治療之疾病狀態提供治 療之劑量。將視病患、疾病及治療之不同而有影響。 式I化合物以下述方式命u名及編號之 Η

例如，式I化合物，式中R 1爲氫、R 2爲3 -硫代苯基、R3 爲氫且R4爲甲基，爲本發明較佳之化合物，則命名爲 :1,3 -二氧- 6- (3 -甲基胺丙基）_1，2,3,6 -四氫_4-(硫代苯-3 基）吡咯幷[3,4 - c ]呋唑。

No. R1 R2 R3 R4 1 Η 3-硫代苯基 Η 乙基 2 8-甲基 2-硫代苯基 Η 甲基 3 Η 3-呋喃基 Η 甲基 4 Η 3 -峨嘻基 甲基 ~ 甲基 分別命名爲： 1. 1,3 -二氧-6-(3-q基胺丙基）-1,2,3,6-四氫-4-(硫代苯 -3-基）-吡咯幷[3,4-c]咔唑。 2_ 1，3 -二氧-8 -甲基-6-(3 -甲基胺丙基）· 12,3,6 -四氫. 4-(硫代苯-2-基）-吡咯幷[3,4-c]咔唑。 ------IK----^ —— {請先閲讀背面之注意填寫本頁)

、1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 3. 1，3 -二氣- 6- (3 -甲基胺丙基）-1，2,3,6 -四氫- 4- (吱喃- ，6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 403652 A7 403652 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4 ) 3 -基）-?比咯幷[3,4-c]吟吐。 4. 1，3 -一乳- 6- (3-( 一 甲基胺）丙基）-1，2,3,6 -四氮 _4_(，比 略-3_基）?比哈并[3,4-c]叶峻。 "溶劑"、”鈍性有機溶劑"或”鈍性溶劑”一詞意指溶劑在 隨後描述之反應狀況下爲鈍性[實例包含有芊、甲苯、乙 腈、四氫呋喃（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)、氣仿、氣甲 烯（或二氣甲烷）、***、甲醇、吡啶及其類似物]。除非 有特別相反的敘述，用於本發明反應之溶劑爲鈍性有機溶 劑0 ”適量"一詞意指加入足以達成所陳述之功能的量，實例 如加至溶液中以達所需體積（如1 〇 0 〇/〇)。 除了特別相反的敘述，在此描述之反應係於大氣壓下5 °C至1 〇 〇 °C的溫度範圍（以自1 〇。(：至5 0。(：爲佳；以，，室溫，， 或"環境溫度”最佳，如2 0 °C )内發生。此外，除另外説明 ，反應時間與反應條件傾向以概略値表示，如在約大氣壓 下，在約5 °C至1 0 0 Ό之溫度範圍内（以約1 〇 °c至約5 0 °C 爲佳；以約2 0 'C最佳），以約1至約1 〇小時（以約5小時爲 佳）的時間反應。至於在實例中所提及之參數則偏向明示 ，而非概略。 描述於此之化合物及中間物的溶離及純化，如有需要， 可藉任何適當之分離或純化方式完成，實例如過濾、萃取 、結晶、柱狀色層分析法、薄膜色層分析法或厚膜色層分 析法，或此等方法之組合用法。適合之分離及溶離法之特 殊説明如下述做爲參考。然而，當然其他等效之分離或溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） ----Γ—Κ----^------tr------漆 (請先閲讀背面之注意填寫本頁) 、 ' A7 B7

五、發明説明（ 離法亦可使用。 式I化合物可參考下述反應圖示1製得。除特別説明，用 於此處之取代基，如R!、與敘述於發明結論 中有相同之定義。 式I之任一經取代之N，N_二（低烷基）胺甲基吲哚可由市 場上購得，或能很快地由諳於此藝者以普通合成之法 。實例如N，N-二甲基胺甲基吲哚可得自阿得里化學 (Aldrich Chemical Company)，密耳瓦基，WI。 厶司

反應圖示I ~~WWT~

PlVr 式中R爲低烷基. # ----L---„----裳------訂------線--r (請先閲讀背面之注意#S-*各填寫本頁} * 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

403652 A7 B7 五、發明説明（6 ) 式4 步驟4 a

γ爲胺保護基 式5 或 式5a 步驟5 Η

----j---„----裝— (請先閲讀背面之注意wvil填寫本頁) 、βτ 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 -9- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（7 ) 舉例説明於反應圖示1，步驟1中，一經任意取代之式j N，N - 一（低燒）胺甲基4丨嗓’可藉揭示於加拿大化學期刊 (Canadian J. Chem.)第51 册，792 頁（1 973 )中的方法轉換 成式2之經任意取代的鳞鹽。 將式I化合物，以N，N -二甲基胺甲基吲哚爲佳，溶解於 質子性溶劑中，以甲醇爲佳，與過量甲基碘於1(rc至5〇 C以2 5 °C爲佳）間反應1至1 〇小時（以3小時爲佳）。然後加 入約含一莫耳等量之三苯膦的極性溶劑（以二甲基甲醯胺 爲佳），使該混合物維持在1 〇 〇 _丨5 〇 °c間，以迴流6至2 4 小時爲倖，以1 6小時爲佳◊當反應完全時，以傳統方式溶 離且純化式2之經任意取代的燐鹽，以結晶法爲佳。 舉例説明於反應圖示1，步驟2中，將式2之經任意取代 的鳞鹽，在鹼的存在下，與式r2CH〇之雜芳基醛反應， 可得式3之乙晞丨嗓。 將式2之經任意取代燐鹽溶解於極性非質子性溶劑中（以 DSMO爲佳），且在阻礙鹼（以15_二氮雜雙環[43〇]壬- 5_烯，或I，8·二氮雜雙環[5,4,0]+-·7·晞爲佳）的存在下 ，與式R2CHO之醛反應。反應於20- 1 00Χ：(以80°c爲佳） 間進行約2小時，接著在約20。(：下攪拌6_4 8小時（以約16 小時爲佳）。當反應完全，藉傳統方式溶離且純化式3之乙 烯吲哚，以矽膠色層分析法或結晶法爲佳。 舉例説明於反應圖示1 ’步驟3中，將式3之乙締丨嗓與 1-决基-3-(第三-丁基）二苯矽氧丙坑反應，再除去保護可 得式4之N -羥丙基乙晞峭哚。 本紙張尺度適用中國國家槺準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----K--r----^------ΐτ------0 (請先閲讀背面之注各填寫本頁) ‘ 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 403652 A7 B7 五、發明説明（8 ) 將式3之乙稀Θ丨嗓》谷解於極性非質予性溶劑中（以d M F 或D M S Ο爲佳）’與驗金屬氫化物（以氫化钟爲佳）於溫度 在0 - 5 0 C (以2 5 C爲佳）間作用。反應5分鐘至3小時後（以 15分鐘爲佳），加入1-碘-3-(第三-丁基）二苯基矽氧基丙 娱•，於同溫下攪拌該反應約1 _ 2 4小時（以約1 6小時爲佳） 。當反應完全，以傳統方式將受矽烷基保護之化合物溶離 且純化之’以梦膠色層分析法爲佳。砍燒基可以氟化四丁 基銨或吡啶氫氟酸的四氫呋喃或二甲基氧乙烷在2〇_3〇χ； 間，在1與1 2小時（以2小時爲佳）除去。式4之Ν -羥丙基乙 烯吲哚的純化以矽膠色層分析法爲佳。 舉例説明於反應圖示1，步驟4中式4之含羥基化合物可 轉換成二-(低燒基）胺基，產生式5化合物，式中R3輿R4 爲低烷基。 將式4之醇溶解於二氣甲燒或氣仿中（以二氯甲燒爲佳） ，與阻礙酸（實例如2，6 -二甲基吡啶或2 J , 6 -膠吡啶，以 2，6 -二甲基吡啶爲佳）作用，再 1 〇 ec至2 0 °C間（以0。0爲 佳）與三氟甲烷確酸酐作用15分鐘至1小時（以30分鐘爲佳 )。然後該產物與過量之式R3R4NH胺，式中R3和R4爲低 烷基’於0 - 4 0 °C間（以2 5 °C爲佳）作用約3小時，再於〇 °C 下反應6 - 2 4小時（以1 2小時爲佳）^當反應完全時，藉傳 統方式溶離或純化式5的胺，以矽膠色層分析法爲佳，或 直接進行步驟5。 舉例説明於反應圖示1，步驟4 a中，將式4之含羥基化 合物，式中R3及R4至少有一個爲氫，轉換成含保護性胺 •11- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----^K----參— (請先閲讀背面之注意^^"填寫本頁) 訂 線 經濟部中央棣率局員工消費合作杜印复 A7 B7___ 五、發明説明（9 ) 基以生成式5 a化合物。 將式4之醇溶解於二氣甲烷或氣仿中（以二氣甲烷爲佳） ，與阻礙驗作用（實例如2,6 -二甲基吡啶或2，4，6 -膠吡啶 ，以2,6 -二甲基吡啶爲佳），再與二氟甲烷磺酸酐於- l〇°C 至2 0 °C間（以0 t爲佳）作用1 5分鐘至1小時（以3 0分鐘爲佳 )。然後該產物與過量之式R3R4NH的胺，式中R3和R4至 少有一者爲氩，於溫度在0-40 Ό間（以25°C爲佳）作用3小 時，再在約0 °C下作用6 - 2 4小時（以1 2小時爲佳）。當反應 完全時，藉傳統方式將乙缔胺溶離或純化，以矽膠色層分 析法或直接進行下述反應。 所形成的中間物爲一級或二級胺（即式中R3和R4至少有 —者爲氫），藉溶解於三級驗（以Ρ比淀爲佳）保護之，再輿 二氟乙酸酐於溫度約2 5 °C下反應5分鐘至4小時（以3 0分鐘 爲佳）。當反應完全時，式5a之乙烯三氟乙醯胺化合物可 藉傳統方式溶離且純化之，以矽膠色層分析法爲佳。 另一種方法，該中間物胺，式中R3* R4至少有一者爲 氳，可藉在三級鹼（以三乙胺爲佳）的存在下，溶於一鈍性 溶劑中以形成保護，再與二第三丁基二碳酸鹽反應，形 成第三-丁基氧胺甲醯衍生物。 舉例説明於反應圖示丨，步驟5中，將式5之乙蟑胺或受 保護之乙燁胺，實例如式5a之乙晞三氟乙醯胺化合物，藉 與順丁烯二醯亞胺作用，轉換成式丨化合物。 將式5或5a之乙烯胺或受保護之乙埽胺溶於芳香性碳 化物（以笨爲佳）中，以2_3莫耳等量之順丁缔二酿亞胺（ -12- 本適用中g|@家標準（CNS ) ( 210X297公羞)" -------- I I I I I 訂 線--1 (請先聞讀背面之注意备填寫本頁) ‘ 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 4G3652 A7 —________B7 _ 五、發明説明（〗〇 ) 以2莫耳等量爲佳）迴流6-24小時（以16小時爲佳）。當反 μ七全時，溶離且純化出狄斯·艾德加合物（D i e 1 s - A1 d e r duct) ’以藉矽膠色層分析法爲佳。該加成物溶解於純 性溶劑中（實例如苯、甲苯、二氣甲烷、以苯爲佳），且與 2-3莫耳等量之二氣二氰苯奎寧（以2莫耳等量爲佳），於溫 度2〇-5〇。(：（以25 T爲佳）下作用i 5分鐘至3小時（以3〇分 鐘爲佳）。當反應完全時，將咔唑以傳統方式溶離。如果 起始，乙烯胺爲式5a，該保護基丫則被移除。保護基的移 除可藉由本身已知的方法進行。實例如如果爲三氟乙醯保 護基，則該咔唑與無機鹼（實例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及 、類似物，以氫氧化鈉爲佳）在質子性溶劑中（實例如甲醇 、乙醇，或其混合物）與四氫呋喃於約25^下混合約。分 鐘，以使三氟乙酿保護基裂键。另一種方式是如果該胺係 由t.BOC基保;養’該保護基可以酸移除。所形成之式μ 咯吟吐再溶離且純化之，以用砂膠色層分析法爲佳。 式I化合物可轉換成相對的加成鹽。該種轉換可藉與一 化學計量之適合的酸作用而完成，實例如鹽酸（實;如加 ^莫耳等價以形成三氣化氮鹽）。通常自由基溶於極性有 溶劑，實例如甲醇或乙醇，酸則加入水，甲醇或乙醇中。 溫度則維持在(TC至5〇。(：間。該相對的鹽會自發地沉殿， 或可經由一極性較低的溶劑帶出。 式I化合物的酸加成鹽可經與過量之適合鹼，實例如 或碳酸氳納，通常在水性溶劑的存在下，溫度在至W °C之間作用’可分解成相對的自由基，該自由基型式可藉 -13- 本紙張从適用中國國家揉準（CNS) A4規格（2]GX297公翁） ----^r----装------1T------^ (請先閲讀背面之注意填寫本頁) * . 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 403652 A7 __________B7_ 五、發明説明（U ) 傳統方式溶離，實例如以有機溶劑萃取。 式I化合物以式中R1爲氫且R2爲了一硫代苯基爲佳。式 中R3爲氫且R4爲低烷基者亦佳，以甲基更佳。此外，式 中合併有上述特性之化合物亦佳。最佳的化合物爲丨，3二 氧-6-(3-甲基胺丙基）_1,2 3,6_四氫_4_(硫代苯_3-基）〇比 哈幷[3,4-c]味嗤。 本發明化合物爲蛋白質酵素c抑制劑，用於治療哺乳類 ，特別是人類，患有各種不同之惡性病者，包括小細胞肺 癌、結腸癌、與MCS7、MDA-MB-435及MDA-N細胞群 有關的胸部腫瘤、及PKC過度擴張腫瘤，實例如與CHOZ PKC- £相關者，的化學治療製劑。本發明之不同化合物 ，對某些腫瘤，相對於其他方法，具有較大的活性，可由 平常使用的方法測知。 在體外的蛋白質酵素c抑制作用的活性，可自,_3 2 p AT P結合3 2 P進入合成性胜肽萃取物的測量定量之。 在體内對化學治療製劑，尤其是治療惡性疾病的製劑、 的活性、係經由腫瘤抑制測定法測知，實例如麥尼克基

(Maneckjee)♦人描述於 proc. Natl. Acad. Sei USA 第89册，1 1 69- 1 1 73頁（ 1 992年2月）中—般。測定法的 偏差可以進行，實例如利用HT — 29結腸癌細胞、sclc H82 細胞、CHO/PKC-0 & CHO/PKC_ ε 細胞。 式I化合物以治療上的有效量投予，實例如—足以對前 述疾病狀況提供治療之劑量。本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽類的投藥，可經由任何類似作用之製劑可接為的 -14- 1紙張^^_適用中國國家揉準（〇阳）八4則^(210\297公董) * ------- „ '·----裝------訂------線--- (請先閲讀背面之注意填寫本頁) > 403652 A7 £7_________ 五、發明説明（12 ) 投藥模式投予。 通常’當本發明化合物要達到人體用之最大化，每天劑 量爲自約每公斤體重之0 · 1至2 0 · 0毫克，以自約每公斤體 重之0 · 5至1 〇 〇毫克爲佳，以自約每公斤體重之丨〇至$ 〇 毫克最佳。因此，對一體重爲7〇公斤的人，其投予劑量範 圍將自約每天70至140()毫克，以每日自約35〇至7〇〇 毫克爲佳，以每曰70至35〇毫克最佳。當然，所投予之主 成分的量’將視病體、待治療之疾病狀況、病痛的嚴重程 度、投藥時間表的方式及開處方之醫師的判斷而定。 本發明化合物可以任何醫藥上可接受的模式應用在上述 狀況的治療。式I化合物可單獨，或與其他醫藥上可接受 之賦形劑合併投予，包括固體、半固體、液體或噴氣之藥 劑型式，實例如錠劑、膠囊劑、粉劑、液劑、懸液劑、栓 劑、噴氣劑或其類似劑型。式Ϊ化合物亦可以持續或控制 釋出劑型爲之，包括儲藏式注射、滲透性幫浦、藥丸、經 皮貼片（包括電極傳遞）及其類似物。本化合物之表時間的 投藥，以專先決定之速率爲之，以適用於單一精確劑量投 藥之單劑量劑型爲佳。該組合物一般包括傳統上醫藥載劑 或賦形劑，及式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。此外， 該等組合物可包括其他醫藥製劑藥品製劑，載劑，佐劑等 ’實例如多種藥品抗逆相製劑。 通常’視所欲投藥的模式之不同，醫藥上可接受之組合 物將含重量之約0.1%至90%之式！化合物或其鹽，以= 0.5%至50%爲佳，其餘部分乃爲通合之醫藥上的職形劑 -15- > A4規格（210X297公釐） 裝 訂 --- 線- (請先聞讀背面之注意填寫本頁) - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 40C652 A7 B7___ 五、發明説明（13 ) ，載劑等。

爲上述詳細狀況之一種較佳的投藥方式爲口服，爲便於 每曰用量方式，可依病痛的程度而調整的方式爲之。此等 口服投藥’可經由併入任何正常使用之賦形劑，實例如甘 露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、甜精鈉、滑石粉、纖維素 、交鏈幾甲基纖維素納（Sodium crosscarmellose)、葡萄糖 、果膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物，形成醫藥上可接受之 無毒性衍生物。該等组合物以溶液、懸液、錠劑、溶解性 錠劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、持續釋出性劑型及其類似物 爲之D 該組合物以丸劑或鍵劑的型式爲佳，因此，該組合物連 同主成分外，另含一稀釋劑，實例如乳糖、蔗糖、#酸穷 或其類似物；一潤滑劑，實例如硬脂酸鎂或其類似物；一 粘合劑，實例如澱粉、***膠、聚乙烯吡咯啶、果膠、 纖維素及其衍生物，及其類似物。 液體之醫藥上可投予之組合物能以實例如溶解、分散等 製得。定義於上之主成分及於載劑中之任意醫藥佐劑，實 例如水、生理食鹽水、水溶性右旋葡萄糖、甘油、甘醇、 乙醇及其類似物，藉此形成溶液或懸液。如有需要，被投 予之醫藥組合物亦可含少量之無毒性輔助物，實例如澄潤 劑、乳化劑、或助溶劑、酸鹼値緩衝劑及其類似物，實例 如乙酸納、檸蒙酸納、環糊精衍生物，山梁醇單月桂酸、 三乙銨乙醯、三乙銨油醯等。如已知製劑型式，確實的製 法街精於此藝者是很清楚的，實例如見雷明頓（Remingt〇n,s) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公釐) ' ----r--K----^------ΐτ------0 (請先聞讀背面之注意事/备填寫本頁) ' 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -------B7_ 五、發明説明（]4 ) 的藥物科學，由馬克（M a c k )出版公司出版，依斯頓 (Easton) ’ 賓夕凡尼亞州（pennSylvania)，第 1 5 版，1 9 7 5， 被投予之組合物或組成，無論如何，將含能有效解除接受 治療之病體的症狀之用量的主成分。 主成份含量在0.0 0 5 %至9 5 %的範圍與自無毒性載劑之 補充平衡之製劑型式或组合物可被製備之。 以口服投藥而言’醫藥上可接受之無毒性的組合物可經 由與任何正常應用之賦形劑併用而形成，實例如醫藥品等 級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍 生物、交鏈羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、碳酸鎂、甜精鈉、 滑石粉及其類似物《該等組成以溶液、懸液、錠劑、膠囊 、粉劑、持續性持出組合物及其類似物的型式爲之《該等 組合物可含0.0 1 %至9 5 %之主成分，以〇 . 1 _ 5 〇 %爲佳。 以固體劑型而言，該溶液或懸液，在實例如碳酸丙晞、 蔬菜油或三甘油酯中，以裝入果膠膠囊中爲佳。此等雙酯 溶液其製備及膠囊充填，揭示於美國專利書第4,32 8,2 45 ，第4,409,239和4,410,545號中。以液體劑型而言，該 溶液，實例如在聚乙烯甘油中，可與一足量之醫藥可接受 之液體載劑，實例如水，稀釋以可容易地測量以投藥。 另一種方式，液體或半固體口服型式可經由將主成分或 其鹽類、溶解或分散於蔬菜油、甘醇、三酸甘油酯、丙晞 甘油酯（實例如碳酸丙晞）及其類似物中，再將該等溶液或 懸液裝入硬或軟膠囊殼中。 其他有用的型式，包括那些列於美國專利書中第28,819 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規210X297$« ) II I 裝 II 訂------^- J. - I {請先閱讀背面之注意#填寫本頁} - . A7 B7 4G3652 五、發明説明（15 及4,358,603號中之型式。 非經腸道之投藥，一般爲注射法，可爲皮下、肌肉内或 靜脈内注射。注射液可製成傳統型式，可爲液態溶液或懸 液，適合於注射前可在液體中形成溶液或懸液之固體，或 乳劑。適合之賦形劑有實例如水、生理食鹽水、右旋葡萄 糖、甘醇、乙醇及其類似物。此外，如有需要，待投予之 醫藥組合物亦可含少量之無毒性輔助物，實例如澄潤劑或 乳化劑、酸鹼緩衝劑、增溶劑及其類似物，實例如乙酸鈉 、山梨醇單月桂酸、三乙胺油醯、環糊精等。—項近期之 非經腸遵投藥的方法，係應用緩慢釋出或 植入，使可維持—…劑量“τ見美 3,710,795號。 在孩等非經腸道投藥之组合物中所含主成分的百分比， 係高度視其專-之藥物特性、與該主成分活性和病體的需 求而定。然而，在溶液中以〇.〇 1%至1〇%之主成分百分比 應用之，但，如果該组合物爲固體，且將稀釋至上述百分 比，其百分比將會更高。該组合物以於溶液中含 之主成分爲佳。 孩王成份之鼻部用溶液可單獨或與其他醫藥上可a 賦形劑合併投藥。 κ 該主成分或鹽亦可以喷氣或嘴霧溶液，或吹藥式微粒粉 末，可單獨或與一鈍性載劑，實例如乳糖合併£^在此等情 況下，該等型式之粒子的直徑小於5 〇 米。 小以小於1 0微 18- 本紙張尺度適用中(CNS) A4規格_( 2獻297公董 -------K----^------1T------^ (請先閱讀背面之注^备填寫本頁) _ 經濟部中夬標準局貝工消費合作杜中製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 其下所列的製備和實例可使諳於此藝者能更清楚地了解 及進行本發明。但此等實例並非爲本發明範疇之限制，僅 止於做爲舉例説明及其代表。 實例 實例1 式2化合物之製備 1 A. R1爲氣： 將2-1^，1^-二甲基胺甲基叼丨噪（5.4公.克)(Acta. Chim· Acad. S.ci. Hung.,第34册，439頁，（I962)之40毫升甲醇溶液與碘 甲烷（1 5.毫升）混合且留置3小時。溶劑蒸發後形成晶體， 加入三苯膦（11.6公克）及二甲基甲醯胺（〇\1?)(100毫升） 。將該混合物迴流隔夜，在減壓下再蒸飽出大部分的DMF ，殘餘物以苯滴定（7 5毫升）。過濾出所形成的晶體，以少 量苯清洗，在眞空下乾燥，可得碘化吲哚-2 -甲基三苯騰 (1 〇 · 4 公克）。 1 B.不同的R 1 藉由實例1A的方法，以2-二乙基胺甲基啕哚取代2_二乙 基胺甲基吲哚，以所欲之R1取代基取代，可得相對之式2 化合物，式中R1爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正.丁 基、第三-丁基、正-戊基、正-已基及其類似物，實例如： 碘化4-甲基啕哚-2 -甲基三苯基膦； 碘化5 -乙基吲哚 2 -甲基三苯基膦； 碘化6 -正-丙基啕哚-2 -甲基三苯基膦；與 碘化7 -正-丁基峭哚_2_甲基三苯基膦。 19- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----^---^----裝------訂------線--- (請先閲讀背面之注意事ν-φ填寫本頁) · 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 ^03655 λ7 ____Β7 五、發明説明（17 ) 實例2 式3化合物的製備 2A.R1爲氩、R2爲硫代苯_3_基 在1_04公克之碘化4哚_2_甲基三苯基膦之6〇毫升的二 甲基亞颯溶液中加入175微升之硫化苯基_3羧醛，再加入 25〇微升之1，8-二氮雜雙環[5,4,〇] +一7_烯。該混合物於 N 2下，4 0 C攪拌1小時，然後在8 〇 攪拌2小時，最後在 20C下授拌隔夜。將混合物倒入水中，以二乙謎萃取。乾 燥有機層’在減壓下除去溶劑，殘餘物自甲醇中以結晶法 純化。2 - [ 2 -(硫代苯_ 3 -基）乙烯基]吲哚之產量爲2 〇 〇毫克 (4 4%) 〇 2B.不同的R1與R2 藉由實例2 A的方法，可任意將碘化吲哚· 2 -甲基三苯基 膦以其他式2化合物取代，以如上實例2之製備，且可任意 將硫代苯基-3-羧醛以其他式R2CHO化合物取代，可得下 列式3化合物： 2-[2-(硫代苯-2-基）乙缔基]崎哚； 2 - [ 2 -(吱喃-3 -基）乙稀基]弓卜朵； 2-[2-(吡咯-3-基）乙烯基]钊哚； 2 - [ 2 -(吡啶-3 ·基）乙烯基]吲哚； 4-甲基-2-[2-(硫代苯-3-基）乙烯基]丨哚； 5 -乙基-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基）乙烯基]峭哚； 6 -正-丙基-2- [2-(硫代苯-3-基）乙烯基]叫丨哚；和 7 -正-丁基-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基）乙烯基]吲哚。 -20- 本紙張XJt適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公嫠） I n I I n n^1111 ，1T— I 11 1-^ (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) · 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 補槪2 A7 __ ___B7 五、發明説明（18 ) 實例3 式4化合物的製備 3A.R1爲氳且R2爲硫代苯_3-基 將2-[2-(硫代苯小基）乙烯]啕哚（2〇〇毫克）溶解於3毫 升二甲基甲醯胺中，並與40毫克氳化鉀在25。(：下作用15 分鐘。然後加入1-碘_3-(第三-丁基二苯基甲矽烷基氧基) 丙烷（5 0 0毫克），該反應混合物於2 5 〇c下隔夜攪拌。將該 混合物分配於二***與水中後，乾燥有機層，在減壓下除 去溶劑。以製備性TLC於矽膠（以5:1(己烷/EtOAC洗提） 純化殘餘物。1-[3-(第三-丁基二苯基甲矽烷基氧基）丙烷 基]-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基）乙埽]啕哚的產量爲3 3 〇毫克 (7 1 %) 〇 將該物溶於2毫升之四氫吱喃中，再與2毫升的1 μ氟化 四丁基胺於25 °C下作用2小時。在將該混合物分配於二乙 謎於水中後，乾燥有機層，在減壓下除去溶劑。殘餘物以 製備性TLC於矽膠（以2:1已烷/EtOAc洗提）純化，可得卜 .(3 -幾基丙基）-2-[2-(硫代苯-3-基）乙晞]4丨噪121毫克 (6 8%) 〇 3 B .不同的R 1和R2 藉由實例3 A的方法’將2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基）乙烯基]p弓丨 嗓以其他式3化合物取代，以如上實例2之製備，可得式4 之相對羥基丙基化合物。 實例4 式5a化合物的製備 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） --------- -----I------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事>,^填寫本頁) * - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403652 g 五、發明説明（19 ) 4八.尺1爲氫，112爲硫代苯-3-基’113爲氳且114爲甲基 將1-(3 -獲基丙基）-2-[2-(硫代苯-3 -基）乙缔]朵（121毫 克）之3毫升之二氯甲烷溶液，與120微升之2,6 -二甲基吡 啶作用，在冷卻至0°C。加入三氟甲娱1磺酸酐（1〇〇微升）， 挽拌30分鐘後，倒入5毫升之40%的水溶性f胺，再將反 應混合物在25 °C下攪拌3小時。在0°C下再攪拌12小時後 ，將該反應混合物分配於二氣甲烷與水中，乾燥有機層， 在減签下除去溶劑。由製備性T L C於矽膠上（以1 〇 〇/0甲醇 二氯甲烷洗提）可得83毫克的1-[3-(甲胺）丙基）-2-[2-(硫 代苯-3.基）乙晞基]吲哚（67°/。）。將產物溶解於含150微升 吡啶之3毫升二氣甲烷中，加入三氟乙酸酐（40微升）。3〇 分鐘後，將混合物分配於二***與水溶性碳酸氫鈉中。乾 燥有機層，在減壓下除去溶劑。由製備性TLC於矽膠上（ 以3:1己烷/EtOAc洗提）可得80毫克的1·[3-(Ν-甲基三氣 甲基乙醃亞胺基）丙基）-2-[2-(硫代苯-3 -基）乙烯]嗓 (73%)。 4Β_ 不同的 Rl、R2、R31R4 藉由實例4A之方法，任意將1-(3-羥丙基）-2-[2-(硫代苯· 3 -基）乙埽]吲》朵以式4化合物取代，以如實例3之製備，可 得相對之式5和5a化合物。 實例5 式I化合物之製備 5A.Rl爲氫、R2爲硫代苯-3-基，R3爲氫，R4爲甲基 將1-[3-(Ν -甲基三氟甲基乙醯亞胺）-丙基）·2-[2-(硫苯 裝------訂------線—I (請先聞讀背面之注填寫本頁) · 1 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ^〇365£ ~ A7 ------- —_B7_ 五、發明説明（2〇 ) -3-基）乙埽基]峋哚（80毫克）之2毫升甲苯溶液與40毫克 的順丁缔二醯亞胺作用。在隔夜迴流後，在減壓下將溶劑 蒸發’殘餘物以製備性T LC於矽膠上純化，可得2 0毫克 的狄斯-艾德加合物（Die丨s-Alder ad duct)( 2 0%) H NMR (CDC13> : 7.96 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.13 广’ 1H)，7.02 (m，1H>, 4_40 (dr 1H>, 4.13 (t, 2H), 3.73 H), 3.45 (tf 2H), 3.12 (m, 2H), 3.06-(3, 3H), 2.02 (5.2H). 將該物質溶解於3毫升苯中，再與20毫克二氣二氮苯奎 寧（DDQ)作用。20分鐘後，加入另外的DDQ 10毫克。 1 0分鐘後，將反應混合物應用於T l C板上，以2 : 1之己烷 / E t Ο A c洗提，由此法可得1 8毫克之1，3 -二氧-6 - ( N -甲基 三氟甲基乙醯亞胺）-1,2,3,6 -四氩-4-(硫代苯-3-基）-吡咯 幷[3,4-c]吟峻，爲黃色泡沫。 將該產物溶解於4毫升之1:1的MeOH/THF中，加入1 毫升1M的NaOH。攪拌15分鐘後，將該混合物分配於二 氣甲烷與水中。分離有機層，在減磬下除去溶劑。由殘餘 物的製備性TLC(以10%之甲醇的二氣甲烷洗提）可得i 5 毫克的1,3 -二氧-6 - (3 -甲基胺丙基）-1，2,3，6 -四氫-4 -(硫 代私-3-基）-p比洛弁[3,4-c]叶峻。 XH NMR (dg-DMSO) : 8·96 (d, Η) , 8.00 1H>, 7.95 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (mf 3H),7.35 (t, 1H), 4.59 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (t, 2H). HRMS calcd. for c22Hi9N3〇2S: 389.1197； Found: 389.1198. 5B.不同的R1、R2與R3 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------^------------^ (請先閲讀背面之注意填寫本育) A7 B7 402652 五、發明説明（21 藉由實例5八之方法’將1]3，_甲基三氟甲基乙 丙基）-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基）乙埽基]峋哚以其他式5或$ &化 合物取代’以如上述實例4B製備，可得式〗之相對的:咯 咔唑衍生物。 本實例係説明含式I主成分化合物，實例如i，3二w (3_甲基胺丙基）·1，2,3,6-四氣_4_(硫代苯_3_基）_吡咯幷 [3,4-c]咔唑，用於口服途徑之代表性醫藥組合物的製備。 每錠含量.臺去 主成份 200 乳糖，喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 將上述成分混合後充填入硬膠囊中。 其他式I化合物’實例如依據實例而製備的，可做爲 本實例中之口服投予途徑之組成中的主成分。

1例6 A 本實例係説明含式Ϊ主成分化合物，實例如i，3 _二氧6 (3-甲基胺丙基）-1,2,3,6-四氫_4_(硫代苯·3_基）_吡咯并 [3,4 - c ]咔峻，用於口服途徑之另一個代表性醫藥組人 的製備。 量，毫克 400 5 0 145 5 -24- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公瘦） ----^-----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意填寫本頁) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 主成分 玉米澱粉 乳糖 硬脂酸鎂 40365^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 將上述成分切實地混合，再壓製成單橫線錠。 其他式I化合物，實例如依據實例丨-6而製備者，可做爲 本實例申之口服投予途徑之组成中的主成分。 實例7 本實例係説明含式I主成分化合物，實例如i，3 ·二氧6 (3 -甲基胺丙基）-1，2,3,6·四氫- 4- (硫代苯·3_基）·咐啥幷 [3，4 - c ]咔唑之代表性醫藥組合物的製備。 一具有下列組成之口服投藥之懸劑可由此製得。 成分 含量 主成分 1 - 〇公克 丁烯二酸 〇. 5公克 氯化鈉 2 0公克 甲基乙二醯 〇. 1公克 顆粒糖 2 5.5公克 山梨醇（70%的溶液） 1 2 8 5公克 維膠(Veegum) K(Vanderbilt CO.) 1 . 〇公克 芳香劑 0.03 5毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餘水 適量加至1 〇 〇毫升 其他式I化合物，實例如依據實例1 - 6而製備者 本實例中之口服投予途徑之組成中的主成分。 可做爲 實例8 本實例係説明含式I主成分化合物，實例如丨，3 _二氧_6 -25- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —^#--------線 (請先閱讀背面之注意填寫本頁) . < 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 40365^； A7 ____B7_ 五、發明説明（23 ) (3 -甲基胺丙基）-1,2,3,6 -四氳-4-(硫代苯-3-基）-吡咯幷 [3，4 - c ]咔唑之代表性醫藥組合物的製備。 一含下列組成之酸鹼値調整至7.4之可供注射之製劑可 由此製得。 成分 含量 主成分 0.2公克 乙酸納缓衝溶液（0.4M) 2.0毫升 HC1(1N) 適量加至酸鹼値爲7.4 水（無菌、蒸餾水） 適量加至20毫升 其他式I化合物，實例如依據實例1_6而製備者，可做爲 本實例中之可供注射之组成製劑的主成分。 實例9 本實例係説明含式I主成分化合物，實例如1,3 _二氧_ 6 -(3 -甲基胺丙基）-1,2,3,6 -四氫-4-(硫代苯-3-基）-吡咯并 [3，4,c]咔唑之代表性醫藥組合物的製備。 一含下列組成之總重量爲2 · 5公克之栓劑可由此製得。 成分 含量 主成分 500毫克

Witepsol Η- 1 5 * 平衡量 (*飽合蔬菜脂肪酸之三酸甘油醋；爲李奇斯-尼爾森（以心^· Nelson)公司之產品，紐約，N.Y.) 其他式I化合物，實例如依據實例1_6而製備者，可做爲 本實例中之检劑组成製劑的主成分。 實例1 0 -26- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----Κ--：----參------訂------^ (請先閣讀背面之注意填寫本頁) · _ 403C5^ A7 B7_________ 五、發明説明（24 ) 體外利用蛋白質酵素C抑制分析之活性測定 蛋白質酵素c(ρκc)的抑制活性、可經由自r -3 2p atP 合3 2 p進入合成性胜肽萃取物之測量定量之=> 該抑制強度 可以自白鼠腦部之PKC的々1，異酵素輿合成性胜肽萃取 物 ala-lys-arg-arg-arg-leu-ser-ser-leu-arg-ala 測得 〇 將含 25mM 之 Tris-Hcl，pH 7.5，2.5mM 之 Mg(N03) ’ l.OmM之EGTA，20// Μ之萃取物，1微克/毫升之磷酸 血清（PS) ’ 5xlO_6M 之二醯甘醇（di-c8)，與 50" Μ之 ΑΤΡ箝入r'32P ATP(75,000 Ci/毫莫耳），可得每反應 約106 CPM及每小窪50微升中〇.〇8微克/毫升之PKC。該 分析在有或無待測化合物，於各種不同濃度下進行。在室 溫加溫5分鐘後，加入0.2 v之5 0 % T C A溶液以中止反應 。自每個小窪中取出3 0微升的樣本（對照組及測試組），然 後點至懷特曼（Whatman)P-81離子交換色層分析紙上， 然後以貝特曼（B e c km an ) L S 5 Ο Ο Ο T A液相間光計數器計 算所結合之32P。依據下列公式可計算抑制，經由5χ1〇-6 Μ之diC8與1微克/毫升磷酸血清活化之pkc的百分比：抑 制百分比：1.0-[(CPM-baSal CPM 樣本）/(CPM_basal C P Μ之總量）]X 1 0 0同時，所需達到5 〇。/〇抑制效果之濃度 亦可計得。 本發明化合物’實例如1，3 -二氧_ 6 - ( 3 -甲基胺丙基） 1，2,3,6-四氫-4-(硫代苯-3-基）-吡咯（3,4_^]吵峡_1〇 3 Ο η Μ，當以此法測試時爲具活性之蛋白質酵素c抑制^ -27- I紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4规格（ 210X297公釐) ------— Κ--η----餐—— (請先聞讀背面之注^/填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mzc^2 a7 _ _B7 五、發明説明（25 ) 實例1 1 體内利用小細胞肺癌外物移殖分析之活性測定 本法爲描述於麥尼克基等人之Proc. Natl. Acad. Sci., US A第89期1 169-1 173頁（1992年2月）中之方法的修正。 將H82小細胞肺癌（SCLC)的細胞自冰凍品溶解，且於 RPMT中生長。注射前，先將細胞加入胰蛋白質酵素，計 數且再次懸浮於PBS中：可溶性基膜製劑（麥采膠 ® Matrigel®)，至濃度爲5χ1〇5或1·5χ106細胞/毫升。讓 無胸腺的雌鼠，4-5星期大（哈雷史配格道利（Harlan Sprague Daw ley))，在實驗開始前一天先接受200 R/鼠 的放射線照射，在腰部以皮下注射〇_2毫升的SCLC/鼠（濃 度爲1x10 5或3x10 5 SCLC細胞/鼠）。30隻老鼠，一天一 次腹膜内注射10毫克/公斤之待測化合物（溶於DMSO中， 且稀釋至最後賦形劑濃度爲PBS中有20%的DMSO)。在 試驗後2小時開始進行治療，持績4 5天°以安慰劑治療及 未受治療之老鼠做爲對照組。 統計分析：以費雪（Fisher)精確法來比較各組之腫瘤發生 率（肯得爾（Kendall) M·,史都特（Stuart) A·,高級統計理論 (The Advanced Theory of Statistics)第 2 册，（麥克米蘭 (MacMillan)出版社，NY. 1979)曼.懷特尼（Mann Whitney) U法來比較存活時間之不同[何蘭得（η 〇丨丨a n d e r ) N .，渥夫 (Wolie) D,A.非母數統計法，（j〇hn Wiley and Sons, Inc. NY. 1973)] ’及對數分級法比較每個腫瘤成長至2 00〇立方 -28 - 本紙張A度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----K--：----裝------訂------線-- (請先閎讀背面之注意事/4填寫本頁〕 · . 403652 五、發明説明（26 ) - 釐米所需的時間夬伯眷奩 天伯費當（ka丨bfleisch)J D潘特斯 (PrentiCe)R.L·，衰竭時間㈣之統計分析—η w

Sons，Inc·，NY· 1980)] 〇 當以此法測定時，本發明化合物可抑制腫瘤成長。 實例1 2 體内利用結腸癌外物移植活性測定 藉實例1 1的方法’將H 8 2小細胞肺癌細胞以Η T - 2 9結 腸癌細胞取代，待成長至濃度爲5χ1〇(5細胞/毫升，且於濃 度爲1X1 06細胞/鼠時投藥，以測定抗結腸癌的濃度。 當以此法測定_，本發明化合物可抑制腫瘤成長。 當本發明對其特別之具體實洌描述於此做爲參考時，諳 於此藝者應了解，在不與本發明之實質精神及範疇背離之 下，可做各種不同的改變，且可以等效價之物取代。此外 ，亦可做許多修改，以適用於特殊的情況、物質、組成、 方法，步驟，以完成本發明之目的、精神及範疇。所有的 修正，均在其後申請專利範圍附綠的範疇内。所有上述引 用之專利及出版物均附於此做爲參考。 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意^^备填寫本頁) ， · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2l()x297公董）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 第84107708號專利申請案 中文申請專利範面修正本(89年2月）

   1 · 一種如下式化合物：

   式中： R1為氫； R2為硫代苯；且 R3和R4獨立為氫或Cl_C6烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，式中R2為3 _硫代苯基 〇 3·根據申清專利範圍第2項之化合物，式中r3為氫且r4為 Cj-Cg貌基。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 4 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，式中R3為氫且R4為甲 基’即1，3· 一氧- 6- (3 -甲基胺丙基）-1，2,3,6 -四氛- 4- (硫 代年*-3 -基）-p比洛并[3,4-c]p卡吐。 5.—種作為蛋白質激酶c抑制劑之醫藥組合物，其包含根據 申請專利範圍第1項之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形 劑。 6 . —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其醫藥上 可接受之鹽的方法，該方法包括由式5或5 a化合物： 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) M規格（2丨〇χ297公釐） 403652 as B〇 C8 D8 六、申請專利範圍

   式中，R 1 - R4如申請專利範園第1項中之定義，Y為胺基 保護基， 與順丁烯二醯亞胺反應；如有需要，可移去保護基Υ ; 且，如有需要，可將式I化合物轉換成醫藥上可接受的 鹽。 7 .根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係由 根據申請專利範園第6項之方法製備。 ---------r裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家椹準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）