HU225567B1 - 1,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiophen-3-yl)-pyrrolo[3,4-c]carbazole, pharmaceutical composition containing it and its use - Google Patents
1,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiophen-3-yl)-pyrrolo[3,4-c]carbazole, pharmaceutical composition containing it and its use Download PDFInfo
- Publication number
- HU225567B1 HU225567B1 HU9502270A HU9502270A HU225567B1 HU 225567 B1 HU225567 B1 HU 225567B1 HU 9502270 A HU9502270 A HU 9502270A HU 9502270 A HU9502270 A HU 9502270A HU 225567 B1 HU225567 B1 HU 225567B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thiophen
- carbazole
- dioxo
- tetrahydro
- methylaminopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk egy új pirrolokarbazolszármazékra, ennek előállítására, az e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre és e vegyületnek rosszindulatú rendellenességek kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről az 1,3-dioxo-6-(3metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol és gyógyászatilag alkalmas sói.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben
1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaz.
Találmányunk tárgya továbbá 1,3-dioxo-6-(3-metilamino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol vagy gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása rosszindulatú rendellenességek - különösen kissejt-tüdőkarcinóma, vastagbél-karcinóma, valamint vese- és prosztatakarcinóma - kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására.
Az EP-A-0 362 695 számú európai közrebocsátási iratban protein kináz C aktivitással rendelkező 4-fenilés helyettesített fenil-1,3-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c)karbazolok kerültek ismertetésre.
A leírásban használt „adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy az utána következő esemény vagy körülmény bekövetkezhet vagy nem következhet be; a leírás mindazokat az eseteket felöleli, amelyekben a szóban forgó esemény vagy körülmény bekövetkezik, illetve nem következik be.
A „gyógyászatilag alkalmas só” kifejezés szervetlen és szerves savakkal képezett sókat egyaránt felölel. A „gyógyászatilag alkalmas anion” kifejezés az ilyen savaddíciós sók anionjaira vonatkozik. A kiválasztott sók és/vagy anionok biológiai és más szempontokból elfogadhatóak.
Az anionok szervetlen savakból (például sósav, hidrogén-bromid, kénsav - szulfát- és biszulfátsók esetében - salétromsav, foszforsav stb.) és szerves savakból (például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, szalicilsav, p-toluolszulfonsav stb.) származtathatók le.
A „kezelés” kifejezés az emlősök olyan betegségeinek kezelésére vonatkozik, amelyek (i) valamely betegséget megelőznek, azaz a betegség klinikai tüneteinek kifejlődését megakadályozzák;
(ii) a betegséget gátolják, azaz a klinikai tünetek kifejlődését megállítják; és/vagy (iii) a betegséget enyhítik, azaz a klinikai tünetek regresszióját idézik elő.
A „hatékony mennyiség” kifejezésen a kezelt betegség kezeléséhez szükséges dózis értendő. Ez a dózis a beteg személyétől, a betegségtől és az alkalmazott kezeléstől függően változik.
A leírásban használt „oldószer”, „inért szerves oldószer” vagy „inért oldószer” kifejezés az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerekre vonatkozik, például benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid (vagy diklór-metán), dietil-éter, metanol, piridin stb. A találmányunk megvalósítása során használt, a leírásban szereplő oldószerek inért szerves oldószerek, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A leírásban használt „q. s.” rövidítés a kívánt funkció eléréséhez hozzáadandó mennyiséget jelenti, például az oldatnak a kívánt térfogatra (például 100%) történő beállításához szükséges mennyiségű oldószert.
A leírás értelmében a reakciókat atmoszferikus nyomáson, 5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten (előnyösen 10-50 °C-on) hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk (például 20 °C-on), feltéve, hogy mást nem közlünk. A reakcióidők és körülmények általában hozzávetőlegesen olyanok, hogy a reakciókat például atmoszferikus nyomáson, kb. 5 °C és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten (előnyösen kb. 10 °C és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben kb. 20 °C-on) kb. 1 és kb. 10 óra közötti időtartamon át (előnyösen kb. 5 órán keresztül) végezzük, feltéve, hogy mást nem közlünk. A példákban megadott paraméterek specifikusak és nem hozzávetőleges jellegűek.
A találmányunk szerinti vegyületek és közbenső termékek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármely megfelelő elválasztási és tisztítási módszerrel elvégezhetjük (például szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia vagy vastagréteg-kromatográfia, vagy a fenti módszerek kombinációi). A megfelelő elválasztási és izolálási eljárások részleteit a példákban ismertetjük, azonban természetesen más egyenértékű elválasztási és izolálási leírások is alkalmazhatók.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol előállítási eljárását az 1. reakcióvázlaton tüntetjük fel. A képletekben R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése tiofén-3-il-csoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése metilcsoport és Y jelentése valamely amino-védőcsoport.
Az 1. reakcióvázlat 1. lépése során az (1) általános képletű N,N-(dimetil-amino-metil)-indolt a Canadian Chem. Soc. 51, 792 (1973) közleményben leírt módon (2) általános képletű foszfóniumsóvá alakítjuk.
Az 1. lépés során az (1) általános képletű N,N-(dimetil-amino-metil)-indolt protikus oldószerben (előnyösen metanol) oldjuk és 10-50 °C-on (előnyösen 25 °C-on) 1-10 órán át (előnyösen 3 órán keresztül) fölös mennyiségű metil-jodiddal reagáltatjuk. Ezután kb. 1 mólekvivalens trifenil-foszfin poláros oldószerrel (előnyösen dimetil-formamid) képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 100-150 °C-on, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 6-24 órán át (előnyösen 16 órán keresztül) hevítjük. A reakció lejátszódása után a kapott (2) általános képletű foszfóniumsót izoláljuk és szokásos módon (előnyösen kristályosítás) tisztítjuk.
Az 1. reakcióvázlat 2. lépésében a (2) általános képletű foszfóniumsót bázis jelenlétében tiofén-32
HU 225 567 Β1 karboxaldehiddel reagáltatjuk, és ily módon (3) általános képletű vinil-indolt kapunk.
Az eljárás során a (2) általános képletű foszfóniumsót poláros aprotikus oldószerben (előnyösen dimetil-szulfoxid) oldjuk és gátolt bázis (előnyösen 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]unden-7-én) jelenlétében tiofén-3-karboxaldehiddel reagáltatjuk. A reakciót 20-100 °C-on (előnyösen 80 °C-on) kb. 2 órán át végezzük, majd a reakcióelegyet kb. 20 °C-on 6-48 órán át (előnyösen kb. 16 órán keresztül) keverjük. A reakció lejátszódása után a (3) általános képletű vinil-indolt izoláljuk és szokásos módszerekkel tisztítjuk, előnyösen szilikagélen végzett kromatografálással vagy kristályosítással.
A 3. lépés során a (3) általános képletű vinil-indolt
1-jód-3-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-propánnal reagáltatjuk, majd a védőcsoport eltávolítása után (4) általános képletű N-(hidroxi-propil)-vinil-indolt kapunk.
A (3) általános képletű vinil-indolt poláros aprotikus oldószerben (előnyösen dimetil-formamid) oldjuk és 0-50 °C-on (előnyösen 25 °C-on) alkálifém-hidriddel (például kálium-hidrid vagy nátrium-hidrid, előnyösen kálium-hidrid) kezeljük. Az elegyet 5 perc és 3 óra közötti időtartamon át (előnyösen 15 percig) reagáltatjuk, majd az 1-jód-3-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-propánt hozzáadjuk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten kb. 1-24 órán át (előnyösen kb. 16 órán keresztül) keverjük. A reakció lejátszódása után a szililcsoporttal védett terméket izoláljuk és szokásos módszerekkel (előnyösen szilikagélen végzett kromatografálás) tisztítjuk. A szililcsoportot tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy piridinnel és hidrogén-fluoriddal tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban 20-30 °C-on 1-12 órán át (előnyösen 2 órán át) végzett kezeléssel lehasítjuk. A (4) általános képletű N-(hidroxi-propil)-vinil-indolt előnyösen szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk.
A 4. lépés szerint a (4) általános képletű vegyületben levő hidroxilcsoportot védett aminocsoporttá alakítjuk, és ily módon (5) általános képletű vegyületet kapunk.
A (4) általános képletű alkoholt diklór-metánban vagy kloroformban (előnyösen diklór-metán) oldjuk és előbb gátolt bázist (például 2,6-lutidin vagy 2,4,6-kollidin, előnyösen 2,6-lutidin), majd trifluor-metánszulfonsavanhidrídet adunk hozzá, -10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten (előnyösen 0 °C-on) 15-60 perc (előnyösen 30 perc) alatt. A kapott terméket fölös mennyiségű metil-aminnal reagáltatjuk 0-40 °C-os hőmérsékleten (előnyösen 25 °C-on) kb. 3 órán át, majd a reakciót kb. 0 °C-on 6-24 órán át (előnyösen 12 órán keresztül) folytatjuk. A reakció teljessé válása után az (5) általános képletű amint izoláljuk és szokásos módszerekkel (előnyösen szilikagélen végzett kromatografálás) tisztítjuk, vagy az 5. lépéshez közvetlenül használjuk fel.
A közbenső termékként kapott amint ezután megvédjük oly módon, hogy tercier bázisban (előnyösen piridin) oldjuk és trifluor-ecetsavanhidriddel 5 perc és 4 óra közötti időtartamon át (előnyösen 30 percig) kb. 25 °C-on reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után a kapott (5) általános képletű vinil-trifluor-acetamido-vegyületet izoláljuk, és szokásos módszerekkel - előnyösen szilikagélen végzett kromatografálással - tisztítjuk.
Az 5. lépés során az (5) általános képletű védett trifluor-acetamido-vegyületet maleimiddel történő reagáltatással alakítjuk a kívánt 1,3-dioxo-6-(3-metil-amlnopropil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazollá.
Az (5) általános képletű védett vinil-amint aromás oldószerben (előnyösen toluol) oldjuk és 2-3 mólekvivalens (előnyösen 2 mólekvivalens) maleimiddel 6-24 órán át (előnyösen 16 órán keresztül) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció lejátszódása után a Diels-Alder-adduktot izoláljuk és tisztítjuk, előnyösen szilikagélen végzett kromatografálással. A kapott adduktot inért oldószerben (például benzol, toluol, metilén-klorid, előnyösen benzol) oldjuk és
2-3 mólekvivalens (előnyösen 2 mólekvivalens) diklór-diciano-benzokinonnal reagáltatjuk 20-50 °C-os hőmérsékleten (előnyösen 25 °C-on), 15-180 percig (előnyösen 30 percig). A reakció lejátszódása után a kapott karbazolt szokásos módon izoláljuk. Az Y védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport lehasítását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például trifluor-acetát-védőcsoportot tartalmazó karbazolt szervetlen bázissal (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb., előnyösen nátrium-hidroxid) reagáltatunk, protikus oldószerben (például metanol, etanol vagy ezek tetrahidrofuránnal képezett elegye), kb. 15 percen át kb. 25 °C-on; ily módon a trifluor-acetát-védőcsoportot lehasítjuk. Alternatív módszerrel a tercier butoxi-karbonil-védőcsoportot savas kezeléssel hasítjuk le. A kapott
1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt izoláljuk és tisztítjuk, előnyösen szilikagélen végzett kromatografálással.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt savaddíciós sóivá alakíthatjuk. A sóképzéshez a megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségét alkalmazzuk (például 3 mólekvivalens sósavat a trihidrokloridsó előállítása esetén). Eljárhatunk például oly módon, hogy a szabad bázist poláros szerves oldószerben (például metanol vagy etanol) oldjuk, majd a savnak vízzel, metanollal vagy etanollal képezett oldatát hozzáadjuk. A hőmérsékletet 0-50 °C-on tartjuk. A megfelelő só spontán kiválik, vagy kevésbé poláros oldószer hozzáadásával az oldatból kicsapjuk.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pírrolo[3,4-c]karbazol savaddíciós sóiból a bázist fölös mennyiségű megfelelő bázis (például ammónia vagy nátrium-hidrogén-karbonát) hozzáadásával, előnyösen vizes oldószerben, 0-50 °C-on szabadíthatjuk fel. A szabad bázist szokásos módszerekkel (például szerves oldószerrel végzett extrakcióval) izolálhatjuk.
A találmányunk szerinti vegyület protein kináz C inhibitor és kemoterápiás szerként emlősök - különösen ember - számos rosszindulatú betegségének kezelésére alkalmazható. Ezen betegségek közé az alábbiak tartoznak: kissejt-tüdőkarcinóma, vastagbél-karcinó3
HU 225 567 Β1 ma, az MCS7, MDA-MB-435 és MDA-N sejtvonalaknak megfelelő emlőtumorok és PKC túlkifejező tumorok (például a CHO/PKC-e-nek megfelelő tumorok).
A protein kináz C gátlás in vitro aktivitását a 32P-nek γ-32Ρ ATP-ből szintetikus peptidszubsztrátumokba történő beépülésével mérjük számszerűsített módon.
A kemoterápiás szerek in vivő aktivitását - különösen rosszindulatú betegségek kezelése terén - tumorgátló tesztek segítségével határozzuk meg, például a Maneckjee és társai által leírt módon [Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), Vol. 89, 1169-1173 (1992. február)]. E teszt változatait alkalmazzuk például HT-29 vastagbélkarcinóma-sejtek, SCLC H82 sejtek, CHO/PKC-β és CHO/PKC-ε sejtek felhasználásával.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt gyógyászatilag hatásos dózisban adagoljuk, azaz a korábbiakban leírt betegállapotok kezeléséhez szükséges mennyiségben. A találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas sóit bármely hasonló indikációban használatos szerek adagolásánál szokásos módon és utakon adhatjuk be.
A találmányunk szerinti vegyület humándózis-szintjét még nem optimalizáltuk, azonban a napi dózis általában kb. 0,1 mg/kg testtömeg és 20 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 0,5 mg/kg testtömeg és 10 mg/kg testtömeg közötti érték, különösen előnyösen kb. 1,0-5,0 mg/kg testtömeg. Ennek megfelelően egy 70 kg testtömegű beteg napi dózisa kb. 7,0-1400 mg, előnyösen napi kb. 35-700 mg, különösen előnyösen napi 70-350 mg. A hatóanyagdózis természetesen a kezelendő betegtől, a beteg állapotától, a rendellenesség súlyosságától, az adagolás módjától és a kezelőorvos előírásaitól függ.
A találmányunk szerinti vegyület a gyógyászatban a fenti állapotok kezelésére bármely alkalmas gyógyászati módon alkalmazható. Az 1,3-dioxo-6-(3-metilamino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt önmagában vagy más gyógyászatilag alkalmas excipiensekkel együtt alkalmazhatjuk. A kezeléshez szilárd, félszilárd, folyékony vagy aeroszol készítmények használhatók, például tabletták, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, kúpok, aeroszolok stb. Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol késleltetett vagy szabályozott hatóanyag-leadású készítmények, depót injekciók, ozmotikus pumpák, pilulák, transzdermális (beleértve elektrotranszport) tapaszok formájában is kikészíthető. Ezen készítmények segítségével a hatóanyag előre meghatározott sebességgel hosszabb időn át adagolható, előnyösen pontos dózis egyetlen beadagolására szolgáló dózisegységek alakjában. A gyógyászati készítmények hatóanyagként
1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat vagy excipienseket tartalmaznak. A találmányunk szerinti készítmények továbbá más gyógyászati hatóanyagokat, hordozóanyagokat, adjuvánsokat is tartalmazhatnak, például több hatóanyagot tartalmazó, rezisztenciát kivédő készítmények esetében.
A találmányunk szerinti készítmények - az adagolás módjától függően - kb. 0,1-90 tömeg%, előnyösen kb. 0,5-50 tömeg% 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol-hatóanyagot tartalmaznak; a készítmény további részét megfelelő gyógyászati excipiensek, hordozóanyagok stb. teszik ki.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények egyik előnyös kiviteli alakját az orális formák képezik; a napi hatónyagdózis a kezelendő állapot súlyosságától függ. Az orális gyógyszerformák készítése során szokásos gyógyászatilag alkalmas nemtoxikus excipienseket alkalmazhatunk, például mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulózt, nátrium-kroszkarmellózt, glükózt, zselatint, szacharózt, magnézium-karbonátot stb. Az orális készítmények például oldatok, szuszpenziók, tabletták, diszpergálható tabletták, kapszulák, pirulák, porok, késleltetett hatóanyag-leadású készítmények stb. alakjában állíthatók elő.
A találmányunk szerinti készítmények előnyösen pirulák vagy tabletták formájában állíthatók elő. Ezek a készítmények a hatóanyag mellett hígítóanyagokat (például laktóz, szacharóz, dikalcium-foszfát stb.), síkosítóanyagokat (például magnézium-sztearát stb.), kötőanyagokat [például keményítő, akáciagumi, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, cellulóz és származékai stb.] tartalmazhatnak.
A folyékony gyógyászati készítményeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben gyógyászati adjuvánsokat megfelelő hordozóanyagban (például víz, konyhasóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, glikolok, etanol stb.) oldjuk vagy diszpergáljuk, és ily módon oldatot vagy szuszpenziót képezünk. A gyógyászati készítmények kívánt esetben kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat (például nedvesítő-, emulgeáló-, szolubilizálószerek, pH-beállító pufferek stb., mint például nátrium-acetát, nátrium-citrát, ciklodextrinszármazékok, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-acetát, trietanol-amin-oleát stb.) tartalmazhatnak. A fenti gyógyszerformák a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő [lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás (1975)]. A készítmények minden esetben legalábbis a kezelendő betegség tüneteinek enyhítéséhez elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A találmányunk szerinti adagolási egységek hatóanyag-tartalma 0,005-95 tömeg%, a készítmény maradék részét nemtoxikus hordozóanyagok teszik ki.
A találmányunk szerinti, orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények szokásos excipienseket tartalmaznak (például mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulózszármazékok, nátriumkroszkarmellóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát, nátrium-szacharin, talkum stb.). Ezek a készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, késleltetett hatóanyag-leadású készítmények stb. for4
HU 225 567 Β1 májában állíthatók elő. A készítmények hatóanyag-tartalma 0,01-95 tömeg%, előnyösen 0,1-50 tömeg%.
Szilárd készítmények oly módon is előállíthatók, hogy a hatóanyagnak például propilén-karbonáttal, növényi olajokkal vagy trigliceridekkel képezett oldatát vagy szuszpenzióját előnyösen zselatinkapszulákba ágyazzuk be. Az ilyen diészteroldatok, előállításuk és kapszulázásuk például a 4 328 245, 4 409 239 és 4 410 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Folyékony gyógyszerformák például oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyag oldatát (például polietilénglikolban) megfelelő mennyiségű gyógyászatilag alkalmas folyékony hordozóanyaggal (például víz) hígítjuk; az ilyen készítmények könnyen és pontosan adagolhatok.
Alternatív módon a folyékony vagy félig szilárd orális készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját növényi olajokban, glikolokban, trigliceridekben, propilénglikol-észterekben (például propilén-karbonát) stb. oldjuk, majd a kapott oldatot vagy szuszpenziót kemény- vagy lágyzselatin-kapszulákba töltjük.
További előnyös gyógyszerformák például a 28 819 számú (Reissue) és 4 358 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.
A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában injekciók lehetnek, amelyek szubkutáns, intramuszkuláris vagy intravénás úton adagolhatok. Az injekciós készítményeket szokásos formákban állíthatjuk elő, például folyékony oldatok vagy szuszpenziók, befecskendezés előtt folyadékokban oldható vagy szuszpendálható szilárd formák vagy emulziók alakjában.
A parenterális készítmények excipiensként például vizet, konyhasóoldatot, dextrózoldatot, glicerint, etanolt stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá kívánt esetben kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő- vagy emulgeálószerek, pH-beállításra szolgáló pufferek, oldás-elősegítő adalékok stb., mint például nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát, ciklodextrinek stb.). A parenterális adagolási mód nemrégen kifejlesztett formái közé tartoznak a lassú vagy késleltetett hatóanyag-leadású rendszerek implantátumai, amelyek állandó dózisszintet biztosítanak (lásd például 3 710 795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A parenterális készítmények hatóanyag-tartalma nagymértékben függ a készítmény jellegétől, a hatóanyag aktivitásától és a beteg szükségleteitől. Általában 0,01-10 tömeg% hatóanyag-tartalmú oldatokat alkalmazunk. A szilárd hatóanyag-tartalmú készítményeket felhasználás előtt a fenti koncentrációra hígítjuk. Előnyösek a 0,2-2 tömeg% hatóanyag-tartalmú oldatok.
Nazális adagolás céljaira a hatóanyagnak adott esetben más gyógyászatilag alkalmas excipienseket is tartalmazó oldatait alkalmazhatjuk.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt vagy sóját a légzőrendszerbe például aeroszol, ködképzésre alkalmas oldat vagy belélegezhető mikrofinomságú por alakjában juttathatjuk be. E célra a hatóanyagot önmagában vagy inért hordozóanyagokkal (például laktóz) együtt alkalmazhatjuk. Ez esetben az 50 mikronnál előnyösen 10 mikronnál - kisebb átmérőjű részecskéket tartalmazó készítmények előnyösek.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítása
5,4 g 2-(N,N-dimetil-amino-metil)-indol [Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 34, 439 (1962)] és 40 ml metanol oldatát 15 ml metil-jodiddal elegyítjük és 3 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, az üvegszerű maradékhoz 11,6 g trifenil-foszfint és 100 ml dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a dimetil-formamid nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 75 ml benzollal eldörzsöljük. A kiváló kristályokat szűrjük, kevés benzollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 10,4 g indol-2-metil-trifenil-foszfónium-jodidot kapunk.
2. példa
R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén tiofén3-il-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítása
1,04 g indol-2-metil-trifenil-foszfónium-jodid és 60 ml dimetil-szulfoxid oldatához 175 μΙ tiofén-3-karboxaldehidet, majd 250 μΙ 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 40 °C-on egy órán át, majd 80 °C-on 2 órán keresztül, végül egy éjjelen át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolos kristályosítással tisztítjuk. 200 mg 2-[2-(tiofen-3-il)-vinil]-indolt kapunk. Kitermelés: 44%.
3. példa
R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén tiofén3-il-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek előállítása
200 mg 2-[2-(tiofén-3-il)-vinil]-indolt 3 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 40 mg kálium-hídriddel 25 °C-on 15 percen át keverjük. Ezután 500 mg 1-jód-3(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 25 °C-on keverjük, majd dietil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végrehajtott preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk, 330 mg 1-[3-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-propil]-2-[2-(tiofén-3-il)-vinil]-indolt kapunk. Kitermelés: 71%.
A fenti terméket 2 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 2 ml 1 mol-os tetrabutil-ammónium-fluoriddal 25 °C-on
HU 225 567 Β1 órán át keverjük. A reakcióelegyet dietil-éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 121 mg 1-(3-hidroxi-propil)-2-[2-(tiofén-3-ll)-viníl]-índolt kapunk, kitermelés: 68%.
4. példa
R1 helyén hidrogénatomot; R2 helyén tiofén3-il-csoportot; R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítása
121 mg 1-(3-hidroxi-propil)-2-[2-(tiofén-3-il)-vinil]-indol és 3 ml diklór-metán oldatához 120 μΙ 2,6-lutidint adunk és 0 °C-ra hütjük. Ezután 100 μΙ trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá, majd 30 perces keverés után 5 ml 40%-os vizes metil-amin-oldatot adagolunk be. A reakcióelegyet 25 °C-on 3 órán át, majd további 12 órán keresztül 0 °C-on keverjük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végrehajtott eluálás után 83 mg 1-[3-(metil-amino)-propíl]-2-[2-(tíofén-3-íl)-vínil]-índolt kapunk, kitermelés: 67%. Ezt a terméket 150 μΙ piridint tartalmazó metilén-kloridban (3 ml) oldjuk és 40 μΙ trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 perc múlva dietil-éter és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után 80 mg 1-[3-(N-metil-trifluor-metil-acetamido)-propil]-2-[2-(tiofén-3-ll)-vinil]-indolt kapunk, kitermelés: 73%.
5. példa
1,3-Dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol előállítása
800 ml 1-[3-(N-metil-trifluor-metil-acetamido)-propil]-2-[2-(tiofén-3-il)-vinil]-indol és 2 ml toluol oldatához 40 mg maleimidet adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. 20 mg Diels-Alder-adduktot kapunk. Kitermelés; 20%. 1H-NMR (CDCI3): 7,96 (m, 1H), 7,35-7,15 (m, 4H),
7,13 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,13 (t,
2H), 3,73 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,02 (5,2 H).
A kapott terméket 3 ml benzolban oldjuk, és 20 mg diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ) kezeljük. Az elegyhez 20 perces keverés után további 10 mg DDQ-t adunk. A reakcióelegyet 10 perc múlva preparatív vékonyréteg-kromatográfiás lemezre visszük fel és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga hab alakjában 18 mg 1,3-dioxo-6-(N-metil-trifluor-metil-acetamido)-propil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)pirrolo[3,4-c]karbazolt kapunk.
A kapott terméket 4 ml 1:1 arányú metanol/tetrahidrofurán elegyben oldjuk, majd 1 ml 1 mol-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet diklór-metán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával és 10% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végrehajtott eluálással tisztítjuk. 15 mg 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt kapunk.
1H-NMR (dg-DMSO): 8,96 (d, H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (m,
1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 4,59 (t,
2H), 2,55 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (t, 2H). HRMS
C22H19N3O2S képletre számított: 389,1197; talált:
389,1198.
6. példa
Ebben a példában orális adagolásra alkalmas, hatóanyagként 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 200
Laktóz, porlasztva szárított 148
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket összekeverjük és keményzselatin-kapszulákba töltjük.
6A. példa
Ebben a példában szintén orális adagolásra alkalmas, hatóanyagként 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 400
Kukoricakeményítő 50
Laktóz 145
Magnézium-sztearát 5
A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és egyosztásos tablettákká préseljük.
7. példa
Ebben a példában hatóanyagként 1,3-dioxo-6-(3metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Orális adagolásra szolgáló, alábbi összetételű
szuszpenziót készítünk: | |
Komponens | Mennyiség |
Hatóanyag | 1,0 g |
Fumársav | 0,5 g |
Nátrium-klorid | 2,0 g |
Metil-parabén | 0,1 g |
Granulált cukor | 25,5 g |
Szorbit (70%-os oldat) | 12,85 g |
Veegum (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
Izesítőanyag | 0,035 ml |
Színezőanyag | 0,5 mg |
Desztillált víz | q. s. 100 ml-re |
HU 225 567 Β1
8. példa
Ebben a példában hatóanyagként 1,3-dioxo-6-(3metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Alábbi összetételű, pH=7,4 értékre pufferolt befecs-
kendezhető injekciós készítményt állítunk elő. | |
Komponens | Mennyiség |
Hatóanyag | 0,2 g |
Nátrium-acetát-pufferoldat | |
(0,4 mol-os) | 2,0 ml |
1 n sósav | q. s. pH=7,4-ig |
Steril desztillált víz | q. s. 20 ml-re |
9. példa
Ebben a példában hatóanyagként 1,3-dioxo-6-(3metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazoit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük.
Alábbi összetételű, 2,5 g tömegű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség
Hatóanyag 500 mg
Witepsol H-15x q. s.
(x - telített növényi zsírsavak trigliceridjei; a RichesNelso Inc. New York, N. Y. cég terméke)
10. példa
In vitro aktivitás meghatározása a protein kinéz C gátló teszt segítségével
A protein kináz C (PKC) gátló aktivitást a 32P-nek γ-32Ρ ATP-ből szintetikus peptidszubsztrátumokba történő beépülésének mérésével határozzuk meg. A gátlópotenciál meghatározásánál patkányagyból nyert PKC β1 izozimot és szintetikus peptidszubsztrátumként ala-lys-arg-arg-arg-leu-ser-ser-leu-arg-ala-t alkalmazunk.
A reakcióelegy az alábbi komponenseket tartalmazza: 25 mmol/l trisz-HCI, pH=7,5, 2,5 mmol/l magnézium-nitrát, 1,0 mM EGTA, 20 pmol/l szubsztrátum, 1 pg/ml foszfatidil-szerin (PS), 5*10“® M diacil-glicerin (di-C8) és 50 pmol/l ATP. A reakcióelegyet γ-32Ρ ATP-vel (>5000 Ci/mmol) jelezzük, és ily módon reakciónként kb. 106 CPM-et és 0,08 pg/ml PKC-t kapunk, mélyedésenként 50 pl térfogatban. A kísérletet tesztvegyület nélkül vagy különböző koncentrációkban hozzáadott tesztvegyület jelenlétében végezzük el. A reakcióelegyeket szobahőmérsékleten 5 percen át inkubáljuk, majd a reakciót 0,2 térfogat 50%-os TCA-oldat hozzáadásával leállítjuk. Minden mélyedésből 30 pl mintát veszünk (kontroll és kezelt egyaránt), majd Whatman P-81 ioncserélő kromatografáló papírra cseppentjük, és a 32P-beépülést Beckman LS 5000 tA folyadékszcintillációs számlálóval megszámláljuk. Az 5x10“® mól di-C8 és 1 pg/ml foszfatidil-szerin által aktivált PKC %-os gátlását az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
%-os gátlás=1,0(minta CPM-alap-CPM) %-os *100 (teljes CPM-alap-CPM)
Az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációt meghatározzuk.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol a fenti 5 teszt szerint aktív protein kináz C inhibitor és IC50-értéke 30 nM.
11. példa
In vivő aktivitás meghatározása, kissejt-tüdőkarci10 nóma xenograft teszt segítségével
A teszt során a Maneckjee és társai által leírt eljárás [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, 1169-1173 (1992. február)] módosított változatát alkalmaztuk.
H82 kissejttüdőkarcinóma (SCLC)-sejteket fa15 gyasztott állapotból felengedünk és RPMI-ben tenyésztünk. A sejteket befecskendezés előtt tripszinizáljuk, megszámláljuk és 1:2 arányú PBS:szolubilizált membrán készítményben (Matrigel®) 5*10® vagy 1,5*10® sejt/ml koncentrációban újraszuszpendáljuk. 4-5 he20 tes nőstény atmikus szőrtelenített egereket (Harlan Sprague Dawley) egy nappal a provokálás előtt 200R/egér dózissal besugárzunk, majd az állatok horpaszába 0,2 ml SCLC/egér injekciót fecskendezünk szubkutáns úton (koncentráció 1*105 vagy 3*105
SCLC sejt/egér). 30-30 egérből álló csoportok állatait naponta egyszer intraperitoneálisan 10 mg/kg dózisban a tesztvegyülettel kezeljük (a tesztvegyületet dimetil-szulfoxidban szolubilizáljuk és 20% dimetil-szulfoxidot tartalmazó PBS-sel végső koncentrációra hígítjuk).
A kezeléseket a karcinómasejttel történő provokálás után 2 órával kezdjük és 45 napon át folytatjuk. Kontrollként hordozóanyaggal kezelt és kezeletlen egerek szolgálnak.
Statisztikai analízis: az egyes csoportokban fellépő tumorfellépés összehasonlításához a Fisher Exact-tesztet alkalmazzuk [Kendall M., Stuart A., The Advanced Theory of Statistics, Vol. 2., MacMillan Pub. Co. NY (1979)]. A Mann Whitney U tesztet [Hollander N., Wolfe D. A., Non-parametric Statistical Methods; John Wiley and Sons, Inc., NY (1973)] használjuk a túlélésiidő-különbségek összehasonlításához, míg a tumorok 2000 mm3 nagyságra történő növekedéséhez szükséges időtartamok összehasonlításához a „lóg ránk” tesztet [Kalbfleisch J. D., Prentice R. L., The Statistical
Analysis of Failure Time Data; John Wiley and Sons, Inc., NY (1980)] alkalmazzuk.
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol a fenti teszt alapján a tumornövekedést gátolja.
12. példa
In vivő aktivitás meghatározása, a vastagbél-karcinóma xenograft teszt segítségével A 11. példa szerinti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a H82 kissejttüdőkarcinóma-sejtek helyett 5*10® sejt/ml koncentrációig tenyésztett és 1*10® sejt/egér koncentrációban adagolt HT-29 vastagbélráksejteket alkalmazunk. A tesztvegyületeknek vastagbél-karcinóma ellen kifejtett hatását meghatá60 rozzuk.
HU 225 567 Β1
Az 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol a fenti teszt során a tumomövekedést gátolja.
Bár jelen találmányunkat a részletesen leírt kiviteli alakok segítségével ismertettük, a szakember számára 5 nyilvánvaló, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől való eltérés nélkül számos változtatás eszközölhető. Ezenkívül a találmánynak az adott eset körülményeihez történő adaptálása céljából az anyagokban, kompozíciókban, eljárásokban és eljárási lépésekben 10 sok módosítás végezhető el. Ezek a változtatások és módosítások a szabadalom oltalmi körébe tartoznak.
A szabadalmi leírásban említett szabadalmak és közlemények hivatkozásként a jelen szabadalmi leírás részét képezik. 15
Claims (3)
1. 1,3-Dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazol és gyógyászatilag alkalmas sói.
2. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti 1,3-dioxo-6-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-(tiofén-3-il)-pirrolo[3,4-c]karbazolt vagy sóját és gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy valamely sója felhasználása rosszindulatú rendellenességek különösen kissejt-tüdőkarcinóma, vastagbél-karcinóma, valamint vese- és prosztatakarcinóma - kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28604394A | 1994-08-04 | 1994-08-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502270D0 HU9502270D0 (en) | 1995-09-28 |
HUT73437A HUT73437A (en) | 1996-07-29 |
HU225567B1 true HU225567B1 (en) | 2007-03-28 |
Family
ID=23096813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502270A HU225567B1 (en) | 1994-08-04 | 1995-07-31 | 1,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiophen-3-yl)-pyrrolo[3,4-c]carbazole, pharmaceutical composition containing it and its use |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5721267A (hu) |
EP (1) | EP0695755B1 (hu) |
JP (1) | JP2672290B2 (hu) |
KR (1) | KR100326790B1 (hu) |
CN (1) | CN1051551C (hu) |
AT (1) | ATE172463T1 (hu) |
AU (1) | AU692563B2 (hu) |
BR (1) | BR9503536A (hu) |
CA (1) | CA2155148A1 (hu) |
CO (1) | CO4410329A1 (hu) |
CZ (1) | CZ288583B6 (hu) |
DE (1) | DE69505470T2 (hu) |
DK (1) | DK0695755T3 (hu) |
ES (1) | ES2123873T3 (hu) |
FI (1) | FI111258B (hu) |
HK (1) | HK1012341A1 (hu) |
HU (1) | HU225567B1 (hu) |
IL (1) | IL114785A (hu) |
MA (1) | MA23639A1 (hu) |
MY (1) | MY117092A (hu) |
NO (1) | NO304833B1 (hu) |
NZ (1) | NZ272687A (hu) |
PE (1) | PE34996A1 (hu) |
PL (1) | PL180801B1 (hu) |
RU (1) | RU2162089C2 (hu) |
SA (1) | SA95160203B1 (hu) |
TR (1) | TR199500954A1 (hu) |
TW (1) | TW403652B (hu) |
UY (1) | UY24010A1 (hu) |
ZA (1) | ZA956327B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1283203B1 (it) * | 1996-03-07 | 1998-04-16 | Ausimont Spa | Composizioni estinguenti la fiamma |
US6020298A (en) * | 1997-03-05 | 2000-02-01 | Ausimont S.P.A. | Solvent cleaning agents including additives of the formula Rf -CFX-L containing perfluoroalkylenic units |
DE19744257B4 (de) * | 1997-10-07 | 2004-04-15 | Zentaris Gmbh | Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen |
US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
EP1464645A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-10-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivative |
US7094798B1 (en) | 2002-04-26 | 2006-08-22 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
WO2003091255A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) |
JP2012051804A (ja) * | 2008-12-26 | 2012-03-15 | Kyoto Univ | Eg5阻害剤 |
HUE039167T2 (hu) * | 2009-06-10 | 2018-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Tetraciklikus vegyületek |
EP3698788A1 (en) | 2010-08-20 | 2020-08-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition comprising tetracyclic compound |
DK2902029T3 (en) | 2012-09-25 | 2018-10-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | RET INHIBITOR |
KR101577098B1 (ko) | 2012-11-20 | 2015-12-14 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
KR20220042486A (ko) | 2014-04-25 | 2022-04-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물의 신규 결정 |
KR102478887B1 (ko) | 2014-04-25 | 2022-12-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제 |
TWI718102B (zh) | 2014-08-08 | 2021-02-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 4環性化合物的非晶質體 |
WO2016114375A1 (ja) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
EP3848361A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | TETRACYCLIC COMPOUND PRODUCTION PROCESS |
KR102509614B1 (ko) * | 2022-08-09 | 2023-03-13 | 김학수 | 부직포 패널 제조방법 및 제조장치 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8611762D0 (en) * | 1986-05-14 | 1986-06-25 | Wellcome Found | Polycyclic biocidal compounds |
US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
GB2239013B (en) * | 1989-11-01 | 1993-06-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Novel isoindole derivatives and salts thereof,processes for producing the same and antitumor agent comprising the same |
DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
US5516771A (en) * | 1993-05-28 | 1996-05-14 | Cephalon, Inc. | Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate |
-
1995
- 1995-07-21 DK DK95111472T patent/DK0695755T3/da active
- 1995-07-21 ES ES95111472T patent/ES2123873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 DE DE69505470T patent/DE69505470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 EP EP95111472A patent/EP0695755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 AT AT95111472T patent/ATE172463T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-25 TW TW084107708A patent/TW403652B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 AU AU27220/95A patent/AU692563B2/en not_active Ceased
- 1995-07-28 ZA ZA956327A patent/ZA956327B/xx unknown
- 1995-07-31 HU HU9502270A patent/HU225567B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 IL IL114785A patent/IL114785A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 NZ NZ272687A patent/NZ272687A/en unknown
- 1995-08-01 PE PE1995275075A patent/PE34996A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 CA CA002155148A patent/CA2155148A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-02 MY MYPI95002255A patent/MY117092A/en unknown
- 1995-08-03 CZ CZ19951997A patent/CZ288583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 MA MA23980A patent/MA23639A1/fr unknown
- 1995-08-03 PL PL95309874A patent/PL180801B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 NO NO953052A patent/NO304833B1/no unknown
- 1995-08-03 TR TR95/00954A patent/TR199500954A1/xx unknown
- 1995-08-03 CN CN95108687A patent/CN1051551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-03 UY UY24010A patent/UY24010A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 RU RU95113107/04A patent/RU2162089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 KR KR1019950023928A patent/KR100326790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 BR BR9503536A patent/BR9503536A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 FI FI953710A patent/FI111258B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 CO CO95034716A patent/CO4410329A1/es unknown
- 1995-08-03 JP JP7197846A patent/JP2672290B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-27 SA SA95160203A patent/SA95160203B1/ar unknown
-
1997
- 1997-01-22 US US08/787,594 patent/US5721267A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113445A patent/HK1012341A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU225567B1 (en) | 1,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiophen-3-yl)-pyrrolo[3,4-c]carbazole, pharmaceutical composition containing it and its use | |
US8242127B2 (en) | Derivatives of pyrimido[6,1-A]isoquinolin-4-one | |
JP6896113B2 (ja) | ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用 | |
EP0540185A1 (en) | 4'-(N-substituted-N-oxide)staurosporine derivatives | |
US10906915B2 (en) | Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
JP4434362B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
EP0623620A1 (fr) | Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3 | |
US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
EP0586585B1 (en) | 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides | |
JPH01279865A (ja) | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 | |
US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
JPH0613518B2 (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
JPH0834787A (ja) | ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |