TW399049B - Novel (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n, n-disubstituted-amino-3, 4-dihydro-2H-1-benzo-pyrans - Google Patents

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Eva Maria Hammarberg
Hans Sverker Hansson
Sven Erik Hellberg
Lars George Johansson
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 琎明鮪圚 本發明係W於新穎化合物，（R>-5-胺甲釀基-8-氟基 -3-Ν,Ν-二取代-胺基-3,4-二氢-2H-1-笨并哌喃，圼其自 由態_!或藥學上可接受鹽之形式，其製法，含有該具治療 活性化合物之翳藥姐合物，及Μ於該活性化合物於治療上 之用途。 本發明之一項目的，偽為提供治療用之化合物，尤其是 對於5-羥基-色胺受鱷亞群具有高度遘擇性親和力之化合 物，該亞群意即在_乳動物（包括人類）之中檷神經系統 (CNS)中之5ΗΤ1Α-受體，且該化合物同時顏示拮抗劑活性 Ο 本發明之一項目的亦為提供在口服投蕖後具有治療效果 之化合物。 先前坊赫 ' 欲供中揠神經糸統上之治療用途使用*尤其是具有5-ΗΤ1Α受體親和性之鹵化-5-取代/未取代胺甲釀基-3-(Ν,Η-二取代-胺基）-3,4-二氫-2Η-1-笨并嚒喃，係已掲示 於國際專利申請案W0 91/09853 。 %明背各 各種中榧神經系統病症，例如抑_、焦慮等，似乎係涉 及神經«質去甲腎上腺素（NA)與5-羥基色胺（5-HT)(後 者亦稱為5-羥色胺（serotonin))之障礙。最常用於抑鬱 症治療上之蕖物，咸認係藉由改良此等生理學催動麵之一 或兩者之神經傳遞而發生作用。5-HT神烴傳缠之加強，似 一 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------1T------0 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（2 ) 乎主要偽影響其抑鬱心情輿焦慮，而去甲腎上腺素神經傳 遞之加強，則會影響在抑鬱病患中發生之遯延激狀。 5-羥色胺或5-HT活性，咸信係涉及許多不同型式之精神 病畢病症。例如，咸信在5-HT活性上之增加，你伴嫌著焦 慮，而在5-HT釋出上之減少則巳伴«著抑鬱。此外，5-羥 色胺係與各種病情有鼷聯，例如進食病症、胃腸病症、心 血管調節及性行為。 5-HT勞《 5-羥色胺之各種作用，可能與下列事實有闞，意即5-羥 色胺神經元會剌激數種激素之分泌*例如皮質固酵、催乳 激素、/9 -腦內啡、後葉加壓素及其他激素。每一種此等 其他激素之分泌，似乎是在特殊基礎下，藉數種不同 5-HT(5-氫色胺）受體亞型而加Μ調節。藉肋於分子生物 學技術*迄今已將此等受體分類成5-ΗΤα 、5-ΗΤ2 、 5 - Η Τ 3 、5 - Η Τ 4 、5 - h t β 、5 - h t β 及 5 - h 17 ，其中係將 5-ΗΤα 受體進一步區分成 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、 及 HT1F亞型。各受艚亞型係涉及不同5-羥色胺功 能，且具有不同性霣。 R-HTi a -亞塑勞鶼 «於5-111'1*亞型受體，亦已將此等受艨進一步區分*依 其神烴元位置•於是造成作用與生理學功能之不同棋式而 定。例如，5-HTi A抑制性自身受體係K突颺前方式位於 5-HT神經元之胞體上。當5-HT或5-HT1A催動劑使此種抑制 性自身受體活化時，5-HT神經元之點火速率係被抑制。由 —5 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---------------IT------0 ' (請先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（3 ) 於此神經元未點火，故5-HT之釋出而進入胞突接合處，亦 會降低。於此情況中· 5-HT1A催動繭係充作人工傳«素物 霣，横擬5-HT之作用，其结果是使得5-HT從中榧神纆糸统 神經元之釋出量降低。於此抑制性自身受艚上之5-^^催 動劑，因而係充作一種解憂或抗焦慮蕖物。 5-HT阻斷繭於自身受艚處之使用，因而允許神經元增加 其點火作用•造成5-HT在末端胞突接合處之增加釋出量。 5-HT1A拮抗鬵因而會改良5-HT神纆傅_ ·並產生抗抑鬱作 用•使其可作為抑鬱之藥_使用。 5-HT1A亞型受臞之其他位置亦存在。此等突觸後 5-HT1A受鼷，係位於此突觸區域中其他神經元上之下游。 與該抑制性自身受體對比*突觸後5-111*1*受靨之活化作用 ，會造成動物體中之一種極具特撖行為激候簇（5-HT微後 簇）之剌激作用。一種蕖繭對於5-HT1A突觸後受體之催動 劑、部份催動劑、拮抗劑形態、不能夠從其對於5-^^抑 制性自身受體之活性形態預測而得。因此，任何所予之 5-HT1A-選揮性化合物，可顯示在毎一種此等受體上之不 同活性形態。例如，D2拮抗劑丁螺旋酮（Buspirone)亦具 有作為對於5-HT1A自身受體之催動劑之功能，及充作對於 5-HT1A突觸後受體之微弱部份催動劑或拮抗劑。其他化合 物，例如經取代胺基四氫萘8-羥基-2-(二丙基胺基）-四氳 蔡（"8-0H-DPAT”），咸認其係為5-HT1A催動劑活性之標準 物，其係為對於抑制性自身受體及對於突觸後受體兩者之 完全催動朗。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公兼） -------------餐------、1Τ------0 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_______ 五、發明説明（4 ) 其受體活性形態，甚至在一種特殊亞受體族群中，例如 5-HT1A，因而是無法預测的*且因而可造成不同藥理學形 態。 本發明之目的，偽為提供治療用之化合物，尤其是用以 治療中榧神烴系統中之5-羥色胺中介之病症，例如抑鬱、 焦處、強迫觀念一強迫行為病症（OCD)、厭食、食食、老 年癡呆、鴒頭痛、中風、阿耳滋海默氏症、認識力病症、 高血壓、霣陽病症、灌度諝節與性蹿礙、疼痛，及用Μ治 療心血管系統上之障礙。 龙琎明之祺示肉忽 本發明之目的•係為提供具有選擇性5-ΗΤ1Α受體親和性 ，且同時為拮抗劑，以及具有良好生物可利用性之化合物 ♦· Ο 令人驚訝的是，已發規式I作合物之（R)-對掌異構物
其中 1^為正-丙基或環丁基； R2為異丙基、第三丁基、環丁#、環戊基或環己基； -7- 本紙張尺度適用中國國家梯準< CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------ί ^------1Τ-------.^ t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（5 ) R 3為氮； 為氫或甲基； 圼其自由態鍮或蕖學上可接受薩之形式，其具有對於CNS 中5-HT1A受艚之特殊亞群之高親和力，並充作對該 5-HT1A受黼之拮抗_，以及在口服投藥後顯示足夠生物可 利用性。 本發明之化合物為在未經取代或被甲基單取代之胺甲藤 基上具有氮原^子之化合物。當從部份催動劑進展至拮抗_ 活性時，8-氟取代基與胺甲釀基上之未取代或被一僩小基 圏（例如CH3)取代合併，係極重要的。 再者，本發明之化合物為在3-胺基上具有至少一涸分枝 狀或環狀烷基之化合物，於該碳基團中具有3至6個碳原 子，因此取代基中僅有一倨可為正丙基。 於此胺基上之烷基之分枝作用或環化作用，似乎是為獲 得足夠生物可利用性所必要的。 再者，已發現對於在CHS中之5-HT1A受體之高親和性， 合併拮抗_活性，對本發明化合物之（R)-對掌異構物具有 嚴密立體特異性。 本發明化合物之實例為： (R>-3-(H-環戊基正-丙胺基）-8-氟基-5-甲基胺甲釀基 -3,4-二氫-2H-1-苯并釅喃 (10-8-氟基-3-(N-異丙基-N-正-丙胺基）-5-胺甲釀基 -3,4-二氫-2H-：l-苯并联喃 (R)-5-胺甲醜基-3-(N-第三-丁基-N-正-丙胺基）-8-氟基 -8- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ί ------1Τ------^ t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) -3,4-二氫-2H-：!-苯并嚎喃 (R >-5-胺甲釀基-3-(H, Η-二瓖丁基胺基）-8-氟基-3,4-二 氫苯并陬喃 (R>-5-胺甲釀基- 3-(N-環丁基-N-丙胺基）-8-氟基- 3,4-二氫-2H-1-笨并联哺 (10-5-胺甲醢基-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）-8-氟基-3,4 -二氪-2H-卜苯并釅喃 (R)-5-胺甲酿基-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟基 -3,4-二氩-2H-1-苯并哌喃 (R)-5-胺甲釀基-3-(N-瓖己基-N-正-丙胺基）-8-氟基 -3,4-二氫-2H-1-苯并釅喃 (10-5-胺甲釀基-3-(H-環戊基-N-瑁丁胺基）-8-氟基-3,4 -二氫-2H-1-苯并哌喃 本發明之化合物係呈其（R)-對掌異構物形式，且呈其自 由態鐮或藥學上可接受鹽形式。可採用有機與無機酸類， 以形成本發明化合物之無毒性蕖學上可接受酸加成鹽。酸 類說明例為硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鼸酸、甲酸、氫溴 醸、檸樺酸、酗酸、乳酸、酒石酸、二苯甲醣基酒石酸、 二乙醮基酒石酸、雙羥萘酸、乙烷二磺酸、胺基磺酸、琥 珀酸、丙酸、羥基乙酸、蘋果酸、葡萄糖酸、丙醑酸、笨 基SI酸、4-胺基笨甲酸、鄰-胺基笨甲酸、柳酸、4-胺基 櫛酸、4-羥基笨甲酸、3, 4-二羥基苯甲酸、3,5-二羥基苯 甲酸、3-羥基-2-蔡甲酸、菸驗酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸 、羥基乙烷磺酸、笨磺酸、對一甲苯磺酸、磺胺酸、萘磺 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0><297公釐） ---------ί ^------1Τ------0 ― (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（7) 酸、抗壤血酸、環己基胺基磺酸、富馬酸、馬來酸及苯甲 酸。此等鹽類易藉由此項技藝中巳知之方法製備。 ta «方法
F
(I!) (丨丨丨) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策 (R)-3-胺基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并《喃（化合 物II)之製備，係描述於93/07135中。醑於引進覦之 較佳方法，係拜由將芳族瓌*壤擇性地在其8-位置上進行 漠化。溴化作用可在使用或未使用觸媒下，使用溴進行。 可使用其他溴化ft *例如HOBr輿N-溴基醢胺（尤其是H-溴 琥珀釀亞胺）。供溴化作用使用之遘當溶麵，為醣酸、二 氧陸圃及氣化溶爾（例如二氣甲烷）。 於氟化作用之前，該一级胺必須被如上文所述之h及被 R2完全烷基化，或被遘當基團惲護 > 該缠當基團可於稍後 被移除•例如二苄基。於氮上引,進烷基，可藉堪原性胺化 作用進行，從遘當醛或_，使用適當堪原爾，例如 NaCNBH3 ，或K觸媒方式使用H2，及含有鈀、鉑或鎳之逋 當觸媒，於遘當溶劑中進行，例如四氫呋喃（THF)、二氧 一 10 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） r i ^------1T------^ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（8 ) A7 B7 陸圖、甲酵或乙酵。烷基之引進亦可藉由烷基化作用，使 用癯當烷基鹵化物，例如Cl、Br·或I ，或鞴由經活化酵， 例如烷基-甲烷磺酸酯或-甲笨磺酸酷，在理當溶劑中* 例如二甲基甲醯胺（DMF)、丙酮或乙睛，使用適當«(，例 如K2CO 3進行。然後可W下述方式進行氟化作用，藉由該 溴基化合物與烷基鋰試劑（例如正-丁基鋰）之鋰化作用 ，接著賴由與«當氟化劑反應，該氟化劑較佳為一種N-氟 基-N-烷基芳基磺醸胺，例如H-氟苯磺釀亞胺。供此反 應用之溶劑，可為無水烷基醚，例如四氫呋喃（THF)或乙 醚，或非質子性溶麵*例如己烷或笨。其溫度範圃可從 -lOOt：改變至室溫，但較佳為-78 至-20 t。 本發明之化合物，可製自化合物（R)-3-胺基-8-氟-5-甲 氧基-3,4-二氫苯并釅喃（如上述），接著藉已知 方法，例如堪原性胺化作用、N-烷基化作用，脫甲基化作 用及轉化成脫離基Y而得化合物IV。 本發明之式I化合物，可根據下述方法製備： ---------裝------訂 " (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁)
-11- 本紙張从適用中围國家棟準（CNS〉八4胁（21〇χ297公簸） A7 B7 五、發明説明（9
—.ί !| —- 1_1 ---- -1 - V .^1 1^1 I ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中Y為脫雛基，例如三氟甲烷磺酸_ ( 0S02CF3)，鹵化 物，例如Cl、Br或I ，藉由催化循環，使用零價遇渡金雇 (M)，例如Pd或Hi，其可當場產生並進行氧化加成至其芳 基-γ-鍵结。使用一氧化碳處理，接著使用通當胺（氨或 甲胺）進行胺化，獲得式I化合物，然後若需要，則將其 轉化成鹽。 (ϋ )或者，將式IV化合物轉化成式V化合物 -12- 本紙張尺度適用中囷國家裸準（CNS ) a4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 ___B7 五、發明説明（10)
F
其中Z為Cl、Br、0H或0RP ，其中R-為C^-Ce烷基，藉由 催化循環，使用零價過渡金屬，其有能力進行氧化加成至 芳基-Y-鐽結，例如芳基-〇S〇2CF3鐽结。此芳基-C0-金羼 -Y錯合物，係使用一氣化碳（C0)處理而形成。 其他試劑為酵類，例如甲酵、乙醇，三级胺類·例如三 烷基胺，瞽如三乙胺，在一種惰性有機溶贿中，較佳為一 種極性非質子性溶劑，例如二甲基甲釀胺（DMF)、二甲亞 _(DMSO)、二氧陸睡、四氫呋喃（THP) 、丙釅、乙腈等。 此反應通常係在+40至+120¾間之潘度下，及在100至 500 kPa下進行（H )。接著，視情況進行水解*並K二鹵 化亞硪釀（例如二氣化亞硫醸）處理，而獲得其相應之由 化醢衍生物。 將式V化合物使用遴當胺（氨或甲胺）進行胺化（iib) ，於溶劑中*例如甲苯、二氮甲烷V苯、水，於回流瀣度 下或在0-100¾之間進行，而得式I化合物。 »箱脚黼 根據本發明，本發明之化合物通常係K醫蕖製麵形式， Μ 口腋 '直腸方式或藉注射投藥，該製_係於藥學上可接 — 13 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------------iT------it * (請先閲讀背面之注意f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 受之劑量形式中包含活性成份，此活性成份係為自由態鐮 或藥學上可接受之無毒性酸加成鹽，例如其鹽酸腹，氫溴 酸鹽、乳酸鹽、酷酸鹽、礪酸馥、确酸嬲、胺基磺酸η、 檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等。此爾量形式可為固體、 半固體或液體製_。此活性物霣通常係佔製劑重量之0.1 與99«之間，更詳言之，對欲供注射用之製劑而言，係在 0.5與20重量55之間，及對於遘合口脹投藥之製劑而言· 係在0.2與50重量《之間。 為製造含有本發明化合物*呈劑量單位形式，Κ供口腋 應用之轚藥製劑，可將所選定之化合物與固钃賦形劑混合 ，例如，乳糖•蔗糖，花楸酵·甘霣酵*澱粉類，例如馬 鈐薯澱粉、玉米濂粉或支鍵澱粉，孅維素衍生物，一種黏 结麵，例如白明膠或聚乙烯基四氫吡咯酗、及一種濶滑劑 *例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醉、鐵類、石蠛煜等 ，然後壓製成片劑。若霈要塗暦片_，則按上述製成之核 芯，可使用濃糖溶液進行塗佈，該溶液可含有例如*** 膠、白明膠、潸石、二氧化钛等。或者，此片嫌可Κ一種 熟諸此藝者巳知之聚合體進行塗覆*該聚合體係溶於易於 揮發之有機溶麵或有櫬溶劑混合物中。可將染料加入此等 塗料中* Κ容易地Ε分含有不同活性物霣或不同量活性化 合物之片覿間之差異。 為製備软明繆膠囊，可將活性物質與钶如植物油或聚乙 二酵混合。硬明膠膠囊可含有活性物質之顆粒，使用上述 供片鬵用之賦形劑，例如乳糖*蔗糖，花楸酵*甘JS酵， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------ί ^------1Τ------0 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消费合作杜印裝 A7 B7_ 五、發明説明（12 ) 激粉（例如馬蛉薯澱粉、玉米澱粉或支鍵澱粉）、嫌維素 衍生物或白明膠。而且可將此藥物之液體或半固體•填入 硬明膠膠囊中。 供直腸應用之爾量單位，可為溶液或懸浮液，或可製成 栓則形式，其中含有活性物質與中性脂肪_形成混合物， 或明膠直腸膠囊，其中含有活性物霣與植物油或石蟠烴油 形成混合物。供口脹應用之液體製劑，可呈糖漿或懸浮液 形式*例如含有約0.2X至約20X (重量比）本文中所述活 性物質之溶液，其餘為耱·及乙酵、水、甘油及丙二酵之 混合物。此種液體製劑可視情況含有著色劑、矯味劑、糖 精及羧甲基纖維素（作為增稠劑），或热諸此藝者已知之 其他賦形劑。 藉由注射供非經腸應用之溶液，可製成該活性物質之水 溶性蕖學上可接受鹽之水溶液，較佳濃度為約0.5X至約 10X (重量比> 。此等溶液亦可含有安定化嫌及/或緩® _，且可合宜地供應在各種Μ量單位安瓶中。 本發明之化合物在人類治療上之*當日腹繭董，在烴口 投蕖下，為約0.01-100奄克/公斤體重，及在非經腸投蕖 下，為0.001-100毫克/公斤。 本發明係藉下述工作賁例作說明。 鉗始物暫：》郸備 m m ι ίΡ)-2-防某-8-氬-5-申氬某- 3.4-二氣- 并睡晡 d m-3-昉某-8-海-5-甲氬某-3.4-二竈-2H-1-笼并嚼 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210x297公釐） ---------rn^.------,^1------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7____ 五、發明説明（13 ) WL· 將（R)-3-胺基-5-甲氧基- 3,4-二氪- 2H-：l-苯并哌喃（ 25克，0.1 4奠耳）與無水_酸納（34克，0.42其耳）溶於 醣酸（ 500毫升）中。於室溫下，逐滴添加已溶於_酸（ 500毫升）中之溴（23.4克，0.15莫耳）。溴之添加係持 鑛約7天。於真空中移除溶劑，並將殘留物溶於氫氧化納 (25X)/***（放熱反懕，將混合物在冰浴中冷卻）°分 離液曆，並將_性水相以***萃取三次。將合併之醚層乾 嫌（^23〇4>，於真空中移除溶繭而得35.5克油性殘留物 。將油溶於***中*並將此溶液K冰浴（〇 TC)冷卻。逐 滴添加已溶於乙18中之HC1 *直到此懸浮液變成酸性為止 (以pH紙加以控制）。過濾晶體，然後自甲酵再结晶而得 標題化合物，70»產率（28.5克）。熔黏：28卜282 Ό ° 將HC1 »於***與2M HH3 (水溶液）之間進行分液處理’ 並使用***萃取鐮性水相，獲得其自由態麯。[«]21〇 = +40° (C=0.1， HC1 鹽•於MeOH) 。 GC-MS(70eV) M+l=259 (53X)。 h) 薄-.WH.H-二苄某胺某）-5-申氬某-3.4-二氫_ -2H-1 -¾ # 嘛晡 將（IO-3-胺基-8-溴-5-甲氧基- 3,4-二羥-2H-1-笨并哌 喃（11.5克，44奄莫耳）溶於400奄升無水乙_中，並于 該反應中添加α -溴甲苯（13毫升，110毫莫耳），焦水 碳酸鉀（經研磨者）及催化量之ΚΙ，然後加熱至851歷時 48小時。于真空中將溶劑移除，取殘留物置入2Μ之ΝΗ3溶 一 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7_ 五、發明説明（14) 液中，然後以醚萃取2次。用鹽水處理结合之醚部份*乾 烽（MgS〇4> ，《濾，並于真空中移除溶蘭Μ獲得粗的殘餘 物。于矽石上行色曆分析（溶析液：CH2C12)獲得15克（ 78X產率）呈透明油狀之檷的化合物。[«]21D = -15.5# (C=0.1，CHCl3)°GC-MS(70eV) M+l=437 (15Χ)。 (π) fR)-3-(M.H-二笮某肱某卜8-覦-5-甲氬某二氩 -2Η-1 _笼 # 皤 _ 將（R)-8-溴-3-(Ν,Η-二苄基胺基）-5-甲氧基-3,4-二氪 -2H-：!-笨并《喃（4.35克，9.9毫莫耳）溶於45奄升無水 THF中，並冷卻至-78 t：。於其中逐滴添加1.6M n-BuLi 溶液（6.8*升，10.9毫莫耳），並使其在-78勺下擭拌 1小時。於45分鐘下，逐滴添加已溶於30奄升無水THF中 之Ν-氟苯磺醣亞胺（3.8克，11.9¾莫耳），並使其在 -78 Ό下攪拌1小時。藉由添加3毫升飽和N1UC1 *使反 應停止，接著添加9毫升下述溶液，此溶液係在100毫升 H2〇中包含2克NH2〇H X HC1與8克Na2C03，並允許此反 應溫熱至室溫。添加2M NH3溶液，並將此反應物Μ醚萃取 兩次，Μ麵水處理，乾嫌（Na2S04)，過濾，及在真空中 蒸發而得粗製產物。藉粗曆析（溶離劑：25¾ CH2CU/己 烷）自其8-氫（15¾)化合物，進行8-氟基（所要者）之純 化，而得1 . 78克。將此粗製物在矽膠上再層析（溶離劑： 3»!丙謂/己烷）而得1.50克（40!«產率）檷題化合物，為 透明油。[a]21D = -112.1° (C = 0.1，CHCU)。 GC-MS(70eV) Μ = 377 (37*)。 -17- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ---------- ^------tr------0 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（15) d) fm-防某-5-申氲某-3.4-二籃-2H-1-笨并嚼
«L 將（1〇-3-(«,«-二苄基胺基）-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫 -2H-：1-笨并嘛喃（13.0克，34.4毫莫耳）溶於265奄升甲 酵與115毫升THF 。於其中添加10¾ Pd/C (4克）輿甲酸 銨（51. 5克，0.817莫耳）。將此反應加熱至501，歷經 2.5小時。過濾反應物，於真空中移除溶劑，將殘留物溶 於HaOH之2M溶液•然後K醚萃取兩次。將合併之醚部份Μ 豔水處理，乾嫌（Na2S〇4)，過濾，及在真空中移除溶爾 而得6.2克（91!ϋ產率）標題化合物，為透明油。[α ]21D = -15.3。（C = l，CHCU)。GC-MS(70eV) Μ = 197 (51Χ)。 脚備2 (1^-8-氬-：；-([届丙某-><-丙昉某）-5-孑蘊田某《1醸氬某 -3.4-二 g-2H-1-3g#皭晡 a》 （1?)-8-痗-3-(>1-思丙防某丨-5-申氬某-3.4-二«-21<-1 -¾ #瞄瞄 將（R)-3-(N-異丙胺基）-5-甲氧基- 3,4-二氫- 2H-1-苯并 哌喃（4.02克，18.2奄莫耳）與無水醋酸納溶於醋酸（ 80毫升）中。於經攪拌之混合物中，在1.5小時内，逐滴 添加已溶於醣酸（4 0毫升）中之溴（0.93毫升，18.2毫莫 耳）。 於真空中移除溶爾，溶於2M NaOH溶液中，並Μ乙継萃 取兩次。將合併之醚部份· Μ鼸水處理，乾煉（Na2S〇4) -18 — 本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ---------------,玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7_ 五、發明説明（16) ，過濾，及在真空中移除溶繭而得粗殘留物。製造其《酸 鼸，其方式是將其純鐮溶於***中，並添加過量含醚HC1 溶液而得白色固體。將此鼸自乙醇/乙_再結晶兩次，而 得 3.8 克（62« 產率）。熔點：257-8 t：。[a]21D = -97.7° (C = 0.1，CHC13)。自此鹽酸製造其自由態鹺而得 油。GC-MS(70eV) Μ = 301 (100!U)。 h) (m-R-海-.WH-届丙某-Η-丙防某）-5-甲氬某-3.4-二氫-2H-1 -¾并蘄晡 將（10-8-溴-3-(K-異丙胺基）-5-甲氧基-3,4-二氬 -2H-卜苯并醑喃（3.8克，11.3毫莫耳）溶於無水甲酵（ 80毫升）中，並於其中添加丙醛（8.1毫升，0.113莫耳 )。將反應物冷卻（冰浴），然後添加氰基麵氫化納（ 1.3克，20.3毫莫耳），將pH值調整至5 ，並使此反應在 室溫下攫拌遇夜。 於真空中移除溶劑·將殘留物溶於Na2C03之1M溶液，然 後K***萃取兩次。將合併之醚部份以鹽水處理•乾燥（ Na2S04)，遘濾，及在真空中移除溶劑而得粗殘留物。於 笑膠上蘑析（溶離麵：71醋酸乙_/己烷）*獲得3.75克 (97J；產率）檷題化合物，為透明油。[α ]21。= -82.5 ° (C = 0.1，CHCU) 。GC-HS(7〇eV> Μ = 343 (29X)。 製造其鼸酸鹽，其方式是將此Ml溶於***中，並滴加邊 量含醚HC1溶液。將此鹽自乙酵/***再结晶，而得白色 固體。熔點：17 7 - 9 1C。 c.) (m-8-氬-3-(H-届丙某-H-丙昉某甲氬某U- — 19 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ----------—^------tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 二氫-2H-1 -笼#皤醣 將（R)-8-溴-3-(H-異丙基-N-丙胺基）-5-甲氧基- 3,4-二氫- 苯并哌喃（2.3克，6.72毫莫耳）溶於無水 THF ( 25奄升）中，並冷卻至-78 <C。於其中逐滴添加 1.6»<11-8讣1溶液（4.83奄升，7.73奄奠耳），並使其在 -78 t：下攪拌1小時。於20-30分鐘下•逐滴添加已溶於 無水THF (15毫升）中之N-氟苯礒醢亞胺（2.55克， 8.06毫莫耳），並使其在-78它下攪拌4小時。藉由添加 1毫升飽和HH4C1水溶液，使反應停止，接著添加3奄升 下述溶液，此溶液係於100毫升Η 2〇中包含2克ΗΗ2〇Η X HC1輿8克Ka2C〇3，並使此反應溫熱至室溫。添加2H NH3溶液，並將此反應物以醚萃取兩次，Κ»水處理，乾 嫌（Ha2S04)，過濾，及在真空中蒸發而得粗製產物。於 矽膠上層析（溶離劑：氛仿），獲得1.0克（53$產率） 標題化合物，為透明油。[a]21D = -8 9.2° (C = 0.1， CHCl3)°GC-MS(70eV) Μ = 281 (32¾)。 製造其鹽酸鹽，其方式是將純鐮溶於***中，並滴加過 董含醚HC1溶液而得白色固體（於80*0下燒结）。 ή) -埋丙甚-Ν-丙防某筠某Ί4-二一 氩-2H-1 -笼井暱喃 將（R>-8-氟-3-(N-異丙基-N-丙胺基）-5-甲氧基-3,4-二氩-2H-1-笨并哌喃鹽酸鹽（1.03克，3.24毫莫耳）溶於 無水CH2CU ( 30毫升）中，並冷卻至-40 1C。於此溶液中 逐滴添加已溶於無水CH2CU (5毫升）中之BBr3 (0.77毫 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- ------ΐτ------0 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 升* 8.1毫莫耳）。移除冷卻浴，並於室溫下3小時後， 反應完成。將此反應物倒在冰/2M NH 3溶液上，並將混合 物K***萃取兩次。將合併之醚部份，以_水處理，乾嫌 (Ha2S(U)，遇濾，及在真空中移除溶麵，而得粗殘留物 。於矽膠上靥析（溶離ft: 20%醋酸乙酯/己烷），獲得 0.84克（97X產率）檁題化合物，為透明油。[a ]21D = -94.2。（C = 0.1，CHCU)。GC-MS(70eV) Μ = 267 (26X) Ο 製造其釅酸》，其方式是將純Ml溶於乙猶中，並滴加過 量含醚HC1溶液。將此鹽自CHCU/***/醋酸乙醏再结 晶而得白色固體。熔點：220-2 t：。 M -8-氬-3-(Η-鹿W甚-Η-丙防某）-S-三氬申某碏醮 蠤某-3.4-二氣- 并皭晡 將（!〇-8-氟-3-(»<-異丙基-»«-丙胺基）-5-羥基-3,4-二氫 苯并哌喃（0.71克，2.66奄莫耳）與三甲基吡啶（ 0.49毫升，3.72毫莫耳>溶於無水0112(：12(25毫升）中， 並冷卻至-40 t：。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（0.54毫升， 3.2毫莫耳），並使其潘熱至瓌境溫度，並於回復至〇它 後，使反應進行。將此反應物KCH2C1 2稀釋，並Μ飽和 Ha2C〇3水溶液洗滌，乾嫌（MsS〇4) ’過濾，及在真空中蒸 發而得粗殘留物。於矽膠上曆析（溶離劑：CH2C12)，獲 得0.82克（77X產率）標題化合物’為通明油。[〇t]21D =-85.5。（C = 0.1，CHCU) ° GC-MS(70eV) Μ = 399 (6¾) Ο -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------------------^------,訂------♦ Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ______ 五、發明説明（19 ) 啻俐1 (R)-3-(H-瑁戊某- M-7F -丙防某-田甚胺田醣某 -3.4-二氣-2H-1 -¾ # 廉嚙 a) (R)-3-H-瑁戊胺某-8-氬-5-g 董某-H 二窗- 2Η-Ί-笼井醱晡 將（R)-3-胺基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫-2HM-苯并哌 喃（1.5克，7.6毫奠耳）、贿酸（0.45克·7.6奄莫耳 )及環戊酮（2.5克，3毫莫耳）溶於30«升甲醇中。於 數分鐘内，分次添加氰基蘭氫化納（0.8克，13毫莫耳） ，同時攪拌。持績携拌2小時。一份GC試樣顯示係為 100Χ新產物。蒸發溶劑，添加水、2Μ »^3及£1;(^(：。分_ 有機層· Κ水洗滌。將此液靥KNa2S04乾嫌及蒸發而得 1 . 3克（64S：產率）無色油。GC/MS具有分子峰為265 * 確認此標題化合物。 h) (R)-3-(N -現戍某-N-Tf -丙胺某）-R -篇- 5- N-甲氬基_ -3.4-二 & -2H-1-笼 #酹晡 將（R)-3-N-環戊胺基-8-氟-5-甲氧基- 3,4-二氫- 2H-1-苯并喱喃（1.3克，5毫莫耳）、醣酸（0.3克，5 «箅 耳）及丙醛（1.5克，25毫奠耳）溶於3 0奄升甲酵。於癀 拌下•在數分鐘下，分次添加氰基麵氫化納（0.8克， 13毫莫耳），並持鑛撟拌。於3小時後，一份GC試樣顯示 ΙΟΟ»新產物。蒸發溶劑，添加水、2奠耳濃度NH3及 EtOAc 。分離有機層，並Μ水洗成中性。將此液靥K Na2S04乾嫌，並蒸發而得1克（65¾產率）無色油。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背*之注意事項其填寫本頁) .装· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7__ 五、發明説明（20 ) GC/MS具有分子峰為307 ，確認此標題化合物。 〇.) U)-XH-fl8re 某- H- 7F -丙胺某）-8 -氬-R-禪某-H 二氣- 2H-~I-S£并振喃 將（R)-3-(H-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-甲氧基 -3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（1克，5毫莫耳）溶於25毫 升CH2CU中。添加過量含_HC1 ，而形成其HC1鹽。製備 10奄升CH2C12輿BBr3 (4克，15奄莫耳）之溶液，且於 10分鐘内逐滴添加，並攪拌（冰浴）。於連鑛攪拌6小時 期間*使反應混合物逹室溫，並將混合物價入冰水中*且 藕由添加氨使其呈鹼性。分離有櫬醑，MHa2S0 4乾譟及蒸 發而得深裼色油。層析（Si〇2，二異丙基醚輿己烷1 + 1 ) 而得1.1克無色油。自此Μ與含醚HC1製備其HC1鹽，並 自乙睛再結晶而得0.85克（52¾產率）。熔點220-221 υ 0 d) 某- H- 7F-丙胺某氬-5-三氬田某碰 醣氬某-3.4-二筐- 將（R)-3-(H-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-N-羥基 -3,4-二氫-2H-：l-笨并哌喃（0.7克* 3奄奠耳）溶於 25毫升（：112(：12中，並添加三乙胺（0.3克，3毫萁耳）。 於10分鐘内（-20 1C)，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（1克 ，4毫莫耳）輿5毫升CH2C12之溶液。持續播拌1小時。 將混合物倒入冰水中，藉添加氨，使pH值調整至8 ，並Μ 醚萃取。分離有機蘑，M Na2S〇4乾嫌及蒸發而得褐色油。 靨析（Si02，CH2C12 + 己烷，1+3 )而得 0.5 克（44* -23- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------ί裝------訂------線 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 產率）無色油。GC/MS具有分子峰425 ，確認檷題化合物 〇 f ^ -丙防某）-8-氬-5-N-甲某防甲 » 簋-.V 4-二 g -2H-1-笼 # 麻晡 將00-3-(H-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-三氟甲基磺 釀氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并釅哺（0.5克，1奄莫耳） 溶於15毫升1,4-二氧陸_中。添加_酸鈀11(10毫克）、 1.3-雙（二苯基膦基）-丙烷（20奄克）及甲胺（0.15克， 5奄莫耳），並將琨合物在一氧化碳大氣下，於70 t：下攪 拌遇夜。蒸發與曆析（Si〇2，***+己烷1+3 )而得最終 化合物，為無色油。製備其HC1鹽而得0.24克（65X產率 )白色結晶。熔點108 t：。 奩锎2 -篇- 思丙某- H- TF -两防某）-5*~防申篇某 二镀皤晡 蘊-3-fH-羼丙某- Η-ΪΡ -丙防某卜 L4-二 g-?.H -1 -笼#鹾_ -5-羧醻甲fe 將（R)-8-氟-3-(H-異丙基- Η-正-丙胺基）-5-三氟甲烷磺 釀氧基-3,4-二氫-2H-1-笨并釅喃（2.4克，6.0毫莫耳 )、三乙胺（1.3克*12.9毫莫耳）、1,3-雙（二笨基膦 基）丙烷（95毫克，催化量）、_酸鈀（II) ( 48毫克，催 化量）及DMF/MeOH (30毫升，3:1 )，在50毫升三頸圓底 燒瓶中混合。將燒瓶抽氣，接著通入C0 (重複兩次）。將 此反應混合物在701C下攪拌7.5小時。於真空中移除溶劑 -24- 本紙張尺度適用中闺國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------訂------線 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) ，並將殘留物溶於***/飽和NaHC〇3中。分難液層，將水 相Μ醚萃取一次。將合併之醚層乾煉（MgS〇4> ，並於真空 中移除溶劑而得粗產物，將其藉急驟式層析純化（Si 〇2, 己烷/ EtOAc，9:1)而得1.3克檷題化合物（7U產率） Ο h) (m-S -蘊- -羼丙某- Ν-ΐΚ-丙胺某醣某 -3.·!-二値嘛晡 將（R)-8-氟-3-(Η-異丙基-Ν-正-丙胺基）-3,4-二氫-2Η -卜苯并哌喃-5-羧酸甲酯（1.3克，4.2毫莫耳）與K0H (0,52克*8.4奄莫耳）在甲酵（6毫升 > 中混合，並回 流2.5小時。於真空中移除溶蘭。將殘留物溶於水中，並 藉由添加2M HC1使其變成酸性。於真空中移除溶劑。將殘 留物溶於S0CU ( 30毫升）中，並回流2.5小時。於真空 中移除溶劑。將殘留物溶於CH2CU中，再一次於真空中移 除溶劑（重複三次），M移除《量S0C12 。然後將殘留物 溶於***（50毫升）中。在將NH3 (氣腰 > 起泡經邊其中 之前，使溶液冷卻至-30 。添加水，分離液層，並K醚 萃取水相。將合併之鍵蘑乾爍（K2C〇3)，並於真空中移除 溶劃而得粗製物，將其藉急骤式層析純化（Si〇2，
EtOAc/己烷，1:1 )而得1.0克標題化合物（產率80X) 。自EtOAc/己烷再结晶，獲得晶體，具有熔點： 139-140 V 〇 啻拥3 fm-XH-第-丁某- N-7F-丙昉某）-5-胺申醸某-8-氬 — 25 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 ---------------1T------0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（23 ) -3.4-二氫蘄晡 a) (R)-8 -氬-R-用氬某-3-「H-U -甲簋某R5芊甚防某 1-3.4-二 M-2H-1-笼并艉晡 將（R)-3-胺基-8-氟-5-甲氧基- 3,4-二氫苯并哌 喃（7.85克，39.8奄莫耳）、4-甲氧基苯甲醛（5.42克· 39.8毫莫耳）、無水碳酸鉀（10,1克）及無水£1;(^(200 奄升）於回流溫度下攫拌過夜。於真空中蒸發溶劑，並添 加乙_ ( 500毫升）。於攪拌15分艟後*遇濾此鹽，並於 真空中濃縮此溶液而得暗白色固體（12.4克）。自 i-Pr2〇-己烷再结晶，獲得10.8克（86X產率）檷題化合 物，為無色針狀物。熔點：96.8-97.3 t!。 [a ]21〇 = +20.1° (C = l ; CHCU>。GC-MS (70 eV> M = 315 (58!K)。 h) 氩-3-择胺某-5-申 Μ 某-3.4-二氬 皭晡 將3-氣遇氣苯甲酸（85S： ; 7.6克· 37.6亳莫耳），分 次添加至（R)-8-氟-5-甲氧基- 3-[N-(4-甲氧基亞苄基）-胺 基]-3,4-二氫-2H-：!-笨并哌喃（10.8克*34奄奠耳）與二 氛甲烷（65奄升）之經播拌與經冷卻溶液（+4TC)中。將 此混合物在室溫下攪拌過夜。遇滹已沉載之3-氯苯甲酸* 並將透明黃色濾液於真空中澹縮。將油性殘留物溶於羥基 胺》酸鼸（2.83克·40.8毫莫耳）與無水甲醇（60奄升） 之溶液中，將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發溶 劑而得濃橘色油。將水加入油中，Μ飽和Ha2C03水溶液， -26 - 本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- ------ir------0 ' (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 使pH值調整至8-9 ，並Μ醚（3 X 150毫升）洗滌此混合 物。合併有櫬相，以鹽水洗滌•乾堍（Na2S〇4) *遇濾及 在真空中湄縮。將粗產物於矽膠上進行急驟式曆析，使用 Et0Ac(15至50!〇 /己烷作為溶離劑。將所形成之不纯產 物於矽膠上進行第二次急驟式層析，使用EtOH-CHCU ( 1 : 99)作為溶鐮劑而得6.45克（89X產率）標颶化合物， 為無色结晶性固體。熔點：111-113 t：。[α]21〇 = + 66.4。 （C = 1.3; CHCU) ° GC-MS(70 eV) M = 213 (56X) ο c) (R)-3-第三-丁防某-8-氤-5-申氬某U-二 1 -¾并蘄晡 將（10-8-氟-3-羥胺基-5-甲氧基- 3,4-二氫- 2H-1-苯并 哌喃（6.30克，29.6毫莫耳）、無水碕酸納（20克）及丙 酮（500奄升），於氮氣下回流4天，直到TLC顧示完全 反懕為止。過濾此醣，將醚（ 300奄升）加入濾液中，並 將仍含有微细懸浮鹽之溶液，經過燒结玻璃濾器（第4级 )遇»。將透明濾液於真空中濃縮。添加無水（3A分子 篩）苯（50奄升），並將所形成之溶液在真空中濃铕（最 後在泵上）。於氮氣下，將玻璃態殘留物溶於無水（3A 分子篩）苯（150奄升）中*並將此溶液在冰浴（+4X：) 上冷卻。將MeMgBr (於Et2〇中）（3.0M; 32.0毫升，96毫 莫耳）加入上述經攢拌之溶液中，其速率係使其内溫保持 低於+5t (此反應為放熱的）。在添加完成後（30分鐘） ，將此溶液於+41下攫拌0.5小時。將冷卻浴移開，於 -27 — 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） --------，丨裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（25) 15分鏟後，將此溶液倒在飽和NaHC〇3及冰（全部300奄升 >上。將此混合物以醚（3 X 150毫升）重複洗滌。合併 有機相，K鹽水洗滌，乾嫌（Na2S〇4)，遇濾及在真空中 澹縮。於矽膠上急驟式曆析〔溶離麵·· EtOAc ( 2與10» ) 於CHC13中〕，獲得2.9克其第三-丁基羥基胺衍生物。 於氮氣下，將後者溶於CS2 ( 100毫升）中，將此溶液於室 溫下攪拌4.5小時。於真空中蒸發溶劑得得橘色油。添加 丙酮（約50毫升），並將此溶液於室溫下攪拌短時間（ 15分鐘）（使元素硫沉澱），然後過濾及濃縮而得油。於 矽膠上急驟層析〔溶離劑：EtO Ac (10至25X)於己烷中〕 ，獲得2.34克（31X總產率）檷題化合物，為黃色油。[ α 321〇 = -82.8° (C = l ; CHC13) 〇 GC-MS (70 eV) Μ = 253 (53*)。 dJ_(R)-3-(H-第三-T某- H-TF-丙肱某）-8-鏟-5-申氳甚 -3.4-二 g -2H-1 -笼并醱晡 將（R)-3-第三-丁基胺基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫 -211-1-苯并哌哺（2.20克，8.7奄莫耳）、烯丙基溴（ 7.5毫升，87毫莫耳）、經微细研磨之無水碳酸鉀（6.0 克，43奄莫耳）及無水DMF ( 6.0毫升），於氮氣下及65¾ 下攪拌。於70小時後，GC-分析顯示起始物霣之部份轉化 (67¾產物對30X起始物霣）。於此階段下，使反應中嘶 。吸出fcffl，以少部份DMF洗滌，並使透明濾液湄縮。將 如此獲得之油，在飽和Ha 2C03水溶疲與***間進行分液處 理（4 X 70奄升）°合併有機相，MU水洗滌，乾烽（ -28- 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --- I I I I —yh 裝 n I I (請先W讀背面之注意事項再埃寫本頁) ,ΤΓ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 )
MgS〇4)，過濾及在真空中濃縮。於矽謬上急驟層析〔溶離 劑：丙酮（2與15¾)於己烷中〕，獲得0.80克起始物質及 1.47克（87!«產率，K已回收之起始物質為基礎）經烯丙 基化之產物，為無水油。[a]21D = -7 7.6° (C = 0.8; CHC13)。GC-MS (70 eV) H = 293 (40X)。 將已烯丙基化之產物（1.30克）輿DMF (50奄升）及5X Rh/氧化鋁（0.090克）混合·並於瑁境壓力與溫度（ 211C )下氫化。於5小時後•根據GC與TLC ，反應已完成 。於矽薄土上遇濾觸媒，將此墊Μ少部份DMF洗滌，並將 «液於真空中澹縮。粗產物於矽膠上急驟式層析〔溶《劑 EtOAc (0 至 3S!)，於 CH2CU 中〕，獲得 1.27 克（97¾ 產率 )飽和化合物。 GC-MS (70 eV) M = 295 (28!〇 。[a ]21D ( _) = -83.4。 (00.9; CHCU)。 將黼(溶於無水***中，並將此溶液在冰浴上冷卻，及將 過量含鍵HC1加入該纆攪拌溶液中。過瀛此_，Μ***洗 滌，並於50 υ及真空中乾嫌，而得1.39克（98Χ產率）檷 題化合物·為白色结晶。 熔點：1 7 5 -17 6 t。 a) (r)-3-(Ν-笛=-丁某-H-TF -丙防某）-8-氟-5-释某 -3.4-二值-2H-1 -¾ # 皤晡. 於氮氣下，將（R)-3-(N-第三-丁基正-丙胺基>-8-氟 -5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃蘧駿鹽（1.3克，
3.9毫莫耳）與無水二氛甲烷（40奄升）’在乾冰- EtOH -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------f^------IT------線， - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（27) 浴上冷卻至-50 1C。將三溴化碥（0.75奄升，7.8毫莫耳 )逐滴添加（在1分鐘内）至上述經攪拌溶液中。於添加 三溴化礪完成後5分鐘，將乾冰浴改變成冰浴（+41C)。 於相同溫度下，攒拌4小時後，將此溶液倒在冰（100克 )上，並添加固艚NaHC〇3，M使pH值諝整至8-9 。當冰已 熔融時，以***萃取（4 X 75奄升）琨合物。合併醚萃液 ，以_水洗滌，乾嫌（Ha2S〇4) *遇濾及在真空中濃缩而 得1.1克（96X產率）標題化合物，為淡黃色油。 [α ]21 〇 = -91.7° (C = 1.0; CHCU)。GC-MS(70 eV) M=281 (6X) 〇 n (m-.WN-m 芦-丁某-N-TF -丙防某）-8-g-R-芩簸申 某《齙M某-3.4-二倕-2H-1-¾ #皤晡 將（R)-3- (N-第三-丁基-H-正-丙胺基）-8-氟-5-羥基 -3,4-二氫-2H-1-笨并哌喃（1.0克，3.6毫奠耳）及 2,4,6-三甲基吡啶（0,52毫升，3.9奄莫耳）溶於無水二 氢甲烷（40毫升）中，並冷卻至-30 1C。於20分鐘期間， 逐滴添加已溶於無水二氣甲烷（10毫升）中之三氟甲烷磺 酸酐（0.66«升，3.9奄莫耳）。使此溶液溫熱至環境溫 度，並於恢復至0 C後，反應已完成。將此反應物Μ二氱 甲烷稀釋，並Μ飽和NaHC03水溶液（50毫升）洗滌。Μ醚 再萃取（2 X 40毫升）水相。將合併之有機相乾嫌（ HgSCU)*過濾，及在真空中濃縮而得粗殘留物。於矽膠上 急嫌層析〔溶離劑：EtOAc-己烷（3:97)〕，獲得1.40克 (95：«產率）標題化合物，為無色油。[α]21〇 = -7 3.7 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------------tr------0 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（28 ) ° (C = l.l; CHCU)。GC-MS(70 eV) M:413 (U)。 g) 笛三-丁某-H-iF.-丙胺某）-8-氰 U-二氩 -2H-1-¾并皤_ -ϋ-羧醴甲酯 將（R)-3-(N-第三-丁基-Η-正-丙胺基）-8-氟-5-三氟甲 基磺醮氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（1.4克，3.3毫 莫耳）與三乙胺（1.0毫升*7.4毫奠耳）溶於0»^/»^011( 6:2 ; 30毫升）之溶液中，然後脫氣，接著通入一氧化磺 (4x)。使用一氧化碳之稍微正壓力，添加_酸鈀（IU ( 0.030克）與1,3-雙（二笨基膦基）丙烷（ 0.060克）， 使反應混合物脫氣，並再一次接受一氧化碳。將此反應物 *在一氧化碳大氣下，加熱至7〇υ (油浴溫度）•並激烈 攪拌12小時。GC顯示不完全反應（68Χ產物對21Χ起始物 質），將此溶液冷卻，然後經遇矽藻土過濾。添加更多醣 酸鈀（II) ( 0.030克）與1,3-雙（二笨基膦基）丙烷（ 0.060克〉，並按上述再繼績此反應。於另外3小時後， GC顯示其比例之稍微改良（77Χ對12¾)，並使反應冷卻 。隔天，在真空中移除溶劑。將殘留紅裼色油溶於飽和 NaHC〇3A溶液中，然後MEtOAc (3 X 50毫升）萃取。將 合併之有機相，以鹽水洗滌，乾燦（MgS〇4)，過濾及在真 空中濃埔而得其粗酯。於矽膠上急驟式靥析〔溶離劑： EtOAc (15與30X)，於己烷中〕，獲得0.178克起始物質 及0.8 42克（89X產率，以巳回收之起始物質為基礎）檷 題化合物，為通明油。 [a ] z1d = -121.1° (C = 0.9; CHC13)。GC-MS(70 eV) -31 - 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------1T------0 a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) M=323 (14*)。 h) (1?>-3-(><-笛三-丁某-1<-正-丙肪某）-5-防田齙某-8-龜-3.4-二氩-21<-1-笼井皤晡 將（R )-3-(N-第三-丁基-N-正-丙胺基）-8-氟-3,4-二氫 -2H-1-苯并哌喃-5-羧酸甲酯（0.84克，2.6毫莫耳）、 甲酵（10毫升）及1.7M NaOH水溶液（3.0毫升，5.2毫 莫耳）回流3小時。使此透明溶液冷卻，汽提甲酵，將含 水殘留物K醚—己烷（1:1)洗滌兩次，然後M2M HC1 ( pH客2 )酸化。於真空中蒸發水，將殘留鹽於真空中在 50t：下乾爍2小時。添加無水二氛甲烷（20毫升）與二氛 化亞碕醚（3.0毫升，41毫莫耳），並將此混合物在氮氣 下回流11小時。蒸發揮發物，添加更多無水二氛甲烷及蒸 發。將其重複一次。將此粗製氯化醯溶於（懸浮於）無水 二氛甲烷（50毫升）中，並逐滴添加至已在冰浴上冷卻之 經攪拌濃氨水溶液（40毫升）中。使此混合物溫熱至環境 溫度，分離有機相，並將水相Μ二氛甲烷（100毫升）與 醚（50毫升）洗滌。合併有機部份，乾燥（MgStU)，過濾 及濃縮而得其粗製醢胺。於矽膠上急驟層析〔溶離劑： EtOAc-己烷（4:5)〕，獲得 0.73 克（91!« 產率） (R )-3-(N-第三-丁基-N-正-丙胺基）-8-氟-3,4-二氫 -2H-1-笨并晡喃-5-甲醢胺，為固體。熔點：70-75 t：。 [α ] 21〇 = -132.4° (C = 1.0; CHC13)。GC-MS(70 eV) M=308 (3X)。
將此鐮溶於無水»中，於乾冰浴（-20 *C)上冷卻此溶 液，並將過量含醚HC1添加至經攫拌溶液。過滤此鹽，K -32 - 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ---------^卜裝------訂------線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 無水醚洗滌及在真空中及5〇υ下乾爍而得0.78克（96S；產 率）其鹽酸_，為白色结晶。 熔黏：120 t：燒結。 g例4 (R)-fi-防 某-·ΚΗ.Μ-二頊丁昉某）-8-氬 Ί4-二氣 -2H-1 -笼#齪咱
a) fl?)-.KN-I8 丁路某 >-8-氬-S-甲氬某-3.4-二氣 -2H-1-3S 并皤 _ IB (R)-XN.H-二播丁防某）-8-氬-5-甲氬某-3.4-二氣 -2H-1 -笼#皤晡 將（R)-3-胺基-8-氟-5-甲氧基- 3,4-二氬-2H-1-苯并釅 喃（1.67克，8.47奄莫耳）溶於無水甲酵（20毫升）中， 並於其中添加環丁酮（5.0克，71.3牽莫耳）。使此反應 冷卻（冰浴），然後添加氰基_氫化納（0.96克，15.3毫 莫耳），並使此反應於室溫下攪拌《夜。於24小時後，K 醣酸使pH值調整至4-5 ，並將此反應再播拌一天。於真空 中移除溶劑*將剌餘物溶於2M HH3溶液，再以乙_萃取三 次。將合併之醚部份乾嫌（Na2S〇4)，遇»，及在真空中 移除溶_而得粗殘留物。於矽膠上雇析（溶離劑：對二烷 基化產物而言，為15X _酸乙酯/己烷，接著對單烷基化 產物而言，為_酸乙酯），獲得1.01克（48»!產率）單烷 基化標題化合物，為透明油〔GC-MS (70eV) M = 251 (6X) ]，及0.71克（27!«產率）二垸基化檷題化合物，為透明 油。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------IT------^ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印51 A7 B7_ 五、發明説明（31 ) [a J21〇 = -101.0° (C = 0. 1 ; CHCU)。GC-MS (70 eV) M=305 (3¾) ° b) (R)-8-氟-3-(N . N-二現 丁胺某）-5-筠甚-2.4-二值 -2H-1 -¾ # 嘁嚙 將（1〇-8-氟-3-(扎1<-二環丁胺基）-5-甲氧基-3,4-二氫 -2H-1-苯并哌喃鹽酸鹽（0.77克*2.26奄莫耳）溶於無水 CH2CU ( 20毫升）中，並冷卻至-40 "0。於此溶液中逐滴 添加已溶於無水（：112(：12(3毫升）中之88&(0.5 4奄升， 5.7毫莫耳）。移除冷卻浴，並於室溫下2小時後，完成 此反應。將此反應物倒在冰/ 2M Η H3溶液上，並將此混合 物以***萃取兩次。將合併之醚部份乾燥（MgS〇4)，遘濾 *及在真空中移除溶劑而得粗殘留物。 於矽膠上層析（溶離_ : 50«鼷酸乙酯/己烷），獲得 0.58克（89¾產率）標題化合物，為白色固體。熔點： 170-2 Ό 。 [α ]21〇 = -114.4° (C = 0. 1 ; CHC13)。GC-MS (70 eV) M=291 (2¾)。 r.) 二孭丁防某氬- fi-三氬田甚礒醃毎. 某-3.4-二值-2Η-1-^#Β^Μ8 將（1〇-3-(队》1-二環丁胺基）-8-氟-5-羥基-3,4-二氫 -2H-：!-笨并哌喃（0.59克*2.02¾莫耳）與三甲基吡啶（ 0.37毫升，2. 8毫莫耳）溶於無水CH2C丨2 ( 40毫升），並 冷卻至-40 。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（0.41«升， 2.4毫莫耳）*並使其溫熱至瓌境溫度，於回復至0C後 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) *完成此反應。將此反應KCH2CU稀釋，並以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，乾嫌（MgS04)，過瀘，及在真空中蒸 發而得粗殘留物。於矽膠上層析（溶雕_ : CH2CU)，獲 得0.84克（99X產率）欏題化合物，為透明油。 [α ]21〇 = -90.9° (C = 0. 1 ; CHCU)。GC-MS (70 eV) M=423 (3X)。 d) (R)-3-(H . H-二瓚 丁胺基）-8-鏟· 4-二氫-2H-1-¾ 并皤繭-5-雄路甲酯 將（R)-3-(N,H-二環丁胺基>-8-氟-5-三氟甲基磺醢氧基 -3,4-二氢-2H-1-笨并哌喃（0.82克，1.94奄莫耳）溶於 DMF/甲酵（6:2 ，15毫升）之溶液中，然後脫氣，接著 通入一氧化碳（x3)。使用稍微正壓力之一氧化碳，添加 隱釀鈀（II) ( 14奄克）、1,3-雙（二苯基膦基）丙烷（ 25奄克）及三乙胺（0.60毫升，4.3奄莫耳），使反應琨 合物脫氣，並再一次接受一氧化磺。於一氧化碳大氣下， 將反應加熱至701，同時激烈攫拌5.5小時。 使此反應冷卻*並於真空中移除溶劑。將殘留物溶於 3之2M溶液中，然後Μ***萃取兩次。將合併之醚部份 乾嫌（MgS〇4)，遇濾，及在真空中移除溶劑而得粗殘留物 。於矽膠上曆析（溶離劑·· 12.5»酷酸乙酯/己烷），獲 得501毫克（78«產率）標題化合物，為透明油。 [a ] 21d = -138.2° (C = 0. 1 ; CHC 13)。GC-MS (70 eV) M=333 (4*)。 p) (R)-5-昉申醣某-.WH.N-二琯 丁胺蘿）-8-氰-3,4-二 一 3 5 — 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------------1T------線 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（33 ) 氣-2H-1 -笼#簖as 將（R)-3-(N,H-二環丁胺基）-8-氟-3,4-二氫-2H-：l-笨并 哌喃-5-羧酸甲酯（ 490奄克，1.47奄莫耳）與6M HC1溶 液（20奄升）一起回流3.5小時。將此溶液冷卻，於真空 中濃縮至乾烯，添加魏水甲笨，並於真空中移除溶劑（ X 4) ° 於此白色固體中添加二氣化亞碲酶（15奄升），並使此 溶液斗室瀣下攪拌遇夜。於真空中移除過量二氛化亞碕醣 ，添加_水甲苯，並於真空中移除溶劑。 將此氛化醢溶於CH2C12(20毫升）中，並逐滴添加至經 冷郤之溏HH3溶液（冰浴，20毫升）。使此反應於室溫下 攪拌30分鐘。分離CfUCU相，並將含水部份KCH2CU再萃 取（x3)。將合併之CH2CU部份乾嫌（MgS(U)，遘濾，及 在真空中蒸發而得粗殘留物。於矽膠上曆析（溶鐮劑：_ 酸乙_)，獲得4 30毫克（92¾產率）白色固體。熔點： 1 41 . 2 - 1 4 2 · 2 C ° [a ]21D = -151 . 5° (C = 0. 1 : CHCU)。GC-MS (70 eV) M=318 (3¾)。 藉由將此纯鐮溶於醚中，並添加過量含链HC1溶液，製 造其鹽酸_。Μ***洗滌此獼，而得白色固體。熔點： 120 t：焼结。 啻例5 (m-.R-防 g 醃某- 丁某-Μ-TF -而防某）-8-鏟 Ί4- 二値-2H-1 -¾并嘛喃 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------鉍 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34) a) 捕丁某- Μ-ΐΡ -丙防某）-8-蘊Ί田氣甚 -3.4-二值-2H-1-笼 # 振晡 將（R)-3-(N-環丁胺基）-8-氟-5-甲氧基- 3,4-二氫- 2H-1-苯并哌喃（1.01克，4.02毫奠耳）溶於無水甲酵（20毫 升）中，並於其中添加正-丙醛（3.0毫升，40.2毫莫耳 )。於1小時後，將此反應物冷卻（冰浴），然後添加氰 基_氫化納（0.46克，7.24奄莫耳），使用期酸使其pH值 調鏊至4-5 ，並使此反應於室溫下攪拌度遇周末。於真空 中移除溶劑，將_餘物溶於NH3之2M溶获中，然後K*** 萃取三次。將合併之醚部份乾燦（MgS〇4)，遇濾，並於真 空中移除溶劑，而得粗殘留物。於矽膠上靥析（溶離麵： 11X醋酸乙_ /己烷），獲得0.95克（80«產率）標題化 合物，為透明油。 [a ]21D = -95.4。（C = 0.1; CHCU) 。GC-MS (70 eV) M = 293 (⑴。 b) (|})-.?-(1<-播丁某->1-71:-丙防某）-8-氬-5-筠某-：^.4-二氫-2H-1 -¾ #酹晡 將（R)-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-甲氧基 -3,4-二氫-2H-1-苯并暧喃鹽酸鹽（1.0克，3.03奄莫耳 )溶於無水CH2CU ( 25毫升）中，並冷卻至-40 1C。於此 溶液中，逐滴添加已溶於_水CH2C12 (4毫升）中之 BBr3 (0.72毫升，7.6毫莫耳）。移除冷卻浴，並於室溫 下2小時後，完成反應。將此反應物倒在冰/2M NHa溶液 上，分離CH2CU部份，將水層MCH2C12再萃取兩次。將合 -37 — 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------i裝------訂------線 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 併之CHzCU部份乾嫌（MgStU) *遇濾，並於真空中移除溶 薄而得粗殘留物。 於矽膠上層析（溶難劑：2 5X酺酸乙酯/己烷，接著為 50% _酸乙酯/己烷），獲得0.83克（98«產率）標題化 合物，為膠質物。 [a]21D = -80.5。（C = 0.1; CHCU) °GC-MS (70 eV) M=279 (0.2*)。 n) 丁某- H- ΪΡ-丙防某）-8 -氬-5-三鏟田某碰 齙氬某U-二篕皤晡 將（R)-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-羥基-3,4-二氫-2H-：!-笨并哌喃（0.80克，2.86毫萁耳）及三甲基吡 啶（0.53奄升，4.0毫莫耳）溶於無水CH2CU (30毫升） 中，並冷卻至-40 t：。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（0.60奄 升，3.6奄莫耳），並使其溫热至瓌境湛度，於回復至0 t：後，完成其反應。MCHzCU稀釋此反廯，並Μ飽和 NaHCOs水溶液洗滌，MCH2CU將水相再萃取兩次，將合併 之CH2CU部份乾嫌（MgS〇4)，遇濾，及在真空中蒸發而得 粗殘留物。於矽膠上層析（溶離劑：CH2C12)，獲得 1.01克（86¾產率）標題化合物，為透明油。 [a]21D = -78.6。（C = 0,1; CHCU) °GC-MS (70 eV> H=411 (IX) 〇
dl_ 卜插丁甚- H-TF -丙防某 >-8-鼴- 3.4-二氣-2H il-笨# »喃掰》珥酯 將（R)-3-〇i-瑁丁基-M-正-丙胺基）-8-氟-5-三氟甲基磺 _ 3 8 — 本紙張从通用中關家標準（CNS ) A4«MS· ( 210X297公釐） ---------- 裝------1Τ------4 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（36) 醯氧基-3,4-二氢苯并載喃（1.00克，2.43毫莫耳 )溶於DMF/甲酵（6:2 » 20毫升）之溶液中*然後脫氣 ，接著通入一氧化碾（x3)。使用稍微正懕力之一氧化碳 ，添加醣酸鈀（II) ( 18奄克）、1 ,3-雙（二笨基膦基） 丙烷（25毫克）及三乙胺（0.75毫升，5.3¾莫耳> ♦使 反應混合物脫氣，並再一次接受一氧化碳。於一氧化碳大 氣下*將反應加热至7010，並激烈攪拌6小時。 使此反應冷卻，並於真空中移除溶_。將剌餘物溶於 NH 3之2M溶液中，然後Μ***萃取兩次。將合併之醚部份 乾烯（MgS(U)，過濉，並於真空中移除溶_而得粗殘留物 。於矽膠上層析（溶離麵：15X醋酸乙酯/己烷）獲得 0.73奄克（9 4X產率）檷題化合物，為透明油。 [a]21D = -130.1。 （C=0.1; CHC13) °GC-MS (70 eV) M=321 (2*)。 p) (1?)-5-防甲酿某-3-(><-璜丁某-><-不-丙胺某）-8-概 -.VA-二氫- 2H-1-笼井酕晡 將（R)-3-(N-環丁基-N-正-丙胺基卜8-氟-3,4-二氫-2H -1-笨并哌喃-5-羧酸甲酯（0.71毫克*2.21奄莫耳）與 HC1之6M溶液（30毫升）一起回流3.5小時。將此溶液冷 卻，於真空中濃縮至乾嫌，添加無水甲苯，於冥空中移除 溶劑（x4)。 於白色固體中添加二氛化亞硫釀（20毫升），並使此溶 液在室溫下攪拌過夜。於真空中移除過量二氛化亞硫_， 添加無水甲笨並於真空中移除溶劑。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------線 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（37 ) 將此氣化酸溶於CH2CU(30奄升）中，並逐滴添加至灞 HH3之經冷卻溶液（冰浴）（30毫升）中。使此反應在室 溫下攢拌40分鐘。分離CH2CU相，並MCH2C12再萃取（ x3)含水部份。將合併之CH2CU部份乾燥（MgS〇4)，過濾 ，及在真空中蒸發而得粗殘留物。於矽謬上層析（溶》劑 酸乙酯），獲得622毫克（92!«產率）白色半结晶性 固體。取一部份自醋酸乙酷/己烷再结晶，而得一種羽毛 狀白色固體。熔點：107-9 υ。 [a ]21D = -133.0。 （C=0.1; CHC13) 。 GC-MS (70 eV) M=306 (0.5X)。 奮M fi (R)-5-防P醃某-XH-瓚丁某-H-留丙防某）-8-氬- 3.4-二 氣-2H-〗-笼#嘛晡 a) (R)-8-氬-.WM-届 W 胺某申氬某 U-二 M-2H-1 -¾ #瞄瞄 將00-3-胺基-8-氟-5-甲氧基- 3,4-二氫-2H- 1-笨并哌 喃（1.62克，8.21奄莫耳）溶於無水甲醇（20毫升）中， 並於其中添加丙酮（6.0毫升，82.1奄莫耳）。使此反懕 冷卻（冰浴），然後添加氰基棚氫化納（0.92克，14.8毫 奠耳），Μ醋酸調整其pH值至4-5 ，並使此反應在室溫下 攫拌遴夜。於真空中移除溶劑，將刺餘物溶於NH3之2M溶 液中，然後Μ***萃取三次。將合併之麵部份乾嫌 (MgS04) ·邊濾，及在真空中移除溶繭而得粗殘留物，將 其使用在下一反應中。 —40 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公兼） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 __B7_ 五、發明説明（38 ) GC-MS (70 eV) H=239 (81X) 〇 b) (R)-3-(H-瑁T某-H-留W防某）-8-氬-Η-田氛葚 -3.4-二氫-；^-1-笼#嘛咱 將（R)-8-氟- 3-(Ν-異丙胺基>-5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯并呢喃（1.96克，8.19毫奠耳）溶於無水甲酵（20奄 升）中，並於其中添加瓌丁 _ (6.1毫升，81.9奄莫耳） 。使此反應冷卻（冰浴），然後添加氰基_氫化納（2.0 克，16.4毫莫耳），使用醋酸使pH值調整至4-5 ，添加 3A分子篩•並使反應在室溫下攪拌過夜。於24小時後， 再一次將pH值調整至4-5 ，並使此反應再播拌3天。過濾 此反應物，於真空中移除溶劑*將剌餘物溶於NH3之2H溶 液中，然後Μ乙B萃取三次。將合併之醚部份乾爍 (MgS〇4)，遇濾，於真空中移除溶劑而得粗殘留物。於矽 膠上靥析（溶雛劑：10JK醣酸乙醋/己烷）獲得1.60克（ 77X產率）檷題化合物，為透明油。 [α]21〇 = -95.1。 （C=0.1; CHC13) °GC-MS (70 eV) M=293 (3X)。 p.) (R)-.WH-瓚丁某-N-留丙防某）-8-g -5-筠某-3.4-二 氣-2H-1 -笼#廉Βϋ 將U)-3-(N-環丁基-Ν-異丙胺基）-8-氣-5-甲氧基 -3,4-二S-2H-1-笨并嚒喃痛酸鹽（1.76克，5.34毫莫耳 )溶於無水CH2CI2 ( 45毫升）中，並冷卻至-40 t：°於其 中逐滴添加已溶於無水CHZCU(7奄升）中之BBr3(1.3 奄升，13.4毫莫耳）。移除冷卻浴，並於室溫下2小時後 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐了 ---------- ------1Τ------線 * (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（39 ) ，完成此反應。將此反應倒在冰/ 2M NH3溶液上，分離 CH2C U部份，M CH2C U將水曆再萃取兩次。將合併之 CH2CU部份乾燁（HgS〇4)，過濾及在真空中移除溶_而得 粗殘留物。 於矽膠上曆析（溶離劑：30Χ»酸乙酯/己烷），獲得 1.46克（985：產率）標題化合物，為膠霣物。[ct]21D = -95.7° (C = 0.1; CHCU) °GC-MS (70 eV) M = 279 (0.7*)° 藉由將鈍M(溶於醮中，並滴加過噩含_»(：1溶液*製造 其豔酸鹽。以***洗滌此鹽而得白色固體。熔點：120 〇 燒结。 H) fm-XN-瓚丁某-N-里丙防某）-8-氬-5-三氬田甚《tag 氬某-3.4-二氫皭晡 將（Ι〇-3-(Ν-瓖丁基-N-異丙胺基）-8-氟-5-翔基-3,4-二氫-2H-1-笨并釅喃（1.36克，4.87奄莫耳）與三甲基吡 啶（0.90毫升，6.8毫莫耳）溶於無水CH2C12 (50毫升） 中，並冷卻至-40 TC p逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（1.05奄 升，6.1毫莫耳），並使其溫热至環境溫度，於回復至0 t：後，完成此反應。將此反應物以CH2CU稀釋，並K飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，將此水溶液W CH2CU再萃取兩次，將 合併之CH2CU部份乾煉（MgS〇4)，遇濾，及在真空中蒸發 而得粗殘留物。於矽膠上層析（溶離劑：70¾己烷/ CH2C12)，獲得1.67克（83%產率）標黷化合物，為淡黃 色油。 -42- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1- i^i 1 I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) [a]21D = -86.8。（C = 0.1; CHCU) °GC-MS (70 eV) M=411 (0.3X)。 e) (1?)-3-(1<-頊丁某->)-異丙胺某）-8-氬-：^.4-二氣-2>1-1 -笼#皤_ -S-撖醻申期 將（R)-3-(M-環丁基異丙胺基）-8-氟-5-三氟甲基确 釀氧基-3,4-二氫-21!-1-笨并1«_(1.65克，4.01奄莫耳 )溶於DMF/甲酵（6:2 ，3 0奄升）之溶液中，然後脫氣 ，接著通入一氧化碳（x3)。使用稍微正懕力之一氧化碳 ，添加賭酸鈀（II) (30毫克）、1,3-雙（二笨基膦基） 丙烷（55«克）及三乙胺（1.2 5毫升，8.8奄莫耳），使 此反懕混合物脫氣，並再一次接受一氧化碳。於一氧化碳 大氣下，將此反應加熱至70Ό，並激烈攪拌6小時。 使此反應冷卻，並於真空中移除溶莆。將剌餘物溶於 HH3之2>1溶液中，然後以***萃取兩次。將合併之醚部份 乾嫌（MgS〇4)，遇濾，及在真空中移除溶劑，而得粗殘留 物。於矽膠上層析（溶離劑：8«醋酸乙酯/己烷）嫌得 1.18毫克（92X產率）標題化合物，為透明油。 [a]21D = -139.1。 （C=0.1; CHC13) cGC-MS (70 eV) M=321 (3¾)。 f) (R)-5-防甲醣某UN-搜丁某-N-留丙胺甚）-8-氟 -3.4-二氩暱喃 將（R)-3-(N-環丁基-N-異丙胺基）-8-氟- 3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-5-羧酸甲酯（1.16毫克，3.61奄莫耳）與 HC1之6M溶液（30毫升）一起回流3.5小時。將此溶液冷 -43- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 卻，於真空中濃嫌至乾嫌，添加無水甲苯並於真空中移除 溶劑（χ4)。 於此白色膠質中添加二氯化亞硫醢（35毫升），並使此 溶液在室湛下播拌遇夜。於真空中移除遇量二氱化亞硫醯 ，添加無水甲苯，並於真空中移除溶劑。 將此氯化醣溶於CH2C12(50毫升）中，並逐滴添加至濃 HH3之經冷卻溶液（冰浴〉（50奄升）中。使此反應在室 溫下攫拌40分鐘。分艨CHZCU相，使用CH2CU將水部份再 萃取（x3)。將合併之CH2CU部份乾嫌（MgS〇4)，過濾， 及在真空中蒸發而得粗殘留物。於矽膠上層析（溶離爾： _酸乙_ )，獲得1.06克（95X產率）白色泡沫物。將此 泡沫物使用CH2C12/己烷結晶而得白色固體。熔貼： 127.8-128.4 t：。 [a ]21D = -143.0° (C = 0.1; CHCU) 。GC-MS (70 eV) Μ = 3 0 6 (0.3 X)。 藉由將此純鐮溶於鰱中*並滴加邊董含醚HC1溶液 > 製 造其鹽酸鹽。將此鹽以***洗滌而得白色固體。熔點： 120 t：燒結。 竇Μ 7 (m-5-防申《某-ΚΝ-頊戍某- N-TF-丙防某）-8-龜U-二值-2H-1 -笼#瘀晡 (m-XN-jgrt：肪某）-8-鏟-5-申藴某- 3.4-二氣- 2H-1 -笼并皤_ 於室溫下*在（10-3-胺基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氡 —44 — 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------------1T------0 一 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42) -2H-1-苯并哌喃（2.5克，12毫莫耳）、環戊_ (3.3克 ，36奄莫耳）、HOAc (0.7克，12奄莫耳）及甲酵（25毫 升）之溶液中，分次添加《3〇^113(2,5克，40奄莫耳）。 將此溶液於室溫下攪拌過夜，而得定量產率之檷題化合物 ° GC/MS (70 eV) M = 265 (30JK)。 h) 頊戊某-X-TF -丙防某）-8-氟-5-田毎其 -3.4-二《-2Η-1-笼 #皤_ 於（R)-3-(N-環戊胺基）-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫- 2H-卜笨并哌喃與甲酵（2 5毫升）之溶液中，添加丙醛（2克 ，36毫莫耳）與NaCNBH3 (2克，40毫萁耳）。將此溶液攪 拌_夜，而得所期望之化合物，根據GC為97¾:產率。於真 空中移除溶»，藉萃取處理殘留物，而得3.7克檷題化合 物，為無色油。 GC/MS (70 eV) M=307 (40!〇 。 r) (!?)-3-(1<-琯戍某-><-正-丙防某）-8-氬-5-筠某-3.4-二 g -2H-1 -¾ # 蟠晡 製備（R)-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-甲氧基 -3,4-二氫苯并哌喃之HC1鹽，其方式是在此«(之 含醚溶液中添加遇董含醚HC1 。於真空中蒸發溶液，並將 殘留物溶於48»； HBr水溶液（50毫升）中。將此溶液在 120 t：下播拌1 . 5小時。藉由小心添加濃氨，使溶液中和 。萃取處理獲得褐色油，將其經遇矽膠柱遇濾（醣酸乙酯 作為溶雛劑）。單離標題化合物（3.7克），為淡黃色油 。GC/MS (70 eV) M=293 (40X)。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---------------IT------^ - {請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) li) (R)-.WN-插戊某- Η-ΪΡ-丙防某）-8-氬三瘡甲某Bi 醣氬某U-二值-2H-l-3g并皤喃 將（R)-3-(N-環戊基-H-正-丙胺基）-8-氟-5-羥基-3,4-二氫-2H-卜笨并哌喃溶於***（1〇〇奄升）中。添加三乙 胺（3克，30毫莫耳），並將混合物冷卻至-20 Ό。 逐滴添加（5分鐘）已溶於***（2 0毫升）中之三氟甲 烷磺酸酐（4.2克，15毫莫耳）。於攪拌30分鐮後，將暗 褐色混合物倒入水中。分離有機層，急驟式曆析（酗酸乙 _作為溶_繭）《得3.7克標賭化合物，為黃色油，69!1{ 產率。GC/MS (70 eV) M = 425 (10X)。 p) 頊戊某-Η-IF-丙胺基）-8-親-3.4-二氣 -9H-1 -笼#鍰晡-5-羧醸甲_ 將（R)-3-(N-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-三氟甲基磺 齙氧基- 3,4-二氫- 2H-；!-苯并哌喃（3.7克，8.7毫莫耳 )、DMF(5 0毫升）、三乙胺（2.5克，25奄莫耳）、甲 醇（4克，130毫奠耳）、醋酸鈀（II) (100毫克， 0.45毫莫耳）及1,3-雙-(二笨基膦基）丙烷（ 200奄克， 0.48毫莫耳）*置於面底燒瓶中。於一氧化碳大氣中，將 此溶液在75t!下攪拌4小時。於真空中蒸發溶劑，並使此 粗產物接受急《式層析後，單離2.5克（86X產率）檷題 化合物，為無色油。GC/MS (70 eV) M = 335 (20¾)。 f) (8)-5-胺甲醃某-：?-(1現戍某-><-正-丙防某）-8-蘊 Ί4 -二 鼷晡
將（R)-3-(H-環戊基-N-正-丙胺基）-8-氟- 3,4-二氫-2H -46 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------1參------tr------^ 身 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（44 ) -卜笨并哌喃-5-羧酸甲酯（1,4克，4奄莫耳）水解（ 6M HC1·回流2小時）*於真空中移除溶劑。MSOCU處 理此粗製酸（室溫，歷經5分鐘），Μ形成氣化醣，於臭 空中移除遇量S0C1Z後*加入濃氨中而形成其醢胺。單雛 粗產物，藉急驟式靨析純化。製備此HC1鹽，其方式是在 純鐮之含醚溶液中添加邊量含BHC1 ·Κ獲得標準化合物 (0.5克，產率35Χ )，為白色結晶。熔點：85t：(分解 )。[a]21D (驗）=-91。（C = 0.2; CH2CU) 。GC/HS (70 eV" = 320 (25¾)。 SJ0L8. (m-S-防申醣某- 3-(N-頊 P.某- M-TF-丙防甚）-S-g-3.4-二值-2H-i -¾ 并鰣 na a) (1?)-3-([<-頊円胺某）-8-氬-5-申氬某-.?4-一.短-21{-1 -笼#皤晡 於室溫下*在（R)-3-胺基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫 -211-1-笨并哌喃（0.4 5克，2.2毫莫耳）、環戊_(〇.7 克，7.2毫奠耳）、HO Ac (0.14克，2.3毫莫耳）及甲酵 (25毫升）之溶液中，分次添加NaCHBH3 ( 0. 5克，8毫奠 耳）。將此溶液於室溫下播拌過夜·而得定量產率之標題 化合物。 GC/MS (70 eV) M=279 (30*)。 h) fm-XM-ISR 某-H-7F -芮防某-田氬某 _ -3.4-二氫-2H-〗-¾ # 皭醣 於（1〇-3-((^-環己基胺基）-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫 一 4 7 一 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------------Ί------1T------0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) -2H-卜苯并哌喃與甲酵（25毫升）之溶液中，添加丙醛（ 1.3克，23毫箅耳）與HaCNBH3 (0.15克，2.3毫奠耳） 。將此溶液攢拌過夜而得所期望之化合物，根據GC為97¾ 產率。於真空中移除溶麵，並藉萃取處理殘留物，而得 0.7克檷題化合物，為無色油。 GC/MS (70 eV) M = 321 (40!K)。 c.) (1?)-2-(»-頊卩某-1<-卩-丙防甚）-«-覦-5-斑某-3.4- 二氣-2H-1 -¾并噼晡 製備（R)-3-(H-環己基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-甲氧基 -3,4-二氫- 2H-1-苯并哌喃之HC1鹽*藉由在此_(之含醚 溶液中添加過量含醚HC1 。於真空中蒸發溶液，並將殘留 物溶於48¾ HBr水溶液（20毫升）中。將此溶液在120 C 下攪拌1.5小時。藉由小心添加灌氨，使此溶液中和。萃 取處理，獲得褐色油，將其經過矽膠柱遇濾（釀酸乙酯作 為溶離_)。單霱此標題化合物（0.6克），為淡黃色油 。GC/MS (70 eV) M=307 (40*)。 d) 某-Ν-ΐΡ-W 防某）-8-氟-5-三龜甲蓽確 醯氧基-3.4-二值-21<-1-笼井鼷《1 將（R)-3-(H-環己基-H-正-丙胺基）-8-氟-5-羥基-3,4-二氫-2H-；l-笨并哌喃溶於乙艇（30奄升）中*並添加三乙 胺（0.8克，8毫萁耳），並將此混合物冷卻至-20 t。 逐滴添加（5分鐘）已溶於***（10奄升）中之三氟甲烷 磺酸酐（0.8克，2.8毫莫耳）。於攫拌30分鐘後，將暗 裼色混合物倒入水中。分離有櫬層，急嫌式層析（EtO Ac -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝------訂------線 - {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46) /己烷1 + 1 ，為溶離劑）•獲得0.8克標題化合物，為黃 色油。 GC/MS (70 eV) M=439 (20X) 〇 d (R)-3-(N-瑱己某- Μ-ΪΡ -丙胳某μ 笼并皭晡-5-羧餘申曲 將（R )-3-(N-環己基-N-正-丙胺基）-8-氟-5-三氣甲基磺 藤氧基- 3,4-二氳-2H-1-苯并呢喷（0.8克，1.8毫莫耳 > (4)、DMF(30毫升）、三乙胺（0.5克，5毫奠耳）、 甲酵（0.8克，13毫莫耳）、醣酸鈀（II) (30毫克， 0.14毫莫耳）及1,3-雙-(二笨基膦基）丙烷（60奄克， 0.14奄奠耳），置於圓底燒瓶中。於一氧化碳大氣中，將 此溶液於751C下攪拌4小時。於真空中蒸發溶劑，並使粗 製物接受急驟式層析後，單雕0.6克（76X產率）檷題化 合物，為無色油。GC/MS (70 eV) M = 349 (30X)。 f) (R)-fi-防申雄某- 3-(Ν-瑁R某-Ν-ΪΡ-丙防某 Ί4-二瓴咱 使（R) -3- (Η-環己基-N-正-丙胺基）-8-氟- 3,4-二氫-2H -卜苯并哌喃-5-羧酸甲_(5) (0.6克，1.7毫奠耳）接受 鹼性水解（2X Κ0Η，於EtOH中，回流2小時）。於真空中 移除溶劑，M S0CU處理粗製酸（室溫，歷經5分鐘）* 而形成氛化醯，於真空中移除遇量S0C12後，加入澹氨中 而形成其釀胺。單離粗產物，藉急驟式層析純化。製備其 HC1豔，其方式是在該鈍«[之含醚溶液中，添加遇量含醚 HC1 ，而得標題化合物（86毫克，產率14¾ )，為白色结 _ 4 9 一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------- ^------^------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 晶。熔點：751〇 (分解）°[a]2°D = -73° (C = 0.2; CH2CU) 。GC/MS (70 eV) M = 334 (35¾) ° 窨例9 (1?)-5-胺田猫某-3-(?}-摂戍某-1|1-損丁胺某）-8-攉-3.4-二 M -2H-1 -¾ # 哌瞄 a) (R)-3-(H-指戊防某）-8-篇-5-甲氩某Ί4-一値-Μ-ΐ -笼 井 妮 晡 於室溫下，在（R)-3-胺基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫 笨并哌喃（0·7克，3.4毫莫耳）、環戊麵（0.7 克，8,3毫莫耳）、HO Ac (0.2克，3.5毫莫耳）及甲酵 (25毫升）之溶液中，分次添加NaCNBH3 (0.7克，10毫莫 耳）。將此溶液在室溫下播拌過夜。蒸發甲酵，將殘留物 溶於EtOAc中，並K水洗滌。將有櫬層KNa2S04乾嫌，並 蒸發溶劑而得0.9克（100«產率）標題化合物，為無色油 。0(：顯示99.6純化。0(：/^5(706¥)»< = 265 (30!1!)。 h) (R)-XN-M 戊某- H-iF -現丁 防某）-R-嬗 Ή-田每：¾ -3.4-二氣-；^-1-笼#酿喃 於室溫下，在（R)-3-(N-環戊胺基）-8-氟-5-甲氧基 -3,4-二氫-2H-：l-笨并哌喃（0.9克，3.4毫莫耳）、 HOAc (0.22克，3,6奄莫耳）、環丁酮（2克，30毫莫耳 )及甲酵（25毫升）之溶液中，分次添加NaCHBH3 ( 1克 ，16奄奠耳）。於攪拌四天後，GC顯示37X產物。將pH值 調整至5 (HOAc)*及添加其他（1克，15毫莫耳）環丁酮 。再攪拌6天之後，GC顯示64«轉化率。蒸發溶爾，藉萃 -50- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------線 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（48)
I 取處理殘留物。急驟式層析（EtoAc/石油醚，1 + 1 )·獲 得0.53克（53¾產率）棟鹿化合物，為無色油。GC/MS (70 eV) M=319 (3¾)。 n.) (R)-3-fN -損 rt 某- H- 7F -孭丁防某）-8 -氬-5-揮某 -3.4-二氩-；^-1-笼#酿瞄 將（R)-3-(N-環戊基正-環丁胺基）-8-氟-5-甲氧基 -3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃（0.53克，1.6毫莫耳）溶於 47X HBr ( 15毫升）中*並於120 t：下攪伴1.5小時。藉 由添加冰，使此溶液冷部，並藉14Μ氨使其鐮化。萃取處 理，獲得0.5克檷題化合物，為淡褐色油。IR含有一偁典 型0Η吸收帶，在3654 c«T1處。 d) (R)-3-(N-頊戍某-N-損丁防某>-8-親-S-三氬甲某《I 瞄氪某U-二氣-2H-1-笼并酿晡 將（R)-3-(N-環戊基-N-環丁胺基）-8-氟-5-羥基-3,4-二氫-2H-：l-苯并哌喃溶於***與二氯甲烷（ 90 + 10 *20奄 升）之混合物中，添加三乙胺（0.7克，7毫莫耳），並 將此混合物冷卻至-20勺。 逐滴添加（5分鐘）已溶於***（10毫升）中之三氟甲 烷磺酸酐（0.8 5克，3奄莫耳）。於攪拌3 0分鐮後，將暗 褐色棍合物倒入水中。蒸發此溶劑，將殘留物溶於己烷中 ，並Μ活性碳處理。經過矽藻土遇濾，並蒸發溶繭而得 0.67克標題化合物，為無色油。GC/MS (70 eV) Μ = 437 (1*) ° ft) (mi-(N-掼 rS 某-N-損 丁防某）-8-氟-3.4-二 € -51 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ---------- I------tr------0 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) -9H-1 -¾ #皤晡-5-後驗甲酷 將（R)-3-(N-環戊基-N-環丁胺基）-8-氟-5-三氟甲基磺 醢氧基-3,4-二氫苯并哌喃（0.67克，1.5奄奠耳 )(4>、DMF (20毫升）、三乙胺（0,6克，6奄莫耳）、 甲酵（0.8克* 12.7毫莫耳）、醋酸鈀（II) (22幸克· 0.1毫奠耳）及1,3-雙-(二苯基膦基）丙烷（44毫克， 0.1毫莫耳），置於圜底燒瓶中。將此溶液在75t：下及在 一氧化碳之大氣中，攪拌4小時。於興空中移除溶劑，將 殘留物溶於***中，並Μ活性碳處理。蒸發溶劑獲得380 毫克檷圑化合物，為未帶顔色油。 GC/HS (70 eV) M=347 (3X) 〇 f) (I?)-5-昉申醮某- 瑁戊某-N-谖丁脍某）-8-氩 將（R)-3-(N-環戊基-N-環丁胺基）-8-氟- 3,4-二氫-2H-卜苯并哌喃-5-羧酸甲酯（1.4克，4毫莫耳）水解（ 6M HC1，回流2小時）。於真空中移除溶劑。在空氣中， 於室溫下乾煉遇夜後，M S0CU處理粗製胺基酸鹽酸蘧（ 室溫，歷經5分鐘），而形成其氛化醢，於真空中移除過 量S0C12後*熔於CH2CU中，並添加至濃氨中而形成其醢 胺。單離粗製產物，並藉急驟式醑析純化而得220奄克一 種未帶顔色油，其在靜置下结晶。自乙_與己皖之混合物 再结晶，獲得標題化合物之白色结晶。 產量：110毫克，熔黏：138-140 υ。 [α]2°〇 = -146° (C = 0.2； CHzCU) 〇 -52- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------- 參------tr------.^ 一 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 藥理里 於人明Φ油軀症夕騸理里治籌 可利用之證據是*在抑鬱病患中，於其中樞神經***（ CNS)中之神經傳遞可能被阻礙。此等障礙似乎係涉及神經 «質去甲腎上腺素（NA)與5-羥基色胺（5-HT)。於抑_ 治療上最常用之藥物，咸認係藉由改良此等生理學催動劑 之一或兩者之神經傳埋而發揮作用。可利用之数據指出， 5-HT神經傳遞之加強*主要係改良抑蠻模式及焦慮，然而 去甲腎上腺素神經傳遞之加強反而會改良抑鬱病患中所發 生之遲延擞狀。近年來，已進行許多努力，以發展對於改 良CNS中之5-HT神經傳遞具有高選擇性之新藥物。 閫於現今在精神抑轚治療上一般使用之藥物，其主要作 用櫬轉係藕由阻斷從CMS中神經末梢所釋出之内源神經遞 質（NA及/或5-HT)之再吸收，因而增加此等邋質在突觸 裂隙中之灌度，及因而恢復《當神經傳遞。 改良中櫂5-HT-神經元中之神經傳遞之一種基本上不同 方式，係使用一種直接5-HT-受體拮抗劑。為使副作用降 至最低，則對於此種受體之高選擇性係為優先的。 受體活性形態，即使在一種特殊亞受體群（例如 5-HT1A)中，亦不可預測，且可能造成不同藥理學形態。 例如，在化學结構上似乎密切相闞之兩種化合物，可充作 對於5-HT1A自身受體之催動劑，或者此等化合物之一可充 作催動劑，而另一個則充作對於5-HT1A突觴後受體之拮抗 劑。於突觸前與突觸後5-HT1A受體上充作拮抗劑之化合物 -53- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4«Μβ· ( 210X297公釐） ----------裝------訂------漆 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) ，定義上為一種拮抗爾。每一種此等化合物係具有不同第 理學形態’且可用Μ治療不同轚學症狀。於受體活性形態 上之差異及所造成之藥理學形態，係對所測試之化合物， 列示於下文數據之分析中。 (i )5-ΗΤ1Α受體結合檢測 為評估對於5-ΗΤ1Α-受體之親和性，係使用下述檢測， 此檢測係使用老鼠腦，且所度量之IU-值係如表1中所示 〇 m mm m 將得自Sprague-Dawley老鼠之大腦皮質與海馬解剖，及 使用 U 11 r a - T u r r a X (J a n k e & K u n k e 1 , S t a u f e η，F R G )， 在15毫升冰冷50 mM Tris-HCl緩衝劑，pH 7.5，含有4.0 bM CaCU，與5.7 ipM抗壞血酸（··緩衝劑A”>中，均化十 秒鑪。於17,000 γρβ下離心12.5分鐘後（ 39,800 X g，於 具有經冷卻JA-17轉賭之Beckean離心機（Beckian，
Palo Alto, CA, USA)中），將小九粒再懸浮於緩衡ΒΙΑ 中，並重複均化及離心。將各丸粒懸浮於5毫升冰冷 0. 32 Μ蔗糖中，並均化5秒鐘。將已均化試樣在-70 t下 保持冷凍。當使用時，將其Κ緩衝劑Α稀釋至8奄克組嫌 /奄升，並均化10秒鏟。將此姐嫌均化物於37 t：下，培育 10分鐘，然後供應10 wb巴吉林（pargyline)*接著再培 育10分鐘。 此结合檢測係按照Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986)所述，其影印本係附在證件2中。基本上 — 54 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------ί ------1Τ------0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯率局貝工消費合作社印製 A7 B7 .......... —— 五、發明説明（52) ，此檢测係度量某一特定競爭體分子，對於抑制3H-8-0H -DPAT结合至5-HT1A受體之能力。培甭混合物（2毫升） 係在 50 Tris-CHl 媛街爾（pH 7.5，含有 4.0 ·Μ CaCU 輿 5.7·Μ 抗壊血酸）中，含有 3H-8-0H-DPAT (0.25 至8 nM)、期望濃度之待測（競爭體）化合物及5奄克/ 毫升組嫌均化物。分析六種不同濃度之3H-8-0H-DPAT。藉 由添加姐嫌均化物*使结合實驗開始，接著於37t：下培育 10分鐘。將培育混合物經過Vhatnan GF/B玻璃過濾器過嫌 ，該過濾器具有Brandel细胞收集器（Gaithersburg, MD，USA )。將此遘癉器M5奄升冰冷50 ·Η Tris-HCl緩 衢劑（pH 7.5)洗滌兩次，並在Beckman LS 3801閃蟝計 數器中，使用5毫升Ultiiia GoldTM (Packard)計數。藉 由將10 W Μ 5-HT添加至反應混合物，度量非專一性结合 。结合數據係藉非線性最小平方計算機分析進行處理（ Hunson & Rodbard, Anal. Biochea. 107, 220-239 (1980))。 數據係Ml數值（nM>提出，該數值係計算自I CB〇值， 並對配位體濃度及其親和性常數KD作校正。此ICBO值為足 Μ結合及有效阻斷一半受體分子之競爭體/抑制麵分子之 濃度。闞於某一特定待測化合物之各1值，係藉由在1〇個 不同濃度下，於複製物中進行结合檢拥而得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 ^----------裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Κ,-倌 UM) 1.76 5.45 1.07 <0.3 1.17 1.75 1.5 2.53 1.52 A7 B7 五、發明説明（53 ) 表 1 奮例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 表1顯示所提請專利之列舉化合物，具有對5-HT1A-受 體之高结合親和力。 (ii ) 5-HT合成之阻斷 5-羥基色胺（5-HT:5-羥色胺）與多巴胺/去甲腎上腺 素（DA/AH)之合成速率，係於藉由間-羥基苄基肼2 HC1 (100毫克/公斤，腹膜腔内）（購自SUBa)，抑制芳族 L-胺基酸脫羧梅後，於30分鐘期間内，個別以5-羥基色胺 酸（5-HTP)與（D0PA) 3,4-二羥基笨基丙胺酸（5-HTP)之 蓄積量度量而得。於間-羥基苄基肼2 HC1之前30分鐘， 投予待测物質。將欲被檢査之腦部區域迅速解剖，在乾冰 上冰凍，並於-70 υ下儲存直到檢測為止。 使用含有内標準物（異丙腎上腺素）之遇氯酸，自腦部 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^----------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) A 7 B7 五、發明説明（54 ) 姐纗萃取出DOPA、5-HTP及其代謝物，將得自_部均彳b%J 之上清液，注入含有前置管柱與分析管柱之液相 中。藉庫侖氧化法偵測兒茶酚一與吲哚胺。 於空《前5-HT，a勞嬲虚之拮抗黼 關於阻斷8-0H-DPAT所引致的在5-HT合成速率上冑& & 最低有效劑量（MED) (Μ皮下方式（SC) /日服#式；（ P0)投予老鼠）。 表 奮俐 1 2 3 4 5 6 7 8 9 SC/ΡΟ (毫克/公斤） 3/-3/-1/3 1/10 1/10 1/10 3/- 1/10 ^----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 表2顯示於皮下投藥後為獲得顯著作用之最低有效劑量 ，與在口腋投藥後為獲得顯著作用所箝要的最低有效劑量 之闞係。此比例顯示所提請專利之舉例化合物，亦在口眼 投藥後，於突觸前5-HT1A-受體處為有效拮抗劑。 57 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（55) (ffi)阻斷8-0H-DPAT引致之溫度（拮抗劑） 於各試驗中*使用三十隻老鼠，體重約250克，飼養在 6俚籠中，每簏5隻老鼠。此等老鼠可自由取得食物與水 。於澜試開始之前，將其編號並留置未受干擾，歷經至少 1小時。於此化合物投蕖之前，使用YSI 2100遙測溫度計 度量各老鼠之體溫。將溫度計探針***直腸中10公分，並 留置30秒鐘。然後以皮下或口服方式投予槩物。於各寅驗 中，係澜試媒霣與4劑量藥物。於各簏中之一隻老鼠，係 接受每一項治療。將治療順序轉動，因為對於簏之播動* 會增加老鼠之活動，及因而增加其體溫。於投藥後30分缠 ，再一次度量老鼠體溫。於投藥後，60、90及120分鐘， 重複此程序。對於體溫所形成之數據，使其接受變異分析 。取得藉時間交互作用之顧著族群，作為藥物作用之指標 。為獲得最低有效劑量，將每一個藥物處理族群之平均溫 度，與媒質族群之平均溫度，在各時間點上作比較，使用 Dunnett之t-試驗進行，其重要性程度為p<0.02。生物有 效性之指檷，可在口狼輿皮下投藥後，計算其最低有效劑 量間之比例而獲得。 赛MB後5- HTu勞髏乏拮抗蒯 闞於阻斷8-0H-DPAT所引致的溫度降低之最低有效劑量 (MED)(以皮下方式（SC) / 口服方式（P0)對老鼠投藥 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ^----------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 五、發明説明（ 56 A7 B7 表 3 奮例L 1 2 3 4 5 6 7 8 g SC/PQ (裹京/公斤 1/3 1/10 0.01/1 0.03/1 0.03/30.1/1 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3顯示於皮下投藥後為獲得顯著作用之最低有效劑量 ，與在口腋投槩後為獲得顧著作用所需要的最低有效_量 之鼷係。此比例顯示所提請専利之舉例化合物，亦在口眼 投蕖後*於突觸後5-HT1A-受體處為有效拮抗嫌。 由上文諸表中之數據，所得之结論顯示所提請專利之化 合物係為5-HT1A-受體拮抗劑，因其顬示對5-HT1A受體之 親和性，及同時對於突觸前與突觸後5-HT1A受體，充作拮 抗劑。再者，於皮下投藥後及於口腋投藥後，所得之期望 作用，係強烈地支持良好生物有效性。 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ；---------^裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 修ιΕ 補充 第83109886號專利申請案 補充説明書(八十五年二月） 表 4
    (R)-/(S)- Ri R2 R3 R4 Rs Ki(nM) (R)- 正丙基 環戊基 Η Η F 1,5 (S)- 正丙基 環戊基 Η Η F 40,2 (R)- 正丙基 環戊基 Η 甲基 H 〇,5 (S)- 正丙基 環戊基 Η 甲基 H 9,25 0169F.DOC/sh -1 - 修ιΕ 補充 第83109886號專利申請案 補充説明書(八十五年二月） 表 4
    (R)-/(S)- Ri R2 R3 R4 Rs Ki(nM) (R)- 正丙基 環戊基 Η Η F 1,5 (S)- 正丙基 環戊基 Η Η F 40,2 (R)- 正丙基 環戊基 Η 甲基 H 〇,5 (S)- 正丙基 環戊基 Η 甲基 H 9,25 0169F.DOC/sh -1 -
    济S3丨09886竑卓利申請案 土主述立說明言(狀年丨？ q、 茲以比較實驗數據顯示本發明具5_HTia拮抗 所教示具5-ΗΤΙΛ催動作用之化合物之差異。 &物與WO 91/09853 較WO 9丨娜3實例3例示之5—胺甲醯基娜，Ν·二丙胺基)以二氯_ 并麵化合物(即3·二膝5•胺㈣基笨并二触喃)與本案實例4 例叫R)·5·胺甲祕_3___二環丁基胺基)_8·氟_34二氫_删_苯并旅喃 化合物之傳導分析實驗數據，係以5_ΗΤ合成率表示。 依下π方法’分別於皮下;綺2.5«|：克/公斤及1 〇毫克/公斤後，在大藏腦部 之不同兩個部位(即海馬角及紋狀體)進行5_HT合成率(對照組％)之量測。 方法： 以經NDS 1015(-種去|基酶抑湖，刚毫克/公斤腹腔注射)抑制芳香族 胺基酸去羧基酶後之30分鐘内，5_HTp之蓄積量為大鼠紋狀體中5_H丁之 合成率。文試化合物在施用NSD 1015前之30分鐘施用。將欲檢视之腦部區 域分離，冷凍，並儲存》 依據Magnusson，Nilsson and Westerlund (1980)乙文教示之方法，使用具電 化學偵測器之高效能液態層析(HPLC)量測5-HTP(5-經基色胺酸)之量。流 動相為含1 mM硫酸辛酯之89 : 9 : 2 v/v之0.1M構酸緩衝液(pH 2_5) ··甲 醇··乙腈》將冷凍之檢體秤重，於含2.5 nM亞硫酸氫納、1 mM EDTA及 二羥基苯乙基甲胺（作為内部標準)之0.1 Μ過氯酸中均質化。將上清液直接 主入接有偵測器(ESA Coulochem 5100Α片Supelcosil C!8 (3 μΜ)管柱中，設 定0.05/0.40 V。 5-胺甲臨基-3·(Ν，Ν-二丙胺基)-3,4·二氫-2Η-卜苯并派喃之實驗數據： 傳導分析 ^ PTSR.FC>» RESPONSE rK89SSP.DOC 1
    济S3丨09886竑卓利申請案 土主述立說明言(狀年丨？ q、 茲以比較實驗數據顯示本發明具5_HTia拮抗 所教示具5-ΗΤΙΛ催動作用之化合物之差異。 &物與WO 91/09853 較WO 9丨娜3實例3例示之5—胺甲醯基娜，Ν·二丙胺基)以二氯_ 并麵化合物(即3·二膝5•胺㈣基笨并二触喃)與本案實例4 例叫R)·5·胺甲祕_3___二環丁基胺基)_8·氟_34二氫_删_苯并旅喃 化合物之傳導分析實驗數據，係以5_ΗΤ合成率表示。 依下π方法’分別於皮下;綺2.5«|：克/公斤及1 〇毫克/公斤後，在大藏腦部 之不同兩個部位(即海馬角及紋狀體)進行5_HT合成率(對照組％)之量測。 方法： 以經NDS 1015(-種去|基酶抑湖，刚毫克/公斤腹腔注射)抑制芳香族 胺基酸去羧基酶後之30分鐘内，5_HTp之蓄積量為大鼠紋狀體中5_H丁之 合成率。文試化合物在施用NSD 1015前之30分鐘施用。將欲檢视之腦部區 域分離，冷凍，並儲存》 依據Magnusson，Nilsson and Westerlund (1980)乙文教示之方法，使用具電 化學偵測器之高效能液態層析(HPLC)量測5-HTP(5-經基色胺酸)之量。流 動相為含1 mM硫酸辛酯之89 : 9 : 2 v/v之0.1M構酸緩衝液(pH 2_5) ··甲 醇··乙腈》將冷凍之檢體秤重，於含2.5 nM亞硫酸氫納、1 mM EDTA及 二羥基苯乙基甲胺（作為内部標準)之0.1 Μ過氯酸中均質化。將上清液直接 主入接有偵測器(ESA Coulochem 5100Α片Supelcosil C!8 (3 μΜ)管柱中，設 定0.05/0.40 V。 5-胺甲臨基-3·(Ν，Ν-二丙胺基)-3,4·二氫-2Η-卜苯并派喃之實驗數據： 傳導分析 ^ PTSR.FC>» RESPONSE rK89SSP.DOC 1 第83109886號專利申請案 中文申請專利範困修正本(89年3月） 々、申請專利範圍
    經濟部t央標率局負工消費合作社印製 一種通式（I)之化合物 F.
    N r/ \ ⑴ 其中 Ri為正-丙基或環丁基； R2為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基或環己基； R3為氩； 為氩或甲基； 其先決條件為當心為正-丙基時，r2為環丁基、環戊基 或環己基， 為（R)·對掌異構物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之 形式。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫β 3. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其為（R)_5_胺甲醯 基-3-(N，N-二環丁胺基）-8 -氟·3,4-二氩-2H-1-苯并哌 喃化合物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之形式。 4. 申請專利範圍第3項之化合物，呈自由態鹼之形式》 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為（R)_5 -胺甲醢 0:\37Ό789901Μ.00〇βη 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再4寫本I)
    -合成率(對照组。/。） 不同柄邵區域之5-HT量 (對照紐 作用 (它克/公斤） 施用方式 動物独類 海馬角 —---- -— 紋狀體 2.5 -_ 皮下注射 大藏 58 50 催動劑 (R)'5-胺甲ajj基-3-(N，N-二環丁基胺基)-8-氟-3,4-二氫_2士丨_苯并哌喃之實驗 數據： 傳導分析 合成率(對照组％) 不同腦邵區域之5_HT量 (對照組0/Λ 作用 劑量 公斤） 施用方式 •動物種類 海馬角 紋狀體 1.0 皮下注射 大鼠 κχχ自我作用） 77(催動劑*抑制） 1〇〇(自我作用 催動劑抑制） 拮抗劑 〇· 1毫克/公斤皮下注射8-0H-DPAT
    如對選擇性5-HTVit動劑之預期者’經皮下注射2.5毫克/公斤5-胺甲醯基-3'(ΝΓ，Ν-二丙胺基)_3,4·二氫-2H-1-苯并哌喃後，海馬角之5-HT合成率下降至 對照組之58% ’紋狀體之合成率則下降至對照組之50%(生理鹽水為 1〇〇°/。）。該等數據顯示，W0 91/09853實例3化合物係一種5#丁^催動劑， 其直接對5-ΗΤ受體產生刺激作用。 5_胺甲醯基-3-(Ν，Ν-二丙胺基)-3,4-二氫-2Η-1-苯并哌喃對5-ΗΤ1Α受體之親和 力為 Ki=3 ηΜ。 本案實例4化合物(R)-5-胺曱醯基-3_(N，N?二環丁基胺基)各氟_3,4_二氫·2Η_ 卜苯并哌喃之比較實驗數據則顯示，其本身完全不具活化作用(5_Η丁量為 100% ’與對照組相同）。然而，經過此技藝熟知之5_ΗΤια催動劑預處理(〇‘1 毫克/公斤皮下注射8-OH-DPAT)後’（R)-5-胺甲醯基-3-(Ν,Ν-二環丁基胺 L* FTS RF i-'00 RESPONSE ?*SX〇S5P.DOC 1 丛)-8-氣4,4-二氫-2H-I-苯并哌喃則可有效拮抗該催動劑引發之5-HT減少作 用，在海馬角之作用達77%，在紋狀體則達64%。因此，上述數據證明， 本發明如實例4所例示之氟化化合物，係5#1^受體之拮抗劑。 (r)_5_胺甲醯基-3-(N,N-二環丁基胺基)-8-氟-3+二氫-2H-1-苯并哌喃對5-卜①八受體之親和力為Ki=0.6 nM。 L· P丁S RFC^> RESPONSE DOC 1 第83109886號專利申請案 中文申請專利範困修正本(89年3月） 々、申請專利範圍
    經濟部t央標率局負工消費合作社印製 一種通式（I)之化合物 F.
    N r/ \ ⑴ 其中 Ri為正-丙基或環丁基； R2為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基或環己基； R3為氩； 為氩或甲基； 其先決條件為當心為正-丙基時，r2為環丁基、環戊基 或環己基， 為（R)·對掌異構物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之 形式。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫β 3. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其為（R)_5_胺甲醯 基-3-(N，N-二環丁胺基）-8 -氟·3,4-二氩-2H-1-苯并哌 喃化合物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之形式。 4. 申請專利範圍第3項之化合物，呈自由態鹼之形式》 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為（R)_5 -胺甲醢 0:\37Ό789901Μ.00〇βη 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再4寫本I)
    ABCD 基-3-(N-環丁基_Ν·正-丙胺基） 399049 —---- 、申請專利範圍 卜 -------0·肌一氧-2H-1- 苯并哝喃化合物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之形 式。 〆 6_根據申請專利範圍第5項之化合物，呈自由態鹼之形 式0 7. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其為（R)_5胺甲酿 3 (N -環丁基·ν_異丙胺基）_8 -氟- 3,4 -二氫_ 2H -1乂 苯并喊喃化合物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之米 式。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，呈自由態鹼 式。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為(R)-5-胺甲醯 基-3-(N-環戊基_Ν_『_丙胺基）_8•氟_3,4_二氫·2η ι_ 苯并哌喃化合物，呈其自由態鹼或藥學上可接受鹽之形 式。 10.根據中請專利範圍第9項之化合物，呈自由態驗之形 式。 π_根據申請專利範圍第i項之化合物，其為（r) 5_胺甲醯 基-3-(Ν·環戊基_N-環丁胺基）_8_氟_3,4二氫 苯并哌喃化合物，呈自由態鹼或藥學上可接受鹽之形 式。 Π.根據申請專利範圍第u項之化合物，呈自由態鹼之形 O:\37\37889cLM.ooc\en - 2 - ^紙張从遑用中卵家橾率（CNS )从胁（21()><297公羡） ! I I III 訂 I— —I- 踩 /*\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 399049 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 式。 13.—種用以治療5 _ ΗΤ1Α中介之中樞神經系統障礙之醫藥 °物’其中含有作為活性成份之通式（I)化合物，
    c-o r3〆、〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蝶濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中 Ri為正-丙基或環丁基； 1為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基或環己基； R3為氫； 汉4為氫或甲基；. 為（R)-對掌異構物，呈其自由態鹼或藥學上可接受遵之 形式； 孓 且伴隨著稀釋劑、賦形劑或惰性載劑。 14·根據申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物，係 使用 作為5-111^拮抗劑。 15.根據申請專利範圍第i _ 12項中任一項之化合物，係用於 治療中樞神經系統之疾病，尤其是經5 -羥色胺中介之疾 O:\3-7\37889CLM.Doc\en — 3 — 本紙張尺度遑用中困國家揉率（CNS VA4規格（210X297公釐） • I ‘裝------訂-------.'線_ 39904S A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 病。 I 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，係用來治療抑鬱、 焦慮、厭食、貪食、老年痴呆、偏頭痛、強迫觀念—強 边行為病症、中風、阿耳滋海默氏病、高血壓、胃腸病 症、溫度調節與性障礙、疼痛或心血管系統上之障礙。 17. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，係用以治療抑 费、焦慮、厭食、貪食、老年痴呆、偏頭痛、強迫觀 念-強迫行為病症、中風、阿耳滋海默氏病、高血壓、 胃腸病症、溫度調節與性障礙、疼痛或心血管系統上之 障礙。 18. —種製備根據申請專利範圍第i _ 12項之化合物之方法， 其係藉由 ⑴直接轉.化式IV化合物 F ^------1T------^ (請先閎請背面之注意事項再填寫本tr) R N. 經濟部中央揉率局員工消费合作社印*. Y (IV) 其中Y為脫離基，例如0S02CF3、鹵化物，藉由催化循 環，使用零價過渡金屬，例如Pd或Ni，並以一氧化碳處 理，接著胺化， Os\37\378e9CUC.DOC\en 本紙張尺度逋用中國國家椹率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 399040 --— -申請專利範固 Α8 Β8 C8 D8 (ii)將式IV化合物轉化成化合物v
    A
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 其中z為a、Br、OH或0Rp,其中邱為^·^烷基，藉由 催化循環，使用零價過渡金屬，例如以或Ni，並以一氧 化碳處理，接著進行式v化合物之胺化作用，而得 合物’若需要則將其轉化成鹽β 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該胺化作用係使 用氨或甲胺、乙胺或異丙胺進行製備。 20. 根據申請專利範圍第13或17項之醫藥組合物，其中該通 式（I)化合物為（R)-3-(N -第三-丁基-Ν-正-丙胺基）-5-胺甲醯基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃化合物，呈其 自由態鹼或藥學上可接受鹽之形式β 21. 根據申請專利範圍第π或π項之酱藥組合物，其中該通 式（I)化合物為（R)-5 -胺甲醯基- 3- ( Ν,Ν -二環丁胺基）· 8 -氟- 3,4 -二氫-2Η-1-苯并哌喃化合物，呈其自由態鹼 或藥學上可接受鹽之形式。 O:\37\37ea9CLH.DOC\en - 5 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -r I I H I-I u I I n n I d I! r. (請先閱讀背面之注$項具填寫本K) 399C49 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 22·根據申請專利範圍第13或17項之醫藥組合物，其中該通 式（I)化合物為（r)_5·胺甲醯基_3_(N-環丁基_N_正-肉 胺基）8 -鼠-3,4- 一氫-2H -1-苯并旅喃化合物，呈其自 由態驗或藥學上可接受鹽之形式。 23_根據申請專利範圍第13或17項之醫藥組合物，其中該通 式（I)化合物為（R)-5 -胺甲醯基- 3- (N -環丁基-N_異雨胺 基）8氟-3,4 - 一氫-2H -1-苯并喊味化合物，呈其自由 態鹼或藥學上可接受鹽之形式。 24.根據申請專利範圍第13或17項之醫藥組合物，其中該通 式（I)化合物為（R)_5-胺甲醯基·3-(Ν-環戊基-n —正_丙 胺基）-8 -氟-3，4 -二氫-2Η -1 -苯并.喊喃化合物，呈其自 由態鹼或藥學上可接受鹽之形式。 25·根據申請專利範圍第13或17項之醫藥組合物，其中該通 式（I)化合物為（R)-5-胺甲醯基-3-(N-環戊基_n_環丁胺 基）·8 -氟- 3,4 -二氫-2H-1-苯并喊喃化合物，呈自由態 鹼或藥學上可接受鹽之形式。 I ! - - I— n n I HI ϋ n 丁. /{ (请先Mtt背面之注意事項存填寫本育〕 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印*.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
ES2153071T3 (es) * 1991-02-08 2001-02-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos y 3-aminocromanos sustituidos en anillo.
WO1995013272A1 (fr) * 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) * 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) * 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
MXPA03006250A (es) 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos terapeuticos.
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
PT103901B (pt) * 2006-12-12 2012-03-01 Portela & Ca Sa Processo catalítico para hidrogenação assimétrica.
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) * 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US8494641B2 (en) * 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
SG11201900687VA (en) 2016-07-29 2019-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compounds and compositions and uses thereof
UA125519C2 (uk) 2016-07-29 2022-04-13 Суновіон Фармасьютікалз Інк. Сполуки і композиції і їх застосування
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
CA3070993A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
ATE63744T1 (de) * 1985-09-03 1991-06-15 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1>-benzopyrane und benzothiopyrane.
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
IL93464A (en) * 1989-02-27 1996-10-16 Lilly Co Eli 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaplanin and 3 aminochromes with a transformed ring, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

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Publication number Publication date
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