TW323280B - - Google Patents

Description

A7 ^^S28〇 _ B7 五、發明説明（彳） 本發明係關於式i之新穎咪唑并吡啶衍生物 其中R 是

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 R1 是 F，Cl，Br，A或 CF3， R2 是-S02NH-C0R5， R3 是A，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-環烷基-(：1^2]£-或（：1-(：6-烷基，其中一個ch2基團經o或s 置換， R4 是 H，，R8，或 C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，-CnH2n-R9 或-CHRiO-Cj^Hn-R11此基團係以 COOH， COOA，CN » N02，NR6R7，NHCOR8，NHS02R8 ，Hal及/或Ar作單-或多取代， R5 是 A，-CtH2t-(C3-C8-環烷基）’ -CtH2t-Ar，-OA ，-0-CtH2t-(C3-C8_環烷基），-〇-CtH2t-Ar，-CpH2p-0-C3-C8-環烷基或-CpH2p-0-Ar， R6及R7各是H，A，C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，Ar， ArCnH2n-或 Het2， -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ___B7_ 五、發明説明（2 ) R6 也是-CH2COOA，-S〇r A或-S02-Ar， R6及R7也共同是有2-5個碳原子的伸烷基鏈，此伸烷基鏈 可由羰基氧，八1*，11612，-€0-八1>，-<：00人，-<：0-N(A)2，-CH2OH，-S02-Ar及/或-NH-CO-A作單取 代或多取代，及/或穿插〇或由-NR16-， R8 是烷基，其中一或多個氩原子也可由F置換， R9 是 C3-C8-環烷基，CN，COOA，COOH，Ar，Het1 ，Het2，1 Η-四唑-5-基，-CO-NR6R7，-CO-R8，-CO-Ar，-CO-Het2，-CO-R14，-C(=NR12)-A » - C(=NR12)-Het2，-S(0)m-A，-S(0)m-Ar，-S(0)m· Het2，-S02_NH_Het2 或-S02-0R15， R 1 0 是 COOH，COOA，CONR6 R 7，CN，N02，NHCOR11， NHS02RM，或 1H_ 四唑-5_ 基， R11 是Ar或有3-8個碳原子的環烷基， R12 是 Η，OH，CN，R13，OR13 或 OAr， R13 是A，C2-C6-烯基或C2-C6-块基， R 1 4 !·ΝΗ-(：ΗΙ115·0ΟΟΗ，-ΝΗ·€ΗΙ115-ακ)Α，·€Η28(Ο)ιη-ΑΓ，- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

CHrCOOA，七凡-叫，·ΟηΗ2η-ΝΙ^7 或 CnH2n-NHCOOA ， R15 是H或 A， · R16 是H，A，Ar，COOA，Het2或 S02-Ar， A 是（^-(：6-烷基，

Ar 是未取代的苯基或由R8，OH，OR11，COOH， COOA，CONH2，CONHA，CON(A)2，CH2OH， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^23280 A7 B7 五、發明説明（ 3 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製 CH2OA，CN , N〇2 , NH2 , NHA , N(A)2 , NHCOR11 ，NHCOOA，NHS02R8，Hal作單取代或二取代的 苯基及/或1H-四唑-5-基， 是有1至3個N、0及/或S原子的五-或六貝的跑和雜 環，此雜環可由羰基氧或=NR12作單取代，及/或其 環上的N原子都可由A或Ar取代， 是有1至3個Ν、0及/或S原子的五-或六貝的雜芳香 基團，此基團也可與苯或吡啶環融合， 是F，CM，Br 或I， k及t各是〇，1，2，3或4， 是0，1或2， 是1，2，3，4，5或6，而 P 是1或2， 及其鹽。 歐洲專利申請案A2-0400 974號也述及類似的化合物。 本發明目的在找出有價値的新穎化合物，特別是可用以 製備藥物的化合物。 現已發現式I化合物及其鹽具有很有償值的醫藥性質， 並具良好耐受性。特定地説，此等化合物及其籃展現對血 管緊張素II的拮抗性質，是以可用作醫藥活性成分以預防 及/或治療冠狀血管病，心血管病及血管病，特別是治療 由血管緊張素II所致的高血I，心機能不全，及眼内歷^増 高，以及治療中樞神經系統疾病，也用以治療血管及心臟 的肥大與增生，心絞痛，心肌梗塞，中風，再狭窄及血管

Het1

Het2

Hal m η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨. 訂 -6

五、發明説明（ 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 成形術或分流手術，動脈硬化，青光眼，斑退化，血尿酸 過多，腎功能疾病，如腎衰竭，糖尿病性腎臟病，糖尿病 性視網膜病，牛皮廯，血管緊張素II引起的女性生殖器官 的疾病，感覺性疾病，如癡呆，失眠，記憶功能疾病，焦 慮，抑鬱及/或癫癇。 此等作用可用活體外或活體内方法測定，例如美國專利 4 88〇 804號，美國專利5 036 048號及國際專利申請案 91/14367號所述者，也如 A. T. Chiu 等於 J· Pharmacol. Exp. Therap. 250^, 867-874 (1989)及 Ρ· C. Wong 等於同一雜誌 252,719-725 (1990; in vivo, on rats)所述者。 特別是，此等化合物訝AT丨及八！^受體有高親合性，這 可由，例如，根據 S. Whitebread et al·，Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 284-291 (1989)及根據 A. T. chiu et al.， Eur. J. Pharmacol. 170, 117-118 (1989)所述方法於鼠腎上 腺髓質測出。此等化合物還顯示於ATi上具功能拮抗性。 本發明係關於式I化合物及其鹽，也關於此等化合物及 其鹽的製法，其特點在於 (a) 使以-S02NH2-基圏代替R2的對應於式I的化合物輿 式E-COR5化合物反應，或 (b) 藉用加溶劑分解劑或加氩分解劑處理使式I化合物 由其官能衍生物釋出， 及/或在於將式I化合物的一個或多個r及/或R2轉化成一個 或多個不同的R及/或R2，及/或將式I的鹼或酸轉化成其一 種後0 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨· 訂I--- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S2328〇 A7 I----- B7 五、發明説明（5 ) 在本説明前後文中，除非另有説明，R, Rl至Rie, A， Ar，Hep，Het2，Hal，k，m，n，p，t，及E諸基團及參 數之定義如式I内所界定。 如果式I化合物中含相同定義的幾個基團（如A，缔基， 炔基，Ar，R6，R7或Het2)，此等基圈可彼此相同或相異 〇 在上式中，A有I-6，較佳是1、2、3或4個C原子。A較 佳是甲基，或乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級 丁基或三級丁基，或是戊基，丨·，2_或3_甲基丁基， ’ 1,2-，或2,2-二甲基丙基，i_乙基丙基，己基，1-，2· ，3_ 或 4 -甲基戊基，1，1_，12·，1,3-，2,2-，2,3-，或 3,3 - 一甲基丁基’ 1·或2 -乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基， 1-乙基-2-甲基丙基或1,1，2-或1，2,2-三甲基丙基。烯基較 佳是乙缔基，丙-1-缔基，丙_2-缔基或丁-1-缔基，或是戊_ 1- 烯基或己-1-烯基。炔基較佳是乙決基，丙-1-炔基或丙_ 2- 炔基，或是丁-1-炔基，或是戊-i_块基或己-1·炔基。如 果式I化合物有幾個A基圈’缔基或块基，此等基團可彼此 相同或相異。

Hal較佳是F，C1或Br，或是I。 R是衍生自3Η-咪唑幷[4,5-c]-吡啶（"3Η-ΙΡ")的基圏，或 者，更正確地説，是2-R3-4-氧基-5-R4-4,5-二氳-3H·咪峻 幷[4,5-c]-f比淀-3-基。

Ar較佳是未取代的或如前述的單取代的苯基；詳細説， 較佳是苯基，鄰-，間-或對-甲苯基，鄰-，間-或對-乙基 -8 - 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯基，鄰_，間-或盤 „ ^ ^ , 气對·二氟甲基苯基，郝·，間-或對_甲氧 Α Α 或對·乙氧基苯基，鄰_，間·或對-二氟 ^ ^ ^ 問·或三氟甲氧基苯基，鄰，間-或對· 羧基苯基，鄰-，間老进χ 网-或對-甲氧羰基苯基，郝-，間-或對- 乙氧羰基苯基，鄰·，Μ上 那’間·或對-胺甲醢基苯基，鄰·，間-或 對-(Ν-甲基胺甲釀某、甘* _ 明泰）笨基，郵-，間-或對_(Ν，Ν-二甲基胺 甲醢基)苯基，鄰間-或對-羥甲基苯基，鄰-，間-或對-甲氧甲基苯基’都· ’間或對氰基苯基，_，間或對_ 硝基苯基’鄰’，間或對胺基苯基，鄰，間或對甲胺 基苯基，鄰_，間·或對·二甲胺基苯基，鄰-，間-或對-三 氟乙醯胺基苯基，鄰_，間-或對·甲氧羰胺基苯基，郝-， 間-或對-乙氧羰胺基苯基，鄰，間或對甲磺醯胺基苯基 ，鄰-，間·或對-三氟甲磺釀胺基苯基，鄰，間或對氟 苯基，鄰·’間·或對_氣苯基，鄰·，間或對-溴苯基，鄰_ ，間-或對-(1Η-四唑_5_基）苯基，運有較佳的是23_， 2’4_ ’ 2’5-，2,6-，3,4_ 或 3,5_二甲基苯基，23_，24_， 2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二甲氧基苯基。

Het較佳是四氣-2-或-3-呋喃基，四氳_2-或-3-違吩基， 1- ’ 2- ’ 3 -或3 -吡咯啶基，2- ’ 3-，4 -或5_哼唑啶基， 2- ，3 -，4-或5-嘍唑啶基，！_，2-，3_，4•或5咪唑啶 基，2-’ 3-或4-四氬嘍喃基，1_，2-，3·或4-六氫吡啶 基，2-，3-或4-嗎福淋基，1·，2-或3·六氫吡嘈基，1-甲 基-2_或吡咯啶基，1-甲基-2-，-3-或-4-六氩吡啶基， 2-甲基-2-或-3-嗎福啉基，1-甲基-2-，-3-或-4-六氫吡呼 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 基，I-苯基-2-或_3-吡咯啶基，1-笨基·2·，-3-或4-六氩 β比咬基，4-苯基-2-或-3-嗎福*林基，ι_笨基_2·，-3-或4-六氣峨畊基，2-氧基-3-，-4-或-5-气唑啶基，2-氧基-3-， -4-或咬基，2-乳基-1- ’ -3-，-4-或-5-味沒凌基， 2,4_二氧基-1-，-3-或-5·咪唑啶基，2_氧基·3_苯基_4_或_ 5_唠唑啶基，2-氧基-3-鄰-，_間或對_甲苯基_4•或_5_哼 峻咬基，2-禮基亞胺基-3- ’ -4-或-5-喝吃咬基，2-甲氣亞 胺基-3-，-4-或-5-嘮唑啶基，2-羥基亞胺基-4-氧基-3-或-5-咩唑啶基，2·甲氧亞胺基-4-氧基_3·或·5_哼唑啶基。

Het2較佳是吱喃-2-或-3-基，嘧吩_2_或·3_基，吡咯_ι_，_ 2- 或-3-基，咪峻 _1_，_2-，-4-或-5-基，说咬-1·，_3_，_4_ 或-5-基，今唑-2·，_4_或-5-基，異$唑_3_，-4_或·5·基， 嘍唑-2-，-4-或-5-基，異ρ塞唑_3_，_4_或·5_基，吡啶_2_，· 3- 或·4·基，或嘧啶_2·，-4-，·5-或-6-基，或較佳是ι,2,3-三 峡 1 4_或·5-基，1，2,4-二吃-3·或-5-基，1，3,4-邊二峻·2· 或·5-基，1，2,4-〇塞二唑-3-或-4-基，ι，2,3_Ρ塞二唑-4·或-5-基 ，嗒畊基-3-或-4-基，吡，井基，苯幷呋喃_2_ , _3_，·4· , _5_ ’ _6_ 或·7·基，苯幷嘧吩 _2_，_3·，·4_, _5_, _6•或 _7 基， 吲嗓-1·，-2-，-3-，-4-，-5- ’ -6·或-7-基，異射小，_2- ，-3- ’ -4- ’ -5- ’ -6-或-7-基，苯并咪唑小，_2_，_4 或 _5_ 基’苯幷峨m.，·4_，_5·，_6或_7·基，苯幷噚啥_ 2·，-4- ’ -5- ’ ·6·或·7·基，苯幷異咩唑 _3_，_4_，_5，_6· 或-7-基，苯幷嗖唑_2·，_4_，_56或·7基，苯幷異嘍唑 H ’ -5-，_6•或_7_基’苯并•兮二唑冰 ·，_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· -Γ- _ 、τ

五、發明説明（ 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6-或-7-基，》奎琳-2-，-3-，-4_，-5-，-6-，-7-或-8-基，異 啥1^ ·1- ’ -3- ’ -4- ’ -5-，-6-，-7 -或-8-基，I»林-3-，-4-，-’ -6- ’ -7-或-8-基，峻嗓琳-2-，-4- ’ -5-，-6-，-7-或-8-基，1Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7·基，3Η-咪峻幷[4,5-b】吡啶-2-，_3_，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑幷 [4,5_c]吡啶-1-，_2-，-4-，-6-或-7-基，或 3H-咪唑幷[4,5-c] 峨咬·2-，-3-，-4-，-6-或-7·基。 "Het2"—詞也包括同系基團，其中雜芳香族環係由一或 多個，較佳是1或2個A基團取代，較佳是甲基及/或乙基 所取代，例如3·，4-或5-甲基呋喃-2-基，2-，4-或5-甲基 吱喃-3-基，2,4-二甲基呋喃-3-基，3-，4·或5-甲基嘍吩-2-基 甲基-5-二級丁基養吩-2-基，2-，4-或5-甲基咬吩-2· 基，2-或3-甲基吡咯_ι_基，h，3_，4-或5-甲基吡咯_2-基 ，3,5·二甲基-4-乙基?比略-2·基，2-，4-或5·甲基咪咬-1-基 ，4-甲基吡唑基，4•或5_甲基異崎唑_3•基，3或5甲基 異嘮唑_4·基，3_或4•甲基異噚唑_5基，34二甲基異嘮唑_ 5-基，4-或5_甲基嘍唑·2_基，4_或5_乙基嘧唑_2基，2_或 5-甲基嘍唑-4-基，2-或4_甲基嘍唑_5_基，24二甲基嗖唑· 5-基，3-，4_，5_或6_甲基吡啶_2·基，2_，4，5或6甲基 吡哫·3_基’ 2_或3_甲基吡啶·4基，4甲基嘧啶基，4,5_ 二甲基嘧啶-2-基，2·，5-或6·甲基嘧啶_4_基，26二甲基 •4_基，3.，4·，5_，6或7甲基苯并咬喃^基，2·乙 基苯并呋喃-3-基’ 3_’ 4_’ 5.，6_或7_甲基苯幷嘍吩_2基 ，3·乙基苯幷 ρ塞吩-2-基，1-，2-，4-，5，6 β , ’ 6_或7-甲基叼丨哚 -11 - 本紙張尺度適财賴$準（CNS ) Α4規格（210xl^s釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· <1Τ 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（9 ) -3-基，1-甲基苯幷咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯弁咪唑_5_或-6-基。 _CkH2k_，_CnH2n· ’ ·€ρΗ2ρ_ 及·CtH2t·等基困較隹是 直鏈，所以較佳是- (CH2)n-，-(CH2)k-，-(CH2)p-及-(CH2)t-，尤以-CH2-，及-CH2CH2·，-(CH2)3- » - (CH2)4·，-(CH2)5-或-(CH2)6-爲佳，另外-CH(CH3)-， CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-也佳。參數k較佳也是〇，這 樣即無-CkH2k-基團。 R1基較佳是F。 R3基團較佳是直鏈的，且較佳是A，特別是乙基，丙基 或丁基，也佳是甲基，戊基或己基，也佳是有3-7個破原 子的環烷基，特別是環丙基，也佳是環丁基，環戌基，環 己基，環庚基，還特佳的是有3-6個碳原子的烯基，特別 是乙烯基或1·丙烯基，遘有1-丁烯基，1-戊烯基或1-己晞 基；較佳是有3-6個碳原子的块基，特別是丙炔基或1-丙炔 基，還有1-丁決基，1-戊炔基或1-己块基；較佳是有4-8個 碳原子的環烷基烷基，特別是環丙基甲基，1-或2·環丙基 乙基，還有還丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基；較佳 是有1-4個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基 ，丁氧基，異丁氧基；較佳是有2-5個碳原子的烷氧基烷 基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，2-甲氧基 乙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基；較佳是有1-4個碳原 子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丁 硫基；較佳是有2-5個碳原子的烷硫烷基，如甲硫甲基， -12- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ---1_--:----{袈—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂

• L A7 323280 B7 五、發明説明（10 ) 乙硫甲基，丙硫甲基，2-甲硫乙基，3-甲硫丙基及2-乙硫 乙基。 R4基圑較佳是Η ; R8，特別是CH3 ’ CF3，C2H5，C2F5 ，CH2CF3，C3H7，CH2CH2CF3，C4H9 ; Ar-C2-C6 烯基 ，例如肉桂基；"烯基••部份以COOA取代的Ar-C2-C6埽基 ，例如3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙埽-1-基；-CnH2n-R9(詳細 地説較佳是-CH2_R9)，特別是-CnH2n-C3-C8環烷基（如 環丙基甲基），環丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基，-cnH2n-CN(如氰基甲基，2-氰基乙基，3-氰基丙基），-CnH2n-COOA(如甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，2 -甲氧 羰基乙基，2 -乙氧羰基乙基），-CnH2n-COOH(如羧基甲 基’ 2 -幾基乙基，3.-幾基丙基），-CnH2n - Ar(如苹基，1 -或2-苯基乙基.》1-’ 2-或3-苯基丙基，1-，2-，3-或4-苯基丁 基，鄰-，間-或對-氟苄基，（較佳是）鄰-，間·或對-氣芊基 ，鄰-，間-或對-溴芊基，鄰-，間-或對-甲基芊基，鄰-， 間-或對-甲基苄基，鄰-，間-或對-三氟甲基芊基，鄰_，間 -或對-甲氧羰基苄基，鄰-，間-或對-乙氧羰基芊基，鄰_， 間-或訝·氰基苄基，都-，間·或對_羧基芊基，鄰_，間·或 對-硝基芊基，鄰-，間-或對-胺基芊基，郝·，間-或對-三 氟乙醮胺基苄基，鄰-，間·或對-三氟甲磺醯基苄基，郝-，間-或對-(1Η-四唑-5-基）爷基，2-氣-6-确基节基）；-CnHh-Hety 較佳是-Ch-Het1，如-CH2-(2-氧基-3-Ar-嘮 峻症-5-基），例如2-氧基-3-間-甲苯基-哼唑啶-5-基甲基）；-CnH2n-Het2(較佳是-CH2-Het2，如2-或3-呋喃基甲基，2- -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210ΧΪ97公釐） ---1;--:---、袈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（H) 或3-嘍吩基甲基，5-異噚唑基甲基，5-甲基-3-異pf峻基甲 基’ 2-，3-或4-吡啶基甲基，吡，井基甲基，2-，4-，5-或6-鳴啶基甲基，3-或4-嗒啼基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7_ 笨幷呋喃基甲基，2·，3-，4-，5-，6-或7-苯幷噻吩基甲基 ，2-，3·，4-，5-，6-或 7-吟丨嗓基甲基）；·ς；ηΗ2η-(ΐΗ-四岐 -5-基）(如1Η-四崚·5·基肀基），2-(1Η-四唑-5-基）乙基，3· (1Η-四唑-5-基）丙基；-CnH2n-CONR6R7(其中η較佳是！或 2 ’ R6較佳是η或Α，而R7較佳是H，A，Ar，ArCn Η 2 η或 Het2，如胺甲醢基甲基，2-胺甲醢基乙基，Ν·甲基胺甲醯 基甲基，2-Ν-甲基胺甲醯基乙基，Ν-乙基胺甲醯基甲基， 2-Ν-乙基胺甲醣基乙基，Ν-丙基胺甲醢基甲基，2-Ν-丙基 胺甲醯基乙基，Ν-異丙基胺甲醯基甲基，Ν-丁基胺甲醯基 甲基，2-Ν-丙基胺甲醯基乙基，Ν·異丁基胺甲醣基甲基， Ν-二級丁基胺甲醯基甲基，Ν-三級丁基胺甲醮基甲基， Ν，Ν-二甲基胺甲醯基甲基，2-Ν，Ν-二甲基胺甲釀基乙基， Ν-甲基-Ν-乙基胺甲醯基甲基，Ν,Ν-二乙基胺甲醢基乙基 ，Ν，Ν-二丙基胺甲醯基乙基，Ν,Ν-二異丙基胺甲醃基乙基 ，Ν，Ν-二丁基胺甲醢基乙基，還例如吡咯啶幷羰基甲基， 六氫吡啶幷羰基甲基，嗎福啉幷羰基甲基）；-CnH2n-CO-NHAr，例如N-苯基胺甲酸基甲基，2-N-苯基胺甲醯基乙基 ，Ν鄰-，-間-或-對-甲苯基胺甲醯基甲基，Ν-郝-，-間-或-對-三氟甲基苯基胺甲醢基甲基，Ν-鄰-，-間-或-對-羧基苯 基胺甲醢基甲基，Ν-鄰-，-間-或-對-乙氧羰基苯基胺甲嬝 基甲基，Ν-鄰-，-間-或-對-氟苯基胺甲醯基甲基，Ν-鄰-， -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ί. .. 《袈------- 訂—.-----^ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明説明（12 ) -間·或-對-氣苯基胺甲醮基Τ*，Ν·(2,3-，Ν-(2,4-，Ν-(2,5-，Ν-(2,6-，Ν_(3,4-，或 N-(3,5-二甲基苯基）胺甲醢基 甲基，2-N-(2,3-，2-N-(2,4-，2-N_(2,5-，2-N-(2,6-，2-N-(3,4·，或2-N-(3,5-二甲基苯基）胺甲醯基乙基；-CnH2n-CO-NH-Het2，例如 Ν-(2·，Ν-(3·或 N-(4-吡啶基）-胺 f 醯基 甲基，2-Ν-(2·吡啶基）-胺甲醢基乙基，n-(2-或N-(3-嘍吩基） •胺甲醯基甲基；-CnH2n-CO-NAAr，例如N-甲基-N-苯基 胺甲醢基甲基，2-N-甲基-N-苯基胺甲醯基乙基，N-乙基-N-苯基胺甲醮基甲基；-CnH2n-CO-NA(CnH2n-Ar),例如 N-甲基-N-芊基胺甲醢基甲基，n_甲基-N-(2-苯乙基）胺甲 斑基甲基，N-甲基-N-(l，l-二甲基-2·苯乙基）胺甲醯基甲基 ’ 2-N-甲基-N-(l，l-二甲基-2-苯乙基）胺甲醯基乙基；· CnH2n-C〇-N(Ar)2，例如N，N，-二苯基胺甲斑基甲基；· CnH2n，C〇-R8(較佳是-CH2-CO-R8，如 2-氧丙基，2-氧丁 基，3-氧丁基，3-甲基-2-氧丁基，3,3-二甲基-2-氧丁基， 3,3,3·三氟-2-氧丙基，3,3,4,4,4·五氟_2-氧丁基）；_cnH2n-CO-Ar(較佳-CH2-CO-Ar，如苯甲酸甲基（=2·氧-2-苯乙基） ，郝_，間-或對-甲基苯甲醣甲基，鄰·，間_或對_三氟甲基 苯甲醢甲基，鄰-，間-或對-甲氧基笨甲醯甲基，鄰_，間_ 或對·乙氧基苯甲醯甲基，鄰-，間·或對_(二氟甲氧基）苯甲 釀甲基，鄰-，間·或對-(三氟甲氧基）笨甲醢甲基，鄰·，間 -或對-羧基苯甲醢甲基，鄺-，間-或對_甲氧羰基苯甲醯甲 基’部-，間·或對-乙氧幾基苯甲雄甲基，鄰_，間或對氰 基苯甲醯甲基，鄰-，間-或對-硝基笨甲醢甲基，鄰_，間- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（13 ) 或對-胺基苯甲醯甲基，鄰-，間-或對-乙醯胺基苯甲醯甲 基，鄰-，間-或對-三氟乙醢胺基苯甲醯甲基，鄰-，間·或 對-甲基磺醃胺基苯甲醣甲基，鄰-，間-或對-三氟甲基磺 醢胺基苯甲醯甲基，鄰-，間-或對-(1H-四唑-5-基）苯甲贐 甲基）；-CnH2n-CO-Het2(較佳 *_CH2-CO_Het2，如 2-糠醯 基甲基，2-嘧吩甲醯基甲基，皮考啉醢基甲基，菸鹼醢基 甲基，異菸鹼醯基甲基，吡畊羰基甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶羰基甲基，3-或4-噠畊羰基甲基，苯幷呋喃-2-，-3-， -4-，-5-，-6-或-7-羰基甲基，苯幷嘍吩-2.，-3-，-4-，-5-’ -6-或-7-幾基甲基’ 口5| 嗓-2· ’ -3- ’ -4-，-5-，·6-或-7-幾 基甲基）；-(：ηΗ2η-(：0-(：Η2-Ν02，例如3-硝基-2-氧丙基， 4·硝基-3-氧丙基；-(CH2)t -CO-Cn Η 2 n -NH-COO A，例如 4_ BOC-胺基-2-氧丁基，5-BOC-胺基-2-氧戊基，6-BOC-胺基 -2-氧己基；·0ηΗ2η-€0-€ίηΗ2η-ΝΗ2 ’ 例如 3-胺基-2-氧丙 基，4-胺基-2-氧丁基，5-胺基-2·氧戊基，6·胺基-2-氧己基 ，4-胺基-2-氧丁基；-CnH2n-C0-NH-S02Ar，例如Ν-苯基 磺醢基胺甲醯基甲基；-CnH2n-C(=NR12)-A(較佳是-CH2-C(=NR12)-A，如-CH2(=NOH)-CH3，-CH2-C(=NOCH3)-C(CH3)3 ; -CnH2n-S-A，例如甲硫基甲基；-CnH2n-SO-A ，例如甲基亞磺醯基甲基；·<：ηΗ2η-802-Α，例如甲基磺醯 基甲基；-CnH2n-S-Ar，例如苯基硫代甲基；-CnH2n-SO-Ar，例如苯基亞磺醢基甲基；-CnH2n-S02-Ar，例如苯基 磺醯基甲基；-CnH2n-S-Het2，例如（2-嘍吩基）硫代甲基； -CnH2n-SO-Het2，例如（2-吡啶基）亞磺醯基甲基；-CnH2n- -16- 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（14 ) S02-Het2，例如（2-，（3-或（4-吡啶基）磺醃基甲基； CH(COOA)-Ai·，例如甲氧幾基爷基，《 -乙氧幾基芊基 ，α -異丙氧羰基苄基；-CH(CON(A)2)-Ar，例如λ -(N，N- 二甲基胺甲醯基）芊基。 R5基困較佳是A，特別是甲基，乙基，丙基，丁基，戊 基，3·甲基丁基，2,2-二甲基丙基，己基或4-甲基戊基； OA，特別是乙氧基，丙氧基，甲氧基，異丙氧基，丁氧 基，異丁氧基，三級丁氧基，3-甲基丁氧基；環烷基，特 別是環丙基；環烷基烷基，特別是環丙基甲基，2-環丙基 乙基，環戊基甲基，2-環戊基乙基，環己基甲基，2-環己 基乙基；Ar-烷基，特別是芊基或2-苯基乙基；Ar-氧烷基 ，特別是苯氧基甲基；Ar·烷氧基，特別是芊氧基，2-苯基 乙氧基。 R6及R7基團較佳是Η或A，R6更以Ar，Ar-CnH2i^ Het2爲佳。 更佳的-NR6R7基團是其R6與R7共同形成有2-5個碳原子 的伸烷基的基團，可以是如所示取代的及/或以〇或_NR16-中斷的。此型-NR6R7特佳的基團是，例如，氮丙啶基， 吡咯啶基，六氫，吡啶基，嗎福啉基，六氫吡井基，2-氧 吡咯啶基，2-烷氧羰基吡咯啶基（其中之烷氧基含〖-4個碳 原子），如2-甲氧羰基吡咯啶基或2-乙氧羰基吡咯啶基，2-或3-烷醢胺基吡咯啶基，如2-或3-乙醯胺基吡咯啶基，2-或3-特別是4-氧基六氩吡喊基，2-或3-特別是4-Ar-六氫吡 淀基，如2·，3-或4-苯基六氳峨淀基，4-鄰-，4-間-或4-對- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7__ 五、發明説明（15 ) 甲氧基六氫？比淀基’ 4-琳-’ 4-間-或4-對-确苯基六氫峨淀 基，4-鄰-，4-間-或4-對-氣苯基六氩吡淀基，3·樂基甲基-4-對-氣苯基六氩吡啶基，2-，3-或4-(2-ι*塞吩基）六氩吡啶 基’ 2- ’ 3-或4-N，N-二甲基胺甲斑基六氬比淀基，2-，3-或 4·苯甲斑基六氫I»比淀基，2-，3-或4-對-甲氧苯甲随基六氫 吡啶基，4·甲基六氫吡畊基，4·苯基六氫吡畊基，4-鄰-， 4-間-或4·對-甲氧苯基六氳峨井基，4-部·，4-間-或4-對-硝 苯基六氩吡嗦基，4-都-，4-間-或4-對-氣苯基六氩吡岍基 ，4-(2-嘧啶基）六氩吡《•井基，4-甲氧羰基六氫吡，井基，4-乙 氧幾基六氩峨_基，4-BOC-六氩破畔基，4-苯確醯基六氫 吡畊基，4-對·甲苯基磺醯基六氩吡《•井基，4-鄰-，4-間-或 4-對·氟苯基磺醯基六氫吡啼基。 R8基團較佳含1，2或3個碳原子，且較佳是甲基，乙基 ，三氟甲基，五氟甲基，2,2,2-三氟乙基或3,3,3-三氟丙基 〇 R9較佳是 Ar，-COOA，-COOH或-CO-NR6R7，也佳是-CO-R8，-CO-Ar，-CO-R14 或-C(=NR12)-A。 R10較佳是COOH或COOA。 R11較佳是Ar，特別是苯基。 R12較佳是OH或OR16，特別是OA。 R13較佳是A。 R14較佳是-CnH2n-N02 或-CnH2n-NR6R7，特別是· CnH2n-NH2。 R 1 5較佳是Η，也佳是有1 -4個碳原子的A。 -18- 本紙張纽it用中家縣（CNS ) A4胁（210X297公釐) * (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 五 發明説明（ 16 A7 B7 於lb中 於Ic中 於Id中 於Ie中 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 R16較佳是Η或A。 參數k較佳是〇或1。參數m較佳是〇或2。參數n較佳是1 ’也佳是2，3或4。參數ρ較佳是1或2。 式I化合物可有一或多個對掌性中心，是以可有不同的 形式（光學活性或光學惰性）。合物包括所有此等形 式。 因之，本發明係特別有關於式I化合物，其中至少該基 圏之一有上述之較佳意義。較佳的一些此類化合物可以下 述部份式la或Ie表示，此等式對應於式I，其中未正確説 明的基图的定義如式I所述，但： 於la中 R1是F，C1或Br ; R1 是F ; R1 是 F，C1 或 Br， R5 是環烷基）或-CtH2t-Ar ; R1 是F， R5 是- CtH2t-(C3-C8-環烷基）或 _ctH2t-Ar ; R1 是F， R5 是-CI^CIV 環戊基或-CH2CH2C6H5。 在此等化合物中’較佳的化合物是其R3是A或各有3-6 個碳原子的烯基或環丙基。 其他較佳的化合物有式I及其他上述各式的構造，只是 R4基團有如下的定義： (a) 浠基-Ar，其••缔基"部份有2-6個碳原子， (b) -CnH2n-R9 , -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公嫠） ml- n In HI ^ 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) (c) -CnH2n-Ar， (d) -CnH2n-CO-NR6R7， (e) -CH2-CO-NR6R7，其中 R6 及R7 各是 Η，A或苯基， (f) -CH2-CO-NR6R7，其中R6及R7共同是有2-5個碳原子 的伸烷基，此伸烷基可以羰基氧，Ar，Het2，-CO-Ar， -COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-S02-Ar及/或-NH-CO- A作單或多取代，及/或由O或由-NR16·中斷， (g) -CH2-CO-NR6R7，其中-NR6R7是吡咯啶基，六氩吡啶 基或嗎福啉基， (h) H， (i) A， (j) -CH2Ar， (k) -CH2COOH， (l) -CH2COOA， (m) -CH2CO-Ar， (n) -CH2-嘍吩基， (o) 肉桂基， (p) -CH(COOA)-Ar， (q) -CH2-S(0)m-Ar » ⑴-CH2-S-Ar， (s)-CH2-S02Ar ° 式I化合物及其製備用的起始物質係以已知原法製備’如 文獻所述的各方法（例如Houben_WeylM Meth〇den der organischen Chemie(有機化學方法）Georg-Thieme-Verlag， -20- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇x297公兼） ---1---5---{袈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 323280 α7 Β7 五、發明説明（18 )

Stuttgart，所述的標準方法，尤其是歐洲專利申請案Α2·0 430 709及美國專利4 880 804所述方法），在已知的並遴合 該反應的條件下製備，也可以已知方法略作修改製備，此 等方法於此處不作詳述。 如有需要，起始物質也可現場製備，這樣可不需將起始 物質從反應混合物分離出，立即行進一步反應製成式I化 合物。 (a) 式I化合物較佳是以對應於式I的化合物行Ν-醢化製得 ，此對應於式I的化合物以-S02NH2基團代替R2。合逋 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的醢化劑是式E-CO-R5化合物，其中E爲脱離基，較佳 是Cl，Br，I或可反應的官能修改過的OH基，如有1-6 個碳原子的烷磺醯氧基（較佳是甲磺醯氧基）或有6-10個 碳原子的芳磺醯氧基（較佳是苯基-或對·甲苯基磺醢氧 基）。此等化合物的例是氣甲酸甲酯及乙酯；乙醯氣， 環丙烷羰基氣，苯甲酿氣，苯乙醯氣，3-苯基丙醯氣， 環戊基乙醢氣，3-環戊基丙醯氣》反應總是在有一或多 種鹼，較佳是三級胺，例如三乙基胺，吡啶，4-二甲胺 基吡啶，之存在下且較佳於〇至iooeC進行。過量的胺 可用作溶劑。 (b) 也可用加溶劑分解（例如水解）或加氩分解使式I化合物 由其官能衍生物中分離出。 這樣，含一個COOH基團的式I之羧酸可以對應的烷基 酯皀化製得，例如用NaOH或KOH於水溶液内，在加或 不加情性有機溶劑，如甲醇，乙酵，THF，或二噚烷， -21 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（19 ) 的條件下，於0至100°C製備，或將對應的芊基酯作加 氫分解製備，例如於鈀/碳上在1至100巴氫麼_下，於〇至 100β在上述情性溶劑内進行。 起始物質，特別是式E-CO-R5的起始物質，是週知的。 如果並非已知的，可用已知的類似方法製備成已知的物質 〇 也可以將式I之一種化合物轉化成式I之另一種化合物， 其法是將一或多個R及/或R2基團轉化成另一 R及/或R2基 團，例如將式I化合物（R4 = H)與式E-R4(其中R4不同於Η) 化合物反應，或將硝基還原成胺基（例如於情性溶劑如甲 醇或乙醇内於雷奈鎳或鈀/碳上氫化），及/或使游離態的胺 基及/或羥基作官能性的修改，及/或行加溶劑分解或加氫 分解游離出官能修改過的胺基或羥基，及/或將腈基水解 成COOH基團，及/或使硫醚基氧化成SO或S02基，例如用 H202或過酸（如3-氣過苯甲酸氧化，及/或使含羰基的式I 化合物轉化成含-C(=NR12)的式I化合物，例如輿式h2N- R12(如胺，羥基胺，Ο-烷基-，Ο-烯基，Ο-缔基-或〇_芳 羥基胺，胺基氰，或式H2N-R13的初級胺）的化合物反應 ，使羧酸基酯化或醢胺化，例如與式A-OH的醇或式 HNR6R7的胺或式 H2N-CHR15-COOA 反應0 式式I化合物（R4 =H)與式E-R4化合物反應行烷基化時， 反應較佳是在惰性溶劑，例如酸胺（如DMF，N-甲基吡咯 烷酮，1,3-二甲基-2·氧六氩嘧啶或六甲基磷醯胺），醇（如 甲醇或三級丁醇），醚（如1^^)或_化烴屬（如二氣甲烷）或 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1 n IJ 袈- '·訂 ▼ —r · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) 其混合物内及/或在有烷氧化鹼金屬（如甲氧化鈉或三級丁 氧化鉀）或氫化鹼金屬（如氫化鈉或氫化鉀）或碳酸鹼金屬（ 如碳酸鈉或碳酸鉀）或碳酸氫鹼金屬（如碳酸氫鈉或碳酸氩 鉀）或三級胺（如三乙基胺或乙基二異丙基胺）之存在下，於 -30至20(Γ ，較佳是20至60° ，進行。 此外，游離態的胺基可用醢基氣或酐行醣化，或用不飽 和的或飽和的烷基南化物行烷基化，反應較方便是在惰性 溶劑，如二氣甲烷或THF，内在有鹸（如三乙基胺或吡啶) 之存在下，於-60至+30°溫度間進行。 如有需要，式I化合物中作官能修改的胺基及/或羥基可 用傳統的方法行加溶劑分甲或加氫分解使游離出。是以， 含NHCOR1 1或COOA基圑的式I化合物可轉化成含ΝΗ2或 HOOC基困的對應的式I化合物。例如，COOA可用NaOH 或KOH於水内，水/THF内或水/二哼烷内於0至100°溫度 行皂化。 在羧酸基行醯胺化時，反應較佳是根據習慣上的肽合成 方法行之，如 Houben-Weyl, l.c·，Volume 15/11，pages 1-806 (1974)所述之方法。反應較佳是在有脱水劑，例如碳化二 亞胺，如Ν,Ν·-二環己基碳化二亞胺（"DCCI")，1，Γ-羰基二 咪唑或Ν·3-二甲胺丙基-Ν·-乙基碳化二亞胺（"DAPECI")之 存在下，或在丙烷膦酸酐（參考Angew. Chem. 92, 129 (1980))，二苯基磷醢基綦氮或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉之存在下，於惰性溶劑（例如南化烴屬，如二氯 甲烷，例如醚，如THF或二嘮烷，例如醯胺，如二甲基甲 -23- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈- 卜訂 Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 贐胺，例如腈，如乙腈）内，於約_10至40。，較佳是0至3〇 。，之溫度進行。 其他適合的此等物質的衍生物也可代替羧酸用於此反應 ，例如，那些其反應基以保護基行中間阻斷的物質。此等 酸可以其，例如，活化酯的形式使用，此種活化酯較佳是 現場形成，例如，藉加1-羥基苯幷***或N-羥基丁二醃胺 形成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----ί---袈11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I的鹼可用酸轉化成對應的酸加成鹽，例如，藉等量 的鹼於酸在惰性溶劑，如乙醉内反應，再蒸發製備。此反 應可使用的酸特別是可生成生理學上可接受的鹽的酸。是 以可使用無機酸，如硫酸，硝酸，氫由酸，如鹽酸或氩溴 酸，磷酸，如正磷酸，及胺基磺酸，以及有機酸，特別是 脂肪族的，脂環族的，芳脂族的，芳香族的或雜環一元的 或多元的羧、磺或硫酸，例如甲酸，醋酸，丙酸，新戊酸 ，二乙基醋酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富馬酸，馬來 酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸 ，菸鹼酸，異菸鹸酸，甲烷或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，奈-單磺酸及-二 磺酸，以及月桂基硫酸。於生理學上不能接受的酸所成的 鹽，如苦味酸鹽，可用以分離及/或純化式I化合物。 另一方面，含COOH或，例如，四唑基的式I化合物可以 鹼（如氫氧化鈉或鉀或碳酸鈉或鈔）轉化成對應的金屬鹽， 特別是蜍金屬鹽或驗土金屬鹽，或轉化成對應的銨嫌。以 四峻衍生物的押鹽爲特佳。 -24- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） S2S280 A7 B7 五、發明説明（22 式I化合物可有一或多個對掌性中心，是以可以各種對 映體或非鐃像立體異構物形式存在，此可用傳統方式分離 。式I包括所有此等形式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I-----7---/ 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 新穎的式I化合物及其生理學上可接受的鹽可用以與至 少一種賦形劑或佐劑製成合遴劑形的醫藥製劑，如有需要 ，還可加入一或多種其他活性成分。所製成的調配物可作 爲藥物用於人或獸。可用的賦形劑是有機或無機物質，此 等物質適合經腸（如經口或經直腸）或非經腸給予，或以吸 入嘴霧劑形式給予，而且此等物質不與此新穎化合物起反 應’其例有水，植物油，节基醇，聚乙締二醇，三醋酸甘 油酯及其他脂肪酸甘油酯，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合 物如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉及纖維素。錠劑，包 衣錠劑，膠囊，糖漿，汁或，特別是，滴劑逋於經口給予 ;塗特別漆的錠劑及有塗覆或殼的膠囊對胃液有抵抗性， 較有利。塞劑用以經直腸給予，溶液，較佳是油或水溶液 ，以及懸浮液，乳液或植入物用以非經腸給予。作嘴霧吸 入給予時，可用含活性成分溶於或懸浮於推進氣的混合物 的噴霧劑。此處較方便是用微粒形的活性成分，可加一或 多種生理上相容的溶劑，如乙醇β吸入溶液可藉傳統的吸 入器給予。此新穎化合物可作凍晶，凍晶體可用於，例如 ，製成注射製劑。此種調配物可作滅菌及/或含添加劑， 如防腐劑，安定劑及/或濕潤劑，乳化劑，影響滲透壓的 鹽，緩衝劑及增色劑及/或増味劑。如有需要，也可含— 或多種其他活性成分，例如一或多種維生素，利尿劑或抗 -25- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 炎劑。 根據本發明的物質正常係以類似已知的商業上易取得的 製劑給予，例如，以氩硫甲丙脯酸或埃那拉普利爾 (enalapril)的製劑方式給予，但特別是以美國專利4 88〇 804號所述化合物的給予方式給予，劑量較佳是每劑形單 位約1毫克至1克，更佳是10至1〇〇毫克。每天劑量較佳是 約0.02至10毫克/公斤，特佳是〇·ι至1毫克/公斤體重。但 個別病人的特定劑量取決於各種因素，例如取決於所用化 合物的特定效果，年齡，體重，一般健康情況，性別，飲 食，給予時間及方式，排洩速度，所用其他藥物，及要治 療的病的嚴重性。較佳是經口給予。 此説明前後所用溫度都指攝氏。在下述實例中，"傳統 收取"意謂：必要時加水，必要時將pH調至2至10，視終 產物的構成而定，以醋酸乙酯或二氣甲烷萃取並分離出有 機相，於硫酸鈉上乾燥，蒸發，於二氧化梦膠上作色層分 析及/或結晶純化。 IP=咪咬幷[4,5-c]i»比咬，IPs=多種咪峻幷[4,5-c]峨淀，於 二氧化矽膠上的Rf値；移種相；醋酸乙酯/甲醇9:1 ; M+ =質譜（EI)-分子峰。 實例1 將170毫克3-苯基丙醯氣於2毫升吡啶内之溶液加於539 毫克2·丁基-3-(2'-胺磺醯基-3-氣聯苯基-4·基甲基）-4,5二氩-4·氧基-5，N,N-二甲基胺曱醯基甲基-3H-IP["A";油體，Rf 0.23 ;由 2-丁基-4-氧基 _4,5-二氫-1(或 3)H-IP 與 4，-溴甲基-3- -26- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1HJ. 袈. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7 _ 五、發明説明（24 ) 氟聯苯基-2-(N-三級丁基）磺蘸胺（m.p. 148-149° )製得2-丁 基-3·(2·-Ν-三級丁基胺磺釀基-3-氟聯苯基-4-基甲基）4,5-二 氩-4-氧基-3H-IP(”B"; m_p.259-260° )，輿Ν，Ν-二甲基氣 乙醢胺/k三級丁氧化物於DMF内於20。反應製得2-丁基-3-(2’-N-三級丁基胺磺醢基-3-氟聨苯基-4-基甲基）·4,5-二氣-4-氧基-5-Ν，Ν-二甲基胺甲酿基甲基·3Η-ΙΡ(ιη.ρ. 177.178)， 再用CHsCOOH/茴香醚移除三級丁基，製得]及36〇毫克4_ 二甲基胺基吡啶於12毫升吡啶内之溶液中，此混合物於2〇 。攪拌48小時，再加8毫升甲醇，一傳統方式收取。製得 2·丁基_3-(2，-(3-苯基丙酿胺磺酸基）-3-氟聯苯基_心基甲基）_ 4,5-二氩-4-氧基-5-N，N-二甲基胺甲醮基甲基·3ΗΙρ，熔點 204-205° » 以類似方法由"Α”用 戊醯氣 己醯氣 4- 甲基戊醯氣 3,3-二甲基丁酿氣 庚醢氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---τ---r---{袈-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5- 甲基己醢氣 環丙碳醢氣 3-環戊基丙醯氣 苯基乙醯氣 氣甲酸乙酯 氣甲酸丁酯 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~~---- S- A7 B7 五、發明説明（25 ) 氣甲酸異丁酯 氣甲酸三級丁酯 氣甲酸異戊酯（=氣甲酸3 -甲基丁酯） 氣甲酸芊酯 苯氧基乙斑氣 可製得如下之2-丁基-3-(2’-R2-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二 氫_4_氧基-5-N,N_二甲基胺甲醯基甲基-3H-IPS : -2'-戊醯基胺磺醢基--2'-己醯基胺磺醯基- -2·-(4-甲基戊醯基胺磺醢基）-，m.p. 112-113° -2·-(3,3-二甲基丁醯基胺磺醯基）--2·-庚醯基胺磺醢基--2’-(5-甲基己醢基胺磺醢基）--2^環丙竣酸基胺績酿基· -2’-(3·環戊基丙鏟基胺磺醯基）-，Rf0.39 -2^苯乙斑基胺續斑基· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2’-(Ν·乙氧羰基胺磺醯基）--2·-(Ν-丁氧羰基胺磺醯基）--2·-(Ν-異丁氧羰基胺磺醢基）-·2’-(Ν-三級丁氧羰基胺磺醯基）--2’-(Ν-異戊氧羰基胺磺醯基）--2·-(Ν-苄氧羰基胺磺醯基）--2·-苯氧乙醯基胺磺醢基-。 如下之2-丁基-3-(2·-(Ν-三級丁基胺磺醢基）-3-氟聯苯基-4- -28- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-R4-3H-IPs可以類似方法由"B" 使用對應的南化物（例如乙基溴）製得： -5-乙基· -5 -丙基· -5 - 丁基_ -5-甲氧羰基甲基- -5-乙氧羰基甲基- -5-胺甲醯基甲基- -5-N-乙基胺甲酿基甲基- -5-N-丁基胺甲醯基甲基- -5-N，N-二乙基胺甲醢基甲基- -5-N-苯基胺甲醢基甲基- -5-(2-N-乙基胺甲醯基乙基）- -5-(2-N-丁基胺甲醢基乙基）- -5-(2-N，N-二甲基胺甲醯基乙基）- -5-(2-N-苯基胺甲醯基乙基）- -5-(2-氧丙基）- -5-(3-氧丁基）- -5-(2-氧基-3,3-二甲基丁基）- -5-苯甲醯甲基- -5-(2-甲氧基苯甲醢甲基）- -5-吡咯啶羰基甲基- -5-六氫吡啶羰基甲基- -5-嗎福啉羰基甲基- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· l·訂 A7 B7 五、發明説明（27 ) -5-爷基- -5-(2-甲氧羰基芊基^ -5-(2-乙氧羰基苄基）--5-(2-p塞吩基甲基）--5-0 -(Ν,Ν-二甲基胺甲醯基）苄基）--5-(2-氧基乙基）· -5-苯甲醢基乙基--5-N-三級丁基胺甲醢基甲基--5-(α -異丙氧羰基苄基）--5-苯基硫甲基· -5-苯基亞磺醢基甲基--5-Ν-芊基胺甲醯基甲基--5-Ν-丙基胺甲醯基甲基--5-Ν-(2-甲丙基）胺甲醯基甲基--5-Ν-戊基胺甲醯基甲基-， 由此製得如下之2-丁基-3_(2-(胺磺醢基）-3-氟聯苯基-4-基 甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-R4-3H-IPs : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 5 ·乙基--5 -丙基--5 - 丁基- -5-甲氧羰基甲基--5 -乙氧幾基甲基_ -5-胺甲酸基甲基--5-N-乙基胺甲醯基甲基- -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) -5-N-丁基胺甲醯基甲基--5-N，N-二乙基胺甲醯基甲基--5-N-苯基胺甲醢基甲基--5-(2·Ν-乙基胺甲釀基乙基）--5-(2-Ν-丁基胺甲醢基乙基）--5-(2-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基乙基）--5-(2-Ν-苯基胺甲醯基乙基）--5-(2-乳丙基）· -5-(3-氧丁基）- -5-(2-氧基-3,3-二甲基丁基）- -5-苯甲醯甲基- -5-(2-甲氧基苯甲醯甲基）- -5-吡咯啶羰基甲基- -5-六氫吡啶羰基甲基- -5-嗎福啉羰基甲基- -5-苄基- -5-(2-甲氧羰基苄基）· -5-(2-乙氧羰基芊基）- -5-(2-I*塞吩基甲基）- -5-(α -(N，N-二甲基胺甲醢基）苄基）- -5-(2-乳基乙基）- -5-苯子醯基乙基- -5-N-三級丁基胺甲醯基甲基- -5-(π-異丙氧羰基苄基）- -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -j ρ Α 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) -5-苯基硫甲基--5-苯基亞磺醯基甲基-•5-N·芊基胺甲醯基甲基-•5-N-丙基胺甲酿基甲基--5-N-(2-甲丙基）胺甲醢基甲基--5-N-戊基胺甲醢基甲基·， 由此再用3-苯基丙酿氣製得如下之2-丁基-3-(2，·(3-苯基丙 酸基胺磺醯基）-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-5-R4-3H-IPs : -5-乙基--5-丙基--5-丁基- -5-甲氧羰基甲基-，Rf(醋酸乙酯）0.44 ; M+ 658 -5-乙氧羰基甲基-，ηι·ρ. 125-126° -5-胺甲醸基甲基-•5-Ν-乙基胺甲醯基甲基· -5-Ν-丁基胺甲醯基甲基-，Rf 0.55 ; Μ+ 699 -5-N，N-二乙基胺甲醃基甲基-，m.p. 157-158° -5·Ν·苯基胺甲醯基甲基--5-(2-Ν-乙基胺甲醯基乙基）--5-(2-Ν-丁基胺甲醯基乙基）-·5·(2-Ν,Ν-二甲基胺甲醢基乙基）--5-(2-Ν-苯基胺甲醣基乙基）--5-(2-氧丙基）·，Rf 0.75 ; Μ+ 642 -32- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---^---Γ---{裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·訂 A7 B7 323280 五、發明説明（3〇 ) -5-(3-氧丁基）- -5·(2-氧基-3,3-二甲基丁基）-，m.p. 126-127° -5-苯甲醢甲基-，m.p· 144-145° -5-(2-甲氧基苯甲醯甲基）- -5-吡咯啶羰基子基- -5-六氫吡啶羰基甲基-，m.p. 204-205° -5_嗎福啉羰基甲基--5-字基-，m.p. 121-122° -5·(2·甲氧羰基芊基）· -5-(2-乙氧羰基芊基）- -5-(2·I·塞吩基甲基）- -5-(π -(N，N-二甲基胺甲醯基）苄基）- • 5-(2-氣基乙基）·，m.p_ 89-90° • 5-苯甲醯基乙基-，m.p. 67-68° -5-N-三級丁基胺甲蘸基甲基-，m.p. 116-117° -5-(α ·異丙氧羰基苄基）- -5 -苯基硫甲基- -5-苯基亞磺釀基甲基- -5-Ν-苄基胺甲酿基甲基-，m.p. 128-129° -5-N-丙基胺甲醯基甲基-，m.p. 125-126° -5-N-(2-甲丙基）胺甲醃基甲基·，m_p. 127-128° -5-N-戊基胺甲醯基甲基-。 實例2 以類似實例1方法，2-乙基-3-(2·-(3-苯基丙醯基胺磺酿基） -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 策· 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 '1·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7___五、發明説明（31 ) -3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫-4·氧基-5-N，N-二甲基胺甲 醢基甲基-3H-IP，熔點226-227°可由2-乙基-3-(2·-胺磺贐 基-3·氣聯苯基-4_基甲基）-4,5-二氮-4-氣基- 5-Ν，Ν-·—甲基胺 甲醣基甲基-3Η-ΙΡ(由2-乙基-4,5-二氫-4-氧基-1(或3)Η-ΙΡ， 2-乙基-3-(2’-Ν-三級丁基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-3Η-ΙΡ及2-乙基-3-(2，-Ν-三級丁基胺磺醢基 -3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4·氧基-3Η-ΙΡ及2-乙基-3-(2，-N-三級丁基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩_ 4-氧基-5-N，N-二甲基胺甲醯基甲基-3H-IP製得），用3-苯基 丙醢氯製得。 下列各2 -乙基-3-(2’-R2-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫-4·氧基-5-N，N-二甲基甲釀基甲基-3H-IP可以類似方 法用實例1所述醯基氱製得： -2·-戊斑基胺確釀基· -21-己毯基胺確雄基· -2··(4-甲基戊醯基胺磺醯基）-， -2·-(3,3-二甲基丁醯基胺磺醢基）--2^庚醢基胺磺醯基--2·-(5-甲基己醢基胺磺醯基）--2'·環丙基羰基胺磺醯基-·2’-(3-環戊基丙醯基胺磺醯基）-•2’-苯基乙酿基胺確斑基--2·-(Ν-乙氧羰基胺磺醢基）--2’-(Ν-丁氧羰基胺磺醢基）- -34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 -Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 . _B7 五、發明説明（32 ) -2’·(Ν-異丁氧羰基胺磺醯基）--2’-(Ν-三級丁氧羰基胺磺醯基）--2·-(Ν-異戊基氧羰基胺磺醯基）--2··(Ν-芊氧羰基胺磺醢基）-•2’-苯氧乙醯基胺磺醯基-。 實例3 以類似實例1方法，2-丙基·3-(2’-(3-苯基丙醃基胺磺醯基） -3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-Ν，Ν-二甲基胺甲 酿基甲基-3Η-ΙΡ，熔點202-203° ，可由2-丙基-3-(2，-胺磺 酸基-3·氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-5-Ν，Ν-二甲基 胺甲醢基甲基-3Η-ΙΡ(由2-丙基·4,5-二氫-4-氧基-1(或3)Η-ΙΡ ，2-丙基-3-(2’-Ν-三級丁基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基 )-4,5-二氫-4-氧基-3Η-ΙΡ及2-丙基-3-(2*-Ν-三級丁基胺磺醯 基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-Ν，Ν-二甲基胺 甲醢基甲基-3Η-ΙΡ製得），用3-苯基丙醯氣製得。 下列各2-丙基-3-(2’-R2-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5·二氫-4-氧基-5-N，N-二甲基胺甲醢基甲基-3H-IP可以類似方法用 實例1所述醯基氣製得： -2'-戊醢基胺磺醯基· •2·-己醢基胺磺醯基-·2’-(4-甲基戊醯基胺磺醣基）-， ·2’-(3,3-二甲基丁醯基胺磺醯基）--2、庚醯基胺磺醯基· -2·-(5-甲基己醢基胺磺醢基）- -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------τ---' 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •11. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 ____ 五、發明説明（33 ) -2'-環丙基羰基胺磺醯基--2’-(3-環戊基丙醢基胺磺醯基）--2·-苯基乙醢基胺磺醯基--2·-(Ν-乙氧羰基胺磺醢基）--2’-(Ν-丁氧羰基胺磺醢基）--2·-(Ν·異丁氧羰基胺磺醯基）--2’-(Ν-三級丁氧羰基胺磺醢基）--2'-(Ν-異戊基氧羰基胺磺醯基）--2’-(Ν-芊氧羰基胺磺醢基）--2'-苯氧乙醢基胺磺醯基-〇 實例4 以類似實例1方法，2-丁基-3-(2·-(3-苯基丙醢基胺磺醢基） -3-氟聨苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-3Η-ΙΡ係由2-丁基- 3- (2·-胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基)-4,5-二氫-4-氧基-3H-IP( 此可由"B"使用CF3COOH/茴香醚移去三級丁基製得）及3-苯 基丙醯氣製得。 2-丁基-3-(2'-(3-環戊基丙醃基胺磺醯基）-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-3H-IP以類似方法製得。 實例5 將1克2 - 丁基-3-(2’-(3-苯基丙醢基胺磺醢基）-3-氟聯苯基- 4- 基甲基）·4,5-二氫-4-氧基-5-芊氧羰基甲基-3H-IP(以"B"與 芊基氣醋酸酯反應，再與3-苯基丙醣氣行醢化除去三級丁 基製得）於25毫升甲醇内之溶液於正常壓力下於20。於 5%Pd/C上行氫化至完全《將此混合物過濾並蒸發，製得2- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）"~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 ) 丁基-3-(2，-(3-苯基丙醯基胺磺醢基）-3-氟聯苯基-4-基甲基 )-4,5-二氫-4-氧基-5-羧甲基-3H-IP，熔點 131-132° 。 實例6 將5.80克2-丁基-3-(2·-(3-環戊基丙醯基胺磺醯基）-3-氟聯 苯基·4-基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-3H-IP(見實例4)於35毫升 DMF内之溶液於2(Γ在攪拌下以2.5克三級丁氧化鉀處理 。攙拌45分鐘後，滴加1.27克苄基氣於15毫升DMF内之溶 液。此混合物於20°再攪拌16小時，然後以傳統方式收取 ，製得2-丁基-3-(2·-(3-環戊基丙醯基胺磺醢基）-3-氟聯苯基 -4-基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-苄基-3H-IP。 以同法製2-丁基-3-(2·-(3-環戊基丙醣基胺磺醯基）-3-氟聯 苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-5-R3-3H-IP : 以乙基碘： -5-乙基· 以溴醋酸甲酯： -5-甲氧羰基甲基-以溴醋酸乙酯： -5-乙氧羰基甲基-以溴醋酸三級丁酯 -5-三級丁氧羰基甲基-以溴乙醯胺： -5-胺甲酿基甲基-以Ν,Ν-二甲基氣乙醯胺： -5-Ν，Ν-二甲基胺甲醢基甲基-，Rf 0.39 -37- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（·210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（35 ) 以N，N-二乙基氯乙醯胺： -5-队；^-二乙基胺甲醯基甲基-以N，N-二苯基氣乙醯胺： -5-N，N-二苯基胺甲醯基甲基-以N-苯基氣乙醢胺： -5-N·苯基胺甲醢基甲基-以N-甲基-N-苯基氯乙醢胺： -5-N-甲基-N-苯基胺甲醯基甲基-以溪丙酮： -5-(2-乳基丙基）_ 以2-氧基-3,3-二甲丁基溴： -5-(2-氧基-3,3-二甲 丁基-以苯甲醯甲基溴： -5-苯甲醯甲基-以2-甲氧基苯甲醯甲基溴： -5-(2-甲氧基苯甲醯甲基）-以溴醋酸吡咯啶酯： -5-吡咯啶羰基甲基-以溴醋酸六氫吡啶酯： -5-六氫吡啶羰基甲基-以溴醋酸嗎福啉酯： -5-嗎福啉羰基甲基-以2-溴乙基苯甲酸乙酯： -5-(2-乙氧羰基芊基）- -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（36 ) 以2-氣苄基溴： -5-(2-氣苄基）-以2-嘍吩基甲基氣： -5-(2-ρ塞吩基甲基）_ 以α -溴苯基醋酸甲酯： -5-π -甲氧羰基苄基）-以α·溴苯基醋酸異丙酯： -5-( or-異丙氧羰基芊基）-以α -溴-(N，N-二甲基）苯基乙釀胺： -5-(α -N，N-二甲基胺甲雄基）·芊基-以苯基硫甲基氣： -5-苯基硫甲基-以苯基磺醯基甲基氣： -5-苯基磺醯基甲基-。 實例7 將1克2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙醯基胺磺醢基）-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氳-4·氧基-5-乙氧羰甲基-3H-IP，12毫升2 當量的NaOH水溶液及48毫升乙醇之混合物於20°攪拌48 小時，然後蒸發。混合物用鹽酸水溶液/二氣甲烷以傳統 方式收取，製得2-丁基-3-(2·-(3-苯基丙釀基胺磺醯基）-3-氟 聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-3H-IP-5-醋酸。 實例8 以類似實例3方法，以2-丙基-4,5-二氫-4-氧基·1(或3)H-IP輿4*·溴甲基-3-氟聯苯基-2-(Ν·三級丁基）磺醯胺反應，製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 11^---ί----i 袈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 卜訂 A7 B7 ^^S28〇 五、發明説明（37 ) 得2-丙基_3-(2·-Ν-三級丁基胺磺酿基-3·氟聯苯基-4-基甲基 )-4,5-二氫-4-氧基-3H-IP("C")。以"C"與合適的鹵化物反應 製得如下之2-丙基-3-(2·-Ν-三級丁基胺磺醯基_3_氟聯苯基_ 4-基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-R4-3H-IP，其中R4是： -N-三級丁基胺甲醢基甲基-•六氩吡啶羰基甲基· -N· 丁基胺甲醯基甲基--N-丙基胺甲醢基甲基--N·戊基胺甲醯基甲基--N-(2-甲丙基）胺甲贐基甲基-•N-(3-甲丁基）胺甲醯基甲基· -N-(4-甲戊基）胺甲醢基甲基-由此又製得2-丙基-3-(2·-胺磺醯基-3-氟聯苯基·4·基甲基 4,5-二氩-4-氧基-5-114-311-1?，其中11是： -Ν-三級丁基胺甲醯基甲基-•六氫吡啶羰基甲基--Ν-丁基胺甲醯基甲基--Ν-丙基胺甲醢基甲基· -Ν-戊基胺甲醢基甲基--Ν-(2-甲丙基）胺甲醯基甲基--Ν-(3-甲丁基）胺甲醯基甲基--Ν-(4-甲戊基）胺甲醢基甲基- 以此與3-苯基丙醯氣又製得如下之2-丙基-3-(2’-(3-苯基 丙醯基胺磺醯基-3-氟聯苯基_4_基甲基）-4,5-二氳-4-氧基-5-R4-3H-IP化合物： -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --Π---Γ---{袈-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I-訂 -Ji. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) -N-三級丁基胺甲醯基甲基-，m.p. 109-110° -六氩吡啶羰基甲基-，m_p. 206-207° -N-丁基胺甲醯基甲基-，m.p. 121-122° -N-丙基胺甲醯基甲基-，m.p. 167-168° -N-戊基胺甲醯基甲基-，m.p. 131-132° -N-(2-甲丙基）胺甲醯基甲基-，m.p. 124-125° -N-(3_甲丁基）胺甲醢基甲基-，m.p. 107-108° -N-(4-甲戊基）胺甲醯基甲基-，m.p. 75-76° 。 實例9 以類似實例1方法，2-丁基-3-(2’-N-三級丁基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氳·4·氧基-5-N-丁基胺甲醮基甲 基-3H-IP("D")係以"Β"與Ν-丁基氣乙醯胺反應製得。由”D" 除去三級丁基，與4-甲基戊釀氣反應，製得2-丁基-3-(2^ (4-甲基戊醯基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氩-4-氧基-5-N-丁基胺甲醢基甲基-3H-IP，M+=680 ; Rf 0.54。 實例10 以類似實例1方法，2-丁基-3-(2·-Ν-三級丁基胺磺醢基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫·4·氧基-5-六氳吡啶羰基甲基-3Η-ΙΡ用"Β”與六氳吡啶基·Ν·羰基甲基氣反應製得》2-丁基-3-(2’-芊氧羰基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基)·4,5-二氩-4-氧基-5-六氩吡啶羰基甲基-3Η-ΙΡ，熔點173-174° ，係由除去三級丁 基並與芊基氯碳酸酯反應製得。 以同法，用"Β”輿合逋的鹵化物（例如Ν,Ν-二乙基氣乙醢 胺）反應，製得如下之2-丁基-3-(2·-(Ν-三級丁基胺磺醃基）-3-氟聯苯基-4·基甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-R4-3H-IP化合物 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^^1· n 1^1 ^^1· ^ ^^1 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本貫) l· T -1¾ • J·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B1_ 五、發明説明（39 ) ，其中R4是： -N，N-二乙基胺甲酸基甲基--N，N-二甲基胺甲醯基甲基--N-三級丁基胺甲醯基甲基--N-丁基胺甲釀基甲基-_N_丙基胺甲醯基甲基--Ν·(2-甲丙基）胺甲醯基甲基--Ν-(3·甲丁基）胺甲醯基甲基-， 以此又製得如下之2_ 丁基-3-(2，-胺磺醢基_3_氟聯苯基-4-基 甲基）-4,5-二氫-4-氧基-5-R4-3H-IP化合物，其中R4是： -N，N-二乙基胺甲酿基甲基--N，N-二甲基胺甲醯基甲基--N-三級丁基胺甲酿基甲基--N-丁基胺甲醯基甲基--N-丙基胺甲醯基甲基--N-(2-甲丙基）胺甲醢基甲基--Ν-(3·甲丁基）胺甲醯基甲基-， 以此與苄基氣碳酸酯反應，又製得如下之2-丁基·3-(2，_^γ氧 羰基胺磺醯基-3-氟聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氫-4·氧基 R4-3H-IP化合物，其中R4是： -N，N-二乙基胺甲醢基甲基--N，N-二甲基胺甲醢基甲基--N-三級丁基胺甲醢基甲基· -N-丁基胺甲醯基甲基· -N-丙基胺甲醢基曱基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦> ·{ 裝- 卜訂 -42-

A7 B7 五、發明説明（40 ) -N-(2-甲丙基）胺甲醢基甲基--N-(3-甲丁基）胺甲醯基甲基-。 實例1 1 以類似實例8方法，用"C"與合適的鹵化物反應，製得如下 之2-丙基-3-(2^(Ν-三級丁基胺磺醣基）-3-氟聯苯基-4-基甲 基）-4,5-二氫-4-氧基-5-R4-3H-IP化合物，其中R4是： -N，N-二乙基胺甲醢基甲基· -Ν,Ν-二曱基胺甲雄基甲基--六氫吡啶基-Ν-胺甲醯基甲基--Ν-三級丁基胺甲醯基甲基--Ν-丁基胺甲醢基甲基-Ν -丙基胺甲斑基甲基_ -Ν-(2-甲丙基）胺甲釀基甲基--Ν-(3-甲丁基）胺甲醢基甲基· 以此製得2-丙基-3-(2·-胺磺醯基-3-氟聨苯基-4-基甲基）-4,5-二 氫-4-氧基-5-R4-3H-IP化合物，其中R4是： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，N-二乙基胺甲醯基甲基--N，N-二甲基胺甲醢基甲基--六氫吡啶基-N-胺甲醢基甲基--N-三級丁基胺T酿基甲基--N-丁基胺甲醯基甲基· -N-丙基胺甲醯基甲基--Ν-(2·甲丙基）胺甲醢基甲基· -Ν-(3-甲丁基）胺甲嬝基甲基- 以此與芊基氣碳酸酯反應，又製得如下之2-丙基-3-(2，-苄氧 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） A7 323280 _ _B7 五、發明説明（41 ) 幾基胺續斑基）-3-氣聯苯基-4-基甲基）-4,5-二氮-4-氧基- 5. R4-3H-IP化合物，其中R4是： •N，N-二乙基胺甲醣基甲基--Ν,Ν-二甲基胺甲醢基甲基--六氩吡啶基-Ν-胺甲醯基甲基--Ν·三級丁基胺甲釀基甲基--Ν-丁基胺甲醯基甲基--Ν-丙基胺甲醯基甲基-·Ν-(2-甲丙基）胺甲酿基甲基--Ν-(3-甲丁基）胺甲醢基甲基-。 以下諸實例係關於含式I化合物或其鹽的活性成分的醫 藥調配物。 實例A:錠劑及包衣键劑 如下組成之錠劑係以傳統方式打I製造，如有需要，塗 覆以蔗糖爲基礎的包衣： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I之活性成分 100 毫克 微結晶纖維素 278.8 毫克 乳糖 110 毫克 玉米澱粉 11 毫克 硬脂酸鎂 5 毫克 細二氧化梦 0.2 毫克 實例B :硬明膠膠囊 每一傳統的二部份的硬明膠膠囊内裝入 式I之活性成分 100 毫克 乳糖 150 毫克 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210;297公釐） A7 B7 五、發明説明（42 ) 纖維素 50 毫克 硬脂酸鎂 6 毫克 實例C ;軟明膠膠囊 每一傳統的軟明膠膠囊内裝入5〇毫克活性成分及250毫 克橄欖油之混合物。 實例D :安就 將200克活性成分於2公斤丙烷-1,2-二醇内之溶液以水製 成10公升，以每安瓿含20毫克活性成分的量裝入安報内。 實例E :經口給予的水性懸浮液 以傳統方式製成水性懸浮液。單位劑量（5毫升）含100毫 克活性成分，100毫克羧曱基纖維素鈉，5毫克苯甲睃鈉及 100毫克山梨糖醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. l·訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第八四一〇八五五二號專利申請案 中文補充説明書（八十六年五 藥理報告 以相似於 A.T. Chiu et al.，J. Pharmacol. Exp. Therap. 21Q，867_874 (1%9)方法決定血管緊張素Π結合。得到式！典型化合物之下列ICso 値[nM X 升-1]

活體外評估化合物對AT!亞型ang II受體（IC5〇)之結合親和性（決定 於鼠腎上腺皮質膜）及ang II AT2受體（IC5。）之結合親和性（決定於鼠 腎上腺髓質製劑）。 英文説明書 頁/行 m.p. [°C] R R' l〇50 ATt IC5〇 at2 21/23 204-205 Bu CH2CONMe2 3.1 9.3 26/32 202-203 Pr CH2CONMe2 2.7 6.5 25/16 121-122 巳u CH2Ph 35.0 16.5 25/11 144-145 Bu CH2COPh 30.0 24.0 25/22 67-68 Bu CH2CH2COPh 39.0 26.0 25/8 oil Bu CH2COMe 87.0 46.0 25/10 126-127 Bu CH2COtBu 17.0 32.0 ί25/21 89-90 Bu CH2COnBu 8.3 46.0 24/37 125-126 Bu CH2COOEt 9.0 2.1 28/7 1 131-132 Bu CH2COOH 34.0 210.0 25/23 116-117 Bu NHtBu 3.9 3.0 25/14 204-205 Bu 六氣峨咬基 4.0 3.8 25/2 157-158 Bu Net2 5.0 7.0 31/4 131-132 Pr NHnPn 8.7 8.4 31/3 167-168 Pr NHnPr 2.7 1.8 31/6 107-108 Pr NH(CH2)3iPr 14.5 18.0 30/39 109-110 Pr NHtBu 3.7 2.1 31/1 206-207 Pr 六氫p比淀基 3.6 2.6 U:\TYPE\MmMFY-224.DOC\26 1

Claims (1)

1. 利申請案 修正本(86 if- 仓f 吵· i Λ α Β8 •ί、 * 月 C8B_ 申請專利範圍 1.—種式I之咪唑幷吡啶化合物

   其中、 R 是 -('0V

   (I^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 R2 R3 R4 R5 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 是F， 是-S02NH-C0R5， 是A， 是-CnH2n-CO-NR6R7， 是A ’ -CtH2t-(C3_C8·稼姨•基）或 - Ar ’ R6 及 R7各是Η，A，ArCXrCnH2n， R6及R7 —起亦爲2-5個碳原子的伸規》基鏈， A 是〜-匚^烷基， Ar 是未·經取代的苯基，’ t 是 0，1，2 或 3， - η * 是1，2，3，4或5， 及其鹽'。 2. 2 -丁基- 3-(2'-(3 -苯基丙酿基胺續酿基）-3 -氟聯苯基基甲 基）-4,5-二氫·4-氧-5-N，N-二甲k胺甲醯基甲基-3H-咪峻并 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，1T .Τ線 • H— «^1 · 323280 六、申請專利範 [4,5-c]p比喊。 3 ·種製備根據申凊專利範圍第1項之咪咬并p比淀及其鹽之 方法，其特點在於 (a) 使相應於式I，但以_s〇2NH2_基團代替尺2的化合物 與式E-COR5化合物反應，或 — (b) 藉用落劑分解瘌或氫分解劑處理，使式1化合物‘其 一種官能衍生物釋出， 及/或在於將式I化合物的一個或多個尺及/或尺2自由基轉 化成一個或多個不同的尺及/或仪2.自由基，及/或將式！的 驗或酸轉化成其一種鹽。 ， 4 ·—種王現對血管緊張素！丨有拮抗活性之醫藥組合物，其包 訂 含至少一種根據申請專利範園第丨項之式丨化合物及/或其 生理上可接受的酸加成鹽。 ' 5 .根據申請專利範圍第丨項之式！化合物及其生理上可接受 的酸加成鹽，用以控制與#管緊張素π相關之疾病。 -2 本纸張纽適用中賴家樣準（CNS ) A4^ ( 2丨0X29^7