TW322476B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW322476B
TW322476B TW085104141A TW85104141A TW322476B TW 322476 B TW322476 B TW 322476B TW 085104141 A TW085104141 A TW 085104141A TW 85104141 A TW85104141 A TW 85104141A TW 322476 B TW322476 B TW 322476B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
compound
mmol
page
cns
Prior art date
Application number
TW085104141A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Application granted granted Critical
Publication of TW322476B publication Critical patent/TW322476B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

322476 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明說明： 本發明是有關經取代哌嗪衍生物（以下稱爲化合物或 式（1)化合物）或其立體異構物或藥學上可接受之鹽類， 及其作爲快速奇諾素受體拮抗劑之用途。這類拮抗劑可治 療與快速奇諾素有關之疾病和狀況（包括氣喘、咳嗽及支 氣管炎）。 發明概沭： 本發明是有關如式（1)之化合物或其立體異構物或藥 學上可接受之鹽類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
式（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中
Gi爲-CH2-或-C(0)-; G2爲-CH2-或-C(0)-; G3爲-CH2 -或- C(0) -; m爲0或1 ;
Ar 1爲選自以下之基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7
^2476 五、發明説明（
其中Zi爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、苄氧 基、羥基、CF3、Ci-Cd烷基及C：i-C4烷氧基所組成之 群組；
Ar2爲選自以下之基 -------；---裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-iw 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
其中Z2爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、苄氧 基、羥基、CF3、Ci-CU烷基及Ci-C^t烷氧基所組成之 群組； 八1"3爲選自以下之基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中Z3爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、苄氧 基、羥基、CF3、Ca-u烷基及Ci-U烷氧基所組成之 群組；Re爲氫、烷基、或-CHO;
Ri 爲氫、Ci-CU 烷基、-(CH2)QAr4、或-CH2C(0)Ar4，其 中q爲1至4之整數，Ar4爲以下之基
其中Z4爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、苄氧 基、羥基、CF3、Ci-CU烷基及（^-(：4烷氧基所組成之 群組； 但當 Gi 爲-C(0)'時 * G2不爲 _C(0)_; 且 SG3爲- CH2_ 時 ’ Gi 與 G2均爲-CH2-。 屬於此項技術領域之具有一般技能者會知道式（1)化 合物係呈立體異構物。以^)-及（S) -之Cahn-Ingold-Pre log標示法指定式（1)化合物的立體化學時係視取代基 的性質而定。文中任何指出符合式（1)之化合物係涵蓋特 定立體異構物或立體異構物的混合物。特定立體異構物可 用立體特異性合成法製備，或用此技術領域中已知之技術 分離及回收，例如以對掌性固定相進行層析；與對掌性酸 形成醯胺後把得到的非鏡像異構醯胺加以分離，再水解成 所要的立體異構物；或對因應該目的所用試劑形成的加成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------.---裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨.Γ -6 - 32^476 A7 B7 五、發明説明（4 ) 鹽進行分批再結晶（fractional recrystallization ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。類似技術在 J. Jacques'A. Collet 以及 S.H. Wilen 等 人在 r Enant i omer s、Racemates, and Resolutions」一 書（Wiley，19 81 )中有相關的說明e 至於文中所用術語： a) 「鹵素」係指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子 9 b) 烷基」係指含有1至4個碳原子之支鏈或直鏈 烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第三丁基等； c) 「Ci-Cd烷氧基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或支 鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等； d) -C(0)-或C(0)係指如下式之羰基： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 e ) ^ ΛΛΛΛΛΑΛΛΛ π係指未指定立體化學之鍵； f)在製備及實施例中「mg」爲毫克、「g」爲克、「kg 」爲公斤、「mmol」爲毫莫耳、「mL」爲毫升、「°C」爲 攝氏溫度、「Rf」爲滯留因數（retention factor) ' 「 mpj爲熔點、「dec」係指分解、「THF」爲四氫呋喃、「 DMF」爲二甲基甲醯胺、'*〔 α〕2d°"· 係指在1公寸試樣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~~一 一 Ί - 6 A7 B7 五、發明説明（5 ) 槽及20 °C下鈉燈D波長的特定旋轉角度、「c」爲濃度（ 單位爲g/mL) 、「DMSO」爲二甲亞硕、「M」爲莫耳濃度 ' 「HPLC」爲高性能液態層析法、「HRMS」爲高解析度質 譜； g)以下所示之基
係以其丨_位置相接，而Z所示之一個或一個以上之取代基 可接在2、3、4、5、或6等任何位置； h )以下所示之基. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其卜位置或2-位置相接，當該基係以其卜位置相接時 ’則Z所示之一個或—個以上之取代基可接在2、3、4、5 ' 6' 7'或8等任何位置，而當該基係以其2_位置相接時 ’則Z所示之—個或一個以上之取代基可接在1、3、4、5 ' 6、7、或8等任何位置； ° 「其藥學上可接受之鹽類」係指酸加成鹽或鹸加成 本紙張尺度適用中關家縣（CNS )八4胁（21GX297公釐 一 8 一 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 鹽。 「藥學上可接受之酸加成鹽」係指式（1)化合物之任 何無毒性的有機或無機酸加成鹽或其任何中間物。而可形 成適當鹽類之無機酸例子包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷 酸，以及酸式金屬鹽（諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀）。 可形成適當鹽類之有機酸例子包括單羧酸、二羧酸及三羧 酸，其例子包括乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸 、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥 基苯甲酸、苯基乙酸、桂皮酸、柳酸、2-苯氧基-苯甲酸 、對甲苯磺酸，以及磺酸類（例叫甲烷磺酸及2-羥基乙烷 磺酸）。這些鹽類可呈水合形式或實質上無水的形式。一 般而言，這些化合物的酸加成鹽可溶於水和各種親水性的 有機溶劑，而且與其基本形式（free base forms )相較 下通常具有較高的熔點。 「藥學上可接受之鹸加成鹽」係指式（1)化合物之任 何無毒性的有機或無機鹼加成鹽或其任何中間物。而可形 成適當鹽類之鹼的例子包括鹸金靥或鹼土金靥之氫氧化物 ，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化 鋇；氨；以及脂族、環脂族、或芳香族的有機胺，如甲胺 、二甲胺、三甲胺、及甲吡啶》單鹼基或雙鹼基之鹽類均 可透過該等化合物而形成。 對於具有特定屬性有用性（generic wtility )而結 構上相關之化合物的任何基而言，式（1)化合物宜具有某 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ·ΐτ A7 B7 322476 五、發明説明（7 ) 些特定基和組態（configuration )以因應其最終用途。 式（1)化合物中較佳者爲： 1) G3爲 _c(o)_者， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2) 61爲-(：(0)-且 〇2爲-(^2-者，以及 〇1爲-CH2-且〇2爲 -C(0)-者； 3) 匕爲氫者； 4) Ar3爲以下所示者》
進一步之較佳式（1)化合物可從以上1)至4)所述或以 下所列例子中選出。 涵蓋在本發明的化合物例子包括以下所列者，但這些 化合物只是代表性例子，絕不能以其限制本發明的範圍。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-2-[(S)-3-(lH-D引跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基 ]-1-[Ν -甲基-N-爷基- 3- (苯基）-丙酸胺]; (S)-2-[(S)-3-(l-甲基-口3丨跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-笮基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (S)-2-[ (1?)-3-(111-吲跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-卜基 ]-1-[Ν-甲基-N-笮基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (S)-2-[(S)-3-苯甲基-2-酮-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - A7 B7 五、發明説明（8 ) N-苄基-3-(苯基）-丙醯胺]; (S)_2-[(S)_3 -苯基-2-嗣-呢瞭 _1_ 基]-1-[N -甲基- N_ 苄基-3-(苯基）-丙醯胺]; (S)-2-[(S)-3-(lH-D 引跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基 ]-1-[Ν-甲基-N-苄基- 3-(菓-2-基）-丙醯胺]; (S)-2-[(S)-3-(1H-d3丨卩朵-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基 ]-1-[N-甲基- N-(2-甲氧笮基）-3-(菓-2-基）-丙醯胺]; (S)-2-[(S)-3-(lH-D引晚-3-基甲基）-2-嗣-呢瞭-1-基 ]-1-[^甲基4-(3,4-二氯笮基）-3-(某-2-基）-丙醯胺]; (S)-2-[(S)-3-(lH -吲哞-3-基甲基）-2 -酮-哌嗪-1-基 ]-1-[Ν-甲基- N-(2-甲氧笮基）-3-(苯基）-丙醯胺]; (S)_2-[3-(1H-口引 P朵-3-基甲基）-2_嗣-呢瞭-1-基]-2-[[(S)-N -甲基- N- (3 -苯基-丙基）]-本甲酸胺]， (S)_2-[3-(1H-d3 丨口朵-3-基甲基）-2 -嗣-呢瞭-1-基]-[( S)-N-甲基-N-苄基- 3-(苯基）-丙基胺]; (R)-2-[(S)_3-(lH-D引口朵-3-基甲基）-呢瞭-1-基]_1-[ N-甲基-N-苄基- 3-(苯基）-丙醯胺]; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-2-[(S)-3-(lH -口3丨口呆-3-基甲基）-2 -嗣-呢瞭 _1_基 ]-1-[Ν-甲基-N-笮基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (R)-2-[(S)-3-(1-甲基-D5丨口朵-3-基甲基）-2-嗣-呢瞭-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (R)-2-[(S)-3-(lH-D引跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基 ]-1-[Ν-甲基-N-苄基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (R)-2-[(S)_3 -苯基甲基-2-嗣-呢瞭-1-基]-1-[N -甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐），， 322476 A7 B7 五、發明説明（9 ) 基-N-笮基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (R)_2-[(S)_3_ 苯基 _2 -嗣-呢瞭 _1*~ 基]_1_[N -甲基 _N_ 笮基-3-(苯基）-丙醯胺]; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)_2-[(S)_3-(1H-D引卩呆-3-基甲基）_2 -嗣-呢瞭-1-基 ]-1-[Ν-甲基-N-笮基-3_(棻-2-基）-丙醯胺]; (R)_2-[(S)-3-(lH_口3丨口朵-3-基甲基）_2 -酬-喊瞎 _1_基 ]-1_[Ν -甲基_N-(2 -甲氧卞基）-3-(奈-2-基）_丙酿胺]， (R)-2-[(S)-3-(lH-口3丨口呆-3-基甲基）_2 -嗣-呢曝 _1-基 -甲基-N-(3,4 -—氯卞基）-3-(条-2 -基）-丙酸胺]， (R)-2_[(S)-3 -苯基-2 -嗣-呢瞭 _1_ 基]-1-[N -甲基 _N_ (2-甲氧笮基）-3-(苯基）-丙醯胺]; (R)_2-[3-(lH_D引 P朵-3-基甲基）-2_嗣-呢瞭 _1-基]_2-[[(S)_N -甲基*~N_(3 -本基-丙基）]_本甲酸胺]* (R)-2-[3-(1H_d5丨卩呆-3-基甲基）-2 -嗣-呢瞭_1_基]-[( S)_N-甲基-N-笮基- 3-(苯基）_丙基胺]; (R) -2-[(S)_3-(1H -口引口呆-3_基甲基）-呢瞭-1-基]-1-[ N-甲基-N-笮基- 3-(苯基）-丙醯胺]; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S) -2-[(R)_3-(lH-D3lP朵-3-基甲基）-2_銅-呢瞭-1-基 ]-1-[Ν -甲基-N -卞基_3_(本基丙釀胺]* (S)_2-[(R)_3-(1_甲基-口 3丨除_3_基甲基）-2_嗣-呢瞭-卜基]-1_[N-甲基-N-苄基-3-(苯基）_丙醯胺]; (S)-2-[(R)-3-(lH-^tI$-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基 ]-1-[Ν-甲基-N-笮基_3_(苯基）-丙醯胺]; (S)-2-[(R)-3_ 苯基甲基）_2-嗣-呢瞭-1-基]-1_[N_ 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）1〇 -1Z - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（10) 基-N-苄基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (S)-2-[(R)_3_ 本基-2-嗣-呢瞭 _1_ 基]_1_[N -甲基-N-苄基-3-(苯基）-丙醯胺]; (S)-2-[(R)-3_(lH -口引晚 _3-基甲基）_2 -嗣-呢瞭 _1-基 ]-1-[Ν_甲基-N-卞基- 3_(奈-2-基）-丙酿胺]， (S)_2-[(R)-3_(1H -口引口朵-3-基甲基）_2 -嗣-呢瞭-1-基 ]-1-[Ν-甲基- N-(2-甲氧笮基）-3-(菓-2-基）-丙醯胺]; (S)-2-[(R)-3-(lH-D引口朵-3-基甲基）-2 -嗣 *·*呢瞭 _1-基 ]-1-[N -甲基_N-(3，4 - 一氯卞基）-3-(奈-2-基）-丙酿胺]， (S)-2-[(R)-3 -苯基 _2_ 醒-呢瞎 _1-基]_1-[N -甲基-Να-甲 氧笮基 ）_3-( 苯基 ）-丙醯胺]; (S)-2-[3-(lH-口引卩呆-3-基甲基）-2_嗣-呢瞭-1-基]-2 -[[(R)-N-甲基-N-(3-苯基-丙基）]-苯甲醯胺]; (S)~*2-[3-(lH-口引 P朵-3-基甲基）-2 -嗣-呢瞭-1-基]-[( R)-N -甲基笮基_3-(苯基）-丙基胺]; (S)-2-[(R)_3-(lH -口3丨口呆 _3_基甲基）-呢瞭 _1_基]-1-[ N-甲基-N-苄基- 3-(苯基）_丙醯胺]; (R)-2-[(R)-3-(lH-吲卩朵-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-1-基 ]-1-[Ν_甲基-N -卞基- 3- (本基）_丙薩胺]， (R)-2-[(R)-3_(l_甲基丨口朵-3-基甲基）-2 -嗣-呢瞭-卜基]-1-[N-甲基-N-笮基- 3-(苯基）-丙醯胺]; (R)-2_[(R)-3-(lH-口3丨口朵 基甲基）-2 -嗣-喊曉 _1_基 ]_1-[N -甲基-N-卞基-3_(本基）-丙酸胺]* (R)-2-[(R)-3 -苯基甲基-2-嗣-呢瞭_1-基]_1_[N -甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -1 〇 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ir Α7 Β7 322476 五、發明説明（11) 基-N-苄基-3-(苯基）-丙醯胺]; (R)-2_[(R)_3 -苯基-2-嗣-呢瞭基]-1_[N -甲基- N-笮基-3-(苯基）-丙醯胺]; (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) (R)-2-[ (1?)-3-(111-吲跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-卜基 ]_1-[N -甲基-N-卞基- 3- (奈-2-基）-丙酿胺]; (R)-2-[(R)-3-(1H-D3丨晬-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-卜基 ]-1-[Ν-甲基-N-(2-甲氧苄基）-3-(某-2-基）-丙醢胺]; (R)-2-[(R)-3-(lH-吲晬-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-卜基 ]-1-[Ν-甲基- N-(3,4-二氯苄基）-3-(某-2-基）-丙醯胺]; (R)-2-[(R)_3-苯基-2-酮-哌嗪-卜基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧苄基）-3-(苯基）-丙醯胺]; (R)-2-[3-(1H-口31 跺-3-基甲基）-2-酮-哌暸-卜基]-2-[[(R)-N-甲基-N-(3-苯基-丙基）]-苯甲醯胺]; (R)-2-[3-(lH-D引跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪-卜基]-[( R)-N-甲基-N-苄基-3-(苯基）-丙基胺]; (1?)-2-[(1?)-3-(111-0引躲-3-基甲基）-哌嗪-1-基]-1-[ N-甲基-N-苄基- 3-(苯基）-丙醢胺]; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式（1)化合物之合成可利用以下合成步驟製成中間物 或本發明之最終化合物。 • 圖A. 1是有關式（1)化合物中G3爲-C(0)-者之合成。 • 圖A. 2是有關式（1)化合物中G3爲-CH2-者之合成。 • 圖B是有關圖A. 1中作爲起始物質之醛（3)中61爲-(：112-而G2爲-C(0)_者之合成。 • 圖C是有關圖A. 1中作爲起始物質之醛（3)中Gi爲- C(0) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐），χ -14 A7 B7 五、發明説明（l2 ) -而g2爲-CH2-者之合成。 • 圖D是有關圖A.1中作爲起始物質之醛（3)中GiS-CHz- 而G 2爲-C Η 2 _者之〇成。 式（1)化合物中g3爲-C(0)-者其一般合成步驟係示於 圖A.1，至於所用的試劑和起始物質均爲此技術領域中具 有逋常技能者所易於取得。圓A.1中所有的取代基除非另 有指明，則悉如先前所定義者。 ----------^ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 15 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（cns ) α4規格（2ΐ〇χ297公釐） 322476 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 0¾. OR10
圖A /Π + L (2) a步驟 G1
,Ari G1 0& /OR10 ^Nn. g2 'ch3 (CH2)2 t-BOC Ar2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂- ⑷ b步驟 0¾. /OR10
Gi I,N， ,An c步驟 G2 、H3 (CH2)2 ! (CH2)m ^ I I I I Λ Ar3 Η H Ar2 (5) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 A7 B7 五、發明説明（Η) c步驟 岡A · 1 (續)— ,Αη
GiI ,Ν、 〇 G2 CH3 d步驟
,Αη
Gi
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ?ιι ,Αη
GiI ,N、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 G2 CH3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -17 - A7 B7 五、發明説明（is) 在圖A. 1之a步驟中，令適當的醛（3)與適當胺（2)或其 鹽類接觸進行還原性胺化反應而得到化合物（4)。 適當的醛（3)是一種其立體化學、Gi、G2、 悉同於式（1)產物所需之立體化學、Gi、G2、人^及八^者 ，也可以是一種其立體化學、Ari及Ar2在離析（ resolution)、去除保護基、或修飾後能夠得到式（1)終 產物中所需之立體化學、An、Ar2者。 適當的胺（2)係1^。爲Ci-L烷基者，而以R10爲甲基者 爲較佳，至於其立體化學、m、以及Ar 3則同於式（1 )終產 物所需之立體化學、m、及Ar3 :也可以是一種其立體化 學與Are在離析（resolution)、去除保護基、或修飾後 能夠得到式（1)終產物所需之立體化學和Ar 3者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 舉例而言，令適當的醛（3)與適當胺（2)或適當胺（2) 的鹽類接觸進行還原性胺化反應。此反應是在使用莫耳過 量適當還原劑（如硼氫化鈉或氰硼氫化鈉，以氰硼氫化鈉 爲較佳）的情況下進行，而此反應是在適當的溶劑（如 甲醇）中進行。反應進行的溫度爲0°C至50 °C，此反應一 般需要1至72小時，至於產物則可利用此技術領域中眾所 周知的技術如萃取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以單 離純化。 在圖A.1之b步驟中化合物（4)經去除保護基後即得到 二胺基酯（5)。 舉例而言，令化合物（4)與一質子酸（如氫氯酸或三 氟乙酸）反應，此反應是在一溶劑（如乙酸乙酯、二氧雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐)~~ — -18 - ^22476 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 環己烷、甲醇或乙醇）裡進行，反應大致需時1至48小時 ，而且是在周圍溫度下進行的。至於產物則可利用此技術 領域中眾所周知的技術如萃取、蒸發、層析、和再結晶等 方式加以單離純化。 在圖A.1之c步驟中，將Ri。爲（^-(：4烷基之二胺基酯（5 )水解而得到酸式二胺基酸（acid diamino acid，5a)。至 於酯類的水解技術（如T. Greene所著Protecting Groups in Organic Synthesis中所述者）在此技術領域中係眾所 週知，而且b步驟與c步驟正如屬於此技術領域中具有通常 技能者所知悉係可依任何順序進行。 舉例而言，令Ri。爲Ci-CU烷基之二胺基酯（5)與一適 當的水解劑（如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、或碳酸 鈉）反應，此反應是在適當的溶劑（如水或水/甲醇混合 物、水/乙醇混合物、水/四氫呋喃混合物）中進行。此 反應是在0°C至溶劑迴流溫度的溫度下進行的而且需時30 分鐘至40小時。至於產物則可利用此技術領域中眾所周知 的技術如酸化、萃取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以 單離純化。 在圖A.1之d步驟中，二胺基酸（5a)或其鹽類係進行環 化反應而得到G3爲-C(0)-且匕爲氫之式（1)化合物。此環 化反應可在有耦合劑（如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫 喹啉或1,3-二環己基羰二亞胺）的情況下進行，或經由活 化的中間物〔如（0)-羥基苯并三氮唑〕進行，其於製備後 在環化之前可不先行單離出來。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—~ 一 iy - U—·裝------訂I-----η、—1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π) 舉例而言，令二胺基酸（5a)或其鹽類與卜羥基苯并三 氮唑水合物在有略爲莫耳過量的耦合劑（如二環己基羰二 亞胺或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺）情形下接 觸。此反應是在有適當鹼（如二異丙基乙基胺）的情形下 進行；此反應是在一適當溶劑（如二氯甲烷或氯仿）裡進 行，反應進行的溫度爲-50°C至該溶劑的迴流溫度，反應 大致需時1至48小時。至於產物則可利用此技術領域中眾 所周知的技術如萃取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以 單離純化。 在圖A.1之選擇性e步驟中，經過保護的式（1)化合物 可在去除保護基或加以修飾後而得到式（1)化合物。 去保護的反應涵蓋了去除羥基保護基的步驟，至於保 護基的選擇、利用和去除（如T. Greene在「Protecting Groups in Organic Synthesis」所述者）在此技術領域 中係屬眾所週知的技術。 有一修飾反應包含了胺類的烷基化、對蚓跺氮原子的 加成反應或醯胺化物（ami date )的形成。以適當的烷基 化劑將G3爲-C(0)-且匕爲氫的式（1)化合物烷基化而得到 RigCi-C4 烷基、-(CH2)aAr4、或-CH2C(0)Ar4 的式（1)化 合物。合適的烷基化劑是指能夠轉移Ci-L烷基、 _(CH2) QAr4、或-(：112(：(0)人1'4者，如碘甲烷、溴甲烷、溴 乙烷、溴丙烷、溴丁烷、笮基溴、苄基氯、苯乙基溴、3-氯-1-苯-丙烷、4-氯-卜苯-丁烷、α -氯乙醯苯、α -溴 乙醯苯、3-[(氯）乙醯基]丨跺等。至於修飾反應在牽涉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公嫠)~~ ~ 一 2U 一 ---------„—(裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（IS) 到要對1^爲氫之式（1)化合物的邛跺氮原子進行烷基化時 ，則可能需用到保護基，此時可用t-BOC保護基。如T. Greene 在其「Protecting Groups in Organ i c Synthesis」所述之利用t-BOC保護基及其去除之內容在此 技術領域中係爲眾所週知之技術。 舉例而言，修飾反應可能涉及令匕爲氫之式（1)化合 物與略爲莫耳過量的適當烷基化劑接觸，此反應是在有略 爲莫耳過量的適當鹼（如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、二異丙基 乙基胺或三乙基胺）的情形下進行；此反應是在一適當的 溶劑（如乙腈、二甲基甲醯胺、乙醇、或二甲亞砚）裡進 行；此反應可在有適當觸媒（如碘化鉀、碘化鈉、碘化四 丁基銨、碘化三甲基笮基銨、碘化四乙基銨、溴化四丁基 銨、溴化三甲基笮基銨、溴化四乙基銨、硫酸氫四丁基銨 、硫酸氫三甲基笮基銨、硫酸氫四乙基銨等）的情況下進 行。反應進行的溫度爲50 °C至該溶劑的迴流溫度，反應大 致需時1至48小時。至於產物則可利用此技術領域中眾所 周知的技術如萃取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以單 離純化。 如眾所周知的是，圖A.1之選擇性e步驟可能需要涵蓋 數個保護、去保護、和修飾之步驟，而且可依任何順序進 行，只要能將式（1)終產物所需之基接上即可。 以下實施例則提供一些有關圖A.1所述之典型合成方 法。這些實施例僅供說明，而非用以限制本發明之範圍。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ··訂 A7 B7 五、發明説明（I9) 啻施例 (s)-2-[ (S 丨 P朵基甲基）-2-SM -呢瞎-1-基]-1 -
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 股-3-某）-Ί-羧甲基卜乙胺基卜Ν’ -(第三丁氧羰某）-乙胺 某1-3-苯某-丙醯胺 將（S)-N-苄基-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（4.87 g、11.87 mmol)與（S)-2 -(1H-^跺-3-基）-卜羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（S)-色胺酸 甲酯鹽酸鹽〕（3.02 g、11.86 mmol)合併於甲醇（120 mL)中。把氰硼氫化鈉溶液（9.5 mL、於THF中濃度1M 、9. 5 mmol )加入，並於惰性氛圍下攪拌48小時，經真空 濃縮後得到殘餘物。以乙酸乙酯稀釋殘餘物，並用水萃取 。將各層分開，再經MgS〇4乾燥有機層、過濾、和真空蒸 發的過程。在矽膠上以3%甲醇/二氯甲烷溶析進行層析 本紙張A度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -22 - A7 B7 五、發明説明（2〇) 而得到標題化合物。TLC Rf = 0.57 (矽膠、10%甲醇/二 氯甲烷）。 、h步驟：（S)-N -笮基-N-甲基- 2-「f(S)-?!-(1H-口沿眭 一某羧甲某-乙胺基1-乙胺基1-3-苯某-丙醯脓 將（S)-N-笮基-N-甲基- 2-[[(S)-2-(lH-D引跺-3-基）-1 -羧甲基-乙胺基]-Ν’ -(第三丁氧羰基）-乙胺基]-3-苯基-丙酸胺（0.28 g、0.58 mmol)與4Μ二氧雜環己烷（10 mL )合併並攪拌1小時。在真空下蒸發，於矽膠上依序以二 氯甲烷和3%甲醇/二氯甲烷溶析進行層析而得到標題化 合物。TLC Rf = 0.51 (矽膠、10%甲醇/二氯甲烷）》 (：291136^〇3之111^5計算值爲474.2757、實測值爲474.2755 〇 圖 A. 1、r,步驟：（S)-N-笮某-N-甲某-2-f「邛哚 -3-某）-〗-羧某-乙胺某乙胺基1-3-苯某-丙醯脓 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（S)-N_ 卞基-N -甲基 _2-[ [(S)_2-(1H -口引口朵-3-基）-1 -羧甲基-乙胺基]乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.48 g' 0.93 mmol)與1M氫氧化鈉（10 mL、10 mmol)合併於乙醇（20 mmol )中，並於惰性氛圍下攪拌18小時。以水稀釋再用乙 酸乙酯萃取。用1N氫氯酸酸化水性層，再以乙酸乙酯進行 萃取。以MgS〇4乾燥有機層，再經過減和真空蒸發而得到 固體標題化合物。TLC Rf = 0. 43 (矽膠，溶析液含85%氯 仿、10%甲醇及5%乙酸）。C3〇H35N4〇3之HRMS計算值爲 499.2709、實測值爲 499. 2696。 MA.1、d步驟：（S)-2-「（S)-3-(lH-蚓睑-3-某甲某）-2-酮 本#氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~ 322476 at __B7__ 五、發明説明（2i) -腠-1-某1-卜[N-甲基-N-笮基-3-C苯基）-丙醯胺1 將（S)-N-苄基-N-甲基- 2-[[(S)-2-(lH-吲跺-3-基）-1 -羧基-乙胺基]-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.10 g、0.20 mmol) 、1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（ 0.043 g、0.22 mmol) 、1-羥基苯并三氮唑水合物（ 0.033g、0.22 mmol)、二異丙基乙基胺（ 0.053 mL、 0.22 mmol) '以及二甲基甲醯胺（2 mL)合併，接著於 惰性氛圍下攪拌18小時。以乙酸乙酯稀釋再用水萃取。有 機層經過MgS〇4的乾燥、過濾和真空蒸發後，依序以50% 乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、和5%甲醇/二氯甲烷溶析 進行層析而得到標題化合物。TLC Rf = 0.51 (矽膠、10% 甲醇/二氯甲烷）》03〇11331^02之111^8計算值爲481.2604 、實測值爲481. 2582。 <請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 ___ _B7_ _ 五、發明説明（22) 圓A.l、a步驟：（、Q-N-书某-N-甲某- 9-「「（S)-2-「（卜甲基 二口引跺-3-某-羧甲基卜乙胺某卜N’-(第三丁氧羰基）_乙 膣_基1-3-苯某-丙醯胺 依實施例1、圖A.l'a步驟之方法用（S)-2-(l -甲基-吲跺-3-基）-卜羧甲基-乙基胺鹽酸鹽（Lin-Hua Zhang和 J a m e s M. C ο o k 在 H e t e r 〇 c y c 1 e s 第 2 7 卷第 2 7 9 5 - 2 8 0 2 頁之 報告，1988年）（1.0 mmol)及（S)-N -书基 _N -甲基- 2- [ Ν’ -(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（1.0 mmol )而得到標題化合物。 MA. 1、h步驟：（S)-N-^ 某-N-甲某-2-「[(S)-2-[(卜甲基 -吲眙-甚）-1-羧申某1-乙胺某1-乙胺基]-3-苯基-丙醯 [ 依實施例1、圖A.l、b步驟之方法用（S)-N-苄基- N-甲基-2-[[(S)-2-[(卜甲基-D引跺-3-基）-1_羧甲基]-乙胺 基]-Ν’ -(第三丁氧羰基）-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺而得到 標題化合物。 圖 Α. 1、r步髒：ΓΟ-Ν-爷某-Ν-甲基-2-[[(S)-2-[(l-甲某 -吲跺-3-甚絲某1-乙胺某1-乙胺某1-3-苯基-丙醯脓 依實施例1、圖A.l、c步驟之方法用（S)-N -苄基- N-甲基-2-[[(S)-2-[(卜甲基-蚓跺-3-基）-卜羧甲基]-乙胺 基]-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。 圖A.】、d步驟：（\0-2-[3-(1-甲某-口切|1 朵-3-基甲基）-2-_ -呢瞳-1-某Ι-1-fN-申基-N-芏某-3-(苯基）-丙醯胺] 依實施例1、圓A.l、d步驟之方法用（S)-N-苄基- N- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（2l〇X297公釐）_ 25 _ --------:--「裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（23) 甲基-2-[[(S)-2_[(l -甲基-口引晦_3_基）-1-竣基]-乙胺基] 一乙胺基]-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。
基J-3-苯某-丙醯胺 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 依實施例1 、圖A.l、a步驟之方法用（R)-2_(1H-蚓哞 -3-基）-1-羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（R)-色胺酸甲基酯鹽酸 鹽〕（0.25 g、1.0 mmol)及（S)-N-爷基-N-甲基- 2- [N’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（〇·41 g 、1. 0 mmol )而得到標題化合物。TLC Rf = 〇. 54 (矽膠， 10%甲醇/二氯甲烷）。 圖 A_l、h步驟：（s)-n-芏某-N-甲某- 2-「「（R)-2-(lH-MI 跺 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) M规格（2丨οχ29?公嫠） -26 - 32^47e at —--^- 五、發明説明（24) 二基）-ι-羧甲某卜乙胺某1-乙胺某1-3-苯某-丙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1、圖A.l、b步驟之方法用（S)-N-苄基-N_ 甲基- 2-[[(R)-2-(1H-p3丨P呆-3-基）-卜羧甲基]-乙胺基]-N， -(第三丁氧羰基）-乙胺基]-3-苯基-丙酿胺（0.31g、0.5 mm〇l)而得到標題化合物。TLC Rf = 0.50(矽膠，10%甲 醇/二氯甲烷）°C31H37N4〇3之HRMS計算值爲5 1 3. 2865、 實測值爲513. 2839。 胤丄.1、r步驟：（S)-N-笮某-N-甲某-2-「[(R)-2-(lH-^t^ 基）-1-羧某-乙胺某1-乙胺某1-3-苯基-丙醯胺 依實施例1、圖A.l、c步驟之方法用（S)-N-苄基-N-甲基-2-[ [(R)-2-(lH-口引哚-3-基）-卜羧甲基-乙胺基]-乙 胺基]-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。 圖_A. 1、Η步驟··（5〇-2-『（1?)-3-(1^吲跺-3-基甲基）-2-酮 二脈瞳-1-某甲某-Ν-笮某-3“茏某）-丙醯胺] 依實施例1 、圖A.l、d步驟之方法用（S)-N-笮基-N-甲基- 2-[ [(R)-2-(lH-吲跺-3-基）-卜羧基-乙胺基]-乙胺 基]-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 ¾. E- 某 苯 例 施 實 某 甲 苯 丙 腠 哌 - 酮 +.+卞 I N I 某 甲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）nrT -2J - 五、發明説明（25 ) A7 B7 Μ
經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 圖 Α.1、a步驟：（S)-N-笮基-Ν-甲基-2-[[—(S)-2-苯基-1-羧甲某1-乙胺某1-Μ’-(第三丁氣羰基）-乙避基-3-苯基-丙 醯胺 依實施例1之方法用（S)-2-胺基-3-苯基-丙酸甲酯鹽 酸鹽〔（S)-苯基丙胺酸甲基酯鹽酸孽〕（0.26 g、1.0 mmol)及（S)-N -窄基-N-甲基 _2-[N’-(第二丁 氧鐵基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.41 g、1.0 mmol)而得到 標題化合物。TLC Rf = 0.51 (矽膠，10%甲醇/二氯甲烷 )° 圖 A.l、h 步驄：（S)-N -笮基-N-甲某- 2-「[(S)-2 -苯基-1-羧甲基]-乙胺某1-乙胺基-3-苯某-丙醯胺_ 依實施例1、圖A.l、b步驟之方法用（S)-N -爷基- N-甲基- 2-[[(S)-2-苯基-卜羧甲基]-乙胺基]-Ν’-（第三丁氧 羰基）-乙胺基-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。TLC Rf = 0.51(矽膠，1〇%甲醇/二氯甲烷）。 圓A.1、步罈：-笮基-N-申甚- 2-「「（S)-2 -苯基-卜 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 ____B7______ 五、發明説明（26 ) 羧基]-乙胺基]-乙胺某茏某-丙醯胺 依實施例1 、圖A.l、c步驟之方法用（S)-N-苄基-N_ 甲基- 2-[[(S)-2-苯基-卜羧甲基]-乙胺基]-乙胺基-3-苯 基-丙醯胺而得到標題化合物。 圖A.1、d步驟：莱申某-2二酮-哌嗪-1 -甚卜 1-「N -甲基- N- 爷基-3-(茏某丙醯胺] 依實施例1、圖A.l、d步驟之方法用（S)-N-苄基- N-甲基- 2-[[(S)-2-苯基-1-羧基]-乙胺基]-乙胺基-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。 實施例5 _(S)-2-[(S)-3-苯某-2-酮-哌唪-1-某〗-1-_[N-甲某-N-书甚 -3_(苯基）-丙酿胺1
圖 A. 1、a步驟：（S)-N-书基-N-田某-2-[ 苯某-1- 羧甲基-甲胺某1-Ν，-(第三丁氬搬基）-乙胺基_3-笨荜-丙 ----------裝------.訂--1-----x — -― (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（27 ) 依實施例1、圖A.l、a步驟之方法用（S)-：l-胺基-1-苯基-乙酸甲酯鹽酸鹽〔（S)-苯基甘胺酸甲基酯鹽酸鹽〕 (1.0 g、4.96πιιηο1)及（S)-N -卡基-N-甲基 _2-[N’-(第二 丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（2.04 g、4.96 mmol )而得到標題化合物。TLC Rf = 0. 80 (矽膠，10%甲 醇/二氯甲烷）。 圖 A. 1、h步驟：爷某-N-甲某-2-「「（S)-l-苯基-1-羧甲某1-甲胺某1-乙胺某1-3-苯某-丙醯胺 依實施例1、圖A.l、b步驟之方法用（S)-N-笮基- N-甲基- 2-[[(S)-卜苯基-1-羧基-甲胺基]-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺，並以5%甲醇/二氯甲烷溶析進行層析純化而得 到無色油狀標題化合物。TLC Rf = 0.76(矽膠，10%甲醇 /二氯甲烷）。C28H33N3〇3. 0.25H2〇之元素分析計算值 爲C: 72.47、H: 7.23、N: 9.05，實測值爲C: 72.47、Η ·· 7. 5 3、Ν ·· 9 · 1 0 ° 圖Α.1、η步驟：（S)-N -爷基-Ν-甲某- 2- [『（S)-l -苯基-1-雜某-甲胺某1-乙胺某1-3-茏某-丙醯胺 依實施例1、圖A.l、c步驟之方法用（S)-N-笮基-N-甲基- 2-[[(S)-；l-苯基-1-羧甲基-甲胺基]-乙胺基]-3-苯 基-丙醯胺而得到標題化合物。 圖 A.l、d步驄：（S)-2-「（S)-3-苯某-2-酮-哌嗪-l-基]-l-[N-甲基-N-¾某-3-(苯基）-丙醯胺l 依實施例1、圖A.l、d步驟之方法用（S)-N -窄基-N-甲基- 2-[[(S)-l-苯基-卜羧基-甲胺基]-乙胺基]-3-苯基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）ΟΛ 一 3U - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) $ 3^2476 A7 B7 五、發明説明（28 ) 丙醯胺而得到標題化合物。
實施例R (S)-2-「（S)-3-C1H-吲脍-3-某甲甚）-2-酮-哌嗪-卜基]-1-ΓΝ-甲某-N-苌某-3-(萎-2-某丙醯胺1
圖 A.1、a步驟：（S)-N-笮某-N-申某-2-『「（S)-2-(lH-^D$ -3-基）-卜羧甲某-乙胺基l-Ν’-Γ笛三丁氣羰基）乙胺某- 3-(棻-2-某）-丙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 依實施例1、圖A.l、a步驟之方法用（S)-N-笮基-N-甲基-2-[N’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-(2-棻基）-丙醯胺（0.46g、1.0mmol)及（S)-2-(lH-D引跺-3-基）-l -羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（S)-色胺酸甲基酯鹽酸鹽〕（ 0. 2 6g、1. 0 mmol )來製備。以5%甲醇/二氯甲烷溶析進 行層析純化而得到標題化合物。TLC Rf = 0.34(矽膠，50 %乙酸乙酯/己烷）。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（29 ) 圖 A.l、h步驟：（S)-N-~frr 某-N-甲某- 2~~「[(S)~~2-(1H -啤丨口朵 -3-某）-1-羧甲某-乙胺某卜乙胺某1-3-(棻-2-基）-丙醯胺 依實施例1、圖A.l、b步驟之方法利用（S)-N-笮基-N -甲基- 2_[ [ (S)-2-(lH -口引P朵_3_基）-1_竣甲基_乙胺基]-N* -(第三丁氧羰基）乙胺基]-3-(某-2-基）-丙醯胺，而得到 標題化合物。TLC Rf = G.75(矽膠，溶析液含有85%氯仿 、10%甲醇及5%乙酸）。C35H3eN4〇3之HRMS計算值爲563 .3022，實測值爲 563.2996 圖 A.l、c步驟··（S)-N-爷某-N-甲某- 2-rf(S)-2-(1 H-吨跄 -3-基）-1-羧某-乙胺某1-乙胺某1-3-(篓-某）-丙醯胳 依實施例1、圖A.l、c步驟之方法利用（S)-N-笮基-N -甲基- 2-[[(S)-2-(lH-吲跺-3-基）-1-羧甲基-乙胺基]-乙 胺基]-3-(棻-2-基）-丙醯胺，並以5%甲醇/二氯甲烷溶 析進行層析純化而得到標題化合物。 圖 A. 1、d步驟··（S)-2 - 1 吲跺-3-基甲某）-2-酮 -哌腠-卜基]-1-「N-甲某-N-苌基-3-(芨-2-某）-丙醯胺1 依實施例1、圖A. 1、d步驟之方法利用（S)-N-苄基-N -甲基- 2-[[(S)-2-(lH-吲跺-3-基）-1-羧基-乙胺基]-乙胺 基]-3-(棻-2-基）-丙醢胺而得到標題化合物。 實施例7 1^)-2-[(5)-3-(11吲口朵-3-某甲某）-2-酮-哌腠-1-某1-1-ΓΝ-甲基-N-C2-甲氬书某2-某丙醯胺1 -------.--r i------------ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用；國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） Α7 Β7 五、發明説明（)
H3CO
(1H-吲跺-3-基）-1-羧甲某-乙胺某1-N’-(第三丁氧羰基） 乙胺某1-3-(葚-2-某）-丙醯胺 訂 依實施例1、圖A.l、a步驟之方法用（S)-N-(2-甲氧 笮基）-N-甲基-2-[N’-(第三丁氧羰基）_2-酮-乙胺基]-3-( 奈基）-丙酿胺（0.47 g、0.96 mmol)及（S)-2-(1IJ_cj3I 跺-3-基）-卜羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（S)-色胺酸甲基酯鹽 酸鹽（0. ?8g、1. 1 mmol )來製備。以層析法純化而得到 標題化合物。 圖A.l、b步驟：（S)-N-(2-甲氣笮某）-扮-甲某- 2-「KS)-2-(1H-吲跺-3-基）-1 -羧甲基-乙胺某1-乙脓y 1-3—(篡-2-基. )-丙醯胺 圖A.1、b步驟之方法利用（S)-N-(2-甲 氧爷基）-N -甲基-2-[[(S)-2-(lH-D引晚-3-基）-1-羧甲基-乙胺基]-Ν’-(第三丁氧羰基）乙胺基]-3_(某_2_基）_两醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I Λ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 依實施例 -33 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 _ B7 'Ι_Ι· u··· Μ I·' 1 11111 ---- —— _ 五、發明説明（31 ) 胺，而得到標題化合物。C32H39N4〇4之HRMS計算值爲 543.2971，實測值爲 543.2980。 圖 A.l、c步驟：（S)-N-(2-甲氧爷某）-〃-甲某-(1Η-吲跺-3-基）-1-羧某-乙胺某1-乙胺某1-3_(荽-丙醯胺 依實施例1、圖A.l、c步驟之方法利用（S)-N-(2-甲 氧笮基）-N-甲基- 2-[[(S)-2-(lH-口引跺-3-基）-1-羧甲基-乙胺基]-乙胺基]-3-(某-2-基）-丙酿胺製備而得到標題化 合物。 圖 A.1、d步驟：（S)-2-l~(S)-3-(1 H-吲眭-3-某甲某 -哌嗪-卜基]-卜「N-甲基- N-(2-甲氣爷某）-3-(荽-9-葚、-丙醯胺1 依實施例1 、圖A.l、d步驟之方法利用（S)-N-(2 -甲 氧笮基）-N-甲基- 2-[[(5)-2-(1Η-4丨跺-3-基）-卜羧基-乙 胺基]-乙胺基]-3-(棻-2-基）-丙醯胺而得到標題化合物。 實施例8 (S)-2-「（S)-3-(lH-蚓跺-3-某申某）-2-酮-哌瞳-1 -甚 1-1 一 [N-甲基-N-(3.4-二氯书甚）-3-(葚-2-某）-丙醯胺1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注#1^項再填寫本頁) •裝· -34 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 322476 A7 B7 五、發明説明（32)
圖 A. 1、a步驟：（S)-N-(3. 4-二氲芏某）-N-甲基-2-「[ (S)-?-ΓΐΗ-吲雎-3-某）-1-羧甲某-乙胺某卜Ν’-(第三丁氧羰基_ )乙脓某- 3-(芨-2-某）-丙醯胺 依實施例1 、圖A.l、a步驟之方法用（S)-N-(3,4-二 氯笮基）-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3 -(某-2-基）-丙醯胺（0.29 g、0.55 mmol)及（S)-2-(lH-蚓跺-3-基）-卜羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（S)-色胺酸甲基酯 鹽酸鹽（0.14g、0.55 mmol)來製備。以5%甲醇/二氯 甲烷溶析進行層析純化而得到標題化合物。TLC Rf = 0. 58 (矽膠，50%乙酸乙酯/己烷）。 圓 Α·1、b步驟：（S)-N-(3.4 -二氲爷某）-N -甲某-2-(111-0引跺-3-某：)-1-羧甲某-乙胺某1-乙胳某1_3_(基：—9_ 某）-丙醯胳 依實施例1、圖A.l'b步驟之方法利用（s)-N-(3，4-二氯苄基）-N-甲基- 2-[ [ (S)-2-(lH-吲哚-3 —基）_卜羧甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -------^--r i------Tr-----ο (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（33 ) -乙胺基]-Ν’-(第三丁氧羰基）乙胺基]-3-(棻-2-基）-丙醯 胺，而得到標題化合物。TLC Rf = 0.57(矽膠，10%甲醇 /二氯甲烷）。 圖 A. 1、c步驟：（S)-N-(3. 4-二氯芏某）-N-甲基-2-「「（S)-2-(〗H-吲跺-3-某）-〗-羧某-乙胺某1-乙胺某1-3-(荽-2-基 )-丙醯胺 依實施例1、圓A. 1、c步驟之方法利用（S)-N-(3, 4-二氯苄基）-N-甲基- 2-[ [(S)-2-(lH-口引跺-3-基）-卜羧甲基 -乙胺基]-乙胺基]-3-(某-2-基）-丙醯胺製備而得到標題 化合物。 圖 A.l、d步驟：（S)-2-「（S)-3-(1H-吲跺-3-某甲某）-2-酮 二哌嗪-1-某1-1-「N -申某- N- (3. 4 -二氯书某）-3-(篓-2-某） -丙醯胺1 依實施例1、圖A.l、d步驟之方法利用（S)-N-(3,4- —氯卞基）-N -甲基- 2_[[(S)_2-(111_0引除-3 -基）-1-竣碁- 乙胺基]-乙胺基]-3-(某-2-基）-丙醯胺而得到標題化合物 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 官施例9 【S )-2 -「（S)-3-(lH - 口 41 卩朵基）-2 - 嗣-呢睦-1-基 1-1 - [N-里基_N-(2_甲氬芏某）-3-(苯基）-丙醯胺1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -36 - 32247β A7 Β7 五、發明説明（34)
圖 A. 1、a 步驟：甲氣书某）-N-甲某- 2-「「（S)-2- ^^1· ^^1 ^^1 Bi^i ^^1 ^ I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 吨雎-3_某）_1_羧甲某_乙胺某1_N,_(第三丁氧羰基） 乙胺某1-3-苯某-丙醯胺 依實施例1 、圖A.l、a步驟之方法用（S)-N-(2-甲氧 苄基）-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.71 g、1.6 mmol)及（S)-2-(lH-吲跺-3-基）-1-羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（S)-色胺酸甲基酯鹽酸鹽 〕（0.45g、1.76 mmol)來製備。以50%乙酸乙酯/己烷 溶析進行層析法純化而得到標題化合物。TLC Rf = 0. 56 ( 矽膠，50%乙酸乙酯/己烷）。 圖 A.l、h步驟：（S)-N-(2 -甲氧书基）-况-田某-(ΙΗ-1^ P朵-3-某）-1-羧甲基-乙胺基]-乙胺某笨某-丙 醯胺 依實施例1、圖A.l、b步驟之方法利用（s)-N-(2 -甲 氧苄基）-N-甲基- 2-[[(S)-2-(lH-吲跺-3-基）-1-羧甲基-乙胺基]-N’-(第三丁氧羰基）-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂
C •T- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 而得到標題化合物》 圖 A. 1、η步驟：（S)-N-(2-甲氧笮基）-Ν^ 甚 _?_「「 UJI-邛跺-3-基）-1-羧基-乙胺基]-乙基J_3_苯某—丙醯
I 依實施例1 、圖A.l、c步驟之方法利用（s)_n_(2_¥ 氧笮基）-N-甲基-2-[ [(S)-2-(lH-吲跺-3-基）-!-竣甲基- 乙胺基]-乙胺基]-3 -苯基-丙醯胺製備而得到標題化合物 〇 圖 A.1、fi 步驟· (~5!)-2-i(S)-3-(lH-口引晚-3-某）-2 -嗣-呢 嗪-卜基1-1-「N-甲某- N-(2-甲氧笮基）-3-〔茏甚）-丙醯胺1 依實施例1、圖A. 1、d步驟之方法利用（S)-N-(2-甲 氧笮基）-N-甲基- 2-[ [ (S)-2-(lH-蚓跺-3-基）-1-羧基-乙 胺基]-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺而得到標題化合物。 實施例1 0 3-C1H-吲昀-3-某申某）-2-酮-哌嗪-卜基]-2-[「（S )-N-甲某- N-(3-苯某-丙基）卜苯甲醯胺1 圖 A. 1、a步驟：N-甲某-N-「（S)-2-「「（S)-2-( 1H-P引睬-3-基）_卜羧申某-乙胺某1_N，_(第三丁氬殲棊）乙胺棊]-3-苯 基-丙某1-苯甲醯脓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公嫠） --------=-lf 裝------訂——----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 322476 at B7 五、發明説明（36 )
依實施例1、圖A.l、a步驟之方法利用（S)-N-甲基-N -[[2-[N’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基丙基]-苯甲醯胺（0. 1 1 g、0. 27 mmol )及（S)-2-( 1H-D3丨跺-3-基 )-1-羧甲基-乙基胺鹽酸鹽〔（S)-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（ 0. 0 7 6g、0. 3 mmol )來製備。以30%乙酸乙酯/己烷溶析 進行層析法純化而得到標題化合物。 圖 A」、h 步驟· N-甲某-N-「1 H-蚓眭-3-基）-〗-羧甲某-乙胺某1-乙胺某1-3-苯某-丙基卜苯甲醯胺 依實施例1、圖A. 1、b步驟之方法利用N-甲基-N-[(S )-2-[[(S)-2-(lH-口3丨跺-3-基）-卜羧甲基-乙胺基]-Ν’-(第 三丁氧羰基）-乙胺基]-3-苯基-丙基]-苯甲醯胺，而得到 標題化合物。（：31113"71<4〇3之111^8計算值爲513.2865，實測 值爲 5 1 3. 2872。 圖 A.l、c步驟：Ν -甲基- N-Γ(S)-2-ΓΓ(^0-2-(lH-吲跺-3-基）-卜羧基-乙胺某l-乙胺某l-3-苯某-丙某卜苯甲醯胺
依實施例1、圖A.l、c步驟之方法利用Ν-甲基-N-[(S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------f ------.訂 1:-----ο I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -39 ~ A7 B7 五、發明説明（37 ) )-2-[ [(5)-2-(111-吲跺-3-基）-卜羧甲基-乙胺基]-乙胺基 ]-3-苯基-丙基]苯甲醯胺製備而得到標題化合物。 圖A.1、d步驟：（S)-2-「3-( 1H-蚓描基甲基）_2_觸-呢 腠-1-某l-2-「「（S)-N -甲基- N- (3-苯甚-丙某）1-茏甲醯胺] 依實施例1 、圖A.l、d步驟之方法利用N-甲基- N-[(S )-2-[ [(S)-2-(lH-吲跺-3-基）-卜羧基-乙胺基]-乙胺基]_ 3-苯基-丙基]-苯甲醯胺而得到標題化合物。 眚施例1 2 MUh — d H-吲跺-3-基甲基）-2-酮-P成腠-1 -某1-「（S)- N_申某-N-苌某-3-(苯某）-丙某胺l -------K__^ ^ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 [B A.
步驟：N-甲某-N-爷某-N-「（S)-2-「（S)-2-C1H-吲 甚）-〗-羧甲某-乙胺某第三丁氧羰某）-乙胺某 卜卩-茏某-丙基胺 依實施例1、圖A.l、a步驟之方法用（S)-N-甲基- N-爷基-N-[2-[N，-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210x297公釐）-40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38) 丙基胺（0.5 mmol)及（S)-2-(1H-d5丨卩朵~3 -基）-i -竣甲基_ 乙基胺鹽酸鹽〔（s)-色胺酸甲基酯鹽酸豳〕（〇 55min〇1 )來製備。經層析純化而得到標題化合物。 圖 A_1、h 步驟：N -甲基-N-爷棊- N- [ CSJL^l-「（‘ς ) — 9； 一 r 1 m丨 晚-3_某卜羧甲基-乙胺基]-乙胺基I I @ 依實施例1、圖A. 1、b步驟之方法利用N_甲基— 基- N- [(S)_2-[(S)-2-(1H-口引晚-3-基）-i-竣甲基 _乙胺基] -Ν’ -(第三丁氧羰基乙胺基]-3 -苯基-丙基胺，而得到標 題化合物。 圖 A-l、 c步驟.Ν —甲基 _Ν_ 卞基 口朵-3-基）-1-竣基-乙胺基]-乙胺基]~3-苯苹_丙某胺 依實施例1、圖A.l'c步驟之方法利用N -甲基- N- 爷 基- N-[ (S)-2-[ (S)-2-(1H-d3I 跺-3-基）-卜羧甲基-乙胺基] -乙胺基]-3-苯基-丙基胺，而得到標題化合物^ 圓A-1、d步驟· (S)-2-f3-(lH - 口切除-3 -某甲某）-2 -嗣-呢 睦-1 -某]-[(S)-N-甲基-N -卞某-3 -(苯某）-丙y胺 依實施例1、圖A. 1、d步驟之方法利用N-甲基-N-苄 基- N-[(S)-2-[ (S)-2-(lH-D引跺-3-基）-卜羧基-乙胺基]-乙胺基]-3-苯基-丙基胺而得到標題化合物。 式（1)化合物中G3爲-CH 2-者其一般合成方法係示於圖 A. 2。使用的試劑和起始物質乃屬於此技術領域中具有通 常技能者易於取得的。所有取代基除非另有指明，則悉如 先前所定義者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）』， -41 - -------,--^丨裳------.訂I：-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s^247e A7 B7 五 發明説明（39) 圖 A . 2 /An Gi 0 G2
Η 式(1)化合物(g3爲-c(o)-Ri爲叙）
式(1)化合物(G3爲_CH2_ ' Ri爲氣） ,Αη
.Ν· -------—{-裝------.訂I..-----0^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2)r
Ar3
Ri G2 、H3 人 Αγ2 式(1)化合物(G3、Gl及G2爲-CH2-） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 在圓A.2、a步驟中，將G3爲-(:⑶彡-且！^爲氫之適當式 (1)化合物還原而得到G3爲-CH2-且。爲氫之式（1)化合物 〇 對於圖A. 2而言，適當的式（1 )化合物是（^與G2S -C(0)-或-ch2-、G3爲-c(0)-且Ri爲氫者；至於其立體化 學、m、ΑΓ1、Ar2及人卜係如之式（1)終產物所需之立體化 學、m、Ari、Ar2及Ar3者；也可以是一種其立體化學、
Ari、Ar2、及Ar3在離析（resolution)、去除保護基、 或修飾後能夠得到同於式（1)終產物所需之立體化學和Αιί 、Ar2、及 Ar3者。 舉例而言，將適當的式（1)化合物與1至10當量適當的 醢胺還原劑（如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、或硼烷甲硫 醚複合物〔borane dimethyl sulfide complex’〕）接觸 ，該適當醢胺還原劑的用量則視圓A. 2、a步驟中被還原之 醯胺的數量。例如當61或62爲-C(0)-時，如眾所週知，使 用的醯胺還原劑的量會增加。此反應是在適當的溶劑中進 行，如四氫呋喃、甲苯、或***。此外，此反應通常是在 0°C至該溶劑迴流溫度之間的溫度下進行的。反應需時1至 72小時，至於產物則可利用此技術領域中眾所周知的技術 如終止反應（quenching )、萃取、蒸發、層析、和再結 晶等方式加以單離純化。 在圖A. 2之選擇性b步驟中可將經過保護的式（1)化合 物去除保護基或修飾而得到如以上圖A.1選擇性f步驟所提 示之式（1)化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -4〇 - (請先閱讀背面之注意事項存填寫本萸) -•5* ο! 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 以下實施例提供一些有關圖A. 2所述之典型合成方法 。這些實施例僅供說明而非用以限制本發明的範圍。 音施例1 3 碑丨P朵-3-基甲某）-脈瞳-1-基1-「N-甲某 -N-芏某苯某）-丙基胺]
圖A 2、a步驟：（S)-2-「（S)-3-(1Η-吲協-3-某甲某哌腠 -1-某Ι-fN-甲某-N-爷某- 3-(苯某丙某胺1 將（3)-2-[(8)-3-(111-喵跺-3-基甲基）-2-酮-哌暸 -卜基]-1-[N-甲基-N-笮基-3-(苯基）-丙醢胺](5 mmol ) 與四氫呋喃（25 mL)合併、緩緩地分批添加氫化鋁鋰（ 16 mmol )、加熱至迴流達48小時。冷卻至周圍溫度、緩 慢添加水（0.6 mL) 、15%氫氧化鈉溶液（0.6 mL)和水 (1.8 mL)。攪拌直到全部還原劑被消耗掉（quenched) ，接著過濾並於真空中蒸發而得到殘餘物。令殘餘物在乙 酸乙酯和水之間分配，分離出有機層後以MgS〇4乾燥、再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~~~— -44 - -------·--^ i 装------·訂 I ^-----I_· (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 __B7 五、發明説明（42 ) 經過濾、真空中蒸發而得到標題化合物。 用於製備酸（3)化合物中GlS-CH2〜息“爲乂⑶）者 於圖AM中係作爲起始物質）之一般合成歩驟係示於圖b 使用的試劑和起始物質乃屬於此技術領域中具有通 常技能者易於取得的。圖B中所有取代基除非另有指明， 則悉如先前所定義者。 --------ll-sg------IT—；----(y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ -45 - A7 B7 五、發明説明（43 )
(11) (12) m
fii
(14) (13) e步驟 I-----γλα------ίτIJ-----{31*~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
f步驟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -46 47β Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44)
圖B (繪） f步驟 ,An
/0H
N
、CH3 CO2R5 A「2
HN I CO2R5 ΑΓ2 (13) (16) g步驟
HN ?ΙΙ
、h3 CO2R5 Ar2 (17)
Vi
SVvCH3 CO2R5 ΑΓ2 式(3)化合物(61爲-012-G2 爲-C(0)-) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Η) X 297公釐），π -47 - I- — — — — -Λ—裝-II---訂--..--I - ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 在圖B之選擇性a步驟中，將適當的胺基酯（11)或其鹽 類烯丙基化而得到烯丙基胺基酯（12)。 適當的胺基酯（11)或其鹽類是立體化學與Ar2同於式（ 1)產物所需之立體化學與Ar2者；或者可爲一種在分離析 (resolution)或去除保護基後能夠達到同於式（1)終產 物所需之立體化學或Αγ2者。 舉例而言，將適當的胺基酯（11)或適當胺基酯（11)之 鹽類與1至3莫耳當量之烯丙基溴或烯丙基氯接觸，此烯丙 基溴或烯丙基氯宜以分批方式在整個反應過程中添加。若 使用適當胺基酯（11)之鹽類，此反應則在有等莫耳量適當 鹼如三乙胺或二異丙基乙基胺的情況下進行的。此反應係 於適當的溶劑中進行，如四氫呋喃。此外，一般而言此反 應是在0°C至60 °C之間的溫度下進行的。反應需時1至72小 時，至於產物則可利用此技術領域中眾所周知的技術如萃 取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以單離純化。 在圖B之選擇性b步驟中，將烯丙基胺基酯（12)或其鹽 類之烯丙基胺基以適當的胺基甲酸酯形成劑（carbamate forming reagent )轉化爲胺基甲酸酯（carbamate )而 得到化合物（14)。 適當的胺基甲酸酯形成劑爲可將-C〇2R5基轉移至胺者 ，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異 丁酯、以及二碳酸二第三丁酯等。 舉例而言，令烯丙基胺基酯（12)或其鹽類與一可將 -C〇2R5基轉移至胺之試劑接觸，若使用烯丙基胺基酯（12) 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -------’—Γ -裝------訂 I^-----0W (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) -48 - A7 B7 五、發明説明（46) 之鹽類，則此反應是在有等莫耳量適當鹼如三乙胺或二異 丙基乙基胺的情況下進行的。若使用的胺基甲酸酯形成劑 是一種在形成胺基甲酸酯時會釋出酸者，如氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、及氯甲酸異丁酯等時，則使用 等莫耳量的適當鹼如三乙胺或二異丙基乙基胺以中和反應 所釋出的酸。此反應係於適當的溶劑中進行，如四氫呋喃 、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、或二甲基甲醯胺/乙酸乙酯 混合物。此外，一般而言此反應是在周圍溫度下進行的， 至於產物則可利用此技術領域中眾所周知的技術如萃取、 蒸發、層析、和再結晶等方式加以單離純化。 或者，R5爲第三丁基之胺基甲酸酯（14)可用圓B之選 擇性c步驟和d步驟製備而成。 在圖B之選擇性c步驟中，令適當的胺基酯（11)或其鹽 類與適當的胺基甲酸酯形成劑接觸而得到化合物（13)。 此製備化合物（14)的替代途徑中所用的適當胺基甲酸 酯形成劑是可轉移胺基甲酸第三丁酯者，如二碳酸二第三 丁酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當的胺基酯（11)或其鹽類是其立體化學及八1"2同於 式（1 )產物所需立體化學及Αγ2者；也可以是一種在離析（ resolution)或去除保護基後能夠得到式（1)終產物所需 之立體化學或人^者。 舉例而言，令胺基酯（11)或其鹽類與一可轉移第三丁 氧羰基之試劑（如二碳酸二第三丁酯）接觸’若使用胺基 酯（Π)之鹽類，則此反應是在有等莫耳量適當鹸如三乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 - A7 _____B7 五、發明説明（47 ) 或二異丙基乙基胺的情況下進行的。此反應係於適當的溶 劑中進行，如二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、或二甲基甲醯胺 /乙酸乙酯混合物。此外，一般而言此反應是在周圍溫度 下進行的，至於產物則可利用此技術領域中眾所周知的技 術如萃取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以單離純化。 在圓B之選擇性d步驟中，將1?5爲第三丁基之胺基甲酸 酯（13)烯丙基化而得到R5爲第三丁基之烯丙基-胺基甲酸 酯（1 4)。 舉例而言，令胺基甲酸酯（13)與烯丙基溴或烯丙基氯 接觸，此反應是在有適當鹼如氫化鈉的情況下進行的。此 反應係於適當的溶劑中進行，如四氫呋喃、二甲基甲醯胺 、或四氫呋喃/二甲基甲醯胺混合物。此外，此反應是在 0°C至溶劑迴流溫度之間的溫度下進行的，至於產物則可 利用此技術領域中眾所周知的技術如萃取、蒸發、層析、 和再結晶等方式加以單離純化。 在圖B之e步驟中，將烯丙基-胺基甲酸酯（14)水解而 得到烯丙基-胺基甲酸酯酸（15)。 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 舉例而言，令烯丙基-胺基甲酸酯（14)與適當的鹼如 氫氧化鈉、氫氧化鋰、或氫氧化鉀接觸，此反應係於適當 的溶劑中進行，如甲醇、乙醇、水、甲醇/水混合物、乙 醇/水混合物、或四氫呋喃/水混合物。一般而言，此反 應是在周圍溫度下進行的，反應需時2至72小時，至於產 物則可利用此技術領域中眾所周知的技術如酸化、過濾、 萃取、蒸發、和再結晶等方式加以單離純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）rn 一 5U 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 在圖B之f步驟中，烯丙基-胺基甲酸酯酸（15)與一適 當胺進行醯胺化反應而得到烯丙基-胺基甲酸酯醯胺（16) 〇 結構爲HNCCDdAi^的適當胺係其Ar^同於式（1)產 物所需人^者：也可以是在去除保護基後會得到式（1)終產 物所需之ΑΓ1者。 醯胺化反應可經由一活化中間物〔如混合酐或（〇)-羥 基苯并三氮唑〕來進行，其於製備後在添加適當胺ΗΝ( CHdCHzArii前並不一定要先單離出來。 舉例而言，在一適當溶劑如四氫呋喃裡令烯丙基-胺 基甲酸酯酸（15)與1.2至1.7當量的適當鹼如N-甲基嗎啉（ N-methylmorpholine)接觸，大致上在添加1.2至1.7當量 氯甲酸異丁酯之前先把反應混合物冷卻至-50°C至0°C之間 的溫度（以-25 °C至-20 °C爲較佳）。將反應混合物攪拌約 3 0分鐘至3小時的時間以形成該混合酐（活化中間物）° 在維持-50 °C至0°C之間的溫度之同時，添加結構爲 HNCCHdCHzAi^i適當胺。把胺加完後，可令反應混合物 升溫至室溫。此反應需時2至48小時，至於產物則可利用 此技術領域中眾所周知的技術如萃取、蒸發、層析和再結 晶等方式加以單離純化。 或者，例如在有略爲莫耳過量耦合劑〔如二環己基親 二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺〕的情 況下令烯丙基-胺基甲酸酯酸（15)與略爲莫耳過量的適當 胺HNCCHdCI^An和卜羥基苯并三氮唑水合物接觸°此反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）C1 -51 - --f ------<τ--„-----I''— (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（49 ) 應是在有適當鹼如二異丙基乙基胺的情況下進行的，而且 係於適當的溶劑中進行，如二甲基甲醯胺、二氯甲烷或氯 仿。至於產物則可利用此技術領域中眾所周知的技術如萃 取、蒸發、層析、和再結晶等方式加以單離純化》 或者，可依圖B之選擇性j、k、1等步驟由一胺基酸製 出烯丙基-胺基甲酸酯醯胺（16)。 在圖B之選擇性j步驟中，令一適當的胺基酸（11)或其 鹽類與適當的胺基甲酸酯形成劑接觸而得到化合物（17)。 此製備化合物（13)之替代途徑中所用的適當胺基甲酸 酯形成劑是可轉移胺基甲酸第三丁酯者，如二碳酸二第三 丁酯β 適當的胺基酸（11)或其鹽類是其立體化學及Ar 2同於 式（1)產物所需立體化學及Ar2者；也可以是一種在離析（ resolution)或去除保護基後能夠得到式（1)終產物所需 之立體化學或人1"2者。 舉例而言，令適當胺基酸（11)或其鹽類與一可轉移第 三丁氧羰基之試劑（如二碳酸二第三丁酯）接觸，此反應 是在有等莫耳量適當鹼如三乙胺或二異丙基乙基胺的情況 下進行的。若使用適當胺基酸（11)之鹽類，則再使用等 莫耳量的適當鹼。此反應係於適當的溶劑中進行，如二甲 基甲醯胺、乙酸乙酯、或二甲基甲醯胺/乙酸乙酯混合物 。一般而言，此反應是在周圍溫度下進行的，至於產物則 可利用此技術領域中眾所周知的技術如萃取、蒸發、層析 '和再結晶等方式加以單離純化》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉c〇 ---------(裝------訂--Γ----°---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5〇) 在圖B之k步驟中，經過t-BOC保護的胺基酸（13)與一 適當胺依圖B之f步驟進行醯胺化反應而得到經t-BOC保護 之胺基醯胺（17)。 如式HNCCHdCHsAra的適當胺是其Ai^同於式（1)產物 所需ΑΓι者；也可以是一種在去除保護基後能夠得到同於 式（1)終產物所需人^者。 在圖Β之選擇性1步驟中，把經過t-BOC保護的胺基醯 胺（17)大致依圖B之選擇性d步驟烯丙基化而得到R5爲第三 丁基之烯丙基-胺基甲酸酯醯胺（16)。 在圖B之g步驟中將烯丙基-胺基甲酸酯醯胺（16)轉化 爲醛（3)。烯丙基-胺基甲酸酯醯胺（16)可依以下方式轉化 爲醛（3):在有甲醇的情況下臭氧分解接著進行還原性整 理（reductive work-up);或經四氧化餓居間形成中間 物二元醇，然後以四乙酸鉛或偏過碘酸鈉進行氧化性斷裂 (oxidative cleavage) ° 以下實施例提供一些有關圖B所述之典型合成方法。 這些實施例及製備過程僅供說明之用，而非用以限制本發 明之範圍。 實施例4 4 2-(甲氣某）苌某甲某脓 用於實施例Fid、5 1之起始物質 將鄰-大茴香醯氯（2-甲氧苄醯氯）（2.9 g、17.0 mmol )和四氫呋喃（170 mL)合併，並冷卻至0°C。添加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· i -53 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 __U B7 _五、發明説明（si) 二異丙基乙基胺（5. 92 mL、34 mmol )、添加甲胺鹽酸鹽 (1. 26 g、18. 7 mmol )，攪拌1小時再於真空中濃縮。連 續以50%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得到N-甲基-2-甲氧苯甲醯胺。TLC Rf = 0.45 (矽膠，50%乙酸 乙酯/己烷）。 將N-甲基-2-甲氧苯甲醯胺（1.55 g、9.36 mmol)和 四氫呋喃（100 mL)合併並加熱至迴流。緩緩地逐滴添加 硼院甲硫酸複合物（borane dimethyl sulfide complex )(28.1 mL濃度2. 0M之四氫呋喃溶液，56.2 mmol)，添 加完後加熱至迴流達1小時，接著冷卻至周圍溫度並於真 空下濃縮而得到一殘餘物。把殘餘物冷卻至〇°C，再緩緩 添加6M的氫氯酸溶液。俟添加完後，將混合物加熱至迴流 1小時。隨後冷卻至0°C、添加6M的氫氧化鈉溶液至pH爲7 。以乙酸乙酯對反應混合物進行萃取、用MgS〇4乾燥有機 層、再經過濾、真空蒸發而得到標題化合物。 啻施例4 5 3. 4.5-(三甲氧某）¾某甲基胺 用於眚施例51之起始物質 將3, 4,5-三甲氧笮醯氯（2.9 g、17.0 mmol)和四氫 呋喃（170 mL)合併，並冷卻至0°C。添加二異丙基乙基 胺（5.92 mL、34 mmol)、添加甲胺鹽酸鹽（1.26 g、 18.7 mmol)，攪拌1小時再於真空中濃縮。連續以50%乙 酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得到N-甲基-3, 4, 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I------„--f 裝------訂--------oIL— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -54 _ A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（52) -三甲氧基苯甲醯胺。TLC Rf = 0.45 (矽膠’ 50%乙酸乙 酯/己烷）。 將N-甲基-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺（1.55 g、9.36 mmol )和四氫呋喃（100 mL)合併並加熱至迴流。緩緩地 逐滴添加硼焼甲硫醚複合物（borane dimethyl sulfide complex ) (28.1 mL濃度 2.0 M之四氣呋喃溶液’ 56.2 mmol)，添加完後加熱至迴流達1小時，接著冷卻至周圍 溫度並於真空下濃縮而得到一殘餘物。把殘餘物冷卻至0 °C，再緩緩添加6M的氫氯酸溶液。俟添加完後，將混合物 加熱至迴流1小時。隨後冷卻至0°C、添加6M的氫氧化鈉溶 液至pH爲7。以乙酸乙酯對反應混合物進行萃取、用MgS〇4 乾燥有機層、再經過濾、真空蒸發而得到標題化合物。 眚施例4 fi (S )-2 -烯丙某胺某-3-苯某-丙酸甲酯 圖B、潠擇伸步醗： 在THF( 2 0 0 mL)中將（S)-2-胺基-3-苯基-丙酸甲酯 鹽酸鹽〔（S)-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽〕（8.63 g、40.0 mmol)、二異丙基乙基胺（6.8 mL、40.0 mmol)及烯丙 基溴（1. 8 mL、20. 0mmol )合併，於惰性氛圍下攪拌1 6小 時。接著添加烯丙基溴（1.8 mL、20.0 mmol)並再攪拌 24小時。經真空濃縮而得到一殘餘物，以乙酸乙酯稀釋殘 餘物’再用水萃取。將各層分離、以MgS〇4乾燥有機層、 再經過濾、及真空蒸發《以30%乙酸乙酯/己烷在矽膠上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ -55 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（53) 溶析進行層析而得到標題化合物》TLC Rf = 0.43 (砂膝， 30%乙酸乙酯/己烷）。 實施例4 7 (S)-2-[N-(第-二丁氣辦基）-稀丙基胺某1-卩-苯某_丙酸甲IL 圖R，潠擇件h步廳： 在DMF /乙酸乙醋（30 mL/30 mL)中將（s)-2-稀丙 基胺基-3-苯基-丙酸甲酯（6.62 g、30.4 mmol)及二碳 酸二第三丁醋（7.29 g、33.5 mmol)合併。於惰性氛圍 下攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋混合物，再用水萃取。將 各層分離、以MgS〇4乾燥有機層、再經過濾、及真空蒸發 。以10%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得到標 題化合物。 眚施例4 8 (S)-2-「N-(第三丁氢羰某）-嫌丙基胺某茏甚-丙畴 圖B、e步驟： 在乙醇（10 mL)中將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基）-烯 丙基胺基]-3-苯基-丙酸甲酯（0.32 g、 1·0 mmol)及1 Μ 氫氧化鈉（10 mL、10 mmol )合併，並攪拌4小時。以1 Μ 氫氯酸將反應混合物酸化，再以乙酸乙酯萃取◊將各層分 離、以MgS〇4乾燥有機層、再經過濾、及真空蒸發。以3% 甲醇/二氯甲烷在矽膠上溶析進行層析而得到標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠）r 0 -00 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7__五 '發明説明（54) °TLCRf = 0.40 (矽膠，5%甲醇/二氯甲烷）》 實施例4 9 笮基-Ν-甲某- 2-「Ν-(第三丁氣羰基1^烯西_基胺甚卜 基-丙醯胺 步驟： 將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基）-烯丙基胺基]-3-苯基_ 丙酸（11. 1 g、36. 35 mmol )與 THF ( 3 60 mL)合併後冷 卻至- 22°C。接著添加N-甲基嗎啉（7. 09 mL、54. 53 mmol )然後攪拌10分鐘。添加氯甲酸異丁酯（7.09mL、 mmol)，於— 22°C下攪拌30分鐘，接著添加N-甲基-μ-笮基 胺（7.09mL' 54.53mmol )。令其升溫至周圍溫度並攪拌 2小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，再用水萃取◎將各 層分離、以MgS〇4乾燥有機層、再經過濾、及真空蒸發。 以10%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得到標題 化合物。 實施例5 0 (S)-N-(2-甲氧笮某）-N-甲某- 2-「ΙΤ-(第三丁 Μ羝某）-烯 丙某胺某1-3-苯某-丙醯胺 圖Β、α步驟： 在二氯甲烷（50 mL)中將（S)-2-[Ν-(第三丁氧羰基） -烯丙基胺基]-3-苯基-丙酸（1.59 g、5.20 mmol) 、（2-甲氧笮基）甲基胺（0.79 g、5.20 mmol) 、1-(3-二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ 一 " -0 (- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Sa^47e A7 B7 五、發明説明（55 ) 胺基丙基）-3 -乙基碳： 二亞胺鹽酸鹽（1.12 g、5.72 mmol )、卜羥基苯并三氮唑（0.38 g、2.52 mmol)及二異丙 基乙基胺（1.34 mL、6.5 mmol)合併並擾拌18小時。接 著以乙酸乙酯稀釋，再用1 Μ氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶 液及氯化鈉飽和水溶液萃取。把分離出來的有機層以 MgS〇4乾燥、再經過濾、及真空蒸發。連續以5%乙酸乙酯 /己烷及10%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得 到標題化合物。TLCRf = 0.55(矽膠，30%乙酸乙酯/己 院）。 實施例5 1 (5)4-(3.4.5-三甲氧笮基）-^甲基-2-「付’-(第三丁氬羰 基）-烯丙某胺某1-3-苯某-丙醯胺 圖B、η步驟： 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二氯甲烷（30 mL)中將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基） -烯丙基胺基]-3-苯基-丙酸（0.91 g、2.97 mmol) 、（3, 4,5-三甲氧）-笮基甲基胺（0.63 g、2.97 mmol) 、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（0.63 g、3.27 mmol) 、1-羥基苯并三氮唑（ 0.349 g、3.27 mmol)及二 異丙基乙基胺（0.77 mL、6.27 mmol)合併並攪拌18小時 。接著以乙酸乙酯稀釋，再用1 Μ氫氯酸、碳酸氫鈉飽和 水溶液及氯化鈉飽和水溶液萃取。把分離出來的有機層以 MgS〇4乾燥、再經過濾、及真空蒸發。連續以1〇%甲醇/ 二氯甲烷及30%甲醇/二氯甲烷在矽膠上溶析進行層析而 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〜 A7 B7 五、發明説明（56) 得到標題化合物。TLC Rf = 0.30(矽膠，30%乙酸乙酯/ 己烷）。 實施例5 2 i..S)-2-「N-(第三丁氧羰某）胺某1-3-(荽-某）-丙酸 圖B、撰擇性彳步驟： 在1/1之DMF/乙酸乙酯（ 200 mL)中將（S)-2-胺基-3 -(某-2-基）-丙酸〔（S)-(2-菓基）-丙胺酸〕（2. 0g、9. 29 mmol)及二碳酸二第三丁酯（2.23 g、10.22 mmol)合併 。添加二異丙基乙基胺（2.0 mL)以將（S)-2-胺基-3-( 2-菓基）-丙酸溶解化，並攪拌18小時。接著以乙酸乙酯稀釋 ，再用1 Μ氫氯酸溶液萃取。把分離出來的有機層以MgS〇4 乾燥、再經過濾、及真空蒸發而得到標題化合物。TLC Rf =0. 47 (矽膠，10%甲醇/二氯甲烷）。 實施例5 3 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (8)1-书某-^甲某-2-「^-(第三丁氣羰基）胺基1-3-(苳-2-基）-丙醯胺 圖B、潠擇件k步驟： 在二氯甲烷（100 mL)中將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基 )胺基]-3-(某-2-基）-丙酸（2.92 g、9.3 mmol) 、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（1.96 g、 10.22 mmol) 、卜羥基苯并三氮唑（1.38 g、10.22 mmol )、N-甲基-N-苄基胺（9.3 mmol)及二異丙基乙基胺（ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 59 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 1 . 78mL、1 0. 22 mmol )合併並攪拌1 8小時。接著以乙酸乙 酯稀釋，再用1 Μ氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉 飽和水溶液萃取。把分離出來的有機層以MgS〇4乾燥、再 經過濾、及真空蒸發。以20%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶 析進行層析而得到標題化合物。TLC Rf = 0. 29 (矽膠，20 %乙酸乙酯/己烷）。 實施例5 4 (?；)-[(3.4-二氯书某）-1^-甲基-2-「『-(第三丁氣羰某）胺 某1-3-(萎-2-某）-丙醯胺 圖B、選擇件k步驟： 在二氯甲烷（20 mL)中將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基） 胺基]_3-(奈-2_ 基）_ 丙酸（1.23 g、3.93 mmol) ' 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（0.435 g、2.2 mmol )、卜羥基苯并三氮唑（0. 297 g、2. 2 mmol ) 、N-甲基-Ν-(3,4-二氯笮基）胺（ 0.382、2.0 mmol)及二異丙 基乙基胺（0.53 mL、2.2 mmol)合併並撞拌72小時。接 著以乙酸乙酯稀釋，再用1 Μ氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶 液及氯化鈉飽和水溶液萃取。把分離出來的有機層以 MgS〇4乾燥、再經過濾、及真空蒸發。以10%乙酸乙酯/ 己烷在矽膠上溶析進行層析而得到檩題化合物。 實施例5 5 (S)-N-(2 -甲氬苌某）-Ν -甲基- 2-「Ν·-(第三Τ氬羱某）胳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~~ " -〇0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（58) 某1-3-(萎某）-丙醯胺 圖B、選擇件k步驟： 在二氯甲烷（60 mL)中將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基） 胺基]-3-(某-2-基）-丙酸（1·89 g、6.0 mmol) 、（2-甲 氧笮基）甲基胺（1.67 g、11.1 mmol) 、l-(3-二甲基胺 基丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（1.30 g、6.6 mmol)、 卜羥基苯并三氮唑（0. 89 g、6. 6 mmol )及二異丙基乙基 胺（1. 59 mL、6. 6 mmol )合併並攪拌18小時。接著以乙 酸乙酯稀釋，再用1 Μ氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及氯 化鈉飽和水溶液萃取。把分離出來的有機層以MgS〇4乾燥 、再經過濾、及真空蒸發而得到無色油狀的標題化合物。 實施例5 6 (5〇-1^-笮某1-甲某-2-「!<’-(第三丁氣羰某）-燔丙某胺某1 _3_(||-2_某）_丙醯胺 圖R、潠擇性1步驟： 將（S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’_(第三丁氧羰基）胺基]-3-(棻-2-基）-丙醯胺（3.3 g、7.9 mmol)及 THF/DMF( 7 0 mL/ 7 mL)合併並於0°C之冰浴中冷卻。添加氫化鈉（ 0.7 g、油中濃度60%、17.38 mmol)和烯丙基溴（4·1 mL、47.4 mmol)。令反應混合物回復至周圍溫度，然後 加熱至迴流18小時。把反應混合物倒入氯化銨之飽和水溶 液裡。把各層分開並用二氯甲烷萃取水性層，將有機層的 部份合併，以MgS〇4乾燥、再經過濾、及真空蒸發。連續 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇1 - ；—------、灯—------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（59) 以10%乙酸乙酯/己烷及20%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶 析進行層析而得到標題化合物。TLC Rf = Q.59(矽膠，20 %乙酸乙酯/己烷）。 實施例5 7 (S)-N-(3.4 -二氯书基）-N -甲基- 2-「r 笛三丁氣羰某）-烯丙某胺基]-3-(棻-2-基）-丙醯胺 圄B、潠擇件1步驟： 將（S)-N-(3,4-二氯苄基）1-甲基-2-[『-(第三丁氧 羰基）胺基]-3-(某-2-基）-丙醯胺（0.48 g、0.99 mmol) 及THF/DMF(9 mL/1 mL)合併並於〇°C之冰浴中冷卻。 添加氫化鈉（ 0.048 g、油中濃度60%、2.0 mmol )和烯 丙基溴（0.52 mL)。令反應混合物回復至周圍溫度，然 後加熱至迴流18小時。把反應混合物倒入氯化銨之飽和水 溶液裡。將各層分開並用二氯甲烷萃取水性層。把有機層 的部份合併，以MgS〇4乾燥、再經過濾、及真空蒸發。連 續以10%乙酸乙酯/己烷及20%乙酸乙酯/己烷在矽膠上 溶析進行層析而得到固狀標題化合物》 實施例5 8 (8)4-(2-甲氬芏某）-1甲某-9-「1\1’-(第三丁氧羰基）-烯 丙基胺某某）-丙醯胺 圖B、潠擇件1步醗： 將（S)-N-(2-甲氧苄基）-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ _ --------：--f 裝------訂--*----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __B7_ 五、發明説明（6〇 ) 基）胺基]菓-2-基）-丙酿胺（0.63 g、1.41 mmol)及 THF/DMF(15 mL/5 mL)合併並於〇°C之冰浴中冷卻》添 加氫化鈉（ 0.067 g、油中濃度60%、2.82 mmol )和烯丙 基溴（0.73 mL、8.46 mmol)。令反應混合物回復至周圍 溫度，然後加熱至迴流1 8小時。把反應混合物倒入氯化敍 的飽和水溶液裡。將各層分開並用二氯甲烷萃取水性層， 把有機層的部份合併，以MgS〇4乾燥、再經過濾、及真空 蒸發。以10%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得 到標題化合物。TLC Rf = 0.55(矽膠，20%乙酸乙酯/己 烷）。 實施例5 9 (S)-N-笮基-N -甲某- 第三丁氣羰某）-2-酮-乙胺某 1-3-苯某-丙醯胺 圖B、g步驟： 將（S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(第三丁氧羰基）-烯丙 基胺基]-3-苯基-丙醯胺（10. 04 g、24. 5 mmol )及吡啶 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (0.13 mL)合併於二氯甲烷/甲醇（ 30 0 mL/30 mL)中 後冷卻至-78 °C。把臭氧化的氧通過溶液直到產生持續的 淡藍色。再令氮氣通過該溶液直到藍色消散爲止。添加甲 硫醚（55 mL)。令反應混合物回復至周圍溫度並攪拌16 小時，真空濃縮後得到一殘餘物，以乙酸乙酯稀釋該殘餘 物，再用水萃取。將各層分開，以MgS〇4乾燥有機層、再 經過濾、及真空蒸發。以10%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ -DO - 3a^47e at B7 五、發明説明（61 ) 析進行層析而得到標題化合物。TLC Rf = 0.53(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷）。 實施例6 0 〔5)-恥（9-申氬芏某）_^甲基-2-「『-(第三丁氧羰某）-2-噩-乙脓甚1-3-苯某-丙醯胺 圚、g步驟： 將（S)-N-(2-甲氧笮基）-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰 基）-烯丙基胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.66 g、1.52 mmol) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、N -甲基嗎啉-N-氧化物（0.20 g、1.67 mmol )、丙酮（ 5 mL)及水（5 mL)合併。添加四氧化餓（0.78 mL、於 THF中濃度爲0.04 Μ、0.032 mmol)並在惰性氛圍下攪拌 18小時。把反應混合物倒入亞硫酸氫鈉的飽和溶液中’再 將中間物二元醇萃取到乙酸乙酯裡。以MgS〇4把分離出來 的有機層加以乾燥，再經過濾及真空蒸發而得到粗製的二 元醇，此粗製的二元醇不經進一步純化即用於下一個步驟 。將此粗製二元醇溶於氯仿（10 mL)中，然後添加四乙 酸鉛（0.74 g、1.67 mmol)的氯仿（10 mL)溶液。經撞 拌30分鐘後，把反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和水溶液中 ，接著用二氯甲烷萃取，再將有機層分離出來。用MgS〇4 把分離出來的有機層乾燥，然後過濾及真空蒸發而得到標 題化合物。此化合物無須進一步純化即可使用。 眚施例6 1 本紙張尺度顧相时辟（cns)域格（廳297公们 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（62 ) 4. 5-三甲氧书基）-N -甲基- 2- [Ι^Γ -(第二丁氧鑛 某）-2-酮-乙胺某卜3-苯基-丙醯胺 圖B、g步驟= 將（S)-N-(3,4,5-三甲氧笮基）-N-甲基- 2-[N’-(第三 丁氧羰基）-2-烯丙基胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.50 g、1.0 mmol)、N -甲基嗎啉-N -氧化物（0.13 g、1.1 mmol)、 丙酮（15 mL)及水（20 mL)合併。添加四氧化餓（0.51 \ mL、於THF中濃度爲0.04 M、0.021 mmol)並在惰性氛圍 下攪拌18小時。把反應混合物倒入亞硫酸氫鈉的飽和溶液 中，再將中間物二元醇萃取到乙酸乙酯裡。以MgS〇4把分 離出來的有機層加以乾燥，再經過濾及真空蒸發而得到粗 製的二元醇，此粗製的二元醇不經進一步純化即用於下一 步驟。將此粗製二元醇溶於氯仿（10 mL)中，然後添加 四乙酸鉛（0.48 g、1.1 mmol)的氯仿（10 mL)溶液。 經攪拌30分鐘後，把反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和水溶 液中，接著用二氯甲烷萃取。以MgS〇4把分離出來的有機 層乾燥，然後過濾及真空蒸發而得到標題化合物。此標題 化合物無須進一步純化即可使用。 實施例6 2 (S)-N-笮基-N-甲基- 2-「N’-(第三丁氧羰某-乙胺某 1-3-(葚-2-某）-丙醯胺 圖B、g步驟： 將（S)-N-苄基-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-烯丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------„—f 裝------訂—------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) 基胺基]-3-(某-2-基）-丙酿胺（3.34 g ' 7.29 mmo 1)及 吡啶（0. 03 mL)合併於二氯甲烷/甲醇（66 mL/ 7 mL) 中後冷卻至-78 °C。把臭氧化的氧通過該溶液直到產生持 續的淡藍色。再令氮氣通過該溶液直到藍色消散爲止。添 加甲硫醚（12 mL)。令反應混合物回復至周圍溫度並攪 拌16小時，真空濃縮後得到一殘餘物，以乙酸乙酯稀釋該 殘餘物，再用水萃取。將各層分開，以MgS〇4乾燥有機層 '再經過濾、及真空蒸發。以20%乙酸乙酯/己烷在矽膠 上溶析進行層析而得到標題化合物。TLC Rf = 0. 70 (矽膠 ，50%乙酸乙酯/己烷）。 實施例6 3 (S)-N-(3.4-二氡苌某）-N-甲某- 2-「N’-(第三丁氧羰某）-2 -酮-乙胺某1-3-(篓-2-某）-丙醯胺 圖B、g步驟： 將（S)-N-(3,4-二氯笮基）-N -甲基- 2-[N’-(第三丁氧 羰基）-烯丙基胺基]-3-(某-2-基）-丙醯胺（0.26 g、0.50 mmol) 、N -甲基嗎啉-N-氧化物（0.065 g、0.55 mmol) 、丙酮（10 mL)、四氫映喃（5 mL)及水（5 mL)合併 。添加四氧化餓（0.26 mL、於THF中濃度爲0.04 Μ、 0. 042 mmol )並在惰性氛圍下攪拌18小時。把反應混合物 倒入亞硫酸氫鈉的飽和溶液裡，再將中間物二元醇萃取到 乙酸乙酯中。以MgS〇4把分離出來的有機層加以乾燥，再 經過濾及真空蒸發而得到粗製的二元醇，此粗製的二元醇 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------j__^批衣------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66 - 3^247β 五、發明説明（64) 不經進一步純化即用於下一步驟。將此粗製二元醇溶於氯 仿（10 mL)中，然後添加四乙酸鉛（0.24 g、0.55 mmol )的氯仿（10 mL)溶液》經攬拌30分鐘後，把反應混合 物倒入碳酸氫鈉的飽和溶液中，接著用二氯甲烷萃取再分 離有機層。以MgS〇4把分離出來的有機層乾燥，然後過濾 及真空蒸發而得到標題化合物。此標題化合物無須進一步 純化即可使用。 實施例6 4 (.〇4_(^_甲氢爷某）1-甲基_2-「^<’-(第三丁氧羰基）-2-酮-乙胺某1-3-( ¥-2-某）-丙醯胺 圖B、g步驟： 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（S)-N-(2-甲氧笮基）-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰 基）_烯丙基胺基]-3-(菓-2-基）-丙醯胺（0.46 g、0.96 mmol) 、N-甲基嗎啉-N-氧化物（0·12 g、1.06 mmol)、 丙酮（20 mL)及水（10 mL)合併。添加四氧化餓（0.50 mL、於THF中濃度爲0. 04 Μ ' 0. 02 mmol )並在惰性氛圍下 攪拌18小時。把反應混合物倒入亞硫酸氫鈉的飽和溶液裡 ，再將中間物二元醇萃取到乙酸乙酯中。以MgS〇4把分離 出來的有機層加以乾燥，再經過濾及真空蒸發而得到粗製 的二元醇，此粗製的二元醇不經進一步純化即用於下一步 驟。將此粗製二元醇溶於氯仿（10 mL)中，然後添加四 乙酸鉛（0.46 g、1.06 mmol )的氯仿（10 mL)溶液。經 攪拌30分鐘後，把反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和溶液中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（65 ) ’接著用二氯甲烷萃取並分離有機層。以MgS(U把分離出 來的有機層乾燥，然後過濾及真空蒸發而得到標題化合物 。此標題化合物無須進一步純化即可使用。 實施例6 5 (S)-N-^某-N-申某- 2-「N’-(第三丁氬羝某）-3-羥基丙胺 某1-3-茏基-丙醯胺 圖B、選擇件h步驟： 將硼烷溶液（1.5 mL'於THF中的濃度爲1 M、1.5 mmol )在惰性氛圍下於冰浴中冷卻至0°C。接著添加環己 烯（0.31 mL、3.1 mmol)，並在持續冷卻下攪拌15分鐘 。把以上所製備二環己基硼烷的THF懸浮液加入（S)-N-苄 基-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-烯丙基胺基]-3-苯基-丙醯胺（2 mmol)中並於冰浴裡攪拌15分鐘。隨後回復至 周圍溫度，並攪拌2小時。以pH爲7的磷酸鹽緩衝液（40 mL )和乙醇（20 mL )稀釋該混合物，接著添加30%過氧 化氫（8 mL)，於周圍溫度攪拌2 0小時。經真空濃縮得到 一殘餘物’以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再用水萃取。 把各層分開後，以MgS〇4乾燥有機層，再經過濾及真空蒸 發，然後在矽膠上進行層析即得到標題化合物。 實施例6 6 <^^-苌基4-甲基-2-^-(第三丁氧羰某）-3-_-丙胳甚 卜ι某某-丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 68 _ --------:--「裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 ______B7_ 五、發明説明（66 ) 圖B、選擇性i步驟： 將（S)-N-苄基-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-3-羥 基丙胺基]-3-苯基-丙醯胺（20 mL)、三乙胺（10 mm〇l )及二甲亞研[(4 mL)合併。把以上所配製的溶液加入妣 啶/三氧化硫複合物（6. 4 mmol )的二甲亞硕（12 mL) 溶液裡，接著攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物 ’再用水萃取。把各層分開後，以MgS〇4乾燥有機層，再 經過濾及真空蒸發而得到標題化合物，此標題化合物不經 進一步純化即進行下一步驟。 用於製備醛（3)化合物中61爲-(：(0)-且G2爲_CH2-者（ 於圖A.1中係作爲起始物質）之一般合成步驟係示於圖C。 使用的試劑和起始物質乃屬於此技術領域中具有通常技能 者易於取得的。圖C中所有取代基除非另有指明，則悉如 先前所定義者。 --------:--rt----^---if-------o_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -〇9 - 3^247e a? B7 五、發明説明（67)
/An
Y
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (21)
G2爲'~CH2-) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __ B7_ 五、發明説明（68 ) 在圖C之a步驟中，令一以圖B之方法所製備的適當烯 丙基-胺基甲酸酯酸（15)與甲胺或甲胺的鹽類進行醯 胺化反應而得到烯丙基-胺基甲酸酯酸-N-甲基醯胺（19)。 適當的烯丙基-胺基甲酸酯酸（15)係其立體化學、R5 及Ar2同於式（1)產物所需立體化學、匕及人!^者；也可以 是在分離析（resolutio η)或去除保護基後會得到式（1) 終產物所需之立體化學或人1*2及R3者。 醯胺化反應可經由一活化中間物〔如混合酐或（0)-羥 基苯并三氮唑〕來進行，其在製備後於添加甲胺或甲胺的 鹽類之前並不一定要先單離出來。 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 舉例而言，在一適當溶劑如四氫呋喃裡令適當的烯丙 基-胺基甲酸酯酸（15)與1.2至1.7當量的適當鹸如N-甲基 嗎啉（N-methylmorpholine)接觸，大致上在添加1.2至 1.7當量氯甲酸異丁酯之前先把反應混合物冷卻至-50 °C至 0°C之間的溫度（以-25°C至-20°C爲較佳）。將反應混合 物攪拌30分鐘至3小時的時間以形成該混合酐（活化中間 物）。在維持-50°C至〇°C之間的溫度之同時，添加甲胺或 甲胺之鹽類。把胺加完後，可令反應混合物升溫至室溫。 此反應需時2至48小時，至於產物則可利用此技術領域中 眾所周知的技術如萃取、蒸發、層析和再結晶等方式加以 單離純化9 或者，例如在有略爲莫耳過量耦合劑〔如二環己基羰 二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺〕的情 況下令適當的烯丙基-胺基甲酸酯酸（15)與略爲莫耳過量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（69 ) 的甲胺或甲胺的鹽類和卜羥基苯并三氮唑水合物接觸。此 反應是在有適當鹼如二異丙基乙基胺的情況下進行的，而 且係於適當的溶劑中進行，如二氯甲烷或氯仿。至於產物 則可利用此技術領域中眾所周知的技術如萃取、蒸發、層 析 '和再結晶等方式加以單離純化。 在圖C之b步驟中，將烯丙基-胺基甲酸酯酸-N-甲基醯 胺（19)還原而得到N-甲胺基化合物（20)。 舉例而言，令烯丙基-胺基甲酸酯酸-N-甲基醯胺（19) 與一適當的還原劑如氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰（以氫化 二異丁基鋁爲較佳）接觸。此反應是在適當的溶劑中進行 ，如四氫呋喃或甲苯。此外，此反應通常是在-20 °C至該 溶劑迴流溫度之間的溫度下進行的。在適當的整理（如眾 所週知，使用的整理方式視所製造的產物和所用的還原劑 而定）後，可利用此技術領域中眾所周知的技術如萃取、 蒸發、層析、和再結晶等方式將產物單離純化。 在圖C、c步驟中，以適當的芳醯氯將N-甲胺基化合物 (20)芳醯化而得到N-甲基芳醯醯胺（21)。 適當的芳醯氯AriC(0)Cl係其ΑΓι同於式（1)產物所需 之人^者，或者在去除保護基後會得到式（1)終產物所需 Ar 1 者。 舉例而言，將N-甲胺基化合物（20)與適當的芳醯氯 AriC(0)Cl接觸，此反應是在有適當鹼如三乙胺、二異丙 基乙基胺或吡啶的情況下進行的。此反應係於適當的溶劑 中進行，如二氯甲烷、氯仿、吡啶、二氧雜環己烷、四氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^ --------..—f^.----^---ΐτ—-----ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（70 ) 呋喃或水。一般而言，此反應是在-20 °C至該溶劑迴流溫 度之間的溫度下進行的。至於產物則可利用此技術領域中 眾所周知的技術如萃取、蒸發、層析、和再結晶等方式加 以單離純化。 在圖C之d步驟中將N-甲基芳醯醯胺（21)轉化成61爲 -C(O)-且G2爲-CH2-之醛（3)» N-甲基芳醯醯胺（21)可依以 下方式轉化成61爲-(：(0)-且G2爲-CH2-之醛（3):在有甲醇 的情況下臭氧分解接著進行還原性整理（reductive work % -up);或經四氧化餓居間形成中間物二元醇，然後以四 乙酸鉛或偏過碘酸鈉進行氧化性斷裂。 舉例而言，在有甲醇的情況下令N-甲基芳醯醯胺（21) 與臭氧接觸，此反應係於適當的溶劑中進行，如二氯甲烷 。一般而言，此反應是在-10卩°(：至-6()°<：之間的溫度下進 行的（以-7Q°C爲較佳）。此反應係透過添加適當的還原 劑（如三丁基膦或甲硫醚）而還原性整理。產物可透過蒸 發而自反應區分離出來，而且可不經進一步純化繼續使用 。該產物可利用此技術領域中眾所周知的技術如層析和再 結晶等方式加以純化。 或者，例如令N-甲基芳醯醯胺（21)與四氧化餓接觸而 得到中間物二元醇。此反應可在使用〇.〇1至〇.〇5莫耳當量 四氧化餓和略爲莫耳過量氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物 的情況下進行。此反應係於溶劑中進行’如丙酮/水混合 物。此外，此反應是在周圍溫度下進行’而且需時12至48 小時。將反應混合物加入亞硫酸氫鈉的飽和溶液中，再以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（71 ) 萃取和蒸發的方式分離出中間物二元醇，此中間物二元醇 不經進一步純化而繼續使用。令該中間物二元醇與略爲莫 耳過量的四乙酸鉛或偏過碘酸鈉接觸，一般而言此反應係 於溶劑中進行，如氯仿。此外，此反應是在周圍溫度下進 行，而且需時30分鐘至8小時。產物可透過萃取和蒸發而 自反應區分離出來，而且可不經進一步純化而繼續使用。 該產物則可利用此技術領域中眾所周知的技術如層析和再 結晶等方式加以純化。 眚施例6 7 (S)-N-甲某- 第三丁氣羝某烯丙某胺某1-3-茉甚 -丙醯胺 圓C、a步驟： 在二氯甲烷（23 mL)中將（S)-2-[N-(第三丁氧羰基） -嫌丙基胺基]-3-苯基-丙酸（0.7 g、2.29 mmol) 、1-(3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（0.50 g、 2.52 mmol) 、1-羥基苯并三氮哩（0.38 g、2.52 mmol) 、甲胺鹽酸鹽（0.17 g、2.52 mmol)及二異丙基乙基胺 (0. 59 mL、2. 52 mmol )合併並攪拌18小時。接著以乙酸 乙酯稀釋，再用1 Μ氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化 鈉飽和水溶液萃取。把分離出來的有機層以MgS04乾燥、 再經過濾、及真空蒸發。連續以5%甲醇/二氯甲烷及10 %甲醇/二氯甲烷在矽膠上溶析進行層析而得到標題化合 物。TLCRf = 0.44(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）^ ^ -74 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 82 ^476 at _ __B7五、發明説明（72 ) 實施例6 8 (S)-N-甲基- 2-[N’-(第三丁氧羰基）-烯丙某脓甚l-q-芜其 -丙胺 圖C、h步驟= 將（S)-N-甲基-2-[N’-(第三丁氧羰基）-烯丙基胺基]-3-苯基-丙醯胺（0.31 g、0.98 mmol)溶於二氯甲烷（1〇 mL)裡，並在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78°C。接著添加氫 化二異丁基鋁（1.96 mL、於甲苯中的濃度爲1.5 Μ、2.94 mmol)，令其緩緩升溫至周圍溫度並攪拌16小時。緩慢 添加15%的氫氧化鈉水溶液（3.0 mL)，再以二氯甲烷萃 取、用MgS〇4乾燥有機層、再經過濾及真空蒸發而得到標 題化合物（呈混合物）。此產物不經進一步純化而繼續下 一個步驟。 實施例6 9 (5)-1^-甲基-1-[[2-1^’-(第三丁氣羰某）-烯丙甚_華1-9-茏某丙某1-苯甲醯胺 圓C、π步驟 · 在二氯甲烷（20 mL)中將（S)-N-甲基-2-[N’-(第三 丁氧羰基）-烯丙基胺基]-3-苯基-丙胺（1.23 g、4.25 mmol)及二異丙基乙基胺（0.36 mL、2.0 mm〇l)合併， 然後在冰浴中冷卻至0°C。添加苄醯氯（〇. 24 mL、2. 0 mmol)，並在0°C攪拌反應混合物2小時。以水萃取反應混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -75 - 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（π ) 合物、用MgS〇4乾燥有機層、再經過濾及真空蒸發。以2〇 %乙酸乙酯/己院在砂膠上溶析進行層析而得到標題化合 物。TLC Rf = 〇.59(矽膠，20%乙酸乙酯/己院）。 窗施例7 Π (S)-N-甲基-Nr_[[2-[N，-UI三丁氧羰某烯丙某胺某1_3_ 茏某丙某1-(3.4. 5-三甲氣基）苯甲囉防 圖C、c步驟匕 在二氯甲烷（40 mL)中將（S)-N-甲基-2-[N，-(第三 丁氧羰基）-烯丙基胺基]-3-苯基-丙胺（0.57 g、K87 m m ο 1 )及二異丙基乙基胺（0. 6 5 m L、3. 7 4 m m 〇 1 )合併， 然後在冰浴中冷卻至0°C。添加3,4, 5 -三甲氧基苄醯氯（ 0. 43 g、1. 8 7 mmol ) ’並在0°C攪拌反應混合物4小時。 以水萃取反應混合物、用MgS〇4乾燥有機層、再經過濾及 真空蒸發。連續以5%乙酸乙酯/己烷、20%乙酸乙酯/ 己烷、35%乙酸乙酯/己烷在矽膠上溶析進行層析而得到 標題化合物。 眚施例7 1 〔8)-1^-甲基4-「「2-「『-(第三丁氬羰某）-2-酮-乙胺基1-3 -苯基丙某1-C 3. 4. 5-三甲氧某）苯甲醯胺 圖C、選擇件步驟： 將（S)-N-甲基-N-[[2-[N，-（第三丁氧羰基）-烯丙基胺 基]-3-苯基丙基]-(3,4,5-三甲氧基）苯甲醯胺（0.145 g 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76 - n. II ^^1 I - I j LI I ( i^i ·ϋ ^^11^1 -i- ^^1 In (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（74 ) 、0.29 mmol) 、N-甲基嗎啉-N-氧化物（0.037 g、0.32 mmol)、丙酮（5 mL)及水（5 mL)合併。添加四氧化餓 (0·15 mL、於 THF 中濃度爲 0.04 M、0.006 mmol)並在惰 性氛圍下攪拌18小時。把反應混合物倒入亞硫酸氫鈉的飽 和溶液中，再將中間物二元醇萃取到乙酸乙酯裡。以 MgS〇4把分離出來的有機層加以乾燥，再經過濾及真空蒸 發而得到粗製的二元醇，此粗製的二元醇不經進一步純化 即用於下一個步驟。將此粗製二元醇溶於氯仿（10 mL) 中，然後添加四乙酸鉛（0.32 g、0.32 mmol)的氯仿（ 10 mL)溶液。經攪拌3 0分鐘後，把反應混合物倒入碳酸 氫鈉的飽和水溶液中，接著用二氯甲烷萃取。用MgS〇4把 分離出來的有機層乾燥，然後過濾及真空蒸發而得到標題 化合物，TLC Rf = 0.79(矽膠，10%甲醇/二氯甲烷）， 此化合物無須進一步純化即可使用。 窗施例7 2 (S)-N-甲某4-「「2-「付’-(第三丁氧羰某）-2-酮-乙胺某1-3 -苯某丙某1 -苯甲醯脓 圖C、潠棰件d步賺： 將（S)-N-甲基-N-[[2-[N’-(第三丁氧羰基）-烯丙基胺 基]-3-苯基丙基]-苯甲醯胺（0. 14 g ' 0.35 mmol) 、N-甲基嗎啉-N-氧化物（ 0.044 g、0.38mmol)、丙酮（5 mL )及水（5 mL)合併。添加四氧化餓（0.18 mL、於THF中 濃度爲0.04 M、0.0074 mmol)並在惰性氛圍下攪拌18小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）~~~~ i^i- 1^1 ^^1 IL-— n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 A7 B7 五、發明説明（75 ) 時。把反應混合物倒入亞硫酸氫鈉的飽和溶液中*再將中 間物二元醇萃取到乙酸乙酯裡。以MgS〇4把分離出來的有 機層加以乾燥，再經過濾及真空蒸發而得到粗製的二元醇 ，此粗製的二元醇不經進一步純化即用於下一個步驟。將 此粗製二元醇溶於氯仿（5 mL)中，然後添加四乙酸鉛（ 0. 16 g、0. 3 8 mmol )的氯仿（5 mL)溶液。經攪拌30分 鐘後，把反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和水溶液中，接著 以二氯甲烷萃取。用MgS〇4把分離出來的有機層乾燥，然 後過濾及真空蒸發而得到標題化合物，TLC Rf = 0. 76 (矽 膠，50%乙酸乙酯/己烷），此化合物無須進一步純化即 可使用。 用於製備酸（3)化合物中G：i爲- CH2 -且G2爲-CH2 -者（ 於圖A.1中係作爲起始物質）之一般合成步驟係示於圖D。 使用的試劑和起始物質乃屬於此技術領域中具有通常技能 者易於取得的。圖D中所有取代基除非另有指明，則悉如 先前所定義者。
In- ^^1 i^i n nn In «ϋ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央操準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^ -78 - 五、發明説明（76 ) Ο
H CO2R5 ΑΓ2 式(3)化合物(Gi爲_CHf G2 爲-C0_)
Pgi〇
(27) CO2R5 ΑΓ2 A7 B7
(25) CO2R5 Ar2 選擇性 C步驟 ?雲篇
Pgi〇
,ΑΠ ^H3 (26) CO2R5 Ar2 ,Αγι ----------'装-------灯--7----^^Iί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fli
HO
N
CH3 步驟 0
NCH3 H CO2R5 ΑΓ2 (28) CO2R5 ΑΓ2 式(3)化合物(Gi爲-CH2_ ’ G2 爲-CHa_) -79 * 本紙張尺度適用中國國家榡率（CMS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) 在圖D之選擇性a步驟中利用適當的還原劑將一適當的 醛（3)還原爲醇醯胺（25)。 61爲-(：112-而02爲-(：(0)-之適當醛（3)係其立體化學、 R5、同於式（1)產物所需立體化學、Rs、人1^及 Ar2者：也可以是其立體化學、An、Ar2&R5在離析（ resolution)及去除保護基或修飾後會得到式（1)終產物 所需之立體化學及An、人1：2及1?3等基者。對於製備61爲 -CH2-且G2爲-CH2-之醛（3)而言，以使用〇1爲-(：112-、G2爲 -C(0)-且R5爲第三丁基之醛（3)爲較佳。 舉例而言，令適當醛（3)與1至4當量的適當還原劑如 硼氫化鈉接觸。選擇性a步驟中的適當還原劑會將醛還原 ，但對其中可能存在之具有保護基的醯胺而言並無影響。 此反應是在適當的溶劑（如甲醇或乙醇）中進行，此外， 大致是在0°C至溶劑迴流溫度之間的溫度下進行，而且需 時1至7 2小時。至於產物則可利用此技術領域中眾所周知 的技術如終止反應（quenching)、萃取、蒸發、層析和 再結晶等方式加以單離純化。 在圖D之選擇性b步驟中，以適當的羥基保護基Pgl將 醇醯胺（25)加以保護而得到經過保護的羥基醯胺化合物（ 26)。醇醯胺（25)可依圓D之選擇性a步驟所示方式製備。 適當的羥基保護基係允許醯胺還原者，其包括（但不 限於）四氫哌喃-2-基、第三丁基二甲基矽烷基，或第三 丁基二苯基矽烷基。至於適當羥基保護基的選擇和使用在 此技術領域係，屬眾所皆知，且在T.Greene之「Protecting ---------f ·裝------訂--7----cwlf (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 - A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（78) Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience ，1981 )中已有相關之說明。 在圖D之選擇性c步驟中利用適當的醯胺還原劑把經過 保護的羥基醯胺化合物（26)還原而得到經保護的羥基胺化 合物（27)。 舉例而言，令經過保護的羥基醯胺化合物（26)與1至5 當量的適當醯胺還原劑如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、或 硼院甲硫酸複合物（b 〇 r a n e d i m e t h y 1 s u 1 f i d e c o m p 1 e X )接觸。此反應是在適當的溶劑中進行，如四氫呋喃、甲 苯或***，此外此反應大致是在0°C至溶劑迴流溫度之間 的溫度下進行，而且需時1至72小時。至於產物則可利用 此技術領域中眾所周知的技術如終止反應（quenching) 、萃取、蒸發、層析和再結晶等方式加以單離純化。 在圖D之選擇性d步驟中，把經過保護的羥基胺化合物 (27)去除保護基而得到羥基胺化合物（28)。 至於適當羥基保護基的使用及去除係屬此技術領域中 眾所皆知之技術，且在T. Greene之「Protecting Groups in Organic Synthesis」 （Wiley Interscience 5 1981 )中已有相關之說明。 正如屬於此技術領域中具有通常技能者所知悉，醛（3 )中61爲-(：112-且G2爲- C(0)-者或醇（25)可能藉由圖D之選 擇性d步驟所示方式利用適當的醯胺還原劑如氫化鋁鋰、 氫化二異丁基鋁、或硼烷甲硫醚複合物（borane dimethyl sulfide complex)而直接還原爲羥基胺化合物（28)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）。， 一 81 - -------h--f -裝-------訂--Γ----I< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（79 ) 在圖D之e步驟中，將羥基胺化合物（28)氧化而得到Gi 爲- CH2-且 G2爲- CH2-之醛（3)。 含有第三級胺之化合物中醇的氧化係靥此技術領域中 眾所皆知之技術，且在T.P.Burkholder及P.L.Fuchs於J. Am.Chem.Soc· 112，9 6 0 1 ( 1 9 9 0 )和 M.P.Kotick 等人於 J. Med.Chem. 26，1 050 ( 1 983 )所提出之報告中均有相關的 說明。 舉例而言，在大約-60 °C的溫度下將兩莫耳當量的二 甲亞硕逐滴加入三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液裡，加完之後 攪拌反應混合物約兩分鐘。接著逐滴添加一莫耳當量羥基 胺化合物（28)之二氯甲烷溶液，俟加完後將反應混合物攪 拌約40分鐘，然後把三倍至五倍過量的三乙基胺加入。將 反應混合物攪拌同時在1至5小時以上的時間內升溫至周圍 ’溫度，至於產物則可利用此技術領域中眾所周知的技術如 萃取、蒸發、層析和再結晶等方式加以單離純化。 音施例7 5 (S)-N-书基-N-甲某- 2-「N-(第三丁氧羰某縛甚-7. 胺基卜3-苯某-丙醯胺 圖I)、選擇件a步驟： 在乙醇（20 mL)中將（S)-N-笮基-N-甲基-2-[N-(第 三丁氧羰基）-2-酮-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（5.0 mmol) 和硼氫化鈉（5. 0 mmol )合併，攪拌16小時後真空濃縮而 得到一殘餘物，以乙酸乙酯稀釋該殘餘物，再用0.5 Μ的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚)~~ —i\ X — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _ _B7_五、發明説明（8〇 ) 氫氯酸溶液及水進行萃取。把各層分開，用MgS〇4乾燥有 機層，然後過濾及真空蒸發而得到標題化合物。 實施例7 B 1S)-N-书某-N-甲基- 2-[N-(第三丁氣羰某）-2-四氤哌喃-2-某-M-乙胺基1-3-苯基-丙醯胺 圖1)、遝摆伸h步驟： 在無水二氯甲烷中將（S)-N-笮基-N-甲基- 2-[N-(第三 丁氧羰基）-2-羥基-乙胺基]-3-苯基-丙醯胺（4.0 mmol) 、對甲苯磺酸（50 mg)、及二氫哌喃（4 mmol)合併，8 小時之後，令反應混合物在二氯甲烷和0.5 Μ氫氧化鈉溶 液之間分配。把有機層分離出來，用MgS〇4乾燥，然後過 濾、真空蒸發而得到標題化合物。 眚施例7 7 (S)-N-^基-N-甲基-2-[N-(第三丁氬羝某）-2-四氤哌喃-2-基-氧-丙胺基1-3-苯基-丙醯脓 圖D、潠擇件h步驟： 在無水二氯甲烷中將（S)-N-笮基-N-甲基- 2-[N’ -(第 三丁氧羰基）-3-羥基丙胺基]-3-苯基-丙醯胺（4 mmol) 、對甲苯磺酸（50mg)、及二氫呢喃（4 ππηοΐ )合併，8 小時之後，令反應混合物在二氯甲烷和0.5 Μ氫氧化鈉溶 液之間分配。把有機層分離出來，用MgS〇4乾燥，然後過 濾、真空蒸發而得到標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（81 ) 窨施例7 8 某-N-甲某- N-「N-(第三丁氬锶某）-2 -四氣哌喃-9_甚-氣,胺某1-3-苯基-丙胺 圖Γ>、潠捶件η步驟： 在四氫呋喃（20 mmol)中將（S)-N-苄基-Ν-甲基-2-[ N-(第三丁氧羰基）-2-四氫哌喃-2-基-氧-乙胺基]-3-苯基 -丙醯胺 （4 mmol)及氫化銀鍾（8 mmol)合併*並加熱 至迴流48小時》接著冷卻至周圍溫度，再緩慢添加水（ 0.3 mL) 、15%氫氧化鈉溶液（0.3 mL)和水（0.9 mL) 。攪拌混合物直到該試劑全部消耗完（quenched)爲止。 經過濾及真空蒸發而得到一殘餘物，令此殘餘物在乙酸乙 酯和水之間分配，然後把有機層分離出來，用MgS〇4乾燥 ，再經過濾及真空蒸發而得到標題化合物。 實施例7 9 (S)-N-爷某-N-申某- N-fN-(第三丁氣羝某）-2-四氤哌喃-2-基-氣-丙胺某1-3-苯某-丙胺 圖D、選擇件r步驟： 在四氫呋喃（20 mmol)中將（S)-N-苄基-N-甲基-2-[ N-(第三丁氧羰基）-2-四氫哌喃-2-基-氧-丙胺基]-3-苯基 -丙酿胺 （4 mmol)及氫化銘鋰（8 mmol)合併，並加熱 至迴流48小時。接著冷卻至周圍溫度，再緩慢添加水（ 0.3 mL) 、15%氫氧化鈉溶液（0.3 mL)和水（0.9 mL) 。攪拌混合物直到該試劑全部消耗完（quenched)爲止。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）0』 -〇4 - -------^{ -^-------1T--!·----Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 S2^476 ___ B7___五、發明説明（82 ) 經過濾及真空蒸發而得到一殘餘物，令此殘餘物在乙酸乙 酯和水之間分配，然後把有機層分離出來，用MgS〇4乾燥 ，再經過濾及真空蒸發而得到標題化合物。 眚施例8 0 (S)-N-^基-N-甲基- N-「N-(第三丁氢羰某H镩某-乙胺-基1-3-茏某-丙胺 圖D、潠擇件d步驟： 在甲醇（20 mL)中將（S)-N -卞基-N-甲基_N-[N_(第 三丁氧羰基）-2-四氫哌喃-2-基-氧-乙胺基]-3-苯基-丙胺 (2. 0 mmol )及對甲苯磺酸（3 mmol )合併，俟8小時之 後真空蒸發得到一殘餘物。令此殘餘物在二氯甲烷和0.5 Μ氫氧化鈉溶液之間分配，然後把有機層分離出來，用 MgS〇4乾燥，再經過濾及真空蒸發而得到標題化合物。 啻施例8 1 (S)-N-苌某-N-甲某- N-fN-(第三丁氣羰某）-卩-羥某-丙胺_ 基]-3-苯某-丙胺 圖D、選擇件ri步廳： 在甲醇（20 mL)中將（S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(第 三丁氧羰基）-2-四氫哌喃-2-基-氧-丙胺基]-3-苯基_丙胺 (2. 0 mmol )及對甲苯磺酸（3 mmol )合併，俟8小時之 後真空蒸發得到一殘餘物。令此殘餘物在二氯甲烷和0.5 Μ氫氧化鈉溶液之間分配，然後把有機層分離出來，用 --------_--^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) 灯 .0ί· •nr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4规格（210 X 2Μ公釐） -85 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 )
MgS〇4乾燥，再經過濾及真空蒸發而得到標題化合物。 實施例8 2 (S)-N -申基-N -卞基-N-[2-[N’-(第二丁 Μ辦基）-2-酿|_ 乙胺某1-3-苯基-丙胺 圖D、e步驟： 將三氟乙酸酐（4_8 mmol)及二氯甲院（1〇 mL)合 併，並冷卻至-60°C。接著逐適添加二甲亞砚（9.6 mmol )的二氯甲烷（1 mL)溶液，同時維持溫度在-55 °C以下 ，加完後攪拌2分鐘。隨後添加（S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(第三丁氧羰基）-2-羥基-乙胺基]-3-苯基-丙胺（2 mmol )的二氯甲烷溶液，攪拌45分鐘後，把反應混合物冷卻至 -78 °C並逐滴添加三乙胺（10 mmol )。令反應混合物升溫 至周圍溫度，並攪拌45分鐘。接著把反應混合物倒入水裡 ，用乙酸乙酯對此混合物進行萃取，然後把有機層分離出 來，用MgS〇4乾燥後，再經過濾及真空蒸發而得到標題化 合物。 實施例8 3 (5〇-付-甲某1-书某1-「2-「『-(第三丁氣羰某）-9-麵-丙胺某1-3-苯某-丙胺 圖D、e步驟： 將三氟乙酸酐（4.8 mmol)及二氯甲烷（10 mL)合 併，並冷卻至-6 0°C。接著逐適添加二甲亞碉（9.6 mmol )的二氯甲烷（1 mL)溶液，同時維持溫度在-55 °C以下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂 -86 Α7 83^47β Β7 五、發明説明（84) ，加完後攪拌2分鐘。隨後添加（S)-N-笮基-N-甲基-N-[N- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) (第三丁氧羰基）-2-羥基-丙胺基]-3-苯基-丙胺（2 mmol )的二氯甲烷溶液，攪拌45分鐘後，把反應混合物冷卻至 -78 °C並逐滴添加三乙胺（10 mmol)。令反應混合物升溫 至周圍溫度，並攪拌45分鐘。接著把反應混合物倒入水裡 ，用乙酸乙酯對此混合物進行萃取，然後把有機層分離出 來，用MgS〇4乾燥後，再經過濾及真空蒸發而得到標題化 合物。 快速奇諾素是具有相似C —末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的一類神經肽，廣泛分佈於周圍神經系統和 中樞神經系統，快速奇諾素在這些地方與至少三種受體結 合。NIU 、NK2及NK3受體係分別由物質P、神經奇諾素 A(NKA)及神經奇諾素B(NKB)的較佳結合親和 性所定出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 物質P對其較佳受體（即NIU )的拮抗作用並不會阻 止N K A對其較佳受體（即M2 )產生作用，因此對Nh 及NK2受體均具親和力之拮抗劑其潛在優點在於減減少或 阻止因透過兩受體而相關之疾病或狀況的臨床徵兆（ clinical manifestation) ° 利用快速奇諾素掊抗劑以治療各種與快速奇諾素有關 之疾病和狀況，包括膀胱炎；支氣管縮小：過敏性反應； 疼痛的處理；周圍神經病；疱疹後神經痛；有害的免疫反 應；呼吸性疾病，如氣喘、支氣管炎、晐嗽、鼻炎、和過 敏性及類似情況；眼部疾病，如結合膜炎及春季結合膜炎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -87 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^^247β A7 B7 五、發明説明（85) :皮虜疾病，如接觸性皮膚炎、異位皮Λ炎、及奪麻疹； 發炎性（inflammatory)疾病，如風濕性關節炎及骨關節 炎以及類似疾病；胃腸狀況，如Crohn’ s疾病、嘔吐、及 潰瘍性結腸炎；因血管擴張所引起的狀況，如絞痛和偏頭 痛；中樞神經系統之疾病和狀況，如焦虜、抑鬱、精神病 、精神***症、痴呆》 與快速奇諾素有關的疾病和狀況係指快速奇諾素完全 或部份涉入其臨床徵兆之疾病和狀況。此外快速奇諾素的 涉入並不一定是特定與快速奇諾素有關之疾病或狀況的原 因。快速奇諾素拮抗劑可用於控制或提供該等與快速奇諾 素有關之疾病和狀況的治療性緩解效果。 本發明提出新而有用的式（1)快速奇諾速拮抗劑或 其之體異構物或藥學上可接受之鹽類。更具體而言，本發 明提供之式（1 )化合物係NIU受體拮抗劑、NK2受體拮 抗劑、也同時是》11[1和1^2受體拮抗劑。 在進一步的實施體系中，本發明提供一種對需要治療 與快速奇諾素有關之疾病和狀況的病患治療該疾病和狀況 之方法，包括對該病患施以布效治療量的式（1 )化合物 。本文中所述待治療的各種疾病和狀況係熟習此項技術者 所知悉。此外熟習此項技術者可能藉由以有效治療量的式 (1 )化合物對一正受該等疾病或狀況所苦之病患進行治 療或預防治療而影響到連帶的疾病和狀況。 本文中所指「病患」一詞係指受特定與快速奇諾素有 關之疾病或狀況所苦之溫血動物（如哺乳動物）。天竺鼠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）一~ 一 RR - ---------—^裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\$ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（86 ) 、狗、猫、鼠（rats, mice)、馬、牛、羊及人類等係包 含在該詞範圍之動物的一些例子。 本文中所指式（1 )化合物的「有效治療量（ therapeutically effective amount)」是指能夠有效控 制與快速奇諾素有關之疾病與狀況的量。至於「控制」一 詞係意指所有可能使上述疾病和狀況的進展減緩、中斷、 遏止或終止的方法，但並不一定指將疾病和狀況的所有症 狀均全部消除，而且包括該等與快速奇諾素有關之疾病和 狀況的預防性治療。 有效治療量（therapeutically effective amount) 可由診斷醫師（熟習此項技術者）利用習知技術並觀察在 類似情況下所得到的結果即可判斷出來。診斷醫師在判斷 有效治療量和劑量時應考慮的因素包括（但不限於）哺乳 動物的種類；體型、年齡、以及一般健康情形；牽涉的特 定疾病；此疾病的牽連程度或嚴重程度；個別病患的反應 (resp onse):施用的特定化合物：施藥方式；所施用 製劑的生物可利用性（bioavailability);選擇的劑量 攝取（dose regimen)方式；伴生藥療法 (concomitant medication)的使用；及其他相關情況等。 式（1)化合物的有效治療量係從大約0.1 mg/kg/day ( 每日每公斤體重大約0.1毫克）至大約100 rag/kg/day不等 ’至於較佳用量係熟習此項技術者所能判斷。 對患有上述與快速奇諾素有關之疾病或狀況的病患進 行治療時，式（1)化合物可用任何可使該化合物達到有效 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋ -m ϋ— Li ^^1 II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -89- Α7 Β7 3^247β 五、發明説明（87) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 量生物可利用性的狀態或方式施用，包括經口、吸入和非 經腸方式。例如可將式（1)化合物以口服、噴霧或乾粉狀 吸入、經皮下、肌內、靜脈內、經皮、鼻內、直腸、局部 、及類似方式施藥，對於治療呼吸性的疾病或狀況（如氣 喘），則一般以口服或吸入方式施藥爲較佳。任何熟習於 配製藥方的人士可根據選定化合物的特性、待治療的疾病 或狀況、該疾病或狀況的階段以及其他相關情況選擇適當 的藥劑形態和施藥方式* ( Remington’s Pharmaceutical
Science，第18版，Mack Publishing Co. 1990)。 本發明化合物可單獨施用或以藥學組合物的形態與藥 學上可接受之載體或賦形劑併用，其比例與性質須視選定 化合物的溶解度和化學性質、用藥途徑、以及標準藥學實 務等因素而定。本發明化合物本身有效時可基於安定性、 便於結晶、提高溶解度和類似性質等考量因素以其藥學上 可接受之加成鹽（如酸加成鹽或鹸加成鹽）的形態配藥與 施用。 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 本發明亦提供含有有效治療量如式（1 )化合物且此化 合物與一種或一種以上藥學上可接受載體或賦形劑併用而 成的藥學組合物。 此藥學組合物係依藥學領域的已知方法製備而得的。 其載體或賦形劑可呈固體、半固體或液態，且可作爲該有 效成份之載劑（vehicle)或介質者。合適的載體或賦形 劑在此項技術領域中爲眾所皆知。該藥學組合物可製成適 於口服、吸入、非經腸或局部使用之狀態且可以片劑、膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）nn -90- 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（88) 囊、噴霧、吸入劑、塞藥（suppositories)、溶液、懸 浮液或類似形態對病患施藥。 本發明化合物可用口服方式配合安定性稀釋劑或可食 用之載體施藥，可將它們包在明膠膠襄裡或壓成片劑。爲 供口服治療目的，可將本發明化合物混以賦形劑並以片劑 、旋劑、膠襄、@1劑、懸浮液、糖獎、扁片（wafers)、 口香糖、及類似形態使用。這類製劑應含有至少4%之本 發明化合物，即有效成份，但可依形態的不同而改變而爲 該單位製劑重量的4%至大約70%之間。組合物中該化合 物的含量爲可得到適當之劑量者。本發明之較佳組合物與 製劑可由熟習此項技術者來判斷。 片劑、丸劑、膠嚢、錠劑、及其類似物等亦可含有一 種或一種以上之下列佐藥：結合劑，如纖維素微晶、西麻 蓍膠（gum tragacanth)或明膠；賦形劑，如澱粉或乳糖 ;分解劑，如藻朊酸、Primogel、玉米澱粉及其類似物； 潤滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotex;助流劑（glidants)， 如二氧化矽膠體；以及甜化劑，如蔗糖或糖精；調味料， 如薄荷、柳酸甲酯或柳橙調味料。若單位劑型爲膠囊時， 除了上述物質以外可再含有一液狀載體如聚乙二醇或脂肪 油。至於其他單位劑型則可含有其他各種能夠改變劑量單 位物理形態的物質，如塗層，因此片劑或丸劑可用糖、蟲 膠或其他腸內塗覆劑（enteric coating agents)加以塗 覆。若爲糖漿，則除了本發明之化合物以外可再含有作爲 甜化劑的蔗糖、保存劑、染料、著色劑和調味料等。製備 -91- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. A7 832476 _____B7 _ 五、發明説明（89 ) 這些各類組合物時所用的物質在藥學上必須是純的，且其 用量必須無毒。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物若係供非經腸給藥之用則可併入溶液或 懸浮液裡》這類製劑應含有至少0.1%之本發明化合物， 不過此含量也可在製劑重量的0.1%與約50%之間變動》 此等組合物中所含本發明式（1)化合物之量應選擇可得到 適當之劑量者。較佳之組合物與製劑能由熟習此項技術者 來判斷。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物亦可透過噴霧或乾粉狀態以吸入方式施 藥。藥劑的釋出可藉由液化空氣或壓縮空氣或適當幫浦系 統而將本發明化合物或其組成配方釋出。用於以吸入方式 而施用式（1 )化合物之配方可以單相、雙相或三相系統 釋出》有各種系統可供式（1 )化合物以噴霧方式施藥。 乾粉配方是將式（1 )化合物造粒或粉碎至適當粒徑或將 該經造粒或粉碎的式（1 )化合物與適當的載體物質（如 乳糖及類似物）混合而製成的，以吸入方式釋藥必需有容 器、活化器（activators)、閥體、副容器（ subcontainers )及類似物。 用於以吸入方式施藥的較佳噴霧或乾粉配方可由熟習 此項技術者來判斷。 本發明化合物亦可局部施用，而若以此種方式施用， 則載體可適當地含有溶液、軟膏或凝膠之基質（base )， 而該基質舉例而言可含有一或多種以下之物質：石蠟脂（ petrolatum)、羊毛脂（lanolin )、聚乙二醇、蜂蟣、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ____B7 _ 五、發明説明（9〇 ) 礦油、及類似物；稀釋劑，如水和醇類；乳化劑；及安定 劑。局部施用配方可含有式（1 )化合物或其藥學鹽類之 濃度爲從大約0· 1%至大約10%w/v (每單位體積 之重量）。 該溶液或懸浮液尙可包括一種或一種以上之下列佐藥 :無菌稀釋劑，如注射用水、鹽溶液（saline solution ) '固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑； 抗菌劑，如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯（methyl paraben ):抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如四 乙酸伸乙二胺；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽、或磷酸鹽 ;以及用以調節張性（ton i c i ty )之藥劑如氯化鈉或葡萄 糖（dextrose)。此非經腸之製劑可裝在玻璃或塑膠製的 安瓿、免洗注射器、或多重劑量的藥瓶裡。 熟習此項技術者可依以下方式定出活體外NIU受體和 NK2受體親和性，快速奇諾素拮抗劑的N1U受體親和性 是在天竺鼠的肺部裡評估（keystone Biologicals， Cleveland，OH)，而對NK2受體的親和性則是在HSKR-1細胞（係表現人類空腸NK 2受體之老鼠3 T 3纖維母細 胞）中評估。將組織或細胞以一 Polytron於15倍體積之 50mM Tris-HCl緩衝液（PH7.4, 4°C)中均質化並離心 。把離心後的團塊再懸浮於Tris-HCl緩衝液並離心。以再 懸浮的方式將團塊洗兩次。把最終的團塊再懸浮於恆溫靜 置用的緩衝液中（其中對組織而言，濃度爲4 Omg/ml; 對細胞而言，濃度爲2 〇mg/ml)且在使用前維持在室溫 -93- —^n· m· ^^^1 ϋ— ^^^1 ^ m (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂- - ^^247β a? Β7 五、發明説明（91 ) 至少1 5分鐘的時間。藉著將兩份2 50//又膜製備液（ membrane preparation)加入O.lnM之下列放射性配體（ radioligands):徑 125I-Botton Hunter Lys-3 標記之物 質P及125碘組胺醯基一 1-神經奇諾素A以啓動受體的 結合；這些放射性配體係置於500 #又含有50mM Tris-HCl (室溫下m j? 7. 4 ) ，0· 1%牛血清白蛋白、2mM MnCU、 40 #g/ ml 桿菌肽、4#g/ml白肽素（leupeptin)與 chymostain 、10#M thiorphan及各種劑量的推定快速 奇諾素拮抗劑，在室溫下恆溫靜置（incubation)達90分 鐘（NIU受體分析）或2小時（NK2受體分析）；透過添 加50mM Tris- HC1緩衝液（PH7.4, 4°C)使結合終止， 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 再於真空下通過預先浸泡過0.1%聚伸乙亞胺（NIU受體 分析）或0.5%牛血清白蛋白（NK2受體分析）的GF/B濾器 進行過濾。結合於濾器上的放射活性（filter bound radioactivety)係於伽馬計數器中定量，非特異性結合 是指在有1物質P或神經奇諾素A的情況下之結合， 至於特異性結合則是由總結合中扣除非特異性結合而計算 出來的。碘化S P或NKA之結合因測試化合物或標準的 競爭係以此最大競爭的百分比來表示對各個測試化合物利 用反覆曲線配合程式（iterative curve fitting program ) (GraphPAD Inplot, San Diego, (A)進行非 線性回歸產生IC5。值（抑制50%受體結合所需濃度）。 熟習此項技術者亦可依以下方式定出活體外NIU受體 和NK2受體的拮抗作用。與快速奇諾素有関之磷酯醯肌醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）~~~ -94- A7 B7 五、發明説明（92) (PI，肌醇磷酸酯）累積係分別在有N1U或肫2受體拮抗 劑和無NIL·或1^2受體拮抗劑的情況下在UC11或 SKLKB82#3細胞中測量的。在進行分析之前的二或三天以 125, 00 0細胞/孔將細胞種在2 4個孔板上。於分析前 20 - 24小時對細胞載以0.511^濃度0.2#**肌〔2-311({〇〕肌
醇。令培養的細胞於95% 〇2-5% C〇2的環境下維持37°C ，而在分析當天將培養基吸出，然後令細胞於分別含有測 化合物的RPMI- 1 640培養基（用於UC11細胞）或D-MEM/F12 培養基（用於SKLKB82#3細胞）（含有桿菌肽， 各β g/ml的白肽素及chymostatin 0.1%牛血清白蛋白及 10#M thiorphan和10mM LiCl)中恆溫靜置。15分鐘後 以各種濃度將SP加UC11細胞或將NKA加入SKLKB82#3細胞 以開始反應，俟於室溫下恆溫靜置6 0分鐘後去除培養基並 將0 . 1 mL甲醇加入所有孔裡以終止反應。把兩等份（ aliquots)甲醇（0.5mL)加入孔中以採集細胞，然後添 加氯仿（lmL)，然後再加二次蒸餾水（0.5mL)。將試樣 旋動、離心、去除0.9mL水性（頂層）相，再添加2ml二次 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^^1' ml ^ia— _11 ^^^1 m «.l·— ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 蒸餾H2〇 。旋動混合物並載於50% Bio-RadAG卜X8(甲 酸酯形態，100-200目）的交換管柱上（Bio-Rad
Laboratories, Hercules, CA)。依以下順序洗滌管柱： 1) 10ml二次蒸餾水，2) 5ml的5mM四硼酸二鈉/60mM甲酸 鈉，及3) 5ml的1M甲酸銨/0.1M甲酸。把第三次溶析的 液體收集起來並取lml於7m 1閃爍液中計數。把50ml有機 (底）層相去除在一閃爍瓶裡乾燥後於7m 1閃爍液中計數 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ -95- 32^476 at B7 五、發明説明（93) e 對各個試樣計算該水性相部份中DPM (總肌醇磷酸酯 )對50从1有機相部份中DPM(所含總〔3H〕肌醇）的 比例。所得數據以因激動劑（agonist )所引起〔3H〕-肌醇磷酸酯的累積對基礎量的百分比來表示。將在有測試 化合物及/或標準物的情況下所得到的比值與對照組試樣 (即無刺激性激動劑）所得比值進行比較。作出劑量一反 應圖，並借助電腦程式定出該測試化合物抑制因快速奇諾 素所引起磷酯醯肌醇轉換的能力。所得數據以總肌醇磷酸 酯的累積對基礎量的刺激百分比來表示，並標準化（ normal ize )至S P所產生的最大反應。利用劑量反應曲 線進行Schild分析以得到代表競爭性拮抗劑強度之值， 並以pA2表示，其爲會將某劑量激動劑的效果降低至該劑 量激動劑預期效果之一半的拮抗劑莫耳濃度之負對數。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟習此項技術者能夠透過評估本發明化合物在天竺鼠 氣管中抑制S P所引起血漿蛋白質外溢的能力而確知本案 化合物爲活體內NIU受體拮抗劑。經由微血管後小靜脈（ postcapillary venules)而由SP所引發的蛋白質漏出是 藉由測量天竺鼠氣管中因激動劑所引發伊文斯藍（Evans Blue)染料累積的情況來評估。以戊巴比妥將動物麻醉然 後注射伊文斯藍（Evans Blue)染料（2〇mg/kg，i,v.， 於0.9% NaCl溶液中配製）。在施以染料1分鐘之後施予 拮抗劑（i.v.)，再施加 SP (0.3nmole/kg，i.v.); 5分鐘後以50ml 0_ 9% NaCl溶液藉由通過心臟灌流（ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一- -96- A7 B7 五、發明説明（94 ) transcardiac perfusion)而自循環中去除過量的染料。 摘除氣管和主支氣管，吸乾並稱重。而在50 °C下於甲醯胺 中萃取組織24小時後用光譜測定（ 620 nM)法進行染料定 量。所得值則自背景值（共有染料，沒有激動劑）扣除。 再由線性回歸分析計算ED5〇 (抑制因SP所引起血漿蛋白 質外溢現象50%之化合物的劑量）》 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 熟習此項技術者能夠透過評估本發明化合物在抑制因 NK A所引起呼吸性影響的能力而確知本發明化合物爲活體 內NK2受體拮抗劑。此外，N1U與NK2拮抗作用可在施用 番椒晶素（已知會由氣道感覺神經釋出SP及NKA )後加以 評估。清醒天竺鼠體內NKA的拮抗作用以及因番椒晶素所 引起的呼吸性影響則依以下方式進行。利用雄性Duncan Hartley天竺鼠（ 250-350g)進行活體內實驗。以經過改 良的全身體積描記器同時對4集動物監控有意識的吸呼模 式之變化，該體積描記器是由四個小型塑膠玻璃盒所構成 ，而各個塑膠玻璃盒經由Velidyne DP 45-16差示壓力換 能器（differential pressure transducer)連接到一參 考盒。此四盒均配置有空氣供應管（亦用於釋出噴霧）和 排氣管。供氣管與排氣管具有相同的長度和窄孔，源自同 一個供應室，無通氣至同一個排氣室。利用此系統以確保 所供應空氣的變動和大氣壓維持同相並藉差示壓力換能器 自淨訊號中去除。將壓力類比訊號經由Data Translation DT282 1 A數位化至D板，以100試樣/秒/ 動物的速率收集數據。利用以下參數對每一壓力變化週期 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4规格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -97- Α7 Β7 五、發明説明（95 ) (cycle)進行分析：在最小和最大壓力之間所測得的上 升斜率和下降斜率，上升斜率對下降斜率的比值，以及初 波谷壓力和波峰週期壓力之間變化的大小。利用這些數值 (並觀察動物）以PCAT 286 (使用System V UNIX作業系 統）把壓力週期顯示爲正常呼吸、強迫性呼氣（由腹剖起 伏可明顯看出）、顯著的呼吸現象（significant respiratory events, SREs，通常爲咳嗽，其次爲噴嚏或 喘氣，主要特徵在於短暫而大幅度的壓力上升，可與雜音 (noise )區別出來），以及移動/雜音（movement/ noise)。呼吸困難係界定爲體積描記器壓力有顯著而持 續的增加，而且連帶有轉變爲運動後呼吸狀態（labored breathing)現象。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在檢測對各種支氣管縮小劑的氣道反應性（ responsiveness)之實驗期間，利用 Devilbiss Ultraneb 99超音波霧化器釋出噴霧19分鐘（0.33ml/min )而在這種時間內亦對體積描記器壓力加以監控。在霧化 之前收集1分鐘休息呼吸壓力數據以建立基準壓力（ baseline pressure)。在初次實驗中評估支氣管縮小劑 的各種濃度，並選擇令使產生呼吸困難的動物數目最大但 反應激烈程度（severity of the response)最小的濃度 。因此神經諾素A係以最後濃度0.05%釋出，而番椒晶素 的釋出濃度爲0. 001%。至於霧化所有支氣管縮小劑所用 載劑則是經磷酸鹽緩衝的鹽溶液（PH7. 4)，此載劑本 身不會造成呼吸性的影響。推定的快速奇諾素受體拮抗劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 98- 322476 A7 B7 五、發明説明（96 ) 施用（i. v.)時間爲開始暴露於噴霧之前20分鐘或以口服 方式在開始暴露於噴霧之前1小時。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 76 4- 2 S 6· 8正fL修蝻 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 附件A :第85104141號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年9月修正 種如下式之化合物或其立體異構物或醫藥上可 接受之鹽類 ,ΑΠ Gi
    其中 Gi 爲-CH2_ 或-C ( 0 ) _， G2爲-CH2 -或-C(0)_， G3爲-ch2-或-c(o)-; m爲0或1 ; ΑΓι爲選自以下之基團
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------一裝------杯--------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 iL A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、苄氧 基、羥基、CF3、Ci-k烷基及Ci-C*烷氧基所組成之 群組； Αγ2爲選自以下之基團 · Ar*3爲選自以下之基團
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 其中Re爲氫或Ci-Ca烷基； R 1爲氫.； 但當 61爲-(：(0)-時，G2 不爲-C(0)-; 且虽G3爲-CH2 -時，Gi與G2均爲-CΗ2~。 2 如申請專利範圍第1項之化合物，其中“爲 _CH2_ ’ G2爲-c(o)~ ° 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中（^3爲 -C(0)-。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） 2 ^^24γβ
    Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 爲（S或R)-2-[(s或R)-3-(1H-d引跺-3-基甲基）-2-酮-哌嗪 1-基]-1-[N-甲基-N-苄基- 3-(苯基）-丙醯胺]或其混合物 5.如申請專利範圍第i項之化合物，其係用於治療 #&速奇諾素有關之疾病和狀況，作爲醫藥上的有效化合 物。 •如申請專利範圍第5項之化合物，係用於治療氣 喘 7.如申請專利範圍第5項之化合物，係用於治療咳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8·如申請專利範圍第5項之化合物，係用於治療支 氣管炎。 9. —種醫藥組合物*其係用於治療與快速奇諾素有 關之疾病和狀況，包含如申請專利範圍第1項之化合物合 併或聯同一種或一種以上之醫藥上可接受載體。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥袒合物，係用於 治療氣喘。 1 1 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，係用於 治療咳嗽。 1 2 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，係用於 治療支氣管炎。 1 3 . —種製備如下式化合物或其立體異構物或醫藥 上可接受鹽類之方法 .1T- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    其中 Gi爲 _CH2_或_C(0) -; G2 爲-CHz -或-C(0) -; G3爲-C(0)_， m爲0或1 ; ΑΓι爲選自以下之基團 ---------* ,4 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
    經濟部中央標準局員工消費合作社印装 其中Zi爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、笮氧 基、羥基、CF^Ci-L烷基及Cx-CU烷氧基所組成之 群組； Ar2爲選自以下之基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 4 - ^S24?6
    A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 I
    Ar3爲選自以下之基團
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    CH2)2 人 R 1爲氨， 但當 61爲-(：(0)-時，G2 不爲-C(0)-， 此方法包括利用耦合劑將下式化合物環化 /A。 Gi I ，N\ · g2 ch3 Ar2 其中m、Gr G2、An、Ar2及Ar3悉如以上所定義者，選擇 性藉由胺的烷基化、對蚓跺之氮的加成反應或醯胺化物之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 3476 館u: ^ ^ H .¾¾. Mr Μ.二 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 生成而加以修飾，選擇性去除保護基，以及選擇性進一步 與可接受的酸或鹼反應而製備醫藥上可接受之鹽類》 1 4 . 一種製備如下式化合物或其立體異構物或醫藥 上可接受鹽類之方法 ‘ ,Αη
    其中 Gi 爲-CH2_， G2爲-CH2_ ， G3爲-CH2_ ， m爲0或1 ; ΑΓι爲選自以下之基團 --------」裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 M- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝
    其中Ζα爲一至三個取代基，各選自由氫、鹵素、苄氧 基、經基、CF3、C1-C4院基及C1-C4院氧基所組成之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 - 32247β ,L· η Rfi. Q. 2 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 群組； Ar2爲選自以下之基團 Ar3爲選自以下之基團
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 其中Re爲氫或Ci-Cd烷基； R ·ι爲氨， 此方法包括以選自由氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁及硼 烷甲硫醚複合物所組成群組之醯胺還原劑將如下式之化合 物還原 锊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7 - 申請專矛
    A8 B8 C8 D8 ,Α。 Gi I ,N. 0 G2
    其中m、Gi、G2、Αιί、Ar2及Ar3悉如以上所定義者，選擇 性藉由胺的烷基化、對蚓跺之氮的加成反應或醯胺化物之 生成而加以修飾和選擇性去除保護基，以及選擇性進一步 與可接受的酸或鹸反應而製備醫藥上可接受之鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線< 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 -
TW085104141A 1995-04-13 1996-04-09 TW322476B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42171995A 1995-04-13 1995-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW322476B true TW322476B (zh) 1997-12-11

Family

ID=23671754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW085104141A TW322476B (zh) 1995-04-13 1996-04-09

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5672602A (zh)
EP (1) EP0830347B1 (zh)
JP (1) JP3950170B2 (zh)
KR (1) KR100414321B1 (zh)
CN (1) CN1098255C (zh)
AR (1) AR002986A1 (zh)
AT (1) ATE277021T1 (zh)
AU (1) AU700693B2 (zh)
CA (1) CA2217006C (zh)
DE (1) DE69633442T2 (zh)
ES (1) ES2224164T3 (zh)
HU (1) HUP9802036A3 (zh)
IL (1) IL117866A (zh)
MX (1) MX9707879A (zh)
NO (1) NO310357B1 (zh)
NZ (1) NZ306022A (zh)
TW (1) TW322476B (zh)
WO (1) WO1996032385A1 (zh)
ZA (1) ZA962817B (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9901037A3 (en) * 1995-12-18 2001-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives,preparation and use thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds
US6613801B2 (en) 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
WO2002070473A2 (en) 2001-03-05 2002-09-12 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
AU2002245590B2 (en) 2001-03-05 2006-06-29 Transtech Pharma, Inc. Benzimidazole derivatives as therapeutic agents
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
EP1425029A4 (en) 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
CN101597262A (zh) 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
EP2298744B1 (en) 2004-03-15 2013-06-26 Janssen Pharmaceutica NV Opioid receptor modulators
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (zh) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282947A (en) * 1962-05-17 1966-11-01 Geschickter Fund Med Res Unsymmetrically substituted 3, 9-diazaspiro(5, 5)undecane compounds
JPS6157311B2 (zh) * 1975-01-16 1986-12-06 Robins Co Inc A H
NL8000470A (nl) * 1980-01-25 1981-01-30 Akzo Nv Zonnecollector met een vloeistof opnemende laag.
DE3132882A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU8506791A (en) * 1990-10-01 1992-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
GB9023116D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2677361A1 (fr) * 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9113219D0 (en) * 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
TW202432B (zh) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
AU2031692A (en) * 1991-07-22 1993-01-28 Zyma S.A. Arylalkylamine derivatives
GB9200535D0 (en) * 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5574030A (en) * 1992-07-14 1996-11-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. N-aminoalkyl-substituted nitrogen-containing five membered heterocyclic compounds
GB9221124D0 (en) * 1992-10-07 1992-11-18 Turedi Mustafa K Kebab cooker
GB9222486D0 (en) * 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE69405862T2 (de) * 1993-05-06 1998-01-15 Merrell Pharma Inc Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
MX9707879A (es) 1997-11-29
EP0830347B1 (en) 2004-09-22
KR19980703846A (ko) 1998-12-05
EP0830347A1 (en) 1998-03-25
NO974686D0 (no) 1997-10-10
ATE277021T1 (de) 2004-10-15
IL117866A (en) 2001-09-13
US5672602A (en) 1997-09-30
HUP9802036A3 (en) 1999-06-28
DE69633442T2 (de) 2006-01-05
CA2217006C (en) 2001-05-22
ZA962817B (en) 1996-10-14
HUP9802036A2 (hu) 1999-03-29
NO974686L (no) 1997-12-10
IL117866A0 (en) 1996-08-04
CN1181753A (zh) 1998-05-13
NO310357B1 (no) 2001-06-25
JPH11503449A (ja) 1999-03-26
JP3950170B2 (ja) 2007-07-25
AU5417296A (en) 1996-10-30
WO1996032385A1 (en) 1996-10-17
CN1098255C (zh) 2003-01-08
ES2224164T3 (es) 2005-03-01
AU700693B2 (en) 1999-01-14
KR100414321B1 (ko) 2004-02-18
CA2217006A1 (en) 1996-10-17
AR002986A1 (es) 1998-05-27
DE69633442D1 (de) 2004-10-28
NZ306022A (en) 1998-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW322476B (zh)
US6403577B1 (en) Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
HU226562B1 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds.
US6472418B1 (en) Non-peptide NK1 receptors antagonists
AU691619B2 (en) Substituted alkyldiamine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP0815105B1 (en) Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO1992004025A1 (en) Amino acid analogs as cck antagonists
EA006486B1 (ru) Применение антагонистов рецептора gal3 при лечении депрессии и/или тревоги и соединения, полезные в таких способах
EP1077942B1 (en) Carboxy substituted carboxamide derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6316445B1 (en) Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
EP0946548B1 (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
CA2329075C (en) Carboxy substituted carboxamide derivatives as tachykinin receptor antagonists
AU721935B2 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
MXPA97006872A (en) Derivatives of piperazinone substituted by heterociclico as antagonists of taquiquin receptor