TW321640B - - Google Patents
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321640 ΑΊ Β7 五、發明説明(/ ) 發明之領域 本發明係有翮具有之新穎N—取代的蔡稠合内醣胺及 其塩,其製備方法,包含其之醫藥組成物,該等化合物作 為藥物之用途及其於因缺乏生長激素所造成之内科疾病的 治療之用途。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 訂 經濟部中央樣準局男工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS〉A4規格(210X297公董〉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 32丄64〇_^_ 五、發明説明(i) 發明;> 背軎 生長激素為一種剌激所有組纗生長能力之激素。此外 ,生長内泌素已知於代謝作用具有數種影響,例如蛋白質 合成和自由脂肪酸活動的剌瀲及產生從碳水化合物至脂肪 酸代謝的能量代謝之開關。因此,生長瀲素之缺乏造成數 種嚴重的内科病,例如侏僑症。 生長激素由腦下腺釋放。該釋放在·數種激素和神經傅 導物質直接或間接嚴密的控制。生長激素釋放可Μ生長激 素釋放激素(GHRH)激剌和以生長激素釋放因子抑制。在此 二種狀況中該激素皆由丘腦下部釋放但其作用主要是經位 於腦下腺特定接受器作為媒介。亦已揭示其他來自腦下腺 激剌生長激素釋放的化合物。例如,精胺酸,L-3,4二羥 ***酸(L-多巴),髙血糖原質分解因子,血管加壓素· PACAP (腦下腺的腺苷酸環化酶活化肽),蕈毒鹼接受器作 用劑和合成六肽,藉由在腦下腺上之直接影響或藉由影響 GHRH及/或來自丘腦下部之生長激素釋放因子的GHRP (生 長激素釋放肽)釋放内生性肽。 在内科病中,期望增加生長激素之含量,生長激素之 蛋白質性質使得非經腸道給藥是非可行的。再者,迄今其 他作用促泌素已知,例如GHRH,GHRP和PACAP亦為較長肽 類,為此原因口服給藥是不可行的。然而數種間接作用化 合物可口服給藥,例如L-多巴和蕈毒鍮接受器作用劑,雖 然該等化合物之用途因其引起之副作用而受阻礙。 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 袈
、1T 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 五、發明説明(〜) 發明夕説明 本發明係有關·非肽(non-peptidylic)性質可增加内生 性生長激素之化合物。該等新穎化合物可Μ非經腸道,經 鼻或口服給藥。 於 W0 92/16542, W0 94/07483 * W0 92/07486, W0 94 /05634, US 5,310,737, W0 95/09633, US 5,283,241 , GB 2,273,046* US 5,284,841- W0 95/12598· W0 95/032 89,US 5,374,721和W0 95/03290中,Ν-取代之苯稠合内 醢胺|其中Ν-取代基的取代之苯基或聯苯基形式部分被揭 示為促進人類和勡物中生長激素之釋放。其他不同雜環的 Ν-取代之苯稠合内醢胺係包括於W0 9 4 /0 7 48 6,W0 9 4 /0 8 5 83和US 5,2 6 4,84 1中揭示Ν-取代基中。於US 4,2 2 8 , 1 5 6和 W0 9 4/ 1 1 0 1 2係揭示於合成二肽和W0 9 4 / 1 3 6 9 6中,連接至 笨稠内醢胺之螺一六氫吡啶被揭示為生長激素釋放化合物 。本發明之化合物不同於該等揭示於上述舉例之參考資料 的化合物,其中該内醢胺稠合於萘環。 除了上述舉例之參考資料外,US 5, 124,328和5,077, 290揭示Ν -取代-2-雜環嗎啉衍生物作為在動物中之動物 生長抑制促劑。再者,美國專利第5,G30, 640,4,906,645 和5,013,578號中肢乙酵衍生物被揭示作為在動物中之動 物生長抑制促劑。 本發明係關於新穎具有通式I的N-取代之蔡稠合内醢 胺 本紙張尺度逍用中國國家標率(CNS ) A4蟓格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T i 321640 A7 ___B7 五、發明説明(φ ) R1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印策 式中R1 ,R2和R3分別為氫,鹵素,三氟甲基,
Ci _6 _烷基,Ci _6烷氧基或 C: _6烷硫基;η為 0 或 1 ; Ρ 為 0,1 或 2;q 為 0,1 ,2,3,或 4; w 為 0 ,1 或 2 ; X 為-0-,>S(0)ffl 或〉N-R4 ,其中 R4 為氫或Ci _6烷基;m為0,1或2 ; A為
其每一個可經一個或K上選自鹵素,胺基,Ci _6烷胺 基,Ci _6烷基,Ci _6烷氧基或Ci _6烷硫基之取 代基取代;及其中Y為= N-,及z為-0-,-S -或〉N-R5 , 其中R5為氫或Ci _6烷基; —1 0 _ 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4规格(210X297公釐) A7 B7 五、發明说明(^ B為氫或
或
或
Ν 其每一個可能經一個或Μ上選自鹵素,胺基,Ci -s烷胺 基,Cl _6烧基* Cl _6燒氧基或Cl _6燒硫基之取代 基取代;及其中Y和z如上定義; M 為一 CO〇Ri2 - - C 0 N R 1 2 R 1 3 , -NHCONR12 R13 或- SOz NR12 R13 , 其中R1 2和R1 3分別為氫,Ci _e烷基或C4 _8環 焼基,或Μ為可经一個或Μ上選自鹵素,胺基,C i _6 烷胺基’Ci-6烷基’ (:1_6烷氧基或(:1-6烷碇基 取代之四唑,***,皞二唑和噻重氮(噻二唑)之任何異構 物;D為 R8 R9 — i-------《装------訂------1 i (請先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裂 (0¾ R7
N R1 其中r和s分別為0,1 ,2或3 ; R7和R8分別為氫 -11 - 本紙張適用中國國家揉準(CNS ) 210X297公釐)
經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明(έ ) 或Ci -1 〇烷基;或R7和R8可連接在一起形成烷基 橋,其中該橋包含2 — 6個碳原子;或每一R7和R8可 分別為連接至R9和Ri。之一形成烷基橋,其中該橋包 含2 — 5個碳原子;R9和ri 〇分別為氫,苯基,經取 代苯基’支鍵或非支鍵Ct 。-烷基或支鐽或非支鐽 Ci—10-羥烷基;或其藥學上可接受塩。 本文中所有式中之η,p,q ,w,m,r和s為整 數或0。 該等具有通式I之化合物可藉由下列方法製備: 方法A : S.1 R3 1 ~
N / Η Π
一種式II之化合物,其中R1 » R 2 · R 3 ,X,D ,η和p如上定義,與式III化合物,其中A,B,w和 Q如上定義和L為適合之離去基如鹵素,對-甲苯磺酸塩 或甲磺酸塩進行反應。該烷化反應可在溶劑如N,N-二甲基 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4规格(2丨〇><297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
U 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(7 ) 甲醸胺或二甲基亞碾中鹼如氫化納存在下於髙至所使用之 溶劑回流溫度進行例如1至120小時。 式II之化合物可藉由與揭示於W0 92/16524之相同方 法製備及式III之化合物可藉由與該技藝習知之方法(例 如揭示於 C 〇 a p r e h e n s i v e H e t e r 〇 c y c 1 i c C h e m i s t r y,第 5 和 6 卷,Pergamon Press ,1 984 ; Heterocyclic Compounds 第7卷,Wiley,1961)相同方法製備。 在某些狀況下必須保護使用於上述方法中的中間物例 如使用適合保謖基保護式II和III化合物。若一级或三級 胺基存在式II中,該胺基可,例如藉由甲氧磺酸基或苄氧 羰基保護。於式III化合物中存在酸性基,該等酸性基可 例如被酯化。再者,於式III化合物中存在四唑,其可例 如被三苯甲基化。此保護基之引入和除去揭示於〃有機合 成中的保護基團('Protective Grpups iiTOrganic Synthesis)” T.W. Green 及 P.G.M. Wilts 第二版。 (John Wiley &Sons.Inc.)。 本發明包括該等式I化合物可以幾何異構物及旋光異 構物和所有異構物及其混合物存在。該等異構物可藉由標 準方法如層析技術或適合塩之分结晶分離。 式I化合物之實施例為 3-胺基-3-甲基- N-(4-氧基-5-(2’-四唑-5-基)-聪苯-4-基 甲基)-2,3,4,5-四氫_111-萘并[2,1-1)]氮雜箪-3-基)丁豳 胺。 -1 3- 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央揉準局月工消費合作杜印製 A7 B7_____ 五、發明说明(?) 3-胺基-3-甲基- N-(4-氧基- 5- (4-(4-(5-甲基-[1,3,4]聘 二唑-2-基)睡吩-3-基)苄基)-2,3,4,5_四氫-1H-萘并[2,1 -b]氮雜革-3-基)丁醱胺。 3- ((2R)-羥丙胺基)-3-甲基- N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1,3,4 ]聘二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧基-2, 3,4,5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜革-3-基)丁藤胺。 1-胺基環丙烷羧酸(4-氧基-5-[2’-(111-四唑-5-基)-聪苯- 4- 基甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2, Ι-b]氮雜蓽-3-基)醢 胺。 3-胺基-3-甲基- N-(5-苄基-4-氧基-2,3,4,5-四氫-111-萘并 [2 , :L-b]氮雑輦-3-基)丁醸胺。 根據本發明之化合物可視要選用以藥學上可接受酸加 成塩或酷存在。式I化合物之槩學上可接受酸加成塩或酯 包括該等衍生自如氫氯酸,氫溴酸,硫酸,乙酸,磷酸* 乳酸,順丁烯二酸,苯二甲酸,擰樣酸,戊二酸,葡萄糖 酸,甲磺酸,水楊酸,丁二酸,二羥丁二酸,甲苯磺酸, 胺基磺酸和反丁烯二酸之無機酸或有機酸。 令人驚訝地,頃發現該等式I化合物具有有趣之槩理 性質,及該等通式I化合物被証明具有激剌内生性生長激 素之能力。因此,該等化合物可使用於需要剌激生長激素 產生或分泌的情形如於生長激素缺乏或期望增加生長激素 電漿含量之人類的治療,例如於老年人病患或家畜中。 式I之生長激素釋放化合物在研究生長激素釋放之調 -1 4 - 本紙浪尺度逍用中國國家梂準(CNS ) A4洗格(210X297公釐) " : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T A7 321640 ___B7 五、發明説明(3 ) 節中,在活體外工具中是有效的。 式I化合物之腦下腺的生長激素釋能力評估中在活體 内工具中亦是有效的。可分析例如該等化合物施藥前或後 取出之血清樣品的生長激素。比較每一血清中的生長激素 可直接測量患者之腦下腺釋放生長激素之能力。 式I化合物可施藥至商業上重要動物中以增加其生長 速率和範圃及增加牛奶生產。 因此,本發明進一步有翮於包括,作為活性成分之至 少一種式I化合物和藥劑載體或釋稀劑之藥學組成物。視 需要選用地,該藥學组成物包括至少一種與一個或以上呈 現不同活性,例如抗生或其他藥理活性物質之化合物组合 的式I化合物。 式I之生長激素促泌素化合物另一個用途為於與其他 促泌素如GHRP(2或6),GHRH和其類似物,生長激素和其 類似物或包括IGF-1和IGF-2之somatomedins組合。 對於熟諸此藝者,已知生長激素於人類之現在和可能 用途是變化的和眾多的。因此,式I化合物可為了剌激來 自腦下腺生長激素之釋放而施藥及然後可具有如生長激素 本身相同效果或用途。該等生長激素之用途可缌结如下: 老年人生長激素釋放之剌激作用;類皮質糖和諧生活,骨 疏鬆病之治療,免疫***之剌激作用,遲延之治療,創傷 治愈之加速作用,加速骨折修復,生長遲延之治療,治療 因生長遲延所造成醫衰竭或缺乏,生理矮身材包括生長激 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4#格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、-IT 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(,。) 素缺乏之小孩和與慢性病有翮之矮身材,肥胖和與生長遲 延有關之肥胖的治療,治療與Prader-Willi徵候簇和Tu-rnerK激候簇有關之生長遲延的副作用之預防;加速燒傷 患者之恢復和減少住院期;子宮內之生長遲延,骨骼發育 不良,皮質酵亢進(hypercortisloisia)和Cushing氏徴候 簇的治療;搏動生長激素釋放之誘發;壓抑患者中生長激 素之回復;骨軟骨發育異常(osteochondrodysplasias), Noonan氏徴候簇,精神***症,抑鬱*阿耳滋海墨氐病延 遲創傷治愈和神志喪失(psychosocial deprivation)之治 療;肺官能不良和換氣筒依賴,於重大手術後,減少惡質 病和由於慢性病如癌症或AIDS之蛋白質損失之蛋白質和諧 生活反應減弱之治療;包括胰島细胞增殖,***誘發之幫 助治療的胰島素過多的治療;剌激胸腺發育和預防年龄有 關之胸腺功能衰頹,免疫抑制患者之治療,肌肉強度,可 動性之改菩,皮虜厚度新陳代謝的 常性,脆弱老年人之 賢 常性,成骨细胞之剌激作用,骨再塑和軟骨生長,伴 侶動物中免疫糸統之剌激作用的保持和伴侶動物中老化病 之治療,家畜之生長促進和羊的羊毛生長剌激作用。 藥理學之方法 式I化合物於活體外評估其於主要鼠親體體细胞中之 釋放生長激素的效力和效價。 鼠主要親體體细胞基本上如前述(Chen等人Endocri-η ο 1 〇 g y 1 9 9 1,1 2 9 , 3 3 3 7 - 3 3 2,C li e η 等人 E n d 〇 c r i η ο 1 〇 g y -16- 本紙張尺渡適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 λ 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明(l!) 1989,12,2791-2798)製備。簡述之,藉由斷頭術將鼠殺死 。迅速移去腦下腺。以於Hanks平衡塩溶液中之0·2%膠原 酵素和0.2 %玻尿酸酵素浸漬該等腦下腺。將該等细胞再 懸浮於包含〇.37%NaHC03 ,10%馬血清,2.5%胎牛血清 ,1%不必須胺基酸,1%麩醯胺酸和1% pen/ strep之 Dulbecco氏修飾之eagles培養基中且調整至1.5 X 105细 胞/¾升。將1奄升之此懸浮液置於2 4井孔盤之每一井孔 中及於完成釋放實驗之前留置2- 3天。 於實驗當天,以上述包含25 mM HEPES* PH7.4之培養 基洗滌該等细胞2天。藉由加入包含25 bM HEPES和試驗 化合物之培養基起始生長激素釋放。於37£〇進行孵育15分 鐘。藉由摞準RIA分析測量孵育後釋放至培養基之生長激 素。 如前所述測量式I化合物在戊基巴比特魯麻醉之雌鼠 中活通內生長激素釋放效果(Bercu等人Endocr.inology + 1 9 9 1 , 1 2 9,2 5 9 2 - 2 5 9 8 )製備。簡述之,成雄 Sprague-Dawley 鼠以戊基巴比特魯7 0牽克/公斤腹膜麻醉。完全麻醉之後 該鼠使用氣器套管和導管於頸動脈和頸靜脈移植。於15分 鐘恢復後,於時間0取出血液樣品。Μ靜脈注射施藥腦下 腺促泌素及將動脈血液樣品置於冰上15分结,然後於 12,QQQxg離心2分鐘。傾析該血清及使用標準UA分析測 量GH之量。 上述指示中該劑量視使使用之式I化合物,施槩棋式 -1 7- 本紙張尺度適用中國國家揉牟(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 _B7_ _ 五、發明説明(^) 和所要之治療而定。然而,一般Μ劑量含量介於d.GQtll和 10 〇奄克/每公斤體重每天之間施藥於患者和動物以獲得內 生性生長激素之有效釋放。通常,適合於口服施藥之劑量 形式包括約0 . 0 0 0 1毫克至约5 0 0奄克,較佳約0 . 0 0 1牵克至 約100奄克之與藥學載體或稀釋劑混合的式I化合物。 式I化合物可施藥於藥學上接受酸加成塩形式或,其 適合為《(金雇或鐮土金雇或低級烷銨塩。該塩形式大概顯 示與游離鹼形式相同程度之活性。 包含本發明化合物之藥學姐成物可藉由習知技術製備 及呈現習知之型式,例如膠囊*錠劑,溶液或懸浮液。 所使用之藥學載體可為習知固體或液體。固體載劑之 實施例為乳糖,白土,蔗糖,滑石粉,明膠,洋菜,果膠 ,***膠,硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體之實施例為糖 漿,花生油,橄攬油和水。 同樣地,該載通或稀釋劑可包括任何該技藝已知之持 鑛釋放物質,例如單硬脂酸甘油酯或二.硬脂酸甘油酯,單 獨或與臘混合。 經濟部中央標準局只工消费合作社印裝 1.1-------《裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若使用口服施藥之固體載體時,該製劑可被製錠,置 於硬膠囊中之粉末或丸劑型式或其可於糖錠或片型式。該 固體載體之量可廣泛地改變但通常為約25毫克至約1克。 若使用疲體載體,該製劑可於糖漿,乳劑,軟明膠膠囊或 無菌可注射液體如水性或非水性液體懸浮液或溶液型式。 一般,本發明化合物分散於每單位劑量包括5Q-2G0奄克 -1 8 _ 本紙張尺度逋用中國國家搮準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局爲工消费合作社印製 3^164〇 A7 B7 五、發明説明(θ) 活性物質或與藥學上可接受載體一起的軍位劑量型式 根據本發明化合物之劑量適合為1-500奄克/夭,例如 當Μ槩物施藥於患者,例如人類時每劑量約1()()毫克。 可Κ習知製錠技術製得之錠劑可包含: 核心: 活性化合物(游離化合物或其塩) 100毫克 膠體二氧化矽(Areosil) 1·5毫克 编維素,微晶’(Α ν i c e 1 ) 7 0 毫克 經修飾之纖維素膠(Ac-Di-Sol ) 7.5牽克 硬脂酸鎂 塗層: Η P M C大約 9 毫克 * Mywacett 9-40 T approx 大約 0.9 毫克 *醢化之單酸甘油酯作為薄膜塗層之塑化劑。 施藥途徑可為任何有效運輪活性化合物至適合或所要 之作用位置的途徑,例如口服,經皮,經鼻,經肺或非經 腸道,較佳為口服途徑。 實施例 製備式I化合物和包含它們的製劑之方法進一步說明 於下列實施例中,然而該等實施例並不被解為本發明之限 制。 該等化合物之结構藉由元素分析或NMR確認。NMR位 移(δ )K每百萬份(PPB)表示。mp為溶點且以C表示。管 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
、1T i: 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 ^^1640 a7 __ B7 五、發明説明(A ) 柱層析術係使用W.c. Still等人所揭示於J· 〇rg. Chem 1978,43, 2 9 2 3 - 2 9 2 5之技術進行於莫克矽凝膠6〇(Marck silica gei 60)(Art· 9385)上。作為起始物的所使用之化合物為已知 化合物或可藉由本身已知方法迅速製備之化合物。 縮寫: TLC :薄層曆析術 TFA :三氟乙酸 DMSO :二甲基亞® DMF :二甲基甲醢胺 EDAC:卜乙基- 3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺-塩酸塩 HOAt :羥基氮雜苯并*** HOBt :羥基苯并*** THF :四氫呋喃 AIBN :偶氮異丁腈 NBS : N-溴丁二醢亞胺 Η P L C -分析: 方法A : 使用 UV檢測於 214 nm及 Vydac 218TP5 4.6mm X 250aiin 5u C-18矽凝膠管柱(分離基,Hesperia),其於42CK 1毫升 /分鐘溶析而完成RP-HPLC分析。使用於包括由0.1M (NH4 )S04所組成之媛衝液之5%CH3 CN平衡該管柱,其 使用4M H2 S04調節至pH 2.5中及於50分鐘期間以5%至 -2 0 - 本紙決尺度遑用中國國家搮準(CNS )人4味格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1五、發明説明( A7 B7 60% CH3 CN於相同鑀衝液中之梯度溶析。 方法B : 使用與法A中相同管柱,使用0%CH3 CN/0.1% TFA/H2 〇 至90% CHs CN/0.1% TFA/H2 0溶析於(Ο分鐘期間 方法C : 5um C-18 4x250 to 管柱使用 0.1TFA/乙睛和 0.1TFA/水之 20-80%梯度經25分鐘熔析及卜35它。 窗淪例1 3-胺基-3 -甲基- N- (4-氧基- 5- (2(四唑-5-基)聯苯-4-基 甲基)-2,3,4,5-四氫-111-萘并[2,卜1)]氮雜蓽-3-基)丁醢 胺三氟乙酸塩 ,4-二氫-2H-菲-1-酮-肟 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-='β 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 將經胺塩酸塩(3·61克’ 52毫莫耳)加至乙酸納三水合 物(7.07克’ 52毫莫耳)於水(30毫升)之溶液中。加入乙酵 (75毫升)和3,4 -二M-2H -菲-1-萌(5_Q克,26毫莫耳)及該 懸浮液於回流加熱2小時。於冰浴中冷却該反應混合物及 藉由過濾單離該沈澱固體,用冷水洗滌及於真空中乾燥而 得4 · 8克3,4-二氫-2H-菲-卜_ -肟 。 mp: 174-175¾ 〇 H NMR (CDCI3 )δ 2.05 ( Ρ,2 Η , J = 8Ηζ ) ; 2.91 (t,2H,J = 8Hz); 3.20 (t,2H, J = 8Hz) ; 7.52 (m , 2 Η) ; 7.67 (d,lH, -2 1- 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS )八4规格(2丨〇父297公釐) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 _ 五、發明説明() .,: Γ;,:ί J = 9Hz); 7.82 (d,lH,J = 9Hz); 8.05 (t,2H , j = gHz ) ; 8.22 (b i* s , 1 H )。 4-氧基- 2,3,4,5 -四氫-1H-萘并[2, 1-b]氮雜罩 於901將甲磺酸(2 5毫升)和五氧化二鱗(5.2克,37· 毫莫耳)之溶液加熱3.5小時。將該溶液冷却至5()1〇及加入 3,4-二氫-211-菲-卜萌-肟(4.8克,23莫耳)。於6(^將該 溶液加熱1Q分鐘,然後於加熱3.5小時。將該熱反應 混合物加至冰(3〇〇毫升)和水(1〇〇毫升)之混合物中。藉由 過逋簞離沈澱之固體,再溶解於二氯甲烷(50毫升)中,乾 燥(MgS〇4 )和於真空下蒸發而得白色產物。使用具有砂凝 膠(2QQ克)和庚烷及乙酸酷之混合物(1:2)之管柱層析逹 成纯化而產生4.8克4 -氧基- 2,3,4, 5 -四氫-蔡并[2,1- b]氮雜蓽。 • nip: 18 6 - 1 8 7 1C ° 1 H NMR (CDC13 )δ 2.16 (t,2 Η ,J = 8 Ηζ) ; 2.21-2.30 (η ,2Η ); 3.14 (t,2H,J=8Hz); 7.19 (d,lH,J=9Hz); 7.46 (t,lH, J = 9Hz); 7.55 (t,1 Η ,J = 9 Ηζ) ; 7.80 (d,lH,J = 9Hz );7.90 ( d, 1 Η , J = 9 Η ζ) ; 8.13 (d,1 Η,J = 9 Η ζ) ; 9.71 ( s , 1 Η) 〇 3,3-二氯-4-氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-萘并[2,1-.b]氮雜蓽 將五氯化磷(14.2克,6 8毫莫耳)加至4-氧基-2,3 ,4,5-四氫-1H-萘并[2,卜b]氮雑革 (4 . 8克,23毫莫耳)於 甲苯 (125毫升)之懸浮液中且該反應混合物於90P加熱1 -22- 本紙铁尺度逍用中國國家棣準(CNS ) A4*L·格(210X297公漦) --·-------------訂------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印«- A7 _B7__ 五、發明説明( 小時。冷却至室溫之後於真空中蒸發溶劑且將殘留物懸浮 於冰醋酸(50毫升)中。該懸浮液於70"C中加熱0.5小時及 冷却至8 t:。加入水(100毫升)和冰(1〇〇克)及Μ過漶單離 該沈澱固雔,用水洗滌和於真空中乾燥。此得6.3克3, 3-二氮-4-氧基-2,3,4,5-四氫-111-萘并[2,1-1)】氮雜箪。 mp: 187-191Ό ° 1 H NMR (CDC13 ) δ 3_36 (t,2 Η , J = 9 Ηζ) ; 3·45 (t,2 Η , J = 9Hz); 7.14 (d , 1Η,J = 9Hz) ; 7.50 (t , 1 Η , J = 9 Ηζ) ; 7.59 (t , 1 Η , J = 9 Η ζ) ; 7.77 ( d , 1 Η , J = 9 Η Ζ); 7.85 ( d, 1 Η , J = 9 Η 2 );7.91 (brs’lH); 8.0 (d,lH,J=9Hz)。 3-氛-4-氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-萘并[2,1-b]氮雜箪 將3,3-二氯-4-氧基-2,3,4,5-四氫-111-萘并[2,1-13] 氮雜箪(6.2克,22奄莫耳)於冰醋酸(200毫升)之溶液置 於氮氣壓下。加入乙酸鈉三水合物(3.8克’ 28奄莫耳)。 5分鐘之後加入支撐於碳上之鈀(1 〇%,〇· 6克)及於大氣 壓和室溫下使用450奄升之氫氣氫化該反應混合物。經由 塞力特矽藻土(Celite)過滤該混合物且於真空中蒸發溶劑 。使用甲笨(25Q毫升)再蒸發之後,將殘留.物懸浮於水( 100笔升)中,攪拌5分鐘及Μ過滹單離該固體和於真空 中蒸發而得1.7克之3-氯-4-氧基- 2,3,4,5-四氫-1Η-萘并[ 2 , Ι-b]氮雜箪。 1 H NMR (CDCI3 )δ 2.6 4 - 2 . 7 4 (m, 1Η) ; 2 . 8 5 - 2.9 5 (m, -2 3 - 本紙張尺度逍用中國國家橾率(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4 訂 3, A7 B7 經濟部中夬梂準局工消费合作社印製
五、發明説明(J 1Η ); 3.5 0 - 3.5 5 (m,lH);4.49 (dd.lH); 7.15 ( d , 1 Η , J = 9Hz); 7.50 (t,lH, J = 9Hz); 7.60 (t,1H,J = 9Hz) ; 7 . 78 (d,lH,J=9Hz); 7.80 (brs.lH ); 7.87 (d,lH,J=9Hz); 8.04 (d , 1H , J = 9Hz) 〇 3-叠氮基-4-氧基-2,3 ,4,5-四氫-1H-萘并[2, 1-b]氮雜蓽 將 3-氯-4-氧基-2,3, 4,5-四氫-1H-萘并[2, 1-b]氮雜 箪(1.6克,6.7牽莫耳)加至叠氮化納(0.55克,8.4奄莫 耳)於DMSCU17奄升)中之懸浮液及該懸浮液於80¾加熱2.5 小時。將該熱反應混合物加至冰(3D克)上及過«該沈澱且 藉由使用最初K庚烷溶析及接著以庚烷和乙酸乙酷之混合 物(1:1)層析於矽凝膠( 2 0 0克)上而得1.1克3-叠氮基-4 -氧基-2,3,4,5-四氫-18-萘并[2,1-1)]氮雜蓽。 BP: 190-192Ό ° 1 H NMR (CDCls )δ 2.44-2.53 (ΐ,ΙΗ); 2.64-2.75 (m, 1H ); 3.03-3.10 (b,1H); 3 . 5 3 - 3 . 6 0 (m, 1H) ; 3.89 (dd ,1H); 7.15 (d,1H,J=9Hz); 7.50 (t.lH, J=9Hz); 7.60 (t, 1H,J = 9Hz) ; 7.78 (d,lH,J = 9Hz ); 7.83 (brs.lH); 7.87 (d,lH,J=9Hz); 8.04 (d,lH,J=9Hz)。 3-胺基-4-氧基-2 ,3, 4,5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜輦 將 3-叠氮基-4-氧基-2,3, 4,5-四氫-1H-萘并[2,卜b] 氮雜箪(1.Q克,4.Q毫冥耳)於無水THF(20毫升)之溶液 置於氮氣壓下及K冰浴冷却。於10分鐘期間逐滴加入硼氫 化納(0.17克,4.4毫奠耳)於乙酵(20奄升)之溶液及該反 -24- 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS ) Α4%格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X )
A
、1T 經濟部中央梂準局工消费合作社印裝 A7 _B7 _ 五、發明説明(θ ) 應混合物於回流溫度加熱20小時。於真空中蒸發揮物且殘 留物藉由使用二氯甲烷和乙酵及25%NH3 (水溶液)之混合 物(9:1)(梯度0 %至10%)作為溶析液層析於矽凝膠(2〇〇 克)上纯化而得Q.3D克之3 -胺基-4-氧基-2,3, 4,5 -四氫-1H -萘并[2, Ι-b】氮雜箪。 1 H NMR (CDCU ) δ 2.05-2.15 (m.lH); 2.64-2.75 ( m,lH ); 2.95-3.05 (ιι,ΙΗ); 3.44 (dd,lH); 3.48-3.52 (in,1H); 7.13 (d,lH,J = 9Hz); 7.49 (t,lH,J = 9Hz); 7.56 (t, 1H , J = 9Hz) ; 7.60 (brs.lH); 7,75 (d,1H,J = 9Bz ); 7.85 (d,lH,J=9Hz); 8.07 (d,lH,J=9Hz)° (1,1-二甲基- 2-(4-氧基- 2,3,4, 5-四氫-1H-萘并[2,卜b]氮 雜箪-3-基胺甲醢基)乙基)胺甲酸第三-丁酯。 將E D A C ( D .24克,1·2奄其耳)加至3-第三-丁氧羰胺基 -3-甲基丁酸(0.26克,1.2奄奠耳)於DMF(15牽升)之溶液 中。於室溫15分鐘後,加入3-胺基-4-氧基-2, 3, 4,5-四氫 -1Η-萘并[2,1-b]氮雜萆(Q.25克,1.1毫莫耳)及將該反應 混合物攪拌6小時。加入水(80毫升)且以乙酸乙酯(30奄 升)萃取該溶液。以碳酸氫納(20毫升),水(20笔升)洗滌 該有機相及乾煉(MgS04 )。於真空中蒸發溶劑且殘留物藉 由使用庚烷和乙酸乙酯(1:3)作為溶析液層析於矽凝膠( 50克)上纯化。此得0.49克之(1,卜二甲基- 2- (4 -氧基-2 ,3,4,5-四氫-111-萘并[2,1-1»]氮雜箪-3-基胺甲醸基)乙基 )胺甲酸第三-丁酷。 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(2丨0><297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明(% 醢 4 3 I 甲 苯.胺 二 基 基 7)-基 基基乙 甲甲丨 基 氧 A7 B7 氫 四 三 第 酸 甲 基 胺 基 I 5 - 唑 四 基 甲 笨 三 并。 萘醋 聯基 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 將乾煉粉末化氫氧化鉀(0.23克,4.0毫莫耳)和(1,1-二甲基- 2-(4-氧基-2, 3,4,5-四氫-1H-萘并[2, Ι-b]氮雜蓽 -3-基胺甲醯基)乙基)胺甲酸第三-丁酯(0_49克,1.0毫莫 耳)於DMS0(15毫升)之溶液在氮氣壓下攪拌0.5小時。加 入5-(4溴甲基-聯苯-2-基)-N-(三笨甲基)四唑(0.59克 ,1.1毫莫耳)及將該混合物攪拌1小時。加入氛化銨之10 %水溶液(30毫升),水(100毫升)和乙酸乙酷(60毫升), 然後分離相。乾煉該有機相(MgS04 ),及於真空中蒸發溶 劑。藉由使用庚烷和乙酸乙酯(2 : 3)作為溶析液層析於矽 凝膠(100克)上純化而得0.45克之(1,1-二甲基- 2- (4 -氧基 -5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-2,3,4,5 -四氫-1H-萘并[2, Ι-b]氮雜革-3-基胺甲醢基)乙基)胺甲 酸第三-丁酯。 1 H NMR (CDC13 ) δ 1.26 (s,2 Η) ; 1.34 ( s , 6 Η ) ; 1.42 (s,9H); 2.46 (dd,2H); 3.16 (dd,2H); 4.45 (m.lH); 4.74 (d,lH); 5.26 (s,lH); 5.31 (s,lH); 6.70 (d,lH) ;6.93 (d,lH); 7.00 (s,4H); 7.21-7.35 (m,8H) -,7.39- 7 5 3 ( m,5 H ) ; 7 . 7 1 ( d , 1 H ) ; 7 . 8 0 - 7 . 9 2 (in,3 H )。 將三氟乙酸(2奄升)加至(1,卜二甲基-2-(4-氧基-5 -(2’-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基)-2,3,4 -26- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 321640 五、發明説明( -H- 氫 四 并 案 三 第 酸 酯 克 陵中 基溶 乙之 *)㈣ 甲氯0 ^ 基於 僅 \)/ -3耳 ¾莫 雜毫 氮 6 。將反應混合物攪拌4.5小時且加入水(5毫升)。於真空 中蒸發溶劑且該殘留物藉由使用甲醇,水和THF(60:40 : 0.5 )作為溶析液以層析管柱(Waters RP18矽石75u,4fl克)純 化。於真空中蒸發溶劑且該殘留物再溶解於甲醇(3(1毫升) 中及於真空中蒸發而得0.3 1克之標題化合物。 1 H NMR (d6 -DMS0) δ 1.19 (s,3Η) ; 1.25 (s , 3Η) ; 2.13 -2.46 (m,3H); 2.40 (s,lH); 2.41 (s,lH); 3.40 (dd,!H );4.20-4.28 (m,lH): 4.90 (d,lH); 5.33 (d,lH); 6.98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (d,2H) ; 7.16 (d,2H);7.47-7.67(m,8H); 7.75 (brs,2H) ;7 . 8 9 - 7 . 9 8 (in,2 H ) ; 8 · 1 4 ( d,1 H ) ; 8 . 6 9 ( d,1 H )。 HPLC : Rt = 30 · 5分鐘(方法 A ) c 3 3 ih 3 N s 0 2 ,1 1 / 2 T F A,1 1 / 2 H 2 〇 之計算值: C. 5 7.2 3% ; H,4.99% ; Ν,12·98% ;實驗值: C.57.35% ; H.4.81% ; N.12.60% ; 窖_例2 3 -胺基-3-甲基- N- (4 -氧基- 5- (4-(4-(5 -甲基- [1,3, 4]聘 二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2, Ι-b]氮雜箪-3-基)丁醢胺 . 3, 3-二氯-4-氧基-2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2,卜b]氮雜蓽 將五氯化磷Π1. 3克,3 4 2牽莫耳)加至4-氧基-2,3,4 -21- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(a) ,5-四氫-1H-系并[2, l-b]氮雜罩(24.1克,114奄莫耳,與 實施例1相同方法中製傅)於甲苯(750毫升)之懸浮液中。 該反應混合物鑀慢加熱至901,然後於9〇·〇加熱1小時。 加入活化碳且將該混合物冷却至室溫。過滤該混合物且漶 液於真空中蒸發。將油狀殘留物溶解於冰醋酸( 3 0 0奄升) 中,於70D加熱30分鐘冷却至10¾。加入水(1200奄升)及 冰浴上連缜攪拌15分鐘。K遇漶單離該沈澱固體,用水洗 滌和於真空中乾煉。此得28. 5克3,3-二氛-4-氧基-2,3,4, 5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜蓽之固雔。 1 H NMR (CDC13 )δ 3.36 (dt,2H); 3.45 (dt,2H); 7.15 (d,lH); 7.48 (t,lH); 7.58 7.75 (d,lH); 7.86 (d,lH); 8.QQ (d,lH); 8.08 (brs,lH)。 3-氛-4-氧基-2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜蓽 經濟部中央揉準局系工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 3, 3-二氛-4-氧基- 2,3,4,5-四氫-1H-蔡并[2, 1-b] 氮雜革(28.0克,10 0毫莫耳)於冰醋酸(25D毫升)之溶液置 於氮氣壓下。加入乙酸納(22.6克,2 7 5奄莫耳),過磷酸 納水合物(24.6克,2 8 0毫莫耳)和支撐於碳上之支撐於碳 上之鈀(1 0%,1.5克)。該反應混合物在56¾於氮氣壓下 授拌2G小時。將該混合物冷却至室溫,然後過濾。該固體 與THF(3x700毫升)一起沸騰及過漶同時仍保持溫熱。於真 空下蒸發合併之THF相而得19.1克之3-氛-4-氧基-2, 3, 4,5 -四艇-1 Η -萘并[2 , 1 - b ]氮雜革。 1 H NMR (CDC13 ) δ 2.65-2.73 (ΐ,ΙΗ); 2.85-2.95 (ffl, -28- 本紙張尺度逋用中國國家搮準(CNS ) A4%格(2丨0X297公釐) 「 , .r A7] !^〇aVVbh_ : ;/, t ,._7 ( 五、發明説明()— .,...^ 1H ); 3.11-3.19 (πι,ΙΗ); 3.50-3.56 (hi.IH); 4.49 (dd ,1H); 7.18 (d,lH); 7.50 (t,lH); 7.60 (t,lH); 7.78 (d , 1 H ) ; 7 · 8 8 ( d,1 H ) ; 8 . 0 1 ( b r s , 1 H ) ; 8 · 0 4 ( d , 1 H )。 3-叠氮基-4-氧基-2 ,3,4,5-四氫-1H-蔡并[2,:L-b]氮雜箪 將叠氮化納(8.8克,135毫莫耳)加至3-氯-4-氧基-2, 3,4,5-四氫-111-萘并[2,1-1)]氮雜罩(16.6克,67.7毫莫耳 )於D M S 0 ( 8 0毫升)之懸浮液中及該懸浮液於6 0 Ό加熱5小 時。將該熱反應混合物注入至水(1升)中。藉由過漶單離 該沈澱及以水洗滌。於真空乾燥之後得1 6 . 3克3 -叠氮基-4 -氧基-2,3,4,5-四氫-111-蔡并[2,1-1}]氮雜罩。 1 H NMR (CDC13 )δ 2.4 4 - 2 . 5 3 (m,1Η) ; 2.6 2 - 2.7 5 (m, 1Η ); 3.06-3.13 (ιη,ΙΗ); 3.58 (dd.lH); 3.90 (dd ,1H); 7.18 (d,lH); 7.52 (t,lH); 7.60 (t,lH); 7.80 (d,lH); 7.87 (d,lH); 8.00 (brs,lH); 8.06 (d,lH)。 3-胺基-4-氧基-2 ,3,4,5-四氫-1H-萘并[2,卜b]氮雜箪 將支撐於碳上之支撐於碳上之鈀(10%,2克)加至3-" 叠氮基-4-氧基-2,3,4,5-0氫-111-萘并[2,:1-1)]氮雜蓽( 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 16.Q克,63.4牽奠耳)於乾燥二聘烷(150毫升)和乙酵(150 毫升)之混合物的溶液中。該混合物在5巴(氫氣)壓力及使用有 效攪拌下氫化。過濾該反應混合物及加入過量於乙酵中之 氯化氫。單離該沈澱固體* K乙醇洗滌及乾燥而得14.4克 3-胺基-4-氧基-2,3,4,5-四氫-111-萘并[2,1-1)]氮雜箪塩 酸塩。藉由溫熱將上述塩酸塩(14.4克)溶解於水(8GQ毫升 -29- 本紙張尺度逍用中國國家揉率(CNS ) A4规格(210X297公釐) ^ ' 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 321640 A7 B.7 五、發明説明(外) )中。加入25%氨水溶液及形成沈澱。藉由遇漶單離該固 體,Μ水洗滌及於真空乾煉之後得11.9克之3-胺基-4-氧 基-2,3,4,5-,四氫-111-萘并[2,1-1)]氮雜蓽。 1 H NMR (CDC13 )δ 2.05-2.15 (b,1H); 2 . 6 5 - 2 . 7 5 (in, 1H ); 2.9 5- 3 . 0 5 (a,1H); 3.45 (dd,lH); 3.50 (dd,lH) ;7.15 (d,lH); 7.50 7.58 (t,lH); 7.75 (d, 1 H ) ; 7 · 7 9 ( b r s,1 H ) ; 7 · 8 6 ( d , 1 H ) ; 8 . 0 8 ( d . 1 H )。 於將3-胺基-4-氧基-2 ,3,4, 5-四氫-1H-萘并[2, 1 -b]氮雜箪(4.5克)溶解於熱乙酵(50毫升)和L( + )-酒石酸 溶解於熱乙酵(50毫升)中。將所得懸浮液冷却至室溫同時 攪拌。藉由過濾單離該固髖及K乙酵洗滌。然後將其溶解 於以活化碳處理之沸賸水(250毫升)中且熱過漶。該漶液 冷却至室溫,然後於室溫攪拌3小時。藉由過漶單離該固 體及乾煉而得3.3克溶於熱水(200毫升)中。於40-50'0加 入過量之2 5%銨水溶液及藉由過瀘軍離該固體。此固體於 乾煉後得2.1克未再溶解之3-胺基-4-氧基- 2,3, 4, 5-四氫 -1H-萘并[2 , Ι-b]氮雜薙。 (1,1-二甲基- 2-(4-氧基-2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2,卜b]氮 雜革-3-基胺甲醮基)乙基)胺基甲酸第三-丁酯。 十1 將 3-第三-丁氧羰胺基-3-甲基丁酸(2.43克,11.2毫 莫耳)和卜羥基苯並***(1.52克,11·3奄莫耳)於 DMF(30 毫升)之溶液置於氮氣下。加入£0&(:(2.19克,11.4奄莫耳 )及該反應混合物於室溫拌10分鐘。加入未再溶解之3-胺 -3 0 - 本紙張尺度逍用中國國家梂準(CNS ) A4%格(210X297公嫠) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4.
、1T
五、發明説明(A 1.43 (s , 9H ) ; 2.05 2.90-3.08 (m,2H); 5.22 (brs.lH); 6.75 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 A7 B7 基-4-氧基-2,3,4,5-四氫-11!-察并[2,1-1)]氮雜革(2.3克 * 10.2毫莫耳)及該反應混合物於室溫授拌過夜。將該反 應混合物注入至水(200奄升)中且以二氯甲烷(2x250毫 升)萃取該溶液。以1Q%碳酸氫納(2x150毫升)洗滌合併之 有機相及乾煉(MgS04 )。於真空中蒸發溶劑而一固體殘留 物,其懸浮於***中,通滹及乾煉而得4. 5克之(1,1-二甲 基- 2-(4-氧基- 2,3,4, 5-四氫-1H-萘并[2, ;l-b]氮雜蓽-3-基胺甲醸基)乙基)胺甲酸第三-丁酯。 1 H NMR (CDC13 ) δ 1·35 (s,6Η) -2.13 (ffl.lH); 2.45-2.60 (β,2Η) 3.50 (dd,1H) ; 4 . 5 0 - 4.5 6 (m, 1H) (d,1H) ; 7.1Z (d,1H) ; 7.49 (t, 1 H ) ; 7.57 (t , 1 H) ; 7.73 (d,lH); 7.85 (d,lH); 7.88 (brs,lH); 8.03 (d,lH)。 5-甲基- 2-(4-(4 -甲苯基)-3-¾吩基)-[1,3,4】腭二唑 5- (4- (4-甲苯基)-3-噬吩基)-四唑(3 . 3克,γ <·»· — Ν 13·2毫其耳)和乙酸酐(50¾升)之混合物於回流溫度下加 熱1小時。於真空中蒸發所得溶液而得一油狀殘留物,其 溶解於乙酸乙酯(100奄升)中。Μ碳酸氫納(100奄升)洗滌 有機溶液,以活化碳處理及乾燥(MgS04 )。過濾及於真空 中蒸發而得3.4克之5-甲基- 2-(4-(4-甲苯基)-3-睡吩基)-[1,3, 4]暍二唑之油狀物。 1 H NMR (CDCI3 ) δ 2.38 (s,3H); 2.45 (s,2H ); 7.18 (d,2H); 7.25 (d,lH); 7.29 (d,lH); 8·03 (d,lH)。 -31- 本紙張Λ度逍用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ο4- 6 1 2 3 五、發明説明( 5 -甲基- 2- (4-(4-溴甲苯基)-3 -噻吩基)-[1,3,4]聘二唑 將5 -甲基- 2- (4-(4 -甲基苯基)-3-噻吩基)-[1, 3 ,4]聘 二唑(3.4克,13.3毫莫耳)溶解於四氯化碳(60毫升)中。 加入 ΑΙΒΝ(0·21克),乙酸納(0.52克),NBS (2.6克 * 14·6 毫莫耳)和冰醋酸(Q . 52克)。該反應混合物於回流溫度下 加熱8小時,然後冷却至室溫。經過矽凝膠過濾該反應混 合物及於真空蒸發該滅液。於真空中氫氧化納上乾燥該油 狀殘留物而得2. 6克之粗5-甲基- 2-(4-(4-溴甲苯基)-3-噻 吩基)-[1 , 3 , 4 ]聘二.唑。 1 H NMR (CDC13 ) δ 2.47 (s,3H); 4.55 (s,2H )ι Ί.32 -7.35 (m,3H); 7.40 (d,2H); 8.08 (d,lH)。 (1,1-二甲基- 2-(4-氧基- 5-(4-(4-5-甲基-[1,3 ,4]聘二唑- 2 -基)-3 -噻吩基)-苄基)-2,3,4,5 -四氫-1H -萘并[2, 1-b] 氮雜蓽-3-基胺甲醯基)乙基)胺甲酸第三-丁酯。 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將乾燥粉末化氫氧化鉀(2.D克,29.8毫莫耳)和(1,1 -二甲基- 2-(4-氧基-2 ,3,4,5-四氫-1H-萘并[2,Ι-b]氮雜罩 -3-基胺甲醢基)乙基)胺基甲酸第三-丁酯(3.2克,7.6毫莫 耳)於DMSO (30毫升)之溶液於氮氣壓下搜拌3Q分鐘。加入5-甲基- 2- (4-(4 -溴甲苯基)-3-(噻吩基)-[1 ,3,4]聘二唑(2.5 克’ 7.46毫莫耳)於DMS0(1Q毫升)之溶液及將該反應混合物 於室溫攪拌1小時。將該混合物注入至水(500毫升)中及以 二氯甲烷(6QQ毫升)萃取。以水(1QQ毫升),5%酒石酸溶 液(2QQ奄升),食塩水洗滌該有機萃取液及乾烽(MgS〇4 )。 -32- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) A7 B7 321640 五、發明説明(d) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於真空中蒸發而得一殘留物,其藉由管柱層析於矽凝膠(200 克)上使用乙酸乙酿作為溶析液而純化。此得2·1克之(i,1 -二甲基- 2-(4-氧基- 5-(4-(4-(5-甲基-[1,3, 4]腭二唑- 2-基)-3-_吩基)_苄基卜2,3,4,5-四氫-1^-萘并[2,1-1)]-氮 雜革-3-基胺甲豳基)乙基)胺甲酸第三-丁酯。 1 H NMR (CDC13 )δ 1.33 (s,6H); 1.40 (s,9H); 1.48-2.05 (m.lH); 2.28 (s,3H); 2.42 (d,lH); 2.54 (d,lH) ;2.60-2.70 (m.lH); 2.75-2.85 (m,lH); 3.29 (dd,lH) ;4.46-4.54 (b,1H); 4.88 (d,lH); 5.30 (brs,2H); 5.50 (d,lH);6.72 (brs.lH); 7.20-7.26 (b,5H); 7.40 (d.lH); 7.48-7.56 (ffi,2H); 7.80 (d,lH); 7.86 (d,lH );7 . 9 8 ( d , 1H ) ; 8 · 0 1 ( d , 1H)。 將三氟乙酸(10毫升)加至(1,1-二甲基- 2-(4-氧基- 5-(4-(4-5-甲基-[1,3,]聘二唑-2-基)-3-噬吩基)-苄基)-2, 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 3, 4,5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜箪-3-基胺甲醢基)乙基) 胺甲酸第三-丁酯(2.1克,3.43奄冥耳)於二氯甲烷(100毫 升)之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3小時。加入1N 氫氧化納溶液(100毫升)及相分離。有機相Μ活化碳處理 及乾燥(MgS04 )。於真空中蒸發溶劑而得1.6克之標題化 合物。1 H NMR (CDC13 ) δ 1.22 (s , 3Η) ; 1.25 (s,3Η); 2.10-2.18 (ffi.lH); 2.26 (d,lH); 2.29 (s,3H); 2.32 (d,lH) ; 2 . 6 0 - 2 . 7 5 (m,5H); 3.2 7 - 3 . 3 3 (a, 1H) ; 4.53-4.60 (m,lH); 4.90 (d,lH); 5.47 (d,lH); 7.20-7.25 -33- 本紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 _^____ ·* ••'.«"―— 一·〜-——T-f 五、發明説明() (in,5H); 7.43 (d,lH); 7.4 9 - 7.5 6 (in, 2 Η) ; 7.79 (d,lH) ;7.85 (d,lH) ; 7.98 (d,lH) ; 8.00 (d.lfl) ; 8.40 (d, 1H) 〇 HPLC: Rt = 22.8分鐘(方法 C)。 C3 3 H3 3 NS 〇3 S, 1 1/2 Hz 〇之計算值: C,65.3% ; H,6.0% ; N,11.5% ;實驗值: C , 65 . 2% ; H, 6 . 0% ; N , 10 . 9%
If施俐3 3-((2R)-羥丙胺基)-3-甲基- N-(5-(4-(4-(5-甲基-[i,3,4 ]聘二唑-2-基)_吩-3-基)苄基)-4-氧基-2,3,4, 5-四氫 -1H-萘并[2,l-b]氮雜蓽-3-基)丁醯胺 將(2R)-(四氫哌喃-2-基氧基)丙醛(107毫克,0.675 奄其耳)溶解於甲醇(1〇奄升)中及加至3-胺基-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5 -甲基-[1,3,4]聘二唑-2-基)睡吩-3-基)苄基 )-4-氧基- 2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜蓽-3-基)丁 醢胺(261毫克,G.45毫莫耳)於甲醇(1〇毫升)和冰醋酸(ο」 毫升)之溶液中。加入氰晒氫化納(57毫克,0·9毫莫耳)於 D M F ( 3毫升)之溶液及該溶液於室溫攪拌3 . 5小時。於真空 中除去溶劑及將該殘留物溶解於乙酸乙酯/水.(10毫升/ 10毫升)中。分離該等相且乾燥有機相(MgS04 )及於真空 中除去溶劑。將殘留物溶解於甲醇(10毫升)中及加入於乙 酸乙酯中的3 Μ氯化氫溶疲(1毫升,3毫莫耳)。該溶液於室 -34- 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 A7 # B7 五、發明説明(4) 溫攪拌1小時及於真空中除去溶劑。將殘留物溶解於二氯 甲烷(10¾升)中且M1N氫氧化納溶液(2x10牽升)洗滌。合 併之水相K二氛甲烷(2x150毫升)萃取。合併有機相及乾 煉(MgS04 )且於真空中蒸發該溶劑。藉由使用二氣甲烷/ 乙醇/25%氨水溶液(85:15:1)作為溶析液急驟層析於矽 凝膠(100毫升),接著K製備TLC板(矽石 2 0cih X 2 0cbx 0.2〇〇,該1^(;跑三次)使用二氯甲烷/乙酵/2 5%氨水溶 液(85:15:1)作為溶析液纯化而得8奄克之3-((2R)-羥丙 胺基)-3-甲基-{1-(5-(4-(4-(5-甲基-[1,3,4]暍二唑-2-基 )唾吩-3-基)苄基)-4-氧基-2,3, 4,5-四氫-1H-萘并[2,1-b ]氮雜箪-3-基)丁豳胺。 1 H NMR (CDC13 )δ 1.10-1.40 (m,9 Η) ; 2.15-2.40 (m , 5H); 2.55-2.75 (a,4H); 3.40 (b,1H); 3.35 (m,lH);
4 · 1 0 ( B,1 Η ) ; 4 · 5 0 ( a,1 Η ) ; 4 _ 3 5 和 4 . 4 5 (皆為 d ,— 起 1 Η );5.40和 5.50 (皆為 d,一起 1Η);7.15-7.35 (b,5H); 7·40 (πι,ΙΗ); 7.4 5 - 7.6 0 (m, 2 Η) ; 7.80 (dd.lH); 7.85 (d,lH );7.95 (dd,lH); 8.05(d,lH); 9.10 (β,ΙΗ)。 HPLC : Rt = 27 _ 8分鐘(方法 B )。 啻旃例4· 1-胺基環丙梭酸(4-氧基- 5-(2,-(1Η-四唑-5-基)聯苯- 4-基甲基)-2,3,4,5-四氬-1H-萘並[2, :l-b]氮雜革-3-基)藤 胺三氟乙酸塩 -35- 本纸張尺度適用中困囷家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^ . +Λ-., - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
321640 _iisw
X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( (1-(4-氧基- 2,3,4,5-四氫-1H-萘並[2,卜b]氮雜箪-3-基) 胺甲豳基)環丙基)胺甲酸第三酯 將H0At(50毫克’ Q.37毫莫耳)和EDAC (71毫克,0.37 毫莫耳)加至(1-第三-丁氧基羰基胺基)環丙羧酸(74毫克 ,〇_37毫莫耳)於DMF(6毫升)之溶液中。搜拌1〇分鐘後, 加入3-胺基-4-氧基-2,3,4,5-四氫-111-萘並[2,:1-1)]氮雜 箪(8 4毫克,0.3 7毫冥耳)和二異丙基乙胺(36毫克,(].74 毫莫耳)及該混合物於40勺留置過夜。加入水(60毫升)和 乙酸乙酯(60毫升)。分離相及以iMHClUO毫升),飽和 NaHC〇3 (60毫升)洗滌及乾燥(KgS〇4 )。於真空中蒸發溶 劑而得148克之固體。從二氯甲烷和乙酸乙酯之混合物再 结晶而得62毫克(1-(4-氧基-2,3,4,5-四氫-18-蔡並[2 1-b]氮雜箪-3-基)胺甲醢基)環丙基)胺甲酸第三酯 H NMR (CDC13 ) δ 0.99 (s,2H); 1.45 (i,2H); 1,51 (s,9H); 2.12 (m.lH); 3.05 (m,2H) ; 3.48 (m.lH); 4.49 U,1H); 5.10 (brs,lH); 7.05-8.05 (in,8H)。 (1-(4-氧基- (5-(2’-(N-三苯甲基四唑_5_基)_聯苯-4__甲 基)-2, 3,4, 5-四氬-1H-萘并[2, l-b]氮雜籩-3·基胺甲酿基 )環丙基)胺甲酸第三-丁酯 於氮氣壓下將U-(4-氧基-(5-(2,_(Ν_三苯甲基四哩 -5-基)-聯苯-4-基甲基)-2,3,4,5-四氫_1Η—蔡并[n _b] 氮雜罩-3-基胺甲醢基)環丙基)胺甲酸第三_ 丁醋(62毫克 〇.16毫莫耳)和乾燥粉末化之]^11(34笔克,().62毫莫耳)懸 -36- 本紙張尺度遑用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕
、1T (! 五、發明説明() 浮於無水DMS0(2毫升)中且攪拌10分鐘。加入5-(4 ’ 溴甲 基聯苯-2-基)-N-三苯甲基四唑(92毫克,Q.65毫莫耳)及 將該混合物授拌30分鐘。加入水(10毫升)和乙酸乙酯(30 毫升)及分離.相。乾燥(MgS04 )有機相且蒸至1毫升殘留物 ,其藉由使用庚烷/乙酸乙酷(1:1) 作為溶析液層析於莫 克(Merck) 矽石60製備之板上。此得29毫克之(1-(4-氧基 -(5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-2,3, 4,5-四氫-1H-萘并[2,卜b]氮雜簞-3-基胺甲醯基)環丙基) 胺甲酸第三-丁酯。 1 H NMR (CDC13 )δ 0.99 (s (br),2H); 1.49 (s,9H); 1.66 (s (br),2H); 1.99 (i,1H); 2.62 (i,2H); 3.20 (ni.lH); 4.48 (m , 1H , J = 1 4Hz) ; 4.80 ( d , 1 H , J = 1 4 H z ); 5.09 (s (br),lH); 5.25 (d,lH,J=14Hz); 6.87-7.90 (ra , 29H) ° 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣壓下將(1-(4 -氧基- (5-(2’-(N -三苯甲基四哩-5 -基)-聯笨-4-基甲基)-2 ,3, 4, 5-四氫-1H-萘并[2,1-b]氮雜 箪-3-基胺甲醯基)環丙基)胺甲酸第三-丁酯(29毫克)和TFA (1毫升)之混合物攪拌2小時。加入水(1滴)及於真空中除 去溶劑。以甲醇(0.1毫升)和***(2毫升)處理該殘留物, 過漶和以***(2x1毫升)洗滌而得16毫克之 . 卜胺基環丙羧酸(4-氧基- 5-(2’-(1H-四唑-5-基)聯苯- 4-基甲基)-2,3,4,5-四氫-111-萘並[2,:1-1)]氮雜罩-3-基)
醯胺三氟乙酸塩S -37- 本紙張尺度適用中a國家棣準(CNS ) A4规格(210X297公釐)
3-胺基-3-甲基- N-(5-苄基-4-氧基_2,3,4,5-四氫-1H-萘 並[2,卜b]氮雑箪-3-基)丁醯胺塩酸塩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (1,1-二甲基- 2-(4-氧基-5-苄基_2,3,4, 5-四氫-1H-萘并[ 2,1-b]氮雜蓽-3-基胺甲醢基)乙基)胺甲酸第三-丁酯。 將(1,卜二甲基- 2-(4-氧基- 2,3,4,5-四氫-1H-萘并[2 ,Ι-b]氮雜蓽-3-基胺甲醢基)乙基)胺甲酸第三-丁酯(250 毫克,0.586毫莫耳,如實施例1所製備)溶解於MSO(5毫 升)中及於氮氣壓下加入無水粉末化之KOH且將該混合物攪 拌30分鐘。加入溴化苄基(10 5毫克,G . 62牽莫耳)且將該 混合物攪拌7 5分鐘。加入水(2 5毫升)及乙酸乙酯(2 5毫升) 和相分離。乾燥有機相(MgS04 )及於真空中除去溶劑。藉 由使用乙酸乙酯和庚烷(2:1)之混合物作為溶析液層析於 莫克(Merck)矽石60板上純化而得142毫克之(1,4-二甲基- 2-(4-氧基-5-苄基-2,3,4,5-四氫-111-萘并[2,1-13]氮雜蓽-3 -基胺甲醢基)乙基)胲甲酸第三-丁酯。 1 H NMR (CDC13 ) δ 1.34 (s,6Η) ; 1.40 (s , 9H) ; 1.99 ~ 3 8 - 本纸張尺度適用中國國家棣準(CNS ) A4规格(210X297公嫠) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(u) (m.lH); 2.55 ( m , 1 Η ) ; 2.75 ( m , 1 Η ) ; 3.25 (dd.lH); 4.47 (ιβ,ΙΗ); 4.83 ( d , 1 Η , J = 1 7 Η ζ ) ; 5.30 (brs.lH); 5.45 (d,1Η,J = 17Hz) ; 6.71 ( d, 1 Η , J = 1 0 Ηζ) ; 7.21 (s, 5H); 7.25-7.98 (m,6H)° 將 (1,卜二甲基- 2-(4-氧基-5-苄基-2,3 ,4,5-四氫-1Η-萘 并[2, Ι-b]氮雑箪-3-基胺甲醯基)乙基)胺甲酸第三-丁酯( 13 3毫克,0.26牽冥耳)溶解於3«11(:1於乙酸乙酯(1.5毫升 )中且授拌過夜。加入***(5毫升)及過濾掉沈澱囿體並K ***(2x1毫升)洗滌。此得98毫克之 3-胺基-3-甲基- N-(5 -苄基-4-氧基-2,3,4,5-四氫-111-萘並[2,1-1)]氮雜蓽-3-基)丁醯胺塩酸塩。 1 H NMR (CDC13 ) δ 1.20 (s,3Η) ; 1.25 (s , 3H) ; 2.50-1.15 (m,3H); 3.40 (ι,ΙΗ); 4.25 (m, 1H) ; 4.85 (d,lH, J = 17Hz); 5.45 (d, 1H, J = 17Hz) ; 7.15-7.25 (at, 6 H ) ; 7.50 -7.97 U,4H); 8.10 (d,lH); 8.72 (d,lH)。 HPLC ·· Rt = 32 · 7分鐘(方法 A )。
Cz e 9 N3 〇z , HC1, 1 1/2 0 之計算值: C,65. 19% ; Η,6.98% ; N,8.77% ;賁驗值: C , 6 4 . 9 7% ; Η , 6 . 80% ; Ν , 8 . 55% 〇 -39- 本紙張尺度速用中國國家揉準(CNS ) A4g ( 210Χ297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育)
A
、1T -丨你明灿' 321640 附件㈠
1.概述 鼠生長激素(GH)評估已經被發展成為測定血清和培養 基樣品中之鼠GH之高容量篩選法,此評估法條閃爍近端評 估(Scintination Proximity Assay), SPA是一種不需要分 離步驟以及添加液醱閃爍之適用於放射配位结合之評估法 。在該項技術中,第一抗體配位基錯合物與SPA試劑反應, 該試劑含結合於氟微球體(flucaicrosphere)之第二捕捉抗 體。任何結合於第一抗體的放射標記配位基因此將被固定 於氟微球體。因為弱;9放射劑(例如1 2 5 I)需接近閃 爍分子以産生光,才可能不蒲要分離步驟而使配位基濃度 定量。此評估法係於徹力價盤上進行,以々閃爍計數器測 定。 評估法中之第一抗體為兔之抗鼠GH,放射標記追琮劑 為鼠GH,其偵測限制(定義為Q + 2SD)為4ng/al。此評估法 在内(inter)和間(intra)評估變化,血清樣本回復和稀釋 期間呈線性等方面有效,緦評估變化(結合内評估變化和 間評估變化)分別為低對照組之18.1%(17ng/Bl).中對照 組之12.6%(20〇1^/1»1)以及高對照組之5.0%(130〇1^/181) 。鼠GH回復(從11到850ng/nil)到血清介於109和130%之間 ,在培養基和血清中之稀釋基本上呈線性。 2.鼠G Η評估之材料和試劑 2 . 1抗鼠GH抗體 兔子之起始免疫僳以lQQw g純化鼠GH於(Freuds)完全 1 佐劑中進行,接著每月以同量抗原於弗氏不完全佐劑中進 行免疫接種。免疫接種後1C天施行放血,混合高價 (1^81^^8^(1)之放血,貯存於4 1〇,抗體稀釋400〜7()0倍 後使用。 2 . 2追综劑 放射標記鼠生長激素釋出依S0P-S436-072-JBKr( chlcramin-T)加以放射標記,1 z s 1鼠(}11之純度僳以 RP-HPLC (方法rGHOl)加以測定。 2. 3校正劑 由鼠腦下腺之純化GH溶於PBS,1XBSA, 0.02 Tween 20 製成校正劑,PH為7.6。使用量為0 - 8.2 - 2 4 . 7 - 7 4 . 1 - 2 2 2 -S 6 6 - 2 0 0 0 ng/Bl,貯存在-80¾,解凍5次,穩定期可逹2年 以上。 2 . 4對照組 在稀釋缓衝液中之生物鼠GH:高、中、低和血清對照 组,水平約3 0 0 ng/Hl。 2.5稀釋缓衝液 PBS, 1%PBS, 0.02¾ Tween 20, pH7.6 2 . 6 SPA試劑 S P A - P V T 抗體結合珠,A b e r s h a b R Ρ Η (3 - 〇 〇 16 2 . 7微力價盤 在Optiplates 進行評估。 2.8 計數器 召計數器為 Packar'd Topconut 。 ^21640 3.評估 吸取40/^1稀釋缓衝液到撤力價盤之井中,吸取1QW1 校正劑或樣品到井中,對校正劑測定二次,樣品測定一次 。吸取以下溶液到井中:1 2 s I鼠G Η ( 1 0 0 , 0 0 c ρ π )兔一抗 鼠 GH和 SPA試劑。用密封物(Topseal Packard no 6Q05161) 蓋住微力價盤,置於盤搖晃機(Titertek),以中等速度搖 晃30分鐘,取出,繼缠在10t:培養10小時,該盤在Packard Topcounter中計數,用RiaSmart程式進行樣品之曲線修整 和計算。 4 .評估之有效化 4 . 1偵測限制 以RiaSmart程式進行偵測限制之計算。 4.2校正曲線準碓性
校正曲線,内評估(η=7) 濃度ng/B 1 B/B〇 SDX CU 0 100 - - 8.2 95.2 1.76 1.68 24.7 86.9 1.88 2.16 ^^1640 74.1 70.1 3.34 4.76 222 47.1 2.22 4.71 666 22.6 1.00 3.63 2 0 0 0 14.3 1.50 10.50 4 . 3評估變化 對照組,3天内每天10個樣品 濃度 ng/il 内評估 間評估 總評估 SD ng/ial CV % SD ng/isl CV % SD ng/al CV % 17.1 2.9 17.0 2.6 15.6 3.1 18.1 197 12.2 6.2 18.8 9.5 24.8 12.6 1300 53.6 4.1 57.1 4.4 64.9 · 5.0 -4- 4 . 4血清之回復 添加鼠GH 回復率% η 850 120 2 200 109 2 72 130 3 11 129 3 4.5培養基樣 品中之稀釋線 性 樣 品 稀 釋 濃度ng/ml 1 5 18 培養基1 1 + 1 493 1 + 3 532 1 243 培養基2 1 + 1 224 -5- 1 + 4 244 4 . 6血清樣品 中之稀釋線性 樣 品 稀 釋 濃度ng/m 1 1 238 血 清1 1 + 1 2 12 1 + 3 2 16 1 3 10 血清2 1 + 1 282 1 + 3 264 1 4 1.3 血清3 1 + 1 39.6 1 + 9 44.7 1 11.1 血清4 1 + 1 9,2 ^21640 腦下腺細胞培養基試驗評估。 動物 從丹麥購買雄Sprague-Dawley鼠(250 + /- 25g),毎4隻 1組關於籠内,置於室内,光周期為12小時,室溫為19-24 t:,濕度為 3 0 - 6 0 %。 細胞製備 藉斷頭術殺死鼠,移去腦下腺,取出神經中葉立刻將 其餘組織置於冰冷分離缓衝液(蓋氏培養基(Gibco 041-04030),補充1.253:D-®萄糖,2¾不必須胺基酸(Gibco 0 4 3 - 0 1 1 4 0 )和 1¾ 胎牛血清蛋白(BSA)(Signa A- 4 5 0 3 )。將組 雜切成小片,轉移到補充3.8Dg/nil胰蛋白酵素 (Worthington # 3 7 0 7 TRL-3)fP (330^ g/nl DNas e (S igna D-4527)之分離緩衝液。此混合物在37C之95χ/5 3:之氣氣/ 二氣化碩中以70轉/分鐘培養35分鐘,然後將組纗在上述 缓衝液中沖洗三次。用標準巴斯德吸管將組織吸到單一細 胞,分散後,以尼龍(160« π)過濾細胞,除去未消化組纗 。細胞懸浮液被補充胰蛋白酵素抑制劑之分離後衝液( 0.75ng/Bl, Worthington # 2 8 2 9 ),最後再懸浮於培養基, 培養基為補充 25bM HEPES(Sigiaa H- 3 3 7 5 )之 DHEM (Gibco 041-010965), 4nM麩胺酸(Gibco 043-05030H),0.0752碩酸 氫鈉(3181113 3- 887 5 ), 1 0.1!!;不必須胺基酸,2.53;胎牛血清 (FCS, Gibco 0 1 1 - 0 6 2 9 0 ), 3 3:馬血清(Gibco 0 3 4 - 0 6 0 5 0 ), 10 2;新鮮鼠血清,lnMT3 (Signa T-2752)和 40/ig/l類脂醇 (dexaBethasone)(Signa D-4902) PH7.3到 2X105 細胞 / -7- 麗1之密度。將細胞種入榭力價盤(H U n e , D e n a a r k ),2 Ο 0 ju 1 /井,在8¾二氣化碩及37C培養3天。 仆会物薄(試 培養期間之後,以缓衝液(Hanks Balanced Salt Solution(Gibco 0 4 1 - 0 4 0 2 0 ),補充 UBSA(Signa A- 4 5 0 3 ) 0.255; D -葡萄糖(Signa G-5250)和 25mM HEPES(Signa H- 3 3 7 5 )pH7.3),在37t:預培養1小時。以90//1缓衝液取代 上述缓衝液。添加1G « 1測試化合物溶液,盤於371C及53:二 氣化碩培養15分鐘,倒掉培養基,在rGH SPA測試条統中分 析GH含置。 所有化合物濟I試劑量為ΙΟρΜ到lOOwH,利用Hill程式 (Fig P. BiosDft)建立劑量一反應之關傜。以S: Enax (GHRP-6)代表藥效(最大GH釋出,Emax, ECs。為誘導半 數最大GH釋出之濃度。
^^1640 實例 結構
EC50 (nM) E-Max (%) 7.5 110 75 15 350 8500 100 110 95 ~1-
Claims (1)
- 年月曰 修正 9, 27補充 六、申請專利範圍 一種通式I之化合物 Ra_ R1 0 R3-HH -D〇 X N (CH,) ㈧ B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 式中R1 ,:R2和R3為氫,η為0;P為2;q為1 2,3,或 4 ;w 為 0,1 或 2 ;A 為 、1TΜ經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B為氫或 或 Μ. 其中Ζ為—S —,Μ為可經一個或以上選自Ci 烷基 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 申請專利範圍 取代之四唑 物;D為 ABCD 腭二唑和噬重氮(噻二唑)之任何異構 R8 R? (CH2)x (CS2), Η R7 、RiO '其宁r為Ο ,1 ,2或3 ,s為Ο ; R 7和R s分別為氫 或 Ci _s烷基;或R7 %R3可連接在一起形成環丙基 ;R9和R1 σ分別為氫,支鏈或非支鏈(:1 -羥烷基 :或其藥學上可接受塩。 2 ·如申請專利範圍第1項乏化合物,其中R1 ,R2和 R3 為氫,η 為 0;p 為 2;q 為 1 ,2,3,或 4;w 為0,1或2 ; A為^—-------「*裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ .-ft Μ 或. Β為氫或經濟部中央梯隼局男工消費合作社印製 其中Ζ為一S Μ為四唑基,可經一個或Μ上選自C ^ 烷基取代之三 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) 3^1640 ABCD 六、申請專利範圍 唑,聘 (噬二唑)之任何異構物;D為 R8 R9 (〇Κ,)τ R7 (CH2)s N R 10 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 其中r為0 ,1 ,2或3 ,s為0 ; R7和R8分別為 氫或 Ci 烷基;或R7和R8可連接在一起形成環两 基;Rg和R1 ◦分別為氫,支鍵或非支鏈Ci _s -羥烷 基;或其藥學上可接受塩。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R7和RS 可連接為環丙基。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中w為1 。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R1 - R 2 和R 3為氫。 6 ·根據申請專利範圍第4項之化合物,其中R1 > R 2 和R 3為氫。 * 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中q為1 *及A為 -〇 8,根據申請專利範圍第4項之化合物,其中Q為1 ,及 Δ為 f丨 ^ 。9 ·根據申請專利範圍第5項之化合物,其中q為1 ,及 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 321640 ab8s C8 D8 T7、申請專利祀圍 I—< 為 α 中 其 物 合 化 之 項 6 第 圍 範 利 專 請 甲 據 根 〇 為 A 及為 B 中 其 物 合 化 之 項 IX 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 1X TX或及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —. τ 之 代 取 基 甲 經 和 基 唑 四 之 代 取 未。請 由群申 自族據 選之根 係成 . Μ 組 2 所 基 唑 訂 物 合 fb 之 項 3 第 圍 範 利 專 為 B 中 其 Μ 或及 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 所 基 唑 為 二 Β 聘 中 之 其 代 ’ 取 物 基 合 甲 化 經 之 和 項 基 4 唑 第 四 圍 之 範 代 利 取 專 未。請 由群申 自族據 選之根 係成 · Μ組 3或所 基 0Φ 二 聘 之 代 取 基 甲 經 和 基. 唑 四 之 代 取 未 由 自 選 係 Μ 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 組成之族群。 1 4 *根據申請專利範圍第6項之化合物,其中B為Μ係選自由未取代之四唑基和經甲基取代之聘二唑基所 組成之族群。 1 5 ·根據申請專利範圍第7項之化合物,其中Β為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·、νβ .Μ係選自由未取代之四唑基和經甲基取代之聘二唑基所 組成之族群。 1 6 ·根據申請專利範圍第8項‘之化合物,其中Β為經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Μ係選自由未取代之四唑基和經甲基取代之聘二唑基所 組成之族群。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 1項之化合物,其中該聘二 唑為1 ,3,4 一聘二唑。 1 8 *根據申請專利範圍第1 2項之化合物,其中該聘二 唑為1 ,3,4 —暍二唑。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐〉 321640 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 1 9 ·根據申請專利範圍第1 6項之化合物,其中該聘二 唑為1 ,3,4 一聘二唑。 2 0 >根據申請專利範圍第1項之化合物,其中r為1 , s為0,R7和R3各表ct_5垸基,及R3和 R1Q 各表氫或R3和R1 Q之一為C2 _羥烷基且另一個為氫 0 21 ,根據申請專利範圍第4項之化合物,其中r為1 , s為0 * R7和R8各表Ci 烷基,及R9和R1 ° 各表氫或R9和R1 °之一為Cz —羥烷基且另一個為氫 〇 22·根據申請專利範圍第5項之化合物,其中r為1 , s為0,R7和RS各表Cl _s烷基,及R9和R1 ° 各表氫或R3和R1 °之一為C2 —羥烷基且另一個為氫 0 2 3 ·根據申請專利範圍第6項之化合物,其中r為1 , s為0 ,R 7和R 8各表C 1 烷基,及R 9.和R 1 ° 各表氫或R9和R1 °之一為C2 _羥烷基且另一個為氫 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印装 J--------1裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0 2 4 ·根據申請專利範圍第7項之化合物,其中r為1 , S為0,R7和R8各表Ci _5烷基,及R3和〇 各表氫或R3和R1 °之一為C2 —羥烷基且另一個為S 0 25 ·根據申請專利範圍第8項之化合物,其中r為1 , -6- 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) ο 4 6 2 2 3 ABCD 六、申請專利範圍 S為〇,R7和R3各表Ci.s 烷基,及R3和R1C 各表氫或R3和R1 °之一為C2 _羥烷基且另一個為氫 0 2 6 ·根據申請專利範圍第1 1項之化合物,其中r為1 ,3為0,R7和R8各表Ct _s烷基,及R9和 R1 °各表氫或R9和R1 Q之一為C2 -羥烷基且另一 個為氫。 27 ·根據申請專利範圍第1 2項之化合物,其中r為1 ,sSO,R7和R8各表Ci 烷基,及R9和R1 0 各表氫或R3和R1 °之一為C2 —羥烷基且另一個為氫 0 28 ·根據申請專利範圍第1 6項之化合物,其中r為1 ,3為0 ,R7和R8各表Ci _5烷基,及R9和 R1 °各表氫或R9和R1 °之一為C2 —羥烷基且另一 個為氫。 29 ·根據申請專利範圍第17項之化合物,其中r為1 經濟部中央棣準局属工消費合作社印製 *--------「裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .41 ,3為0,R7和R8各表Ct _s烷基,及R3和 R1 °各表氫或R3和R1 °之一為C2 —羥烷基且另一 個為氫。 30 ·根據申請專利範圃第1 8項之化合物,其中r為1 ,s為0,R7和R3各表Ct _.5烷基,及R9和 R1 °各表氫或Rg和R1 °之一為Cz _羥烷基且另一 個為氫。 -7- 本紙张尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^1640 邰 C8 D8 六、申請專利範圍 3 1 ·根據申請專利範圍第1 9項之化合物,其中r為1 ,sSO ,R7和R8各表Ci _5烷基,及R_3和 R1 °各表氫或Rg和R1 °之一為C2 _羥烷基且另一 個為氫。 3 2 ·根據申請專利範園第2 0項之化合物,其中R 7和 R 8為各表甲基。 33 ·根據申請專利範圔第2 1項之化合物,其中R7和 R 8為各表甲基。 3 4 ·根據申請專利範圍第2 5項之化合物,其中R 7和 R 8為各表甲基。 35 ·根據申請專利範圍第26項之化合物,其中R7和 R 8為各表甲基。 36 ·根據申請專利範圍第27項之化合物,其中R7和 R 8為各表甲基。. 37 ·根據申請專利範圍第28項之化合物,其中R7和 R 8為各表甲基。 3 8 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-胺基-3-甲基- N-(4-氧基-5-(2’-四唑-5-基)-聯苯- 4-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1!^-蔡并[2,卜^氮雜»-3-基)-丁醯胺; 3-胺基-3-甲基- N-(4-氧基- 5-(4-(4-(5 -甲基-[1,3,4] 皞二唑-2-基)磚吩-3-基)苄基)- 2., 3 , 4 , 5-四氫-1H-萘并 [2,卜b]氮雜S-3 -基)丁醯胺; -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 321640 ?8 D8 六、申請專利範圍 3 - ( ( 2 R )-羥丙胺基)-3 -甲基-N - ( 5 - U - (4 - ( 5 -甲基-[1 , 3 ,4]聘二唑-2-基)_吩-3-基)苄基)-4-氧基-2 ,3,4,5-四 氣-萘并[2,卜b]氮雜罩-3-基)丁醯胺; 1-胺基環丙烷羧酸(4 -氧基- 5- [2’-(1Η -四唑-5-基)-聯 苯-4-基甲基]-2,3,4, 5 -四氫-1H -萘并[2,卜b]氮雜堇-3 -基)醯胺; 3-胺基-3-甲基- N-(5-苄基-4-氧基- 2,3,4,5-四氫-lH-萘并[2,;L-b】氮雜¾-3-基)丁醯胺。 39 ’ 一種剌激從腦下腺釋放生長激素之藥學組成物,其 包括根據申請專利範圍第1至3 8項中任一項的化合物或 其藥學上可接受塩K及藥學上可接受載體或稀釋劑。 40 · —種刺激從腦下腺釋放生長激素之藥學組成物,其 係為劑量形式,包括0·0001至500毫克之根據申 請專利範圍第1至3 8項中任一項之化合物或其藥學上可 接受塩K及藥學上可接受載體或稀釋劑。 4 1 ·根據申請專利範圍第3 9項之藥學組成物,其係用 於口服,經皮,經肺,或非經腸道投與。 42 ·根據申請專利範圍第40項之藥學組成物,其係用 於口服,經皮,經肺,或非經腸道投與。 4 3 ·根據申請專利範圍第3 9項之藥學組成物,其係用 於製備治療因生長激素不足所造成的功能失調或紊亂。 44 .根據申請專利範圍第3 9項之藥學組成物’其係用 於製備用於剌激腦下腺釋出生長激素的藥劑° -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
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