CN1158127A - 新的n-聚代萘并稠合内酰胺 - Google Patents

新的n-聚代萘并稠合内酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN1158127A
CN1158127A CN95195133A CN95195133A CN1158127A CN 1158127 A CN1158127 A CN 1158127A CN 95195133 A CN95195133 A CN 95195133A CN 95195133 A CN95195133 A CN 95195133A CN 1158127 A CN1158127 A CN 1158127A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
amino
tetrahydrochysene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95195133A
Other languages
English (en)
Inventor
H-洛格森
B·S·汉森
B·比施克
T·K·汉森
K·E·安德森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of CN1158127A publication Critical patent/CN1158127A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

具式(I)的新N-取代萘并稠合内酰胺及其盐被公开。式(I)化合物具有促进内源生长激素释放的能力。因而，这些化合物能用于治疗疾病，该疾病需要促进生长激素的产生或分泌(比如在生长激素缺乏的人体中)，或需要生长激素血浆水平增加，例如，在老年病人或家畜中。

Description

新的N-取代萘并稠合内酰胺
本发明范围
本发明涉及新的N-取代萘并稠合内酰胺及其盐类，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，这些化合物作为药物的用途，以及它们用来治疗因生长激素缺乏导致的生理失调的用途。
本发明背景
生长激素是一种刺激所有能生长组织生长的激素。此外，人们已知生长激素对于代谢过程有许多作用，例如，刺激蛋白质全成及游离脂肪酸代谢，并导致从碳水化合物向脂肪酸的能量代谢转换。因此，生长激素缺乏可引起许多严重的生理失调，例如，侏儒症。
生长激素是从垂体中释放出来的。这一释放过程是在许多激素和神经传导介质直接的或间接的严密控制下进行的。生长激素释放激素(GHRH)可以促进生长激素的释放，而生长激素释放抑制因子可以抑制生长激素的释放。上述两种情况中的激素均是从下丘脑释放出来的，但它们首先要经过位于垂体中的特定受体介导才能发挥作用。可刺激垂体释放生长激素的其它化合物也有报道，例如精氨酸，L-3，4-二羟苯基丙氨酸(L-Dopa即L-多巴)，高血糖素，加压素，PACAP(垂体腺苷酰环化酶激活肽)，蕈毒碱样受体激动剂及合成己肽，GHRP(生长激素释放肽)等物质可通过对垂体的直接作用或通过影响GHRH和/或生长激素释放抑制因子从下丘脑中的释放来促进内源性生长激素的释放。
在疾病治疗中(其间需要增加生长激素的水平)，生长激素的蛋白质性质，除了非肠道给药外什么都是行不通的。而且，迄今所知其他直接作用的促分泌素，例如，GHRH，GHRP和PACAP也都是化学结构较长的肽类物质，为此原因，口服是不行的。但若干非直接作用的化合物可以口服，例如L-Dopa和蕈毒碱样受体激动剂，虽然这些化合物的应用已因其诱发的副作用而受到阻碍。
发明的描述
本发明涉及能够增加内源性生长激素释放的，具有非肽类特性的化合物。这些新化合物既可通过非肠胃道和鼻腔给药，也可以通过口服给药。在WO92/16524，WO94/07483，WO94/07486，WO94/05634，US5,310,737，WO95/09633，US5,283,241，GB2,273,046，US5,284,841，WO95/12598，WO95/03289，US5,374,721以及WO95/03290等专利文章中，N取代苯并稠合内酰胺类化合物(其中取代苯基或联苯基基团成为N-取代基的一部分)被声称能促进人和动物体内生长激素的释放。其它N-取代的苯并稠合内酰胺类(其中不同杂环被包括在N-取代基内)被公开于WO94/07486，WO94/08583和US5,284,841。合成二肽类被公开于US4,228,156和WO94/11012中，以及苯并内酰胺的螺环哌啶类作为生长激素释放化合物被公开于WO94/13696。本发明化合物不同于上文引用的参考文献中所公开的化合物(其中，内酰胺稠合到萘环上)。
除了上文引用的文献外，美国专利5,124,328和5077,290公开了N-取代-2-杂环吗啉衍生物作为动物生长促进剂。并且，在美国专利5,030,640，4,906,645和5,019,578中，氨基乙醇衍生物作为动物生长促进剂被公开。
本发明涉及新的N-取代萘并稠合内酰胺，或其制药学上可接受的盐类，其具如下通式
Figure A9519513300081
其中R1，R2和R3各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1 -6-烷氧基或C1-6烷硫基；n为0或1；p为0，1或2；q为0，1，2，3或4；w为0，1或2；x为-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4为氢或C1-6-烷基；m为0，1或2；A为
Figure A9519513300091
或
Figure A9519513300092
或 或
Figure A9519513300094
其中的每一个可被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团取代；且其中Y为＝N-，Z为-O-，-S-或＞N-R5，其中R5为氢或C1-6-烷基，B为氢或
Figure A9519513300095
或 或 或
Figure A9519513300098
其中的每个可被一或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团所取代；且其中Y和Z的定义同前；
M为-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自独立为氢，C1-6-烷基或C4-8-环烷基，或M为被一或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团所取代的四唑，***，恶二唑及噻二唑的任意异构体；D为其中r和s分别独立地为为0，1，2或3；R7和R8各自独立地为氢或C1-10-烷基；或R7和R8一起形成含有2-6碳原子的烷基桥；或者R7和R8各自独立地与R9和R10之中的一个或两个相连，构成含有2-5碳原子的烷基桥；R9和R10各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链C1 -10-烷基或支链或直链C1-10-烷基；
在本文中所有的结构式中，n，p，q，w，m，r和s均为整数或零。
其式I的化合物可用下述方法来制备
方法A：
Figure A9519513300101
使式II化合物(其中R1，R2，R3，X，D，n和p的定义同前)与式III化合物(其中A，B，W和q的定义同前，L为合适的离去基团，如卤素，对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯进行反应。此烷基化反应可在所用溶剂的回流温度下，于碱存在下(例如NaH)于N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中反应1～120小时。
式II化合物可按类似于WO92/16524所述方法制备，式III化合物可按本技术领域内熟知的方法进行制备(例如Comprehensive HeterocyclicChemistry Vol.5&6，Pergamon Press，1984；Heterocyclic Compounds，Vol.7 Wiley，1961中所述方法)。
在某些情况下，有必要对上述方法中所用的中间体进行保护，例如带有合适保护基团的式II或III化合物。如果在式II化合物中存在伯氨或仲氨基团，这个氨基基团可被甲氧磺酰基或苄氧羰基基团保护。在有酸性基团存在的式III化合物中，这些基团可被酯化。而且，在有四唑存在的式III化合物中，其可被三苯甲基化。引入及去除保护基的方法在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”T.W.greene and P.G.M.Wuts，2nd ed中有述(John Wiley&Sons Inc.)。
式I化合物可以几何和光学异构体存在，所有的异构体和其混合物均被包括在本发明范围内。异构体可以用标准的方法，例如层析技术或对合适的盐类进行分级重结晶来进行分离。较可取的式I化合物的实例有：3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。3-((2R)-羟基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂)丁酰胺。1-氨基环丙甲酸(4-氧代-5-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)酰胺。3-氨基-3-甲基-N-(5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。
本发明中的化合物可任意地以其制药学上可接受的酸加成盐或酯的形式存在。式I化合物制药学上可接受的酸加成盐或酯包括那些从无机或有机酸衍生而来的化合物，上述酸有盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，磷酸，乳酸，马来酸，邻苯二甲酸，柠檬酸，戊二酸，葡糖酸，甲磺酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，甲苯磺酸，氨基磺酸以及富马酸。
令人惊奇的是，已发现通式I化合物具有有益的药理学特性，并已证实通式I化合物具有促进内源性生长激素释放的能力。因此，这些化合物可用于那些需要促进生长激素的产生或分泌的疾病的治疗，例如人类生长激素缺乏或需要提高血浆生长激素水平的老年患者或家畜等。
对于研究生长激素的释放规律来说，式I的生长激素释放化合物是一个很有效的体外试验工具。
对于评价垂体释放生长激素的能力而言，式I化合物亦是一个很有效的体内试验工具。例如，在给药(指这些化合物)前后分别采集人类的血清样品，可用来分析生长激素的水平。比较每个血清样品中生长激素的水平，可以直接看出患者垂体释放生长激素的能力。
对于具有商业价值的动物来说，给予式I化合物可以提高它们的生长速率和程度，并可以提高乳品的产量。
因此，本发明进一步涉及药物组合物，其包括至少一种作为活性成份的式I化合物及一种制药学上的载体或稀释剂。任意地，该药物组合物可以包含至少一种式I化合物，且其与一种或多种显示不同活性(例如抗菌素或具有其它药理学活性)的化合物相结合。
具式I的生长激素促分泌素的进一步的用途是将它与其它促分泌素，如GHRP(2或6)，GHRH及其同类物，生长激素及其同类物或包括IGF-1和IGF-2在内的躯体生长素的联合使用。
对于本领域内技术熟练的人员来说，众所周知，生长激素在人类体内现有的和潜在的用途是多方面的。
因此，给予式I化全物后可以促进生长的激素从垂体中释放，进而具有同生长激素本身相似的作用或用途。生长激素的用途可以归纳如下：促进上了年纪的人的生长激素的释放；防止糖皮质激素降解代谢的副作用，治疗骨质疏松，刺激免疫***，治疗迟缓症，加速伤口愈口，加速骨折复元，治疗生长迟缓，治疗肾衰或由于生长迟缓而导致肾功能不全，治疗生理性身材矮小，包括生长激素缺乏的儿童以及与慢性疾病有关的身材矮小，治疗肥胖及与生长迟缓有关的肥胖，治疗与Prader-Willi综合症及Turner’s综合症有关的生长迟缓；加速烧伤病人的复元并缩短其住院期；治疗子宫内生长迟缓，骨骼发育异常，肾上腺皮质机能亢进以及Cushing氏综合症；搏动生长激素释放的诱导；紧张型患者体内生长激素的替代，治疗骨软骨发育异常，Noonan氏综合症，精神***症，抑郁症，Alzheimer氏疾病，伤口愈口缓慢以及心理上社交活动丧失，治疗肺功能障碍及呼吸器依赖，在大的外科手术后弱化蛋白质降解反应，降低由于慢性疾病例如癌症和艾滋病引起的恶病质和蛋白质损失；治疗高胰岛素血症包括胰岛细胞增殖症，用于诱导***的辅助治疗；促进胸腺发育并预防与年龄有关的胸腺功能降低，治疗免疫抑制患者，改善肌肉强度，活动性，保持皮肤厚度，体内代谢平衡，虚弱的老人自身肾功能平衡，刺激成骨细胞，促进骨修复及软骨生长，促进结伴动物的免疫***并治疗结伴动物的衰老疾病，家畜的生长促进以及促进羊身上羊毛的生长。药理学方法
在大鼠初期促生长实验中，对式I化合物释放生长激素的效能和强度进行了体外评价。
按前述的方法来准备大鼠初期促生长实验(Chen等人，内分泌学1991，129，3337-3342以及Chen等人，内分泌学1989，124，2791-2798)。简要地说，经斩首杀死大鼠，快速取出垂体，用0.2％胶原酶及0.2％透明质酸酶的Hanks平衡盐溶液对垂体进行消化。将细胞再悬浮于含有0.37％NaHCO3，10％马血清，2.5％小牛血清，1％非必需氨基酸，1％谷氨酰胺及1％pen/strep的Dulbecco氏改良的Eagles介质中，并调节到1.5×105个细胞/ml。将此悬浮液1ml置于一个24孔盘的每个孔中，放置2-3天，然后开始进行释放实验。
在实验的当天，用含25mM HEPES的上述介质(pH＝7.4)洗涤细胞两次。加入含有5mM HEPES的介质和试验化合物，使生长激素开始释放，并对化合物进行测试。于37℃下培养15分钟。培养结束后，释放于介质中的生长激素用标准RIA(放射免疫测定)方法进行测定。
在戊巴比妥麻醉的雌性大鼠身上，对式I化合物促进生长激素释放的作用进行体内评价，方法如Bercu等人在内分泌学1991，129，2592-2598一文中所述。简明地说，以70mg/kg腹膜内注射戊巴比妥使成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。在经全麻后得到的大鼠的身上，***气管套管，并在颈动脉和颈静脉上***导管。恢复15分钟后，于起始时间(作为0)来取血样。静脉给予垂体促分泌素，将动脉采集来的血样放置于冰上5分钟，然后在12000×g转速下离心2分钟，倾析出血清，用标准的RIA方法测定GH(生长激素)的含量。
对上述适应症而言，用药剂量可根据如下因素而变化：所采用的式I化合物；所用的给药方式及所需的治疗。然而，通常给病人或动物服用的剂量水平为0.0001至100mg/kg体重/每天，以获得内源性生长的有效释放。通常适于口服给药的剂量大约为0.0001mg至大约500mg式I化合物，较可取的为0.001mg至100mg左右的式I化合物，其中式I化合物与药物载体或稀释剂相混合。
在适当的时候，可服用式I化合物的制药学上可接受的酸的加成盐，如其碱金属，碱土金属或低级烷基铵盐。该类盐与游离碱形式具有大致相同的活性。
含有本发明化合物的药物组合物可用常规工艺来制备，并可制成为常规的剂型，例如胶囊，片剂，溶液剂或悬浮剂。
所采用的药物载体可以是常规的固体或液体载体，固体载体的实例有：乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁及硬脂酸。液体载体的实例有糖浆，花生油，橄榄油和水。
同样地，在载体和稀释剂中也包括所已知的缓释性物质，例如，单硬脂酸甘油酯，双硬脂酸甘油酯，它们单独存在或混有蜡。
在用固体载体制备口服剂型时，该制品可被压成片剂，以粉末状或丸状被装入硬胶囊中。它也可是锭剂或糖锭。固体载体的用量可在很大的范围内变动，但是通常其用量约为25mg至约1g。当采用液体载体时，该制品可以是糖浆剂，乳剂，软明胶胶囊或无菌注射液如水性或非水性液体悬浮液或溶液。
通常，本发明的化合物分散于单位剂量中，该单位剂量中包括50-200mg/每单位剂量的活性成分或混有制药学上可接受的载体。
本发明化合物的合适剂量为1-500mg/天，如大约100mg/剂量给病人作为药物服用。
用常规工艺所能制备的典型的片剂可以含有如下成分：
核：
活性成分(游离化合物或其盐)      100mg
胶态二氧化硅(Areosil)        1.5mg
微晶纤维素(Aricel)           70mg
改性纤维素胶(AC-Di-Sol)      7.5mg
硬脂酸镁
包衣剂：
HPMC大约量                      9mg
*My wacett9-40T大约量        0.9mg
*乙酰单甘油酯，作为包衣膜的增塑剂。
给药途径可以是任何一种能有效地将活性化合物运送到合适的或所需的作用部位的途径，例如，口服，透皮，经鼻腔，肺或非肠道途径，其中以口服较为可取。
实例
下列实例将进一步说明制备通式I化合物以及含有它们的药物制剂的方法，然而，这些实例不应视为本发明的限制。
化合物的结构是由元素分析或NMR来确定的。NMR位移(δ)以每百万中的份数表示(ppm)。mp为熔点，以℃表示。柱层析按照W.C.Still等人在文献J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中提供的技术，在Merek硅胶60(Art.9385)上进行。起始原料或者为已知化合物，或者为可用已知方法很方便地制得的化合物。缩写：TLC：薄层层析TFA：三氟乙酸DMSO：二甲基亚砜DMF：N，N-二甲基甲酰胺EDAC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐HOAt：羟基氮杂苯并***HOBt：羟基苯并***THF：四氢呋喃AIBN：偶氮异丁腈NBS：N-溴代琥珀酰亚胺HPLC-分析方法ARP-HPLC分析采用Vydac 218 TP5 4 4.6mm×250mm 5μC-18硅胶柱(The Separations Group，Hesperia)，使用UV检测器，在波长214nm下进行，洗脱流速1ml/分钟，温度42℃。该柱用5％CH3CN在含有0.1M(NH4)2SO4的缓冲液中进行平衡，该缓冲液用4M H2SO4调pH至2.5。在50分钟内用含5％～60％CH3CN的相同缓冲液进行梯度洗脱。方法B采用与方法A相同的柱子，以0％CH3CN/0.1％TFA/H2O至90％CH3CN/0.1％TFA/H2O在50分钟内进行梯度洗脱。方法C使用5μm C-184×250mm柱，用20-80％0.1％TFA/乙腈及0.1％TFA/水在25分钟内进行梯度洗脱，温度＝35℃。实例13-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺三氟乙酸盐3，4-二氢-2H-菲-1-酮-肟
向乙酸钠三水合物(7.07g，52mmol)的水溶液(30ml)中加入羟胺盐酸盐)3.61g，52mmol)。向其中加入乙醇(75ml)和3，4-二氢-2H-菲-1-酮(5.0g，26mmol)，悬浮液加热回流2小时。冰浴冷却反应混合物，滤集沉淀出来的固体，用冷水洗涤，真空干燥，得4.8g 3，4-二氢-2H-菲-1-酮-肟。m.p：174-175℃1H NMR(CDCl3)δ2.05(p，2H，J＝8Hz)；2.91(t，2H，J＝8Hz)；3.20(t，2H，J＝8Hz)；7.52(m，2H)；7.67(d，1H，J＝9Hz)；7.82(d，1H，J＝9Hz)；8.05(t，2H，J＝9Hz)；8.22(brs，1H).4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
将甲磺酸(25ml)和P2O5(5.2g，37mmol)一起于90℃下加热3.5小时。溶液冷却至50℃，加入3，4-二氢-2H-菲-1-酮-肟(4.8g，23mmol)。溶液于60℃下加热10分钟，然后再于80℃下加热3.5小时。将热反应混合物加到冰(300g)和水(100ml)的混合物中。滤集沉淀的固体，再溶于CH2Cl2(50ml)中，用MgSO4干燥，真空蒸发，得白色产品。经柱层析(硅胶200g)纯化，以庚烷和乙酸乙酯(1∶2)作洗脱液得4.8g4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。m.p.186-187℃。1H NMR(CDCl3)δ2.16(t，2H，J＝8Hz)；2.21-2.30(m，2H)；3.14(t，2H，J＝8Hz)；7.19(d，1H，J＝9Hz)；7.46(t，1H，J＝9Hz)；7.55(t，1H，J＝9Hz)；7.80(d，1H，J＝9Hz)；7.90(d，1H，J＝9Hz)；8.13(d，1H，J＝9Hz)；9.71(s，1H).3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
向4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(4.8g，23mmol)的甲苯(125ml)溶液中加入PCl5(14.2g，68mmol)，反应混合物于90℃下加热1小时。冷却至室温后，减压蒸发，将残渣溶于冰醋酸(50ml)中，悬浮液于20℃下加热0.5小时，冷却至8℃。加入水(100ml)和冰(100g)，滤集沉淀出来的固体，水洗，真空干燥。得6.3g 3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。m.p.187-191℃1H NMR(CDCl3)δ3.36(t，2H，J＝9Hz)；3.45(t，2H，J＝9Hz)；7.14(d，1H，J＝9Hz)；7.50(t，1H，J＝9Hz)；7.59(t，1H，J＝9Hz)；7.77(d，1H，J＝9Hz)；7.85(d，1H，J＝9Hz)；7.91(brs，1H)；8.0(d，1H，J＝9Hz).3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
将3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(6.2g，22mmol)的冰醋酸(200ml)溶液置于氮气氛中，加入乙酸钠三水合物(3.8g，28mmol)。5分钟后，加入Pd/C(10％，0.6g)，混合物在常温常压下氢化，使用450ml氢气。经硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发。用甲苯(250ml)进行重蒸发后，将残渣悬浮于水(100ml)中，搅拌5分钟，滤集沉淀的固体，真空干燥，得1.7g 3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H萘并[2，1-b]氮杂。1H NMR(CDCl3)δ2.64-2.74(m，1H)；2.85-2.95(m，1H)；3.09-3.18(m，1H)；3.50-3.55(m，1H)；4.49(dd，1H)；7.15(d，1H，J＝9Hz)；7.50(t，1H，J＝9Hz)；7.60(t，1H，J＝9Hz)；7.78(d，1H，J＝9Hz)；7.80(brs，1H)；7.87(d，1H，J＝9Hz)；8.04(d，1H，J＝9Hz).3-叠氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
向叠氮化钠(0.55g，8.4mmol)的DMSO(17ml)中加入3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(1.6g，6.7mmol)，悬浮液80℃下加热2.5小时。将此热反应混合物加到冰(30g)中，过滤沉淀，硅胶(200g)柱层析纯化，最初用庚烷，随后用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)混合物作洗脱液，得1.1g 3-叠氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。m.p.：190-192℃1H NMR(CDCl3)δ2.44-2.53(m，1H)；2.64-2.75(m，1H)；3.04-3.14(m，1H)；3.53-3.60(m，1H)；3.89(dd，1H)；7.15(d，1H，J＝9Hz)；7.50(t，1H，J＝9Hz)；7.60(t，1H，J＝9Hz)；7.78(d，1H，J＝9Hz)；7.83(brs，1H)；7，87(d，1H，J＝9Hz)；8.04(d，1h，J＝9Hz).3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
将3-叠氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(1.0g，4.0mmol)的干燥THF(20ml)溶液置于一大气压的氮气中，冰浴冷却。在10分钟内，向其中滴加硼氢化钠(0.17g，4.4mmol)的乙醇(20ml)溶液，反应混合物在回流温度下加热20小时。减压蒸除挥发物，残渣用硅胶(200g)柱层析纯化，以CH2Cl2和乙醇-25％NH3(水合)混合物(9∶1)(梯度0％至10％)作洗脱液。得0.3g 3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，1H)；2.64-2.75(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.48-3.52(m，1H)；7.13(d，1H，J＝9Hz)；7.49(t，1H，J＝9Hz)；7.56(t，1H，J＝9Hz)；7.60(brs，1H)；7.75(d，1H，J＝9Hz)；7.85(d，1H，J＝9Hz)；8.07(d，1H，J＝9Hz).(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向3-叔丁氧基羰氨基-3-甲基丁酸(0.26g，1.2mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDAC(0.24g，1.2mmol)。室温反应15分钟后，加入3-氨基-4-氧-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(0.25g，1.1mmol)，混合物反应搅拌6小时。加水(80ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取。有机层用NaHCO3(20ml)，水(20ml)洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发，残渣用硅胶(50g)层析纯化，以庚烷和乙酸乙酯(1∶3)作洗脱液。得0.49g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将干燥粉末状KOH(0.23g，4.0mmol)以及(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.49g，1.0mmol)溶于DMSO(15ml)中，混合物于一大气压的氮气下搅拌0.5小时。向其中加入5-(4’-溴甲基-联苯-2-基)-N-(三苯基甲基)四唑(0.59g，1.1mmol)，混合物搅拌1小时。向其中加入10％NH4Cl(30ml)溶液，水(100ml)和乙酸乙酯(60ml)，溶液分相。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发。硅胶柱层析(100g)纯化，以庚烷和乙酸乙酯(2∶3)作洗脱液，得0.45g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.26(s，2H)；1.34(s，6H)；1.42(s，9H)；2.46(dd，2H)；3.16(dd，1H)；4.45(m，1H)；4.74(d，1H)；5.26(s，1H)；5.31(s，1H)；6.70(d，1H)；6.93(d，1H)；7.00(s，4H)；7.21-7.35(m，8H)；7.39-7.53(m，5H)；7.71(d，1H)；7.80-7.92(m，3H)
向(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(2’-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.45g，0.67mmol)的CH2Cl2溶液中(20ml)加入三氟乙酸(2ml)。反应混合物搅拌4.5小时，加水(5ml)。减压并除溶剂，残渣用柱层析纯化(WatersRP18硅胶75μ，40g)，以甲醇，水和TFA(60∶40∶0.5)作洗脱液。减压并除溶剂，残渣再溶于甲醇(30ml)中，减压蒸发，得0.31g标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ1.19(s，3H)；1.25(s，3H)；2.13-2.46(m，3H)；2.40(s，1H)；2.41(s，1H)；3.40(dd，1H)；4.20-4.28(m，1H)；4.90(d，1H)；5.33(d，1H)；6.98(d，2H)；7.16(d，2H)；7.47-7.67(m，8H)；7.75(brs，2H)；7.89-7.98(m，2H)；8.14(d，1H)；8.69(d，1H).
HPLC：Rt＝30.5分钟(方法A)
C33H33N6O2 1 1/2TFA，1 1/2 H2O的理论值：C，57.23％；H，4.99％；N，12.98％；实测值：C，57.35％；H，4.81％；N，12.60％。实例23-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
向4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(24.1g，114mmol，按实例1所述方法制备)的甲苯溶液(750ml)加入PCl5(71.3g，342mmol)。反应混合物慢慢加热至90℃，并于90℃下加热1小时。加入活性炭，使混合物冷却至室温，过滤，减压蒸发滤液。将油性残渣溶于冰醋酸(300ml)中，于70℃下加热30分钟，冷却至10℃，加水(1200ml)，冰浴上搅拌15分钟。滤集分离出来的固体，水洗，真空干燥。得28.5g 3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂，其为固体。1H NMR(CDCl3)δ3.36(dt，2H)；3.45(dt，2H)；7.15(d，1H)；7.48(t，1H)；7.58(t，1H)；7.75(d，1H)；7.86(d，1H)；8.00(d，1H)；8.08(brs，1H).3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
将3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(28.0g，100mmol)的冰醋酸(250ml)溶液置于一大气压的氮气下。加入乙酸钠(22.6g，275mmol)，次磷酸钠水合物(24.6g，280mmol)，Pd/C(10％，1.5g)。混合物于56℃并一大气压的氮气下搅拌20小时。室温放置冷却，然后过滤。固体与THF(3×700ml)一起煮沸，趁热过滤，合并THF相，减压蒸发，得19.1g 3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。1H NMR(CDCl3)δ2.65-2.73(m，1H)；2.8 5-2.95(m，1H)；3.11-3.19(m，1H)；3.50-3.56(m，1H)；4.49(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.50(t，1H)；7.60(t，1H)；7.78(d，1H)；7.88(d，1H)；8.01(brs，1H)；8.04(d，1H).3-叠氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
向3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并-[2，1-b]氮杂(16.6g，67.6mmol)的DMSO(80ml)溶液中加入叠氮化钠(8.8g，135mmol)，悬浮液于60℃下加热5小时。将热反应物倾入水(1L)中。过滤分出沉淀，水洗。真空干燥后得16.3g 3-叠氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。1H NMR(CDCl3)δ2.44-2.53(m，1H)；2.62-2.75(m，1H)；3.06-3.13(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.90(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.52(t，1H)；7.60(t，1H)；7.80(d，1H)；7.87(d，1H)；8.00(brs，1H)；8.06(d，1H).3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂
向3-叠氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(16.0g，63.4mmol)的干燥二噁烷(150ml)和乙醇(150ml)的混合溶液中加入Pd/C(10％，2g)。混合物在5巴的压力下进行氢化24小时，其间进行有效的搅拌。过滤反应混合物，再加入过量的盐酸乙醇溶液。分出沉淀，乙醇洗涤，干燥，得14.4g 3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂盐酸盐。将上述盐酸盐(14.2g)加热于水(800ml)中。然后加入25％的氨水溶液，形成沉淀。过滤分出固体，水洗，减压干燥，得11.9g 3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，1H)；2.65-2.75(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.45(dd，1H)；3.50(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.50(t，1H)；7.58(t，1H)；7.75(d，1H)；7.79(brs，1H)；7.86(d，1H)；8.08(d，1H).
将3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(4.5g)溶于热乙醇(250ml)中，于70℃下加入溶于热乙醇(50ml)的L(+)酒石酸。生成的悬浮液搅拌下冷却至室温。滤集固体，乙醇洗涤。将其溶于沸水(250ml)中，用活性炭处理，趁热过滤。滤液搅抖下冷却至室温，并于室温下搅拌3小时。滤集固体，干燥，得3.3g产品，再将其溶于热水(200ml)中。40-50℃下，加入过量的25％氨水溶液，过滤分出固体。干燥后得2.1g未拆分的3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂。(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-叔丁氧羰氨基-3-甲基丁酸(2.43g，11.2mmol)和1-羟基苯并***(1.52g，11.3mmol)的DMF(30ml)溶液置于一大气压的氮气下。加入EDAC(2.19g，11.4mmol)，混合物于室温下搅拌10分钟。加入未拆分的3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]-氮杂(2.3g，10.2mmol)，混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾入水(200ml)中，用CH2Cl2(2×250ml)提取。合并有机提取物，用10％NaHCO3(2×150ml)洗涤。MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，得一固体残渣，将其悬浮于***中，过滤，干燥，得4.5g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)；1.43(s，9H)；2.05-2.13(m，1H)；2.45-2.60(m，2H)；2.90-3.08(m，2H)；3.50(dd，1H)；4.50-4.56(m，1H)；5.22(brs，1H)；6.75(d，1H)；7.12(d，1H)；7.49(t，1H)；7.57(t，1H)；7.73(d，1H)；7.85(d，1H)；7.88(brs，1H)；8.03(d，1H).5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑
将5-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-四唑(3.3g，13.2mmol)和乙酸酐(50ml)加热回流1小时。减压蒸发溶剂，得一油状残渣，将其溶于乙酸乙酯(100ml)中。有机相用NaHCO3(100ml)洗涤，活性炭处理，MgSO4干燥，减压过滤，得3.4g 5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]-噁二唑，其为油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)；2.45(s，3H)；7.18(d，2H)；7.25(d，2H)；7.29(d，1H)；8.03(d，1H).
5-甲基-2-(4-(4-溴甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑
将5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑(3.4g，13.3mmol)溶于CCl4(60ml)中。向其中加入AIBN(0.21g)，乙酸钠(0.52g)，NBS(2.6g，14.6mmol)以及冰醋酸(0.52ml)。混合物于回流温度加热8小时，然后冷却至环境温度。该混合物经硅胶过滤，减压蒸发。油状残渣于真空下用NaOH干燥，得2.6g 5-甲基-2-(4-(4-溴甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑粗品。1H NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H)；4.55(s，2H)；7.32-7.35(m，3H)；7.40(d，2H)；8.08(d，1H).(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-噻吩基)苄基)-2，3，4，5-四唑-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
将粉末状KOH(2.0g，29.8mmol)和(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，7.46mmol)的DMSO(30ml)溶液在一大气压氮气下搅拌30分钟。向其中加入5-甲基-2-(4-(4-溴甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑(2.5g，7.46mmol)的DMSO(10ml)溶液，混合物于室温下搅拌1小时。将其倾入水(500ml)中，用CH2Cl2(600ml)提取。有机层用水(100ml)，5％酒石酸溶液(200ml)，盐水洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发，得一残渣，其经硅胶(200g)柱层析纯化，以乙酸乙酯作洗脱液，得2.1g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-噻吩基)-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，6H)；1.40(s，9H)；1.48-2.05(m，1H)；2.28(s，3H)；2.42(d，1H)；2.54(d，1H)；2.60-2.70(m，1H)；2.75-2.85(m，1H)；3.29(dd，1H)；4.46-4.54(m，1H)；4.88(d，1H)；5.30(brs，1H)；5.50(d，1H)；6.72(brs，1H)；7.20-7.26(m，5H)；7.40(d，1H)；7.48-7.56(m，2H)；7.80(d，1H)；7.86(d，1H)；7.98(d，1H)；8.01(d，1H).
向(1，1，-二甲基-2-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-噻吩基)苄基)-2，3，4，5，-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，3.43mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)。混合物于室温下搅拌3小时，加入1N NaOH溶液(100ml)，分层，有机层用活性炭处理，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，得1.6g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；2.10-2.18(m，1H)；2.26(d，1H)；2.29(s，3H)；2.32(d，1H)；2.60-2.75(m，5H)；3.27-3.33(m，1H)；4.53-4.60(m，1H)；4.90(d，1H)；5.47(d，1H)；7.20-7.25(m，5H)；7.43(d，1H)；7.49-7.56(m，2H)；7.79(d，1H)；7.85(d，1H)；7.98(d，1H)；8.00(d，1H)；8.40(d，1H).HPLC：Rt＝22.8分钟(方法C)C33H33N5O3S，1 1/2 H2O的理论值：
C，65.3％；H，6.0％；N，11.5％；
实测值：
C，65.2％；H，6.0％；N，10.9％实例3
3-((2R)-羟基丙基氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺
将(2R)-(四氢吡喃-2-基氧)丙醛(107mg，0.675mmol)溶于甲醇(10ml)中，将其加到3-氨基-3-甲基-N(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺(261ml，0.45mmol)的甲醇(10ml)溶液和冰醋酸(0.1ml)的混合物中。向其中加入氰基硼氢化钠(57mg，0.9mmol)的DMF(3ml)溶液，此溶液于室温下搅拌3.5小时。真空蒸除溶剂，残渣溶于乙酸乙酯/水(10ml/10ml)中。分层，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发。将残渣溶于甲醇(10ml)中，向其中加入3M Hcl(1ml，3mmol)的乙酸乙酯溶液。溶液于室温下搅拌1小时，减压蒸发。将残渣溶于CH2Cl2(10ml)中，用1N NaOH溶液(2×10ml)洗涤。合并水相，用CH2Cl2(2×10ml)提取。合并有机层，MgSO4干燥，减压蒸发。粗品经闪式硅胶(100ml)层析纯化，以CH2Cl2/乙醇/25％氨水(85∶15∶1)作洗脱液，然后由制备TLC(硅烷20cm×20cm×0.2cm，反复三次)，以CH2Cl2/乙醇/25％氨水(85∶15∶1)作洗脱液，得8mg 3-((2R)-羟基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺的非对映异构体混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(m，9H)；2.15-2.40(m，5H)，2.55-2.75(m，4H)；3.40(m，1H)；3.35(m，1H)；4.10(m，1H)；4.50(m，1H)；4.35 and 4.45(both d，together 1H)；5.40 and5.50(both d，together 1H)；7.15-7.35(m，5H)；7.40(m，1H)；7.45-7.60(m，2H)；7.80(dd，1H)；7.85(d，1H)；7.95(dd，1H)；8.05(d，1H)；9.10(m，1H).HPLC：Rt＝27.8分钟(方法B)实例41-氨基环丙甲酸(4-氧代-5-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)酰胺三氟乙酸盐(1-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(叔-丁氧羰氨基)环丙甲酸(74mg，0.37mmol)的DMF(6ml)溶液中加入HOAt(50mg，0.37mmol)和EDAC(71mg，0.37mmol)。搅拌10分钟后，向其中加入3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂(84mg，0.37mmol)和二异丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)，混合物于40℃下放置过夜。加水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)。分层，有机层用1M HCl(60ml)，饱和NaHCO3(60ml)洗涤，MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，得148mg固体。用CH2Cl2和乙酸乙酯的混合物进行重结晶，得62mg(1-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(s，2H)；1.45(m，2H)；1.51(s，9H)；2.12(m，1H)；3.05(m，2H)；3.48(m，1H)；4.49(m，1H)；5.10(brs，1H)；7.05-8.05(m，8H).(1-(4-氧代-(5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在一大气压氮气中，将(1-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.16mmol)以及干燥粉末状KOH(34mg，0.62mmol)悬浮于干燥DMSO(2ml)中，搅拌10分钟。加入5-(4’-溴甲基联苯基-2-基)N-三苯甲基四唑(92mg，0.65mmol)，混合物搅拌30分钟。加水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)，分层，有机层径MgSO4干燥，蒸发至1ml，残渣在Merek硅胶制备板上进行层析，以庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液。得29mg(1-(4-氧代-(5-(2’-(三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(s(br)，2H)；1.49(s，9H)；1.66(s(br)，2H)，1.99(m，1H)；2.62(m，2H)；3.20(m，1H)；4.48(m，1H)；4.80(d，1H，J＝14Hz)；5.09(s(br)，1H)；5.25(d，1H，J＝14Hz)；6.87-7.90(m，29H).
将(1-(4-氧代-(5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(29mg)和TFA(1ml)一起于一大气压氮气下搅拌2小时。加水(1滴)，减压蒸发。残渣用甲醇(0.1ml)和***(2ml)处理，过滤，用***(2×1ml)洗涤，得16mg 1-氨基环丙甲酸(4-氧代-5-(2’-(1H-四氢-5-基)-联苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)酰胺三氟乙酸盐1H-NMR(CD3OD)δ1.30(s，2H)；1.65(m，1H)；2.15(s，2H)；3.38(m，2H)；3.45(m，1H)；4.35(m，1H)，4.92(d，1H，J＝15Hz)；5.35(d，1H，J＝15Hz)，6.98-8.15(m，14H).HPLC：Rt＝31.4分钟(方法A)实例53-氨基-3-甲基-N-(5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺盐酸盐(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.586mmol，按实例1方法制备)溶于DMSO(5ml)中，在一大气压氮气下，加入干燥粉末状KOH(131mg，2.34mmol)。此混合物搅拌30分钟。将溴苄(105mg，0.62mmol)加入其中，混合物搅拌75分钟。加水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)，分层，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发。粗品在Merek硅胶60板上层析，以乙酸乙酯和庚烷(2∶1)的混合物作洗脱液，得142mg 1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)；1.40(s，9H)；1.99(m，1H)；2.55(m，1H)；2.75(m，1H)；3.25(dd，1H)；4.47(m，1H)；4.83(d，1H，J＝17Hz)；5.30(brs，1H)；5.45(d，1H，J＝17Hz)；6.71(d，1H，J＝10Hz)；7.21(s，5H)，7.25-7.98(m，6H).
将1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.26mmol)溶于3M HCl的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中，搅拌过夜。加入***(5ml)，滤集沉淀，用***洗涤(2×1ml)，得98mg 3-氨基-3-甲基-N-(5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺盐酸盐。1H NMR(d6-DMSO)δ1.20(s，3H)；1.25(s，3H)；2.50-1.15(m，3H)；3.40(m，1H)；4.25(m，1H)；4.85(d，1H，J＝17Hz)；5.45(d，1H，J＝17Hz)；7.15-7.25(m，6H)；7.50-7.97(m，4H)；8.10(d，1H)；8.72(d，1H).HPLC：Rt＝32.7分钟(方法A)
C26H29N3O2，HCl，1 1/2 H2O的理论值：
C，65.19％；H，6.985；N，8.775；实测值：C，64.97％；H，6.80％；N，8.55％。

Claims (20)

1.式I化合物或其制药学上可接受的盐类，其中R1，R2和R3各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1 -6-烷氧基或C1-6-烷硫基；n为0或1；p为0，1或2；q为0，1，2，3或4；w为0，1或2；X为-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4为氢或C1-6-烷基；m为0，1或2；A为
Figure A9519513300022
或
Figure A9519513300023
或
Figure A9519513300024
或
Figure A9519513300025
其中每一个可被选自卤素，氨基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中的一或多个取代基取代；且其中的Y为＝N-，Z为-O-，-S-，或＞N-R5，其中R5为氢或C1-6-烷基；B为氢或
Figure A9519513300026
或
Figure A9519513300027
或 或 其中的每个可被选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中的一个或多个基团取代；且其中Y和Z的定义同上；M为-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自独立地为氢，C1-6-烷基或C4-8环烷基，或M为被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基取代的四唑，***，恶二唑及噻二唑的任意异构体；D为其中r和s各自独立地为0，1，2或3；R7和R8各自独立地为氢或C1 -10-烷基；或R7和R8可以一起形成含2-6个碳原子的烷基桥；或R7和R8各自独立地与R9和R10之中的一个或两个相连形成含2-5碳原子的烷基桥；R9和R10各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链C1-10-烷基或支链或直链C1-10-羟基烷基；
2.前述权利要求中的化合物及制药学上可接受的盐类，其中R1，R2和R3各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基；n为0或1；p为0，1或2；q为0，1，2，3或4；w为0，1或2；x为-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4为氢或C1-6-烷基；m为0，1或2；A为
Figure A9519513300032
或
Figure A9519513300033
或
Figure A9519513300034
或
Figure A9519513300035
其中的每一个可被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团取代；且其中Y为＝N-，Z为-O-，-S-，或＞N-R5，其中R5为氢或C1-6-烷基；B为 或
Figure A9519513300042
或
Figure A9519513300043
或 其中的每一个可被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团取代；且其中Y和Z的定义同上；M为四唑基，-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自独立地为氢，C1-6-烷基或C4-8-环烷基，或M为可被-或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中基团所取代的***，恶二唑和噻二唑的任意异构体；D为其中r为s各自独立地为0-3的整数；R7和R8各自独立地为氢或C1-10-烷基；或R7和R8可以一起形成含有2-6碳的烷基桥；或R7和R8各自独立地与R9和R10之中的一个或两个形成含2-5碳原子的烷基桥；R9和R10各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链C1-10-烷基或支链或直链C1-10-羟基烷基；
3.前述任意一个权利要求中所述的化合物，其中w为1。
4.前述任意一个权利要求中所述的化合物，其中R1，R3和R3代表氢。
5.前述任意一个权利要求中所述的化合物，其中q为1，且A为
Figure A9519513300051
6.前述任意一个权利要求中所述的化合物，其中B为或
Figure A9519513300053
和
M为选自未取代四唑基或被甲基取代的噁二唑基的基团。
7.权利要求6中的化合物，其中噁二唑为1，3，4-噁二唑。
8.前述任意一个权利要求中所述的化合物，其中r为1，s为0，R7和R8各自代表C1-6-烷基，且R9和R10各自代表氢或者R9和R10之中的一个为C2-羟烷基，另一个为氢。
9.权利要求8中的化合物，其中R7和R8各自代表甲基。
10.选自下列化合物组的化合物：
3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)联苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。
3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。
3-((2R)-羟基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧代)-2，3，4，5-四氢-1H-萘酚[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺
1-氨基环丙甲酸(4-氧代-5-(2’-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)酰胺
3-氨基-3-甲基-N-(5-苄基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。
11.包含作为活性成分的权利要求1-10任意一项中的化合物，或其制药学上可接受的盐类及制药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
12.权利要求11中所述的以单位剂型存在的药物组合物，其包含约0.0001～500mg权利要求1-10任意一项中所述的化合物，或其制药学上可接受的盐类。
13.用于促进从垂体中释放生长激素的药物组合物，该组合物包含作为活性成分的权利要求1-10任意一项中所述的化合物或其制药不上可接受的盐类以及制药学上可接受的载体或稀释剂。
14.用于口服，透皮，肺部或非肠道给药的权利要求11、12或13任意一项中所述的药物组合物。
15.促进从垂体中释放生长激素的方法，该方法包含给予所需对象有效剂量的权利要求1-10任意一项中所述的化合物或其制药学上可接受的盐类。
16.权利要求15中所述的方法，其中权利要求1-10任意一项中所述的化合物或其制药学上可接受的盐类的有效剂量范围约为0.0001～100mg/kg体重/天，优选为0.001～50mg/kg体重/天。
17.用作药物的权利要求1-10任意一项中所述的化合物。
18.使用权利要求1-10任意一项中所述的化合物或制药学上可接受的盐类制备用于促进从垂体中释放生长激素的药物。
19.制备治疗因生长激素缺乏而导致的疾病或失调的制剂的方法，其包含将有效剂量的权利要求1-10任意一项中所述的化合物与合适的载体和/或稀释剂相混合，并将此混合物配成用于口服，鼻腔给药，透皮，注射或浸渍给药的药物。
20.本文所述的任何新特征或特征的组合。
CN95195133A 1994-08-17 1995-08-17 新的n-聚代萘并稠合内酰胺 Pending CN1158127A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK95294 1994-08-17
DK0952/94 1994-08-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1158127A true CN1158127A (zh) 1997-08-27

Family

ID=8099355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95195133A Pending CN1158127A (zh) 1994-08-17 1995-08-17 新的n-聚代萘并稠合内酰胺

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5817654A (zh)
EP (1) EP0777668A1 (zh)
JP (1) JPH10504293A (zh)
CN (1) CN1158127A (zh)
AU (1) AU697003B2 (zh)
BR (1) BR9508805A (zh)
CA (1) CA2196877A1 (zh)
CZ (1) CZ45897A3 (zh)
HU (1) HUT76645A (zh)
IL (1) IL114955A (zh)
MX (1) MX9701187A (zh)
NO (1) NO970684L (zh)
PL (1) PL318633A1 (zh)
TW (1) TW321640B (zh)
WO (1) WO1996005195A1 (zh)
ZA (1) ZA956869B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1930021A3 (en) 1999-02-18 2008-06-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
MXPA02000142A (es) * 1999-06-30 2003-07-21 Hamilton Civic Hospitals Res Composiciones de heparina que inhiben los factores de coagulacion asociados con el coagulo.
BR0110638A (pt) 2000-05-11 2003-03-25 Bristol Myers Squibb Co Análogos de tetraidroisoquinolina úteis como secretagogos de hormÈnio do crescimento
CN1473061A (zh) * 2000-09-08 2004-02-04 ���ܶ�����ҽԺ�о���չ���޹�˾ 抗血栓形成的组合物
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
WO2017136727A2 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
HRP20220636T1 (hr) 2016-12-09 2022-07-22 Denali Therapeutics Inc. Spojevi korisni kao inhibitori ripk1
TW202334164A (zh) 2022-01-12 2023-09-01 美商戴納立製藥公司 （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－***－３－甲醯胺的晶型

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
AU697003B2 (en) 1998-09-24
AU3161895A (en) 1996-03-07
ZA956869B (en) 1996-04-10
CA2196877A1 (en) 1996-02-22
HUT76645A (en) 1997-10-28
IL114955A0 (en) 1995-12-08
IL114955A (en) 1999-12-22
JPH10504293A (ja) 1998-04-28
EP0777668A1 (en) 1997-06-11
NO970684L (no) 1997-04-17
MX9701187A (es) 1997-05-31
NO970684D0 (no) 1997-02-14
TW321640B (zh) 1997-12-01
US5817654A (en) 1998-10-06
CZ45897A3 (en) 1997-10-15
WO1996005195A1 (en) 1996-02-22
BR9508805A (pt) 1998-01-06
PL318633A1 (en) 1997-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0659179B1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
CN1158127A (zh) 新的n-聚代萘并稠合内酰胺
RU2572818C2 (ru) Производное тетрагидрокарболина
CN108347942A (zh) 乙型肝炎核心蛋白调节剂
CN103275083A (zh) 用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基环己烷
CN101977915A (zh) 大环丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1128789C (zh) 苯并环庚并噻吩化合物
CN104754941A (zh) 前神经原性化合物
JPS63258841A (ja) チロシン誘導体及びその用途
CA2685858A1 (en) Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
CN102292316A (zh) 胰高血糖素拮抗剂
EP0703222A1 (en) 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
CN1291994A (zh) 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐
EP3880680A1 (en) A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin
JP2509147B2 (ja) 成長ホルモンの放出を亢進させるスピロピペリジン及び同族体
KR100397721B1 (ko) 벤조피란및치료제로서의그의용도
JPS62212322A (ja) 医薬組成物および処置法
JP2002518482A (ja) β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物
CN101277692A (zh) 噻唑衍生物和类似物在治疗癌症中的应用
DE60307804T2 (de) Pyranon- und pyrandioninhibitoren der rna-abhängigen rna-polymerase des hepatitis-c-virus
KR100753005B1 (ko) 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약
JP4166433B2 (ja) ホルモン依存性疾患治療剤
UA78975C2 (en) Basic linear compounds with activity of tachykinin antagonists and their dosage forms
CN104487425B (zh) 治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物
JPWO2006082820A1 (ja) 性器ヘルペス治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication