TW303298B - - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（1 ) 平滑肌细胞增殖對諸如動脈粥樣硬化及血管再狭窄等之 疾病扮演一重要之角色。業經顯示，纆皮穿管腔冠狀血管 成形術（PCTA)後之血管再狭窄係一棰姐織反懕，其特徴 分為早期及後期階段。早期階段發生於PTCA後數小時至數 曰間，係由栓塞所致，伴阐些許之血管痙孿，而後期階段 主為遇度增殖及平滑肌细胞之移動。细胞動性及平滑肌细 胞與巨噬细胞集落之增加係該疾病之顯著病理變化。過度 之增殖及血管平滑肌细胞移動可能為PTCA,粥瘸切除，雷 射血管成形術及動脈迴路移植手術後冠狀動脈再閉合之初 發機制。請參閲 ” Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as a n Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, " Austin e t a 1 . , Journal of the American Col lege of Cardiology 8: 369-375 (1985年8 月）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 血管再狹窄係阻塞動脈藉經皮穿管腔冠狀血管成形術 (PTCA),粥瘤切除，雷射血管成形術及動脈迴路移植手術 等手術處理後主要之長期併發症。約35 %進行PTC A手術之 病人在手術後三至六個月發生再閉合。目前治療血管再狹 窄之方法包括如展幅器等装置之機械處理，或藥理治療， 包括肝素，低分子量肝素，香豆素，阿司匹靈，魚油，鈣 拮抗劑，類固酵，及前列環素（prostacyclin )。該等方 法無法降低再閉合率，且對血管再狹窄之治療及預防無效 。請參閲” Prevention of Restenosis after _ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 303298 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（2 )
Percutaneous Transluminal Coronary Angi〇plasty·
The Search for a ’Magic Bullet’， Herman et al., American Heart Journal 122: 171-187 (1991年7 月） ο 在再狹窄之病理變化中，過度之细胞增殖及移動係生長 因子所造成的，該因子係血液中之细胞組份及受俱動脈血 管壁所產生，其可仲介血管再狹窄之平滑肌细胞增殖。 可抑制平滑肌细胞增殖及/或移動之製劑可用於治療及 預防再狹窄。本發明提供作為平滑肌细胞增殖抑制劑之化 合物。 本發明揭示一種抑制人類或他種哺乳類個體平»肌细胞 增殖之方法，其包含將有效最之下式化合物或其翳蕖可接 受鹽或溶合物施用於該摑»
或 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 袈------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（3 )
其中Ri及R3各為氫，-CH3，_C-(Ci-Ce院基）或 其中Ar為視情況經取代之笨基； R 2係 --------^ ^ I f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
訂 法 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本發明係 抑制平滑肌 將可有效抑 (I I)化合物 他種哺乳動 發生平滑肌 制及/或治 明方法包括 而R4係氫或-oiu。本發明亦提供一種抑制再狭窄之方 關於一群選擇性之式（I )及（II)化合物可用p 细胞增殖及再狭窄之發現。本發明治療方法係 制平滑肌佃胞增殖或再狹窄之劑量之式（I )或 或其«蕖可接受鹽或溶合物施於需要之人類或 物。所稱抑制涵括其常用之意義，包括對可能 细胞增殖或再狭窄之病人做預防性處理，及控 療現存平潸肌细胞增殖或再狹窄。因此，本發 視需要而為之《蕖治療及/或預防性處理。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8〇S298 A7 A7 ___ B7 五、發明説明（4 ) 一般而言，該化合物係與習用之佐劑，稀釋劑或載麵一 起調配，壓嬸成錠劑，或製成便於口販之醮劑或溶液劑， 或藉肌肉或靜脈注射途徑施用。該化合物可經皮施用，且 可調製成延遲釋放劑型等。 本發明方法所用式（I)化合物可依已知之方法製備，如 美國專利第 4,133,814, 4,418,068及 4,380,635¾ 所詳述 者，此等文獻為本文之參考。大體而言，該方法係以具 6-羥基及2-(4-羥基笨基）基團之苯并[bj嘍吩為起始物。 該起始化合物烴保護，烷化及去保護而形成式（I)化合物 。前述美國専利掲示此等化合物之製備實例。式（E )化合 物可依美國専利第4,230,862及4,232,707¾所述方法製備 ，該等專利為本文之參考。 本發明包括下式化合物之用途 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（5 ) 纆取代笨基包括經一或二個Ci - Ce烷基，Ci - C4烷氧基 ，羥基，硝基，氯，氟或三（氯或氟）甲基取代之苯基。 本發明方法所用之化合物可與廣泛種類之有機及無機酸 及lit形成轚蕖可接受酸及驗加成鹽，其包括常用於藥劑化 學之生理可接受鹽。此等鹽類亦構成本發明之一部份。用 於形成鹽之典型無機酸包括嬲酸，氫溴酸，氫碘験，硝酸 ，硫酸，磷酸及次磷酸等。亦可使用衍生自有機酸之鹽， 該有機酸諸如脂族單元及二元羧酸，經苯基取代之烷酸， 羥烷酸及羥烷二酸，芳族酸，及脂族及芳族磺酸。因此， «藥可接受鹽包括乙酸鹽，笨乙酸鹽，三氟乙酸鹽，丙烯 酸鹽，抗壊血験鹽，笨甲酸鹽，氯苯甲酸腹，二硝基苯甲 酸鹽，羥基笨甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 -乙醣氧基苯甲酸馥，萘-2-苯甲酸_，溴化物，異丁酸 鹽，苯丁酸鹽，/8-羥基丁酸鹽，丁炔-1,4 -二酸鹽，己 炔-1,4 -二酸鹽，己二酸鹽，辛二酸鼸，氣化物，月桂酸 鹽，樺檬酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，羥乙酸蘧，庚酸 鹽，馬尿酸馥，乳酸鹽，順丁烯二酸鼸，羥丁烯二酸鹽， 丙二酸蘧，苯乙酵酸鹽，甲磺酸鼸，菸鐮酸鹽，異菸鐮酸 鹽，硝酸鹽，草酸鹽，酞酸鹽，對呔酸鹽，磷酸鹽，單氫 磷酸鹽，二氫磷酸鹽，僑磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙炔酸鹽， 丙酸鹽，笨丙酸鹽，水裼酸《，癸二酸a，琥珀酸鹽，检 酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦疏酸腹，亞硫酸馥，亞硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、 發明説明（6) A7 B7 氧鹽，磺酸黷，笨磺酸鹽，對-漠苯磺酸鹽，氛苯磺酸鹽 ，乙磺酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽 ，萘-2-磺酸鼸，對甲-苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，及酒 石酸鹽等。較佳之鹽為鹽酸鹽。 轚蕖可接受之酸加成鹽通常係鞴式（I )化合物與等莫耳 或過量之酸反懕而形成。反應物通常係於相容之溶蜊中混 合，如***或笨。該鹽通常係於約1小時至10日内由溶液 中析出，可藉遇濾或習知之方法汽提溶劑而使分離之。 常用於形成鹽之蠊包括氫氧化銨，鐮金臞及餘土金靥氫 氧化物，碳酸鹽及碳酸氫鹽，及脂族及一级，二级及三级 胺，脂族二胺及羥基烷胺。在製備加成鼸時特別可用之鹼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 乙胺，乙二胺，環己胺及乙酵胺。 鬍藥可接受鹽與其母化合物相較，通常具較高之溶解度 ，因此較易配製成液體或乳劑。 B藥姐合物可藉此技藝已知之方法製備。例如，可使化 合物與常用佐劑，稀釋劑或載劑調製成錠劑，膠囊劑，懸 浮液劑及粉劑等。通用於該姐合物之佐劑，稀釋劑及載劑 包括：填料及增量劑，如澱粉，糖，甘S酵及矽酸衍生物 ;黏合劑，如羧甲基纖維素及他種雄維素衍生物，海藻酸 鹽，明膠及聚乙烯吡咯啶嗣；濕潤劑，如甘油；崩解劑， 如瓊明膠，碳酸鈣及碳酸氫納；溶離延遲劑，如石蟠；吸 收加速劑，如四级銨化合物；界面活性劑，如觫蠛酵，甘 油單硬脂酸酯；吸附載劑，如白陶土及蟛土；及濶滑劑， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X25)7公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（7 ) 如滑石粉，硬脂酸鈣及鎂，與固態聚乙二酵。 該化合物亦可製成便於口服之__或溶液繭，或遘於非 經腸道施用之瑢液劑，如用於肌肉，皮下或靜脈注射。此 外，該化合物遘於製成延遲釋放劑型或類似者。該劑型可 製成使活性成份僅於腸道或較佳係於腸道之特定部位釋放 ，可能的話係於一段時間内釋放。可使用例如聚合性物質 及蠟作為包衣，外膜及保護性基質。 抑制平滑肌细胞爝殖及再狹窄所需之本發明式（I )化合 物之董依病症之嚴重度，施用途徑，與相闞因素而異，其 可由醫師所決定。一般而言，可接受之每日有效劑量介於 約0.1至約1000毫克，更典型為介於約50至約200毫克。 需治療之個«每日服用該劑曇一至約三次，或視獬要更多 次，K有效抑制平滑肌细胞增殖或再狹窄。 用Μ治療再狹窄之抑制量活性化合物之局部傳遞可藉多 種方法將化合物施於增殖部位或其附近。局部傳遞法之實 例僅為可用方法之說明，非其限制。其實例包括局部傅邋 導管，位置特異性載劑，植入物，直接注射，或直接施用 〇 利用等管進行之局部傳遞可將藥劑直接施用於增殖病灶 。歐洲專利第383 492 Α2及美國専利第4,636,195號（ 1987年元月3日頒給Wolinsky者）掲示使用充氣式導管之 局部傳遞法。 使用植入物之局部傅*係指利用手術將含藥劑之基質置 入增殖病灶中。植入之基質利用滲透，化學反應或溶麵活 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 化劑將藥劑釋出。請參閲Lange, Science 249: 1527-1533 (1990年9 月）。 展幅器之使用係一種利用植人物進行局部傳遞之實例。 展幅器之設計係用Μ機械式地預防冠狀動脈之陷落及再狹 窄。將蕖劑置於展幅器中可直接將藥劑遞送至增殖位置。 此種局部傳遞法掲示於Kohn, Pharmaceutical Technology (1990年 10月）。 另一種邋送糸統之賁例為將含有蕖劑之液態聚合物注射 至病灶中。該聚合物鼸後熟化而就地形成植入物。此方法 揭示於國際專利第90/03768(1990年4月19日，Donn)。 另一實例為利用聚合性管腔内封閉之藥劑«送。此法使 用一導管將聚合性植入物施於管腔之内表面。因此，摻於 該生物可降解聚合物植入物中之藥劑將於手術位置釋出。 此法揭示於國際專利第90/01969號（1989年8月23日， Schindler) 〇 利用植入物進行局部傳邋之最後一實例為直接將囊胞或 微粒子注射至增殖位置。該微粒子可由如蛋白質，脂質， 碳水化合物或合成聚合物等之物質所構成。該微粒子中可 整個摻有藥劑，或覆於其上作為胞衣。使用微粒子之遞送 系統揭示於 Science 249: 1527-1533 (1990年 9 月）及 Mathiowitz, et al., J. App. Poly. Sci., 26：809 (1981)。 利用位置特異性載劑之局部傳邋法係使藥劑附於一種可 將蕖_導引至增殖病灶之載劑上。此種傅遞法之實例包拮 -1 1 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格（210X297公釐）~— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ A7 B7 五、發明説明（9 ) 諸如蛋白質配位體或單株抗«等載劑之使用。請參閲
Lange, Science 249: 1527-1533 (1990年9 月）。 直接施用之局部傳遞法包括局部施用法之使用。直接施 用之局部傳遞之一實例為於手術遇程中直接將藥劑施用於 動脈迴路移植處。 如帶有像六氫吡啶環等之鐮性基團之蕖_之習用施用法 ,一般較佳者係施用圼酸加成鹽之式（I)化合物。亦宜將 化合物口服施用於上年紀之病人（如停纆後婦女）。下示 口服劑型可逋用於該目的。 讁BR物 下文調配物中所稱”活性成份”係指式（I)或（Π)化合 物。 通配物1:明膠膠囊 Μ下示成份製備硬明膠膠囊： 成份 量（奄克/膠囊） 活性成份 0.1-1000 澱粉，NF 0-650 澱粉可流動粉末 0 -650 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 矽_液體，350厘泊 0-15 將成份摻合，通壜美國篩目第45號篩，並將其填充至硬 明膠膠囊中。 R2為六氫吡啶基且R1及R3為氬之式（I )化合物稱為羅西 芬（raloxifene ),其桊烴製備之特定膠囊調配物如下示 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 五、發明説明（1〇 ) 1 1 1 1 n_ Jfi. 物 2 ： 羅西 芬膠囊 -V 請 1 1 1 先 1 成 份 量 (毫克/滕 囊 ) 閱 ik 1 羅 西 芬 1 背 面 1 | 之 1 澱 粉 ,NF 112 注 I 意 [ 澱 粉 可流動粉末 225.3 事 項 1 矽 _ 液體， 350厘 泊 1.7 再 填 調 Μ. 物 3 ： 羅西 芬膠囊 寫 本 頁 袈 1 成 份 量 (毫克/膠 囊 ) V_^ 1 I 羅 西 芬 5 1 1 澱 粉 ,NF 108 1 1 m 粉 可流動粉末 225.3 1 訂 矽 嗣 液體， 350厘 泊 1.7 1 I ϋ. 配 物 4 ： 羅西 芬膠囊 1 1 成 份 量 (毫克/膠 囊 ) 1 I 羅 西 芬 10 1 乂 澱 粉 ,HF 103 t *· I 澱 粉 可流動粉末 225.3 1 1 矽 m 液賵， 350厘 泊 1.7 1 I 調 Μ. 物 5 ： 羅西 芬膠囊 1 1 成 份 量 (毫克/膠 囊 ) I 羅 西 芬 50 1 1 m 粉 ,NF 150 1 I 澱 粉 可流動粉末 397 1 1 矽 m 液體， 350厘 泊 3.0 1 1 I -13 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
五、發明説明（Ή ) 上述調配物可依合理差異而改變 Μ下示成份製備錠劑調配物： 調JB物fi ：錠劑 成份 活性成份 微晶嫌維素 發煙二氧化矽 硬脂酸鎂 量（奄克/錠） 0.1-1000 0-650 0-650 0- 15 混合各成份，將之壓製成錠。 或者，依下示者製備每錠含0.1 - 1000毫克之錠劑 溫配物7 :錠劑 成份 量（奄克/錠劑） --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性成份 澱粉 微晶纖維素 聚乙烯吡咯啶酮 (ΙΟϋ水溶液） 羧甲基纖維素納 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石粉 1 使活性成份，澱粉及纖維素通遇美囲篩目第45號篩，夭 分混合。混合聚乙烯吡咯啶酮溶液與生成之粉末，然後培 遇美圃篩目第14號篩。於50 - 60¾下乾堞所得顆粒，通域 美國篩目第18號篩。然後將先前通遇美國篩目第60號篩之 0. 1-1000 45 35 4 14 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 303298 A7 B7 五、發明説明（12 ) 羧甲基 混合後 依下 謳IR物 成 活 羧 糖 笨 香 色 純 使蕖 及糖漿 及色素 纖維素納， ，於製錠櫬 示者製備每 懸浮液 份 性成份 甲基繼維素 漿 甲酸溶液 料 素 化水 劑通遇美國 混合，形成 ，攪拌中加 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 本發明化合物可 子大動脈之培養平 Μ顯示該活性。依 (1971)所述方法準 共五天。培養物融 0.5-2«低血小板之 升青謙素，100微 唯啶，20微微克/ 澱粉，硬脂酸鎂及滑石粉加至顆粒中， 上壓製成錠。 5奄升含0.卜1〇〇〇奄克藥劑之懸浮液： 量（奄克/5奄升） 0. 1 - 1 000 奄克 納 50奄克 1 . 25奄克 0 . 10奄升 足量 足量 加至5毫升 篩目第45號篩，使其與羧甲基纖維素納 均勻期爾。Μ水稀釋苯甲酸溶液，香料 入。然後加入足置之水至所需《積。 試瀚方法 抑制血管平滑肌细胞之增殖。可使用兔 滑肌细胞，澜量DN Α合成為增殖作用， Ross, J. of Cftl丨 Rin. R0: 172 備《胞。將细胞植入96孔微滴定盤中， 合，生長停止。然後將细胞移入含 血漿，2 bM L-麩釀胺酸，100單位/毫 克/奄升鍵徽素，1微C/躉升3H-胸腺 毫升血小板衍生型生長因子及不同濃度 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
J 袈·
*tT A7 B7 i、發明説明（13 ) 化合物之Dulbecco’s修飾鹰氏培餐基（DMEM)中。於二甲基 亞碾中製備化合物母液，於上述分析培養基中稀釋至遘當 漉度（0.01-30wM)。然後於371C下，5¾ C〇2/95S!空氣中 培養细胞24小時。24小時終了時，將细胞混合於甲酵中。 然後依 Bonin et a 1. , Exp . Cell Res . 181: 475-482 (1989)之方法，閃爍計數測定DNA所吸入之3 H胸腺嘧啶。 測定本發明化合物對指數生長细胞之作用Μ進一步顧示 其對平滑肌细胞增殖之抑制作用。將兔子大動脈平滑肌细 胞種入12孔姐嫌培養皿中，其中含含有10¾胎牛血清， 2mM L-麩醯胺酸，100單位/奄升青徽素及1〇〇微克/奄 升鐽徽素之DMEM。24小時後，细胞黏連，將培養基換為含 10¾血清，2bM L-麩醢胺酸，100單位/¾升甯撇素， 100微克/奄升辣黴素及特定濃度化合物之DMEM。使细胞 生長四日。Μ胰蛋白_處理细胞，利用ZM-Coulter計數器 計算每一培養中之细胞數。 上述試驗之活性顯示，本發明化合物可治療再狹智。 --------^ 裝------訂------^ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
6 1X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 公告本 修正 :年 303¾¾8 申請曰期 Γ----1 83.10.13 案 號 83109470 類 別 (以上各欄由- 文說明害修正頁（85年6月） Α4 C4 303298 專利説明書 中 文 發明 名稱 抑制血管平滑肌细胞堉殖及血管再狹窄之醫蕖組合物 英 文 "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR IHHIBITIHG VASCULAR SMOOTH MUSCLE CELL PROLIFERATION AND VASCULAR RESTEHOSIS"_ 姓 名 國 藉 1. 喬治♦約瑟夫·古林南 2. 傑•保爾·辛荷 3. 丹•里•伍德 發明 MJM" i ' r 1. 及3.美國 2. 印度 裝 住、居所 1. 美國印第安那州崔法高市1號公路第468號信箱 2. 美B印第安那州卡米爾市西克瑞斯特街13774號 3. 美國印第安那州印第安那普利市麥伯街3055號 訂 姓 名 (名稱） 美B禮來大藥廠 線 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 國 藉 美圃 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國印第安那州印第安那普利市 禮來公司中心 笛羅·懷泰克 本紙张尺度逋用中國國家榡率（CNS) A4洗格（210><297公釐）

Claims (1)

  1. Α8 Β8 C8 D8 第δ3109470號專利申請案 中文申請專利範園修正本（85年6月） 申請專利範圍
    修正補充 本 '年/5
    L 一種用於抑制血管平滑肌细胞增殖之姐合物，包括下式 化合物或其醫藥可接受鹽或溶合物
    (II) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中， 1^及 R3各為氫，-ch3, -C- (C 中Ar為視情況經取代之苯基； R2係 0II Ce烷基）或-C-Ar ,其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 88 8 ABCD N
    六、申請專利範圍 —Ν 或 而R4為氫或-OiU。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其係鹽酸鹽 a 根據申謫專利範圍第1項之組合物，其係
    或其鹽酸鹽。 4. 一種用於抑制血管再狹窄之B槩组合物·包括下式化合 物或其B藥可接受鹽或溶合物 II ^装 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策
    本紙诙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 303298 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 或
    (ID ----：--(---装-- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中， . 9 Q 1^及 R3各為氫，-CH3, Ce烷基）或-H-Ar·,其 中Ar為視情況經取代之苯基； R2係 、1T
    N •N 1 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 & a 或 而IU為氳或-01U。 根據申請專利範圍第4項之組合物，其係鹽酸鹽。 根揀申諝專利鼸園第4項之姐合物，其係 303298 六、申請專利範圍 88 88 ABCD
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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