JPH07149641A - 平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制する方法 - Google Patents

平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制する方法

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JPH07149641A
JPH07149641A JP6247752A JP24775294A JPH07149641A JP H07149641 A JPH07149641 A JP H07149641A JP 6247752 A JP6247752 A JP 6247752A JP 24775294 A JP24775294 A JP 24775294A JP H07149641 A JPH07149641 A JP H07149641A
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smooth muscle
restenosis
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ジョージ・ジョゼフ・カリナン
Jai Pal Singh
ジャイ・パル・シン
Dan L Wood
ダン・リー・ウッド
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 活性成分として、式： [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、-ＣＨ3、-ＣＯ-
(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または-ＣＯ-Ａrであり(式中、Ａ
rは所望により置換されたフェニルである)；Ｒ2は、
式： で示される基であり、そしてＲ4は水素または-ＯＲ1で
ある]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、平滑
筋細胞の増殖および再狭窄を抑制するための医薬組成物
が提供される。 【効果】 組成物を用いてヒトまたは他の哺乳動物にお
いて平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、平滑筋細胞の増殖およ
び再狭窄を抑制するための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈
硬化症や再狭窄などの疾患において重要な役割を果す。
経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)の後の血管再狭窄は、
初期相と後期相によって特徴付けられる組織応答である
ことが示されている。ＰＴＣＡの数時間〜数日後に現れ
る初期相はある種の血管痙攣による血栓形成に起因して
おり、一方、後期相は平滑筋細胞の過剰な増殖および移
動によって支配されているようである。この疾患におい
て、平滑筋細胞およびマクロファージによるコロニー形
成および細胞運動性の増加が、疾患の病因に大きく寄与
している。血管平滑筋細胞の過剰な増殖および移動が、
ＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術およ
び動脈バイパス移植術の後の冠動脈の再閉塞に対する一
次的な機序であろう[「経皮経管冠動脈形成術の後の再
発性冠動脈狭窄のための説明としての平滑筋細胞の内膜
性増殖」, Austinら, Journal of the American Colleg
e ofCardiology 8: 369-375 (1985年8月)]。
【０００３】血管再狭窄は、経皮経管冠動脈形成術(Ｐ
ＴＣＡ)、アテローム切除術、レーザー血管形成術およ
び動脈バイパス移植術による遮断動脈の手術介入の後
の、依然として主要な長期併発症のままである。ＰＴＣ
Ａを受ける患者の約３５％において、術後の３〜６カ月
以内に再閉塞が発生する。血管再狭窄を処置するための
最近の方法には、ステントなどの装置による機械的介
入、または、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、
アスピリン、魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類お
よびプロスタサイクリンを含む薬理学的療法が含まれ
る。これらの方法は、再閉塞率を抑えることができず、
また、血管再狭窄の治療および予防に有効ではない
[「経皮経管冠動脈形成術の後の再狭窄の予防：'魔法の
弾丸'」, Hermansら,American Heart Journal 122: 171
-187 (1991年7月)]。
【０００４】再狭窄の病因において、過剰な細胞増殖お
よび移動は、血管再狭窄において平滑筋細胞の増殖を仲
介する損傷動脈血管壁および血液中の細胞性構成成分に
よって産生される増殖因子の結果として起こる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】平滑筋細胞の増殖およ
び／または移動を抑制する薬物は、再狭窄の治療および
予防に有用である。本発明は、ある化合物群を平滑筋細
胞増殖の阻害物質として使用することに関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明はヒトまたは他の
哺乳動物対象の平滑筋細胞増殖および／または再狭窄を
抑制する方法であって、以下の式：
【化７】 [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、-ＣＨ3、-ＣＯ-
(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または-ＣＯ-Ａrであり(式中、Ａ
rは所望により置換されたフェニルである)；Ｒ2は、
式：
【化８】 で示される基であり、そしてＲ4は水素または-ＯＲ1で
ある]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和物の薬学的有効量を該対象に投与する
ことからなる方法を提供するものである。即ち、本発明
は、上記式Ｉおよび式IIで示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分として
含有する、平滑筋細胞増殖および／または再狭窄を抑制
するための医薬組成物を提供するものである。
【０００７】本発明は、選択した化合物群、即ち式Ｉお
よび式IIで示される化合物群が平滑筋細胞増殖および再
狭窄を抑制するのに有用であるという発見に関する。本
発明によって提供される処置法は、式Ｉまたは式IIの化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を、平滑筋細胞増殖または再狭窄を抑制するに有効な量
で、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物に投
与することによって実施される。「抑制」なる用語は一
般に受け入れられている意味を含むものと定義され、こ
れには、平滑筋細胞増殖または再狭窄をこうむるヒト対
象を予防的に処置すること、ならびに既存の平滑筋細胞
増殖または再狭窄を抑制状態に保つことおよび／または
それらを治療することが含まれる。従って、本方法は医
学的な治療および／または予防的な処置の両方を適当な
ものとして包含する。
【０００８】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【０００９】本発明の方法において用いる式Ｉの化合物
は、確立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,81
4、4,418,068、および4,380,635に記載の方法に従って
調製することができる。通常、この方法は６-ヒドロキ
シ基および２-(４-ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ
[b]チオフェンから出発する。この出発化合物を保護
し、アルキル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。
このような化合物の製造例は上述の米国特許に記載され
ている。式IIの化合物は、米国特許Ｎo.4,230,862およ
び4,232,707の記載のように調製することができる。
【００１０】以下の式：
【化９】 で示される化合物を使用することが本発明に包含され
る。置換されたフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロまたはフル
オロ)メチルで置換されたフェニルが含まれる。
【００１１】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン-２-安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェニ
ル酪酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、ブチン-１,４-二酸
塩、ヘキシン-１,４-二酸塩、カプリン酸塩、カプリル
酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、
次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
-ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、２-ヒドロキシエタンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スル
ホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、ｐ-トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩。好ま
しい塩は塩酸塩である。
【００１２】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉまた
は式IIの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させ
ることによって形成させるのが普通である。通常、反応
物質を相互溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベン
ゼン中で混合する。通常、塩は約１時間から１０日以内
に溶液から沈殿し、これを濾過によって単離することが
できるか、または常法によって溶媒を除去することがで
きる。
【００１３】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンが含まれる。付加塩の調製の際に特に有用な塩
基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、
およびエタノールアミンが含まれる。
【００１４】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１５】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸水素
ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促
進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、
例えば、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセ
ロール；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナ
イト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸
カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチル
グリコール。
【００１６】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
(例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による)に適
した液剤として調剤することができる。さらに、本化合
物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本製
剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特定
部分のみに、または特定部分に優先的に放出するように
本製剤を構成することができる。被覆、包被、および保
護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックスか
ら調製することができる。
【００１７】本発明に従い、平滑筋細胞増殖および再狭
窄を抑制するのに必要とされる式Ｉおよび式IIの化合物
の実際の投与量は、症状の重篤度、投与経路および関連
因子に依存し、診察する医師が決定するであろう。一般
に、許容される有効な１日用量は約０.１〜１０００mg/
日、より普通には約５０〜２００mg/日である。このよ
うな用量を、治療を必要としている対象に、１日につき
１回〜約３回、または平滑筋細胞増殖または再狭窄を効
果的に抑制するために必要であればさらに多数回で投与
する。
【００１８】再狭窄の処置のための抑制量の活性化合物
の局所投与は、増殖部位またはその近くに化合物を投与
する種々の方法によって行なうことができる。局所投与
法の例は、本発明の限定を意図するものではなく、利用
可能な方法の例示を意図するものである。このような例
には、局所投与カテーテル、部位特異的な担体、移植
体、直接注入、または直接適用が含まれる。
【００１９】カテーテルによる局所投与は、医薬物質を
増殖病巣に直接投与することを可能にする。バルーン・
カテーテルを用いる局所投与の例は、ＥＰＯ 383 492 A
2および米国特許Ｎo.4,636,195(Wolinsky, 1987年1月13
日)に記載されている。
【００２０】移植体による局所投与は、医薬物質を含有
するマトリックスを増殖病巣中に手術によって設置する
ことからなる。移植されたマトリックスは、拡散、化学
反応、または溶媒活性化物質によって医薬物質を放出す
る[Lange, Science 249: 1527-1533 (1990年9月)]。
【００２１】移植体による局所投与の例は、ステントの
使用である。冠動脈の崩壊および再閉塞を機械的に妨げ
るようにステントを設計する。このステント中に医薬物
質を導入したときには、増殖部位に薬物を直接供給す
る。この技術による局所投与は、Ｋohn[Pharmaceutical
Technology (1990年10月)]が記載している。
【００２２】別の例は、医薬物質を含有するポリマーを
液体形態で病巣中に注入する供給システムである。次い
で、このポリマーが硬化してその場所に移植体を形成す
る。この技術は、ＰＣＴ ＷＯ 90/03768(Donn, 1990年4
月19日)に記載されている。
【００２３】さらに別の例は、ポリマー性の管腔内密封
体によって医薬物質を供給することである。この技術
は、管腔の内部表面にポリマー移植体を適用するために
カテーテルを利用する。こうして、生物分解性のポリマ
ー移植体中に導入された医薬物質を手術部位に放出させ
る。この技術は、ＰＣＴ ＷＯ 90/01969(Schindler, 1
989年8月23日)に記載されている。
【００２４】移植体による局所投与の最後の例は、増殖
部位への小胞または微小粒子の直接注入によるものであ
る。これらの微小粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物
または合成ポリマーなどの物質で構成されていてよい。
これらの微小粒子は、微小粒子全体に、または被覆物質
として微小粒子上に医薬物質が導入されている。微小粒
子を導入する供給システムは、Lange[Science 249: 152
7-1533 (1990年9月)]およびMathiowitzら[J.App.Poly.S
ci. 26: 809 (1981)]が記載している。
【００２５】部位特異的な担体による局所投与は、薬物
を増殖病巣に指向させる担体に医薬物質を結合させるこ
とからなる。この供給法の例には、タンパク質リガンド
またはモノクローナル抗体などの担体の使用が含まれる
[Lange, Science 249: 1527-1533 (1990年9月)]。
【００２６】直接適用による局所投与には、局所的適用
法の利用が含まれる。直接適用による局所投与の例は、
手術中の動脈バイパス移植体に医薬物質を直接適用する
ことである。
【００２７】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、通常は酸付加塩
の形態の式Ｉまたは式IIの化合物を投与するのが好まし
い。また、老齢のヒト(例えば、閉経後の女性)に経口経
路によってこのような化合物を投与するのが好都合であ
る。このような目的のために、以下の経口投与形態が利
用可能である。
【００２８】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉまたは式II
の化合物を意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを調製する。
【表１】 製剤例１：ゼラチンカプセル 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０液体シリコン(350センチストーク) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２９】化合物がラロキシフェンである式Ｉの化合
物の具体的なカプセル製剤の例には以下に挙げるものが
含まれる。
【表２】 製剤例２：ラロキシフェンカプセル 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３液体シリコン(350センチストーク) １.７
【００３０】
【表３】 製剤例３：ラロキシフェンカプセル 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３液体シリコン(350センチストーク) １.７
【００３１】
【表４】 製剤例４：ラロキシフェンカプセル 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３液体シリコン(350センチストーク) １.７
【００３２】
【表５】 製剤例５：ラロキシフェンカプセル 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７液体シリコン(350センチストーク) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００３３】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３４】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００３５】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料およ
び着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加する。
次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３６】試験例 試験方法 本発明に係る化合物は、血管平滑細胞の増殖を抑制する
能力を有している。ウサギ大動脈由来の培養平滑細胞を
用い、ＤＮＡ合成の実測によって増殖を測定することに
より、上記能力を証明することができる。Ross[J.of Ce
ll Bio. 50: 172 (1971)]が記載している外植片法によ
って細胞を得る。９６ウエル微量滴定プレートにおいて
５日間、細胞をプレーティングする。培養物が全面成長
し、成長が停止する。次いでこの細胞を、０.５〜２％
の血小板の少ない血漿、２mＭ Ｌ-グルタミン、１００
Ｕ／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマイシ
ン、１μＣ／ml 3Ｈ-チミジン、２０ng／ml 血小板由来
の成長因子、および変化濃度の化合物を含むダルベッコ
の改良イーグル培地(ＤＭＥＭ)に移す。化合物の保存溶
液をジメチルスルホキシドで調製し、次いで上記検定培
地で適当な濃度(０.０１〜３０μＭ)に希釈する。次
に、細胞を５％ＣＯ2／９５％空気下に３７℃で２４時
間インキュベートする。２４時間の終了時に、細胞をメ
タノールで固定する。次いで、ＤＮＡ中の3Ｈ-チミジン
の取込みを、Boninら[Exp.Cell Res. 181: 475-482 (19
89)]の記載のようにシンチレーション計測によって測定
する。
【００３７】本発明に係る化合物による平滑筋細胞の増
殖の抑制を、指数関数的に増殖している細胞に対するこ
れら化合物の作用を測定することによってさらに証明す
る。ウサギ大動脈由来の平滑筋細胞を、１２ウエル組織
培養プレートにおいて、１０％ ウシ胎児血清、２mＭ
Ｌ-グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１０
０μg／ml ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭに蒔く。
２４時間後に細胞が付着し、培地を１０％ 血清、２mＭ
Ｌ-グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００μg
／ml ストレプトマイシン、および表示濃度の化合物を
含むＤＭＥＭで置換する。４日間、細胞を増殖させる。
細胞をトリプシンで処理し、それぞれの培養物中の細胞
数をＺＭ-Ｃoulter計数器による計数によって測定す
る。上記試験における活性は、本発明に係る化合物が再
狭窄の治療において有用であるという可能性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/64 (72)発明者 ジャイ・パル・シン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ヒル・クレスト・コート13774番 (72)発明者 ダン・リー・ウッド アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、メイベル・アベニュー 3055番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、-ＣＨ3、-ＣＯ-
    (Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または-ＣＯ-Ａrであり(式中、Ａ
    rは所望により置換されたフェニルである)；Ｒ2は、
    式： 【化２】 で示される基であり、そしてＲ4は水素または-ＯＲ1で
    ある]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る
    塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、平滑
    筋細胞の増殖を抑制するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防的に投与される請求項１に記載の医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化３】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 活性成分として、式： 【化４】 [式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、-ＣＨ3、-ＣＯ-
    (Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または-ＣＯ-Ａrであり(式中、Ａ
    rは所望により置換されたフェニルである)；Ｒ2は、
    式： 【化５】 で示される基であり、そしてＲ4は水素または-ＯＲ1で
    ある]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る
    塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、再狭
    窄を抑制するように適合させた医薬組成物。
  6. 【請求項６】 化合物が塩酸塩である請求項５に記載の
    医薬組成物。
  7. 【請求項７】 予防的に投与される請求項５に記載の医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 化合物が、式： 【化６】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項５に記
    載の医薬組成物。
JP6247752A 1993-10-15 1994-10-13 平滑筋細胞の増殖および再狭窄を抑制する方法 Pending JPH07149641A (ja)

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